JP7436689B2 - γ-アミノ酪酸及びその類似体の製造方法 - Google Patents
γ-アミノ酪酸及びその類似体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7436689B2 JP7436689B2 JP2022548730A JP2022548730A JP7436689B2 JP 7436689 B2 JP7436689 B2 JP 7436689B2 JP 2022548730 A JP2022548730 A JP 2022548730A JP 2022548730 A JP2022548730 A JP 2022548730A JP 7436689 B2 JP7436689 B2 JP 7436689B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cycloalkyl
- alkyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 title claims description 9
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- -1 methyl ketone compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 20
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OPPYFFRLKJUEOS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1C(F)(F)F OPPYFFRLKJUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UATSLDZQNXAKMA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)pentanedioic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(O)=O)CC(O)=O UATSLDZQNXAKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILHQHHDJPATCS-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-5-methylhex-4-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(CN)CC(O)=O RILHQHHDJPATCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006675 Beckmann reaction Methods 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
Description
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(i)式VIの化合物と式VIIのメチルケトン化合物とのマイケル付加反応を、アミン塩基及び酸の存在下において0~20℃の温度範囲で0.5~2時間行い、式Vの化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(ii)式VIIIのオキシアミン化合物を添加して極性溶媒中で30~75℃の温度範囲で1~4時間にわたって塩基性試薬を用いることにより、工程(i)で得られた式Vの化合物にオキシムの半体を付与し、式IVa及び/又はIVbの化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R4はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は一つ以上の置換基を有するヘテロアリールであり、E/Zオキシム構成比は2より大きく、最大で20である。)
(iii)非プロトン溶媒中で0~40℃の温度範囲で1~5時間にわたって酸性試薬を用いることにより、工程(ii)で得られた式IVa及び/又はIVbの化合物のベックマン反応を行い、式IIIの化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(iv)極性のプロトン溶媒中で25~120℃の温度範囲で18~30時間にわたって無機塩基を用いることにより、工程(iii)で得られた式IIIの化合物を環化して、式IIの環状アミド中間体化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(v)極性溶媒中で25~150℃の温度範囲で18~30時間にわたって酸を用いることにより、工程(iv)で得られた式IIの環状アミド中間体化合物を開環して、式Iの化合物を得る工程と、
を有する。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(i)方法の第1工程は、式VIの化合物と式VIIのメチルケトン化合物とのマイケル付加反応であり、アミン塩基及び酸の存在下において0~20℃の温度範囲で0.5~2時間反応させることで、式Vの化合物を得る。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(ii)方法の第2工程は、式VIIIのオキシアミン化合物を添加して極性溶媒中で30~75℃の温度範囲で1~4時間にわたって塩基性試薬を用いることにより、工程(i)で得られた式Vの化合物にオキシムの半体を付与し、式IVa及び/又はIVbの化合物を得る(E/Zオキシム構成比は2より大きく、最大で20である)。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルであり、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R4はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は一つ以上の置換基を有するヘテロアリールである。)
(iii)方法の第3工程は、非プロトン溶媒中で0~40℃の温度範囲で1~5時間にわたって酸性試薬を用いることにより、工程(ii)で得られた式IVa及び/又はIVbの化合物のベックマン転移を行い、式IIIの化合物を得る。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルであり、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHであり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(iv)方法の第4工程は、極性のプロトン溶媒中で25~120℃の温度範囲で18~30時間にわたって無機塩基を用いることにより、式IIIの化合物を環化して、式IIの環状アミド中間体化合物を得る。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(v)方法の第5であり最後の工程は、極性溶媒中で25℃の温度範囲で約18時間にわたって酸を用いることにより、式IIの環状アミド中間体化合物を開環して、式Iの化合物を得る。
