CN110237069A - 一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用 - Google Patents

一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；所述的Rolipram的结构式为：；所述的Roflupram的结构式为：；所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸药物中，为PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram拓展新的应用领域，其能够破坏或阻断了由滥用药物引起的cAMP相关的神经适应，来起到预防成瘾的作用。

Description

一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，尤其指是的磷酸二酯酶4抑制剂对甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的应用。
背景技术
甲基苯丙胺(即冰毒)是全球最广泛流行的成瘾药物之一，尤其在我国，甲基苯丙胺流行强度持续增强，在2016年在我国已经登记276,000吸毒人员中占55.1%，高居滥用毒品的首位。从2011年以来，我国甲基苯丙胺吸毒人数五年累计上升了13.5%。在2016年新发生药物滥用人群中滥用甲基苯丙胺的人员比例达到79.1%，是滥用海洛因人员(9.4%)比例的8.4倍；其中华东地区、东北地区和华中地区的滥用比例甚至高达90%以上。已经成为我国最需要加强控制的毒品。
虽然小剂量的甲基苯丙胺会有欣快、觉醒、减少疲劳、短期的认知提高等效应，但同时也会导致心动过速、高血压、瞳孔扩大、外周高热、行为抑制能力减弱、焦虑等后果；高剂量的甲基苯丙胺会诱导精神症状、并会导致横纹肌消融和大脑出血。尤其是甲基苯丙胺禁药后会表现出焦虑、药物渴求、心境焦躁不安、疲劳、动机缺乏、失眠、有强烈的易惹性和攻击性等戒断症状；从而促使了甲基苯丙胺禁药后的复吸这种强迫性用药现象。复吸是甲基苯丙胺成瘾后导致的一个最终结果，也是目前药物成瘾治疗的一个重要挑战。在甲基苯丙胺用药环境下伴随药物出现的环境线索(昏暗用药房间等)和条件线索(注射器等)可以导致线索和药物奖励之间形成快速而强烈的联想学习；从而使得成瘾者在禁药戒断后可以通过各种与药物相关的线索引发复吸行为。同时，长期的甲基苯丙胺使用可以导致意识的破坏(注意力、学习和记忆的故障)和意识控制功能的障碍(冲动性增强和注意力涣散等)。因此，有观点认为药物成瘾复吸是在正常情况下与追求奖励相关的学习和记忆的神经机制被病理性篡改。
目前甲基苯丙胺成瘾的治疗方法效果均不佳，治疗而且多只限制在心理干预，阿片受体阻断剂纳曲酮对降低甲基苯丙胺复吸有一定作用，但有诱发强烈的戒断症状的威胁。介于成瘾后复吸是一种异常记忆的观点，我们认为记忆增强剂有可能会改善甲基苯丙胺成瘾后的复吸行为。
磷酸二酯酶4(phosphodiesterase type 4，PDE4)抑制剂是一类我们实验室长期研究的可以改善阿尔兹海默症、抑郁症等导致的记忆异常的药物。该抑制剂可以抑制生物体内重要信号分子cAMP被PDE4水解，从而增加细胞外cAMP的水平，从而活化cAMP-PKA信号通路，导致下游的环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element bindingprotein，CREB)磷酸化激活，而CREB是一种核蛋白，它激活后能刺激基因转录，从而导致相关基因表达。PDE4是在大脑区域中高表达的cAMP特异性磷酸二酯酶。它在和成瘾相关的脑区包括前额叶皮质(PFC)，伏隔核(NAc)，腹侧被盖区(VTA)和杏仁核都有表达。PDE4抑制剂可通过干预cAMP信号通路在CNS中发挥重要的功能，如抗抑郁和抗焦虑、增强记忆、逆转多种记忆缺陷等。因此我们推测PDE4抑制剂可能破坏或阻断了由滥用药物引起的cAMP相关的神经适应，来起到预防成瘾的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供PDE4抑制剂在预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸药物中的应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；
所述的Rolipram 的结构式为：
；
所述的Roflupram的结构式为：
；
所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。
为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
上述的药物中包含所述磷酸二酯酶4抑制剂的化合物或者其药物可接受盐。
上述的药物的给药方式为注射制剂、口服制剂或外用制剂。
上述的药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
与现有技术相比，本发明的PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸药物中，为PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram拓展新的应用领域，其能够破坏或阻断了由滥用药物引起的cAMP相关的神经适应，来起到预防成瘾的作用。
附图说明
图1为大鼠甲基苯丙胺自身给药实验流程图；
图2为10天的SD大鼠甲基苯丙胺每天4h自身给药的鼻触数和给药注射量的情况图；
图3为两种磷酸二酯酶4抑制剂对甲基苯丙胺成瘾大鼠复吸的影响图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；
所述的Rolipram 的结构式为：
；
所述的Roflupram的结构式为：
；
所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。
实施例中，药物中包含所述磷酸二酯酶4抑制剂的化合物或者其药物可接受盐。
实施例中，药物的给药方式为注射制剂、口服制剂或外用制剂。
实施例中，药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
