JP2946423B2 - アファノルフィンの製造法およびその中間体 - Google Patents
アファノルフィンの製造法およびその中間体Info
- Publication number
- JP2946423B2 JP2946423B2 JP24645289A JP24645289A JP2946423B2 JP 2946423 B2 JP2946423 B2 JP 2946423B2 JP 24645289 A JP24645289 A JP 24645289A JP 24645289 A JP24645289 A JP 24645289A JP 2946423 B2 JP2946423 B2 JP 2946423B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- solution
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アファノルフィンの中間体、およびこの中
間体を出発物質とする（＋）−アファノルフィンの製造
法に関する。
間体を出発物質とする（＋）−アファノルフィンの製造
法に関する。
（従来の技術） （＋）−アファノルフィンは、麻酔薬であるモルフィ
ンの類似体であるベンゾモルファン骨格を有し、その生
理活性は医薬品として有用と考えられている（ケミカル
レビュー（Chem.Rev.）77巻、１頁（1977年））。しか
し、天然物としてのアファノルフィンの骨格は知られて
いるが（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）29巻、4381頁（1988））、その絶対配置は決定され
ておらず、全合成も未だ報告されていない。従って、そ
の薬理活性は十分解明されていない。
ンの類似体であるベンゾモルファン骨格を有し、その生
理活性は医薬品として有用と考えられている（ケミカル
レビュー（Chem.Rev.）77巻、１頁（1977年））。しか
し、天然物としてのアファノルフィンの骨格は知られて
いるが（テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）29巻、4381頁（1988））、その絶対配置は決定され
ておらず、全合成も未だ報告されていない。従って、そ
の薬理活性は十分解明されていない。
（発明が解決しようとする課題） このようなことから、麻酔薬として有用なアファノル
フィンについて、その絶対配置を決定し、これを合成
し、その薬理活性を解明することが望まれ、その製造法
の開発が強く望まれていた。
フィンについて、その絶対配置を決定し、これを合成
し、その薬理活性を解明することが望まれ、その製造法
の開発が強く望まれていた。
本発明者らは、麻酔薬として有用なアファノルフィン
の絶対配置を定めると共に、（＋）−アファノルフィン
のより効率的な製造法を見出し、この出願と同時に出願
する明細書においてこれを明らかにした。
の絶対配置を定めると共に、（＋）−アファノルフィン
のより効率的な製造法を見出し、この出願と同時に出願
する明細書においてこれを明らかにした。
従って、本発明の化合物である（＋）−アファノルフ
ィンは本発明者らによって初めて合成され、その絶対配
置が明らかになったもので、本発明の化合物は新規化合
物である。
ィンは本発明者らによって初めて合成され、その絶対配
置が明らかになったもので、本発明の化合物は新規化合
物である。
本発明は、アファノルフィンの中間体、およびこれを
原料として（＋）−アファノルフィンを合成する方法を
提供することを目的とする。
原料として（＋）−アファノルフィンを合成する方法を
提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段） 本発明は、次の一般式（Ｉ）〜（IV）でそれぞれ示さ
れるアファノルフィン中間体である。
れるアファノルフィン中間体である。
（ＲはC1〜C10のアルキル基を表す）。
また、本発明は前記一般式（Ｉ）で示されるアファノ
ルフィン中間体を出発物質として、一般式（II）、（II
I）、（IV）で示される化合物を一種以上経て一般式 （式中のＲは水素原子またはC1〜C10のアルキル基を表
す）で示される（＋）−アファノルフィンを製造する方
法である。
ルフィン中間体を出発物質として、一般式（II）、（II
I）、（IV）で示される化合物を一種以上経て一般式 （式中のＲは水素原子またはC1〜C10のアルキル基を表
す）で示される（＋）−アファノルフィンを製造する方
法である。
次に本発明の（＋）−アファノルフィンの製造方法の
好適例について述べる。
好適例について述べる。
本発明の化合物であるアファノルフィンの中間体
（Ｉ）は、入手容易な光学活性トリシクロ〔5.2.1.
02,6〕デカ−３−ヒドロキシジエンから容易に得ること
ができる次式で示される（＋）−ジエノン化合物（Ａ） から合成する（ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテ
ィー・ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.Soc.Che
m.Comunn.）1989年271頁）。
（Ｉ）は、入手容易な光学活性トリシクロ〔5.2.1.
