IT201800006320A1 - Processo per la sintesi asimmetrica di (r)-4-propildiidrofuran-2(3h)-one - Google Patents

Processo per la sintesi asimmetrica di (r)-4-propildiidrofuran-2(3h)-one Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA SINTESI ASIMMETRICA DI (R)-4-PROPILDIIDROFURAN-2(3H)-ONE”
Campo dell’invenzione
L’invenzione riguarda un processo per la sintesi asimmetrica di (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one, intermedio per la sintesi del principio attivo Brivaracetam.
Sfondo dell’invenzione
Il (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one è l’intermedio chiave nella sintesi diastereoselettiva del Brivaracetam, principio attivo con proprietà antiepilettiche, appartenente alla famiglia dei racetam.
Il Brivaracetam è il derivato n-propilico del Levetiracetam; la presenza della catena alifatica gli conferisce maggiori proprietà idrofobe responsabili di un più rapido passaggio attraverso la barriera ematoencefalica e quindi una più efficiente azione farmacologica sul sistema nervoso rispetto al suo predecessore.
Inoltre, studi clinici in fase III hanno dimostrato come la manifestazione degli effetti collaterali più comuni attribuiti a questa categoria di farmaci (irritabilità, depressione, scatti d’ira) sia sensibilmente calata dal Levetiracetam (10% dei pazienti) al Brivaracetam (2% dei pazienti).
Per entrambe le motivazioni, il Brivaracetam è ad oggi considerato uno dei più promettenti farmaci antiepilettici di terza generazione.
Da un punto di vista sintetico, il controllo della stereochimica (R) del gruppo 4-n-propil è unanimemente considerato come la maggiore difficoltà, mentre la stereochimica dello stereocentro (2S) può essere facilmente controllata utilizzando come building block la (S)-2-amminobutanammide, economica e largamente disponibile.
Alla luce di ciò, le sintesi del Brivaracetam che utilizzano come precursore chiave il (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one, composto con configurazione assoluta dello stereocentro già definita, si configurano senza dubbio come le più innovative in quanto non richiedono costosissimi investimenti per apparecchiature cromatografiche atte a separare la miscela diastereoisomerica finale, composta da Brivaracetam e dal suo diastereoisomero.
Per quanto riguarda la sintesi del (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one, talvolta esplicitamente utilizzato come intermedio chiave per arrivare al Brivaracetam, si segnalano i seguenti esempi:
- WO2016191435A1, in cui lo stereocentro con configurazione R è già presente nella materia prima di partenza, la (R)-epicloridrina.
L’evidente problema di questa sintesi è che proprio la (R)-epicloridrina è una conclamata sostanza cancerogena, oltre ad essere estremamente costosa nella sua forma enantiopura.
Da ciò derivano naturalmente sia forti perplessità sull’impatto ambientale di uno scale-up industriale (sugli operatori come sull’ambiente), sia considerazioni sulla obbligatorietà di una meticolosa ricerca di impurezze genotossiche, derivanti appunto dalla (R)-epicloridrina, all’interno del prodotto finito.
Da segnalare inoltre condizioni di reazione molto spinte nello step di decarbossilazione (T>100 °C in ambiente acquoso), che solitamente tendono ad intaccare sia la purezza ottica che chimica del prodotto desiderato.
Anche in CN106588831A lo stereocentro desiderato è presente nella materia prima di partenza, l’acido (R)-3-metossicarbonil esanoico.
L’assoluta mancanza di reperibilità di quest’ultimo da fornitori industriali a livello mondiale rende la sintesi effettiva (sia della materia prima sia quindi del (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one) ben più lunga e complessa di quella riportata semplicisticamente sulla carta e quindi di scarso interesse industriale.
- In Org. Process. Res. Dev., 2016, 20 (9), 1566 si descrive l’ottenimento dello stereocentro R attraverso risoluzione enzimatica (la quale già concettualmente prevedrebbe una resa massima di appena il 50% per il singolo step) della miscela racemica di metil 2-propilsuccinnato 4-tert-butil estere ad ottenere l’acido (R)-2-propilsuccinnico 4-tert-butil estere.
In realtà la sintesi si presenta ben più lunga, dal momento che per ottenere la miscela racemica di metil 2-propilsuccinnato 4-tert-butil estere, materiale di partenza per lo step chiave in cui viene generato lo stereocentro, sono necessari altri 3 passaggi a partire dal dimetil malonato, unica materia prima disponibile commercialmente.
Inoltre, come espressamente riportato nel testo, “è necessaria una cromatografia su silice per raggiungere una purezza accettabile per poter studiare la risoluzione enzimatica”, particolare che rende ancor di più questa procedura di scarso rilievo industriale.
In aggiunta a tutto ciò, vanno ricordate delle difficoltà tipicamente legate all’uso di enzimi, quali la difficoltosa purificazione degli intermedi desiderati da materiale di natura proteica (o eventualmente di altra natura) derivante dagli enzimi stessi, nonché problemi di tipo regolatorio.
- CN107698543A descrive una procedura a partire da acido L-glicerico.
L’evidente lunghezza della sintesi (10 step), la scarsa disponibilità commerciale della materia prima di partenza (peraltro estremamente costosa se venduta in forma enantiopura) e la necessaria inversione totale di configurazione dello stereocentro (che come noto non avviene mai completamente nelle reazioni di sostituzione nucleofila), rendono questa sintesi del tutto priva di applicabilità industriale.
- WO2018042393A1 descrive una procedura che utilizza ausiliari chirali.
L’applicazione industriale di tali procedure è limitata in quanto per generare uno stereocentro con un rapporto enantiomerico almeno superiore al 95 : 5 è solitamente necessaria una temperatura tra i -60 e i -78 °C, cosa che richiede un ingente investimento per un’adeguata apparecchiatura. Inoltre, le procedure di rimozione dell’ausiliario chirale possono talvolta impattare sulla purezza chimica dell’intermedio desiderato.
Per quanto riguarda le sintesi del Brivaracetam che non passano per il sintone otticamente attivo (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one, si tratta di sintesi in cui non si è in grado di generare lo stereocentro con configurazione assoluta R (legato alla catena n-propilica) e pertanto, al fine di separare miscele enantiomeriche (di intermedi) o diastereoisomeriche (del prodotto finale e del suo diastereoisomero) si è costretti a ricorrere a metodologie cromatografiche con fase stazionaria chirale, che in alcuni casi si dimostrano non applicabili dal punto di vista industriale, mentre in altri casi richiedono un enorme investimento al fine di garantire lo scale-up industriale del processo che ne preveda l’utilizzo.
Inoltre, la necessità di una cromatografia è per definizione indice della formazione non quantitativa del prodotto desiderato, con conseguente sensibile perdita di resa di quest’ultimo.
- US7629474 descrive ad esempio una sintesi in cui alla fine è necessaria una costosa separazione cromatografica (su fase stazionaria chirale) di Brivaracetam e del suo diastereo isomero.
- US8957226 descrive una doppia separazione su fase stazionaria chirale: la prima separazione riguarda i due enantiomeri del lattame intermedio, la seconda i due diastereoisomeri della miscela finale.
Questa procedura è di per sé inadatta per uno scale-up industriale o per una qualsiasi applicazione sintetica di laboratorio, mentre sarebbe accettabile per uno studio prettamente analitico (quantità dell’ordine dei milligrammi).
- In US8338621, rispetto al caso precedente, si parte da un sintone otticamente attivo, il metil (R)-2-bromobutanoato (definito dagli autori “sostanzialmente otticamente puro”), ma alla fine è comunque necessaria una separazione cromatografica.
Oltre a questo evidente e ricorrente svantaggio va segnalata la scarsa reperibilità del bromoderivato otticamente attivo, la sua probabile tendenza alla racemizzazione, l’elevato costo ed il fatto che per ottenere il principio attivo finale lo stereocentro della materia prima debba essere completamente invertito mediante sostituzione nucleofila, cosa che invece non avviene mai completamente.
A prova di ciò, nel testo è riportata la composizione della miscela finale, costituita addirittura da tutti e quattro i possibili diastereoisomeri del prodotto finale (44.34%, 40.49%, 7.73%, 7.44%).
- Anche in J. Med. Chem, 2004, 47, 530 sono riportate delle procedure che portano ad ottenere la consueta miscela di Brivaracetam e del suo diastereoisomero, e pertanto necessitano di purificazioni cromatografiche alla fine.
Alla luce di quanto descritto, le sintesi di Brivaracetam che passano attraverso il sintone con stereocentro già definito (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one sarebbero sensibilmente più appetibili dal punto di vista industriale rispetto a quelle che richiedono purificazioni cromatografiche.
Tuttavia ad oggi, come visto in precedenza, anche le sintesi che passano attraverso il (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one presentano numerose problematiche legate talvolta alla tossicità dei reagenti, talvolta alla loro scarsissima reperibilità o al loro costo esorbitante, o alla messa a punto di procedure che mal si predispongono per uno scale-up industriale (uso di enzimi o di ausiliari chirali).
Descrizione dell’invenzione
Si è sorprendentemente messa a punto una nuova procedura per la sintesi asimmetrica di (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one.
Si tratta della prima sintesi di questo composto concretamente scalabile dal punto di vista industriale, che non utilizza materie prime cancerogene, e che utilizza materie prime estremamente economiche e largamente reperibili.
Inoltre, per la prima volta lo stereocentro con configurazione assoluta R è generato con una metodologia catalitica che utilizza come catalizzatori piccole molecole organiche, economiche, facilmente recuperabili (e pertanto riutilizzabili) e prive di metalli di transizione, le cui tracce non andranno pertanto ricercate nel prodotto finale.
L’assenza di metalli nel catalizzatore dello step chiave a), quello in cui si genera lo stereocentro, determina che una meticolosa inertizzazione della miscela di reazione sia totalmente superflua.
Va segnalato che, in totale contrasto con le metodologie esistenti in letteratura, questa procedura permette di generare lo stereocentro desiderato con arricchimento enantiomerico pressoché quantitativo senza alcuna necessità di operare a basse temperature.
Il procedimento comprende i seguenti passaggi:
a) reazione di addizione asimmetrica di nitrometano a trans-2-esen-1-ale in presenza di un catalizzatore scelto tra (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere (o commercialmente disponibile o generato in situ da (S)-(-)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo, trimetilsilil cloruro e imidazolo), (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo tert-butildimetilsilil etere e (S)-(–)-5-(2-pirrolidinil)-1H-tetrazolo, in presenza di acidi deboli a temperatura ambiente, ad ottenere il (R)-3-(nitrometil)esanale con rapporto tra gli enantiomeri R : S di 97 : 3;
b) Conversione del (R)-3-(nitrometil)esanale in un C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato, mediante:
b1) reazione del (R)-3-(nitrometil)esanale con sodio clorito acquoso a dare l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico, che viene sottoposto a esterificazione di Fischer in un alcool C1-C4 alchilico per dare detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato; oppure
b2) ossidazione diretta del (R)-3-(nitrometil)esanale con N-bromosuccinimmide in un alcool C1-C4 alchilico per dare detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato;
c) Reazione di detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato in presenza di sodio nitrito e acido acetico a dare un acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico; d) Ciclizzazione di detto acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico a (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one:
d1) direttamente, per reazione con il complesso borano-dimetilsolfuro; oppure
d2) tramite previa riduzione a dare un C1-C4 alchil (R)-3-(idrossimetil)esanoato mediante reazione con sodio boroidruro dell’anidride mista ottenuta per reazione di detto acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico con un alchil cloroformiato scelto tra etil cloroformiato e isobutil cloroformiato in presenza di una base scelta tra N-metilmorfolina, trietilammina e diisopropiletilammina, detta riduzione essendo seguita da ciclizzazione acido catalizzata a dare il (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one.
Il termine “C1-C4 alchil” indica il radicale di una catena alchilica lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio, quale ad esempio metil, etil, propil, butil.
Esempi di gruppi “C1-C4 alcossi” comprendono i gruppi metossi, etossi, propossi, butossi.
Gli step b), c) e d) procedono senza alterazione del rapporto enantiomerico R : S risultante dallo step a).
L’ottenimento del (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one in rapporto enantiomerico R : S di 97 : 3 permette di ottenere il Brivaracetam con purezza diastereoisomerica superiore al 99.80% seguendo le metodologie di sintesi e cristallizzazione riportate in letteratura.
Nonostante ciò, un ulteriore miglioramento può essere apportato quando nel punto b) si ottiene l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico.
Difatti, facendo reagire quest’ultimo con una base scelta tra (S)-(−)-1-feniletilammina, (R)-(−)-1-feniletilammina, chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, trietilammina, dietilammina, metilammina, ammoniaca, diisopropiletilammina, dicicloesilammina, benzilammina, morfolina, guanidina, pirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene, (S)-(+)-1-cicloesiletilammina, (R)-(-)-1-cicloesiletilammina, preferibilmente (S)-(−)-1-feniletilammina, si ottiene il corrispondente sale in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5, e tale rapporto è mantenuto nel (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one finale.
La salificazione offre la possibilità di isolare un solido cristallino con purezza chimica superiore al 99% e pertanto limitare tutte le impurezze derivanti dagli step a) e b).
Ovviamente, partendo da un (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5, si otterrà a maggior ragione un Brivaracetam con purezza diastereoisomerica superiore al 99.80% seguendo le metodologie di sintesi e cristallizzazione riportate in letteratura.
L’intermedio enantiomericamente arricchito acido (R)-3-(nitrometil)esanoico, in cui il rapporto tra lo stereoisomero R e lo stereoisomero S è comunque superiore a 96 : 4, e i suoi esteri con un alcool C1-C4 alchilico lineare o ramificato, ottenuti nello step b1) del procedimento dell’invenzione, sono nuovi.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono pertanto composti di Formula (I)
in cui R è scelto tra idrogeno e C1-C4 alchile lineare o ramificato.
Composti preferiti di formula (I) sono l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico e il metil (R)-3-(nitrometil)esanoato.
Anche i sali enantiomericamente arricchiti dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico con una base, in cui il rapporto tra lo stereoisomero R e lo stereoisomero S dell’acido è comunque superiore a 96 : 4, sono nuovi.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione sono pertanto composti di formula (II)
in cui A<+ >è la forma protonata di una base scelta tra (S)-(−)-1-feniletilammina, (R)-(−)-1-feniletilammina, chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, trietilammina, dietilammina, metilammina, ammoniaca, diisopropiletilammina, dicicloesilammina, benzilammina, morfolina, guanidina, pirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene, (S)-(+)-1-cicloesiletilammina e (R)-(-)-1-cicloesiletilammina.
Composti preferiti di formula (II) sono:
(S)-(-)-1-feniletilammonio (R)-3-(nitrometil)esanoato;
chinidinio (R)-3-(nitrometil)esanoato; e
(S)-(+)-1-cicloesiletilammonio (R)-3-(nitrometil)esanoato.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di un composto di Formula (I) o di un composto di formula (II) come sopra definiti per la preparazione di Brivaracetam.
Una realizzazione del procedimento dell’invenzione attraverso gli intermedi acido (R)-3-(nitrometil)esanoico, (R)-3-(nitrometil)esanoato (S)-(-)-1-feniletilammonio e metil (R)-3-(nitrometil)esanoato è riportata graficamente negli Schemi 1 e 2.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
L’ordine di aggiunta di solventi, materie prime, acidi o basi può differire da quello riportato di seguito.
In una realizzazione dell’invenzione il processo è condotto come segue:
Passaggio a): 1 mole di trans-2-esen-1-ale è fatta reagire con 3-10 moli di nitrometano, preferibilmente 5-7 moli, in presenza di 0.01-0.1 moli, preferibilmente 0.03-0.07 moli, di un catalizzatore selezionato tra (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere, (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo tert-butildimetilsilil etere, (S)-(–)-5-(2-pirrolidinil)-1H-tetrazolo, preferibilmente (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere, acido borico 0.1-0.8 moli, preferibilmente 0.4-0.6 moli, ed un acido organico 0.01-0.1 moli, selezionato tra acido pivalico, acetico, formico, citrico, benzoico, preferibilmente acido pivalico, in 2-50 volumi, preferibilmente 5-20 volumi, di un solvente selezionato tra tetraidrofurano, metanolo, acetonitrile, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, metil-tert-butil etere, diisopropiletere, diclorometano, metiltetraidrofurano, etil acetato, isopropil acetato, acqua o di una miscela composta da almeno due di essi, preferibilmente una miscela tetraidrofurano/acqua, in un rapporto volume/volume compreso tra 50/1 e 1/1, preferibilmente tra 20/1 e 5/1, ad una temperatura compresa tra -10 e 30 °C, preferibilmente tra 10 e 25 °C. Si ottiene il prodotto (R)-3-(nitrometil)esanale in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3.
Passaggio b1): 1 mole di (R)-3-(nitrometil)esanale viene disciolta in 5-50 volumi, preferibilmente 10-20 volumi di una miscela acetonitrile/acqua in rapporto volume/volume tra 10/1 e 1/1, in presenza di un additivo selezionato tra dimetilsolfossido, acido sulfammico e perossido di idrogeno al 30-35% in acqua in quantità di 1-10 moli, preferibilmente 2-5 moli. Alla miscela si aggiungono potassio fosfato monobasico 1-5 moli, preferibilmente 2-3 moli, e sodio clorito (soluzione acquosa al 25% peso/peso) 1-5 moli, preferibilmente 2-3 moli, ad una temperatura compresa tra -10 e 20 °C, preferibilmente tra -5 e 10 °C. Ad 1 mole di prodotto acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3) disciolta in 1-30 volumi, preferibilmente 2-10 volumi di un solvente selezionato tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, tert-butanolo, preferibilmente metanolo, viene aggiunto acido solforico concentrato 0.001-0.01 moli, preferibilmente 0.003-0.006 moli, ad una temperatura compresa tra 20 e 60 °C, preferibilmente tra 30 e 50 °C. Si ottiene il prodotto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3.
Passaggio b2) 1 mole di (R)-3-(nitrometil)esanale viene disciolta in 5-50 volumi, preferibilmente 10-20 volumi di un solvente selezionato tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, tert-butanolo, preferibilmente metanolo e N-bromosuccinimmide 1-3 moli, preferibilmente 1.3-1.7 moli, viene aggiunta ad una temperatura compresa tra -5 e 10 °C, preferibilmente tra 0 e 5 °C. Si ottiene il prodotto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3.
Qualora si decida di salificare l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico prima di completare il passaggio b1), 1 mole di acido viene disciolta in 1-20 volumi, preferibilmente 2-10 volumi di un solvente selezionato tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, etil acetato, isopropil acetato, diclorometano, toluene, preferibilmente metanolo ad una temperatura compresa tra 10 e 50 °C, preferibilmente tra 20 e 40 °C. Alla soluzione viene aggiunta una base opportunamente selezionata tra (S)-(−)-1-feniletilammina, (R)-(−)-1-feniletilammina, chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, trietilammina, dietilammina, metilammina, ammoniaca, diisopropiletilammina, dicicloesilammina, benzilammina, morfolina, guanidina, pirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene, (S)-(+)-1-cicloesiletilammina, (R)-(-)-1-cicloesiletilammina, preferibilmente (S)-(−)-1-feniletilammina 0.8-1.5 moli, preferibilmente 0.9-1.2 moli e gocciolati 1-20 volumi, preferibilmente 2-10 volumi di un solvente opportunamente selezionato tra diisopropiletere, ciclopentilmetiletere, metil-tert-butiletere, preferibilmente diisopropiletere. Impiegando (S)-(−)-1-feniletilammina si ottiene il prodotto (S)-(−)-1-feniletilammonio (R)-3-(nitrometil)esanoato in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5.
Lo sblocco del sale avviene sospendendo 1 mole di quest’ultimo in 1-20 volumi, preferibilmente 2-10 volumi di un solvente selezionato tra metil-tert-butil etere, diisopropiletere, ciclopentilmetiletere, preferibilmente metil-tert-butil etere a cui viene aggiunta una soluzione acquosa diluita di HCl tale che la quantità di HCl sia compresa tra 1-3 moli, preferibilmente 1.1-1.5 moli.
Ad 1 mole di prodotto acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5) disciolta in un solvente selezionato tra metanolo, etanolo, isopropanolo, n-propanolo, tert-butanolo, preferibilmente metanolo, viene aggiunto acido solforico concentrato 0.001-0.01 moli, preferibilmente 0.003-0.006 moli, ad una temperatura compresa tra 20 e 60 °C, preferibilmente tra 30 e 50 °C. Si ottiene il prodotto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5.
Passaggio c): 1 mole di metil (R)-3-(nitrometil)esanoato viene disciolta in 2-30 volumi, preferibilmente 3-10 volumi di un solvente selezionato tra dimetilsolfossido, N,N-dimetilacetammide, N,N-dimetilformammide, preferibilmente dimetilsolfossido, e alla soluzione viene aggiunto un acido 5-20 moli, preferibilmente 8-15 moli, selezionato tra acido acetico, formico, citrico, preferibilmente acido acetico, e sodio nitrito 1.5-5 moli, preferibilmente 2-4 moli, e la miscela è portata ad una temperatura compresa tra 20 e 50 °C, preferibilmente tra 30 e 40 °C. Si ottiene il prodotto acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico o in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3 (se non si è passati attraverso la salificazione dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico), o in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5 se si è passati attraverso la salificazione dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico).
Passaggio d1): 1 mole di acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico è disciolta in 2-30 volumi, preferibilmente 5-20 di un solvente selezionato tra tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene, diclorometano, esano, cicloesano, pentano, eptano, preferibilmente tetraidrofurano e alla soluzione, raffreddata ad una temperatura compresa tra -30 e 10 °C, preferibilmente tra -25 e 5 °C viene aggiunto il complesso boranodimetilsolfuro 1-5 moli, preferibilmente 1.2-3 moli. Si ottiene il prodotto (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one o in rapporto enantiomerico R : S = 97 : 3 (se non si è passati attraverso la salificazione dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico), o in rapporto enantiomerico R : S > 99.5 : 0.5 se si è passati attraverso la salificazione dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico).
Passaggio d2): 1 mole di acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico è disciolta in 2-30 volumi, preferibilmente 5-20 di un solvente selezionato tra tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene, diclorometano, preferibilmente tetraidrofurano, e ad una temperatura compresa tra -30 e 0 °C, preferibilmente tra -25 e -10 °C vengono aggiunte 1-3 moli, preferibilmente 1.1-2 moli di un reattivo selezionato tra etil cloroformiato e isobutil cloroformiato, preferibilmente isobutil cloroformiato, e 1-3 moli, preferibilmente 1.1-2 moli di un reattivo selezionato tra N-metilmorfolina, trietilammina, diisopropiletilammina, preferibilmente N-metilmorfolina. L’avanzamento della reazione è monitorato tramite analisi <1>H-NMR. Dopo aver filtrato la sospensione ottenuta, ad una temperatura compresa tra -10 e 10 °C, preferibilmente tra -5 e 5 °C, si aggiungono 1-5 moli, preferibilmente 1.2-3.5 moli di sodio boroidruro, seguite da aggiunta di 1-20 moli, preferibilmente 2-10 moli di metanolo. L’avanzamento della reazione è monitorato tramite analisi <1>H-NMR. La miscela di reazione contenente l’intermedio non isolato metil (R)-3-(idrossimetil)esanoato viene concentrata, diluita con un solvente selezionato tra diclorometano, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, toluene, isopropil acetato, etil acetato, preferibilmente diclorometano, e trattata con 0.1-0.5 moli di un acido selezionato tra p-toluensolfonico, trifluoroacetico, cloridrico, solforico, formico, acetico, citrico, preferibilmente p-toluensolfonico, ad una temperatura compresa tra -20 e 40 °C, preferibilmente tra -5 e 25 °C. L’avanzamento della reazione è monitorato tramite analisi <1>H-NMR mentre il rapporto enantiomerico sul prodotto (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one (R : S = 97 : 3; R : S > 99.5 : 0.5 da sale) viene monitorato tramite gascromatografia su fase stazionaria chirale.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1 - passaggio a)
10 g di trans-2-esen-1-ale (101.9 mmoli) vengono disciolti in 150 mL di una miscela THF/H2O 7/1 volume/volume e ad essa vengono aggiunti 1.66 g di (S)-(−)-α,αdifenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere (5.1 mmoli), 3.15 g di acido borico (50.1 mmoli), 0.52 g di acido pivalico (5.1 mmoli), e la miscela è agitata a 20 °C per 15 minuti. Successivamente vengono aggiunti 37.3 g di nitrometano (611.4 mmoli) e la miscela è agitata a 20 °C per 48 h. Una volta ottenuta conversione completa si procede all’allontanamento sottovuoto del tetraidrofurano (T < 30 °C) e alla aggiunta di isopropil acetato (60 mL). La risultante fase organica è lavata con una soluzione acquosa di NaCl al 10% (x3) e con una soluzione acquosa di NaHCO3 al 5% (x1), prima di essere concentrata a pressione ridotta (T < 30 °C) in modo da ottenere 12.5 g di (R)-3-(nitrometil)esanale (resa 77%). Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S = 97 :3) viene monitorato tramite gascromatografia su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 9.79 (s, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.61 -2.56 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 0.98 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 200.0, 78.5, 45.4, 33.7, 31.8, 19.7, 13.9.
Esempio 2 - passaggio b1) senza salificazione (sintesi acido)
20 g di (R)-3-(nitrometil)esanale (125.6 mmoli) vengono disciolti in 300 mL di una miscela CH3CN/H2O 5/1 e la soluzione viene raffreddata a 5 °C. Successivamente si aggiungono 29.4 g di DMSO (376.8 mmoli), 37.7 g di NaH2PO4 (314 mmoli) e, nel corso di un’ora, si gocciolano 100 g di una soluzione acquosa al 25% peso/peso di NaClO2 (276.3 mmoli). Al termine del gocciolamento la miscela di reazione è ulteriormente agitata per un’ora alla stessa temperatura. Una volta ottenuta conversione completa l’acetonitrile è allontanato a pressione ridotta e si aggiungono 100 mL di metil-tert-butil etere. La risultante fase organica è lavata con una soluzione acquosa di NaCl al 10% (x3) prima di essere concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 19.1 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (resa 87%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S = 97 :3) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 4.55 - 4.42 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.32 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 177.2, 78.3, 35.4, 33.7, 33.5, 19.7, 13.8.
Esempio 3 - passaggio b1) senza salificazione (sintesi estere)
Ad una soluzione di 19.1 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (109 mmoli) in 90 mL di metanolo si aggiungono 54 mg di acido solforico concentrato (0.55 mmoli) e la miscela è agitata a 40 °C per 2 h. Una volta ottenuta conversione completa il metanolo è allontanato a pressione ridotta e metil-tert-butil etere (100 mL) e acqua (100 mL) vengono aggiunti. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 20.2 g di metil (R)-3-(nitrometil)esanoato (resa 98%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S = 97 : 3) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 172.0, 78.5, 52.8, 35.7, 34.0, 33.6, 19.7, 13.9.
Esempio 4 - passaggio b2) (sintesi estere)
10 g di (R)-3-(nitrometil)esanale (62.8 mmoli) vengono disciolti in 50 mL di metanolo e la soluzione viene raffreddata a 5 °C. Successivamente si aggiungono 16.8 g di N-bromosuccinimmide (94.2 mmoli) e la miscela è agitata per 16 h alla stessa temperatura. Una volta ottenuta conversione completa il metanolo viene allontanato a pressione ridotta e metil-tert-butil etere (50 mL), acqua (50 mL) e 6.0 g di sodio tiosolfato (37.7 mmoli) vengono aggiunti. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 9.9 g di metil (R)-3-(nitrometil)esanoato (resa 84%).
Esempio 5 - passaggio b1) con salificazione (sintesi sale dell’acido)
20 g di (R)-3-(nitrometil)esanale (125.6 mmoli) vengono disciolti in 300 mL di una miscela CH3CN/H2O 5/1 e la soluzione viene raffreddata a 5 °C. Successivamente si aggiungono 29.4 g di DMSO (376.8 mmoli), 37.7 g di NaH2PO4 (314 mmoli) e, nel corso di un’ora, si gocciolano 100 g di una soluzione acquosa al 25% peso/peso di NaClO2 (276.3 mmoli). Al termine del gocciolamento la miscela di reazione è ulteriormente agitata per un’ora alla stessa temperatura. Una volta ottenuta conversione completa l’acetonitrile è allontanato a pressione ridotta e si aggiungono 100 mL di metil-tert-butil etere. La risultante fase organica è lavata con una soluzione acquosa di NaCl al 10% (x3) prima di essere concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 19.1 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico. Il composto viene disciolto in 45 mL di metanolo, a cui vengono aggiunti 13.2 g di (S)-(−)-1-feniletilammina (109.0 mmoli) e la soluzione viene portata alla temperatura di 30 °C. 70 mL di diisopropil etere vengono aggiunti e la sospensione risultante viene ulteriormente agitata per 2 h prima di essere filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con diisopropil etere (2 x 10 mL) e seccato sottovuoto a 30 °C. Si ottengono 27.9 g di (R)-3-(nitrometil)esanoato (S)-(−)-1-feniletilammonio (resa sulla aldeide di partenza 75%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S > 99.5 : 0.5) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.33 (s allargato, 3H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 16.2, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 4H), 0.97 - 0.83 (m, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 177.0, 141.9, 128.9 (2C), 128.1, 126.3 (2C), 79.1, 51.1, 37.7, 34.5, 33.8, 22.5, 19.6, 14.0.
Esempio 6 - passaggio b1) con sblocco sale (sintesi acido ed estere con maggiore purezza ottica)
27.9 g di (R)-3-(nitrometil)esanoato (S)-(−)-1-feniletilammonio (94.1 mmoli) vengono sospesi in 50 mL di metil-tert-butil etere e alla sospensione vengono aggiunti 40 mL una soluzione acquosa di HCl 0.1 N, e la miscela bifasica viene vigorosamente agitata per 30 minuti in modo che le due fasi entrino in contatto. Successivamente le fasi vengono separate e la fase organica viene concentrata in modo da ottenere 15.7 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (resa 95%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S > 99.5 : 0.5) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
Ad una soluzione di 15.7 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (89.6 mmoli) in 70 mL di metanolo si aggiungono 44 mg di acido solforico concentrato (0.45 mmoli) e la miscela è agitata a 40 °C per 2 h. Una volta ottenuta conversione completa il metanolo è allontanato a pressione ridotta e metil-tert-butil etere (70 mL) e acqua (70 mL) vengono aggiunti. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 16.6 g di metil (R)-3-(nitrometil)esanoato (resa 98%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S > 99.5 : 0.5) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
Esempio 7 - passaggio c)
15 g di metil (R)-3-(nitrometil)esanoato (79.3 mmoli) vengono disciolti in 90 mL di DMSO, alla soluzione vengono aggiunti 47.4 g di acido acetico (790.3 mmoli) e 16.4 g di sodio nitrito (237.9 mmoli) e la miscela è agitata per 6 h a 35 °C. Una volta ottenuta conversione completa si raffredda la miscela a 25 °C, si aggiungono 250 mL di metil-tertbutil etere e 250 mL di acqua, e si agita vigorosamente per 30 minuti. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è lavata con acqua (3 x 50 mL) e concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 11.1 g di acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico (resa 80%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S = 97 : 3 senza salificazione; R : S > 99.5 : 0.5 da sale) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 3.69 (s, 3H), 2.93 - 2.94 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 17.0, 4.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 180.3, 172.4, 51.9, 40.8, 35.5, 33.9, 20.1, 13.8.
Esempio 8 - passaggio d1)
10 g di acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico (57.4 mmoli) vengono disciolti in 70 mL di THF e la soluzione è raffreddata a -20 °C. Successivamente, 43.1 mL del complesso borano-dimetilsolfuro 2M in THF (86.1 mmoli) vengono gocciolati nell’arco di 1 h alla stessa temperatura. Al termine dell’aggiunta la temperatura è lasciata salire fino a 0 °C nell’arco di 2 h. Una volta ottenuta conversione completa, 30 mL di MeOH vengono aggiunti alla stessa temperatura nell’arco di 1 h, dopo la quale i solventi vengono rimossi a pressione ridotta. Quindi si aggiungono 50 mL di metil-tert-butil-etere e 50 mL di acqua, e si agita vigorosamente in modo che le fasi entrino in contatto. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 6.6 g di (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one (resa 90%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S = 97 : 3 senza salificazione; R : S > 99.5 : 0.5 da sale) viene monitorato tramite gascromatografia su fase stazionaria chirale.
<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz, i chemical shift espressi in ppm sono relativi al segnale del TMS):
δ 4.45 - 4.38 (m, 1 H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 16.3, 7.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 2H) 1.40 - 1.30 (m, 2H) 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
<13>C-NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 177.3, 73.4, 35.4, 35.2, 34.5, 20.5, 13.9.
Esempio 9 - passaggio d2)
10 g di acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico (57.4 mmoli) vengono disciolti in 70 mL di THF e la soluzione è raffreddata a -20 °C. Successivamente vengono aggiunti 8.6 g di isobutil cloroformiato (63.1 mmoli) e, nel corso di 30 min, 7.0 g di N-metilmorfolina (68.9 mmoli). Terminata l’aggiunta, la risultante sospensione viene filtrata al fine di eliminare i sali di morfolinio, e al filtrato vengono aggiunti in porzioni 4.3 g di sodio boroidruro (114.8 mmoli) a 0 °C, seguiti da 5 mL di MeOH, gocciolati alla stessa temperatura nel corso di 30 minuti. Una volta ottenuta conversione completa, vengono aggiunti 30 mL di una soluzione acquosa di HCl 2N, e la miscela viene agitata a 20 °C per 30 minuti, prima di concentrare i solventi organici a pressione ridotta ed aggiungere 50 mL di diclorometano. Dopo separazione delle fasi, alla fase organica, contenente una miscela di metil (R)-3-(idrossimetil)esanoato (pertanto non isolato) e (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one (già parzialmente ciclizzato per la precedente aggiunta di HCl), si aggiungono 2.2 g di acido para-toluensolfonico monoidrato (11.5 mmoli) a 0 °C e la miscela è agitata alla stessa temperatura per 4 h. Una volta ottenuta conversione completa, si aggiungono 30 mL di una soluzione acquosa al 5% di NaHCO3 e si agita vigorosamente in modo che le fasi entrino in contatto. Dopo separazione delle fasi, la fase organica è concentrata a pressione ridotta in modo da ottenere 6.0 g di (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one (resa 82%).
Esempio 10
15 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (85.6 mmoli) vengono disciolti in 35 mL di metanolo, a cui vengono aggiunti 27.8 g di chinidina (85.6 mmoli) e la soluzione viene portata alla temperatura di 30 °C. 70 mL di diisopropil etere vengono aggiunti e la sospensione risultante viene ulteriormente agitata per 2 h prima di essere filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con diisopropil etere (2 x 10 mL) e seccato sottovuoto a 30 °C. Si ottengono 33.9 g di (R)-3-(nitrometil)esanoato chinidinio (resa 80%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S > 99.5 : 0.5) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.
Esempio 11
15 g di acido (R)-3-(nitrometil)esanoico (85.6 mmoli) vengono disciolti in 35 mL di metanolo, a cui vengono aggiunti 10.9 g di (S)-(+)-1-cicloesiletilammina (85.6 mmoli) e la soluzione viene portata alla temperatura di 30 °C. 70 mL di diisopropil etere vengono aggiunti e la sospensione risultante viene ulteriormente agitata per 2 h prima di essere filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con diisopropil etere (2 x 10 mL) e seccato sottovuoto a 30 °C. Si ottengono 21.2 g di (R)-3-(nitrometil)esanoato (S)-(+)-1-cicloesiletilammonio (resa 82%).
Il rapporto enantiomerico sul prodotto (R : S > 99.5 : 0.5) viene monitorato tramite cromatografia liquida su fase stazionaria chirale.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one
    comprendente i seguenti passaggi: a) Reazione di addizione asimmetrica di nitrometano a trans-2-esen-1-ale per dare (R)-3-(nitrometil)esanale, la quale è condotta in presenza di un catalizzatore scelto tra (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere, (S)-(−)-α,α-difenil-2-pirrolidinmetanolo tert-butildimetilsilil etere e (S)-(–)-5-(2-pirrolidinil)-1H-tetrazolo, e in presenza di acidi deboli; b) Conversione del (R)-3-(nitrometil)esanale in un C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato mediante: b1) reazione del (R)-3-(nitrometil)esanale con sodio clorito acquoso a dare l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico, che viene sottoposto a esterificazione di Fischer in un alcool C1-C4 alchilico per dare detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato; oppure b2) ossidazione diretta del (R)-3-(nitrometil)esanale con N-bromosuccinimmide in un alcool C1-C4 alchilico per dare detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato; c) Reazione di detto C1-C4 alchil (R)-3-(nitrometil)esanoato in presenza di sodio nitrito e acido acetico a dare un acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico; d) Ciclizzazione di detto acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico a (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one: d1) direttamente, per reazione con il complesso boranodimetilsolfuro; oppure d2) tramite previa riduzione a dare un C1-C4 alchil (R)-3-(idrossimetil)esanoato mediante reazione con sodio boroidruro dell’anidride mista ottenuta per reazione di detto acido (R)-2-(2-(C1-C4 alcossi)-2-ossoetil)pentanoico con un alchil cloroformiato scelto tra etil cloroformiato e isobutil cloroformiato in presenza di una base scelta tra N-metilmorfolina, trietilammina e diisopropiletilammina, detta riduzione essendo seguita da ciclizzazione acido catalizzata a dare (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one.
  2. 2. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio a) il rapporto enantiomerico tra (R)-3-(nitrometil)esanale e (S)-3-(nitrometil)esanale e di 97:3.
  3. 3. Il procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio b1) l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico viene isolato mediante la sua conversione in un sale con una base selezionata tra (S)-(−)-1-feniletilammina, (R)-(−)-1-feniletilammina, chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, trietilammina, dietilammina, metilammina, ammoniaca, diisopropiletilammina, dicicloesilammina, benzilammina, morfolina, guanidina, pirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene, (S)-(+)-1-cicloesiletilammina e (R)-(-)-1-cicloesiletilammina, preferibilmente (S)-(−)-1-feniletilammina, seguita dall’isolamento di detto sale e dalla liberazione dell’acido l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico da detto sale per reazione con acido cloridrico.
  4. 4. Il procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3 comprendente i seguenti passaggi: a) Reazione di addizione asimmetrica di nitrometano a trans-2-esen-1-ale per dare (R)-3-(nitrometil)esanale, la quale è condotta in presenza di (S)-(−)-α,αdifenil-2-pirrolidinmetanolo trimetilsilil etere, di acido borico e di un acido organico scelto tra acido pivalico, acetico, formico, citrico e benzoico, preferibilmente acido pivalico; b) Conversione del (R)-3-(nitrometil)esanale in metil (R)-3-(nitrometil)esanoato mediante: b1) reazione del (R)-3-(nitrometil)esanale con sodio clorito acquoso in presenza di un additivo selezionato tra dimetilsolfossido, acido sulfammico e perossido di idrogeno a dare l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico, seguita da esterificazione di Fischer con metanolo per dare detto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato; oppure b2) ossidazione diretta del (R)-3-(nitrometil)esanale con N-bromosuccinimmide in metanolo per dare detto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato; c) Reazione di detto metil (R)-3-(nitrometil)esanoato in presenza di sodio nitrito e acido acetico a dare l’acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico; d) Ciclizzazione di detto acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico a (R)-4-propildiidrofuran-2(3H)-one: d1) direttamente, per reazione con il complesso boranodimetilsolfuro; oppure d2) tramite previa riduzione a metil (R)-3-(idrossimetil)esanoato mediante reazione con sodio boroidruro dell’anidride mista ottenuta per reazione dell’acido (R)-2-(2-metossi-2-ossoetil)pentanoico con isobutil cloroformiato in presenza di N-metilmorfolina, detta riduzione essendo quindi seguita da ciclizzazione acido catalizzata.
  5. 5. Il procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui nel passaggio b1) l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico viene isolato mediante la sua conversione nel sale con (S)-(−)-1-feniletilammina, seguita dall’isolamento di detto sale e dalla liberazione dell’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico da detto sale mediante reazione con acido cloridrico.
  6. 6. Il procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui l’acido (R)-3-(nitrometil)esanoico ed il suo sale con (S)-(−)-1-feniletilammina sono isolati con un rapporto enantiomerico R : S superiore a 99.5 : 0.5.
  7. 7. Un composto di Formula (I)
    in cui R è scelto tra idrogeno e C1-C4 alchile lineare o ramificato.
  8. 8. Un composto secondo la rivendicazione 5 scelto tra: acido (R)-3-(nitrometil)esanoico; e metil (R)-3-(nitrometil)esanoato.
  9. 9. Un composto di Formula (II)
    In cui A<+ >è la forma protonata di una base scelta tra (S)-(−)-1-feniletilammina, (R)-(−)-1-feniletilammina, chinina, chinidina, cinconina, cinconidina, trietilammina, dietilammina, metilammina, ammoniaca, diisopropiletilammina, dicicloesilammina, benzilammina, morfolina, guanidina, pirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene, (S)-(+)-1-cicloesiletilammina e (R)-(-)-1-cicloesiletilammina.
  10. 10. Un composto secondo la rivendicazione 9 scelto tra: (S)-(-)-1-feniletilammonio (R)-3-(nitrometil)esanoato; chinidinio (R)-3-(nitrometil)esanoato; e (S)-(+)-1-cicloesiletilammonio (R)-3-(nitrometil)esanoato.
  11. 11. Uso di un composto di Formula (I) come definito nelle rivendicazioni 7 e 8 o di un composto di Formula (II) come definito nelle rivendicazioni 9 e 10 per la preparazione di Brivaracetam.
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