JPH0437074B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 次の群から選ばれた化合物。 （式中、R₁及びR₂それぞれ水素原子及びアル
キル基からなる群から選ばれ、X₁、X₂及びX₃が
水素原子及びアシル基からなる群から選ばれる。） ２ R₁及びR₂が共に水素原子である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 各X₁、X₂及びX₃が水素原子である特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ４ 各R₁及びR₂がアルキル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ５ R₁及びR₂がメチル基でX₁、X₂、X₃が水素原
子である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R₁がアルキル基で、R₂が水素原子である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ R₁がメチル、エチル又はプロピル基から選
ばれる特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ R₁がイソブチル基である特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 ９ １，23−ジヒドロキシビタミンD₃である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ １，23−ジヒドロキシ−５，６−トランス
ビタミンD₃である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １１ 式 （式中、R₁は水素原子又はアルキル基であり、
Ｚはアルキル基である。）で表わされるシクロビ
タミンＤ化合物を水素化物還元剤での還元又はア
ルキルグリニヤール試薬との反応に付し、これに
より式 （式中、R₁、R₂及びＺは前記と同じ意味をも
つ。）で表わされる化合物を得、この化合物又は
適宜にこの化合物をアシル化して得た23−アシロ
キシ誘導体を二酸化セレン及びヒドロペルオキシ
ドでの1α−ヒドロキシル化反応に付して対応の
1α−ヒドロキシル化化合物を得、この1α−ヒド
ロキシ誘導体を有機酸を含む媒体中でソルボリシ
スに付して式 （式中、R₁及びR₂は上記で定義したと同じ意
味であり、X₁は水素原子、X₂はアシル基、X₃は
水素原子又はアシル基である。）をもつ5.6−シス
及び５，６−トランス化合物を混合物として得、
この化合物を分離し、そして適宜に存在するアシ
ル基を取り除き、対応の遊離のヒドロキシ化合物
を得るか又は遊離ヒドロキシ基をアシル化して対
応のアシロキシ誘導体を得る方法。 １２ ５，６−シス及び５，６−トランス化合物
の分離に先行してアシル基を取除く特許請求の範
囲第１１項記載の方法。 １３ 還元又はグリニヤール反応の段階の前に
1α−ヒドロキシル化ソルボリシスを行う特許請
求の範囲第１１項記載の方法。 （技術分野） 本発明はヒドロキシル化ビタミンＤ類似体に関
する。より詳しくいえば、本発明は、新規な1α，
23−ジヒドロキシビタミンＤ化合物並びにその製
造方法及びその製造に利用される新規な中間体に
関する。 （背景） 動物又は人間のカルシウム及びリン酸物質代謝
の調節及び正常な骨の生長、発達及び維持の調節
を図るうえで、ビタミンＤの代謝物質は重要な原
因物質である。健康な動物又は人間の場合には、
これらの骨に関するプロセスは、炭素25次いで炭
素１の部位でのヒドロキシル化によりビタミン
D₃から形成される代謝物質である、1α，25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃によつて調節をうける。
かかる事実の発見より、天然の代謝物質及びその
構造類似体の製造に向けての多くの活動が惹起さ
れた。かかる努力の結果が、幾つかの論文、例え
ば、ロシアン・ケミカル−レビユー（Russian
Chem.Rev.）第49巻，第3371頁（1980年）に掲載
のヤキモビツチ（Yakhimovich）の論文，トピ
ツクス・イン・カレント・ケミストリー
（Topics in Current Chqmstry）第83，第１頁
（1979年）に掲載のデルーカ（DeLuca）等の論
文及びアニユアル・レビユー・オブ・バイオケミ
ストリー（Ann.Rev.Biochem）第52巻，第411頁
（1983年）に要約されている。天然ホルモンの合
成類似体の重要な例として、1α−ヒドロキシビ
タミンD₃（米国特許第3741996号），1α−ヒドロキ
シビタミンD₂（米国特許第3907843号），３−デオ
キシ−1α，25−ジヒドロキシビタミンD₃（米国特
許第4264512号），10，19−ジヒドロ−1α−ヒド
ロキシビタミンD₃化合物（米国特許第4159326
号），1α，24−ジヒドロキシビタミンD₃（米国特
許第4022891号），24，24−ジフルオロ−1α，25
−ジヒドロキシビタミンD₃（米国特許第4226788
号，同第484577号），26，26，26，27，27，27−
ヘキサフルオロ−1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃（米国特許第4358406号）及び他の側鎖又は
環状Ａフルオロ類似体（米国特許第4069321号，
同第42240号，同第4307025号）がある。 （発明の開示） これまで知られていない類似体の部類として
1α，23−ジヒドロキシビタミンＤ化合物がある。
炭素１及び（炭素25の代わりに）炭素23の部位で
のヒドロキシ置換に特徴があるこれらの化合物
は、本明細書に記載されている化学的方法によつ
て初めて製造された。即ち、本発明の新規な化合
物は、

【式】及び

【式】 なる式によつて表わすことができ、上式におい
て、R₁とR₂は水素とアルキル基とからなる群よ
り選ばれ、X₁，X₂及びX₃は水素又はヒドロキシ
保護基から選ばれる。 かかる類似体の重要な例として、R₁が水素で、
R₂がイソブチルの化合物、即ち、1α−26−ジヒ
ドロキシビタミンD₃及びその５，６−トランス
異性体、又はR₁が水素R₂がメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピルもしくはブチル基の化合
物、並びに、R₁とR₂がアルキル基、例えば、R₁
とR₂がメチル基又はR₁がメチル基で、R₂がエチ
ル，プロピル，ブチルもしくはイソブチル基であ
る化合物がある。 本明細書においては、「アルキル」なる語は、
いずれも異性体の形態をなす、炭素数が１乃至５
個の低級炭化水素ラジカル、例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル，イソプロピル，イソブ
チル，第二ブチル，ペンチルなどを意味するもの
である。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基
を保護するのに使用される通常の有機原子団のい
ずれであつてもよく、例えば、アシル，アルキル
シリル，メトキシ−メチル，テトラヒドロピラニ
ルである。特に重要なのは、アシル保護基、即
ち、ホルミル，アセチル，プロピオニルなどのよ
うな炭素数が１乃至５個のアルカノイル基，ベン
ゾイルのような芳香族アシル基，ハロ，ニトロも
しくはアルキル置換のベンゾイ基、又はオキサリ
ル，マロニル，スクシニル，バレリル，アジピル
もしくはジグリコリルのような炭素数が１乃至６
個のカルボキシアルカノイル基である。 上記した類似体は、かくして、重要な1α−ヒ