02,6〕デカ−３−ヒドロキシジエンから容易に得ること
ができる次式で示される（＋）−ジエノン化合物（Ａ） から合成する（ジャーナル・オブ・ケミカルソサイアテ
ィー・ケミカル・コミュニケーション（J.Chem.Soc.Che
m.Comunn.）1989年271頁）。
化合物（Ａ）をグリニヤール試薬と反応させ、1,4−
付加体化合物（Ｂ）を得る。これを加熱することにより
逆ジールス．アンダー反応を起こし、エノン化合物
（Ｉ）（前記一般式（Ｉ）のＲがC1で表される）が得ら
れる。
付加体化合物（Ｂ）を得る。これを加熱することにより
逆ジールス．アンダー反応を起こし、エノン化合物
（Ｉ）（前記一般式（Ｉ）のＲがC1で表される）が得ら
れる。
次に、エノン化合物（Ｉ）の二重結合を過酸化水素で
酸化してオキシラン化合物（Ｃ）にした。ヒドラジンで
処理したのち、水酸基をクロム酸ピリジン塩酸塩で酸化
してケトンとし、二重結合をパラジウム−カーボンで還
元すると、２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル
シクロペンタノン（Ｄ）が得られる。
酸化してオキシラン化合物（Ｃ）にした。ヒドラジンで
処理したのち、水酸基をクロム酸ピリジン塩酸塩で酸化
してケトンとし、二重結合をパラジウム−カーボンで還
元すると、２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル
シクロペンタノン（Ｄ）が得られる。
この化合物（Ｄ）を水素化ナトリウム、蟻酸エチルを
用いてα−ホルミル化し、1,3−プロパンジチオールジ
トシレートを反応させて、中間体（II）（前記一般式
（II）のＲがC1で表される）が得られる。
用いてα−ホルミル化し、1,3−プロパンジチオールジ
トシレートを反応させて、中間体（II）（前記一般式
（II）のＲがC1で表される）が得られる。
得られたアファノルフィンの中間体（II）は、水酸化
カリウム−ｔ−ブチルアルコール溶液中で撹拌すること
により開環してカルボン酸になる。これをジアゾメタン
で処理しエステル化合物（Ｅ）とする。
カリウム−ｔ−ブチルアルコール溶液中で撹拌すること
により開環してカルボン酸になる。これをジアゾメタン
で処理しエステル化合物（Ｅ）とする。
エステル化合物（Ｅ）をメタクロロ過安息香酸などの
酸化剤によって酸化しスルホキシドとした後、さらにト
リフルオロ酢酸を加え室温で撹拌し、加熱還流すること
により中間（III）（前記一般式（III）のＲがC1で表さ
れる）に変換することができる。
酸化剤によって酸化しスルホキシドとした後、さらにト
リフルオロ酢酸を加え室温で撹拌し、加熱還流すること
により中間（III）（前記一般式（III）のＲがC1で表さ
れる）に変換することができる。
次に中間体（III）とエステルを水素化リチウムアル
ミニウムなどの還元剤を用いて、アルコール化合物
（Ｆ）に変換する。
ミニウムなどの還元剤を用いて、アルコール化合物
（Ｆ）に変換する。
アルコール化合物（Ｆ）とフタルイミドをミツノブ反
応で縮合し、さらにヒドラジンと反応させ、アミン化合
物を得る。
応で縮合し、さらにヒドラジンと反応させ、アミン化合
物を得る。
四酢酸鉛、無水炭酸カリウム存在下でアミン化合物を
加熱還流し、アジリジン誘導体（IV）（前記一般式（I
V）のＲがC1で表される）を得る。
加熱還流し、アジリジン誘導体（IV）（前記一般式（I
V）のＲがC1で表される）を得る。
このアジリジン誘導体（IV）を素早くメチルフルオロ
スルホネートと反応させ、アンモニウム塩に導き、水素
化リチウムアルミニウムで処理することにより、前記一
般式（Ｖ）で表される（＋）−アファノルフィン（式中
のＲは水素原子である）が得られる。
スルホネートと反応させ、アンモニウム塩に導き、水素
化リチウムアルミニウムで処理することにより、前記一
般式（Ｖ）で表される（＋）−アファノルフィン（式中
のＲは水素原子である）が得られる。
以上述べて来た合成法の各々の反応における反応温
度、反応温度、反応溶媒などは、取扱い量などによって
当然異なるが、一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（I
V）で示される中間体のいずれか、あるいはすべてを経
由させて（＋）−アファノルフィンを製造することがで
きる。従ってこれらの中間体のいずれかを経由するので
あれば、その製造法は本発明の範疇に入り、反応温度、
反応時間、反応溶媒などの効果は、当業者の容易に類推
する範囲で変化させることができる。
度、反応温度、反応溶媒などは、取扱い量などによって
当然異なるが、一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（I
V）で示される中間体のいずれか、あるいはすべてを経