下面通过实验证实PDE4D抑制剂Rolipram或者Roflupram对于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸的作用。
我们先通过甲基苯丙胺自身给药模式建立大鼠药物依赖模型，然后在戒断2-3周后测评磷酸二酯酶4对甲基苯丙胺成瘾大鼠复吸行为的改善作用。具体步骤如下：
1.大鼠颈静脉插管手术
将SD大鼠(300g左右)称重，根据体重按50mg/kg的比例腹腔注射3%的戊巴比妥钠溶液麻醉(每只0.6mL左右)，加注0.3mL/kg硫酸阿托品注射液(每只0.2mL左右)以防止大鼠呼吸抑制。约10min，待大鼠深度麻醉后，右侧颈部剃毛，纵向切口约1cm，分离出颈静脉，用棉线固定，横截面剪开一半，插入PE导针，用PE导针撑开颈静脉口，用PE管硅胶端插管；插管是由3.5cm的硅胶和10cm的PE-20连接而成，让插管沿着颈静脉向近心方向插入3cm左右，移去导针，用棉线在静脉开口处与PE管硅胶管和PE-20连接处打死结固定，防止脱管；在颈静脉远心端处结扎，防止出血。在大鼠背侧开口，将一端已经连接上颈静脉的插管塞入到穿刺针导引，沿颈侧至背侧皮下走向，从背侧出来固定在大鼠前肢穿戴的马甲(自制)上，用于将来连接自身给药系统，外出PE管外套堵头，防止血液流出。术后直至自身给药训练结束，每天或隔天直接从背侧插管口给予15万单位青霉素(0.3mL)抗感染，同时注射液中加肝素用于防止血液凝固。手术后，大鼠恢复7天，自由水食。
2.大鼠自身给药模型的建立
将24只大鼠置于自身给药笼中，将其背侧的PE插管和给药笼内的已经充满甲基苯丙胺PE注射管相连。然后进行每天4h，连续10天的自身给药训练，自身给药的程序为FR1程序。即每个自身给药笼程序的初始状态为：一侧为有效鼻触孔，该侧探头内的橙灯亮起；另一侧为无效鼻触孔，该侧探头内的橙灯不亮。当大鼠鼻触到有效鼻触孔内时，该孔的橙灯会熄灭，同时顶灯亮起，并伴随一次5s左右的药物注射，伴随注射泵的呲呲声；在鼻触同时间产生一个20s的不应期，在该不应期中，大鼠即使再碰到有效鼻触孔，也不会发生药物注射和灯光反应，但是程序记录该次鼻触为总有效鼻触数。在不应期结束后，顶灯熄灭，有效鼻触孔内的橙灯会亮起，此时程序又回到初始状态。大鼠可以通过有效鼻触自我给药，同时通过灯光和声音建立了自身给药的条件线索(conditioned cues, CS)刺激。当然，当大鼠鼻触到无效鼻触孔内时，什么事情也不会发生，只是程序会记录该次鼻触为无效鼻触。为防止摄入过量，程序设定药物每天80泵为极限摄入此时，当大鼠在4h内摄入到80泵药物时，程序会看做已到4h，自动终止。训练结束,大鼠放回饲养笼，每次训练前青霉素、肝素通管抗感染、防凝血。
3.PDE4抑制剂对甲基苯丙胺依赖大鼠复吸行为的影响
将甲基苯丙胺自身给药训练结束的大鼠，置于饲养笼戒断，自由水食，自然戒断2周后，开始复吸行为测试，随机将这24只大鼠分成4组(每组n=6)，分别腹腔注射生理盐水、1mg/kgRolipram、0.1mg/kg的Roflupram、0.3mg/kg的Roflupram。1h后放入将大鼠各置于原先训练的自身给药笼内，同时打开FR1程序运行2h，给予给药训练时相同的声光线索，只是不注射海洛因，测大鼠在给药相关条件线索下复吸的有效鼻触数。
测试完休息2天后，同样方法处理各组，但在测试前10min腹腔注射250μg/kg甲基苯丙胺引燃，然后复吸测试2h，测试程序同第一次测试，实验流程见图1。
实验结果：
甲基苯丙胺的10天自身给药训练情况如图2，逐渐大鼠的有效鼻触和注射量一直处于高水平接近平衡，而无效鼻触一直处于低水平，说明大鼠对给药孔有偏爱效应。第8、9、10天的注射量均值稳定在56下左右(52.9、57.7、55.8，F2,45=0.37，p=0.70)，说明大鼠的甲基苯丙胺自身给药量情况基本稳定。第8、9、10天的有效鼻触和注射量的Pearson相关系数分别是0.88、0.91、0.97，有强相关性，说明大鼠已经学会操作性强化给药并建立了条件线索和给药的关系。
0.1mg/kg的Roflupram(t9.6=2.3，p<0.05)和0.1mg/kg的Rolipram(t8.2=2.8，p<0.05)均能显著降低海洛因依赖大鼠条件线索下复吸(图3a)，而0.3mg/kg的Roflupram对复吸的影响不显著。
而当用250μg/kg甲基苯丙胺引燃后，结果发现0.1mg/kg的Roflupram亦然能显著降低大鼠的复吸(t12=3.1，p<0.05)，而0.1mg/kg的Rolipram却没有足够效能降低大鼠的复吸(t12=1.4，p=0.18)；同样而0.3mg/kg的Roflupram对复吸的影响不显著(图3b)。由此可见PDE4抑制剂Roflupram和Rolipram均有降低甲基苯丙胺依赖大鼠复吸行为的效能；而Roflupram的效能强于Rolipram。
实验结论：
磷酸二酯酶4抑制剂Rolipram和Roflupram均能有效降低冰毒成瘾大鼠戒断后的复吸行为。
本发明的最佳实施例已被阐明，由本领域技术人员做出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。

Claims (4)

1.一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的磷酸二酯酶4抑制剂为Rolipram或者Roflupram；
所述的Rolipram 的结构式为：
；
所述的Roflupram的结构式为：
；
所述的Rolipram或者Roflupram应用于预防和治疗甲基苯丙胺成瘾戒断后复吸中的药物中。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的药物中包含所述磷酸二酯酶4抑制剂的化合物或者其药物可接受盐。
3.根据权利要求2所述的一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的药物的给药方式为注射制剂、口服制剂或外用制剂。
4.根据权利要求3所述的一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，其特征是：所述的药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
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