ドロキシ（又は保護されたヒドロキシ）基を有す
ること並びに第一，第二又は第三であつてもよい
23−ヒドロキシ（又は保護されたヒドロキシ）官
能基を有する、即ち、炭素23の部位での炭化水素
置換基R₁とR₂が、

【式】又は

【式】又は

【式】 で示すように、いずれも水素であつてもよく、水
素とアルキルであつてもよく、あるいはいずれも
アルキルであつてもよい側鎖構造に特徴がある。
更に、上記構造において、炭素23における２つの
置換基がいずれもアルキルである場合には、これ
らのアルキル基は同じであつても、異なつてもよ
く、例えば、R₁とR₂はいずれもメチル，エチル，
イソプロピルなどであつてもよく、あるいはこれ
らは、メチルとエチル，メチルとイソプロピル，
エチルとプロピルなどのような２つの異なつた置
換基の組合わせであつてもよい。 本発明の化合物においては、天然の代謝物質で
ある1α，25−ヒドロキシビタミンD₃では25の部
位で生ずる側鎖のヒドロキシ基が、23の部位で生
ずる。このような重要な構造上の変化にも拘ら
ず、本発明の１，23−ジヒドロキシ類似体は、特
に、腸における細胞受容体（cytosolic
receptor）蛋白質に対する高い結合力により示さ
れるような、高い生体内活性にとつて重要である
と知られている性質である著しいビオ・ポテンシ
−（bio−potency）を呈する。 この１，23−ジヒドロキシ化合物は、プロセ
ス・スキームを参照して以下で詳細に説明されて
いる一連の工程により得ることができる。 この化合物は、プロセス・スキームにおいて
示されている構造式1aのシクロビタミンＤ−23
−アルデヒドのような通常の出発物質から得るこ
とができる。この式では、基Ｚは、上記したよう
な低級炭化水素基（アルキル）を示す。一般的で
ありかつ好都合であるのは、Ｚがメチルを表わす
ときであるが、Ｚが例えばエチル，プロピル，イ
ソプロピルなどである同族体もまた、本発明方法
の適当な出発物質である。この出発物質は、(a)ア
ルキル化又は還元による所望のＣ−３置換（R₁，
R₂）の導入，(b)Ｃ−１−ヒドロキシ官能体の導
入及び(c)５，６−シス及び５，６−トランス1α，
23−ジヒドロキシビタミンＤ生成物を得るための
ソルボリシスの３つの主要工程によつて上記した
所望の最終生成物に転換することができる。原則
的には、これら３つの主要工程は所望の順序で行
なうことができ、例えば、Ｃ−23−置換基の導
入、1α−ヒドロキシル化、ソルボリシスの順序
又は1α−ヒドロキシル化，ソルボリシス，23−
置換基の導入の順序などで行なうことができ、特
定の工程順の選択は、当業者にとつて明らかなよ
うに、得ようとする特定の目的化合物の性質によ
つて一部左右され便宜上の問題である。 例えば、デルーカ（DeLuca）等の米国特許第
4195027号に記載の手順によるSeO₂及びヒドロペ
ルオキシド（例えばH₂O₂又はアルキルヒドロペ
ルオキシド）を有する化合物1aの1α−ヒドロキ
シル化により、1α−ヒドロキシ中間体2a（X₁＝
Ｈ）が得られる。この化合物は次に、好ましくは
有機カルボン酸（例えば、酢酸、蟻酸、プロピオ
ン酸など。デルーカの米国特許第4260549号参照）
を含む媒体においてソルボリシスを行なつて、構
造式3a（X₁＝Ｈ，X₂＝アシル）で示される５，
６−シス−ビタミンＤ化合物及び構造式4a（X₁
＝Ｈ，X₂＝アシル）の５，６−トランス化合物
が混合物で得られ、アシル基（X₂）は、ソルボ
リシス反応において使用される酸のアシル部分に
対応する。これらのシス及びトランス化合物は、
この段階で、例えば薄層板又は高性能カラムを使
用したクロマトグラフイによつて分離されて、化
合物3aと4aを別々に得ることができる。これら
のＣ−３−モノアシレートは本方法の次の工程に
直接使用することができ、あるいは所望の場合に
は、化合物3a又は4aの３−Ｏ−アシル基を、例
えば５乃至10％のKOHを使用した塩基加水分解
により除去して、化合物3aと4aを得ることがで
き、この場合にはX₁とX₂はＨである。あるいは、
遊離の１−ヒドロキシ基を通常の条件においてア
シル化して化合物3aと4aを得てもよく、この場
合にはX₁とX₂はアシル基であり、同じであつて
も異なつていてもよい。 化合物3a（X₁とX₂はアシルであつてもＨであ
つてもよい）を還元剤（例えば、NaBH₄もしく
はLiAlH₄又は同様な還元剤）で処理すると、所
望の類似体の一つである、化合物3b（R₁は水素
であり、X₁とX₂は3aの性質及び使用される還元
剤によつてアシルであつても水素であつてもよ
く、X₃は水素である）が得られる。トランス化
合物4aの同様な還元を行なうと、類似体4bが得
られ、R₁は水素を示す（プロセス・スキーム参
照）。このようにして得られる3b又は4bに存在す
るアシル基を簡単な塩基が水分解によつて除去し
て、対応する遊離のヒドロキシ化合物を得ること
もできる。 上記した化合物に対する適当な別の工程順は、
例えば、1aを還元して中間体1b（R₁＝Ｈ）をつ
くり、次に1α−ヒドロキシル化して2b（R₁＝Ｈ）
とし、ソルボリシスと最後のアシル加水分解を行
なうものである。同様に、2aを還元して対応す
るＣ−23−第一アルコール（2b，R₁＝Ｈ）とし、
次にソルボリシスを行なう工程順も有効に使用す
ることができる。 23−モノアルキル同族体は、中間体3a（X₁と
H₂はアシル又は水素）をアルキル−グリニヤー
ル試薬又は対応のアルキル−リチウム試薬（メチ
ルリチウム，エチルリチウムなど）を使用してエ
ーテル溶媒において０℃乃至還流の範囲の温度で
アルキル化して一般構造式3bの類似体とするこ
とにより得ることができ、式3bにおいてR₁はグ
リニヤール又はアルキル−リチウム試薬によつて
導入されるアルキル基である。例えば、3a メチルMgBr −−−−−−―――――→ 3b（R₁＝メチル）3a エチルMgBr −−−−−−―――――→ 3b（R₁＝エチル）3a プロピルMgBr −−−−−−−―――――→ 3b（R₁＝プロピル）3a イソプロピルMgBr −−−−−−−−−―――――→ 3b（R₁＝イソプロピル）3a ブチルMgBr −−−−−−―――――→ 3b（R₁＝ブチル）3a ペンチルMgBr −−−−−−−―――――→ 3b（R₁＝ペンチル） 上記した例のいずれにおいても、化合物3aのX₁
とX₂は水素であつてもアシルであつてもよく、
一方タイプ3bの生成物におけるX₁，X₂及びX₃
は、アシル基（出発物質に存在する場合）がグリ
ニヤール反応段階で除去されるから、いずれも水
素である。 ５，６−トランス化合物4aを同様にアルキル
化すると、R₁がアルキル基である、構造式4bの
５，６−トランス−１，23−ジヒドロキシ類似体
が得られる。 プロセス・スキムに示すように、構造式3b
又は4b（R₁＝アルキル）のＣ−23−アルキル類
似体はまた、別のルートで都合よく得ることがで
きる。シクロビタミンＤ出発物質1aの適当なグ
リニヤール又はアルキルリチウム試薬との初期反
応により、構造式1bの23−ヒドロキシシクロビ
タミン中間体（R₁＝アルキル，X₃＝Ｈ）が得ら
れる。適宜のグリニヤール試薬は、例えば、臭化
メチルマグネシウム，臭化エチルマグネシウム，
臭化プロピル及びイソプロピルマグネシウム，臭
化ブチル及びイソブチルマグネシウム、又は臭化
第二ブチルマグネシウムであり、かかる試薬を使
用すると、一般構造式1bの一連の23−ヒドロキ
シ化合物が得られ、ここでR₁はグリニヤール試
薬によつて導入されるアルキル基（即ち、メチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル又は第二ブチル）である。 次に、上記した条件で、1bの1α−ヒドロキシ
ル化を行なうと、構造式2bの対応する1α，23−
ジヒドロキシシクロビタミンＤ化合物（R₁＝ア
ルキル，X₁とX₂は水素）が得られる。上記と同
様な条件下で化合物2bのソルボリシスを行なう
と、構造式3b及び4bで表わされる化合物の３−
Ｏ−アシル誘導体（R₁＝アルキル，X₁とX₃は
Ｈ，X₂＝アシル）が混合物として得られる。こ
の混合物の分離を行なうと、類似体3bと５，６
−トランス類似体4bが純粋な形態で得られる
（R₁＝アルキル，X₁とX₃はＨ，X₂＝アシル）。次
に、アシル加水分解すると、対応する遊離のヒド
ロキシ化合物が得られる。所望の場合には、ソル
ボリシス反応により得られるような3bと4bの３
−Ｏ−アシル誘導体の混合物を直接加水分解し
て、3bと4bの混合物（X₁，X₂及びX₃はＨ）を得
ることができ、混合物の分離を行なうと、所望の
シス化合物3b（R₁＝アルキル，X₁，X₂及びX₃は
Ｈ）とトランス化合物4b（R₁＝アルキル，，X₁，
X₂及びX₃はＨ）が得られる。 第三23−ヒドロキシ基に特徴がある１，23−ジ
ヒドロキシ化合物、即ち、Ｃ−23−置換基R₁と
R₂の双方がアルキル基（R₁とR₂は同じであつて
も異なつていてもよい）を示す化合物を製造する
場合、上記した方法の延長、即ち、プロセス・ス
キームに示す工程を行なうことができる。これ
は、一般式1bのシクロビタミンＤ中間体（R₁＝
アルキル，X₃＝Ｈ）の第二23−ヒドロキシ基を
酸化して対応する23−ケト−中間体、即ち、プロ
セス・スキームに示す一般構造式1cの化合物を
得るものであり、この構造式において、R₁は式
1bの前駆物質に存在すると同じアルキル基であ
る。この酸化は、ヒドロキシをケトンに変えるの
に適当な穏やかな酸化体、例えば、酸化クロム試
薬（例えば、ピリジニウムクロメートのジメチル
ホルムアミド溶液）又は三酸化硫黄ピリジン錯体
のジメチルスルホキシド及びトリエチルアミン溶
液を用いて、ほぼ室温又はそれ以下で行なわれ
る。構造体1eのこのケト中間体をグリニヤール試
薬（ハロゲン化アルキルマグネシウム）又は有機
金属試薬（アルキルリチウム）と、1a又は1bの
転換に使用された条件と同様な条件下で反応させ
ると、23−第三ヒドロキシシクロビタミン中間
体、即ち、X₃が水素で、R₁とR₂がアルキル基
（化合物1eに存在するR₁の性質及び1c乃至1dの転
換に使用されるグリニヤール試薬又は有機金属試
薬のアルキル基の性質によつて同じであつても、
異なつていてもよい）の、1dの一般構造式の化
合物が得られる。 例えば、1b （R₁＝メチル）酸化 −−―――→ 1c（R₁＝メチル）メチルMgBr −−−−−−―――――→ 1d（R₁＝R₂＝メチル）1b （R₁＝メチル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝メチル）エチルMgBr −−−−−―――――→ 1d（R₁＝メチル，R₂＝エチル）1b （R₁＝メチル）酸化 −―――→ 1c（R₁＝メチル）プロピルMgBr −−−−−−―――――→ 1d（R₁＝メチル，R₂＝プロピル）1b （R₁＝メチル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝メチル）ブチルMgBr −−−−−―――――→ 1d（R₁＝メチル，R₂＝ブチル）1b （R₁＝メチル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝エチル） イソプロピルMgBr −−−−−−−−−―――――→ 1d（R₁＝エチル，R₂＝イソプロピル）1b （R₁＝プロピル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝プロピル） ブチルMgBr −−−−−−―――――→ 1d（R₁＝プロピル，R₂＝ブチル）1b （R₁＝イソプロピル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝イソプロピル） 第二ブチルMgBr −−−−−−−−―――――→ 1d（R₁＝イソプロピル，R₂＝第二ブチル）1b （R₁＝ブチル）酸化 −−――→ 1c（R₁＝ブチル） エチルMgBr −−−−−−―――――→ 1d（R₁＝ブチル，R₂＝エチル） 23−ヒドロキシ官能体をアシル化して対応する
アシロキシ誘導基（（1d，X₃＝アシル）としても
よいが、このようなアシル化は次のような転換に
は必要ではない。上記した条件（SeO₂／ヒドロ
ペルオキシド）により、タイプ1dの第三ヒドロ
キシ化合物（R₁とR₂はアルキル、X₃は水素又は
アシル）のアリルヒドロキシ化を行なうと、構造
式2dの1α，23−ジヒドロキシシクロビタミンＤ
化合物（即ち、23−アシレート）（R₁とR₂がアル
キル）が得られる。この後者の中間体を、23−第
二ヒドロキシ類似体に関して上記した流れに沿つ
て更に転換、即ち、ソルボリシスを行なうと、３
−Ｏ−アシレートとして５，６−シス及び５，６
−トランス−１，23−ジヒドロキシビタミンＤ化
合物の混合物が得られ、この混合物を分離させる
と、純粋な３−Ｏ−アシレート（化合物3dと4d，
Ｘ＝水素，X₂＝アシル，X₃＝水素又はアシル）
が得られ、各化合物のアシル基の加水分解を行な
うと、構造式3dの1α，23−ジヒドロキシビタミ
ンＤ類似体の構造式4dの５，６−トランス−1α，
23−ジヒドロキシビタミンＤ化合物（R₁とR₂は
アルキルを示し、X₁，X₂及びX₃は水素である）
が得られる。 プロセス・スキームに示すように、23−ケト
中間体（1c，R₁＝アルキル）を直接1α−ヒドロ
キシル化して、化合物2c（R₁＝アルキル，X₁＝
Ｈ）を得ることもでき、この物質のソルボリシス
を行ない、次にシスとトランスの異性体（3cと
4c）を分離し、更にそれぞれをアルキル化すると
いう別のプロセス・スキームにより第三23−ヒド
ロキシ化合物（3dと4d，R₁とR₂はアルキル）が
得られ、一方、3c又は4cの水素化物還元を行なう
と、構造式3d又は4bを有し、R₁アルキルの第二
23−ヒドロキシ化合物が得られる。これらの工程
は、上記した工程（即ち、1a→2a→3a／4aなど）
と同様な態様で行なわれる。 かくして、上記した、プロセス・スキーム及
びに概略が示されている反応順序によれば、上
記した一般構造式によつて示される全ての23第
一，第二又は第三1α，23−ジヒドロキシビタミ
ンＤ化合物が得られる。上記した同族体のあるも
の、例えば、23第一又は23第三1α，23−ジヒド
ロキシビタミンＤ類似体は、別の出発物質、即
ち、 で示される構造によつて表わされる1α−ヒドロ
キシビタミンＤ−23−エステル（1α，3β−ジヒ
ドロキシ−24−ノル−９，10−セコー５，７，10
(19)−コラトリエン−23−オイツク酸アルキルエス
テル）から都合よくつくることができる。かかる
エステルは、公知の化合物である（デルーカ等の
米国特許第4209634号）。上記した化合物の23−エ
ステル官能基を、例えば、水素化リチウムアルミ
ニウムを使用して還元すると、対応する23第一ア
ルコール、即ち、構造式3b（プロセス・スキー
ム）を有し、R₁，X₁，X₂及びX₃が水素である
1α，23−ジヒドロキシビタミンＤ類似体が直接
得られる。 あるいは、上記したエステルをアルキルグリニ
ヤール試薬で処理すると、23第三アルコール、即
ち、構造式3d（プロセス・スキーム）を有し、
R₁とR₂はいずれもアルキルであり、従つて、こ
の場合には導入された２つのアルキル基は必然的
に同一である1α，23−ジヒドロキシビタミンＤ
化合物が得られる。 上記した23−エステルからこのようにして得ら
れた５，６−シス−ビタミン1α，23−ジヒドロ
キシビタミンＤ類似体は、バーループ
（Verloop）等のヨウ素触媒の二重結合異性化方
法〔オランダの化学の業績の集録（Rec.Trav.
Chem.Pays−Bas）、第78巻1004頁（1969年）〕に
より、対応する５，６−トランス異性体（4b又
は4dの一般構造式）に変換することができる。 生成物3b，4b，3d又は4dのヒドロキシ保護誘
導体が治療その他の用途に所望される場合には、
本技術分野において公知の従来の誘導化反応によ
つて遊離のヒドロキシ化合物からつくることがで
きる。例えば、3b又は3dの構造式を有し、X₁，
X₂及びX₃が水素である化合物は容易にアセチル
化されて、ピリジンの無水酢酸で処理すると対応
する１，３，23−トリアセテートとなり、3b及
び3d又は4b及び4dの他のアシレートも同様に、
無水アシル酸又は塩化アシルを用い、室温又は高
温で公知の手順に従つて処理することにより、得
ることができる。 更に、一般構造式が３及び４の化合物の３−Ｏ
−アシル誘導体（X₁とX₃がＨ、X₂＝アシル）も
当然に、ソルボリシス反応の直後生成物として得
ることができ、この最終生成物の他の部分又は完
全アシル化誘導体は、所望の場合には、反応工程
におけるアシル化中間体を使用して得ることがで
きるのである。例えば、中間体1b又は1d（R₁と
R₂はアルキル、X₃＝Ｈ）は標準的な手順により
23−アシル誘導体（化合物1b又は1d、X₃＝アシ
ル）にアシル化することができ、これらの中間体
をヒドロキシル化すると2b又は2dとなり、更に
ソルボリシスを行なうと、３，23−ジアシル化合
物3b又は3d（X₂とX₃はアシル基で、同じであつ
ても異なつていてもよく、X₁＝Ｈ）及び4b又は
4d（X₂とX₃はアシル、X₁＝Ｈが得られる。同様
に、2b又は2dの23−アシレートをアシル化して
対応する１，23−ジアシル中間体（化合物2b又
は2d、X₁とX₃はアシル）とし、ソルボリシスを
行なうと、3b，4b又は3d，4dの構造式の１，３，
23−トリ−Ｏ−アシル化生成物が得られる。ある
いは、ジヒドロキシ化合物2b又は2d（X₁とX₃は
Ｈ）を１−Ｏ−アシル中間体（2b又は2d、X₁＝
アシル、X₃＝Ｈ）に選択的にアシル化し、次に
ソルボリシスを行なうと、最終生成物（3b，4b，
3d，4d）の１，３−ジ−Ｏ−アシル誘導体（X₁
とX₂はアシル、X₃＝Ｈ）が得られ、同様な１，
３−ジアシレートが、タイプ3a及び3c（又は4a
及び4c）の化合物の１，３−ジ−アシル化次にア
ルデヒド又はケト基の水素化ホウ素還元により得
ることができる。 上記化合物における炭素23の置換基R₁とR₂が
同一でない場合には、該化合物は一般にジアステ
レオマ（23R及び23Sエピマーの混合物として得
られ、最終生成物は、炭素23のＲ又はＳ立体化学
に特徴があるエピマの混合物として得られる。所
望の場合には、これらのエピマーは（好ましくは
最終生成物の段階で高性能液体クロマトグラフイ
ーにより）分離して23Rエピマーと23Sエピマー
を純粋な形で得ることができる。例えば、アルデ
ヒド1aと臭化イソブチルマグネシウムとの反応
により、シクロビタミンＤ中間基1b（R₁＝イソ
ブチル）が23Rエピマーと23Sエピマーの混合物
として得られる。この混合物の上記した1α−ヒ
ドロキシル化、ソルボリシス及びアシルが水分解
により更に転換すると、3bの23R及び23Sエピマ
ー（R₁＝イソブチル）並びに4bの23R及び23Sエ
ピマー（R₁＝イソブチル）の４つの化合物が得
られる。これらの化合物は、高圧液体クロマトグ
ラフイにより有利に分離されて、各エピマーを純
粋な形で得ることができる。しかしながら、多く
の薬学上の用途においては、3b及び4b（又は3d
及び4d）のこれらのＣ−23エピマーをエピマー
混合物として使用することができ、分離は、純粋
な23R及びＳ異性体が所望される場合にだけ、重
要となる。 出発物質である、プロセス・スキームにおい
て利用されている構造式1aのシクロビタミンＤ
−23−アルデヒドは、それ自身新規な化合物であ
る。その製造を実施例により下記する。 本発明の1α，23−ジヒドロキシビタミンＤ類
似体は、腸及び他のビタミンＤ応答性組織におい
て生ずる1α，25−シヒドロキシビタミンD₃受容
体蛋白質に対し大きい結合力を発揮する。これ
は、この蛋白質に対するビタミンＤ代謝物質又は
類似体の有効な結合が、生体内活性の鍵をなして
いることを示すものである。従つて、本発明の化
合物の著しい結合能力は、哺乳動物におけるカル
シウム及びリン酸物質代謝の調節と骨に関連した
病気の予防及び治療とに関し、公知のビタミンＤ
代謝物質の代替物として有効に使用することがで
きることを示している。 本発明を単に例示するに過ぎない以下の実施例
により、本発明を更に説明する。実施例において
は、数字（例えば、1a，2a，3b，dbなど）によ
つて表わされる化学生成物は、プロセス・スキー
ム又はにおいて番号が付されている構造式の
ものと同様な構造式のものを指す。プロセス・ス
キーム及びに示されている生成物及び中間体
はいずれも新規である。 例 １ 出発物質、構造1a（Ｚ＝Me）のシクロビタミ
ンＤ−23−アルドヒドの調製 Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスル
ホンアミド（CH₃ C₆ H₄ SO₂ Ｎ（CH₃）NO、
ジアザルド）から発生されたジアゾメタン（CH₂
N₂）のエタノール−エーテル溶液を、（20Ｓ）−
3βアセトキシ−５−プレグネン−20−カルボン
酸（10.0ｇ、25.7mmol、m.p.8〜231℃）のエタ
ノール−エーテル１：９の懸濁溶液中に滴下し、
室温で、全固形分が溶解し、過剰のジアゾメタン
の残存で淡黄色になるまで加えた。過剰ジアゾメ
タンを、窒素気流中で、溶液が無色になるまで除
去した。溶剤を除去すると、目的のエステル、
（20Ｓ）−3β−アセトキシ−５−プレグネン−20
−カルボン酸メチルエステル（10.3ｇ、シリカゲ
ル上、３：７エチルアセテート−ヘキサンによる
Rf0.63、m.p.140〜142℃）を収率99.4％で与え
た。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）402（M⁺，
０），342(100)，327(10)，283(4)，255(6)，239(5)，
234，221，213(5)；NMR（CDCl₃）δ0.70（ｓ，
18−H₃），1.02（ｓ，19−H₃），1.19（ｄ，Ｊ＝6.8
Hz，21−H₃），2.03（ｓ，３−OCOCH₃），4.06
（ｍ，3.H），5.37（br ｄ，Ｊ＝4.8Hz，６−Ｈ）， この生成物を５，７−ジエンエステルへ転換す
るのは、上記化合物（10.0ｇ、24.8mmol）のド
ライ・ヘキサン（150ml）溶液中、微砕重炭酸ナ
トリウムの存在下で80℃、窒素中で撹拌下１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ジ
ブロマンチン、3.26ｇ、12.4mmol）で処理する
ことによつて達せられる。20分後、反応を常法で
処理した。ｇ−コリジン（２，４，６−トリメチ
ルピリジン、６ｇ、49.6mmol）を７−ブロモ中
間体のドライ・キシレン（100ml）溶液に撹拌下
にゆつくりと加えた。窒素中90分間還流加熱し、
５，７−ジエンと4.6−ジエンを含有する生成混
合物をドライ・ジオキサン（120ml）中に溶解し、
窒素中で70℃で加熱した。ドライ・ジオキサン
（30ml）中のｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）溶
液を添加し、加熱を30分間続けた。エチルアセテ
ート−ヘキサンからの分別再結晶の処理によつて
５，７−ジエン生成物（6.77ｇ、１：１のエチル
アセテート−ヘキサンによるシリカゲル上で
Rf0.59）を収率68.0％で与えた。UV（C₂H₅OH）
λmax293nm，282，272，263；マススペクトル
ｍ／ｅ（相対強度）400（M⁺，２），340(100)３(19)，
281(7)253(15)，237(14)，211(8)，158(61)；NMR
（CDCl₃）δ0.64（ｓ，18−H₃），0.96（ｓ，19−
H₃），1.23（ｄ，Ｊ＝6.6Hz，21−H₃），２，04
（ｓ，３−OCOOH₃），3.67（ｓ，22−COOCH₃），
4.71（ｍ，３−Ｈ），5.40（ｍ（シヤープ），７−
Ｈ），5.58（ｍ（シヤープ），６−Ｈ）． 3β−アセトキシ基の加水分解は、上記生成物
（2.4ｇ、6.0mmol）の撹拌溶液を微細粉末無水炭
酸カリウム（2.5ｇ、18.mmol）で室温、窒素中
で５時間処理することによつて達成される。その
混合物をエーテル（100ml）で希釈し、水（３×
50ml）で洗浄し、洗い水をエーテル（１×50ml）
でバツク抽出し、抽出物を集めて、飽和塩化ナト
リウム水溶液（２×30ml）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過し、減圧中で濃縮して
2.14ｇ（収率99.6％）の次の構造をもつ、ヒドロ
キシ−エステルを与えた。 UV（ETOH）λmax293nm，282，272，263；
マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）358（M⁺，
100），343(5)，340(8)，325(81)，299(54)，253(12)，
237(19)，211(18)，143(51)；NMR（CDCl₃）δ0.64
（ｓ，18−H₃），0.95（s.19−H₃），1.21（ｄ，Ｊ＝
6.8Hz，21−H₃），3.66（ｓ，22−COOCH₃），5.39
（ｍ（シヤープ），７−Ｈ），5.57（ｍ（シヤープ），
６−Ｈ）． 上記５，７−ジエンエステル（1.5ｇ、２×
0.75ｇ、4.18mmol）の１：４ドライ・ベンゼン
−エーテル（150ml）中の溶液を、窒素中でジヤ
ケツトの周囲が２重壁で、水冷石英浸漬筒で、窒
素発泡器、マグネチツク・スターラー、ビコー
ル・フイルターを備えた装置にハノービア
608A36石英中圧水銀蒸気紫外ランプを用いて光
照射した。反応を高性能液体クラマトグラフイー
（HPLC、ゾーバツクスSiL分析カラム）で１％
イソプロパノール−ヘキサン265nmを用いて監視
した。この準−光静止状態（quasi−
photostationary state）混合物はルミステロー
ル（８％）、プレビタミン（63％）及びプロビタ
ミン（29％）を含有し、それらは各々31ml、43ml
及び53mlで溶出した。新しく窒素中で蒸留し、使
用の直前に窒素で飽和した、このエタノール中の
混合物は窒素中で70℃、３時間加熱され、冷却さ
れ、減圧下で濃縮した、エチルアセテート−ヘキ
サンを用いて、フロリシル（マグネシウムシリケ
ート、MgO 15.5％、SiO₂84％、Na₂SO₄0.5％）
上でクロマトグラフイーで精製して（段階的溶
出、５〜25％）下記に示す構造のビタミンエステ
ル（0.774ｇ、収率51.6％）を与えた。 この化合物は次の物理的データによつて特徴付
けられる。UV（C₂H₅OH）λmax265nm；マスス
ペクトルｍ／ｅ（相対強度）358（M⁺，75），340
(8)，325(26)，299(13)，253(14)，237(10)，211(10)，
136
（１００），118(98)；NMR（CDCl₃）δ0.56（ｓ，18−
H₃），1.20（ｄ／Ｊ＝6.8Hz，21−H₃），3.65（ｓ，
22−COOCH₃），3.94（ｍ，３−Ｈ），4.80（ｄ，Ｊ
＝1.2Hz，19Ｚ−Ｈ），5.04（ｄ，Ｊ＝1.2Hz，19E−
Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−Ｈ），6.23（ｄ，
Ｊ＝11.2Hz，６−Ｈ）． 上記ビタミンエステル（500mg、1.4mmol）の
ドライ・ピリジン（５ml）中の溶液を新しく再結
晶させたｐ−トルエンスルホニルクロリド（530
mg、2.8mmol）で窒素中で５℃で24時間処理し
た。その混合物を永に注ぎ、エーテル（３×20
ml）で抽出した。抽出物を一緒にし、３％塩酸水
溶液（２×10ml）、水（１×10ml）飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１×10ml）、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（２×10ml）で連続して洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で燥し、ろ過後、減圧下
濃縮して対応の３−ｐ−トルエンスルホニル誘導
体（690mg）、シリカゲル上１：１エチルアセテー
ト−ヘキサンでRf0.56）を収率96.4％で得る。マ
ススペクトルｍ／ｅ（相対強度）521（M⁺，７），
358(16)，340(88)325(23)，299(5)，281(6)，253(30)，
158(63)，118(88)，91(100)；NMR（CDCl₃）δ0.54
（ｓ，18−H₃）1.20（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，21−Ｈ），
2.46（ｓ，３−OSO₂C₆H₄CH₃），3.66（ｓ，22−
COOCH₃），4.07（ｍ，３−HO，4.81（br ｓ，19
Ｚ−Ｈ），5.04（br ｓ，16Ｅ−Ｈ），5.97（ｄ，Ｊ
＝11.6Hz，７−Ｈ），6.10（ｄ，Ｊ＝11.6Hz，６−
Ｈ），7.34（ｄ，Ｊ＝8.4Hz，３−OSO₂C₆H₄CH₃），
7.81（ｄ，Ｊ＝8.Hz，３−OSO₂C₆H₄CH₃）． 上記のトルエンスルホニル中間体を、無水メタ
ノール（20ml）中に微細粉末重炭酸ナトリウム
（600mg）を懸濁させた液に撹拌下で添加（600mg、
1.17mmol）して、ソルボリシスに付した。その
混合液を窒素中、55℃で15時間加熱した。通常の
処理を行つたのち、30％エチルアセテートヘキサ
ン（２回溶出）を用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイーを行つて、下記構造のシクロビタミン
Ｄエステルを300ｇ、収率68.8％で得た。 この生成物は、0.2％イソプロパノール−ヘキ
サンを用いるHPLC（ゾーバツクスSil、セミプレ
パラテイブ・カラム）によつてさらに精製するこ
とができる。この生成物は次のデータによつて特
徴付けられる。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）
372（M⁺，17），340(100)，253(48)，221(4)，135(4
１），119(72)；NMR（CDCl₃）δ.54（ｓ，18−H₃），
０，74（ｍ，３−Ｈ），０，91（ｍ，４−Ｈ），1.20
（ｄ，Ｊ＝7.2Hz，21−H₃），3.25（s.6R−OCH₃）
3.65（ｓ，22−COOCH₃），4.15（ｄ，Ｊ＝8.8Hz，
６−Ｈ）4.88（br s19Ｚ−Ｈ），5.00（ｄ，Ｊ＝8.8
Hz，７−Ｈ），5.02（brs，19E−Ｈ）． 上記生成物（250mg、0.67mmol、５：95メタノ
ール−クロロホルムで、シリカゲル上のRf0.72）
のエーテル中の撹拌下溶液をエーテル中に飽和し
たリチウムアルミニウムハイドライドで窒素中、
室温で15分間処理した。通常処理を行つて対応の
22−アルコール（200mg、５：95メタノール−ク
ロロホルム中シリカゲル上のRf0.58）を収率86.5
％で与えた。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）
344（M⁺，13），312(40)，253(19)，193(33)，135(6
０），119(81)；NMR（CDCl₃）δ0.56（ｓ，18−H₃），
0.74（m.3−Ｈ），0.92（ｍ，４−Ｈ），1.06（ｄ，Ｊ
＝6.3Hz，21−H₃），3.26（ｓ，6R−OCH₃），3.66
（dd，Ｊ＝2.8Hzと10.4Hz，22−H₂），4.17（ｄ，Ｊ
＝9.2Hz，６−Ｈ），4.89（br ｓ，19Ｚ−Ｈ），5.01
（ｄ，Ｊ＝9.2Hz，７−Ｈ），5.0（br ｓ，19Ｅ−
Ｈ）． 上記アルコール（160mg、0.46mmol、３：７エ
チルアセト−ト−ヘキサンでシリカゲル上、
Rf0.26）のドライ・ピリジン（５ml）液でアイス
バス上で冷却した撹拌溶液を新しく再結晶させた
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（180mg、
0.92mmol）で窒素中、３時間処理した。さらに
数個の永を加え、混合液を５分間撹拌して、過剰
のｐ−トルエンスルホニルクロリドを分解した。
混合液を次に永冷水（５ml）中に注ぎ、エーテル
（３×20ml）抽出した。この抽出物を一緒にして、
連続して、水（３×10ml）、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（１×10ml）及び飽和塩化ナトリウム水
溶液（２×10ml）での洗浄を行い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して22
−ｐ−トルエンスルホネート誘導体（210mg、
３：７エチルアセテート−ヘキサンでシリカゲル
上Rf0.46）を収率90.6％で得る。マススペクトル
ｍ／ｅ（相対強度（498（M⁺，19），483(11)，466(2
７），294(8)，135(36)，119(55)，91(100)． 上記ｐ−トルエンスルホニル中間体（180mg、
0.36mmol）のドライジメチルスルホキシド（10
ml）中の撹拌液を窒素中で80℃で２時間シアン化
ナトリウム（36mg、0.72mmol）で処理した。そ
の混合液を室温にまで放冷し、１時間かきまぜ、
次に永飽和塩化アンモニウム水溶液（10ml）上に
注ぎ、ヘキサン（３×10ml）で抽出した。抽出液
を一緒にし、水（３×20ml）、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（２×20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し（それをまた、活性チ
ヤーコールで脱色し、そしてフイルター補助物と
してのセライトでろ過することもできる）、減圧
下で濃縮した。エチルアセテート−ヘキサン（２
回抽出）の20％液を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフイーを行つて精製し、目的のシクロビタ
ミンＤ−22−ニトリル（100mg、３：７エチルア
セテート−ヘキサンでシリカゲル上Rf0.49）を収
率78.3％で与えた。この生成物は下記に示す構造
を持つ。 マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）353（M⁺，
25），338(4)，321(100)，306(31)，135，119(56)；
NMR（CDCl₃）δ0.57（ｓ，18−H₃），0.75（ｍ，３
−Ｈ），0.92（ｍ，４−Ｈ），1.18（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，
21−H₃），3.26（ｓ，6R−OCH₃），4.15（ｄ，Ｊ＝
9.3Hz，６−Ｈ），4.88（brs，19Ｚ−Ｈ），5.02（ｄ，
Ｊ＝9.3Hz，７−Ｈ），5.04（br，ｓ，19E−Ｈ）．
上記のニトリル（90mg、0.25mmol）をドライ
ベンゼン（10ml）中撹拌して、窒素中でアイスバ
ス上で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
（［（CH₃）₂CHCH₂］₂AlH0.25ml、トルエン中の1.5
ml溶液）を徐々に加えるまで冷却した。添加完了
後、アイスバスを取除き室温で30分間反応を行わ
せた。次いでアルミニウム塩錯体を分解するため
に十分な量のメタノールを注意深く加え、混合液
を永水に注ぎ、相分離させ、そして水相をエーテ
ル（３×０ml）で抽出した、有機相を一緒にした
ものを飽和食塩水（２×10ml）で洗い、無水硫酸
マグネシウム上で燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。25％エチルアセテートヘキサン（２回溶出）
を用いるシリカゲルによりクロマトグラフイーに
よつて構造1a（Ｚ＝Me）（プロセス・スキーム
）をもつ目的のシクロビタミンＤ−23−アルデ
ヒド（81mg、３：７エチルアセテート−ヘキサン
でシリカゲル上Rf0.52）を収率89.2％で与えた。
ｍ／ｅ（相対強度）356（M⁺，９）324(27)，1335
(20)119(61)；NMR（CDCl₃）δ0.59（ｓ，18−H₃），
0.75（ｍ，３−Ｈ），0.92（ｍ，４−Ｈ），1.03（ｄ，
Ｊ＝6.4Hz，21−H₃），3.27（ｓ，６Ｒ−OCH₃），
4.17（ｄ，Ｊ＝9.3Hz，６−Ｈ），4.89（br ｓ，19Ｚ
−Ｈ），5.01（ｄ，Ｊ＝9.3Hz，７−Ｈ），5.04（br
ｓ，19_E−Ｈ），9.76（ｍ，23−CHCO）． 例 ２ 1aの2aへのヒドロキシル化 新たに蒸留しtert−ブチルヒドロペルオキシド
（（CH₂））₃COOH、13mg、0.14mmol）を窒素中、
ドライ・メチレンクロリド（10ml）中の二酸化セ
レン（SeO₂、3.9mg、0.03mmol）の撹拌懸濁液中
に加えた。混合液を均一になるまで（30分間）室
温でかきまぜ、アイスバスで冷却し、シクロビタ
ミンＤアルデヒド1a（Ｚ＝Me）（25mg、
0.07mmol）のドライ・メチレンクロリド（１ml）
液を加えた。次いでアイスバスを除去し、室温で
１時間反応を進行させた。反応混合液に10％
NaOHを添加して反応を停止させ、エーテルで
希釈後、相（有機及び水性）を分離した。有機相
を揮散により得られた残留物は引き続いて40％エ
チルアセテート−ヘキサンを用いシリカゲル上で
クロマトグラフイーにかけて2aの構造の1α−ヒ
ドロキシシクロビタミンＤアルデヒド（ここでＺ
＝Me、X₁＝Ｈ）（10mg）を収率38.2％で得た。マ
ススペクトル372（M⁺，２），340(42)，299(24)，
135(100)． 例 ３ 2aの3a及び4aへのソルボリシス 氷酢酸（0.5ml）中の、例２で得られた生成物
2a（８mg、0.02mmol）の溶液をかきまぜて、窒
素中55℃で15分間加熱した。生成混合液を氷に注
ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、エーテルで抽出
した。エーテル抽出液を蒸発させて3β−アセテ
ートの混合物（化合物3aと4aからなる。ここで
X₁＝ＨとX₂＝アセチルである）を与えた。これ
はエーテル（１ml）中に再溶解し、10％水酸化カ
リウムで窒素中室温で15分間処理された。その結
果生じた生成混合物を高性能液体クロマトグラフ
イー（HPLC、ゾーバツクスSiL、セミプレバラ
テイブカラム、6.mm×25cm）で５％イソプロパノ
ール−ヘキサンを用いて精製したところ、化合物
3a（X₁とX₂＝Ｈ）を与えた。UV（O₂H₅OH）
λmax265nm；マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）
358（M⁺，28）340(15)，152(49)，134(100)；NMR
（CDCL₃）δ0.61（ｓ，18−Ｈ），1.04（ｄ，Ｊ＝6.6
Hz21＝H₃），4.24（ｍ，２−Ｈ），4.44（ｍ，−Ｈ），
．
501（ｄ，Ｊ＝1.2Hz，19Ｚ−Ｈ），5.34（ｄ，Ｊ−
1.2Hz，19Ｅ−Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−
Ｈ），6.38（ds，Ｊ＝11.2（Hz，６−Ｈ），9.76（ｍ，
23−CHO）；と化合物4a（X₁andX₂＝Ｈ）：UV
（C₂H₅OH）λmax273nm；マススペクトルｍ／
ｅ（相対強度）358（M⁺，13）340(5)，152(24)，
134(100)；NMR（CDCl₃）δ0.62（ｓ，18−H₃），
1.04（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，21−H₃），4.25（ｍ，３−
Ｈ），4.50（ｍ，１−Ｈ），4.（br ｓ，19Ｚ−Ｈ），
5.13（br ｓ，19Ｅ−Ｈ），5.89（ｄ，Ｊ＝10.8Hz，
７−Ｈ），6.58（ｄ，ｊ＝10.8Hz，６−Ｈ），9.76
（ｍ，23−CHO）． 例 ４ 1bを与える1aのアルキル化 イソブチルマグネシウムブロミド
（（CH₃）₂CHCH₂MgBr）を次のようにして調製
した。装置を使用の直前にオーブンで乾燥する。
100ml容の丸底フラスコにコイル型コンデンサー、
圧力平衡化側管を有する滴下漏斗及びマグネテイ
クスターラーを取付けた。コンデンサーの上端に
三方管を通してトラツプを設けた。高純度の乾燥
窒素をコンデンサーの上端に導入し、装置中を吹
き抜け、滴下漏斗の口から逃がした。漏斗を閉じ
る時に、トラツプ中に泡で指示される如く、わず
かに窒素圧がかかるように維持した。マグネシウ
ムくず（1.2ｇ、0.05mmol）をフラスコ中に取
り、窒素を30分間、空気を置換し、湿気の除去を
確実にするために通し、窒素流をただ認知できる
程度に減少させたのち撹拌下エーテル中のイソブ
チルブロミド（（CH₃）₂CHCH₂Br6.8ｇ、
0.05mol）を漏斗から滴下導入した。反応を４時
間行わせた。最終容積を50mlに調整した。 イソブチルマグネシウムブロミド（0.5ml、
0.5mmol、エーテル中の1.0モル溶液）を、窒素
中1a（35mg、0.1mmol（例１参照）のエーテル溶
液をかきまぜてゆつくりと添加した。混合液を室
温で24時間還流し、次いで明確な分離が起きる点
に達するまで滴下漏斗から制御させた還流速度で
ゆつくりと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
た。混合液を数分間放置し、上澄みをデカントし
て、沈殿物を新鮮なエーテルで５，６回洗浄し
た。このエーテル性の溶液を一緒にして、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮
した。20％エチルアセテート−ヘキサンを用いる
（２回溶出）シリカゲルクロマトグラフイーにか
けて生成物1b（R₁＝イソブチル、X₃＝Ｈ、Ｚ＝
Me）（27mg、３：７エチルアセテート−ヘキサン
でシリカゲル上、Rf＝0.50）を収率66.3％で与え
た。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）414（M⁺，
16），382(83)，253(50)，135(45)，119(95)． 化合物1a（Ｚ＝メチル）をエチルマグネシウ
ムブロミドで、上記の説明と類似の条件下で処理
して生成物1b（R₁＝エチル、X₃＝Ｈ、Ｚ＝メチ
ル）を与える。 化合物1a（Ｚ＝メチル）を上述の条件下でイソ
プロピルマグネシウムプロミドで処理すると生成
物1b（R₁＝イソプロピル、X₃＝Ｈ、Ｚ＝メチル）
を与える。 例 ５ 1bの2bへのヒドロキシル化 新しく蒸留したtert−デチルヒドロペルオキシ
ド（（CH₃）₃COOH、11mg、0.12mmol）を窒素
中、かきまぜた二酸化セレン（SeO₂、3.3mg、
0.03mmol）のドライ・メチレンクロリド（10ml）
液に加えた。混合物を室温で均一になるまでかき
まぜた（30分間）、アイスバスで冷却し、ドラ
イ・メチレンクロリド（１ml）中に溶解した例４
からの生成物1b（R₁＝イソブチル）（25mg、
0.06mmol）を加えた。次にアイスバスを取り除
き、室温で１時間行わせ、反応を停止させるため
に10％水酸化ナトリウム（５ml）を加えた。その
混合液をエーテル（30ml）で希釈し、相を分離
し、有機相を連続して、10％水酸化ナトリウム
（３×５ml）、水２×５ml）、飽和食塩水（２×５
ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、減圧下で濃縮した。40％エチルアセテー
ト−ヘキサンを用いシリカゲル上で行うクロマト
グラフイー精製によつて生成物2b（R₁＝イソブチ
ル、X₁とX₃＝Ｈ、Ｚ＝Me）を12.2mg（41％）生
じた。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）430
（M⁺，22），412(5)，398(44)，380(15)，357(17)，135
（１００）；NMR（CPCl₃）δ0.57（ｓ，18−Ｈ），0.64
（ｔ，Ｊ＝4.6Hz，３−Ｈ），0.92（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
26−Ｈと27−H₃），0.98（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，21−
Ｈ），3.26（ｓ，６Ｒ−OCH₃），3.79（ｍ，23−
Ｈ），4.20（ｍ，６−Ｈ），4.23（ｍ，１−Ｈ），4.98
（ｍ，７−Ｈ），5.17（ｄ，Ｊ＝１，２Hz，19Ｚ−
Ｈ），5.24（ｄ，Ｊ＝1.2Hz，19Ｅ−Ｈ）． 例 ６ 2bの3bと4bへのソルボリシス 例５の生成物（10mg、0.023mmol）の氷酢酸
（0.5ml）溶液をかきまぜて、窒素中で55℃で15分
間加熱した。混合液を氷に注ぎ、氷冷飽和重炭酸
ナトリウム水溶液を注意して加えて中和したの
ち、次いで混合物をエーテル（３×10ml）で抽出
した。一緒にした抽出物を（１×５ml）、飽和食
塩水（２×５ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。 3β−アセテートの混合物（化合物3bと4b、こ
こでR₁＝イソブチル、X₁とX₃＝Ｈ、X₂＝アセチ
ル）のエーテル溶液（１ml）を窒素中室温で15分
間、10％水酸化カリウムで処理した。次いで飽和
食塩水（５ml）を加え、混合物をエーテル（３×
10ml）で抽出した。抽出物を水（２×５ml）及び
飽和食塩水（２×５ml）で洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃
縮した。シス及びトランス異性体を、５％イソプ
ロパノール−ヘキサンを用いる高性能液体クロマ
トグラフイー（HPLC、ゾーバツクスSil、セミ
プレパラテイブカラム、6.2mm×25cm）で分離し
た化合物3b（R₁＝イソブチル、X₁，X₂，X₃＝
Ｈ、23Ｒ−立体化学性）を与える。UV
（C₂H₅OH）λmax265nm；マススペクトルｍ／
ｅ（相対強度）416（M⁺，17），398(12)，380(5)，152
（３８），134(100)；NMR（CDCl₃）δ0.58（ｓ，18−
H₃），0.92（ｄ，6.4Hz，26−H₃と27−H₃），0.98
（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，２−H₃），3.79（ｍ，23−Ｈ），
4.24（ｍ，３−Ｈ），4.44（ｍ，１−Ｈ），5.01（br
ｓ，19Ｚ−Ｈ），5.33（br ｓ，19Ｅ−Ｈ），6.03
（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−Ｈ），6.39（ｄ，Ｊ＝11.2
Hz，６−Ｈ），と５，６−トランス化合物4b（R₁
＝イソブチル，X₁，X₂，X₃＝Ｈ，23Ｒ−立体化
学性：UV（C₂H₅OH）λmax273nm；マススペク
トルｍ／ｅ（相対強度）416（M⁺，９），398(5)，
152(29)，134(100)；NMR（CDCl₃）δ0.61（ｓ，18
−H₃），0.93（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，26−Ｈと27−H₃O，
0.99（ｄ，Ｊ＝6.8Hz，21−Ｈ），3.79（ｍ，−Ｈ），
4.24（ｍ，３−Ｈ），4.50（ｍ，１−Ｈ），4.98（ｄ，
Ｊ＝1.2Hz，19Ｚ−Ｈ），5.13（ｄ，Ｊ＝1.2Hz，19
Ｅ−Ｈ），5.89（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−Ｈ），6.59
（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，６−Ｈ），同様に3bの23Ｓ−の
異性体：UV（C₂H₅OH）λmax265nm；マススペ
クトルｍ／ｅ（相対強度）416（M⁺，24）398(89)，
380(35)，152(100)，134(73)． 例 ７ 23−エステルから化合物3b（R₁＝R₂＝Me）の
調製メチルマグネシウムブロミド（CH₃MgBr、
0.05ml、3mol、エーテル溶液）を窒素中で（５
Ｚ、７Ｅ）−（１Ｓ、３Ｒ）−１，３−ジヒドロキ
シ−24−ノル−９，10−セコ−５，７，10(19)−コ
ラトリエン−23−オイツクアシドメチルエステル
（１mg）のエーテル液（５ml）に滴下した。混合
液を還流下で10分間加熱し、冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液をゆつくりと加えた。反応混合
物を通常の方法で処理して、生成物を８％イソプ
ロパノールを用いる高性能液体クロマトグラフイ
ー（HPLCミクロポラシル・セミプレパラテイブ
カラム）で精製して化合物3d（R₁＝R₂＝Me、X₁
＝X₂＝X₃＝Ｈ）（15：85のメタノール−クロロホ
ルムでシリカゲル上Rd0.48）を与えた。UV
（C₂H₅OH）λmax265nm；マススペクトルｍ／
ｅ（相対強度）388（M⁺，７）370(52)、352(50)，
337(9)，269(11)，267(9)，251(15)，152(31)，134(10
０）；NMR（CDCl₃）δ0.60（ｓ，18−H₃），1.08
（ｄ，Ｊ＝6.4Hz，21−H₃），1.24（ｓ，26−H₃と
27−H₃），4.25（ｍ，３−Ｈ），4.45（ｍ，１−Ｈ）
5.02（br ｓ，19Ｚ−Ｈ），5.35（br ｓ，19Ｅ−
Ｈ），6.04（ｄ，Ｊ＝12.0Hz，７−Ｈ），6.40（ｄ，
Ｊ＝12.0Hz，６−Ｈ）． 例 ８ 23−エステルからの化合物3bの調製 エーテル中に飽和したリチウムアルミニウムハ
イドライドを、窒素中かきまぜながら（５Ｚ、７
Ｅ）−（１Ｓ−３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−24
−ノル−９，10−セコー５，７，10(19)−コラント
リエン−23−オイツクアシドメチルエステル（１
mg）のエーテル（２ml）溶液に室温で添加した。
反応を５分間行わせた。通常の処理後、高性能液
体クロマトグラフイー（HPLC；ミクロポラシル
セミプレパラフイブカラム）を８％イソプロパノ
ール−ヘキサンを用いて行つて、化合物3b（R₁
＝Ｈ、X₁＝X₂＝X₃＝Ｈ）（15：85のメタノール
−クロロホルムでシリカゲル上でRfが0.45）を調
製した。UV（C₂H₅OH）λmax265nm；マススペ
クトル（ｍ／ｅ（相対強度）360（M⁺，８），342(5
１），342(51)，324(49)，269(11)，251(25)，152(33)
，
134(100)；NMR（CDCl₃）δ0.58（ｓ，18−H₃），
0.98（ｄ，Ｊ＝6.2Hz，21−H₃），3.71（br ｍ，23
−H₃），4.25（ｍ，３−Ｈ），4.45（ｍ，１−Ｈ），
5.03（br ｓ，19Ｚ−Ｈ），5.34（br ｓ，19Ｅ−
Ｈ），6.03（ｄ，Ｊ＝11.2Hz，７−Ｈ），6.40（ｄ，
Ｊ＝11.2Hz，６−Ｈ）． 例 ９ 1bの1cへの酸化 ドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（１
ml）中のシクロビタミンＤ−23−アルコール
（3b，R₁＝イソブチル、Ｚ＝メチル）（１当量）
を窒素中ピリジニウムジクロメート（７当量）を
添加する前に、アイスバス上で冷却した。反応
を、窒素中、５℃で８時間行わせ、次いで混合物
を氷水（３ml）に注ぎエーテル（３×５ml）で抽
出した。抽出物を一緒にし、連続的に水（１×３
ml）と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮した。30％エチルアセテートヘキサンを用い
るシリカゲル上のクロマトグラフイーでケトン3c
（R₁＝イソブチル、Ｚ＝メチル）を与える。マス
スペクトルｍ／ｅ（相対強度）412（M⁺，25），380
（３２），365(7)，161(36)，150(66)，135(20)，133(1
9)，
131(21)，121(27)，119(46)，118(100)． 例 10 1cの1dへのアルキル化 ケトン1c（R₁＝イソブチル、Ｚ＝メチル）の
エーテル（0.5ml）溶液をかきまぜながら、窒素
中でメチルマグネシウムブロミド（CH₃MgBr、
2.8Mエーテル溶液、20当量）を添加した。この
混合物を還流下に一夜加熱し、冷却し、明確な沈
殿物が分離されるまで、飽和塩化アンモニウム水
溶液で処理した。上澄みをデカントして、沈殿を
新鮮なエーテルで洗浄し、エーテル性の溶液を一
緒にして無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。30％エチルアセテート−
ヘキサンを用いシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーを行つて第三級アルコール1d（R₁＝イソプロ
ピル、R₂＝メチル、X₃＝Ｈ、Ｚ＝メチル）を与
えた。マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）428（Ｍ，
21），410(8)，396(7)，381(7)，150(46)，135(20)，
133(26)，131(24)，121(26)，119(49)，118(75)． 例 111b の3d及び4dへの転換 例10で得た化合物1b（R₁＝イソブチル、R₂＝
メチル、Ｚ＝メチル）を二酸化セレンとtert−ブ
チルヒドロペルオキシドで例５で示す条件で処理
して対応の1α−ヒドロキシ−誘導体2d（R₁＝イ
ソブチル、R₂＝メチル、X₁＝Ｈ、Ｚ＝メチル）
を与える。この物質をソルボリシスに付し、次い
でアシル加水分解を行つてシス及びトランス異性
体の分別を例６に説明したように行うと、化合物
3d（R₁＝イソブチル、R₂＝メチル、X₁＝X₂＝X₃
＝Ｈ）と化合物4d（R₁＝イソブチル、R₂＝メチ
ル、X₁＝X₂＝X₃＝Ｈ）を与える。 例 12 1cの3cと4cへの転換 例９で得られた化合物1c（R₁イソブチル、Ｚ
＝メチル）が例２に記載されたと類似の条件下
で、1α−ヒドロキシ誘導体2c（R₁＝イソブチル、
X₁＝Ｈ、Ｚ＝メチル）に転換された。化合物2c
は、例３に記載の条件でソルボリシスに付され、
アセテート3cと4c（ここでR₁＝イソブチル、X₁
＝Ｈ、X₂＝アセチル）の混合物を得る。アセテ
ートを例３に記載されたと同様にして加水分解し
て、対応の遊離のヒドロキシ化合物を高性能液体
クロマトグラフイーにかけて化合物3c（R₁＝イ
ソブチル、X₁＝X₂＝Ｈ）と4c（R₁＝イソブチ
ル、X₁＝X₂＝Ｈ）を得る 例 13 3aと4aの3b及び4bへの還元 ジエチルエーテル中のアルデヒド3a（X₁＝X₂
＝Ｈ）をNaBH₄のアルコール性溶液で処理した。
１時間後反応混合物を通常の方法で処理し、生成
物を薄層クロマトグラフイー精製にかけてのち例
８で得られたと同じの23−アルコール3b（R₁＝
Ｈ、X₁＝X₂＝X₃＝Ｈ）を得た。５，６−トラン
ス−23−アルデヒド4a（X₁＝X₂＝Ｈ）を全く類
似の方法で還元すると構造4b（R₁＝Ｈ、X₁＝X₂
＝X₃＝Ｈ）の5.6−トランス−アルコールを与え
る。 例 14 化合物3aの3bへのアルキル化 アルデヒド3a（X₁＝X₂＝Ｈ）（１当量）のエー
テル（0.5ml）液をかきまぜ窒素中で室温で４時
間の条件でエチルマグネシウムブロミド
（C₂H₅MgBr、2.8Mエーテル溶液、20当量）で処
理した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し
た。次いで通常の処理によつて、23−アルコール
（3b、R₁＝エチル、X₁＝X₂＝X₃＝Ｈ）を与えた
マススペクトルｍ／ｅ（相対強度）388（M⁺，11）
370(6)，357(6)，357(3)，152(34)，134(100)．