JP3516715B2 - ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 - Google Patents
２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体Info
- Publication number
- JP3516715B2 JP3516715B2 JP13038894A JP13038894A JP3516715B2 JP 3516715 B2 JP3516715 B2 JP 3516715B2 JP 13038894 A JP13038894 A JP 13038894A JP 13038894 A JP13038894 A JP 13038894A JP 3516715 B2 JP3516715 B2 JP 3516715B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- derivative
- hydrogen atom
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２２−アルキル−２
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体またはそ
の２０位エピマー、該化合物の製造方法および該化合物
の合成中間体に関する。本発明により提供される２２−
アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘
導体またはその２０位エピマーは、慢性腎不全、副甲状
腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆
症などのカルシウム代謝の欠陥症、乾癬などの皮膚疾患
および骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍など
の細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有
用である。
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体またはそ
の２０位エピマー、該化合物の製造方法および該化合物
の合成中間体に関する。本発明により提供される２２−
アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘
導体またはその２０位エピマーは、慢性腎不全、副甲状
腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆
症などのカルシウム代謝の欠陥症、乾癬などの皮膚疾患
および骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍など
の細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有
用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、各
種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇
作用などの副作用を有することから、かかる副作用の少
ないビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきて
いる。例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−エピビタミンＤ2 などが骨粗鬆症治療薬と
して開発が試みられており、また、２２−オキサ−１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 などが副甲状腺機能亢
進症治療薬として検討されている。
種の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が医薬品として
開発されてきており、例えば、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ3および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 が
すでに臨床的に骨粗鬆症治療薬として用いられている。
しかしながら、これらの化合物は血中カルシウムの上昇
作用などの副作用を有することから、かかる副作用の少
ないビタミンＤ誘導体の開発が最近活発に行われてきて
いる。例えば、２４，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 、２４−エピビタミンＤ2 などが骨粗鬆症治療薬と
して開発が試みられており、また、２２−オキサ−１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 などが副甲状腺機能亢
進症治療薬として検討されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このように種々のビタ
ミンＤ誘導体が検討されてはいるものの、疾患を治療す
る立場からは、より高活性でかつ安全性の高いビタミン
Ｄ誘導体の開発が望まれているのが実状である。しかし
て、本発明の目的は、かかる作用特性を有する新規なビ
タミンＤ誘導体、該化合物の製造方法および該化合物の
合成中間体として有用な化合物を提供することにある。
ミンＤ誘導体が検討されてはいるものの、疾患を治療す
る立場からは、より高活性でかつ安全性の高いビタミン
Ｄ誘導体の開発が望まれているのが実状である。しかし
て、本発明の目的は、かかる作用特性を有する新規なビ
タミンＤ誘導体、該化合物の製造方法および該化合物の
合成中間体として有用な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、 下記の一般式（Ｉ）
目的は、 下記の一般式（Ｉ）
【０００５】
【化８】
【０００６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ
水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ4 およびＲ5
は一方が水素原子で他方が低級アルキル基を表す。）で
示される２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルビタミンＤ誘導体（以下、これを２２−アルキル−２
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）と
略記する。）またはその２０位エピマー、 下記の一般式（II）
水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ4 およびＲ5
は一方が水素原子で他方が低級アルキル基を表す。）で
示される２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルビタミンＤ誘導体（以下、これを２２−アルキル−２
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）と
略記する。）またはその２０位エピマー、 下記の一般式（II）
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子
または水酸基の保護基を表し、Ｒ8およびＲ9は一方が水
素原子で他方がＣＯＯＲ10で示される基を表し、Ｒ10は
低級アルキル基を表す。）で示されるα，β−不飽和エ
ステル誘導体（以下、これをα，β−不飽和エステル誘
導体（II）と略記する。）またはその２０位エピマーに
アルキル銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護
または脱保護を行うことにより、下記の一般式（III）
または水酸基の保護基を表し、Ｒ8およびＲ9は一方が水
素原子で他方がＣＯＯＲ10で示される基を表し、Ｒ10は
低級アルキル基を表す。）で示されるα，β−不飽和エ
ステル誘導体（以下、これをα，β−不飽和エステル誘
導体（II）と略記する。）またはその２０位エピマーに
アルキル銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護
または脱保護を行うことにより、下記の一般式（III）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10は前記定義の
とおりであり、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基を表す。）で示される２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（以
下、これを２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデ
ヒドロコラン酸誘導体（III）と略記する。）またはそ
の２０位エピマーを得、得られた２２−アルキル−５，
６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III）ま
たはその２０位エピマーを還元し、必要に応じて水酸基
の保護または脱保護を行うことにより、下記の一般式
（IV）
とおりであり、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基を表す。）で示される２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（以
下、これを２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデ
ヒドロコラン酸誘導体（III）と略記する。）またはそ
の２０位エピマーを得、得られた２２−アルキル−５，
６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III）ま
たはその２０位エピマーを還元し、必要に応じて水酸基
の保護または脱保護を行うことにより、下記の一般式
（IV）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおり
であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基を表す。）で示される２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（以下、これを２２−アルキル−２５，２６，２７−ト
リスノルプロビタミンＤ誘導体（IV）と略記する。）ま
たはその２０位エピマーを得、得られた２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（IV）またはその２０位エピマーを光異性化し、次いで
熱異性化し、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を
行うことを特徴とする２２−アルキル−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）の製造方法、
２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラ
ン酸誘導体（III）またはその２０位エピマー、および
２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロ
ビタミンＤ誘導体（IV）またはその２０位エピマーを提
供することによって達成される。
であり、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基を表す。）で示される２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（以下、これを２２−アルキル−２５，２６，２７−ト
リスノルプロビタミンＤ誘導体（IV）と略記する。）ま
たはその２０位エピマーを得、得られた２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（IV）またはその２０位エピマーを光異性化し、次いで
熱異性化し、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を
行うことを特徴とする２２−アルキル−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）の製造方法、
２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラ
ン酸誘導体（III）またはその２０位エピマー、および
２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロ
ビタミンＤ誘導体（IV）またはその２０位エピマーを提
供することによって達成される。
【００１３】前記一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式
（III ）および一般式（IV）においてＲ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およ
びＲ15がそれぞれ表す水酸基の保護基は、水酸基の保護
の役割を果たす基であればよく、例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カ
プロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基な
どの置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキ
シカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリ
ル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、
１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基などの
１−アルコキシアルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。
（III ）および一般式（IV）においてＲ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およ
びＲ15がそれぞれ表す水酸基の保護基は、水酸基の保護
の役割を果たす基であればよく、例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、カ
プロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基な
どの置換基を有していてもよいアシル基；メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカル
ボニル基などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキ
シカルボニル基などのアラルキルオキシカルボニル基；
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリ
ル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、
１−エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基などの
１−アルコキシアルキル基；テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキ
ル基などを挙げることができる。
【００１４】前記一般式（Ｉ）、一般式（III ）および
一般式（IV）においてＲ4 またはＲ5 が表す低級アルキ
ル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ
る。かかるアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状で
あってもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げら
れる。
一般式（IV）においてＲ4 またはＲ5 が表す低級アルキ
ル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ
る。かかるアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状で
あってもよく、具体的にはメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げら
れる。
【００１５】前記一般式（II）および一般式（III ）に
おいてＲ10が表す低級アルキル基としては、Ｒ4 または
Ｒ5 が表す低級アルキル基で定義されたものと同様のも
のがあげられる。
おいてＲ10が表す低級アルキル基としては、Ｒ4 または
Ｒ5 が表す低級アルキル基で定義されたものと同様のも
のがあげられる。
【００１６】
【００１７】本発明の２２−アルキル−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）およびその２０
位エピマーは、一般式（Ｖ）で示される２０−ホルミル
プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導
体またはその２０位エピマーを出発原料として、以下に
示す反応工程に従って製造することができる。
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）およびその２０
位エピマーは、一般式（Ｖ）で示される２０−ホルミル
プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導
体またはその２０位エピマーを出発原料として、以下に