由させて（＋）−アファノルフィンを製造することがで
きる。従ってこれらの中間体のいずれかを経由するので
あれば、その製造法は本発明の範疇に入り、反応温度、
反応時間、反応溶媒などの効果は、当業者の容易に類推
する範囲で変化させることができる。
また、出発原料のジシクロペンタジエンの鏡像異性体
を出発原料として用いれば、（−）−アファノルフィン
が得られる。
を出発原料として用いれば、（−）−アファノルフィン
が得られる。
（発明の効果） 本発明の中間体を用いた製造法により、医薬品（麻酔
薬）として極めて有望な化合物であるアファノルフィン
を、効率よく得ることができる。
薬）として極めて有望な化合物であるアファノルフィン
を、効率よく得ることができる。
（実施例） 以下、実施例のより本発明をさらに詳しく説明する
が、各々の反応における反応温度、反応時間、反応溶媒
などは、取扱い量などによって当然異なるので、本発明
は実施例のみによって制限されるものではない。
が、各々の反応における反応温度、反応時間、反応溶媒
などは、取扱い量などによって当然異なるので、本発明
は実施例のみによって制限されるものではない。
実施例１ （＋）−ジエノン化合物（Ａ）から４−（ｍ−メトキ
シフェニル）−４−メチル−シクロペント−２−エノン
（Ｉ）の調製 マグネシウム片2.37g（97.5mmo1）のテトラヒドロフ
ラン80ml懸濁液に、ｍ−ブロモアニソール8.0ml（63.7m
mol）をゆっくり滴下した後、反応液を１時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し、CuBr・SMe2385mg（1.88mmo
l）およびヘキサメチルホスホルアミド7.18ml（41.3mmo
l）を加えた後、−70℃に冷却した。10分間撹拌後、化
合物（Ａ）3.0g（18.7mmol）とトリメチルクロロシラン
4.8ml（37.5mmol）の混合テトラヒドロフラン溶液を１
時間かけて滴下した。、同温で２時間撹拌後、室温まで
昇温し、トリエチルアミン4.5mlおよびｎ−ヘキサン54m
lを加え、セライトを用いて濾過した。有機層を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去
した。残渣をメタノール100mlに溶かし、フッ化カリウ
ム1.09g（8.8mmol）を室温にて加えた。５分間撹拌後、
水を加えジクロロメタン抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲル80gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:15v/v）の流分より淡
黄色油状の1,4−付加体化合物（Ｂ）（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−トリシクロ〔5.4.1.0.
2,6〕デカ−３−オン−７−エン）の混合物4.68gを得
た。これは完全には精製できなかったので、そのまま次
の反応に用いた。
シフェニル）−４−メチル−シクロペント−２−エノン
（Ｉ）の調製 マグネシウム片2.37g（97.5mmo1）のテトラヒドロフ
ラン80ml懸濁液に、ｍ−ブロモアニソール8.0ml（63.7m
mol）をゆっくり滴下した後、反応液を１時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し、CuBr・SMe2385mg（1.88mmo
l）およびヘキサメチルホスホルアミド7.18ml（41.3mmo
l）を加えた後、−70℃に冷却した。10分間撹拌後、化
合物（Ａ）3.0g（18.7mmol）とトリメチルクロロシラン
4.8ml（37.5mmol）の混合テトラヒドロフラン溶液を１
時間かけて滴下した。、同温で２時間撹拌後、室温まで
昇温し、トリエチルアミン4.5mlおよびｎ−ヘキサン54m
lを加え、セライトを用いて濾過した。有機層を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去
した。残渣をメタノール100mlに溶かし、フッ化カリウ
ム1.09g（8.8mmol）を室温にて加えた。５分間撹拌後、
水を加えジクロロメタン抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲル80gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エ
チルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:15v/v）の流分より淡
黄色油状の1,4−付加体化合物（Ｂ）（５−（ｍ−メト
キシフェニル）−５−メチル−トリシクロ〔5.4.1.0.