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
化合物4(式V)の調製:アセトン(200 mL、4 vol、式VII)を10℃で丸底フラスコに入れ、続いてピロリジン(1モル)を同じ温度で添加した。トリフルオロ酢酸(0.1モル)を反応混合物に同じ温度で添加し、その後30分間攪拌した。オレフィン化合物3(50g、1モル、式VI)をアセトンに溶解し、反応混合物に添加し、30分間撹拌した。反応混合物を水(5vol)及び酢酸エチル(5 vol)で希釈し、有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2 vol×1)で抽出した。合わせた有機層を1NのHCl(3 vol×2)及び水(5 vol)で洗浄して、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(3 vol)及び飽和食塩水(5 vol)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮して粗化合物V(4、57g、純度>95%)を得た。
分子式C15H26O5;1H NMR(500MHz、CDCl3):δ4.21-4.16(m、4H)、3.55-3.52(m、1H)、2.80-2.72(m、2H)、2.50(td、J=8.0、3.0Hz、1H)、2.14(s、3H)、1.58-1.51(m、1H)、1.28-1.24(m、comprising of t、dd、dd、8H)、0.91(d、J=6.6、Hz、3H)、0.89(d、J=6.5、3H);13CNMR(126MHz、CDCl3):δ207.5、169.0、168.7、61.2、61.1、53.9、45.4、41.4、31.3、30.3、25.3、22.7、22.3、14.1(2C);HRMS(ESI):C15H26O5Na(M+H)+のm/z計算値:309.1678、実測値:309.1679
化合物5(式IVa及び/又はIVb)の調製:化合物4(1.0モル)をメタノール(5 vol)が入った丸底フラスコに入れ、外気温でヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2モル)を添加し、酢酸ナトリウム(1.6モル)を加えた。反応混合物を65℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下50℃で濃縮し、水(3 vol)及び酢酸エチル(5 vol)で希釈し、室温で15分間撹拌した。層を分離して、水層を酢酸エチル(2 vol×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物5(IVa及び/又はIVb)を得た(50gの化合物4は45.7gの化合物5をもたらした、純度>94%、淡黄色の油)。
分子式C15H27NO5;1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.23-4.16(m、4H)、3.49(d、J=5.1Hz、1H)、2.52-2.44(m、1H)、2.37(dd、J=24.4、6.3Hz、1H)、2.22(dd、J=14.4、7.2Hz、1H)、1.89(s、3H)、1.67-1.57(m、2H)、1.29-1.25(m、8H)、0.9(d、J=6.5Hz、3H);0.87(d、J=6.5Hz、3H);13C NMR(126MHz、CDCl3):δ168.9、168.7、157.0、61.2(2C)、54.6、54.3、40.7、38.3、33.1、25.3、22.7、22.4、14.1、13.6;HRMS(ESI):C15H28NO5 (M+H)+のm/z計算値:302.1967、実測値:302.1967
化合物6(式III)の調製:化合物5(1.0モル)を丸底フラスコに入れた酢酸エチル(5vol)に外気温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(1.0モル)を20分かけて滴下して添加した後に、反応混合物を室温にして3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし(滴下添加)、2層を分離して、水層を酢酸エチル(2 vol×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗化合物6(式III)を得た(45gの化合物5は32.8gの化合物6をもたらした、純度>95%、淡黄色の油)。
分子式C15H27NO5;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ6.14(s、1H)、4.25-4.11(m、4H)、3.44(d、J=5.7Hz、1H)、3.41-3.26(m、1H)、3.32-3.25(m、1H)、2.48-2.40(m、1H)、1.96(s、3H)、1.74-1.64(m、1H)、1.28(td、J=7.1、1Hz、6H)、1.25-1.23(m、1H)、1.19-1.12(m、1H)、0.93-0.9(t、J=6.7Hz、6H);13 C NMR(126MHz、CDCl3):δ170.1、169.3、169.0、61.6(2C)、54.3、40.7、39.6、36.2、25.2、23.3、23.0、22.0、14.1(2C);HRMS(ESI):C15H28NO5(M+H)+のm/z計算値:302.1967、実測値:302.1965
化合物7(式II)の調製:化合物6(1.0モル)を、室温で水(10 vol)が入った丸底フラスコに入れた。水酸化カリウム(3.0モル)を同じ温度で反応混合物に添加し、100℃に加熱して24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2NのHClを用いてpHを2に調整した。反応混合物を酢酸エチル(5.0 vol×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(5 vol)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗化合物7(式II)を得た(32gの化合物6は18.9gの化合物7をもたらした、純度>95%、淡褐色油)。
分子式C9H15NO3;1HNMR(400MHz、CDCl3)δ6.95(s、1H)、3.58(t、J=8.9Hz、1H)、3.07-3.01(m、2H)、2.94-2.84(m、1H)、1.70-1.54(m、2H)、1.41-1.35(m、1H)、0.93(d、J=6.4Hz、6H);13CNMR(101MHz、CDCl3):δ175.2、171.6、53.3、47.1、43.3、36.7、25.9、22.9、22.1;HRMS(ESI):C9H16NO3 (M+H)+のm/z計算値:186.1130、実測値:186.1128
