ITMI20130961A1 - Procedimento per la sintesi di nootkatone - Google Patents
Procedimento per la sintesi di nootkatoneInfo
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Description
DESCRIZIONE
Campo di applicazione
La presente invenzione si riferisce al settore dell' industria chimica e in particolare riguarda un procedimento per la sintesi di nootkatone a partire da valencene.
Arte nota
Il nootkatone à ̈ un composto sesquiterpenico presente in natura in vari oli essenziali quali quelli di vetiver, di cedro giallo dell’ Alaska e soprattutto di pompeimo.
Il nootkatone à ̈ un composto non tossico per gli esseri umani, à ̈ un additivo (aromatizzante) per alimenti autorizzato e trova largo impiego in alimenti, cosmetici e prodotti farmaceutici.
Oltre ai suddetti impieghi, il nootkatone viene utilizzato anche quale repellente/ insetticida contro zanzare e zecche e quale repellente contro pidocchi e cimici. Il nootkatone viene prodotto industrialmente per ossidazione del valencene, che à ̈ a sua volta un sesquiterpene contenuto nell'olio essenziale di arancia, in particolare delle arance Valencia, da cui trae il nome.
Sono noti nella tecnica diversi procedimenti per preparare il nootkatone mediante ossidazione del valencene. Alcuni di questi procedimenti noti utilizzano reattivi cromici e di conseguenza presentano seri problemi di tossicità e di potenziale inquinamento ambientale.
La Richiedente ha cercato pertanto di mettere a punto un procedimento che che utilizzasse ossidanti di minore pericolosità , economici e adattabili alla produzione industriale. A tale scopo appariva particolarmente interessante un procedimento ossidativo noto, che utilizza clorito di sodio in combinazione con tert-butilidroperossido ( Tetrahedron, 2007, 63, 2439-2445), che costituisce altresì l'oggetto del brevetto PT 103592 B e non riguarda espressamente la sintesi di nootkatone.
L’applicazione di questo procedimento alla sintesi del nootkatone da valencene ha però prodotto risultati insoddisfacenti, perché si sono ottenute basse conversioni (50-60%) in tempi piuttosto lunghi (24-48 ore) con rese di prodotto isolato dopo cromatografia attorno al 30%.
Era altresì noto ossidare composti olefinici mediante tertbutilperossido con un catalizzatore di Pd/C 10% ( Organic Letters 2002, 4, 2727-2730). Si à ̈ pertanto provato ad ossidare il valencene con questo procedimento e sono stati ottenuti risultati positivi, giungendo all'isolamento di nootkatone con circa il 50% di resa. Tuttavia tale procedimento presenta l'inconveniente di richiedere un'estrema cura nella rimozione del catalizzatore in questione al termine della reazione, perché eventuali tracce residue di tale catalizzatore potrebbero catalizzare la degradazione del prodotto durante la distillazione o lo stoccaggio. Inoltre la resa non à ̈ del tutto soddisfacente.
Lo scopo della presente invenzione à ̈ stato quello di mettere a disposizione un procedimento per la sintesi di nootkatone da valencene, che ovviasse agli inconvenienti presentati dai procedimenti della tecnica nota e consentisse in particolare di ottenere rese migliori di quelle conseguite con tali procedimenti, con l'utilizzo di reagenti poco pericolosi dal punto di vista tossicologico e ambientale nonché economici, al fine di assicurare l'adattabilità del procedimento ad una produzione industriale.
Sommario del'invenzione
Il suddetto scopo à ̈ stato raggiunto, secondo l'invenzione, mettendo a disposizione un procedimento per la sintesi di nootkatone da valencene, comprendente la reazione di valencene con un alchilidroperossido terziario, in presenza di ÎœnO2.
Preferibilmente il suddetto alchilidroperossido terziario à ̈ scelto dal gruppo comprendente terz-butilidroperossido, terzamilidroperossido e di-terz-amilidroperossido, vantaggiosamente à ̈ terzbutilidroperossido .
La reazione viene generalmente eseguita in un solvente apolare o scarsamente polare, vantaggiosamente in diclorometano.
La reazione viene preferibilmente eseguita ad una temperatura inferiore o uguale a 70°C, convenientemente inferiore o uguale a 40°C e vantaggiosamente compresa fra -30°C e 40°C.
Preferibilmente il rapporto molare tra alchilidroperossido terziario e valencene varia da 2:1 a 3:1 e convenientemente à ̈ compreso tra 2,2:1 e 2,5.1.
Preferibilmente il diossido di manganese viene utilizzato in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 6:1 a 12:1.
Preferibilmente il procedimento secondo l'invenzione comprende le fasi di:
a) preparare una sospensione di ÎœnO2e valencene in rapporto molare da 6:1 a 12:1 in diclorometano;
b) aggiungere a tale sospensione terz-butilidroperossido in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 2: 1 a 3:1, ad una temperatura compresa fra -30°C e -10°C;
c) mantenere in agitazione la miscela così ottenuta ad una temperatura compresa fra -20°C e -10°C per 5-8 ore;
d) innalzare gradualmente la temperatura fino a portare la miscela alla temperatura di riflusso e mantenerla a tale temperatura per almeno 2 ore.
Preferibilmente, nella suddetta fase b), il terzbutilidroperossido viene aggiunto alla sospensione in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 2,2: 1 a 2,5: 1 e nella fase d) la miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso per 2,5-4 ore.
Al termine della reazione si separa il diossido di manganese dalla miscela di reazione mediante filtrazione. Il diossido di manganese recuperato per filtrazione e lavato con diclorometano o altro solvente apolare può essere riutilizzato in successivi cicli di reazione.
Dal filtrato si recupera il nootkatone grezzo in forma di olio, mediante eliminazione del solvente e successiva distillazione a pressione ridotta del residuo ottenuto.
Utilizzando quale valencene di partenza un prodotto correntemente disponibile in commercio con un titolo > 65%, si ottiene un distillato comprendente nootkatone con una purezza che varia dal 45 al 60%, perché la distillazione non consente di eliminare le impurezze già presenti nel valencene di partenza. Il distillato ha comunque una purezza già sufficiente per molti degli utilizzi ai quali à ̈ destinato il nootkatone.
Il nootkatone come ottenuto dalla distillazione può in ogni caso essere purificato mediante conversione in un semicarbazone cristallino, che viene ricristallizzato e infine riconvertito in nootkatone ad elevata purezza mediante idrolisi acida.
Descrizione dettagliata
La presente invenzione sarà ulteriomente illustrata con riferimento ad un esempio, fornito qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPIO
In un pallone a tre colli da un litro, munito di agitazione meccanica, imbuto gocciolatore e condensatore, sono stati introdotti 50 g (245 mmoli) di valencene (Sigma- Aldrich, titolo >65%) e 350 mL di diclorometano, ottenendo una soluzione. Sono stati poi aggiunti 180 g di ÎœnO2(2,07 moli) e si à ̈ raffreddato il tutto fino a circa -25°C. A questo punto à ̈ stata aggiunta lentamente, nel corso di circa 30 minuti, 75 mL di una soluzione di terbutilidroperossido al 70% in acqua (Luperox<®>), pari a 582 mmoli, agitando vigorosamente.
Terminata l'aggiunta, si à ̈ lasciata salire la temperatura a -10°C e si à ̈ continuata l'agitazione per circa 6 ore.
Successivamente, si à ̈ lasciata salire la temperatura e si à ̈ riscaldato a riflusso per circa 3 ore. Si à ̈ notato un breve sviluppo di gas, indice della decomposizione dell'idroperossido non reagito. La miscela finale di reazione à ̈ stata quindi filtrata, per rimuovere il diossido di manganese, che à ̈ stato lavato con diclorometano e recuperato.
La fase organica filtrata à ̈ stata concentrata all'evaporatore rotante e il residuo ottenuto à ̈ stato distillato a pressione ridotta. Si à ̈ ottenuta un'unica frazione (40,5 g) di distillato, costituita da nootkatone con titolo del 52% circa, pari a 97 mmoli, per una resa del 56% considerando il titolo del 70% circa del valencene di partenza, ed un residuo indistillabile, che tratteneva ancora piccole quantità di nootkatone.
L'olio ottenuto à ̈ stato ulteriormente purificato come descritto qui di seguito.
30 g del distillato (72 mmoli) sono stati disciolti in 250 mL di etanolo acquoso al 60% e trattati con 16 g di semicarbazide cloruro (143 mmoli) e 18 g di acetato di sodio (219 mmoli). La miscela ottenuta à ̈ stata scaldata a riflusso per circa 20 minuti, poi raffreddata in frigorifero per una notte. Il semicarbazone del nootkatone precipitato à ̈ stato separato per filtrazione (24 g) e poi ricristallizzato da etanolo puro.
Il solido cristallino ottenuto (18,5 g) Ã ̈ stato sospeso in etere etilico (150 mL) e sottoposto a idrolisi con acido solforico diluito all' 8% in peso (150 mL), agitando vigorosamente per circa 4 giorni.
Terminata l'idrolisi, la fase organica à ̈ stata separata dalla fase acquosa, che à ̈ stata riestratta con 60 mL di etere etilico per due volte. Le fasi organiche riunite sono state poi lavate con una soluzione satura di bicarbonato e con salamoia. Per concentrazione a pressione ridotta à ̈ stato ottenuto nootkatone ad elevata purezza (titolo GC-MS > 95%) in quantità pari a 13,1 g (60 mmoli), per una resa complessiva del processo di purificazione pari all' 83%.
L'analisi GC-MS à ̈ stata eseguita mediante un gascromatografo HP-6890, utilizzando come rilevatore uno spettrometro di massa (5973 mass detector). Si à ̈ utilizzata una colonna HP-5MS (30 m x 0,25 mm, 0.25 Î1⁄4m fìrm thickness Hewlett Packard) con la seguente programmata: 60°C (1 min) - 6°C/min - 150°C (1 min) - 12°C/min -280°C (5 min). Come carrier si à ̈ utilizzato He con flusso costante a 1 ml/min, split 1/30. I tempi di ritenzione del valencene e del nootkatone sono stati rispettivamente di 18,80 minuti e 23,37 minuti.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la sintesi di nootkatone da valencene, comprendente la reazione di valencene con un alchilidroperossido terziario, in presenza di ÎœnO2· 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto detto alchilidroperossido terziario à ̈ scelto dal gruppo comprendente terz-butilidroperossido, terz-amilidroperossido e di-terzamilidroperossido. 3. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 e 2, in cui detta reazione viene eseguita in un solvente apolare o scarsamente polare, preferibilmente in diclorometano. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui detto alchilidroperossido à ̈ terz-butilidroperossido. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui detta reazione viene eseguita ad una temperatura inferiore o uguale a 70°C. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui detta reazione viene eseguita in diclorometano ad una temperatura inferiore o uguale a 40°C, preferibilmente ad una temperatura compresa fra -30°C e 40°C. 7. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui il rapporto molare tra alchilidroperossido terziario e valencene varia da 2:1 a 3: 1 e preferibilmente à ̈ compreso tra 2,2:1 e 2,5:1. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il diossido di manganese viene utilizzato in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 6:1 a 12:1. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 4, comprendente le fasi di: a) preparare una sospensione di ÎœnO2e valencene in rapporto molare da 6:1 a 12: 1 in diclorometano; b) aggiungere a tale sospensione terz-butilidroperossido in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 2:1 a 3:1, ad una temperatura compresa fra -30°C e -10°C; c) mantenere in agitazione la miscela così ottenuta ad una temperatura compresa fra -20°C e -10°C per 5-8 ore; d) innalzare gradualmente la temperatura fino a portare la miscela alla temperatura di riflusso e mantenerla a tale temperatura per almeno 2 ore. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui, in detta fase b), il terz-butilidroperossido viene aggiunto alla sospensione in un rapporto molare rispetto al valencene variabile da 2,2:1 a 2,5:1 e in cui, in detta fase d) la miscela à ̈ mantenuta alla temperatura di riflusso per 2,5-4 ore. 1 1. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui il nootkatone grezzo ottenuto dalla reazione viene purificato mediante conversione in semicarbazone e successiva idrolisi acida di quest'ultimo.
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