JP2879777B2 - 活性型ビタミンｄ誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3β,2
2−トリオール誘導体およびその製造方法、並びにその
製造過程で得られる新規化合物に関し、これらは１α−
ヒドロキシビタミンＤ、1,25−ジヒドロキシビタミンＤ
類を製造するための中間体として有用である。

〔従来の技術〕

ビタミンＤは生体内の代謝により、代謝産物であるヒ
ドロキシビタミンＤとなり、生理活性を発現する。代謝
されて活性となったビタミンＤが活性型ビタミンＤであ
り、１α−ヒドロキシビタミンD₃および1,25−ジヒドロ
キシビタミンD₃は高い生物活性を示すことが知られてい
る。

活性型ビタミンＤは小腸からのカルシウム、リンの吸
収促進、腎尿細管におけるカルシウム、リンの再吸収促
進、骨からのカルシウムの動員、類骨組織の石灰化など
の作用を有する。また制ガン作用を始めとする種々の薬
理活性を示すことも報告されている。

ビタミンＤの供給源は、動物性食品であり特にサバ、
イワシ等の魚類にはビタミンD₃が多く含まれ、これを直
接摂取することによりビタミンD₃が得られる。また体内
でもコレステロールからビタミンD₃の前駆体である７−
デヒドロコレステロール（プロビタミンD₃）が合成され
る。これらのビタミンD₃は体内で活性型に代謝された後
に、種々の生理活性を発現する。従来のいわゆるビタミ
ンＤ欠乏症の原因としては、ビタミンＤの摂取不足の外
に、腸管からのビタミンＤ吸収不全、日光照射不足等に
よるプロビタミンＤからビタミンＤへの変換不全、肝
臓、腎臓障害によるビタミンＤの活性化不全などが明ら
かにされているので、ビタミンＤ欠乏症の治療のために
は、ビタミンD₃よりも、前記体内代謝の不要な予め活性
化された型である、活性型ビタミンD₃の投与が有効であ
ると考えられている。そのため活性型ビタミンD₃の開発
が強く望まれている。

前記の活性型ビタミンD₃である。１α−ヒドロキシビ
タミンD₃および1,25−ジヒドロキシビタミンD₃の外に、
さらに活性の高い種々の活性型ビタミンＤ誘導体が合成
されている。（例えばT.Kametani,Med.,Res.Rev.7,147
（1987）;N.Ikekawa,Med.,Res,Rev,7,333（1987））。

活性型ビタミンＤは、一般にその対応するプロビタミ
ンＤを光照射し、次いで得られたプレビタミンＤを熱異
性化することにより合成される。

プロビタミンＤを合成するには、 （１）１α位への水酸基導入 （２）5,7−ジエン化（5,7位を各々二重結合とする） （３）17位、上の側鎖構築 の工程を経るのが一般的であり、例えばスチグマステロ
ール、コレイン酸などの天然に存在するステロイド化合
物から誘導された22−ヒドロキシ−23,24−ジノルコラ
−1,4,6−トリエン−３−オン（Ｆrst,Helv.Chim.Act
a.64,1870（1981））および24−ヒドロキシ−コラ−1,
4,6−トリエン−３−オン（N.Ikekawa,Chem.Pharm.Bul
l.,36,2303（1988））が上記の工程によりプロビタミン
Ｄとされる。

しかしながら上記の工程では１α位に水酸基を導入す
る時、Birch還元のための金属リチウム−液体アンモニ
アを使用するので、操作上の危険性を伴い、および異性
体である4,6−ジエンが多量に副生し、収率低下および
精製困難等の欠点を有する。

また、本発明者らは、活性型ビタミンＤ誘導体化合物
を、１α−アセトキシエルゴスチリルアセテートから合
成したが（特願昭63−329177、同329178、Y.Tachibana,
Bull.Chem.Soc.,Jpn.,62,2599,3132,（1989））これら
の合成経路はいずれも長い反応工程を必要とした。ま
た、これらアセチル基で保護された化合物を用いた種々
の活性型ビタミンＤ類のプロ体への変換は一般に塩基性
条件下で行われるため、保護基が一部脱離し、複雑な反
応生成物を与えるという欠点を有している。

〔解決すべき技術課題〕

従って活性型ビタミンＤ誘導体を効率よく得るために
は、塩基性条件下でも安定に存在し得る化合物、および
その製造方法の開発が求められている。

〔課題を解決するための技術的手段〕

本発明は上記の課題を解決するため、1,3位を塩基に
安定な保護基で保護した、式 （Ｙは塩基性条件下で安定であって、かつＸとは異なる
水酸基の保護基）で示される化合物、特に１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラニロキシ）−23,24−ジノルコラ
−5,7−ジエン−22−オールおよびその製造方法を提供
するものである。

すなわち本発明の製造方法は、式 で示されるジアセテート化合物の22位の水酸基を保護し
て式 （Ｘは塩基性脱アセチル化の反応条件下で脱離しない水
酸基の保護基（で示される化合物とし、 この式（II）の化合物を加水分解反応に付し、１位、
３位の保護基を除去して 式 で示されるジオール化合物とし、 この式（III）の化合物の１位、３位の水酸基を保護
し、式 （Ｙは塩基性条件下で安定であって、かつＸとは異なる
水酸基の保護基）で示される化合物とし、 次いでこの化合物（IV）の22位水酸基の保護基Ｘを除
去し、式 で示される23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3
β,22−トリオール誘導体を得ることを特徴とする。

〔発明の内容〕

上記の化合物（Ｖ）およびその製造法において使用さ
れる出発物質（Ｉ）は既知の方法により容易に調整でき
る（本願発明者ら、特願平１−227250）。

上記の反応工程において、出発化合物（Ｉ）の22位の
水酸基の保護は一般にイミダゾール存在下でｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドを用い室温〜50℃で容易に行な
うことが出来る。

ここで付与される保護基としてはベンジル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルフエニルシリル基、
メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、等が挙げ
られる。次の工程の塩基性脱アセチル化の反応条件下で
脱離しない保護基が好ましいが、さらに反応が容易に進
行し必要な場合には脱保護が容易な保護基、例えばｔ−
ブチルジメチル基シリルを使用するのがより好ましい。

前記工程で得られた式（II）の化合物はついで脱アセ
チル化反応に付される。この脱アセチル化反応は慣用の
メタノール、エタノール等のアルコール中、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を用いて行うことができる。

この様にして得られた式（III）の化合物はついでそ
の１位、３位が保護される。ここで用いられる保護基は
先に述べた様に塩基性条件下で安定な、例えばベンジル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフエニ
ルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基を使用できる。しかし上述した工程における22位の保
護基と異なる保護基とする必要がある。一般にステロイ
ドの１位水酸基への反応は立体障害の為、かさ高い保護
基の導入は困難である。従って、反応の容易さからテト
ラヒドロピラニル基を用いるのが最も好ましく、又脱離
も容易に行うことができる。反応はｐ−トルエンスルホ
ン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート等の酸性
条件下、有機溶媒中、室温〜50℃で容易に進行し式（I
V）の化合物が得られる。

次に式（IV）の化合物の22位の保護基が離脱される。
一般にｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基はテト
ラブチルアンモニウムフルオリド等のフツ素化合物或い
は酢酸／水で、又ベンジル基は水素添加で、メトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基等は、塩酸等の酸性条
件下で容易に除去することが可能であり、本発明の化合
物（Ｖ）が得られる。

本発明による製造方法を反応スキーム１で示す。

以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明する
が、これらの実施例は本発明を具体例によって説明する
ための目的で記載するものであって、これらによって本
発明は限定的に解釈されるものではない。

実施例１ １α,3β−ジアセトキシ−22−（ｔ−ブチルジメチル−
シリロキシ）−23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン（II） 出発化合物（Ｉ）1.4gをジメチルホルムアミド（20m
l）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（0.7
g）およびイミダゾール（0.7g）を加えた。反応混合物
を45℃に１時間保った後、エーテルで抽出した。ブライ
ンで洗浄後、乾燥（Na₂SO₄）し、エーテルを留去した。
残渣をメタノールを用いて結晶化を行い標記化合物（I
I）を1.0g得た（55％）。融点120〜121℃;m/z485（M⁺−
CH₃COOH）、425（M⁺−2CH₃COOH）；¹HNMR（CDCl₃）δ＝
5.43、5.69（2H,m,H−6,H−７）、5.03（2H,m,H−1,H−
３）、3.31、3.61（2H,m,H−22）、2.06、2.11（6H,s,C
OCH₃）。

元素分析値 C:70.54％、H:9.63％ 計算値（C₃₂H₅₂O₅） C:70.53％、H:9.64％ 実施例２ 22−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−23,24−ジノ
ルコラ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール（III） 化合物（II）（1.0g）に10％水酸化カリウムのエタノ
ール溶液（10ml）を加え、40℃で３時間撹拌した。酢酸
エチルで反応液を抽出し、水洗を行い乾燥した（Na₂S
O₄）。酢酸エチルを留去し、標記化合物IIIを700mg得た
（83％）；融点185〜186℃；（エーテル／ヘキサン）;m
/z461（M⁺）；¹HNMR（CDCl₃）δ＝5.43、5.74（2H,m,H
−6,H−７）、4.23（1H,m,H−３）、3.74（1H,m,H−
１）、3.29、3.63（2H,m,H−22）。

元素分析値 C:72.57％、H:10.43％ 計算値（C₂₈H₄₈O₃Si） C:72.97％、H:10.52％ 実施例３ 22−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラニロキシ）−23,24−ジノルコラ
−5,7−ジエン（IV） 化合物（III）（700mg）、ジヒドロピラン（800m
g）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（100mg）
のジクロロメタン溶液（50ml）を５時間加熱還流した。
反応液を水洗、乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去した。標
記化合物（IV）を860mg得た（90％）；融点156〜158℃
（エタノール）;m/z628（M⁺）；¹HNMR（CDCl₃）δ＝5.3
1、5.60（2H,m,H−6,H−７）、4.63、4.74（2H,s,CH（T
HP））、3.16−3.99（8H,m,H−1,H−3,H−22,CH₂（TH
P））。

元素分析値 C:72.61％、H:10.31％ 計算値（C₃₈H₆₄O₅Si） C:72.54％、H:10.27％ 実施例４ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラニロキシ）−23,24
−ジノルコラ−5,7−ジエン−22−オール（Ｖ） 化合物（IV）（560mg）のテトラヒドロフラン溶液（5
0ml）に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドテト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、室温で２時間攪拌
した。エーテルで抽出、水洗、乾燥液（Na₂SO₄）、溶媒
を留去した。標記化合物（Ｖ）を640mg得た（オイル）
（91％）：¹HNMR（CDCl₃）δ＝5.37、5.64（2H,m,H−6,
H−７）、4.65−4.80（2H,m,CH（THP））、4.13（1H,m,
H−３）、3.89（2H,m,CH₂（THP））、3.75（1H,s,H−
３）、3.65（1H,m,H−22）、3.52−3.88（3H,m,CH₂（TH
P）,H−22）。

〔発明の利用分野〕

この様にして得られた式（Ｖ）の化合物は、例えば１
α,25−ジヒドロキシビタミンD₃のプロ体であるコレス
ター5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオールに容易に導
くことができる（Y.Tachibana.Bull.Chem.Soc.Jpn.,259
9,62，（1989））。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （但しＹは塩基性条件下で安定であって、かつＸとは異
   なる水酸基の保護基である）で示される23,24−ジノル
   コラ−5,7−ジエン−１α,3β,22−トリオール誘導体。
2. 【請求項２】１α,3β−ビス（テトラヒドロピラニロキ
   シ）−23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−22−オール。
3. 【請求項３】式 で示される化合物の22位の水酸基を保護して式 （但しＸは塩基性脱アセチル化の反応条件下で脱離しな
   い水酸基の保護基である）で示される化合物とし、 この式（II）の化合物を脱アセチル化反応に付し式 で示されるジオール化合物とし、 この式（III）の化合物の１及び３位の水酸基を保護し
   式 （但しＹは塩基性条件下で安定であって、かつＸとは異
   なる水酸基の保護基である）で示される化合物とし、 次いでこの化合物の22位の保護基Ｘを離脱することから
   なる式 で示される23,24−ジノルコラ−5,7−ジエン−１α,3
   β,22−トリオール誘導体の製造方法。