示す反応工程に従って製造することができる。
【００１８】
【化１２】
【００１９】（上記反応工程中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は前記定義のとおりであ
り、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ水素原子または水酸基の
保護基を表す。ここで、Ｒ16およびＲ17が表す水酸基の
保護基としては、前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が表す水酸基
の保護基と同様の基が挙げられる。）
4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は前記定義のとおりであ
り、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ水素原子または水酸基の
保護基を表す。ここで、Ｒ16およびＲ17が表す水酸基の
保護基としては、前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が表す水酸基
の保護基と同様の基が挙げられる。）
【００２０】上記スキーム１の各工程について以下に詳
しく説明する。一般式（Ｖ）で示される２０−ホルミル
プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導
体（以下、これを２０−ホルミルプレグナ−５，７−ジ
エン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）と略記す
る。）は、例えば国際特許出願公開第８８／０７５４５
号明細書等に記載されている方法により合成することが
できる。
しく説明する。一般式（Ｖ）で示される２０−ホルミル
プレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導
体（以下、これを２０−ホルミルプレグナ−５，７−ジ
エン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）と略記す
る。）は、例えば国際特許出願公開第８８／０７５４５
号明細書等に記載されている方法により合成することが
できる。
【００２１】２０−ホルミルプレグナ−５，７−ジエン
−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）に、例えばジメチ
ルホスホノ酢酸メチルと塩基より調製したウィティッヒ
−ホーナー試薬を反応させ、必要に応じて水酸基の保護
または脱保護を行うことにより、一般式（II−１）で示
されるトランス不飽和エステル誘導体（以下、これをト
ランス不飽和エステル誘導体（II−１）と略記する。）
を得ることができる。
−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）に、例えばジメチ
ルホスホノ酢酸メチルと塩基より調製したウィティッヒ
−ホーナー試薬を反応させ、必要に応じて水酸基の保護
または脱保護を行うことにより、一般式（II−１）で示
されるトランス不飽和エステル誘導体（以下、これをト
ランス不飽和エステル誘導体（II−１）と略記する。）
を得ることができる。
【００２２】得られたトランス不飽和エステル誘導体
（II−１）に、臭化銅／ジメチルチオエーテルなどのア
ルキル銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護ま
たは脱保護を行うことにより、２２位にアルキル基の導
入された２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒ
ドロコラン酸誘導体（III ）を得ることができる。
（II−１）に、臭化銅／ジメチルチオエーテルなどのア
ルキル銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護ま
たは脱保護を行うことにより、２２位にアルキル基の導
入された２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒ
ドロコラン酸誘導体（III ）を得ることができる。
【００２３】一方、２０−ホルミルプレグナ−５，７−
ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）に、例えば
ビストリフルオロエチルホスホノ酢酸メチルと塩基より
調製したウィティッヒ−ホーナー試薬を反応させること
により、一般式（II−２）で示されるシス不飽和エステ
ル誘導体（以下、これをシス不飽和エステル誘導体（II
−２）と略記する。）を得ることができる。
ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）に、例えば
ビストリフルオロエチルホスホノ酢酸メチルと塩基より
調製したウィティッヒ−ホーナー試薬を反応させること
により、一般式（II−２）で示されるシス不飽和エステ
ル誘導体（以下、これをシス不飽和エステル誘導体（II
−２）と略記する。）を得ることができる。
【００２４】得られたシス不飽和エステル誘導体（II−
２）に、臭化銅／ジメチルチオエーテルなどのアルキル
銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行うことにより、トランス不飽和エステル誘導体
（II−１）から合成される２２−アルキル−５，６，
７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）とは２
２位の立体配置が逆の２２−アルキル−５，６，７，８
−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を得ることが
できる。
２）に、臭化銅／ジメチルチオエーテルなどのアルキル
銅試薬を作用させ、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行うことにより、トランス不飽和エステル誘導体
（II−１）から合成される２２−アルキル−５，６，
７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）とは２
２位の立体配置が逆の２２−アルキル−５，６，７，８
−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を得ることが
できる。
【００２５】かかるアルキル基の導入反応は、立体特異
的に進行する。即ち、トランス不飽和エステル（II−
１）からは２２位の立体配置がＲである２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）が得られる。一方、シス不飽和エステル誘導体（II
−２）からは２２位の立体配置がＳである２２−アルキ
ル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体
（III ）を得ることができる。
的に進行する。即ち、トランス不飽和エステル（II−
１）からは２２位の立体配置がＲである２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）が得られる。一方、シス不飽和エステル誘導体（II
−２）からは２２位の立体配置がＳである２２−アルキ
ル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体
（III ）を得ることができる。
【００２６】このように、α，β−不飽和エステル誘導
体（II）の２２位の二重結合の立体配置が異なるものを
用いることにより、２２位の立体配置がＲまたはＳであ
る２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコ
ラン酸誘導体（III ）の２つの異性体を選択的に合成す
ることができる。
体（II）の２２位の二重結合の立体配置が異なるものを
用いることにより、２２位の立体配置がＲまたはＳであ
る２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコ
ラン酸誘導体（III ）の２つの異性体を選択的に合成す
ることができる。
【００２７】トランス不飽和エステル誘導体（II−１）
またはシス不飽和エステル誘導体（II−２）の合成にお
いて用いられるウィティッヒ−ホーナー試薬の使用量
は、２０−ホルミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，
３β−ジオール誘導体（Ｖ）１モルに対して０．８〜
２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。ま
た、２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロ
コラン酸誘導体（III ）の合成において用いられるアル
キル銅の使用量は、α，β−不飽和エステル誘導体（I
I）１モルに対して１〜２０モル、好ましくは１．２〜
１０モルである。
またはシス不飽和エステル誘導体（II−２）の合成にお
いて用いられるウィティッヒ−ホーナー試薬の使用量
は、２０−ホルミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，
３β−ジオール誘導体（Ｖ）１モルに対して０．８〜
２．０モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。ま
た、２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロ
コラン酸誘導体（III ）の合成において用いられるアル
キル銅の使用量は、α，β−不飽和エステル誘導体（I
I）１モルに対して１〜２０モル、好ましくは１．２〜
１０モルである。
【００２８】このようにして得られた２２位の立体配置
がＲまたはＳである２２−アルキル−５，６，７，８−
テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど
の還元剤により還元することにより、それぞれ対応する
（２２位の立体配置がＲまたはＳである）２２−アルキ
ル−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導
体（IV）を得ることができる。すなわち、２２−アルキ
ル−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導
体（IV）の２つの異性体を選択的に合成することができ
る。
がＲまたはＳである２２−アルキル−５，６，７，８−
テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど
の還元剤により還元することにより、それぞれ対応する
（２２位の立体配置がＲまたはＳである）２２−アルキ
ル−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導
体（IV）を得ることができる。すなわち、２２−アルキ
ル−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導
体（IV）の２つの異性体を選択的に合成することができ
る。
【００２９】かかる反応における還元剤の使用量は、２
２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン
酸誘導体（III ）１モルに対して０．７〜１０モル、好
ましくは１〜５モルである。
２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン
酸誘導体（III ）１モルに対して０．７〜１０モル、好
ましくは１〜５モルである。
【００３０】上記の２２位の立体配置がＲまたはＳであ
る２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロ
ビタミンＤ誘導体（IV）をそれぞれ光異性化し、次いで
熱異性化したのち、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行うことにより、それぞれ対応する（２２位の立
体配置がＲまたはＳである）２２−アルキル−２５，２
６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を得るこ
とができる。
る２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロ
ビタミンＤ誘導体（IV）をそれぞれ光異性化し、次いで
熱異性化したのち、必要に応じて水酸基の保護または脱
保護を行うことにより、それぞれ対応する（２２位の立
体配置がＲまたはＳである）２２−アルキル−２５，２
６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を得るこ
とができる。
【００３１】このようにして得られる２２−アルキル−
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）、２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルプロビタミンＤ誘導体（IV）、および２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化合
物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられて
いる方法と同様の方法により行われる。例えば、反応混
合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩
水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、
該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー
などにより精製し、２２−アルキル−２５，２６，２７
−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）、２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（IV）、および２２−アルキル−５，６，７，８−テト
ラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を得ることができ
る。
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）、２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルプロビタミンＤ誘導体（IV）、および２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化合
物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられて
いる方法と同様の方法により行われる。例えば、反応混
合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹水、食塩
水などで順次洗浄し、乾燥後、濃縮して粗生成物を得、
該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー
などにより精製し、２２−アルキル−２５，２６，２７
−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）、２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体
（IV）、および２２−アルキル−５，６，７，８−テト
ラデヒドロコラン酸誘導体（III ）を得ることができ
る。
【００３２】また、上記反応工程において、２０−ホル
ミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール
誘導体（Ｖ）を用いる代わりに２０−ホルミルプレグナ
−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）
の２０位エピマーを用いることにより、２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）の２０位エピマーを得ることができる。２０−ホ
ルミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオー
ル誘導体（Ｖ）の２０位エピマーは、２０−ホルミルプ
レグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体
（Ｖ）を塩基性物質で処理することによりエノラートに
変換し、次いでプロトン供与体で処理することにより選
択的にプロトン化することにより得ることができる（特
願平５−３２８１１０号明細書参照）。
ミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール
誘導体（Ｖ）を用いる代わりに２０−ホルミルプレグナ
−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）
の２０位エピマーを用いることにより、２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）の２０位エピマーを得ることができる。２０−ホ
ルミルプレグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオー
ル誘導体（Ｖ）の２０位エピマーは、２０−ホルミルプ
レグナ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体
（Ｖ）を塩基性物質で処理することによりエノラートに
