JP2540337B2 - ジヒドロシクロシトラ−ル及びジヒドロシクロシトラ−ルの光学活性立体異性体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、酸性閉環剤を用いて、式： 〔式中波線はシス又はトランス配置のＣ−Ｏ結合を表わ
し、Ｘはアシル基又はＰ（Ｏ）（OR）_２を表わし、Ｒは
１価の低級アルキル基又はアリール基を表わし、Ｚは
式： ｉ CH＝Ｃ（CH₃）_２ の１価の基を表わす〕のエノールエステルを閉環するこ
とよりなる、ラセミ性及び光学活性のジヒドロシクロシ
トラールの製法に関する。

従来の技術 ジヒドロシクロシトラールとして公知でもある2,2,6
−トリメチル−シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
は、式： の脂環式アルデヒドである。

これは、種々の有機合成における有用な中間体である
ばかりでなく、フレーバー及び香料工業用の有用な最終
生成物並びに医薬即ちカロテノイド及びステロイド型の
化合物（これに関して欧州特許出願第118809号、1984年
９月19日公開明細書参照）を製造するための原料であ
る。

これの製造のための多くの方法が従来の文献に記載さ
れている。M.de Botton〔Bull.Soc.Chim.de France 3
3、2466〜73（1966）〕は、2,2,6−トリメチル−シクロ
ヘキサノンから出発して、次の反応式によるジヒドロシ
クロシトラールの製法を記載している： 従来文献記載の方法は、シクロシトラールの水素化
〔Helv.Chim.Acta.31、417（1948）及びHelv.Chim.Acta
34、1160（195）〕又は、ジヒドロシクロゲラニオール
の酸化〔Helv.Chim.Acta.23、529（1940）及びHelv.Chi
m.Acta,23、1265（1940）〕に基づいている。次の反応
型によるケトン性酸素原子の水素及びホルミル基での置
換 R₂CO→R₂CHCHO は、いくつかの特異的反応が開発されている有機合成で
の有用な接近を意味する。しかしながら、これらのいず
れもケトン基のα−位に水素を有する立体的に妨害され
たケトンの転移の場合に満足しうる結果をもたらさな
い。E.J.コレイ（Corey）及びM.A.テイウス（Tius）
は、Tetrahedron Letters 21、3535〜８頁（1980年）
に、これらの詳細な試薬の１種ジフエニル−メトキシ−
メチルホスフインを用いて、シクロヘキサノンから出発
しているジヒドロシクロシトラールの製造を記載してい
る。しかしながら、反応成分の特性は、この方法の工業
的規模拡大にむしろ問題を提供する。

ところで、ジヒドロシクロシトラールは、簡単かつ経
済的な方法（この方法は典型的な反応成分を使用する利
点を有する）により得ることができることを発見した。

発明を達成するための手段 本発明は、ラセミ性及び光学活性型の双方のジヒドロ
シクロシトラールの製法に関し、この方法は酸性閉環剤
を用いるＩ式のエノールエステルの閉環よりなる。

前記定義のような基Ｒは、１価の低級アルキル基又は
アリールである。Ｃ_１〜６−アルキル基の例はメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル又はフエニル基であ
る。ＸはＲ′CO型のアシル基を表わし、Ｒ′は有利にＣ
−原子数１〜４を有する低級アルキル基である。

本発明の有利な態様によれば、閉環は3,7−ジメチル
−オクタ−1,6−ジエン−イルアセテート、3,7−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−オクト−１−エン−１−イルアセ
テート又は3,7−ジメチル−オクタ−1,7−ジエン−１−
イルアセテート上で実施される。これらのエステル類及
び相応するジアルキル−及びジアリールホスフエートエ
ステルも（Ｉ）式で定義され、シトロネラール又はヒド
ロキシシトロネラールから、文献に記載と類似の方法に
より得ることができる〔例えばJ.Am.Chem.Soc.72、2617
（1950）参照〕。例えばそれらの製法はシトロネラール
又はヒドロキシシトロネラールを塩基例えば３級アミン
例えばトリエチルアミン又はアルカリ金属炭酸塩例えば
炭酸カリウムの存在で無水酢酸で処理することにより実
施できる。