2,6〕デカ−３−オン−７−エン）の混合物4.68gを得
た。これは完全には精製できなかったので、そのまま次
の反応に用いた。
化合物（Ｂ）の混合物4.68gのｏ−ジクロロベンゼン9
0ml溶液を12時間、加熱還流した。反応液をシリカゲル1
00gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチル
エーテル−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より、淡黄
色油状物（Ｉ）（４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−
メチル−シクロペント−２−エノン）3.29g（化合物
（Ａ）からの総収率87％）を得た。
0ml溶液を12時間、加熱還流した。反応液をシリカゲル1
00gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチル
エーテル−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より、淡黄
色油状物（Ｉ）（４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−
メチル−シクロペント−２−エノン）3.29g（化合物
（Ａ）からの総収率87％）を得た。
実施例２ エノン化合物（Ｉ）から５−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−2,2−（プロパン−1,3−ジチオ）−
シクロペンタノン（II）調製 化合物（Ｉ）3.29g（16.3mmol）のメタノール60ml溶
液に氷冷下に30％過酸化水素水溶液5.5ml（48.9mmo
l）、５％水酸化ナトリウム水溶液6.5ml（8.14mmol）を
順次加え、15分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応
液に水を加え、水層をエチルエーテルで抽出した。有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲル60gを用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキ
サン（1:7v/v）の流分より黄色油状物のオキシラン化合
物（Ｃ）（４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−メチル
−2,3−エポキシ−シクロペンタノン）2.64g（収率74
％）を、ジアステレオマー混合物（5:3）として得た。
ル）−５−メチル−2,2−（プロパン−1,3−ジチオ）−
シクロペンタノン（II）調製 化合物（Ｉ）3.29g（16.3mmol）のメタノール60ml溶
液に氷冷下に30％過酸化水素水溶液5.5ml（48.9mmo
l）、５％水酸化ナトリウム水溶液6.5ml（8.14mmol）を
順次加え、15分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応
液に水を加え、水層をエチルエーテルで抽出した。有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲル60gを用いてカラム
クロマトグラフィーに付し、エチルエーテル−ｎ−ヘキ
サン（1:7v/v）の流分より黄色油状物のオキシラン化合
物（Ｃ）（４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−メチル
−2,3−エポキシ−シクロペンタノン）2.64g（収率74
％）を、ジアステレオマー混合物（5:3）として得た。
オキシラン化合物（Ｃ）100mg（0.46mmol）のメタノ
ール3ml溶液に、氷冷下ヒドラジン一水塩0.11ml（2.3mm
ol）および酢酸26μ（0.46mmol）を加え、10分間撹拌
後、12時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加
え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ル10gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:8v/v）の流分から淡黄色
油状物（５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチルシ
クロペント−２−エノールを含む）32mg（収率34％）を
ジアステレオマー混合物（5:3）として得た。
ール3ml溶液に、氷冷下ヒドラジン一水塩0.11ml（2.3mm
ol）および酢酸26μ（0.46mmol）を加え、10分間撹拌
後、12時間加熱還流した。反応液にエチルエーテルを加
え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ル10gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチ
ルエーテル−ｎ−ヘキサン（1:8v/v）の流分から淡黄色
油状物（５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチルシ
クロペント−２−エノールを含む）32mg（収率34％）を
ジアステレオマー混合物（5:3）として得た。
得られた５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチル
シクロペント−２−エノール141mg（0.69mmol）のジク
ロロメタン5ml溶液に氷冷却下に、クロム酸ピリジン塩
酸塩223ml（1.04mmol）を加え10分間撹拌後、室温で４
時間撹拌した。反応液をフロリジルを用いて濾過し、濾
液を減圧下に溶媒留去し、粗エノン化合物（５−（ｍ−
メトキシフェニル）−５−メチル−シクロペント−２−
エノン）145mgを得た。これを精製することなく次の反
応に用いた。
シクロペント−２−エノール141mg（0.69mmol）のジク
ロロメタン5ml溶液に氷冷却下に、クロム酸ピリジン塩
酸塩223ml（1.04mmol）を加え10分間撹拌後、室温で４
時間撹拌した。反応液をフロリジルを用いて濾過し、濾
液を減圧下に溶媒留去し、粗エノン化合物（５−（ｍ−
メトキシフェニル）−５−メチル−シクロペント−２−
エノン）145mgを得た。これを精製することなく次の反
応に用いた。
粗エノン化合物145mgのエタノール5ml溶液に10％パラ
ジウム−カーボン20mgを加え、水素気流下に室温で８時
間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を
減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル10gを用い
て、カラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル
−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より黄色油状物
（Ｄ）（２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−
シルロペンタノン103mg（ヒドラジン処理化合物からの
総収率71％）を得た。
ジウム−カーボン20mgを加え、水素気流下に室温で８時
間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を
減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル10gを用い
て、カラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル
−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より黄色油状物
（Ｄ）（２−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−
シルロペンタノン103mg（ヒドラジン処理化合物からの
総収率71％）を得た。
水素化ナトリウム（60％ w/w in oil）39mg（0.98mmo
l）のベンゼン1ml懸濁液に、氷冷下に油状物（Ｄ）100m
g（0.49mmol）とギ酸エチル80μ（0.98mmol）の混合
ベンゼン溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。水を加
え、2Nの硫酸水溶液で酸性とした後、エチルエーテルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒除去し、粗α−ホルミル体120mgを得た。次に得
られた粗α−ホルミル体120mgのエタノール溶液に1,3−
プロパンジチオールジトシレート265mg（0.64mmol）お
よび酢酸カリウム351mg（3.58mmol）を加え、３時間加
熱還流した。反応液を減圧下に溶媒留去した後、水を加
えエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル10gを用
いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル
−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より白色油状物（I
I）（５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチル−2,2
−（プロパン−1,3−ジチオ）−シクロペンタノン）80m
g（収率53％）を得た。
l）のベンゼン1ml懸濁液に、氷冷下に油状物（Ｄ）100m
g（0.49mmol）とギ酸エチル80μ（0.98mmol）の混合
ベンゼン溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。水を加
え、2Nの硫酸水溶液で酸性とした後、エチルエーテルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒除去し、粗α−ホルミル体120mgを得た。次に得
られた粗α−ホルミル体120mgのエタノール溶液に1,3−
プロパンジチオールジトシレート265mg（0.64mmol）お
よび酢酸カリウム351mg（3.58mmol）を加え、３時間加
熱還流した。反応液を減圧下に溶媒留去した後、水を加
えエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル10gを用
いてカラムクロマトグラフィーに付し、エチルエーテル
−ｎ−ヘキサン（1:10v/v）の流分より白色油状物（I
I）（５−（ｍ−メトキシフェニル）−５−メチル−2,2
−（プロパン−1,3−ジチオ）−シクロペンタノン）80m
g（収率53％）を得た。
実施例３ １−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−メチル−
1,2−ジヒドロナフタレン（III）の調製 化合物（II）3.60g（11.7mmol）のｔ−ブチルアルコ
ール90ml溶液を60℃に保ち、粉末の水酸化カリウム2.71
g（46.7mmol）を加え、そのまま13時間撹拌した。水を
加え、冷濃塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた粗カルボン酸をエーテル溶液とし、ジアゾメタ
ン／エチルエーテルを加えた。溶媒留去後、シリカゲル
カラマトグラフィーに付し、エステル化合物（Ｅ）（２
−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−5,5−（プ
ロパン−1,3−ジチオ）−ペンタン酸メチルエステル）
3.13g（82％）を得た。
1,2−ジヒドロナフタレン（III）の調製 化合物（II）3.60g（11.7mmol）のｔ−ブチルアルコ
ール90ml溶液を60℃に保ち、粉末の水酸化カリウム2.71
g（46.7mmol）を加え、そのまま13時間撹拌した。水を
加え、冷濃塩酸で酸性にし、エチルエーテルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた粗カルボン酸をエーテル溶液とし、ジアゾメタ
ン／エチルエーテルを加えた。溶媒留去後、シリカゲル
カラマトグラフィーに付し、エステル化合物（Ｅ）（２
−（ｍ−メトキシフェニル）−２−メチル−5,5−（プ
ロパン−1,3−ジチオ）−ペンタン酸メチルエステル）
3.13g（82％）を得た。