化合物8(式I)の調製:水(10 vol)及び6NのHCl(10 vol)が入った丸底フラスコに化合物7を室温で入れた。反応混合物を120℃に加熱して24時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、MTBE(3vol×3)で洗浄した。水層を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を0-5℃に冷却し、アセトン(5vol)を加え、5分間攪拌した後、得られた混合物をアンモニア水溶液を用いて中和することで(pH6まで)、固体が混合物中に生成した。固体化合物を濾別し、アセトン(1.0 vol)で洗浄した。固体化合物を減圧下で乾燥して純粋なプレガバリン(ラセミ混合物)である化合物8(式I)を得た(18gの化合物7は14.2gの化合物8をもたらした、純度>99%、全体収率51%、無色の固体、融点166-168℃)。
分子式C8H17NO2;1HNMR(400MHz、D2O)δ2.95(dd、J=13.0、5.5Hz、1H);2.89(dd、J=13.0、6.7Hz、1H);2.27(dd、J=14.8、6.0Hz、1H)、2.19(dd、J=14.8、7.2 Hz、1H)、2.13-2.07(m、1H)、1.59(m、1H)、1.15(dd=t、J=7.1Hz、2H)、0.83(d、J=5.2Hz、3H);0.81(d、J=5.2Hz、3H);13C NMR(126MHz、D2O)δ180.8、43.7、40.6、40.4、31.6、24.4、22.0、21.5;HRMS(ESI):C8H18NO2 (M+H)+のm/z計算値:160.1338、実測値:160.1343
1.本発明の方法は、複数の硬化症患者におけるてんかん、神経障害性疼痛及び痙攣の治療薬としてFDAに認可されたγ-アミノ酸誘導体、具体的にはプレガバリン、バクロフェンの調製のための、非常に効率的で、大規模化可能な、商業的に実行可能であり、原子経済が改善された方法として機能する。
2.本発明の利点は、方法が、変形のための試薬としてアルカリ及び酸を使用するマイケル付加及びベックマン転位法のような穏やかな条件及び高度に実行可能な方法を必要とするだけでなく、単純な係合によって実施することができることである。
3.本発明の別の利点は、この方法が新規な反応工程及び中間体化合物をもたらすことである。
4.生成物の単離及び/又は精製は、高い収率及び純度に直結する。
5.これは、γ-アミノ酸誘導体、特にプレガバリン、バクロフェンの製造のための魅力的で経済的な方法である。
6.この方法は、方法の中間体及びγ-アミノ酪酸誘導体、特にプレガバリン、バクロフェンの類縁体の大きなライブラリーを生成するために採用することができる。
7.キラル合成又はγ-アミノ酪酸及び両エナンチオマーの誘導体に適している。
8.さらに別の利点は、方法に連続製造法を採用することである。
9.単離を行わない全体収率は51%である。
10.新規ラクタム中間体は、置換及びスピロ-類似体を製造するための経路を開放する。
Claims (11)
- 式Iの化合物の製造方法であって、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(i)式VIの化合物と式VIIのメチルケトン化合物とのマイケル付加反応をアミン塩基及び酸の存在下において0~20℃の温度範囲で0.5~2時間行い、式Vの化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子である場合)Mは単環、二環、又は多環であり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(ii)式VIIIのオキシアミン化合物を添加して極性溶媒中で30~75℃の温度範囲で1~4時間にわたって塩基性試薬を用いることにより、工程(i)で得られた式Vの化合物にオキシムの半体を付与し、式IVa及びIVbの少なくとも一方の化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R4はH、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は一つ以上の置換基を有するヘテロアリールであり、E/Zオキシム構成比は2より大きく、最大で20である。)
(iii)非プロトン溶媒中で0~40℃の温度範囲で1~5時間にわたって酸性試薬を用いることにより、工程(ii)で得られた式IVa及びIVbの少なくとも一方の化合物のベックマン転移を行い、式IIIの化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、A及びBはCN又はCOORからそれぞれ選択され、RはC1-C6のアルキル又はシクロアルキルであり、R3はC1-C6のアルキル又はシクロアルキルである。)
(iv)極性のプロトン溶媒中で25~120℃の温度範囲で18~30時間にわたって無機塩基を用いることにより、工程(iii)で得られた式IIIの化合物を環化して、式IIの環状アミド中間体化合物を得る工程と、
(式中、X及びYは、H、C1-C12の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル又はシクロアルキルからそれぞれ選択され、X及びYは一緒に環Mを形成してもよく、(n=1,2,3又は4個の炭素原子の場合)Mは単環、二環、又は多環であり、R1及びR2はHである。)
(v)極性溶媒中で25~150℃の温度範囲で18~30時間にわたって酸を用いることにより、工程(iv)で得られた式IIの環状アミド中間体化合物を開環して、式Iの化合物を得る工程と、
を有する方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記アミン塩基は、第2級アミン、第3級アミン、複素環式アミン、それらのカルバメート及び尿素誘導体からなる群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記酸は、無機酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記オキシアミンはヒドロキシルアミン塩酸塩である、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記塩基性試薬は、アルカリ金属酸化物、アルカリ土類金属酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩及びそれらの混合物から選択される無機塩基である、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
前記塩基性試薬は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びそれらの混合物から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記極性溶媒は、水、アルコール、エステル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物からなる群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記方法の全ての工程は中間体を単離することなく実施される、方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の方法であって、
前記式Iの化合物はγ-アミノ酪酸又はその誘導体である、方法。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の方法であって、
前記方法は連続法である、方法。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の方法であって、
前記方法は、キラルなγ-アミノ酪酸誘導体に向かう遺伝毒性のキラル分解剤なしで実施される、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN202011006475 | 2020-02-14 | ||
IN202011006475 | 2020-02-14 | ||
PCT/IN2021/050141 WO2021161346A1 (en) | 2020-02-14 | 2021-02-13 | Process for the preparation of gamma amino butyric acids and analogs thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023513330A JP2023513330A (ja) | 2023-03-30 |
JP7436689B2 true JP7436689B2 (ja) | 2024-02-22 |
Family
ID=77293016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022548730A Active JP7436689B2 (ja) | 2020-02-14 | 2021-02-13 | γ-アミノ酪酸及びその類似体の製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4103168A4 (ja) |
JP (1) | JP7436689B2 (ja) |
WO (1) | WO2021161346A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116655482A (zh) * | 2023-06-05 | 2023-08-29 | 贵州大学 | 一类γ-氨基丁酸衍生物的制备方法 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002241358A (ja) | 2001-02-15 | 2002-08-28 | Nippon Soda Co Ltd | オキシム基を有する化合物及び殺虫・殺ダニ剤 |
JP2003128638A (ja) | 2001-10-22 | 2003-05-08 | Mitsubishi Chemicals Corp | アミド化合物の製造方法 |
JP2005112729A (ja) | 2003-10-02 | 2005-04-28 | Japan Science & Technology Agency | 転位不飽和化合物の製造方法 |
WO2006110783A3 (en) | 2005-04-11 | 2006-12-21 | Teva Pharma | Process for making (s)-pregabalin |
WO2007066828A1 (ja) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性な4-アミノ-3-置換フェニルブタン酸の製造方法 |
JP2008504252A (ja) | 2004-06-21 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | プレガバリン及び関連化合物の製造 |
WO2008062460A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
WO2009141362A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Sandoz Ag | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
WO2010061403A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process to prepare highly pure (s)-pregabalin |
WO2012093411A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Dr Braja Sundar Pradhan | Process for the preparation of r-(-)-3- (carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and the intermediates |
JP2015535003A (ja) | 2012-11-07 | 2015-12-07 | ハイカル リミテッド | プレガバリンの調製方法 |
JP2017160158A (ja) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性の4−ニトロブタン酸エステル及びプレガバリンの製造方法 |
-
2021
- 2021-02-13 EP EP21753915.4A patent/EP4103168A4/en active Pending
- 2021-02-13 JP JP2022548730A patent/JP7436689B2/ja active Active
- 2021-02-13 WO PCT/IN2021/050141 patent/WO2021161346A1/en unknown
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002241358A (ja) | 2001-02-15 | 2002-08-28 | Nippon Soda Co Ltd | オキシム基を有する化合物及び殺虫・殺ダニ剤 |
JP2003128638A (ja) | 2001-10-22 | 2003-05-08 | Mitsubishi Chemicals Corp | アミド化合物の製造方法 |
JP2005112729A (ja) | 2003-10-02 | 2005-04-28 | Japan Science & Technology Agency | 転位不飽和化合物の製造方法 |
JP2008504252A (ja) | 2004-06-21 | 2008-02-14 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | プレガバリン及び関連化合物の製造 |
WO2006110783A3 (en) | 2005-04-11 | 2006-12-21 | Teva Pharma | Process for making (s)-pregabalin |
WO2007066828A1 (ja) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 光学活性な4-アミノ-3-置換フェニルブタン酸の製造方法 |
WO2008062460A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline forms of pregabalin |
WO2009141362A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Sandoz Ag | Process for the stereoselective enzymatic hydrolysis of 5-methyl-3-nitromethyl-hexanoic acid ester |
WO2010061403A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process to prepare highly pure (s)-pregabalin |
WO2012093411A2 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Dr Braja Sundar Pradhan | Process for the preparation of r-(-)-3- (carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid and the intermediates |
JP2015535003A (ja) | 2012-11-07 | 2015-12-07 | ハイカル リミテッド | プレガバリンの調製方法 |
JP2017160158A (ja) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性の4−ニトロブタン酸エステル及びプレガバリンの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Organic & Biomolecular Chemistry,2012年,Vol.10,pp.7863-7868 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021161346A1 (en) | 2021-08-19 |
JP2023513330A (ja) | 2023-03-30 |
EP4103168A4 (en) | 2024-04-24 |
EP4103168A1 (en) | 2022-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5646509B2 (ja) | (1s,2r)−ミルナシプランの合成方法 | |
MX2009001019A (es) | Proceso para preparacion de ciclopropilaminas opticamente activas. | |
EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
JP7436689B2 (ja) | γ-アミノ酪酸及びその類似体の製造方法 | |
US10975050B2 (en) | Process for preparing optically pure (R)-4-n-propyl-dihydrofuran-2(3H)-one | |
KR100846419B1 (ko) | 프레가발린의 신규한 제조 방법 | |
JP2013227345A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
JP2540337B2 (ja) | ジヒドロシクロシトラ−ル及びジヒドロシクロシトラ−ルの光学活性立体異性体の製法 | |
EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
CA2793129A1 (en) | Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv | |
Gimazetdinov et al. | Simple synthetic protocol for the preparation of enantiomeric 3-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-2-ones | |
JP2009242244A (ja) | ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類 | |
Rosini et al. | Acid promoted CIDT for the deracemization of dihydrocinnamic aldehydes with Betti's base | |
EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
JP2009242243A (ja) | α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類及びそれを用いたα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類の製造方法 | |
IT201800006320A1 (it) | Processo per la sintesi asimmetrica di (r)-4-propildiidrofuran-2(3h)-one | |
JP2008503452A (ja) | 無水アルキルホスホン酸類でのアルデヒドオキシム類から水の脱離によるニトリル類の製造方法 | |
GB2375109A (en) | Process for preparing bicyclic amino acid | |
JP2542843B2 (ja) | 新規なノルボルナン誘導体およびその製造法 | |
KR20230154214A (ko) | 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
JP2012041339A (ja) | プレガバリンの製造方法 | |
CN117945886A (en) | Synthesis method of WS series cooling agent key intermediate menthyl formic acid | |
KR20230154213A (ko) | 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof | |
JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220818 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230814 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230817 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240123 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7436689 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |