JP3228486B2 - ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１α，３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オン誘
導体を製造する方法において有用な中間体化合物、該中
間体化合物から１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−
５，７，２２−トリエン−２４−オン誘導体を製造する
方法および該中間体化合物の製造方法に関する。本発明
により得られる１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−
５，７，２２−トリエン−２４−オン誘導体は、乾癬、
カルシウム代謝欠陥症等の治療剤として期待されてい
る、１α，２４Ｓ−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，
２７−デヒドロビタミンＤ₃ 、１，２４Ｒ−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃ 、２２−デヒドロ−１，２４Ｓ−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ 等の２４位に水酸基を有するビタミ
ンＤ誘導体類（以下、２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導
体類と略称することがある。）の合成中間体として有用
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導
体類の製造方法としては、例えば、ケミカル アンド
ファルマシューティカル ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉ
ｎ）、３２巻、３８６６〜３８７２頁（１９８４年）に
記載の方法が知られている。該方法によれば、ジノルコ
レン酸アセテートを出発原料として用い、多段階の反応
により２２位をアルデヒドに変換する。次いで、該２２
−アルデヒド誘導体をイソブチリルメチレントリフェニ
ルホスホランと反応させることにより側鎖を導入し、７
−ブロモ体を経由して、１α，３β−ジアセトキシコレ
スタ−４，６，２２−トリエン−２４−オン（４，６−
ジエン体）および１α，３β−ジアセトキシコレスタ−
５，７，２２−トリエン−２４−オン（５，７−ジエン
体）の混合物を得る。得られた５，７−ジエン体は、１
−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオ
ンで処理し、付加物として単離される。該付加物は２４
−ヒドロキシ体としたのち開環し、１，２４−ジヒドロ
キシビタミンＤ誘導体とすることができる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は、２２−アルデヒド誘導体に側鎖を導入する工程
において高価なウイティッヒ試薬を用いていること、か
かる反応により除去操作が煩雑なトリフェニルホスフィ
ンオキシドが副生することなどの問題点を有しており、
工業的に好適な方法とはいい難い。また、上記方法を含
めて、従来の２４−ヒドロキシビタミンＤ誘導体類の製
造方法においては、目的の２４−ヒドロキシビタミンＤ
誘導体類の側鎖の種類に合わせて、側鎖導入時の反応条
件をその都度選択する必要があった。従って、ある中間
体化合物から種々の側鎖を有する２４−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体類を、同様の反応条件により、工業的に有
利に製造する方法を提供することが望まれているのが現
状である。

【０００４】しかして、本発明の目的は、種々の２４−
ヒドロキシビタミンＤ誘導体類の合成中間体となり得る
１α，３β−ジヒドロキシコレスタ−５，７，２２−ト
リエン−２４−オン誘導体を製造する方法において有用
な中間体化合物および該中間体化合物から１α，３β−
ジヒドロキシコレスタ−５，７，２２−トリエン−２４
−オン誘導体を製造する方法を提供することにある。本
発明の他の目的は、該中間体化合物の製造方法を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（１）下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化８】

【０００７】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級ア
ルキル基を表すか、またはそれらが結合している炭素原
子と一緒になって環を形成し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は
それぞれ水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示
されるヒドロキシケトン誘導体（以下これを、ヒドロキ
シケトン誘導体（Ｉ）と略称する。）、（２）ヒドロキ
シケトン誘導体（Ｉ）を必要に応じて水酸基の脱保護を
行い、下記一般式（Ｉ−１）

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ水素原子または水
酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロキシケトン誘
導体（以下これを、ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ−１）
と略称する。）とし、得られたヒドロキシケトン誘導体
（Ｉ−１）を酸性物質、塩基性物質または脱水剤の存在
下に脱水反応させ、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行うことを特徴とする下記一般式（ＩＩ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ⁸ およびＲ⁹ はそれぞれ水素原子または水
酸基の保護基を表す。）で示されるステロイド誘導体
（以下これを、ステロイド誘導体（ＩＩ）と略称す
る。）の製造方法、および（３）下記一般式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化１１】

【００１３】（式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ水素原
子または水酸基の保護基を表す。）で示されるカルブア
ルデヒド誘導体（以下これを、カルブアルデヒド誘導体
（ＩＩＩ）と略称する。）を、塩基性物質の存在下に下
記一般式（ＩＶ）

【００１４】

【化１２】

【００１５】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りである。）で示されるメチルケトン（以下これを、メ
チルケトン（ＩＶ）と略称する。）と反応させ、必要に
応じて水酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とす
るヒドロキシケトン誘導体（Ｉ）の製造方法を提供する
ことにより達成される。

【００１６】前記ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ−１）
は、ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ）に包含される一群の
化合物である。

【００１７】前記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）
および（ＩＶ）においてＲ¹ およびＲ² がそれぞれ表す
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。Ｒ¹
およびＲ² がそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って環を形成する場合の環としては、シクロプロパン
環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサ
ン環等のシクロアルカン環等が挙げられる。

【００１８】前記一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）
または（ＩＩＩ）においてＲ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ
⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ表す水酸基
の保護基としては、通常用いられる保護基を使用するこ
とができ、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、４−メチルバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイ
ル基、モノクロルアセチル基、トリフルオロアセチル基
等のアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアルコ
キシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
基等の三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシイソ
プロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピ
ラニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシメチ
ル基等が挙げられる。

【００１９】カルブアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）からヒ
ドロキシケトン誘導体（Ｉ）への変換は、カルブアルデ
ヒド誘導体（ＩＩＩ）を塩基性物質の存在下にメチルケ
トン（ＩＶ）と付加反応させ、下記一般式（Ｉ′）

【００２０】

【化１３】

【００２１】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ^3′、Ｒ^4′およびＲ^5′はそれぞれ水素原
子または水酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロキ
シケトン誘導体（以下これを、ヒドロキシケトン誘導体
（Ｉ′）と略称する。）を得、必要に応じて水酸基を保
護または脱保護することにより行われる。

【００２２】ここで、Ｒ^3′、Ｒ^4′およびＲ^5′がそれ
ぞれ表す水酸基の保護基としては前記Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹におけ
る水酸基の保護基と同様の基が挙げられる。

【００２３】かかる反応におけるメチルケトン（ＩＶ）
の使用量は、カルブアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）１モル
に対して通常約１〜２０モル、好ましくは約１〜３モル
の範囲である。

【００２４】かかる反応に使用される塩基性物質として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化
物；メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム等の有機金属化合物；リチウムアミド、ナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラ
メチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、
ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメ
チルジシラジド等の金属アミド；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられ
る。塩基性物質の使用量は、用いる塩基性物質の種類に
よっても異なるが、カルブアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）
１モルに対して通常約０．８〜２０モル、好ましくは約
１〜２モルの範囲である。

【００２５】反応は溶媒の存在下または不存在下に実施
することができるが、溶媒中で行うことが好ましい。用
いることのできる溶媒の具体例としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒またはこれら
の混合溶媒が挙げられる。溶媒使用量は、カルブアルデ
ヒド誘導体（ＩＩＩ）に対して通常約５〜２００重量
倍、好ましくは約５〜１０重量倍の範囲である。反応は
通常約−１００℃〜０℃の範囲内の温度で行われる。ま
た、不活性ガス雰囲気下に行われるのが好ましい。

【００２６】ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ′）の反応混
合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精
製において用いられるのと同様の方法で行われる。例え
ば、反応混合物を水または塩化アンモニウム水溶液に注
ぐか、または小規模の反応においてはその逆に水または
塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に注ぐ。次いで、
ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機
溶媒で抽出し、該抽出液を水、食塩水で順次洗浄したの
ち、乾燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精製するこ
とにより行われる。

【００２７】このようにして得られるヒドロキシケトン
誘導体（Ｉ′）は、そのままでもヒドロキシケトン誘導
体（Ｉ）に相当するが、必要に応じて該ヒドロキシケト
ン誘導体（Ｉ′）を常法により水酸基の保護または脱保
護に付してもよく、その生成物もヒドロキシケトン誘導
体（Ｉ）に相当する。

【００２８】ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ）の製造方法
において合成原料として用いられるカルブアルデヒド誘
導体（ＩＩＩ）は、例えば国際特許出願公開第８８／０
７５４５号明細書記載の方法に従って製造することがで
きる。

【００２９】ヒドロキシケトン誘導体（Ｉ−１）からス
テロイド誘導体（ＩＩ）への変換は、ヒドロキシケトン
誘導体（Ｉ−１）を酸性物質、塩基性物質または脱水剤
の存在下に脱水反応させ、下記一般式（ＩＩ′）