エステル化合物（Ｅ）2.13g（6.26mmol）のジクロロ
メタン30ml溶液に重炭酸ナトリウム1.57g（18mmol）を
加え、氷冷下にメタクロロ過安息香酸1.19g（6.89mmo
l）を加えた。５分間撹拌後、水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗モノスルホ
キシド化合物を得た。次にこれをトルエン40ml溶液と共
に冷却下、トリフルオロ酢酸を滴下した。室温で20分間
撹拌後、130℃で５分間還流し、空冷後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分取後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（III）
（１−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−メチル
−1,2−ジヒドロナフタレン）804mg（収率55％、3.46mm
ol）を得た。
メタン30ml溶液に重炭酸ナトリウム1.57g（18mmol）を
加え、氷冷下にメタクロロ過安息香酸1.19g（6.89mmo
l）を加えた。５分間撹拌後、水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、粗モノスルホ
キシド化合物を得た。次にこれをトルエン40ml溶液と共
に冷却下、トリフルオロ酢酸を滴下した。室温で20分間
撹拌後、130℃で５分間還流し、空冷後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分取後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、化合物（III）
（１−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−メチル
−1,2−ジヒドロナフタレン）804mg（収率55％、3.46mm
ol）を得た。
実施例４ アジリジン誘導体（IV）の調製 水素化リチウムアルミニウム132mg（3.46mmol）のテ
トラヒドロフラン10ml懸濁液に氷冷下、実施例３で得ら
れた化合物（III）804mg（3.46mmol）のテトラヒドロフ
ラン5ml溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し、氷冷下に
濃アンモニア水を加え、そのまましばらく撹拌した後、
セライトでろ過し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗アルコール（Ｆ）
の１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１−メチル−
1,2−ジヒドロナフタレンを得た。一部、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、次のデータを
得た。
トラヒドロフラン10ml懸濁液に氷冷下、実施例３で得ら
れた化合物（III）804mg（3.46mmol）のテトラヒドロフ
ラン5ml溶液を滴下し、室温で１時間撹拌し、氷冷下に
濃アンモニア水を加え、そのまましばらく撹拌した後、
セライトでろ過し、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗アルコール（Ｆ）
の１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−１−メチル−
1,2−ジヒドロナフタレンを得た。一部、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、次のデータを
得た。
粗アルコール（Ｆ）280mg（1.37mmol）、フタルイミ
ド363mg（2.47mmol）およびトリフェニルホスフィン647
mg（2.47mmol）の混合テトラヒドロフラン溶液に、氷冷
下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.49ml（2.47
mmol）を滴下し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、縮
合物の７−メトキシ−１−メチル−１−フタルイミジル
メチル−1,2−ジヒドロナフタレン300mg（収率65.7％）
を得た。
ド363mg（2.47mmol）およびトリフェニルホスフィン647
mg（2.47mmol）の混合テトラヒドロフラン溶液に、氷冷
下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.49ml（2.47
mmol）を滴下し、室温で15時間撹拌した。溶媒を留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、縮
合物の７−メトキシ−１−メチル−１−フタルイミジル
メチル−1,2−ジヒドロナフタレン300mg（収率65.7％）
を得た。
得られた縮合物40mg（0.12mmol）のエタノール3ml溶
液にヒドラジン一水塩17μ（0.36mmol）を加え、40分
間加熱還流した。空冷後、減圧下に溶媒を留去し、ジク
ロロメタンを加え、セライトを用いて濾過した。減圧下
に溶媒を留去し、粗アミン化合物の１−アミノメチル−
１−メチル−７−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン2
0mgを得た。
液にヒドラジン一水塩17μ（0.36mmol）を加え、40分
間加熱還流した。空冷後、減圧下に溶媒を留去し、ジク
ロロメタンを加え、セライトを用いて濾過した。減圧下
に溶媒を留去し、粗アミン化合物の１−アミノメチル−
１−メチル−７−メトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン2
0mgを得た。
四酢酸鉛（90％）194mg（0.394mmol）と無水炭酸カリ
ウム211mg（1.53mmol）の無水ベンゼン3ml溶液を60℃に
保ち、前記工程で得られた粗アミン化合物20mgのベンゼ
ン溶液をすばやく加え、20分間還流し、空冷後、10％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗ア
ジリジン誘導体（IV）を得た。
ウム211mg（1.53mmol）の無水ベンゼン3ml溶液を60℃に
保ち、前記工程で得られた粗アミン化合物20mgのベンゼ
ン溶液をすばやく加え、20分間還流し、空冷後、10％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗ア
ジリジン誘導体（IV）を得た。
実施例５ （＋）−アファノルフィンメチルエーテル（Ｖ）の調製 実施例４で得られた粗アジリジン誘導体（IV）をでき
るだけ素早くジクロロメタン2ml溶液とし、氷冷下にメ
チルフルオロスルホネート19.4μを滴下し、５分間撹
拌後、溶媒留去し、粗アンモニウム塩を得た。さらにこ
れをテトラヒドロフラン1ml溶液とし、氷冷下に水素化
リチウムアルミニウム9.4mgのテトラヒドロフラン液1ml
懸濁液を滴下し、室温で30分間撹拌した。濃アンモニア
水を加え、しばらく撹拌後、セライトで濾過後、溶媒を
留去した。さらに、10％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンで抽出した。炭酸カリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層
クロマトグラフィーに付し（＋）−アファノルフィンメ
チルエーテル（（Ｖ）式中のＲがメチル基）13mg（収率
24.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（S,3H）,1.86（d,1H,J＝11.0
Hz,2.01−2.05（m,1H）,2.49（S,3H）,2.77（d,1H,J＝
9.15Hz）,2.83−2.89（m,2H）,3.03（d,1H）,J＝17.1H
z）,3.43（m,1H）,3.78（S,3H）,6.69（dd,1H,J＝8.24,
3.05Hz）,6.78（d,1H,J＝2.45Hz）,7.02（d,1H,J＝8.55
HzMS（m/z）:218（M+＋１）,217（M+）,202（100％） 〔α〕27 Ｄ−7.40゜（c0.35,CHCl3） 実施例６ （＋）−アファノルフィン（Ｖ）の調製 実施例５で得られた（＋）−アルファノルフィンメチ
ルエーテル13mg（0.06mmol）のジクロロメタン溶液を−
80℃に冷却し、三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液
0.2ml（0.2mmol）を加えた後、３時間で−10℃まで昇温
した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を
炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、（＋）−アフ
ァノルフィン（（Ｖ）式中のＲが水素原子である）18mg
（収率71％）を得た;m.p.204−205℃ 〔α〕27 Ｄ＋40.1゜（c0.12,塩酸塩,H2O） 諸スペクトルデータは文献値（TetrahedronLett.,29,
4381（1988））と完全に一致した。
るだけ素早くジクロロメタン2ml溶液とし、氷冷下にメ
チルフルオロスルホネート19.4μを滴下し、５分間撹
拌後、溶媒留去し、粗アンモニウム塩を得た。さらにこ
れをテトラヒドロフラン1ml溶液とし、氷冷下に水素化
リチウムアルミニウム9.4mgのテトラヒドロフラン液1ml
懸濁液を滴下し、室温で30分間撹拌した。濃アンモニア
水を加え、しばらく撹拌後、セライトで濾過後、溶媒を
留去した。さらに、10％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ジクロロメタンで抽出した。炭酸カリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層
クロマトグラフィーに付し（＋）−アファノルフィンメ
チルエーテル（（Ｖ）式中のＲがメチル基）13mg（収率
24.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ:1.48（S,3H）,1.86（d,1H,J＝11.0
Hz,2.01−2.05（m,1H）,2.49（S,3H）,2.77（d,1H,J＝
9.15Hz）,2.83−2.89（m,2H）,3.03（d,1H）,J＝17.1H
z）,3.43（m,1H）,3.78（S,3H）,6.69（dd,1H,J＝8.24,
3.05Hz）,6.78（d,1H,J＝2.45Hz）,7.02（d,1H,J＝8.55
HzMS（m/z）:218（M+＋１）,217（M+）,202（100％） 〔α〕27 Ｄ−7.40゜（c0.35,CHCl3） 実施例６ （＋）−アファノルフィン（Ｖ）の調製 実施例５で得られた（＋）−アルファノルフィンメチ
ルエーテル13mg（0.06mmol）のジクロロメタン溶液を−
80℃に冷却し、三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液
0.2ml（0.2mmol）を加えた後、３時間で−10℃まで昇温
した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を
炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をプレパ
ラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、（＋）−アフ
ァノルフィン（（Ｖ）式中のＲが水素原子である）18mg
（収率71％）を得た;m.p.204−205℃ 〔α〕27 Ｄ＋40.1゜（c0.12,塩酸塩,H2O） 諸スペクトルデータは文献値（TetrahedronLett.,29,
4381（1988））と完全に一致した。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （ＲはC1〜C10のアルキル基を表す）で示されるアファ
ノルフィン中間体。 - 【請求項２】一般式 （ＲはC1〜C10のアルキル基を表す）で示されるアファ
ノルフィン中間体。 - 【請求項３】一般式 で示されるアファノルフィン中間体を出発物質とし、こ
のものを順次二重結合の酸化、ケトン化、還元、α−ホ
ルミン化および1,3−プロパンジチオールジトシレート
との反応に付して一般式（II）で示される化合物に変換
する工程、かくして得られた一般式（II）の化合物を順
次開環、エステル化、酸化によるスルホキシド化および
閉環反応に付して一般式（III）で示される化合物に変
換する工程、かくして得られた一般式（III）の化合物
を順次還元剤を用いるアルコール化、フタルイミドとの
縮合、アミン化および加熱還流下の反応に付して一般式
（VI）で示される化合物に変換する工程、かくして得ら
れた一般式（IV）の化合物をアンモニウム塩に導いた
後、水素化リチウムアルミニウムで処理する工程を経て
一般式（Ｖ）で示される（＋）−アファノルフィンを製
造する方法。 （式中のＲは水素原子またはC1〜C10のアルキル基を表
す）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24645289A JP2946423B2 (ja) | 1989-09-25 | 1989-09-25 | アファノルフィンの製造法およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24645289A JP2946423B2 (ja) | 1989-09-25 | 1989-09-25 | アファノルフィンの製造法およびその中間体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10310791A Division JP3097678B2 (ja) | 1998-10-30 | 1998-10-30 | アファノルフィン中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03109372A JPH03109372A (ja) | 1991-05-09 |
| JP2946423B2 true JP2946423B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=17148645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24645289A Expired - Lifetime JP2946423B2 (ja) | 1989-09-25 | 1989-09-25 | アファノルフィンの製造法およびその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2946423B2 (ja) |
-
1989
- 1989-09-25 JP JP24645289A patent/JP2946423B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03109372A (ja) | 1991-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6809223B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| JPS60500499A (ja) | メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤としての使用法 | |
| CN109053496B (zh) | 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法 | |
| JP2946423B2 (ja) | アファノルフィンの製造法およびその中間体 | |
| JP2006525294A (ja) | ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法 | |
| US4093619A (en) | Method for oxidizing cinchona alkaloids | |
| EP0251938A1 (fr) | Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l'indole | |
| JP3097678B2 (ja) | アファノルフィン中間体 | |
| JP3829273B2 (ja) | 光学活性なフラバノン及びクロマノン類の製造法 | |
| Tanikaga et al. | Synthesis of enantiomerically pure (1R, 2R)-and (1S, 2S)-2-alkyl-1-phenylsulfonylcyclopropanes usingBakers’ yeast | |
| US5300664A (en) | Method for producing (+)-estrone derivatives | |
| JPH0570394A (ja) | ネオカルジリン類の製造法 | |
| US4985571A (en) | 6-membered lactones useful as intermediates for antilipemic mevalonic acid lactones | |
| JPH0224274B2 (ja) | ||
| JP2004506628A (ja) | ビタミンｅの調製に用いるための中間体 | |
| US4431827A (en) | Pentadecanolide derivatives | |
| JP3468211B2 (ja) | （＋）−エストロン誘導体 | |
| US5132457A (en) | Stereospecific synthesis of 2(R)-2-methyl-3-dimethylamino-propiophenone (d-DAMP) | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0948773A (ja) | プロスタグランジンの中間体及びその製造方法 | |
| KR100275039B1 (ko) | 무스콘 합성에 있어서 유용한 시클로펜타덱-2-에논의 합성방법 | |
| JP4973210B2 (ja) | 新規合成方法 | |
| JPH0119392B2 (ja) | ||
| JPS643187B2 (ja) | ||
| JPS61183232A (ja) | （ｒ）−サントリナトリエンの製造方法 |