3,7−ジメチル−オクタ−1,7−ジエン−１−イルアセ
テートは、公知方法によるヒドロキシシトロネラールの
脱水素に引続きエステル化することにより製造できる。

酸性の閉環剤には、無機又は有機のプロトン酸又はル
イス型の酸が包含される。有利な閉環剤には、例えば硫
酸、燐酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸、酢酸又はトリ
フルオロ酢酸はルイス酸のうちで、四塩化錫、四塩化チ
タン又は三弗化ホウ素が包含される。

閉環反応を実施する温度は厳守ではなく、広範囲の値
で変動する。これは、使用酸性試薬の係数として選択さ
れる。従つて、最終生成物の良好な収率は酸性試薬とし
て硫酸を用い、出発エステルとして3,7−ジメチル−オ
クタ−1,6−ジエン−１−イルジエチルホスフエートを
用い０℃で処理することにより得ている。良好な収率は
3,7−ジメチル−オクタ−1,6−ジエン−１−イルアセテ
ートを100℃で濃燐酸又はポリ燐酸で処理することによ
つても得ている。前記限界より高い又は低い温度も使用
できる。

本発明の有利な態様を、詳細に製造例中に記載する。

前記のように、本発明の方法は、必要な操作の単純化
及び全体的経済性に関して従来公知の製造法よりも明ら
かな利点を有する。更に、本発明の方法は、光学活性の
ジヒドロシクロシトラール即ち、式： のエピマーの製造をはじめて可能にする利点を有する。

これらの２種の対掌体は、その製造が従来公知の方法
では可能でなかつた新規の化学的実体である。

光学活性のジヒドロシクロシトラール誘導体（ａ）及
び（ｂ）は、光学活性の最終生成物を製造するための有
用な出発物質であり、その重要性は、それらの特性が多
かれ少なかれそれらのセラミ性対向物とは異なることに
ある。これは、種々の生物学的活性な化合物に関する場
合であり、この化合物に関して、ヒト及び動物の感受性
の生理学的中心は、この場合は例えば嗅覚における知覚
される対掌体の特性を区別することが可能である。

現在の科学では、嗅覚の現象を解明することのできる
単一理論は存在しない。しかしながら、経験的に、所定
化合物の１光学活性形のみが所望の香気特性を有し、そ
のラセミ体は同様な臭気特性を有するがその芳気強度が
最良でもその半分を示すことが屡々明らかにされてい
る。他方、ラセミ体をＤ及びＬ成分に分割する典型的な
方法は、それらの各々の最大50％をもたらす。これは、
純粋対掌体の極めて不利でかつ直接的な工業的製法を提
供し、従つて主要な努力目標である。

エピマー（ａ）及び（ｂ）は、（Ｉ）式の光学活性エ
ノールエステルから出発し、本発明方法に従つて得られ
る。実際に、本発明による閉環は、予想外に、６位の不
斉炭素原子の配置の完全な保留により起こる。（＋）−
又は（−）−シトロネラールから出発して、こうして、
相応する光学活性エノールエステル中間体及び引続くエ
ナンチオマー性ジヒドロシクロシトラールを得ることが
可能である。

（＋）及び（−）−シトロネラールは、多くの精油中
の活性成分であり、その精油から抽出されうる。他方、
これら２種の生成物は、種々の純度で市場で入手され
る。Ｒ（＋）−シトロネラールは例えばチヤイニーズ・
シトロネラ（Chines citronella）から少量のリナロー
ル及びイソプレゴールを伴つて得ることができる。

実施例 次の実施例で、本発明を説明するが、ここで温度は
「℃」で示され、略字は文献中で一般的な意味を有す
る。

例 １ （±）−シトロネラールから出発して（±）−ジヒドロ
シクロシトラール a. 無水酢酸167kg及び炭酸カリウム77kgを導入ポンプ
及びコンデンサーを備えた反応容器中で80℃に加熱し
た。次いで、導入ポンプを用いて40分の間に（±）−シ
トロネラール85kgを添加し、混合物を７時間還流させ
た。冷却後にこれにトルエン100kg及び水500を添加
し、有機相の分離の後に、混合物を水100で洗浄する
と、トルエン中の3,7−ジメチル−オクタ−1,6−ジエン
−１−イルアセテートの溶液が少量の次式 のジエステルを伴なつて得られた。

b. この得られた溶液に、トルエン100kg及び85％燐酸2
00kgを添加し、生じる混合物を100℃で加熱し、1 3/4時
間撹拌し、その間に出発物質が完全に反応した。次いで
反応混合物を15℃に冷却し、水347を添加した。有機
相をデカンテーシヨンにより分離し、重炭酸ナトリウム
の６％水溶液100で洗浄し、その間に60〜80℃/150〜1
10mbでトルエンを駆出した。こうして粗製ジヒドロシク
ロシトラール91kgが得られた。この生成物を残分上での
蒸溜により更に精製した（57〜73℃/30〜9mb）。（±）
−ジヒドロシクロシトラールは最終的に68.1％の純度
で、純粋物質に対して60.4％の収率で得られた（75.4k
g）。

例 ２ （±）−シトロネラールから出発して（±）−ジヒドシ
クロシトラール a. 無水酢酸112.6kg、酢酸カリウム8.5kg及びトリエチ
ルアミン56kgの混合物を80℃に加熱し、この温度で
（±）−シトロネラール84.5kgを添加した（添加時間40
分）。混合物を７時間還流し、室温まで冷却の後に、ト
ルエン100kg及び水350を添加した。次いで有機相及び
水相を分離すると、少量の（II）式のジアセテートを付
随している所望のエノールアセテートがトルエン溶液と
して得られた。

b. これにトルエン100kgを添加することにより生じる
溶液を希釈し、撹拌下に、85％燐酸200kgを添加した。
この混合物を100℃に１時間40分加熱し、15℃に冷却の
後に、水300を添加し、有機相を分離し、重炭酸ナト
リウムの６％水溶液で洗浄した。減圧下（45〜88℃/200
〜100mb）にトルエンを駆出すると、粗製（±）−ジヒ
ドロシクロシトラール92.2kgが得られた。残分を蒸発さ
せる（40〜60℃/40〜50mb）と、純度65.7％の（±）−
ジヒドロシクロシトラール76.6kg（収率：純粋物質に対
して65.6％）が得られた。

次表に他の酸性閉環試薬を用いて実施した場合に得ら
れた結果をまとめる。

例11 （＋）−ジヒドロシクロシトラール ▲α²⁰ _D▼＝＋9.4゜を有する（＋）−シトロネラール
100g、無水酢酸132.5g、トリエチルアミン65.6g及び酢
酸カリウム10gの混合物を120℃に６時間加熱した。室温
に冷却の後に、反応混合物にトルエン230gを添加し、更
にこれに水及び重炭酸ナトリウム水を添加した。有機相
を分離し、85％燐酸の水溶液上に注ぎ、全体を100℃に9
0分間加熱した。冷却後に、混合物を水及び重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、最後に濃縮した。単純に蒸溜す
ると、ジヒドロシクロシトラール87％（トランス76％、
シス11％）を含有する生成物73.5gが得られた。▲α²⁰ _D
▼＝＋0.04゜（純粋）。フイシヤー型カラム上での蒸溜
により更に精製することにより、トランス異性体の含分
が93％の純粋生成物が得られた；▲α²⁰ _D▼＝＋0.05゜
（純粋）。

例12 （−）−ジヒドロシクロシトラール Ｓ（−）−シトロネロール（Fluke AG,Bucheスイスよ
り入手）の酸化により得たＳ（−）−シトロネラール
を、前記例11に記載されていると同じ方法により（−）
−ジヒドロシクロシトラールに変換した。得られた生成
物は▲α²⁰ _D▼＝−0.06゜（純粋）を有した。

例13 3,7−ジメチル−オクト−７−エナールから出発して
（±）−ジヒドロシクロシトラール a. 無水酢酸16g（0.16モル）（酢酸カリウム1.2g）、
及びトリエチルアミン7.8g（0.078モル）の混合物に3,7
−ジメチル−オクト−７−エナール12g（0.078モル）を
添加し、６時間還流させた。室温まで冷却の後に水及び
トルエン（40ml）を添加し、２相を分離した。

b. 有機相を85％燐酸30gと混合し、混合物を２時間還
流させた。

室温まで冷却の後に、生じる混合物に水を添加し、有
機相を分離し、濃縮し、バルブ蒸溜した（浴温:150゜/1
5〜20mb）。こうして、74％純度の（±）−ジヒドロシ
クロシトラール9.5gが得られた。

前記方法で出発物質として用いられた3,7−ジメチル
−オクト−７−エナールは、硫酸水素カリウムを用いる
ジヒドロキシシトロネラールの脱水素により製造した。

例14 ヒドロキシシトロネラールから出発して（±）−ジヒド
ロシクロシトラール 次の反応成分及び量を用い、前記例13に記載と同様に
反応を実施することにより、63％純度の（±）−ジヒド
ロシクロシトラール22.3gが得られた。

a. ヒドロキシシトロネラール 25g トリエチルアミン 37g 無水酢酸 75g 酢酸カリウム 25g b. 85％燐酸 60g

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ジヒドロシクロシトラールを製造するた
   め、酸性閉環剤を用いて、式： ［式中波線はシス又はトランス配置のＣ−Ｏ結合を表わ
   し、Ｘはアシル基又はＰ（Ｏ）（OR2）を表わし、Ｒは
   １価の低級アルキル基又はアリール基を表わし、Ｚは
   式： ｉ CH＝Ｃ（CH₃）_２ の１価の基を表わす］のエノールエステルを閉環するこ
   とを特徴とする、ジヒドロシクロシトラールの製法。
2. 【請求項２】エノールエステルは、3,7−ジメチル−オ
   クタ−1,6−ジエン−１−イルアセテート、3,7−ジメチ
   ルオクタ−1,7−ジエン−１−イルアセテート又は3,7−
   ジメチル−７−ヒドロシキ−オクト−１−エン−イルア
   セテートである、特許請求の範囲第１項記載の方法。
3. 【請求項３】エノールエステルは、3,7−ジメチル−オ
   クタ−1,6−ジエン−１−イルジエチルホスフエート、
   3,7−ジメチルオクタ−1,7−ジエン−１−イルジエチル
   ホスフエート又は3,7−ジメチル−７−ヒドロシキ−オ
   クト−１−エン−イルジエチルホスフエートである、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。
4. 【請求項４】酸性閉環剤は、無機又は有機プロトン酸又
   はルイス型の酸である、特許請求の範囲第１項の方法。
5. 【請求項５】酸性閉環剤は、酢酸、トリフルオロ酢酸、
   燐酸、メタンスルホン酸、三弗化ホウ素又は四塩化チタ
   ンである、特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. 【請求項６】閉環を０〜100℃の間の温度で実施する、
   特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. 【請求項７】エノールエステルは、式： ［式中Ｘ及び波線は特許請求の範囲第１項に記載のもの
   を表わす］のエナンチオマーから選択したものであり、
   得られるジヒドロシクロシトラールは、式： ［式中波線は、環の６位の置換基に対してシス又はトラ
   ンス配置の結合を表わす］の光学活性立体異性体の１つ
   の形で生じる、特許請求の範囲第１項記載の方法。
8. 【請求項８】一般式： ［式中波線は、環の６位の置換基に対してシス又はトラ
   ンス配置の結合を表わす］のジヒドロシクロシトラール
   の光学活性立体異性体。