CN112439051B - 环二肽在制备治疗精神类疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了环二肽在制备治疗精神类疾病的药物中的应用。本发明在环二肽原有功效的基础上进行新的用途开发，试验证明：L‑丝‑L‑酪环二肽能显著增加小鼠在高架十字迷宫中进入开臂次数百分比和开臂时间百分比，并显著减少强迫游泳测试中的不动时间；并且能显著升高五羟色胺水平，改善患者认知功能障碍，延缓患者大脑萎缩的发展。并且实验发现L‑丝‑L‑酪环二肽可以通过大麻素受体及五羟色胺影响情志系统，具有很好的治疗焦虑症、抑郁症、恐惧症、老年痴呆症或神经衰弱症的功效。本发明提供的环二肽具有疗效确切，安全性好、无毒副作用等优点。

Description

环二肽在制备治疗精神类疾病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及环二肽的新用途，特别涉及环二肽在制备治疗精神类疾病的药物中的应用。
背景技术
情志系统问题日常生活中表现为焦虑、抑郁、恐惧、紧张不安等现象，在我国，情志系统问题已成为现代常见问题和多发病，并随着社会压力的增加而逐年上升，严重影响了人们的生活质量。情绪紧张、抑郁、焦虑等情志系统问题，成为日益增长的全球健康问题。因此，焦虑症的有效治疗成为亟待解决的问题。
地西泮等苯二氮卓类药物已被证明是有效的影响情志系统的药物，但这些化合物存在明显的副作用，如镇静、肌肉松弛、遗忘和依赖性。并且服药时程长，易导致戒断反应、反跳和依赖。因此，影响情志系统的药物研发成为医药学研究的热点。
环二肽作为一类活性物质，目前受了越来越多的关注，表现出了抗炎、抗肿瘤、抗凝、神经保护、免疫调节等多种显著的生物活性。L-丝-L-酪环二肽，D-丝-L-酪环二肽是从炮制后的穿山甲中分离得到。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，在环二肽原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供其在制备治疗精神类疾病的药物中的应用，实验结果表明环二肽具有很好的防治焦虑症、抑郁症、恐惧症、老年痴呆症或神经衰弱症的作用。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
环二肽在制备治疗精神类疾病的药物中的应用。
作为优选，所述的精神类疾病包括焦虑症、抑郁症、恐惧症、老年痴呆症或神经衰弱症。
作为优选，所述的环二肽包括L-丝-L-酪环二肽、D-丝-L-酪环二肽或它们的衍生物及其药学上可接受的盐类。
作为优选，将环二肽和药学上可接受的载体制成片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、汤剂、糖浆剂、合剂、煎膏剂或浸膏剂剂型的药物。制成眼用制剂包括滴眼剂、眼用凝胶剂等。
作为优选，所述的环二肽是通过人工合成或者自然物中获得。
有益效果：
本发明在环二肽原有功效的基础上进行新的用途开发，试验证明：L-丝-L-酪环二肽能显著增加小鼠在高架十字迷宫中进入开臂次数百分比和开臂时间百分比，并显著减少强迫游泳测试中的不动时间；并且能显著升高五羟色胺水平，改善患者认知功能障碍，延缓患者大脑萎缩的发展。并且实验发现L-丝-L-酪环二肽可以通过大麻素受体及五羟色胺影响情志系统。具有很好的治疗焦虑症、抑郁症、恐惧症、老年痴呆症或神经衰弱症的功效。本发明提供的环二肽具有疗效确切，安全性好、无毒副作用等优点。
附图说明
图1是L-丝-L-酪环二肽在高架十字迷宫测试中对进入开臂次数影响的柱状图。
图2是L-丝-L-酪环二肽在高架十字迷宫测试中对进入开臂时间影响的柱状图。
图3是L-丝-L-酪环二肽在强迫游泳测试中作用的柱状图。
图中：##与空白组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05，**与模型组比较，P＜0.01。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
1实验材料.
1.l样品:
取45只雄性SD大鼠随机分为5组，对照组，模型组(束缚1h/d，同时播放天敌猫的叫声，连续7d),L-丝-L-酪环二肽低剂量治疗组(束缚前30min灌胃给予L-丝-L-酪环二肽5mg·kg-1，每天),L-丝-L-酪环二肽中剂量治疗组(束缚前30min灌胃给予L-丝-L-酪环二肽10mg·kg-1，每天),L-丝-L-酪环二肽高剂量治疗组(束缚前30min灌胃给予L-丝-L-酪环二肽20mg·kg-1，每天)，在最后1次束缚结束后，利用强迫游泳、高架十字迷宫来评估L-丝-L-酪环二肽对大鼠情志系统的影响。
1.2高架十字迷宫测试：将小鼠置于高架十字迷宫闭臂与开臂交叉处(头朝开臂)，采用动物运动轨迹跟踪系统记录其5min的活动情况。
观察指标：进入开臂次数百分比：开臂次数/(开臂次数+闭臂次数)×100％；进入开臂时间百分比：开臂时间/(开臂时间+闭臂时间)×100％；进入开臂和闭臂总次数。采用独立样本t检验处理数据。
实验结果见图1和图2，L-丝-L-酪环二肽能显著增加小鼠在高架十字迷宫中进入开臂次数百分比和开臂时间百分比。
1.3强迫游泳测试：
将大鼠置于水深18cm的的玻璃圆筒(水温25±1℃)(13×25cm)内，采用动物运动轨迹跟踪系统记录其6min的活动情况，分析后5min的不动时间。采用独立样本t检验处理数据。
具体实验结果见图3，L-丝-L-酪环二肽能显著减少强迫游泳测试中的不动时间，并且随着剂量增高，作用更明显。
1.4五羟色胺的测定
行为学观察结束后，立即处死大鼠，取脑组织，利用MS检测五羟色胺浓度，结果见表1。
表1 L-丝-L-酪环二肽对五羟色胺的影响(n＝9)
组别 剂量/(mg·kg<sup>-1</sup>) 5-HT(ng·g<sup>-1</sup>)
对照组 — 328.29+50.02
模型组 — 191.13+18.67<sup>##</sup>
L-丝-L-酪环二肽 5 252.14+33.37*
L-丝-L-酪环二肽 10 285.12+29.06*
L-丝-L-酪环二肽 20 276.69+31.59*
##与空白组比较，P＜0.01；*与模型组比较，P＜0.05
由以上表1的实验结果表明，本发明提供的L-丝-L-酪环二肽可以显著的提高模型小鼠的五羟色胺的含量，并且随着L-丝-L-酪环二肽浓度增加，其作用更强。
1.5分子对接
采用反向分子对接技术，利用AutoDockVina软件研究L-丝-L-酪环二肽潜在靶标蛋白，并绘制结合模式图，结合能小于-7.50kJ·mol-1证明分子与靶点对接较好。如表2所示。
表2.L-丝-L-酪环二肽分子对接结果
Targets Bindingenergy(Kcal·mol<sup>-1</sup>) PDB
CNR1 -7.7 5u09
由以上实验结果可知，模型组较对照组五羟色胺浓度明显降低，L-丝-L-酪环二肽能显著增加小鼠在高架十字迷宫中进入开臂次数百分比和开臂时间百分比，并显著减少强迫游泳测试中的不动时间；L-丝-L-酪环二肽能显著升高五羟色胺水平。L-丝-L-酪环二肽可以通过大麻素受体及五羟色胺影响情志系统。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.L-丝-L-酪环二肽在制备治疗焦虑症、抑郁症或恐惧症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将L-丝-L-酪环二肽和药学上可接受的载体制成片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、糖浆剂、合剂、煎膏剂的药物。
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WO2017119481A1 (ja) * 2016-01-08 2017-07-13 サントリーホールディングス株式会社 環状ジペプチド含有神経性疾患予防用組成物
CN109248176A (zh) * 2018-10-24 2019-01-22 苏州卫生职业技术学院 一种人工穿山甲粉组合物

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