変換し、次いでプロトン供与体で処理することにより選
択的にプロトン化することにより得ることができる（特
願平５−３２８１１０号明細書参照）。
【００３３】すなわち、２０−ホルミルプレグナ−５，
７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）の２０
位エピマーに、例えばビストリフルオロエチルホスホノ
酢酸メチルと塩基より調製したウィティッヒ−ホーナー
試薬を反応させることにより、トランス不飽和エステル
誘導体（II−１）およびシス不飽和エステル誘導体（II
−２）の２０位エピマーを得る。これにアルキル銅試薬
を反応させることにより、２２位の立体配置がＲまたは
Ｓである２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒ
ドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマーを得るこ
とができる。かかるアルキル基の導入反応は立体特異的
に進行し、トランス不飽和エステル（II−１）の２０位
エピマーからは２２位の立体配置がＳである２２−アル
キル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体
（III ）の２０位エピマーが得られ、シス不飽和エステ
ル誘導体（II−２）の２０位エピマーからは２２位の立
体配置がＲである２２−アルキル−５，６，７，８−テ
トラデヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマー
を得ることができる。
７−ジエン−１α，３β−ジオール誘導体（Ｖ）の２０
位エピマーに、例えばビストリフルオロエチルホスホノ
酢酸メチルと塩基より調製したウィティッヒ−ホーナー
試薬を反応させることにより、トランス不飽和エステル
誘導体（II−１）およびシス不飽和エステル誘導体（II
−２）の２０位エピマーを得る。これにアルキル銅試薬
を反応させることにより、２２位の立体配置がＲまたは
Ｓである２２−アルキル−５，６，７，８−テトラデヒ
ドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマーを得るこ
とができる。かかるアルキル基の導入反応は立体特異的
に進行し、トランス不飽和エステル（II−１）の２０位
エピマーからは２２位の立体配置がＳである２２−アル
キル−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体
（III ）の２０位エピマーが得られ、シス不飽和エステ
ル誘導体（II−２）の２０位エピマーからは２２位の立
体配置がＲである２２−アルキル−５，６，７，８−テ
トラデヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマー
を得ることができる。
【００３４】得られた２２−アルキル−５，６，７，８
−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピ
マーに、上記反応工程と同様の反応を行うことにより、
２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロビ
タミンＤ誘導体（IV）の２０位エピマー、次いで２２−
アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘
導体（Ｉ）の２０位エピマーを順に得ることができる。
−テトラデヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピ
マーに、上記反応工程と同様の反応を行うことにより、
２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロビ
タミンＤ誘導体（IV）の２０位エピマー、次いで２２−
アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘
導体（Ｉ）の２０位エピマーを順に得ることができる。
【００３５】このようにして得られる２２−アルキル−
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）
の２０位エピマー、２２−アルキル−２５，２６，２７
−トリスノルプロビタミンＤ誘導体（IV）の２０位エピ
マー、および２２−アルキル−５，６，７，８−テトラ
デヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマーの反
応混合物からの単離・精製は、上記の２２−アルキル−
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）、２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルプロビタミンＤ誘導体（IV）、および２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）の反応混合物からの単離・精製と同様にして行われ
る。
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）
の２０位エピマー、２２−アルキル−２５，２６，２７
−トリスノルプロビタミンＤ誘導体（IV）の２０位エピ
マー、および２２−アルキル−５，６，７，８−テトラ
デヒドロコラン酸誘導体（III ）の２０位エピマーの反
応混合物からの単離・精製は、上記の２２−アルキル−
２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体
（Ｉ）、２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノ
ルプロビタミンＤ誘導体（IV）、および２２−アルキル
−５，６，７，８−テトラデヒドロコラン酸誘導体（II
I ）の反応混合物からの単離・精製と同様にして行われ
る。
【００３６】
【００３７】本発明の２２−アルキル−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）およびその２０
位エピマーは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受
容体との結合活性を示し、また、骨髄性白血病細胞の分
化誘導作用を有していることから、乾癬などの皮膚疾
患、骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの
細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有用
である。また、低カルシウム、低ビタミンＤ食ラットに
対する投与においても血中カルシウムの上昇作用は弱
く、急性毒性試験においても低毒性であったことから、
副作用の少ない、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、慢性
腎不全、骨軟化症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療
薬（カルシウム代謝改善剤）としても有用である。
７−トリスノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）およびその２０
位エピマーは、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受
容体との結合活性を示し、また、骨髄性白血病細胞の分
化誘導作用を有していることから、乾癬などの皮膚疾
患、骨髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの
細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有用
である。また、低カルシウム、低ビタミンＤ食ラットに
対する投与においても血中カルシウムの上昇作用は弱
く、急性毒性試験においても低毒性であったことから、
副作用の少ない、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、慢性
腎不全、骨軟化症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療
薬（カルシウム代謝改善剤）としても有用である。
【００３８】２２−アルキル−２５，２６，２７−トリ
スノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を有効成分とする上記カ
ルシウム代謝改善剤は、適当な剤型の医薬組成物として
経口、または非経口的に投与することができる。投与量
は年令、症状、投与ルートなどによっても異なるが、通
常成人１日あたり０．１μｇから１ｍｇ、好ましくは
０．５μｇから１００μｇである。
スノルビタミンＤ誘導体（Ｉ）を有効成分とする上記カ
ルシウム代謝改善剤は、適当な剤型の医薬組成物として
経口、または非経口的に投与することができる。投与量
は年令、症状、投与ルートなどによっても異なるが、通
常成人１日あたり０．１μｇから１ｍｇ、好ましくは
０．５μｇから１００μｇである。
【００３９】かかるカルシウム代謝改善剤は、有効成分
である２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノル
ビタミンＤ誘導体（Ｉ）の有効量と薬理学的に許容され
る担体、賦形剤などを含む組成物であってもよい。経口
投与のための組成物としては、固体もしくは液体の剤
型、具体的には錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などである。このような
組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野におい
て通常用いられる担体、賦形剤などを含有するものであ
る。例えば、錠剤用の担体または賦形剤としては、乳
糖、澱粉、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙
げられる。非経口投与のための組成物としては、例えば
注射剤であれば、公知の方法に従い、通常注射剤に用い
られる無菌の水性または油性液に溶解、懸濁または乳化
することによって調製される。注射用の水性液としては
生理食塩水、ブドウ糖、その他の補助液を含む等張液な
どがあり、これらは適当な溶解補助剤などと併用しても
よい。
である２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノル
ビタミンＤ誘導体（Ｉ）の有効量と薬理学的に許容され
る担体、賦形剤などを含む組成物であってもよい。経口
投与のための組成物としては、固体もしくは液体の剤
型、具体的には錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などである。このような
組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野におい
て通常用いられる担体、賦形剤などを含有するものであ
る。例えば、錠剤用の担体または賦形剤としては、乳
糖、澱粉、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムなどが挙
げられる。非経口投与のための組成物としては、例えば
注射剤であれば、公知の方法に従い、通常注射剤に用い
られる無菌の水性または油性液に溶解、懸濁または乳化
することによって調製される。注射用の水性液としては
生理食塩水、ブドウ糖、その他の補助液を含む等張液な
どがあり、これらは適当な溶解補助剤などと併用しても
よい。
【００４０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定さ
れるものではない。
明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定さ
れるものではない。
【００４１】実施例１
水素化ナトリウム（９５．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、０℃撹拌
下、ジメチルホスホノ酢酸メチル（３８７μｌ、２．３
９ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。これに（２０
Ｓ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール
（１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１．５時間後、反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ５０ｇ、０．１％酢酸
エチル／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ）−１，３−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチルを
１．１５ｇ（定量的）得た。また、（２０Ｓ）−１，３
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−５，７，２
２Ｚ−トリエン酸メチルを７４．６ｍｇ（収率６．６
％）得た。
のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、０℃撹拌
下、ジメチルホスホノ酢酸メチル（３８７μｌ、２．３
９ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。これに（２０
Ｓ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−アール
（１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）を加え室温で撹拌した。１．５時間後、反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ５０ｇ、０．１％酢酸
エチル／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｓ）−１，３−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチルを
１．１５ｇ（定量的）得た。また、（２０Ｓ）−１，３
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−５，７，２
２Ｚ−トリエン酸メチルを７４．６ｍｇ（収率６．６
％）得た。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.65(3H,s,H-18), 1.01(3H,s,H-19), 1.10(3H,d,J=
6.92Hz,H-21), 3.72(3H,s,-OCH3 ), 3.78 & 3.79(each
3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.3
8 & 5.68(each 1H,m,H-6 & 7), 5.76(1H,d,J=15.8Hz,H-
23), 6.84(1H,dd,J=8.9,15.8Hz,H-22)
δ；0.65(3H,s,H-18), 1.01(3H,s,H-19), 1.10(3H,d,J=
6.92Hz,H-21), 3.72(3H,s,-OCH3 ), 3.78 & 3.79(each
3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.3
8 & 5.68(each 1H,m,H-6 & 7), 5.76(1H,d,J=15.8Hz,H-
23), 6.84(1H,dd,J=8.9,15.8Hz,H-22)
【００４３】実施例２
臭化銅／ジメチルチオエーテル［ＣｕＢｒ・（ＣＨ3 ）
2 Ｓ］（７９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（５４２μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加
えて撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（８４．３μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチル（５０
ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（６１．５μ
ｌ、０．４８ｍｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌し
た。４０分後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチ
ル、水を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ、２％酢酸エチル
／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性を有す
る（２０Ｒ，２２Ｒ）−１．３−ビス（メトキシカルボ
ニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メ
チルを４１ｍｇ（収率７３．７％）得た。
2 Ｓ］（７９．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（５４２μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加
えて撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（８４．３μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチル（５０
ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（６１．５μ
ｌ、０．４８ｍｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌し
た。４０分後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチ
ル、水を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ、２％酢酸エチル
／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性を有す
る（２０Ｒ，２２Ｒ）−１．３−ビス（メトキシカルボ
ニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メ
チルを４１ｍｇ（収率７３．７％）得た。
【００４４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.79(3H,d,J=6.4Hz,H-21), 0.88
(3H,t,J=6.9Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,s,-
OCH3), 3.78 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H
-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.38 & 5.69(each 1H,m,H-6 &
7)
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.79(3H,d,J=6.4Hz,H-21), 0.88
(3H,t,J=6.9Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,s,-
OCH3), 3.78 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H
-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.38 & 5.69(each 1H,m,H-6 &
7)
【００４５】実施例３
（２０Ｒ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（４８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に０℃撹拌下、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（４９５μｌ、０．４９ｍｍ
ｏｌ）を加え撹拌した。２．５時間後、温度を室温に上
げ、さらに３時間後、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド（３３０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで
５時間後ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１６５μ
ｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、６時間後、該反応液に
氷を加え酢酸エチルで抽出した。この際エマルジョンに
なったため３％塩酸（２ｍｌ）を加えた。水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ，３％エ
タノール／塩酸メチレン）で精製することにより、下記
の物性を有する（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 を１６．７ｍｇ（収率４７．１
％）、および（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−２４
−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２
５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を７．３
ｍｇ（収率１８．１％）得た。
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（４８．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に０℃撹拌下、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（４９５μｌ、０．４９ｍｍ
ｏｌ）を加え撹拌した。２．５時間後、温度を室温に上
げ、さらに３時間後、ジイソブチルアルミニウムヒドリ
ド（３３０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで
５時間後ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１６５μ
ｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、６時間後、該反応液に
氷を加え酢酸エチルで抽出した。この際エマルジョンに
なったため３％塩酸（２ｍｌ）を加えた。水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ，３％エ
タノール／塩酸メチレン）で精製することにより、下記
の物性を有する（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 を１６．７ｍｇ（収率４７．１
％）、および（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−２４
−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２
５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を７．３
ｍｇ（収率１８．１％）得た。
【００４６】（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.64(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.43H
z,n-Bu-), 0.95(3H,s,H-19), 3.58 & 3.71(each 1H,m,H
-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.08(1H,m,H-3), 5.38 & 5.74
(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１０．１），４１２（Ｍ+ −１８，５．
９），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１０．７），５５
（Ｍ+ −３７５，１００） （２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキ
シ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２
７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.63(3H,s,H
-18), 0.80(3H,d,J=6.43Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.43H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.57 & 3.71(each 1H,m,H
-24), 3.78(3H,s,CH3OCO-), 3.99(1H,m,H-3), 4.82(1H,
m,H-1), 5.38 & 5.67(each 1H,m,H-6 & 7)
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.64(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.43H
z,n-Bu-), 0.95(3H,s,H-19), 3.58 & 3.71(each 1H,m,H
-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.08(1H,m,H-3), 5.38 & 5.74
(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１０．１），４１２（Ｍ+ −１８，５．
９），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１０．７），５５
（Ｍ+ −３７５，１００） （２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキ
シ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２
７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.63(3H,s,H
-18), 0.80(3H,d,J=6.43Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.43H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.57 & 3.71(each 1H,m,H
-24), 3.78(3H,s,CH3OCO-), 3.99(1H,m,H-3), 4.82(1H,
m,H-1), 5.38 & 5.67(each 1H,m,H-6 & 7)
【００４７】実施例４
（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （１６．７ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、２．５分間紫
外線を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １
５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：１．５）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビ
タミンＤを回収して室温で遮光して放置し、１２日後、
カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２
０ １５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３
０：７０：２）で精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−
ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミン
Ｄ3 を３．１２ｍｇ（収率１８．７％）得た。
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （１６．７ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、２．５分間紫
外線を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １
５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：１．５）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビ
タミンＤを回収して室温で遮光して放置し、１２日後、
カラムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２
０ １５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３
０：７０：２）で精製することにより、下記の物性を有
する（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−
ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミン
Ｄ3 を３．１２ｍｇ（収率１８．７％）得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.59(3H,s,H-18), 0.79(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.8
9(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.58 & 3.72(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，２．７），４１２（Ｍ+ −１８，７．
２），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．６），１３４
（Ｍ+ −２９６，８７．３），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
δ；0.59(3H,s,H-18), 0.79(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.8
9(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.58 & 3.72(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，２．７），４１２（Ｍ+ −１８，７．
２），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．６），１３４
（Ｍ+ −２９６，８７．３），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
【００４９】実施例５
１８−クラウン−６（４．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液（７７ｍｌ）にビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（９１９
μｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え−７８℃に冷却した。
反応液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８．７ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１
−アール（１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（３ｍｌ）を加え撹拌した。６時間後、反応液
を−８０℃フリーザーに入れ、２１．５時間後フリーザ
ーから出し、−７８℃で撹拌した。２８．５時間後、反
応液を−８０℃フリーザーに入れ、７２．５時間後フリ
ーザーから出し、−７８℃で撹拌した。７５時間後、反
応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽
出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
この反応と同様の反応を（２０Ｓ）−１α，３β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ
−５，７−ジエン−２１−アール（５０ｍｇ）から行っ
た残渣と合わせてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
Ｃ−２００４０ｇ、０．３％酢酸エチル／ベンゼン）で
精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−
１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−
５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチルを６９６．４ｍｇ
（収率５９．１％）得た。また、（２０Ｓ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−５，７，
２２Ｅ−トリエン酸メチルを２４９．３ｍｇ（収率２
１．２％）、および（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ−
５，７−ジエン−２１−アールを１９８．３ｍｇ（収率
１８．９％）得た。
テトラヒドロフラン溶液（７７ｍｌ）にビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（９１９
μｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え−７８℃に冷却した。
反応液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８．７ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、２０分後に
（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１
−アール（１ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（３ｍｌ）を加え撹拌した。６時間後、反応液
を−８０℃フリーザーに入れ、２１．５時間後フリーザ
ーから出し、−７８℃で撹拌した。２８．５時間後、反
応液を−８０℃フリーザーに入れ、７２．５時間後フリ
