JP3129758B2 - 活性型ビタミンd3誘導体の製造法 - Google Patents
活性型ビタミンd3誘導体の製造法Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は強力な分化誘導作用を有
する活性型ビタミンD3誘導体、すなわち24,24−ジ
ホモ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の製造法に
関する。
する活性型ビタミンD3誘導体、すなわち24,24−ジ
ホモ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3の製造法に
関する。
【0002】
【従来の技術】1α,25−ジヒドロキシビタミンD3は
高い生物活性を有する活性型ビタミンD3であることが
知られている。さらに、最近になってビタミンD本来の
生理作用の他に、分化誘導作用をも有することが解明さ
れた。しかしながら、従来の活性型ビタミンD3を分化
誘導作用に基づいて制ガン剤として使用する場合、その
ビタミンD活性が副作用をもたらし却って望ましくない
ものとなる。そこで、これらのビタミンD本来の生理作
用の除去を目的として、ビタミンD活性を示さない活性
型ビタミンD誘導体およびその合成法の研究が行われて
いる。
高い生物活性を有する活性型ビタミンD3であることが
知られている。さらに、最近になってビタミンD本来の
生理作用の他に、分化誘導作用をも有することが解明さ
れた。しかしながら、従来の活性型ビタミンD3を分化
誘導作用に基づいて制ガン剤として使用する場合、その
ビタミンD活性が副作用をもたらし却って望ましくない
ものとなる。そこで、これらのビタミンD本来の生理作
用の除去を目的として、ビタミンD活性を示さない活性
型ビタミンD誘導体およびその合成法の研究が行われて
いる。
【0003】例えば、DeLucaらは24,24−ジホモ−
1α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を合成し、この
化合物がビタミンD作用がなく強い分化誘導能を有する
ことを見い出した〔Biochemistry, 29,190〜19
6(1990年)参照〕。しかしながら、上記合成法に
おいて中間体として使用される次式
1α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3を合成し、この
化合物がビタミンD作用がなく強い分化誘導能を有する
ことを見い出した〔Biochemistry, 29,190〜19
6(1990年)参照〕。しかしながら、上記合成法に
おいて中間体として使用される次式
【0004】
【化3】 で示される化合物は一般に不安定で合成中間体として利
用するには適さない。
用するには適さない。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこれらの課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式(I)
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式(I)
【化4】 で示される24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエ
ン−1α,3β,25−トリオールを光照射に付し、次い
で熱異性化することを特徴とする、式(II)
ン−1α,3β,25−トリオールを光照射に付し、次い
で熱異性化することを特徴とする、式(II)
【0006】
【化5】 で示される24,24−ジホモ−1α,25−ジヒドロキ
シビタミンD3の新規な製造法を見い出した。
シビタミンD3の新規な製造法を見い出した。
【0007】本発明においては、光源として例えば高圧
水銀灯が使用される。
水銀灯が使用される。
【0008】本発明において出発物質として使用される
24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエン−1α,
3β,25−トリオール(I)はコレイン酸より容易に
誘導される式(III)
24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエン−1α,
3β,25−トリオール(I)はコレイン酸より容易に
誘導される式(III)
【化6】 の24−ヨード誘導体〔N. koizumi, J. Chem. Soc., P
erkin Trans I, 1983,1401を参照〕と式(I
V)
erkin Trans I, 1983,1401を参照〕と式(I
V)
【0009】
【化7】 のスルホン化合物〔Y. Tachibana, Bull. Chem. Soc. J
pn., 62,2599(1989年)を参照〕を塩基性
条件下で縮合して式(V)
pn., 62,2599(1989年)を参照〕を塩基性
条件下で縮合して式(V)
【0010】
【化8】 の化合物とし、次いでこの化合物(V)のスルホン基を
還元的に脱離し、3−位および25−位のテトラヒドロ
ピラニル基を除去(脱保護)して式(VII)
還元的に脱離し、3−位および25−位のテトラヒドロ
ピラニル基を除去(脱保護)して式(VII)
【0011】
【化9】 のジオール誘導体をDDQで酸化して式(VIII)
【0012】
【化10】 のトリエノン誘導体とし、次いでこの化合物(VIII)の
25−位の水酸基に適当な保護基を導入し、そしてイソ
プロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応
に付して式(X)
25−位の水酸基に適当な保護基を導入し、そしてイソ
プロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応
に付して式(X)
【0013】
【化11】 (式中、Xは保護基である) の1,3,5,7−テトラエン誘導体とし、次いでこの化
合物(X)のエノールアセトキシ基を還元し、そして4
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン
(PTAD)とディールスアルダー型付加反応させて式
(XII)
合物(X)のエノールアセトキシ基を還元し、そして4
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオン
(PTAD)とディールスアルダー型付加反応させて式
(XII)
【0014】
【化12】 (式中、Xは保護基である) の化合物とし、次いでこの化合物(XII)の3−位の水
酸基にかさ高い保護基例えばt−ブチルジメチルシリル
基を導入し、そしてエポキシ化剤例えばm−クロロ過安
息香酸で処理して選択的に式(XIV)
酸基にかさ高い保護基例えばt−ブチルジメチルシリル
基を導入し、そしてエポキシ化剤例えばm−クロロ過安
息香酸で処理して選択的に式(XIV)
【0015】
【化13】 (式中、XおよびYはともに保護基である) のα−エポキシ化合物とし、次いでこの化合物(XIV)
の3−位の保護基を除去し、そしてLiAlH4、Na
BH4などで還元することにより得られる。
の3−位の保護基を除去し、そしてLiAlH4、Na
BH4などで還元することにより得られる。
【0016】上記の製造過程において得られる化合物
(V)〜(XV)および出発物質(I)は文献未載の新規
化合物である。
(V)〜(XV)および出発物質(I)は文献未載の新規
化合物である。
【0017】式(VIII)の化合物の25−位の水酸基に
導入される保護基としては、その後の反応処理における
酸性条件下で安定であるような基例えばアセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基などを用いることができる。反
応性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基が好
ましい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジンを
用いて容易に行うことができる。
導入される保護基としては、その後の反応処理における
酸性条件下で安定であるような基例えばアセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基などを用いることができる。反
応性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基が好
ましい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジンを
用いて容易に行うことができる。
【0018】式(IX)の化合物から式(X)の化合物へ
の変換におけるエノールアセチル化反応は酸性条件下で
行われる。酸としてはp−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などを用いることができる。ここで使用され
る酸の量は式(IX)の化合物に対して0.1〜2.0当量
であり、そしてイソプロペニルアセテートの量は1〜5
0当量である。また、この反応は一般に有機溶媒中、還
流下で行うことができ、しかも、その溶媒として反応体
であるイソプロペニルアセテートそれ自体を使用するこ
ともできる。
の変換におけるエノールアセチル化反応は酸性条件下で
行われる。酸としてはp−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などを用いることができる。ここで使用され
る酸の量は式(IX)の化合物に対して0.1〜2.0当量
であり、そしてイソプロペニルアセテートの量は1〜5
0当量である。また、この反応は一般に有機溶媒中、還
流下で行うことができ、しかも、その溶媒として反応体
であるイソプロペニルアセテートそれ自体を使用するこ
ともできる。
【0019】式(X)の化合物の還元反応は3−位の水
酸基の保護基を分解しないような還元剤例えばCa(B
H4)2、Zn(BH4)2などを用いて行われる。
酸基の保護基を分解しないような還元剤例えばCa(B
H4)2、Zn(BH4)2などを用いて行われる。
【0020】式(XIV)の化合物の3−位の保護基の除
去は慣用の方法により行うことができ、例えばt−ブチ
ルジメチルシリル基の場合、Bu4NF/THF溶液で
処理することにより除去される。
去は慣用の方法により行うことができ、例えばt−ブチ
ルジメチルシリル基の場合、Bu4NF/THF溶液で
処理することにより除去される。
【0021】本発明の方法および出発物質(I)を得る
までの合成経路を以下のスキームIに例示する。
までの合成経路を以下のスキームIに例示する。
【0022】
【化14】
【0023】
【化15】
【0024】
【化16】
【0025】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、これらに限定されない。
さらに具体的に説明するが、これらに限定されない。
【0026】参考例 1 24,24−ジホモ−コレスタ−5−エン−3β,25−
ジオール(VII) スルホン化合物(IV)2.7gを20mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、−20℃に冷却した。さらにBuLi
−ヘキサン溶液6ml(1.6M溶液)を加え、−20℃
で45分撹拌した。HMPA(1ml)を加えた後、化合
物III(4.0g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)
を−20℃で滴下した。同温度で1時間撹拌した後、室
温で一夜放置した。NH4Cl水溶液を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、酢酸エチル
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/ヘキサン=2/1)で精製し、スルホン誘導
体(V)4.0gを得た。MS(m/e):637(M+
−THP−H2O);1H−NMR(CDCl3):δ
7.60、7.91(5H,m,芳香族)、5.31(1
H,m,H−6)、4.71(2H,brs,CH(T
HP))、3.86(2H,m,CH2(THP))、
3.49(4H,m,H−3、CH2(THP)、CH
(SO2Ph))。
ジオール(VII) スルホン化合物(IV)2.7gを20mlのテトラヒドロ
フランに溶解し、−20℃に冷却した。さらにBuLi
−ヘキサン溶液6ml(1.6M溶液)を加え、−20℃
で45分撹拌した。HMPA(1ml)を加えた後、化合
物III(4.0g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)
を−20℃で滴下した。同温度で1時間撹拌した後、室
温で一夜放置した。NH4Cl水溶液を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。ブラインで洗浄した後、酢酸エチル
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/ヘキサン=2/1)で精製し、スルホン誘導
体(V)4.0gを得た。MS(m/e):637(M+
−THP−H2O);1H−NMR(CDCl3):δ
7.60、7.91(5H,m,芳香族)、5.31(1
H,m,H−6)、4.71(2H,brs,CH(T
HP))、3.86(2H,m,CH2(THP))、
3.49(4H,m,H−3、CH2(THP)、CH
(SO2Ph))。
【0027】化合物V(4.0g)をメタノール(40m
l)に溶解し、5%Na−Hg(40g)を加え、室温
で一夜撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、酢酸エチル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/
ヘキサン=1/1)で精製し、ビステトラヒドロピラニ
ルエーテル誘導体(VI)を2.5g得た。MS(m/
e):394(M+−2THP−2H2O);1H−NM
R(CDCl3):δ 5.30(1H,m,H−6)、
4.70(2H,m,CH(THP))、3.49、3.
91(5H,m,CH2(THP),H−3)。
l)に溶解し、5%Na−Hg(40g)を加え、室温
で一夜撹拌した。メタノール溶液を濃縮し、酢酸エチル
で抽出した。ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/
ヘキサン=1/1)で精製し、ビステトラヒドロピラニ
ルエーテル誘導体(VI)を2.5g得た。MS(m/
e):394(M+−2THP−2H2O);1H−NM
R(CDCl3):δ 5.30(1H,m,H−6)、
4.70(2H,m,CH(THP))、3.49、3.
91(5H,m,CH2(THP),H−3)。
【0028】この化合物VI(2.5g)にエタノール
(50ml)、PPTS(200mg)を加え、60℃で1
時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム/酢酸エチル=95/5)で精製
しジオール(VII)を1.5g得た(39%)。融点16
6〜167℃(アセトン);MS(m/e):430
(M+)、412(M+−H2O);1H−NMR(CDC
l3):δ 5.36(1H,m,H−6)、3.51(1
H,m,H−3)。
(50ml)、PPTS(200mg)を加え、60℃で1
時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム/酢酸エチル=95/5)で精製
しジオール(VII)を1.5g得た(39%)。融点16
6〜167℃(アセトン);MS(m/e):430
(M+)、412(M+−H2O);1H−NMR(CDC
l3):δ 5.36(1H,m,H−6)、3.51(1
H,m,H−3)。
【0029】参考例 2 25−アセトキシ−24,24−ジホモ−コレスタ−1,
4,6−トリエン−3−オン(IX) 化合物VII(5.0g)をジオキサン(200ml)に溶解
し、DDQ(15.0g)を加え、18時間加熱還流し
た。生成したハイドロキノンを濾過し、そして濾液を濃
縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、10%NaOH、
ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=
95/5)に付して、化合物VIIIを4.0g得た。MS
(m/e):426(M+)、408(M+−H2O)。
4,6−トリエン−3−オン(IX) 化合物VII(5.0g)をジオキサン(200ml)に溶解
し、DDQ(15.0g)を加え、18時間加熱還流し
た。生成したハイドロキノンを濾過し、そして濾液を濃
縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、10%NaOH、
ブラインで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=
95/5)に付して、化合物VIIIを4.0g得た。MS
(m/e):426(M+)、408(M+−H2O)。
【0030】この化合物4.0gをピリジン(20ml)
に溶解し、無水酢酸(4.0ml)を加え、95℃〜10
0℃に5時間保った。酢酸エチルで抽出し、そして10
%塩酸、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム/ヘキサン=1/1)で精製して化合物(I
X)を3.8g得た(70%)。MS(m/e):466
(M+)、406(M+−CH3COOH);1H−NMR
(CDCl3):δ 5.97〜7.06(5H,m,H−
1,H−2,H−4,H−6,H−7)、1.94(3
H,s,COCH3)。
に溶解し、無水酢酸(4.0ml)を加え、95℃〜10
0℃に5時間保った。酢酸エチルで抽出し、そして10
%塩酸、NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム/ヘキサン=1/1)で精製して化合物(I
X)を3.8g得た(70%)。MS(m/e):466
(M+)、406(M+−CH3COOH);1H−NMR
(CDCl3):δ 5.97〜7.06(5H,m,H−
1,H−2,H−4,H−6,H−7)、1.94(3
H,s,COCH3)。
【0031】参考例 3 25−アセトキシ−3β−t−ブチルジメチルシリロキ
シ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−
1,2,4−トリアゾリジノ)−24,24−ジホモ−コ
レスタ−1,6−ジエン(XIII) 化合物(IX)3.8gにパラトルエンスルホン酸(4.0
g)、イソプロペニルアセテート(40ml)、酢酸ブチ
ル(100ml)を加え、6時間加熱還流した。NaHC
O3水、ブラインで洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去し
た。化合物(X)を4.0g得た。
シ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル−
1,2,4−トリアゾリジノ)−24,24−ジホモ−コ
レスタ−1,6−ジエン(XIII) 化合物(IX)3.8gにパラトルエンスルホン酸(4.0
g)、イソプロペニルアセテート(40ml)、酢酸ブチ
ル(100ml)を加え、6時間加熱還流した。NaHC
O3水、ブラインで洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去し
た。化合物(X)を4.0g得た。
【0032】塩化カルシウム(40g)をメタノール
(400ml)に溶解し、−5〜0℃でNaBH4(2
0g)のエタノール溶液(400ml)を滴下し、同温
度で2時間保った。化合物X (4.0g)のエーテル
溶液(100ml)を−10〜−15℃で滴下し、同温
度で2時間攪拌した後、室温に一夜保った。過剰の試薬
を50%酢酸で分解した後、酢酸エチルで抽出した。N
aHCO3水、ブラインで洗浄した後、PTADを溶液
の色が赤くなる迄加え、そして溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エ
チル=9/1)で精製し化合物(XII)を2.4g得
た。
(400ml)に溶解し、−5〜0℃でNaBH4(2
0g)のエタノール溶液(400ml)を滴下し、同温
度で2時間保った。化合物X (4.0g)のエーテル
溶液(100ml)を−10〜−15℃で滴下し、同温
度で2時間攪拌した後、室温に一夜保った。過剰の試薬
を50%酢酸で分解した後、酢酸エチルで抽出した。N
aHCO3水、ブラインで洗浄した後、PTADを溶液
の色が赤くなる迄加え、そして溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エ
チル=9/1)で精製し化合物(XII)を2.4g得
た。
【0033】化合物XII(2.4g)をジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、t−ブチルジメチルシリルク
ロライド(1.2g)、イミダゾール(1.2g)を加
え、45℃に1時間保った。エーテルで抽出し、ブライ
ンで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを
加えると結晶が析出した。化合物(XIII)を1.8g得
た(29%)。融点144〜145℃;MS(m/
e):582(M+−175)、522(582−CH3
COOH);1H−NMR(CDCl3):δ 7.37
(5H,m,C6H5)、6.24、6.43(2H,AB
q,J=8.0Hz,H−6,H−7)、5.63(2
H,m,H−1,H−2)、4.94(1H,m,H−
3)、1.97(3H,s,COCH3)。
ミド(10ml)に溶解し、t−ブチルジメチルシリルク
ロライド(1.2g)、イミダゾール(1.2g)を加
え、45℃に1時間保った。エーテルで抽出し、ブライ
ンで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを
加えると結晶が析出した。化合物(XIII)を1.8g得
た(29%)。融点144〜145℃;MS(m/
e):582(M+−175)、522(582−CH3
COOH);1H−NMR(CDCl3):δ 7.37
(5H,m,C6H5)、6.24、6.43(2H,AB
q,J=8.0Hz,H−6,H−7)、5.63(2
H,m,H−1,H−2)、4.94(1H,m,H−
3)、1.97(3H,s,COCH3)。
【0034】参考例 4 25−アセトキシ−1α,2α−エポキシ−3β−ヒド
ロキシ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル
−1,2,4−トリアゾリジノ)−24,24−ジホモ−
コレスタ−6−エン(XV) 化合物XIII(1.8g)をクロロホルム(100ml)に
溶解し、m−CPBA(2.0g)を加え、一夜室温で
撹拌した。反応液を10%K2CO3水溶液、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒を留去し
て、化合物(XIV)を1.8g得た。
ロキシ−5α,8α−(3,5−ジオキソ−4−フェニル
−1,2,4−トリアゾリジノ)−24,24−ジホモ−
コレスタ−6−エン(XV) 化合物XIII(1.8g)をクロロホルム(100ml)に
溶解し、m−CPBA(2.0g)を加え、一夜室温で
撹拌した。反応液を10%K2CO3水溶液、ブラインで
洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒を留去し
て、化合物(XIV)を1.8g得た。
【0035】化合物XIV(1.8g)をテトラヒドロフラ
ン(20ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフル
オライド1M溶液(6ml)を加え、室温で2時間撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、溶液
を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物
(XV)を1.2g得た(76%)。MS(m/e):4
84(M+−175);1H−NMR(CDCl3);δ
7.34(5H,m,C6H5)、6.16、6.43(2
H,ABq,J=8.0Hz,H−6,H−7)、4.9
7(1H,m,H−3)、3.20(2H,m,H−
1,H−2)、1.96(3H,s,COCH3)。
ン(20ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフル
オライド1M溶液(6ml)を加え、室温で2時間撹拌し
た。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、溶液
を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製し、化合物
(XV)を1.2g得た(76%)。MS(m/e):4
84(M+−175);1H−NMR(CDCl3);δ
7.34(5H,m,C6H5)、6.16、6.43(2
H,ABq,J=8.0Hz,H−6,H−7)、4.9
7(1H,m,H−3)、3.20(2H,m,H−
1,H−2)、1.96(3H,s,COCH3)。
【0036】参考例 5 24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエン−1α,
3β,25−トリオール(I) 化合物(XV)(1.2g)のテトラヒドロフラン溶液
(20ml)をLiAlH4(2.0g)を含むテトラヒド
ロフラン溶液(40ml)に滴下し、さらに2時間加熱還
流した。過剰のLiAlH4を水で分解し、そして濾過
した。濾液をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、そして
結晶化させ、化合物(I)を600mg得た(74%)。
融点180〜182℃;λmax 282nm(ε=11,
300,メタノール);1H−NMR(CDCl3):δ
5.37、5.71(2H,m,H−6,H−7)、4.
07(1H,m,H−3)、3.76(1H,s,H−
1)。MS(m/e):444(M+)、426(M+−
H2O)。
3β,25−トリオール(I) 化合物(XV)(1.2g)のテトラヒドロフラン溶液
(20ml)をLiAlH4(2.0g)を含むテトラヒド
ロフラン溶液(40ml)に滴下し、さらに2時間加熱還
流した。過剰のLiAlH4を水で分解し、そして濾過
した。濾液をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し
た後、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、そして
結晶化させ、化合物(I)を600mg得た(74%)。
融点180〜182℃;λmax 282nm(ε=11,
300,メタノール);1H−NMR(CDCl3):δ
5.37、5.71(2H,m,H−6,H−7)、4.
07(1H,m,H−3)、3.76(1H,s,H−
1)。MS(m/e):444(M+)、426(M+−
H2O)。
【0037】実施例 1 24,24−ジホモ−1α,25−ジヒドロキシ−ビタミ
ンD3(II) 化合物I(50mg)をエーテル/テトラヒドロフラン
(1/4;500ml)に溶解し、450ワットの高圧水
銀灯(フィルター:1.2%KNO3)を用いて照射し
た。反応液を濃縮し、残渣にエタノール(5ml)を加
え、1時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣を
HPLC(クロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製
し、化合物(II)を12mg得た(24%)。λmax26
5nm(ε=17,200,メタノール);MS(m/
e):444(M+);1H−NMR(CDCl3):δ
6.40、6.03(2H,ABq,J=12.0Hz,
H−6,H−7)、5.34(1H,s,19E−
H)、5.00(1H,s,19Z−H)、4.43(1
H,m,H−1)、4.21(1H,m,H−3)。
ンD3(II) 化合物I(50mg)をエーテル/テトラヒドロフラン
(1/4;500ml)に溶解し、450ワットの高圧水
銀灯(フィルター:1.2%KNO3)を用いて照射し
た。反応液を濃縮し、残渣にエタノール(5ml)を加
え、1時間加熱還流した。エタノールを留去し、残渣を
HPLC(クロロホルム/酢酸エチル=9/1)で精製
し、化合物(II)を12mg得た(24%)。λmax26
5nm(ε=17,200,メタノール);MS(m/
e):444(M+);1H−NMR(CDCl3):δ
6.40、6.03(2H,ABq,J=12.0Hz,
H−6,H−7)、5.34(1H,s,19E−
H)、5.00(1H,s,19Z−H)、4.43(1
H,m,H−1)、4.21(1H,m,H−3)。
【0038】
【発明の効果】本発明によれば、比較的安定な化合物で
ある24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエン−1
α,3β,25−トリオール(I)を出発物質として、こ
の化合物を光照射に付し、次いで熱異性化することによ
りビタミンD本来の生理活性を示さずに強力な分化誘導
作用を有する24,24−ジホモ−1α,25−ジヒドロ
キシ−ビタミンD3(II)を容易に製造することができ
る。
ある24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエン−1
α,3β,25−トリオール(I)を出発物質として、こ
の化合物を光照射に付し、次いで熱異性化することによ
りビタミンD本来の生理活性を示さずに強力な分化誘導
作用を有する24,24−ジホモ−1α,25−ジヒドロ
キシ−ビタミンD3(II)を容易に製造することができ
る。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I) 【化17】 で示される24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエ
ン−1α,3β,25−トリオール。 - 【請求項2】 式(VIII) 【化18】 で示されるトリエノン誘導体の25−位の水酸基に保護
基を導入し、そしてイソプロペニルアセテートを用いる
エノールアセチル化反応に付して式(X) 【化19】 (式中、Xは保護基である)の1,3,5,7−テトラエ
ン誘導体とし、次いでこの化合物(X)のエノールアセ
トキシ基を還元し、そして4−フェニル−1,2,4−ト
リアゾリン−3,5−ジオン(PTAD)とディールス
アルダー型付加反応させて式(XII) 【化20】 (式中、Xは保護基である)の化合物とし、次いでこの
化合物(XII)の3−位の水酸基にかさ高い保護基を導
入し、そしてエポキシ化剤で処理して選択的に式(XI
V) 【化21】 (式中、XおよびYはともに保護基である)のα−エポ
キシ化合物とし、次いでこの化合物(XIV)の3−位の
保護基を除去し、そして還元することからなる、式
(I) 【化22】 で示される24,24−ジホモ−コレスタ−5,7−ジエ
ン−1α,3β,25−トリオールの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03089174A JP3129758B2 (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | 活性型ビタミンd3誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03089174A JP3129758B2 (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | 活性型ビタミンd3誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04300865A JPH04300865A (ja) | 1992-10-23 |
JP3129758B2 true JP3129758B2 (ja) | 2001-01-31 |
Family
ID=13963419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03089174A Expired - Fee Related JP3129758B2 (ja) | 1991-03-29 | 1991-03-29 | 活性型ビタミンd3誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3129758B2 (ja) |
-
1991
- 1991-03-29 JP JP03089174A patent/JP3129758B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH04300865A (ja) | 1992-10-23 |
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