【００３０】

【化１４】

【００３１】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ^8′およびＲ^9′はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表す。）で示されるステロイド誘導体
（以下これを、ステロイド誘導体（ＩＩ′）と略称す
る。）を得、必要に応じて水酸基を保護または脱保護す
ることにより行われる。

【００３２】ここで、Ｒ^8′およびＲ^9′がそれぞれ表す
水酸基の保護基としては前記Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹における水酸基の保
護基と同様の基が挙げられる。

【００３３】かかる反応に使用される酸性物質として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−
トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸等の有機酸；ピリ
ジニウムｐ−トルエンスルホネート等の有機酸塩等が挙
げられる。塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の金属水素化物；メチルリチウム、ブチ
ルリチウム、フェニルリチウム等の有機金属化合物；リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムテトラメチルピペラジド、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジ
シラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属ア
ミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
等が挙げられる。

【００３４】本明細書でいう脱水剤とは、水酸基を一旦
ハロゲンまたはエステル等脱離能の高い置換基で置換し
たのち、隣接する炭素原子に置換した水素原子と該置換
基を１，２−脱離するという２段階の反応を、中間体を
単離せず一挙に行うような場合に用いられる試剤のこと
を意味する。具体的には、塩化チオニル、臭化チオニル
等のハロゲン化剤；およびオキシ塩化リン、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ト
リフルオロメタンスルホニルクロリド等のエステル化剤
等を好ましくはピリジン等の塩基性物質と組み合わせて
使用することである。

【００３５】かかる反応における酸性物質、塩基性物質
または脱水剤の使用量は、使用する酸性物質、塩基性物
質または脱水剤の種類によっても異なるが、ヒドロキシ
ケトン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して通常約０．０５
〜１０モル、好ましくは約０．１〜２モルの範囲であ
る。

【００３６】上記の脱水反応は溶媒の存在下または不存
在下に実施することができるが、溶媒中で行うことが好
ましい。用いることのできる溶媒の具体例としては、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒またはこれ
らの混合溶媒が使用される。溶媒使用量は、ヒドロキシ
ケトン誘導体（Ｉ−１）に対して通常約５〜２００重量
倍、好ましくは約５〜２０重量倍の範囲である。反応は
通常約０℃〜１００℃の範囲内の温度で行われる。

【００３７】ステロイド誘導体（ＩＩ′）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に
おいて用いられるのと同様の方法で行われる。例えば、
反応混合物を水、塩化アンモニウム水溶液または重曹水
溶液に注ぎ、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エ
チル等の有機溶媒で抽出し、該抽出液を水、食塩水で洗
浄したのち、乾燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物
を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等により精
製することにより行われる。

【００３８】このようにして得られるステロイド誘導体
（ＩＩ′）は、そのままでもステロイド誘導体（ＩＩ）
に相当するが、必要に応じて該ステロイド誘導体（Ｉ
Ｉ′）を常法により水酸基の保護または脱保護に付して
もよく、その生成物もステロイド誘導体（ＩＩ）に相当
する。

【００３９】本発明により得られるステロイド誘導体
（ＩＩ）は、例えば、次の反応工程に示す方法により２
４位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体類に導くことが
できる。

【００４０】

【化１５】

【００４１】（上記反応工程中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁸ およ
びＲ⁹ は前記定義のとおりであり、

【００４２】

【化１６】

【００４３】で示される線は、単結合または二重結合を
表す。）

【００４４】即ち、ステロイド誘導体（ＩＩ）を必要に
応じて側鎖二重結合の還元反応に付したのち、２４位の
カルボニル基を還元し、必要に応じて分離することによ
り一般式（Ｖ）で示されるアルコールを得る。一般式
（Ｖ）で示されるアルコールを光反応、熱異性化反応に
付し、必要に応じて水酸基の保護基を脱離することによ
り、一般式（ＶＩ）で示される２４位に水酸基を有する
ビタミンＤ誘導体を得ることができる。

【００４５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例により限定される
ものではない。

【００４６】実施例１ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン１２．８ｍｌをテ
トラヒドロフラン６０ｍｌに溶かし、−６０℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液５４．
３ｍｌを滴下し、冷却したまま３０分間撹拌した。得ら
れた溶液に、メチルイソプロピルケトン９．８ｍｌをテ
トラヒドロフラン３０ｍｌに溶かした溶液を滴下し、冷
却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン−２
０−カルブアルデヒド２０ｇをテトラヒドロフラン１６
０ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却したまま２時間
撹拌した。得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性値を有する２２−ヒド
ロキシ−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスタ−５，７−ジエン−２４−オンを２３．４
ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.60〜0.66(s,3H)，0.94(d,J=7.6Hz,3H)，
1.01(s,3H)，1.11(d,J=7.2Hz,6H)，3.78(s,3H)，3.79
(s,3H)，4.05〜4.21(m,1H)，4.78〜4.99(m,2H)，5.32〜
5.43(m,1H)，5.64〜５．７３（ｍ，１Ｈ）

【００４７】実施例２ 窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）コレスタ−５，７−ジエ
ン−２４−オン４．１ｇをベンゼン５０ｍｌおよびクロ
ロホルム２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸０．６３４ｇを加えて室温で１時間、次いで４
０℃で１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を重曹水溶液、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、下記の物性値を有する１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレスタ−５，
７，２２−トリエン−２４−オンを３．７ｇ得た。^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.66(s,3H)，1.01(s,3H)，1.08〜1.11(m,9
H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3H)，4.78〜4.99(m,2H)，5.30
〜5.43(m,1H)，5.61〜5.72(m,1H)，6.09(d,J=16.0Hz,1
H) ，6.73(dd,J=16.0,8.5Hz,1H)

【００４８】実施例３ 窒素雰囲気下にヘキサメチルジシラザン２．９９ｍｌを
テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液８．８
６ｍｌを滴下し、冷却したまま３５分間撹拌した。得ら
れた溶液に、３−エチルペンタン−２−オン１．６１ｇ
をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶かした溶液を滴下し、
冷却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジ
エン−２０−カルブアルデヒド６．２５ｇをテトラヒド
ロフラン４０ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却した
まま２時間撹拌した。得られた反応液に塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、下記の物性値を有す
る２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２６，２７−ジメチルコレスタ
−５，７−ジエン−２４−オンを５．５ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.06(s,6H)，0.08(s,3H)，0.11(s,3H)，0.
60〜0.67(s,3H)，0.73〜1.05(m,12H)，0.89(s,18H) ，
3.66〜3.76(brs,1H)，3.98〜4.16(m,1H)，4.07〜4.22
(m,1H)，5.30〜5.40(m,1H)，5.57〜5.68(m,1H)

【００４９】実施例４ 窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２６，２７−ジ
メチルコレスタ−５，７−ジエン−２４−オン５ｇをベ
ンゼン６０ｍｌおよびクロロホルム２５ｍｌの混合溶媒
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１ｇを加えて５０℃
で１０時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を重曹水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性値を有する１α，３β
−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチルコレスタ−５，
７，２２−トリエン−２４−オンを１．８ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.66(s,3H)，0.73〜1.07(m,12H) ，3.73〜
3.81(brs,1H)，3.97〜4.16(m,1H)，5.30〜5.42(m,1H)，
5.65〜5.77(m,1H)，6.13(d,J=15.9Hz,1H) ，6.74(dd,J=
15.9Hz,8.5Hz,1H)

【００５０】実施例５ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン０．２７３ｍｌを
テトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌
し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．２
２ｍｌを滴下し、冷却したまま３０分間撹拌した。得ら
れた溶液に、１−シクロペンチルエタン−１−オン０．
２１９ｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かした溶液を
滴下し、冷却したまま１時間撹拌した後、１α，３β−
ビス（テトラヒドロピラニルオキシ）プレグナ−５，７
−ジエン−２０−カルブアルデヒド０．５ｇをテトラヒ
ドロフラン５ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却した
まま１．５時間撹拌した。得られた反応液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性値を有
する２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２６，２７−ジメチレンコレスタ
−５，７−ジエン−２４−オンを０．２５４ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.60〜0.67(s,3H)，0.96(d,3H)，1.01(s,3
H)，3.44〜4.21(m,6H)，4.69〜5.00(m,3H)，5.32〜5.44
(m,1H)，5.62〜5.70(m,1H)

【００５１】実施例６ 窒素雰囲気下に２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス
（テトラヒドロピラニルオキシ）−２６，２７−ジメチ
レンコレスタ−５，７−ジエン−２４−オン０．２５４
ｇをベンゼン３ｍｌおよびクロロホルム２ｍｌの混合溶
媒に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加えて
５０℃で８時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を重曹水溶液、水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、下記の物性値を有する１
α，３β−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレンコレ
スタ−５，７，２２−トリエン−２４−オンを０．１０
７ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.65(s,3H)，0.95(s,3H)，1.09(d,J=8.0H
z,3H)，3.72〜3.82(brs,1H)，3.97〜4.15(m,1H)，5.30
〜5.44(m,1H)，5.66〜5.78(m,1H)，6.13(d,J=16.0Hz,1
H) ，6.75(dd,J=16.0Hz,8.5Hz,1H)

【００５２】実施例７ 窒素雰囲気下にジイソプロピルアミン０．４６ｍｌをテ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、−６５℃で撹拌し、
ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍヘキサン溶液２．０４ｍｌ
を滴下し、冷却したまま３０分間撹拌した。得られた溶
液に、１−シクロプロピルエタン−１−オン０．２７ｇ
をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かした溶液を滴下し、
冷却したまま１．５時間撹拌した後、１α，３β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）プレグナ−５，７−ジエ
ン−２０−カルブアルデヒド１ｇをテトラヒドロフラン
８ｍｌに溶かした溶液を滴下して、冷却したまま２時間
撹拌した。得られた反応液に塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性値を有する２６，２７
−デヒドロ−２２−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−
２４−オンを１．０２ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ） ＣＤＣｌ₃ ，
ＴＭＳ，δ：0.59〜0.68(s,3H)，0.86〜1.11(m,4H)，0.
97(d,J=6.8Hz,3H)，1.01(s,3H)，3.78(s,3H)，3.79(s,3
H)，4.10〜4.22(m,1H)，4.80〜4.98(m,2H)，5.32〜5.42
(m,1H)，5.63〜5.72(m,1H)

【００５３】参考例１ 窒素雰囲気下、１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン−２４−オ
ン２．５ｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶かし、氷水
冷却下に撹拌した。得られた溶液に、塩化セリウム７水
和物１．８８ｇをメタノール２０ｍｌに溶かした溶液を
加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇを加え
冷却したまま５時間撹拌した。反応混合液に塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た粗生成物を高速液体クロマトグラフィーを用いて精製
し、２４Ｓ−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン
を０．７ｇ得た。

【００５４】参考例２ ２４Ｓ−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）コレスタ−５，７，２２−トリエン０．
７ｇをジエチルエーテル７００ｍｌに溶かし、氷水冷却
下、窒素流通下に撹拌し、得られた混合液を、バイコー
ルフィルターを用い高圧水銀灯で１０分間紫外線照射し
た。反応混合液を減圧下に濃縮し、ヘキサン５００ｍｌ
を加え２時間加熱還流させた。得られた反応液を減圧下
に濃縮し、２Ｎの水酸化カリウムメタノール溶液１０ｍ
ｌを加え６０℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラ
フィーを用いて精製し、７５．４ｍｇの２２−デヒドロ
−１，２４Ｓ−ジヒドロキシビタミンＤ₃ を得た。

【００５５】

【発明の効果】本発明によれば、２４−ヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体類の合成中間体として有用な新規なヒドロ
キシケトン誘導体が提供される。該ヒドロキシケトン誘
導体は、側鎖を導入する反応に比較的安価なケトン（Ｉ
Ｖ）を用いることにより、工業的に有利に製造される。
また、該ヒドロキシケトン誘導体から、種々の２４−ヒ
ドロキシビタミンＤ誘導体類を容易に製造することがで
きる。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級アルキル基を表
   すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って環を形成し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素
   原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロ
   キシケトン誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級アルキル基を表
   すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って環を形成し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素
   原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるヒドロ
   キシケトン誘導体を必要に応じて水酸基の脱保護を行
   い、下記一般式（Ｉ−１） 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
   を表す。）で示されるヒドロキシケトン誘導体とし、得
   られたヒドロキシケトン誘導体を酸性物質、塩基性物質
   または脱水剤の存在下に脱水反応させ、必要に応じて水
   酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とする下記一
   般式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ⁸ およびＲ⁹ はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
   を表す。）で示されるステロイド誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 下記一般式（ＩＩＩ） 【化５】 （式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ水素原子または水酸
   基の保護基を表す。）で示されるカルブアルデヒド誘導
   体を、塩基性物質の存在下に下記一般式（ＩＶ） 【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ低級アルキル基を表
   すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って環を形成する。）で示されるメチルケトンと反応さ
   せ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うこと
   を特徴とする下記一般式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとおりであり、Ｒ
   ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素原子または水酸基の
   保護基を表す。）で示されるヒドロキシケトン誘導体の
   製造方法。