ーザーから出し、−７８℃で撹拌した。７５時間後、反
応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽
出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
この反応と同様の反応を（２０Ｓ）−１α，３β−ビス
（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ
−５，７−ジエン−２１−アール（５０ｍｇ）から行っ
た残渣と合わせてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2
Ｃ−２００４０ｇ、０．３％酢酸エチル／ベンゼン）で
精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ）−
１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−
５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチルを６９６．４ｍｇ
（収率５９．１％）得た。また、（２０Ｓ）−１α，３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コラ−５，７，
２２Ｅ−トリエン酸メチルを２４９．３ｍｇ（収率２
１．２％）、および（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレグナ−
５，７−ジエン−２１−アールを１９８．３ｍｇ（収率
１８．９％）得た。
【００５０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.69(3H,s,H-18), 1.02(3H,s,H-19), 1.05(3H,d,J=
6.92Hz,H-21), 3.71(3H,s,-OCH3 ), 3.78 & 3.79(each
3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.3
7 & 5.68(each 1H,m,H-6&7), 5.65(1H,d,J=11.4Hz,H-2
3), 6.84(1H,dd,J=10.4,11.4Hz,H-22)
δ；0.69(3H,s,H-18), 1.02(3H,s,H-19), 1.05(3H,d,J=
6.92Hz,H-21), 3.71(3H,s,-OCH3 ), 3.78 & 3.79(each
3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.3
7 & 5.68(each 1H,m,H-6&7), 5.65(1H,d,J=11.4Hz,H-2
3), 6.84(1H,dd,J=10.4,11.4Hz,H-22)
【００５１】実施例６
臭化銅／ジメチルチオエーテル［ＣｕＢｒ・（ＣＨ3）2
Ｓ］（１１９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（６９８μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加
えて撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（１２１．４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、次い
で（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル（３
０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（８８．５
μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌し
た。２０分後、温度を０℃に上げた。５５分後、反応液
にトリメチルアミン、酢酸エチル、水を加え酢酸エチル
で抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ
−２００ ３ｇ、２％酢酸エチル／ベンゼン）で精製す
ることにより、下記の物性を有する（２０Ｒ，２２Ｓ）
−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを１８．５ｍ
ｇ（収率６１．９％）得た。また、（２０Ｒ，２２Ｒ）
−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを３．５ｍｇ
（収率１０．５％）得た。
Ｓ］（１１９．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（６９８μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加
えて撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（１２１．４μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、次い
で（２０Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル（３
０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（８８．５
μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌し
た。２０分後、温度を０℃に上げた。５５分後、反応液
にトリメチルアミン、酢酸エチル、水を加え酢酸エチル
で抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ
−２００ ３ｇ、２％酢酸エチル／ベンゼン）で精製す
ることにより、下記の物性を有する（２０Ｒ，２２Ｓ）
−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを１８．５ｍ
ｇ（収率６１．９％）得た。また、（２０Ｒ，２２Ｒ）
−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを３．５ｍｇ
（収率１０．５％）得た。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.60(3H,s,H-18), 0.81(3H,d,J=5.5Hz,H-21), 0.89
(3H,t,J=6.9Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,s,-
OCH3), 3.78 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H
-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.38 & 5.69(each 1H,m,H-6 &
7)
δ；0.60(3H,s,H-18), 0.81(3H,d,J=5.5Hz,H-21), 0.89
(3H,t,J=6.9Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,s,-
OCH3), 3.78 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H
-1), 4.92(1H,m,H-3), 5.38 & 5.69(each 1H,m,H-6 &
7)
【００５３】実施例７
（２０Ｒ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（３．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（６９７μｌ、０．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え撹拌した。３時間後、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド（３４８μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加
えた。５時間後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
（１６５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間
後、反応液に２−プロパノール（２．０９ｍｌ）、水
（２．０９ｍｌ）、シリカゲル（８３１ｍｇ）を加え室
温で１時間撹拌した。その後、セライトを用いて吸引濾
過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−
２００ １２ｇ、０．５％エタノール／塩化メチレン）
で精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｒ，
２２Ｓ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メ
トキシカルボニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3を５２ｍｇ（収率３０．６％）、お
よび（２０Ｒ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ
−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を８
６ｍｇ（収率４５．２％）得た。
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（３．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソブ
チルアルミニウムヒドリド（６９７μｌ、０．７０ｍｍ
ｏｌ）を加え撹拌した。３時間後、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド（３４８μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加
えた。５時間後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
（１６５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間
後、反応液に２−プロパノール（２．０９ｍｌ）、水
（２．０９ｍｌ）、シリカゲル（８３１ｍｇ）を加え室
温で１時間撹拌した。その後、セライトを用いて吸引濾
過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−
２００ １２ｇ、０．５％エタノール／塩化メチレン）
で精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｒ，
２２Ｓ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メ
トキシカルボニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3を５２ｍｇ（収率３０．６％）、お
よび（２０Ｒ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ
−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を８
６ｍｇ（収率４５．２％）得た。
【００５４】（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−２
４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２
５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.61(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=5.93Hz,H-21), 0.89(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.65(2H,m,H-24), 3.78(3
H,s,CH3OCO-), 3.99(1H,m,H-3), 4.82(1H,m,H-1), 5.37
& 5.66(each 1H,m,H-6 & 7) （２０Ｒ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−
２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.61(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=5.44Hz,H-21), 0.89(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.65(2H,m,H-24), 3.77 &
3.78(3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.90(1H,m,H-
1), 5.39 & 5.68(each 1H,m,H-6 & 7)
４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２
５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.61(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=5.93Hz,H-21), 0.89(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.65(2H,m,H-24), 3.78(3
H,s,CH3OCO-), 3.99(1H,m,H-3), 4.82(1H,m,H-1), 5.37
& 5.66(each 1H,m,H-6 & 7) （２０Ｒ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−
２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.61(3H,s,H
-18), 0.81(3H,d,J=5.44Hz,H-21), 0.89(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.65(2H,m,H-24), 3.77 &
3.78(3H,s,CH3OCO-), 4.84(1H,m,H-1), 4.90(1H,m,H-
1), 5.39 & 5.68(each 1H,m,H-6 & 7)
【００５５】実施例８
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ
−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２７
−トリスノルプレビタミンＤ3 （３８ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）を５％水酸化カリウム／メタノール（４．６ｍ
ｌ）に溶かし、４０℃で撹拌した。８０分後、反応液を
濃縮し、クロロホルムで希釈し、水洗、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ３．５ｇ、５％エタノー
ル／塩化メチレン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２
４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレ
ビタミンＤ3 を１８．５ｍｇ（収率５５．３％）得た。
−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２７
−トリスノルプレビタミンＤ3 （３８ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ）を５％水酸化カリウム／メタノール（４．６ｍ
ｌ）に溶かし、４０℃で撹拌した。８０分後、反応液を
濃縮し、クロロホルムで希釈し、水洗、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ３．５ｇ、５％エタノー
ル／塩化メチレン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２
４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレ
ビタミンＤ3 を１８．５ｍｇ（収率５５．３％）得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.83(3H,d,J=6.10Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 0.95(3H,s,H-19), 3.62 & 3.
68(each 1H,m,H-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.07(1H,m,H-
3), 5.38 & 5.74(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１４．１），４１２（Ｍ+ −１８，７．
６），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１５．４），５５
（Ｍ+ −３７５，１００）
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.83(3H,d,J=6.10Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 0.95(3H,s,H-19), 3.62 & 3.
