CN108289865B - 诺卡酮的应用 - Google Patents

Abstract

诺卡酮在制备预防和/或抑郁症药物中的应用，其疗效显著，优于现有抗抑郁药物百忧解；其来源广泛，为预防和治疗抑郁症提供了更多选择。

Description

诺卡酮的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及诺卡酮的应用。

背景技术

抑郁症是一种以持久的情绪低落，伴焦虑、躯体不适，睡眠障碍为主要表现的神经症，严重者可出现自杀念头和行为。欧美学者的研究表明，社区中有15％的人出现抑郁症。随着我国社会人口的老龄化以及不断增加的社会压力，越来越多的研究表明，我国的抑郁症发病率和就诊率呈上升趋势。

迄今为止，抑郁症病因与发病机制还不明确，可能与大脑突触间隙神经递质5-轻色胺(5-HTP)和去甲肾上腺素的浓度下降有关。近十几年来，抗抑郁药物的研究发展很快，许多新型的抗抑郁药物层出不穷。现有的抗抑郁西药主要分为三类:单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂和杂环类抗抑郁剂。单胺氧化酶抑制剂是50年代初期最早发现的抗抑郁药，因其有严重的毒副反应，很快被三环类抗抑郁药所取代；三环类抗抑郁剂是目前应用最广泛的抗抑郁药物，包括阿米替林、多虑平、丙咪嗦和氯丙咪嗦等，适用于各种抑郁症；杂环类抗抑郁剂有麦普替林、米安舍林、氟西汀(氟苯氧丙胺、忧克、百忧解)、帕罗西汀、氟优草胺、舍曲林及氨肤氟苯胺等。抑郁症属于慢性病，长期服用这些抗抑郁西药，不仅需要昂贵的费用，而且具有较强的毒副作用，给患者带来极大的痛苦。

相对于西药来说，中医药具有更高的安全性。目前市场上的抗抑郁中成药有蒲郁胶囊、解郁安神冲剂、解郁丸等，但价格昂贵，疗效缓慢，未达到令人满意的效果。因此，人们对疗效更好、价格低廉的治疗抑郁症的中药制剂仍有需求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供诺卡酮在治疗和预防抑郁症中的应用，使其治疗抑郁症疗效显著，来源天然，价格低廉，无毒副作用，同时可用于相关药物的制备中。

诺卡酮自20世纪60年代被发现后，常用于配制橘柑型香精，广泛应用于烟草和食品领域，其结构式如下：

但是有关诺卡酮在疾病方面的应用几乎没有，更未有关于其在预防和治疗抑郁症方面的报道。本发明在进行抑郁症药物筛选时发现诺卡酮具有预防和治疗抑郁症的功效，而且其可通过从中药益智中提取获得，来源天然，无毒副作用。同时，诺卡酮也可以通过化学合成获得，价格低廉，来源广泛。

在对诺卡酮的药效学试验中，本发明分别从诺卡酮对小鼠悬尾不动时间的影响、诺卡酮对小鼠强迫游泳不动时间的影响、诺卡酮对5-HTP诱导的小鼠甩头模型的影响三方面与现有阳性药物百忧解进行对比，结果显示，诺卡酮在上述三方面具有显著效果，且优于现有产品百忧解。

此外，本发明还以汉密顿抑郁量表为评判标准，进行临床疗效的验证，结果显示，经为期6周的治疗后，40例患者中，痊愈14例，占35％；显著进步14例，占35％；进步10例，占25％；无效2例，占5％，且无一例出现不良反应。临床疗效观察结果表明，诺卡酮对患者的治疗有效率达95％，对抑郁症的疗效显著，且无毒副作用。

基于上述药效学和临床效果，本发明提供了诺卡酮在制备预防和/或抑郁症药物中的应用。所述药物的形式可以是医药领域中任意类型的口服制剂、注射制剂或外用剂型。其中，所述口服制剂可以是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、凝胶剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂等；所述外用制剂可以是喷雾剂、滴鼻剂等；所述注射制剂可以是注射液、冻干粉等。上述制剂可选择本领域常规的药用辅料进行制备，可参考《药用辅料大全》(罗明生编著)。

由以上技术方案可知，本发明提供了诺卡酮在制备预防和/或抑郁症药物中的应用，其治疗抑郁症疗效显著，优于现有抗抑郁药物百忧解。同时，由于其是存在于中草药中的天然成分，既可以通过提取获得也可以通过化学合成获得，因此来源广泛，绿色天然，价格低廉，无毒副作用，为患者预防和治疗抑郁症提供了更多选择。

具体实施方式

本发明公开了诺卡酮在制备预防和/或抑郁症药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：诺卡酮药效学试验

取正常ICR小鼠，实验前1周将小鼠分笼饲养，明暗周期为12h/12h，室温为20-22℃，自由饮食。实验前选取合格小鼠，将小鼠放入高20cm，直径12cm的盛水的圆柱型玻璃缸中，水深12cm，水温25℃。观察6min，记录后4min内小鼠累积不动时间，选取累积不动时间在100-190s的小鼠作为合格动物，所谓不动是指小鼠在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。取100只合格的正常ICR小鼠随机分成5组，即空白对照组(蒸馏水)、阳性药对照组(百忧解，20mg/Kg)、诺卡酮大剂量组(2mg/Kg)、诺卡酮中剂量组(1.5mg/Kg)、诺卡酮小剂量组(1mg/Kg)。各组雌雄各半。实验均在下午1:00-5:00间进行，按剂量分别给各组小鼠灌胃服蒸馏水、百忧解、诺卡酮，每日1次，连续给药14天。记录给药前、给药1周、给药2周后小鼠的体重，并观察小鼠毛色。末次给药后对ICR小鼠进行行为学检测，包括小鼠悬尾实验、小鼠强迫游泳实验和5-HTP诱导的小鼠甩头模型实验。

1、小鼠悬尾试验

末次给药1.5h后进行小鼠悬尾实验，将小鼠尾端2cm部位用木夹子固定，倒悬于12×27×27cm的箱内，头部离底面约5cm。悬挂6min，记录其后4min的累积不动时间，数据分析结果见表1。

表1诺卡酮对小鼠悬尾不动时间的影响

组别	剂量(mg/Kg)	不动时间(s)
			空白对照组(蒸馏水)	0	151.1±20.1
阳性对照组(百忧解)	20	87.9±22.0**
			诺卡酮大剂量组	2	75.1±19.6**
诺卡酮中剂量组	1.5	80.2±21.6**
			诺卡酮小剂量组	1	84.0±17.6**

**P<0.01

2、小鼠强迫游泳试验

末次给药1.5h后进行小鼠强迫游泳实验，将小鼠放入玻璃缸中观察6min，记录后4min内小鼠累积不动状态时间，数据分析结果见表2。

表2诺卡酮对小鼠强迫游泳不动时间的影响

组别	剂量(mg/Kg)	不动时间(s)
			空白对照组(蒸馏水)	0	148.1±18.9
阳性对照组(百忧解)	20	80.9±20.4**
			诺卡酮大剂量组	2	66.1±21.6**
诺卡酮中剂量组	1.5	70.2±22.3**
			诺卡酮小剂量组	1	74.0±26.9**

**P<0.01

3、5-HTP诱导的小鼠甩头模型试验

末次给药0.5小时后，腹腔注射150mg/kg的5-HTP，单独放入小鼠笼，记录20min内小鼠甩头次数，数据分析结果见表3。

表3诺卡酮对5-HTP诱导的小鼠甩头模型的影响

**P<0.01

4、结论

由表1、表2、表3可知，与空白对照组相比，诺卡酮和阳性药百忧解对照组均使试验组小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间明显减少，使5-HTP诱导的小鼠甩头模型的甩头次数明显增加，在效果方面还要好于百忧解，结果表明诺卡酮有减轻小鼠绝望行为的作用。

通过试验小鼠整体形态观察，给药前、给药1周、给药2周各组小鼠体重均无显著性差异，毛色光泽且无显著性差异，表明诺卡酮和阳性药百忧解均无毒性。

实施例2：临床疗效观察

选取40例患者，其中男性20例，女性20例，病程1月-2年。符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》抑郁发作的诊断标准，如表4所示的汉密顿抑郁量表(HAMD)前17项评分8分；首发患者或近1周内未服抗抑郁药和精神抑制类药物，未曾进行电休克治疗者，单相情感障碍的抑郁发作患者，年龄20-50岁；排除双向情感障碍和其它原因所致的抑郁障碍、严重自杀倾向、实验室检查有严重异常者(妊娠或哺乳期妇女)。

表4汉密顿抑郁量表(HAMD)

注:评分标准栏和分数栏中的0-4为分数，评分标准为：总分<7分为正常；总分在7-17分为可能有抑郁症；总分在17-24分为肯定有抑郁症；总分>24分为严重抑郁症。

用诺卡酮剂型对40例患者进行治疗，治疗方法为:口服，1.5mg诺卡酮单体/Kg/次，一日2次，6周为一疗程。在疗程中观察患者有无不良反应。1个疗程后采用HAMD减分率评价该中药组合物对患者的疗效，HAMD减分率二(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100％。

疗效评价标准如下:

痊愈:HAMD减分率>75％；

显著进步:HAMD减分率为51％一75％；

进步:HAMD减分率为25％一50％；

无效:HAMD减分率<25％。

经为期6周的治疗后，40例患者中，痊愈14例，占35％；显著进步14例，占35％；进步10例，占25％；无效2例，占5％，且无一例出现不良反应。临床疗效观察结果表明，诺卡酮对患者的治疗有效率达95％，对抑郁症的疗效显著，且无毒副作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.诺卡酮在制备治疗和预防抑郁症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物为口服制剂、注射制剂或外用剂型。

3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、凝胶剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂或糖浆剂。

4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述注射制剂为注射液或冻干粉。

5.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述外用剂型为喷雾剂或滴鼻剂。