68(each 1H,m,H-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.07(1H,m,H-
3), 5.38 & 5.74(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１４．１），４１２（Ｍ+ −１８，７．
６），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１５．４），５５
（Ｍ+ −３７５，１００）
【００５７】実施例９
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （９．２５ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３．５分間紫
外線を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １
５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミ
ンＤを回収して室温で遮光して放置し、１２日後、カラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０
１５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：
７０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を２．３６ｍｇ（収率２５．５％）得た。
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （９．２５ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３．５分間紫
外線を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １
５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミ
ンＤを回収して室温で遮光して放置し、１２日後、カラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０
１５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：
７０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を２．３６ｍｇ（収率２５．５％）得た。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ：0.55(3H,s,H-18), 0.81(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=7.40Hz,n-Bu-), 3.60 & 3.66(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，３．５），４１２（Ｍ+ −１８，６．
５），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．８），１３４
（Ｍ+ −２９６，６４．８），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
δ：0.55(3H,s,H-18), 0.81(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=7.40Hz,n-Bu-), 3.60 & 3.66(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，３．５），４１２（Ｍ+ −１８，６．
５），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．８），１３４
（Ｍ+ −２９６，６４．８），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
【００５９】実施例１０
１８−クラウン−６（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍｌ）にビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（９
２μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え−７８℃に冷却し
た。反応液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８７０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その２０分
後に（２０Ｒ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１
−アール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え撹拌した。７時間後、
反応液を−８０℃フリーザーに入れ、１４４．５時間後
フリーザーから出し、−７８℃で撹拌し、徐々に温度を
上げていった。１５２時間後、反応液に塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４０ｇ、０．３％酢酸
エチル／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチ
ルを３５．９ｍｇ（収率３２％）、およびその異性体
（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチルを４
７．７ｍｇ（収率３９．８％）得た。
のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍｌ）にビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（９
２μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え−７８℃に冷却し
た。反応液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（８７０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その２０分
後に（２０Ｒ）−１，３−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１
−アール（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え撹拌した。７時間後、
反応液を−８０℃フリーザーに入れ、１４４．５時間後
フリーザーから出し、−７８℃で撹拌し、徐々に温度を
上げていった。１５２時間後、反応液に塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４０ｇ、０．３％酢酸
エチル／ベンゼン）で精製することにより、下記の物性
を有する（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチ
ルを３５．９ｍｇ（収率３２％）、およびその異性体
（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチルを４
７．７ｍｇ（収率３９．８％）得た。
【００６０】（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキ
シカルボニルオキシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン
酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.58(3H,s,H
-18), 0.98(3H,s,H-19), 1.00(3H,d,J=6.43Hz,H-21),
3.74(3H,s,-OCH3 ), 3.77 & 3.78(each 3H,s,CH3OCO-),
4.82(1H,m,H-1), 4.89(1H,m,H-3), 5.37 & 5.67(each
1H,m,H-6 & 7), 5.77(1H,d,J=15.83Hz,H-23), 6.87(1H,
dd,J=9.90,15.38Hz,H-22) （２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.55(3H,s,H
-18), 0.95(3H,s,H-19), 0.97(3H,d,J=6.92Hz,H-21),
3.71(3H,s,OCH3), 3.77 & 3.78(each 3H,s,CH3OCO-),
4.84(1H,m,H-1), 4.90(1H,m,H-3), 5.37 & 5.67(each 1
H,m,H-6 & 7), 5.66(1H,d,J=11.9Hz,H-23), 6.10(1H,d
d,J=10.88,11.9Hz,H-22)
シカルボニルオキシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン
酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.58(3H,s,H
-18), 0.98(3H,s,H-19), 1.00(3H,d,J=6.43Hz,H-21),
3.74(3H,s,-OCH3 ), 3.77 & 3.78(each 3H,s,CH3OCO-),
4.82(1H,m,H-1), 4.89(1H,m,H-3), 5.37 & 5.67(each
1H,m,H-6 & 7), 5.77(1H,d,J=15.83Hz,H-23), 6.87(1H,
dd,J=9.90,15.38Hz,H-22) （２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.55(3H,s,H
-18), 0.95(3H,s,H-19), 0.97(3H,d,J=6.92Hz,H-21),
3.71(3H,s,OCH3), 3.77 & 3.78(each 3H,s,CH3OCO-),
4.84(1H,m,H-1), 4.90(1H,m,H-3), 5.37 & 5.67(each 1
H,m,H-6 & 7), 5.66(1H,d,J=11.9Hz,H-23), 6.10(1H,d
d,J=10.88,11.9Hz,H-22)
【００６１】実施例１１
臭化銅／ジメチルチオエーテル［ＣｕＢｒ・（ＣＨ3 ）
2 Ｓ］（１９９．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（１．２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え
て撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（２０２．０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで
（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチル（５０
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（１４８μ
ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌した。
１時間後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチル、水
を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ、２％酢酸エチル／ベン
ゼン）で精製することにより、下記の物性を有する（２
０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチ
ルを３１．７ｍｇ（収率５７．０％）得た。
2 Ｓ］（１９９．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を−４５℃
でテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−
ブチルリチウム（１．２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え
て撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（２０２．０μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで
（２０Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コラ−５，７，２２Ｅ−トリエン酸メチル（５０
ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（０．３ｍｌ）にトリメチルクロルシラン（１４８μ
ｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌した。
１時間後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチル、水
を加え酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ、２％酢酸エチル／ベン
ゼン）で精製することにより、下記の物性を有する（２
０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニ
ルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチ
ルを３１．７ｍｇ（収率５７．０％）得た。
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.64(3H,s,H-18), 0.71(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.8
8(3H,t,J=6.93Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.67(3H,
s,-OCH3), 3.77 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.82(1H,
m,H-1), 4.90(1H,m,H-3), 5.37 & 5.68(each 1H,m,H-6
& 7)
δ；0.64(3H,s,H-18), 0.71(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.8
8(3H,t,J=6.93Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.67(3H,
s,-OCH3), 3.77 & 3.79(each 3H,s,CH3OCO-), 4.82(1H,
m,H-1), 4.90(1H,m,H-3), 5.37 & 5.68(each 1H,m,H-6
& 7)
【００６３】実施例１２
（２０Ｓ，２２Ｓ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（３８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌した。５０分後、ジイソプロピルア
ルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）
を加えた。１．５時間後、温度を室温に上げた。３時間
後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（４００μｌ、
０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、ジイソブチル
アルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。８時間後、反応液を−２０℃フリーザー
に保管した。２２．５時間後フリーザーからだし、反応
液に２−プロパノール（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍ
ｌ）、シリカゲル（５０ｍｇ）を加え室温で１５分間撹
拌した。その後、セライトを用いて吸引濾過し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４
ｇ、３％エタノール／塩化メチレン）で精製することに
より、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−
ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７
−トリスノルプレビタミンＤ3 を１１．３６ｍｇ（収率
３９．６％）、および（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチ
ル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキ
シ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を
２．５ｍｇ（収率７．７％）得た。
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（３８．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌した。５０分後、ジイソプロピルア
ルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）
を加えた。１．５時間後、温度を室温に上げた。３時間
後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（４００μｌ、
０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、ジイソブチル
アルミニウムヒドリド（４００μｌ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。８時間後、反応液を−２０℃フリーザー
に保管した。２２．５時間後フリーザーからだし、反応
液に２−プロパノール（１．５ｍｌ）、水（１．５ｍ
ｌ）、シリカゲル（５０ｍｇ）を加え室温で１５分間撹
拌した。その後、セライトを用いて吸引濾過し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４
ｇ、３％エタノール／塩化メチレン）で精製することに
より、下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−
ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７
−トリスノルプレビタミンＤ3 を１１．３６ｍｇ（収率
３９．６％）、および（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチ
ル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボニルオキ
シ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミンＤ3 を
２．５ｍｇ（収率７．７％）得た。
【００６４】（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.63(3H,s,H
-18), 0.74(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.88(3H,t,J=7.30H
z,n-Bu-), 0.91(3H,s,H-19), 3.56 & 3.72(each 1H,m,H
-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.22(1H,m,H-3), 5.24 & 5.59
(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１２．９），４１２（Ｍ+ −１８，６．
７），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１２．８），５５
（Ｍ+ −３７５，１００） （２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキ
シ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２
７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.62(3H,s,H
-18), 0.73(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.00(3H,s,H-19), 3.61 & 3.72(each 1H,m,H
-24), 3.80(3H,s,CH3OCO-), 4.04(1H,m,H-3), 4.81(1H,
m,H-1), 5.38 & 5.67(each 1H,m,H-6 & 7)
α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリスノ
ルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.63(3H,s,H
-18), 0.74(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.88(3H,t,J=7.30H
z,n-Bu-), 0.91(3H,s,H-19), 3.56 & 3.72(each 1H,m,H
-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.22(1H,m,H-3), 5.24 & 5.59
(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１２．９），４１２（Ｍ+ −１８，６．
７），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１２．８），５５
（Ｍ+ −３７５，１００） （２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキ
シ−１α−メトキシカルボニルオキシ−２５，２６，２
７−トリスノルプレビタミンＤ3 1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δ；0.62(3H,s,H
-18), 0.73(3H,d,J=6.92Hz,H-21), 0.90(3H,t,J=6.92H
z,n-Bu-), 1.00(3H,s,H-19), 3.61 & 3.72(each 1H,m,H
-24), 3.80(3H,s,CH3OCO-), 4.04(1H,m,H-3), 4.81(1H,
m,H-1), 5.38 & 5.67(each 1H,m,H-6 & 7)
【００６５】実施例１３
（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （５．６８ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３分間紫外線
を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５
ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミ
ンＤを回収して室温で遮光して放置し、１４日後、カラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０
１５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：
７０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を１．３３ｍｇ（収率２３．４％）得た。
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （５．６８ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０
ｍｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き
込んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、
あらかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプ
を用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔ
ｚ−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３分間紫外線
を照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５
ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミ
ンＤを回収して室温で遮光して放置し、１４日後、カラ
ムクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０
１５ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：
７０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｓ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を１．３３ｍｇ（収率２３．４％）得た。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ：0.52(3H,s,H-18), 0.72(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.8
9(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.63 & 3.75(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，３．５），４１２（Ｍ+ −１８，６．
６），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．２），１３４
（Ｍ+ −２９６，５８．４），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
δ：0.52(3H,s,H-18), 0.72(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.8
9(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.63 & 3.75(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，３．５），４１２（Ｍ+ −１８，６．
６），３９４（Ｍ+ −１８−１８，４．２），１３４
（Ｍ+ −２９６，５８．４），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
【００６７】実施例１４
臭化銅／ジメチルチオエーテル［ＣｕＢｒ・（ＣＨ3 ）
2 Ｓ］（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を−４５℃でテ
トラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−ブチ
ルリチウム（２．４４ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて
撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（４０８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで（２０
Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル（５０．４ｍ
ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍ
ｌ）溶液にトリメチルクロルシラン（２９７μｌ，２．
４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌した。１時間
後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチル、水を加え
酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 Ｃ−２００ ６ｇ，７％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ，
２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを３
３．７ｍｇ（収率６６．３％）得た。
2 Ｓ］（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を−４５℃でテ
トラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−ブチ
ルリチウム（２．４４ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて
撹拌した。１５分後、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（４０８μｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで（２０
Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
コラ−５，７，２２Ｚ−トリエン酸メチル（５０．４ｍ
ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍ
ｌ）溶液にトリメチルクロルシラン（２９７μｌ，２．
４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を加え、撹拌した。１時間
後、反応液にトリエチルアミン、酢酸エチル、水を加え
酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2 Ｃ−２００ ６ｇ，７％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、下記の物性を有する（２０Ｓ，
２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸メチルを３
３．７ｍｇ（収率６６．３％）得た。
【００６８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.62(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.43Hz,H-21), 0.9
1(3H,t,J=6.93Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,
s,-OCH3), 3.77 & 3.80(each 3H,s,CH3OCO-), 4.83(1H,
m,H-1), 4.91(1H,m,H-3), 5.37 & 5.68(each 1H,m,H-6
& 7)
δ；0.62(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.43Hz,H-21), 0.9
1(3H,t,J=6.93Hz,n-Bu-), 1.01(3H,s,H-19), 3.66(3H,
s,-OCH3), 3.77 & 3.80(each 3H,s,CH3OCO-), 4.83(1H,
m,H-1), 4.91(1H,m,H-3), 5.37 & 5.68(each 1H,m,H-6
& 7)
【００６９】実施例１５
（２０Ｓ，２２Ｒ）−１α，３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド（４９１μｌ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。４０分後、温度を室温に上げた。
４．５時間後、反応液を−２０℃フリーザーに保管し
た。１９．５時間後フリーザーから出し、反応液に２−
プロパノール（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、シリ
カゲル（５０ｍｇ）を加え室温で１５分間撹拌した。そ
の後、セライトを用いて吸引濾過し、（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキ
シカルボニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノルプ
レビタミンＤ3 を得た。次いで（２０Ｓ，２２Ｒ）−２
２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボ
ニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミ
ンＤ3 （残渣）を５％水酸化カリウム／メタノール
（５．７ｍｌ）に溶かし、４０℃で撹拌した。９５分
後、反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈し、水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ，１０
％エタノール／塩化メチレン）で精製することにより、
下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル
−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリ
スノルプレビタミンＤ3 を１３．６ｍｇ（収率３８．６
％）得た。
ボニルオキシ）−２２−ブチルコラ−５，７−ジエン酸
メチル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（１．０ｍｌ）に、０℃撹拌下、ジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド（４９１μｌ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。４０分後、温度を室温に上げた。
４．５時間後、反応液を−２０℃フリーザーに保管し
た。１９．５時間後フリーザーから出し、反応液に２−
プロパノール（１．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）、シリ
カゲル（５０ｍｇ）を加え室温で１５分間撹拌した。そ
の後、セライトを用いて吸引濾過し、（２０Ｓ，２２
Ｒ）−２２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキ
シカルボニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノルプ
レビタミンＤ3 を得た。次いで（２０Ｓ，２２Ｒ）−２
２−ブチル−２４−ヒドロキシ−１α−メトキシカルボ
ニルオキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミ
ンＤ3 （残渣）を５％水酸化カリウム／メタノール
（５．７ｍｌ）に溶かし、４０℃で撹拌した。９５分
後、反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈し、水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2 Ｃ−２００ ４ｇ，１０
％エタノール／塩化メチレン）で精製することにより、
下記の物性を有する（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル
−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリ
スノルプレビタミンＤ3 を１３．６ｍｇ（収率３８．６
％）得た。
【００７０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.10Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 0.94(3H,s,H-19-), 3.64 &
3.70(each 1H,m,H-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.06(1H,m,H-
3), 5.38 & 5.73(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１２．８），４１２（Ｍ+ −１８，７．
０），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１２．２），５５
（Ｍ+ −３７５，１００）
δ；0.63(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.10Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 0.94(3H,s,H-19-), 3.64 &
3.70(each 1H,m,H-24), 3.77(1H,m,H-1), 4.06(1H,m,H-
3), 5.38 & 5.73(each 1H,m,H-6 & 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，１２．８），４１２（Ｍ+ −１８，７．
０），３９４（Ｍ+ −１８−１８，１２．２），５５
（Ｍ+ −３７５，１００）
【００７１】実施例１６
（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （６．８ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０ｍ
ｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き込
んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、あ
らかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプを
用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔｚ
−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３分間紫外線を
照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５ｇ、
ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７０：
２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミンＤ
を回収して室温で遮光して放置し、１４日後、カラムク
ロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５
ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を１．０６ｍｇ（収率１５．６％）得た。
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルプレビタミン
Ｄ3 （６．８ｍｇ）のベンゼン／エタノール（１３０ｍ
ｌ／５０ｍｌ）溶液に、アルゴンガスを１５分間吹き込
んだ。０℃撹拌下、アルゴンガスを吹き込みながら、あ
らかじめ５分間安定化させた１００Ｗ高圧水銀ランプを
用い、クオーツ−バイコールフィルター（ｑｕａｒｔｚ
−ｖｙｃｏｒｆｉｌｔｅｒ）を通して、３分間紫外線を
照射した。反応液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５ｇ、
ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７０：
２）で精製し、９，１０結合が開裂したプレビタミンＤ
を回収して室温で遮光して放置し、１４日後、カラムク
ロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０ １５
ｇ、ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝３０：７
０：２）で精製することにより、下記の物性を有する
（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
を１．０６ｍｇ（収率１５．６％）得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）
δ；0.53(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.64 & 3.65(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，２．７），４１２（Ｍ+ −１８，５．
１），３９４（Ｍ+ −１８−１８，３．９），１３４
（Ｍ+ −２９６，５８．４），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
δ；0.53(3H,s,H-18), 0.74(3H,d,J=6.70Hz,H-21), 0.9
0(3H,t,J=6.70Hz,n-Bu-), 3.64 & 3.65(each 1H,m,H-2
4), 4.23(1H,m,H-3), 4.43(1H,m,H-1), 5.00 & 5.33(ea
ch 1H,s,H-19), 6.02 & 6.38(each 1H,d,J=11.0Hz,H-6
& 7) 質量スペクトル ｍ／ｚ（％） ４３０（Ｍ+ ，２．７），４１２（Ｍ+ −１８，５．
１），３９４（Ｍ+ −１８−１８，３．９），１３４
（Ｍ+ −２９６，５８．４），５５（Ｍ+ −３７５，１
００）
【００７３】試験例１
実施例４で得られた（２０Ｒ，２２Ｒ）−２２−ブチル
−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリ
スノルビタミンＤ3 （化合物１）、実施例９で得られた
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
（化合物２）、実施例１３で得られた（２０Ｓ，２２
Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3 （化合物３）
および実施例１６で得られた（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２
−ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ3 （化合物４）について、ウ
シ胸腺１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と
の結合性を測定した。
−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２７−トリ
スノルビタミンＤ3 （化合物１）、実施例９で得られた
（２０Ｒ，２２Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒ
ドロキシ−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3
（化合物２）、実施例１３で得られた（２０Ｓ，２２
Ｓ）−２２−ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２
５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ3 （化合物３）
および実施例１６で得られた（２０Ｓ，２２Ｒ）−２２
−ブチル−１α，２４−ジヒドロキシ−２５，２６，２
７−トリスノルビタミンＤ3 （化合物４）について、ウ
シ胸腺１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と
の結合性を測定した。
【００７４】化合物１〜４の段階的希釈溶液５０μｌ
（０．０３〜２０００ｎＭ／９５％エタノール溶液、７
段階）の各々に、トリチウムラベルした１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 溶液５０μｌ（１７２ｍＣｉ／
ｍｍｏｌ；５４７７ｃｐｍ、９５％エタノール）を加
え、次いでウシ胸腺１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 受容体（株式会社ヤマサ製）溶液５００μｌ（０．
１２５ｍｇ、リン酸緩衝液）を添加し、撹拌した。５℃
で２０時間放置したのち、ＤＣＣ（デキストランコーテ
ッドチャコール）懸濁液（株式会社ヤマサ製）２００μ
ｌを加え、撹拌し、４℃で３０分放置し、１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体に結合していない試料
（遊離型）を吸着させた。反応混合物を遠心分離（３０
００ｒｐｍ）することによりＤＣＣを分離し、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と結合している試
料（結合型）を遊離型から分離（ＢＦ分離）した。上清
５００μｌをとり、シンチレーションカウンターにて放
射活性を測定し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 受容体に結合しているラベルした１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 の割合を求めた。１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と結合しているラベルした
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の５０％が被検
化合物と交換する被検化合物の濃度を求め、対照として
用いた１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 との相対
的活性を求めた。
（０．０３〜２０００ｎＭ／９５％エタノール溶液、７
段階）の各々に、トリチウムラベルした１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 溶液５０μｌ（１７２ｍＣｉ／
ｍｍｏｌ；５４７７ｃｐｍ、９５％エタノール）を加
え、次いでウシ胸腺１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 受容体（株式会社ヤマサ製）溶液５００μｌ（０．
１２５ｍｇ、リン酸緩衝液）を添加し、撹拌した。５℃
で２０時間放置したのち、ＤＣＣ（デキストランコーテ
ッドチャコール）懸濁液（株式会社ヤマサ製）２００μ
ｌを加え、撹拌し、４℃で３０分放置し、１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体に結合していない試料
（遊離型）を吸着させた。反応混合物を遠心分離（３０
００ｒｐｍ）することによりＤＣＣを分離し、１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 受容体と結合している試
料（結合型）を遊離型から分離（ＢＦ分離）した。上清
５００μｌをとり、シンチレーションカウンターにて放
射活性を測定し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 受容体に結合しているラベルした１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 の割合を求めた。１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 受容体と結合しているラベルした
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の５０％が被検
化合物と交換する被検化合物の濃度を求め、対照として
用いた１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 との相対
的活性を求めた。
【００７５】１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 と
の相対的活性 化合物１ １／２００ 化合物２ １／１５ 化合物３ １／４０ 化合物４ １／３００
の相対的活性 化合物１ １／２００ 化合物２ １／１５ 化合物３ １／４０ 化合物４ １／３００
【００７６】
【発明の効果】本発明により提供される２２−アルキル
−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体また
はその２０位エピマーは、慢性腎不全、副甲状腺機能低
下症、副甲状腺機能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆症などの
カルシウム代謝の欠陥症、乾癬などの皮膚疾患および骨
髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分
化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有用であ
る。
−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ誘導体また
はその２０位エピマーは、慢性腎不全、副甲状腺機能低
下症、副甲状腺機能亢進症、骨軟化症、骨粗鬆症などの
カルシウム代謝の欠陥症、乾癬などの皮膚疾患および骨
髄性白血病、乳ガンに代表される悪性腫瘍などの細胞分
化機能に異常をきたした疾患の治療薬として有用であ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平６−25155（ＪＰ，Ａ)
特開 昭54−128557（ＪＰ，Ａ)
ＶｉｔａｍｉｎＤ ＡＰｌｕｒｉｐｏ
ｔｅｎｔＳｔｅｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎ
ｅ：ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＳｔｕｄｉｅ
ｓ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡ
ｐｐｌｉｔｉｏｎｓ，1994年，９ｔｈ,
ｐ．91−92
日本薬学会第114年会（東京）講演要
旨集２，1994年，第90頁
東京医科歯科大学医用器材研究所報
告，1993年，第27巻，第21−32頁
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 401/00
A61K 31/215
C07J 9/00
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子また
は水酸基の保護基を表し、Ｒ4 およびＲ5 は一方が水素
原子で他方が低級アルキル基を表す。）で示される２２
−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンＤ
誘導体またはその２０位エピマー。 - 【請求項２】 下記の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子または水酸基
の保護基を表し、Ｒ8およびＲ9は一方が水素原子で他方
がＣＯＯＲ10で示される基を表し、Ｒ10は低級アルキル
基を表す。）で示されるα，β−不飽和エステル誘導体
またはその２０位エピマーにアルキル銅試薬を作用さ
せ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うこと
により、下記の一般式（III） 【化３】 （式中、Ｒ4およびＲ5は一方が水素原子で他方が低級ア
ルキル基を表し、Ｒ10は前記定義のとおりであり、Ｒ11
およびＲ12はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を
表す。）で示される２２−アルキル−５，６，７，８−
テトラデヒドロコラン酸誘導体またはその２０位エピマ
ーを得、得られた２２−アルキル−５，６，７，８−テ
トラデヒドロコラン酸誘導体またはその２０位エピマー
を還元し、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行
うことにより、下記の一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとおりであり、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ水素原子または水酸基
の保護基を表す。）で示される２２−アルキル−２５，
２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体またはそ
の２０位エピマーを得、得られた２２−アルキル−２
５，２６，２７−トリスノルプロビタミンＤ誘導体また
はその２０位エピマーを光異性化し、次いで熱異性化
し、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うこと
を特徴とする下記の一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基を表し、Ｒ4およびＲ5は前記定義のとお
りである。）で示される２２−アルキル−２５，２６，
２７−トリスノルビタミンＤ誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 下記の一般式（III） 【化６】 （式中、Ｒ4およびＲ5は一方が水素原子で他方が低級ア
ルキル基を表し、Ｒ10は低級アルキル基を表し、Ｒ11お
よびＲ12はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表
す。）で示される２２−アルキル−５，６，７，８−テ
トラデヒドロコラン酸誘導体またはその２０位エピマ
ー。 - 【請求項４】 下記の一般式（IV） 【化７】 （式中、Ｒ4およびＲ5は一方が水素原子で他方が低級ア
ルキル基を表し、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15はそれぞれ水素
原子または水酸基の保護基を表す。）で示される２２−
アルキル−２５，２６，２７−トリスノルプロビタミン
Ｄ誘導体またはその２０位エピマー。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13038894A JP3516715B2 (ja) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13038894A JP3516715B2 (ja) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330713A JPH07330713A (ja) | 1995-12-19 |
| JP3516715B2 true JP3516715B2 (ja) | 2004-04-05 |
Family
ID=15033135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13038894A Expired - Lifetime JP3516715B2 (ja) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3516715B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3579209B2 (ja) * | 1997-03-04 | 2004-10-20 | 幸子 山田 | ２０−エピ−２２（ｒ）−低級アルキルビタミンｄ誘導体およびそれを有効成分とするカルシウム代謝改善剤 |
| US20050101574A1 (en) * | 2000-08-30 | 2005-05-12 | Seiichi Ishizuka | Parathyroid hormone production inhibitors containing vitamin d3 derivatives |
-
1994
- 1994-06-13 JP JP13038894A patent/JP3516715B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ＶｉｔａｍｉｎＤ ＡＰｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔＳｔｅｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅ：ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＳｔｕｄｉｅｓ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｔｉｏｎｓ，１９９４年，９ｔｈ，ｐ．９１−９２ |
| 日本薬学会第１１４年会（東京）講演要旨集２，１９９４年，第９０頁 |
| 東京医科歯科大学医用器材研究所報告，１９９３年，第２７巻，第２１−３２頁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07330713A (ja) | 1995-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| US5840938A (en) | 20(S)-25-hydroxy vitamin D compounds | |
| JP3280975B2 (ja) | ２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体 | |
| JP2505713B2 (ja) | ビタミンｄ−２２−フェニルスルホン誘導体 | |
| FI109996B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen D-vitamiinisarjan 25-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0623185B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ▲下３▼誘導体 | |
| FR2634200A1 (fr) | Nouveaux composes derives de la vitamine d, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| US5292728A (en) | 24-Oxa derivatives in the vitamin D series | |
| US4617297A (en) | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol | |
| US4421690A (en) | Process for the preparation of 24,24-difluoro-1α,25-dihydroxy vitamin D3 and intermediates obtained therefrom | |
| US4652405A (en) | Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol | |
| JP3516715B2 (ja) | ２２−アルキル−２５，２６，２７−トリスノルビタミンｄ誘導体 | |
| CZ280203B6 (cs) | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby | |
| EP0374219A1 (en) | SIDE CHAIN UNSATURATED 1$g(a)-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS | |
| US4634692A (en) | Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol | |
| US4397847A (en) | Method of treatment | |
| US4237125A (en) | 1α-Hydroxy-24-dehydrovitamin 3 pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| JP3589413B2 (ja) | ２２−メチルビタミンｄ誘導体 | |
| JP3588367B2 (ja) | １β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 | |
| JP3882027B2 (ja) | ２０−エピ−２２−エチル−２３，２４−デヒドロ−２４，２４−ジホモビタミンｄ誘導体及びその合成中間体 | |
| JPH07258207A (ja) | １α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 | |
| WO2002012182A1 (fr) | Derives de 3-methyl-20-epi-vitamine d |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20031224 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040121 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |