JP3280975B2 - ２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体 - Google Patents
２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体Info
- Publication number
- JP3280975B2 JP3280975B2 JP51062193A JP51062193A JP3280975B2 JP 3280975 B2 JP3280975 B2 JP 3280975B2 JP 51062193 A JP51062193 A JP 51062193A JP 51062193 A JP51062193 A JP 51062193A JP 3280975 B2 JP3280975 B2 JP 3280975B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- vitamin
- dihydroxy
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylhept-5-en-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC=C(C)C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C DCROKXXPZPPINM-YHJXBONMSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 abstract description 17
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 abstract description 16
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 abstract description 16
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 abstract description 15
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 14
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 4
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 RHGZBYQGQSYYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- VKIWONMJPOTZNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-ethoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC)P(=O)(OCC)OCC VKIWONMJPOTZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000020061 kirsch Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式I: ［式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１
〜12個を有するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオ
キシ基を表わし、R2は、水素原子又は炭素原子１〜12個
を有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、R3
は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子18個
までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基
は、場合により１個又は数個のヒドロキシ基、オキソ基
及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されてお
り、並びに場合により１個又は数個の酸素原子及び／又
は硫黄原子を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有す
る］の20−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体、その製
法、これらの化合物を含有する製剤並びに医薬品を製造
するためのその使用に関する。
〜12個を有するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオ
キシ基を表わし、R2は、水素原子又は炭素原子１〜12個
を有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、R3
は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子18個
までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基
は、場合により１個又は数個のヒドロキシ基、オキソ基
及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されてお
り、並びに場合により１個又は数個の酸素原子及び／又
は硫黄原子を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有す
る］の20−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体、その製
法、これらの化合物を含有する製剤並びに医薬品を製造
するためのその使用に関する。
基R1又はR2に可能な炭素原子１〜12個を有するアルカ
ノイルオキシ−又はアルカノイル基は、特に飽和カルボ
ン酸から誘導される。これらの基は環式、非環式、炭素
環式又は複素環式であってよく、これらすべては場合に
より不飽和であってもよい。有利な基は、C1−〜C9−、
特にC2−〜C5−アルカンカルボン酸から誘導される、例
えばアセチル（オキシ）−、プロピオニル（オキシ）
−、ブチリール（オキシ）−である。
ノイルオキシ−又はアルカノイル基は、特に飽和カルボ
ン酸から誘導される。これらの基は環式、非環式、炭素
環式又は複素環式であってよく、これらすべては場合に
より不飽和であってもよい。有利な基は、C1−〜C9−、
特にC2−〜C5−アルカンカルボン酸から誘導される、例
えばアセチル（オキシ）−、プロピオニル（オキシ）
−、ブチリール（オキシ）−である。
基R3としては、下記特許出願に由来するビタミンＤ−
作用で記載の側鎖が挙げられる： 米国特許第4927815号（1990年５月22日、De Lucaその
他）、米国特許第4906785号（1990年６月３日、Baggiol
iniその他）、米国特許第4897387号（1990年１月30日、
Ikekawaその他）、米国特許第4866048号（1989年９月12
日、Calverleyその他）、米国特許第4857518号（1989年
８月15日、De Lucaその他）、米国特許第4851401号（1
989年７月25日、De Lucaその他）、欧州特許（EP−
Ａ）第0421561号（Kirschその他）、欧州特許（EP−
Ａ）第0441467号（Neefその他）、欧州特許（EP−Ａ）
第0450743号（Neefその他）。
作用で記載の側鎖が挙げられる： 米国特許第4927815号（1990年５月22日、De Lucaその
他）、米国特許第4906785号（1990年６月３日、Baggiol
iniその他）、米国特許第4897387号（1990年１月30日、
Ikekawaその他）、米国特許第4866048号（1989年９月12
日、Calverleyその他）、米国特許第4857518号（1989年
８月15日、De Lucaその他）、米国特許第4851401号（1
989年７月25日、De Lucaその他）、欧州特許（EP−
Ａ）第0421561号（Kirschその他）、欧州特許（EP−
Ａ）第0441467号（Neefその他）、欧州特許（EP−Ａ）
第0450743号（Neefその他）。
有利な基R3は下記の構造式による基である： Ｒ＝C1〜C4−アルキル、−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−
アルキル（−アルコキシ）。
アルキル（−アルコキシ）。
特に下記の本発明による化合物が挙げられる： １α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリメチル−23−
オキサ−ビタミンD3、 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−（５−ヒドロキ
シ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエン−１−イル）
−20−メチル9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−ト
リエン、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−ホモ−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD
3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23−オキサ−ビ
タミンD3、 １α,24（Ｒ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−オキサ−ビ
タミンD3、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−メチル−20−ビニル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−エチル−20−メチル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−ヒドロキシメチル−20−メ
チル−9,10−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン
−1,3−ジオール、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23,24−デヒドロ
−ビタミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリメチル−23,24
−デヒドロ−ビタミンD3。
オキサ−ビタミンD3、 １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−（５−ヒドロキ
シ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエン−１−イル）
−20−メチル9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−ト
リエン、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−ホモ−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD
3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23−オキサ−ビ
タミンD3、 １α,24（Ｒ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−オキサ−ビ
タミンD3、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−メチル−20−ビニル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−エチル−20−メチル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−ヒドロキシメチル−20−メ
チル−9,10−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン
−1,3−ジオール、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23,24−デヒドロ
−ビタミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリメチル−23,24
−デヒドロ−ビタミンD3。
天然のビタミンD2及びD3（一般式VI参照）は、自体生
物学的に不活性であり、肝臓内で25−位又は腎臓内で１
−位でヒドロキシル化により初めてその生物学的に活性
の代謝産物に変えられる。ビタミンD2及びD3の作用は、
血漿−Ca++−及び血漿燐酸塩−値の安定化にある；これ
は血漿−Ca++−値の低下に反対に作用する。
物学的に不活性であり、肝臓内で25−位又は腎臓内で１
−位でヒドロキシル化により初めてその生物学的に活性
の代謝産物に変えられる。ビタミンD2及びD3の作用は、
血漿−Ca++−及び血漿燐酸塩−値の安定化にある；これ
は血漿−Ca++−値の低下に反対に作用する。
エルゴカルシフェロール:Ra＝Rb＝H,Rc＝CH3 ビタミ
ンD2 二重結合 Ｃ−22/23 コレカルシフェロール:Ra＝Rb＝Rc＝Ｈ ビタミンD3 25−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rc＝H,Rb
＝OH １α−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝OH,Rb＝
Rc＝Ｈ １α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rb
＝OH,Rc＝Ｈ カルシトリオール カルシウム−及び燐酸塩代謝に対するその卓越した作
用の他に、ビタミンD2及びD3及びその合成誘導体は、増
殖抑制及び細胞分化作用も有する（H.F.De Luca,“The
Metabolism and Function of Vitamin D"in Bi
ochemistry of Steroid Hormones、H.L.J.Markin出
版、第２版、Blackwell Scientific Publications、1
984年、71〜116頁）。
ンD2 二重結合 Ｃ−22/23 コレカルシフェロール:Ra＝Rb＝Rc＝Ｈ ビタミンD3 25−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rc＝H,Rb
＝OH １α−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝OH,Rb＝
Rc＝Ｈ １α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rb
＝OH,Rc＝Ｈ カルシトリオール カルシウム−及び燐酸塩代謝に対するその卓越した作
用の他に、ビタミンD2及びD3及びその合成誘導体は、増
殖抑制及び細胞分化作用も有する（H.F.De Luca,“The
Metabolism and Function of Vitamin D"in Bi
ochemistry of Steroid Hormones、H.L.J.Markin出
版、第２版、Blackwell Scientific Publications、1
984年、71〜116頁）。
しかしビタミンＤ適用では過剰用量微候が起こる恐れ
がある（過石灰血症）。
がある（過石灰血症）。
24位でヒドロキシル化された１α−コレカルシフェロ
ールは、既に西ドイツ特許（DE−AS）第2526981号明細
書から公知である；これは相応するヒドロキシル化され
ていない１α−コレカルシフェロール毒性が僅かであ
る。ヒドロキシル化された化合物は腸のカルシウム吸収
の選択的活性化及び１α−コレカルシフェロールより弱
い骨吸収作用を示す。
ールは、既に西ドイツ特許（DE−AS）第2526981号明細
書から公知である；これは相応するヒドロキシル化され
ていない１α−コレカルシフェロール毒性が僅かであ
る。ヒドロキシル化された化合物は腸のカルシウム吸収
の選択的活性化及び１α−コレカルシフェロールより弱
い骨吸収作用を示す。
国際特許出願WO87/00834号明細書に記載の24−ヒドロ
キシ−ビタミンＤ−類似物はヒト及び動物で異常な細胞
増殖及び／又は細胞分化により引き起こされた障害を治
療するために使用することができる。
キシ−ビタミンＤ−類似物はヒト及び動物で異常な細胞
増殖及び／又は細胞分化により引き起こされた障害を治
療するために使用することができる。
種々の1,25−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミンＤ−誘導
体に関して、骨吸収作用及びHL−60細胞分化の特性に関
する分離がDe Lucaにより最近既に言及された。その
際、インビトロ（in vitro）での骨吸収作用はインビ
ボ（in vivo）におけるカルシウム移動の直接的な尺度
である。
体に関して、骨吸収作用及びHL−60細胞分化の特性に関
する分離がDe Lucaにより最近既に言及された。その
際、インビトロ（in vitro）での骨吸収作用はインビ
ボ（in vivo）におけるカルシウム移動の直接的な尺度
である。
一般式Ｉの新規ビタミンＤ−誘導体は、ビタミンＤ活
性を有する既に公知の側鎖変性化合物に対して炭素原子
20における付加的なメチル基により特徴付けられる。こ
の様にＣ−20の位置は不斉中心の特性を失う。
性を有する既に公知の側鎖変性化合物に対して炭素原子
20における付加的なメチル基により特徴付けられる。こ
の様にＣ−20の位置は不斉中心の特性を失う。
これに基づく、中間−及び最終生成物の合成及び精製
における簡単化の他に、意外にも高い生物学的作用を有
する新規化合物が得られる。標準カルシトリオール（１
α,25−ジヒドロキシビタミンD3）で測定して、本発明
による物質は、カルシトリオール受容体に対する匹敵す
る親和性において、数10倍改善された細胞分化の誘導
（HL−60）を示し、従って特に過増殖及び細胞分化障害
により特徴付けられる病気、例えば皮膚の過増殖性疾患
（乾癬）、悪性腫瘍（白血病、結腸癌、乳癌）及びにき
びの治療に好適である（J.Invest.Dermatol.第92巻、３
番、1989年）。
における簡単化の他に、意外にも高い生物学的作用を有
する新規化合物が得られる。標準カルシトリオール（１
α,25−ジヒドロキシビタミンD3）で測定して、本発明
による物質は、カルシトリオール受容体に対する匹敵す
る親和性において、数10倍改善された細胞分化の誘導
（HL−60）を示し、従って特に過増殖及び細胞分化障害
により特徴付けられる病気、例えば皮膚の過増殖性疾患
（乾癬）、悪性腫瘍（白血病、結腸癌、乳癌）及びにき
びの治療に好適である（J.Invest.Dermatol.第92巻、３
番、1989年）。
本発明による特に有利な態様では、治療前に目的組織
でカシルトリオール受容体が検出される。
でカシルトリオール受容体が検出される。
更に新規化合物は、もちろん公知ビタミンＤ誘導体と
同じ様に、カルシウム代謝異常の治療、免疫変調及び皮
膚の老化遅延用に使用することもできる。
同じ様に、カルシウム代謝異常の治療、免疫変調及び皮
膚の老化遅延用に使用することもできる。
本発明による化合物のビタミンＤ活性は、カルシトリ
オール−受容体試験により測定することができる。これ
は若いブタの腸からの特異的な受容体蛋白質を使用して
行われる。受容体含有の結合蛋白質を、3H−カルシトリ
オール（５×10-10モル/l）と一緒に反応用量0.270mlで
試験物質の存在及び不在で４℃で２時間試験小管中で培
養する。遊離カルシトリオール及び受容体結合カルシト
リオールを分離するために、木炭−デキストラン吸収を
行う。このために木炭−デキストラン−懸濁液250μｌ
を各小試験管に供給し、４℃で20分間培養する。引き続
き、試料を10000xgで５分間４℃で遠心分離する。上澄
みを傾斜除去し、ピコフルオル（Picofluor）15TM中で
１時間平衡後、β−カウンター中で測定する。
オール−受容体試験により測定することができる。これ
は若いブタの腸からの特異的な受容体蛋白質を使用して
行われる。受容体含有の結合蛋白質を、3H−カルシトリ
オール（５×10-10モル/l）と一緒に反応用量0.270mlで
試験物質の存在及び不在で４℃で２時間試験小管中で培
養する。遊離カルシトリオール及び受容体結合カルシト
リオールを分離するために、木炭−デキストラン吸収を
行う。このために木炭−デキストラン−懸濁液250μｌ
を各小試験管に供給し、４℃で20分間培養する。引き続
き、試料を10000xgで５分間４℃で遠心分離する。上澄
みを傾斜除去し、ピコフルオル（Picofluor）15TM中で
１時間平衡後、β−カウンター中で測定する。
種々の濃度の試験物質並びに対照物質（標識付けして
ないカルシトリオール）を用いて、一定濃度の標準物質
（3H−カルシトリオール）で得られる競合曲線を相互に
関係付け、競合率（KF）を求める。
ないカルシトリオール）を用いて、一定濃度の標準物質
（3H−カルシトリオール）で得られる競合曲線を相互に
関係付け、競合率（KF）を求める。
これは50％競合に必要である各試験物質及び対照物質
の濃度からの商として定義される： これにより、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−
（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエ
ン−１−イル）−20−メチル−9,10−セコプレグナ−5
Z,7E,10（19）−トリエン、１α,25−ジヒドロキシ−2
0,26,27−トリメチル−23−オキサ−ビタミンD3及び１
α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23,24−デヒドロ−
ビタミンD3は、KF値3.4、1.6又は0.8を有する。
の濃度からの商として定義される： これにより、１（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−
（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエ
ン−１−イル）−20−メチル−9,10−セコプレグナ−5
Z,7E,10（19）−トリエン、１α,25−ジヒドロキシ−2
0,26,27−トリメチル−23−オキサ−ビタミンD3及び１
α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23,24−デヒドロ−
ビタミンD3は、KF値3.4、1.6又は0.8を有する。
下記試験から、新規化合物の著しく改善された細胞分
化誘導が判明した。
化誘導が判明した。
カルシトリオールを用いるインビトロ（in vitro）
におけるヒトの白血球の治療（前骨髄球セルラインHL6
0）がマクロファージへの細胞の分化を生じることが文
献から公知である（Mangelsdorf、D.J.その他、J.Cell.
Biol.第98巻:391〜398頁、1984年）。
におけるヒトの白血球の治療（前骨髄球セルラインHL6
0）がマクロファージへの細胞の分化を生じることが文
献から公知である（Mangelsdorf、D.J.その他、J.Cell.
Biol.第98巻:391〜398頁、1984年）。
HL60−細胞を組織培地（RPMI−10％牛胎児血清）中で
37℃で空気中CO25％大気中で培養する。
37℃で空気中CO25％大気中で培養する。
物質試験用に細胞を遠心分離し、2.8×105細胞/mlを
フェノールレッド不含の組織培地に入れる。試験物質を
エタノール中に溶解させ、フェノールレッド不含の組織
培地を用いて所望の濃度に希釈する。希釈段階を細胞懸
濁液と1:10の比で混合し、この物質を加えた細胞懸濁液
各100μｌを96−穴−プレートの凹みにピペットで入れ
る。対照用に細胞懸濁液に同じく溶剤を加える。
フェノールレッド不含の組織培地に入れる。試験物質を
エタノール中に溶解させ、フェノールレッド不含の組織
培地を用いて所望の濃度に希釈する。希釈段階を細胞懸
濁液と1:10の比で混合し、この物質を加えた細胞懸濁液
各100μｌを96−穴−プレートの凹みにピペットで入れ
る。対照用に細胞懸濁液に同じく溶剤を加える。
37℃で空気中CO25％で96時間培養後、96−穴−プレー
トの各凹み中に細胞懸濁液にNBT−TPA−溶液［ニトロブ
ルーテトラゾリウム（NBT）、バッチ中の最終濃度1mg/m
l、テトラデカノイルホルボルミリステート−13−アセ
テート（TPA）、バッチ中の最終濃度２×10-7モル/
l）］100μｌをピペットで添加する。
トの各凹み中に細胞懸濁液にNBT−TPA−溶液［ニトロブ
ルーテトラゾリウム（NBT）、バッチ中の最終濃度1mg/m
l、テトラデカノイルホルボルミリステート−13−アセ
テート（TPA）、バッチ中の最終濃度２×10-7モル/
l）］100μｌをピペットで添加する。
37℃で空気中CO25％で２時間培養することによって、
細胞内酸素基遊離（O2 2-）により、TPAにより刺激さ
れ、マクロファージに分化された細胞NBTが不溶性ホル
マザンに還元される。
細胞内酸素基遊離（O2 2-）により、TPAにより刺激さ
れ、マクロファージに分化された細胞NBTが不溶性ホル
マザンに還元される。
反応を終了させるために、96−穴−プレートの凹みを
吸引し、付着した細胞をメタノールの添加により固定
し、固定後乾燥させる。
吸引し、付着した細胞をメタノールの添加により固定
し、固定後乾燥させる。
生成した細胞内ホルマザン結晶を溶かすために、各凹
み中に水酸化カリウム（２モル/l）100μｌ及びジメチ
ルスルホキシド100μｌをピペットで入れ、１分間超音
波加工する。ホルマザンの濃度を分光法により650nmで
測定する。
み中に水酸化カリウム（２モル/l）100μｌ及びジメチ
ルスルホキシド100μｌをピペットで入れ、１分間超音
波加工する。ホルマザンの濃度を分光法により650nmで
測定する。
HL60−細胞のマクロファージへの分化誘導の尺度とし
て、生成したホルマザンの濃度が該当する。試験物質の
相対的効力は試験物質ED50/カルシトリオールED50の商
から得られる。その際、本発明による化合物はカルシト
リオールより数10倍有効であると実証される。
て、生成したホルマザンの濃度が該当する。試験物質の
相対的効力は試験物質ED50/カルシトリオールED50の商
から得られる。その際、本発明による化合物はカルシト
リオールより数10倍有効であると実証される。
本発明による化合物免疫変調作用は、刺激されたヒト
の白血球の増殖及びそのインターロイキン２（IL2）製
造の抑制から生じる。
の白血球の増殖及びそのインターロイキン２（IL2）製
造の抑制から生じる。
さて、本発明による化合物はヒトの白血球の増殖及び
インターロイキン２（IL2）−合成の有力な抑制物質で
あることが判明した。
インターロイキン２（IL2）−合成の有力な抑制物質で
あることが判明した。
白血球増殖を測定するために、クエン酸塩血液から単
核細胞を密度勾配遠心分離により得、細胞５×104/200
μｌを微量滴定プレート中で組織培地（RPMI1640、10％
牛胎児血清の添加下）200μｌ中で培養した。接種でフ
ィチマググルチニン（PHA）（５μｇ）及び異なる濃度
の試験物質又は標準物質としてカルシトリオール（1,25
−ジヒドロキシコレカルシフェロール）を添加し、細胞
を96時間37℃で空気中CO25％の雰囲気中で培養した。最
後の６時間に細胞に［3H］−チミジン0.2μCi/穴を添加
した。
核細胞を密度勾配遠心分離により得、細胞５×104/200
μｌを微量滴定プレート中で組織培地（RPMI1640、10％
牛胎児血清の添加下）200μｌ中で培養した。接種でフ
ィチマググルチニン（PHA）（５μｇ）及び異なる濃度
の試験物質又は標準物質としてカルシトリオール（1,25
−ジヒドロキシコレカルシフェロール）を添加し、細胞
を96時間37℃で空気中CO25％の雰囲気中で培養した。最
後の６時間に細胞に［3H］−チミジン0.2μCi/穴を添加
した。
その後、細胞をガラス繊維フィルターで吸引し、フィ
ルターの放射能を［3H］−チミジンの生成、従って細胞
増殖の尺度としてβ−カウンターで測定した。
ルターの放射能を［3H］−チミジンの生成、従って細胞
増殖の尺度としてβ−カウンターで測定した。
IL2−分泌を測定するために、ヒトの血液からの単核
細胞を増殖の測定用と同じように調製し、細胞２×106
個を組織培地（RPMI1640、２％牛胎児血清の添加下）1m
l中で24−穴−プレート中で培養した。接種でPHA（20μ
ｇ）及び異なる濃度の試験物質又は標準物質としてカル
シトリオールを添加した。37℃で空気中CO25％の大気中
で24時間培養後、組織培地上澄みを遠心分離により得、
上澄み中のIL2濃度をELISAで定量した。
細胞を増殖の測定用と同じように調製し、細胞２×106
個を組織培地（RPMI1640、２％牛胎児血清の添加下）1m
l中で24−穴−プレート中で培養した。接種でPHA（20μ
ｇ）及び異なる濃度の試験物質又は標準物質としてカル
シトリオールを添加した。37℃で空気中CO25％の大気中
で24時間培養後、組織培地上澄みを遠心分離により得、
上澄み中のIL2濃度をELISAで定量した。
白血球増殖は、１α,25−ジヒドロキシ−20−メチル
−23,24−デヒドロ−ビタミンD3により濃度１×10-11で
50％だけ、カルシトリオールにより濃度４×10-10で50
％だけ抑制された。
−23,24−デヒドロ−ビタミンD3により濃度１×10-11で
50％だけ、カルシトリオールにより濃度４×10-10で50
％だけ抑制された。
IL2−分泌は、同じ濃度範囲の１α,25−ジヒドロキシ
−20−メチル−23,24−デヒドロ−ビタミンD3により抑
制された。
−20−メチル−23,24−デヒドロ−ビタミンD3により抑
制された。
これより低い濃度における白血球増殖及びIL2−合成
の抑制により、一般式Ｉの本発明による化合物は免疫系
の病気、例えばアトピー性同型団の病気（アトピー皮膚
炎、喘息）、真性糖尿病を含む自動免疫病、移植片剥離
反応及びエイズの治療に好適である。
の抑制により、一般式Ｉの本発明による化合物は免疫系
の病気、例えばアトピー性同型団の病気（アトピー皮膚
炎、喘息）、真性糖尿病を含む自動免疫病、移植片剥離
反応及びエイズの治療に好適である。
カルシトリオールに関して、その受容体媒介機構によ
りIL2−分泌だけでなく、その他の炎症促進性サイトカ
インの製造も抑制することが見出された。一般式Ｉの化
合物はカルシトリオールとほぼ同程度良好に受容体と結
合するので、炎症性病気、例えば関節炎、潰瘍性結腸炎
及びクローン病（Morbus Crohn）の治療に好適である。
りIL2−分泌だけでなく、その他の炎症促進性サイトカ
インの製造も抑制することが見出された。一般式Ｉの化
合物はカルシトリオールとほぼ同程度良好に受容体と結
合するので、炎症性病気、例えば関節炎、潰瘍性結腸炎
及びクローン病（Morbus Crohn）の治療に好適である。
自己免疫病、移植片剥離反応及びエイズの治療で、一
般式Ｉの新規化合物をその他の免疫抑制作用物質、例え
ばサイクロスポリンＡ及びFK506と有利に組み合わせる
ことができる。
般式Ｉの新規化合物をその他の免疫抑制作用物質、例え
ばサイクロスポリンＡ及びFK506と有利に組み合わせる
ことができる。
従って本発明は、一般式Ｉによる化合物少なくとも１
種類を製薬的に認容性の賦形剤と一緒に含有する製剤に
関する。化合物は製薬的に認容性の溶剤中の溶液として
又は好適は製薬的溶剤又は賦形剤中のエマルジョン、懸
濁液又は分散液として又は自体公知の様に固体賦形剤を
含有する丸剤、錠剤又はカプセルとして調製することが
できる。局所適用のためには、化合物を有利にはクリー
ム又は軟膏として又は同様に局所適用に好適な医薬形で
調製する。この種の調剤はいずれも、その他の製薬的に
認容性の非毒性助剤、例えば安定化剤、酸化防止剤、結
合剤、色料、乳化剤又は矯味剤を含有することもでき
る。化合物は、欧州特許（EP−Ａ）第0387077号明細書
に記載されている様に、有利には好適な無菌溶液の注射
又は静脈内注入により又は経口投与として栄養路経由で
又はクリーム、軟膏、ローション又は好適な経皮硬膏の
形で局所に適用される。
種類を製薬的に認容性の賦形剤と一緒に含有する製剤に
関する。化合物は製薬的に認容性の溶剤中の溶液として
又は好適は製薬的溶剤又は賦形剤中のエマルジョン、懸
濁液又は分散液として又は自体公知の様に固体賦形剤を
含有する丸剤、錠剤又はカプセルとして調製することが
できる。局所適用のためには、化合物を有利にはクリー
ム又は軟膏として又は同様に局所適用に好適な医薬形で
調製する。この種の調剤はいずれも、その他の製薬的に
認容性の非毒性助剤、例えば安定化剤、酸化防止剤、結
合剤、色料、乳化剤又は矯味剤を含有することもでき
る。化合物は、欧州特許（EP−Ａ）第0387077号明細書
に記載されている様に、有利には好適な無菌溶液の注射
又は静脈内注入により又は経口投与として栄養路経由で
又はクリーム、軟膏、ローション又は好適な経皮硬膏の
形で局所に適用される。
一日の用量は、0.1μg/患者／日〜1000μｇ（1mg）／
患者／日、有利には1.0μg/患者／日〜500μg/患者／日
である。
患者／日、有利には1.0μg/患者／日〜500μg/患者／日
である。
更に、本発明は式Ｉによる化合物を医薬製造に使用す
ることに関する。
ることに関する。
一般式Ｉの化合物の製造は本発明によれば、一般式I
I: ［式中、R1'は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基
を表わし、R2'は、アルカリ安定なヒドロキシ保護基を
表わし、R3'は、最終的に所望される一般式Ｉの化合物
中のR3を同じものを表わすが、その際場合により存在す
るヒドロキシ基は保護されている］の化合物を、存在す
るヒドロキシ保護基を脱離させ、場合によりヒドロキシ
ル基を部分的又は完全にエステル化することによって、
一般式Ｉの化合物に変えることにより行われる。
I: ［式中、R1'は、水素原子又は保護されたヒドロキシ基
を表わし、R2'は、アルカリ安定なヒドロキシ保護基を
表わし、R3'は、最終的に所望される一般式Ｉの化合物
中のR3を同じものを表わすが、その際場合により存在す
るヒドロキシ基は保護されている］の化合物を、存在す
るヒドロキシ保護基を脱離させ、場合によりヒドロキシ
ル基を部分的又は完全にエステル化することによって、
一般式Ｉの化合物に変えることにより行われる。
一般に１−位及び／又は側鎖R3'のヒドロキシ基を保
護するためにも役立つアルカリ安定なヒドロキシ保護基
には、有利にはｔ−ブチルジメチルシリル−、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基又はその他の第三シリル基が該当
する。第三シリル基の脱離は、例えばテトラ−ｎ−ブチ
ル−アンモニウムフルオライドの使用下で行われる。
護するためにも役立つアルカリ安定なヒドロキシ保護基
には、有利にはｔ−ブチルジメチルシリル−、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基又はその他の第三シリル基が該当
する。第三シリル基の脱離は、例えばテトラ−ｎ−ブチ
ル−アンモニウムフルオライドの使用下で行われる。
保護基脱離後に、遊離ヒドロキシ基を所望によりエス
テル化することができる。種々の遊離ヒドロキシ基のエ
ステル化は常法により部分的に又は完全に相応するハロ
ゲン化カルボン酸（ハロゲン化物＝塩化物、臭化物）又
は無水カルボン酸を用いて行うことができる。
テル化することができる。種々の遊離ヒドロキシ基のエ
ステル化は常法により部分的に又は完全に相応するハロ
ゲン化カルボン酸（ハロゲン化物＝塩化物、臭化物）又
は無水カルボン酸を用いて行うことができる。
一般式IIの本発明による出発化合物の製造は、一般式
III: ［式中、R1'及びR2'は、一般式IIに記載したものを表わ
す］の公知アルデヒドから出発する（M.J.Calverley、T
etrahedron 43、4609、1987;G.Neefその他、Tetrahedr
on Lett.1991、5073）。
III: ［式中、R1'及びR2'は、一般式IIに記載したものを表わ
す］の公知アルデヒドから出発する（M.J.Calverley、T
etrahedron 43、4609、1987;G.Neefその他、Tetrahedr
on Lett.1991、5073）。
その普通のα−アルキル化により、一般式IVのジメチ
ル化アルデヒドが生じ、これを引き続き同様に公知方法
で三重線増感光学異性体化により一般式Ｖの中央中間化
合物に変える。
ル化アルデヒドが生じ、これを引き続き同様に公知方法
で三重線増感光学異性体化により一般式Ｖの中央中間化
合物に変える。
メチル化は例えば、ヨードメタン又は硫酸ジメチルを
用いて塩基（例えば水酸化アルカリ、水素化アルカリ、
アルカリ金属アミド）の存在で、中性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル又はトルエン中で、場合
により相変換触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩
の添加下で行われる。
用いて塩基（例えば水酸化アルカリ、水素化アルカリ、
アルカリ金属アミド）の存在で、中性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル又はトルエン中で、場合
により相変換触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩
の添加下で行われる。
いわゆる“三重線増感剤”（本発明ではこのためにア
ントラセンを使用する）の存在で紫外線の照射により、
一般式IVの化合物を一般式Ｖの化合物に変えることがで
きる。5,6−二重結合のπ−結合の脱離、Ａ−環の5,6−
一重結合の回りの180゜の回転及び5,6−二重結合の再設
置により、5,6−二重結合で立体異性体が逆転する。
ントラセンを使用する）の存在で紫外線の照射により、
一般式IVの化合物を一般式Ｖの化合物に変えることがで
きる。5,6−二重結合のπ−結合の脱離、Ａ−環の5,6−
一重結合の回りの180゜の回転及び5,6−二重結合の再設
置により、5,6−二重結合で立体異性体が逆転する。
引き続き、なお基R3'を一般式Ｖのアルデヒドとカッ
プリングに好適なR3'の前駆物質とのカップリングによ
り導入せねばならない。これは、公知方法と同様にして
行われる；この方法の実験的実施法は例えば、M.J.Calv
erley、Tetrahedron 43、4609、1987;G.Neef及びA.Ste
inmeyer、Tetrahedron Lett.1991、5073;国際特許出願
WO91/00855号、西ドイツ特許（DE−Ａ）第3933034号及
び西ドイツ特許（DE−Ａ）第4011682号に記載されてい
る。例えば下記のものが挙げられる：一般式Ｖのアルデ
ヒドのウィチッヒ試薬を用いる反応又はアルデヒドのア
ルコールへの還元及び相応するω−ハロゲン化合物との
反応によるその鎖延長。
プリングに好適なR3'の前駆物質とのカップリングによ
り導入せねばならない。これは、公知方法と同様にして
行われる；この方法の実験的実施法は例えば、M.J.Calv
erley、Tetrahedron 43、4609、1987;G.Neef及びA.Ste
inmeyer、Tetrahedron Lett.1991、5073;国際特許出願
WO91/00855号、西ドイツ特許（DE−Ａ）第3933034号及
び西ドイツ特許（DE−Ａ）第4011682号に記載されてい
る。例えば下記のものが挙げられる：一般式Ｖのアルデ
ヒドのウィチッヒ試薬を用いる反応又はアルデヒドのア
ルコールへの還元及び相応するω−ハロゲン化合物との
反応によるその鎖延長。
次に本発明を実施例につき詳説する。
例１ １α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリメチル−23−
オキサ−ビタミンD3 a.無水THF42ml中の水素化ナトリウム（油中80％）213mg
の懸濁液に、氷冷却下で無水THF40ml中の１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20（Ｓ）−ホルミ
ル−9,10−セコプレグナ−5E,7E,10（19）−トリエン4.
5gの溶液を滴加する。ヨードメタン1.18mlの添加後、室
温で１時間撹拌し、その後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。
オキサ−ビタミンD3 a.無水THF42ml中の水素化ナトリウム（油中80％）213mg
の懸濁液に、氷冷却下で無水THF40ml中の１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20（Ｓ）−ホルミ
ル−9,10−セコプレグナ−5E,7E,10（19）−トリエン4.
5gの溶液を滴加する。ヨードメタン1.18mlの添加後、室
温で１時間撹拌し、その後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。
濃縮後に得られた粗生成物をトルエン400ml中に入
れ、アントラセン432mg及びトリエチルアミン0.2mlの添
加後室温で20分間燻煙装置（パイレックスガラス）中で
水銀−高圧ランプ（Philips HPK125）で照射する。反
応溶液を濃縮後、残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィーにかけ、１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−ホルミル−20
−メチル−9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−トリ
エン2.38gが無色油状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0,52ppm（s,3H,H−1
8）;4,23（m,1H,H−３）;4,46（m,1H,H−１）;4,85u.5,
21（m,各1H,H−19）;6,04u.6,11（d,J＝11Hz,各1H,H−6
u.H−７）;9,66（s,1H,CHO）． b.THF25ml及びメタノール25ml中のa.で得られたアルデ
ヒド2.35gの溶液に、先ずメタノール25ml中とCeCl3（７
水和物）1.41gの溶液を滴加する。水素化硼素ナトリウ
ム91mgの添加後、25℃で90分間撹拌し、引き続き水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカゲルでヘキサン／
酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１
（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−
ヒドロキシメチル−20−メチル−9,10−セコプレグナ−
5Z,7E,10（19）−トリエン1.86gが無色油状物として得
られる。
れ、アントラセン432mg及びトリエチルアミン0.2mlの添
加後室温で20分間燻煙装置（パイレックスガラス）中で
水銀−高圧ランプ（Philips HPK125）で照射する。反
応溶液を濃縮後、残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィーにかけ、１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−ホルミル−20
−メチル−9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−トリ
エン2.38gが無色油状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0,52ppm（s,3H,H−1
8）;4,23（m,1H,H−３）;4,46（m,1H,H−１）;4,85u.5,
21（m,各1H,H−19）;6,04u.6,11（d,J＝11Hz,各1H,H−6
u.H−７）;9,66（s,1H,CHO）． b.THF25ml及びメタノール25ml中のa.で得られたアルデ
ヒド2.35gの溶液に、先ずメタノール25ml中とCeCl3（７
水和物）1.41gの溶液を滴加する。水素化硼素ナトリウ
ム91mgの添加後、25℃で90分間撹拌し、引き続き水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。シリカゲルでヘキサン／
酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより、１
（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−
ヒドロキシメチル−20−メチル−9,10−セコプレグナ−
5Z,7E,10（19）−トリエン1.86gが無色油状物として得
られる。
c.25％NaOH10.1ml、ブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル2.
74ml、トルエン25ml中のb.得られたアルコール1.67g及
び硫酸水素テトラブチルアンモニウム48mgから成る二相
形を６時間50〜60℃で撹拌する。冷却後、トルエンで希
釈し、トルエン相を分離し、これを水で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸
エチルを用いるクロマトグラフィー後に、１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシメチル）−20−メチル−9,10−セ
コプレグナ−5Z,7E,10（19）−トリエン830mgが帯黄色
油状物として得られる。
74ml、トルエン25ml中のb.得られたアルコール1.67g及
び硫酸水素テトラブチルアンモニウム48mgから成る二相
形を６時間50〜60℃で撹拌する。冷却後、トルエンで希
釈し、トルエン相を分離し、これを水で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸
エチルを用いるクロマトグラフィー後に、１（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３（Ｒ）−（ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ）−20−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメトキシメチル）−20−メチル−9,10−セ
コプレグナ−5Z,7E,10（19）−トリエン830mgが帯黄色
油状物として得られる。
d.無水THF13ml中のマグネシウム（チップ）490mg及びブ
ロムメタン1.5mlから、常法で有機マグネシウム化合物
を製造する。c.得られたｔ−ブチルエステル810mgの滴
加後、３時間室温で撹拌する。反応溶液を後処理するた
めにNH4Cl溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
ロムメタン1.5mlから、常法で有機マグネシウム化合物
を製造する。c.得られたｔ−ブチルエステル810mgの滴
加後、３時間室温で撹拌する。反応溶液を後処理するた
めにNH4Cl溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
e.濃縮後に得られた油状粗生成物をTHF15ml中に溶解さ
せ、弗化テトラブチルアンモニウム1.3gの添加後、50℃
で２時間撹拌する。常法の後処理後、中性酸化アルミニ
ウムでヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーにかける。ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから
主溜分を結晶させることにより、融点146〜148℃の標題
化合物145mgが得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0,63ppm（s,3H）;0,92
（s,3H）;1,00（s,3H）;3,16（s,2H）;3,23（AB−q,J＝
９及び7Hz,2H）;4,23（m,1H）;4,43（m,1H）;4,98（m,1
H）;5,32（m,1H）;5,90（d,J＝11Hz,1H）;6,38（d,J＝1
1Hz,1H）． 例２ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−（５−ヒドロキ
シ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエン−１−イル）
−20−メチル9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−ト
リエン PCT出願WO91/00855号に記載の連続反応を、例 1a.で得られたアルデヒド2.12gを用いて実施した。メト
キシカルボニル−トリフェニルホスホランを用いてウィ
チッヒ反応を行い、水素化ジイソブチルアルミニウムを
用いて還元し、ジクロム酸ピリジニウムを用いて酸化
し、再びメトキシカルボニル−トリフェニルホスホラン
を用いてウィチッヒ−オレフィン化し、得られたエステ
ルをメチルリチウムと反応させ、弗化テトラブチルアン
モニウムで保護基を脱離させた後、標題化合物600mgが
無色油状物として得られた。
せ、弗化テトラブチルアンモニウム1.3gの添加後、50℃
で２時間撹拌する。常法の後処理後、中性酸化アルミニ
ウムでヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ
ーにかける。ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから
主溜分を結晶させることにより、融点146〜148℃の標題
化合物145mgが得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0,63ppm（s,3H）;0,92
（s,3H）;1,00（s,3H）;3,16（s,2H）;3,23（AB−q,J＝
９及び7Hz,2H）;4,23（m,1H）;4,43（m,1H）;4,98（m,1
H）;5,32（m,1H）;5,90（d,J＝11Hz,1H）;6,38（d,J＝1
1Hz,1H）． 例２ １（Ｓ）,3（Ｒ）−ジヒドロキシ−20−（５−ヒドロキ
シ−５−メチル−ヘキサ−1E,3E−ジエン−１−イル）
−20−メチル9,10−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−ト
リエン PCT出願WO91/00855号に記載の連続反応を、例 1a.で得られたアルデヒド2.12gを用いて実施した。メト
キシカルボニル−トリフェニルホスホランを用いてウィ
チッヒ反応を行い、水素化ジイソブチルアルミニウムを
用いて還元し、ジクロム酸ピリジニウムを用いて酸化
し、再びメトキシカルボニル−トリフェニルホスホラン
を用いてウィチッヒ−オレフィン化し、得られたエステ
ルをメチルリチウムと反応させ、弗化テトラブチルアン
モニウムで保護基を脱離させた後、標題化合物600mgが
無色油状物として得られた。
［α］Ｄ−65,5゜（CDCl3,c＝0,525）．1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0,57ppm（s,3H）;1,04
（s,3H）;1,09（s,3H）;1,34（s,6H）;4,23（m,1H）;4,
43（m,1H）;4,98（m,1H）;5,32（m,1H）;5,72（d,J＝15
Hz,1H）;5,87（d,J＝10Hz,1H）;5,88（dd,J＝15及び10H
z,1H）;6,00（d,J＝11Hz,1H）;6,19（dd,J＝15及び10H
z,1H）;6,37（d,J＝11Hz,1H）． 例３ （5Z,7E）−（1S,3R）−20−ヒドロキシメチル−20−メ
チル−9,10−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン
−1,3−ジオール 例1b.で得られたアルコールを例1e.の条件下でシリル
エーテル分離させた後、融点183〜185℃の標題化合物が
得られる。1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6,300MHz）：δ＝0.22,0.46及
び0.58ppm（３×s,各3H,H−18及び20−メチル）;3.73
（m,1H,H−３）;3.95（m,1H,H−１）;4.49及び4.90（２
×s,各1H,H−19）;5.62及び5.87（２×d,J＝11Hz,各1H,
H−６及びＨ−７）。
（s,3H）;1,09（s,3H）;1,34（s,6H）;4,23（m,1H）;4,
43（m,1H）;4,98（m,1H）;5,32（m,1H）;5,72（d,J＝15
Hz,1H）;5,87（d,J＝10Hz,1H）;5,88（dd,J＝15及び10H
z,1H）;6,00（d,J＝11Hz,1H）;6,19（dd,J＝15及び10H
z,1H）;6,37（d,J＝11Hz,1H）． 例３ （5Z,7E）−（1S,3R）−20−ヒドロキシメチル−20−メ
チル−9,10−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン
−1,3−ジオール 例1b.で得られたアルコールを例1e.の条件下でシリル
エーテル分離させた後、融点183〜185℃の標題化合物が
得られる。1 H−NMR（CDCl3＋DMSO−d6,300MHz）：δ＝0.22,0.46及
び0.58ppm（３×s,各3H,H−18及び20−メチル）;3.73
（m,1H,H−３）;3.95（m,1H,H−１）;4.49及び4.90（２
×s,各1H,H−19）;5.62及び5.87（２×d,J＝11Hz,各1H,
H−６及びＨ−７）。
例４ （5Z,7E）−（1S,3R）−20−メチル−20−ビニル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール 例1a.に記載のアルデヒドをメチレントリフェニルホ
スホランと反応させ、引き続き例1e.によりシリルエー
テル分離させた後、融点139〜142℃、［α］Ｄ−23.9゜
（CHCl3、ｃ＝0.255）の標題化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.57ppm（s,3H,H−1
8）;1.03及び1.08（２×s,各3H,20−メチル）;4.22（m,
1H,H−３）;4.43（m,1H,H−１）;4.82−4.93（ｍ−2H,
ビニル−CH2）;4.99及び5.32（２×s,各1H,H−19）;5.9
3−6.05（ｍ−2H,H−６及びビニル−CH）;6.37（d,J＝1
1Hz,1H,H−７）。
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール 例1a.に記載のアルデヒドをメチレントリフェニルホ
スホランと反応させ、引き続き例1e.によりシリルエー
テル分離させた後、融点139〜142℃、［α］Ｄ−23.9゜
（CHCl3、ｃ＝0.255）の標題化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.57ppm（s,3H,H−1
8）;1.03及び1.08（２×s,各3H,20−メチル）;4.22（m,
1H,H−３）;4.43（m,1H,H−１）;4.82−4.93（ｍ−2H,
ビニル−CH2）;4.99及び5.32（２×s,各1H,H−19）;5.9
3−6.05（ｍ−2H,H−６及びビニル−CH）;6.37（d,J＝1
1Hz,1H,H−７）。
例５ （5Z,7E）−（1S,3R）−20−エチル−20−メチル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール 例1a.で得られたアルデヒドを同族体化（Homolog isi
erung）し（例えばM.J.Calverley、Synlett 1990、15
5）、引き続き例1b.により還元し、こうして得られたア
ルコールを相応する沃化物に変え（例えばG.L.Lange及
びC.Gottardo、Synth.Commun.1990、第20巻、1473）、
沃化物をTHF中のLiAlH4で還元し、引き続きシリルエー
テル分離した後、標題化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.64ppm（s,3H,H−1
8）;0.87及び0.93（２×s,各3H,20−メチル）;4.23（m,
1H,H−３）;4.42（m,1H,H−１）;5.01及び5.34（２×s,
各1H,H−19）;6.01及び6.39（２×d,J＝11Hz各1H,H−６
及びＨ−７）。
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール 例1a.で得られたアルデヒドを同族体化（Homolog isi
erung）し（例えばM.J.Calverley、Synlett 1990、15
5）、引き続き例1b.により還元し、こうして得られたア
ルコールを相応する沃化物に変え（例えばG.L.Lange及
びC.Gottardo、Synth.Commun.1990、第20巻、1473）、
沃化物をTHF中のLiAlH4で還元し、引き続きシリルエー
テル分離した後、標題化合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.64ppm（s,3H,H−1
8）;0.87及び0.93（２×s,各3H,20−メチル）;4.23（m,
1H,H−３）;4.42（m,1H,H−１）;5.01及び5.34（２×s,
各1H,H−19）;6.01及び6.39（２×d,J＝11Hz各1H,H−６
及びＨ−７）。
例６ １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23−デヒドロ−
ビタミンD3 例1a.に記載のアルデヒドを同族体化し（例えばSynle
tt 1990、155）、こうして得られた同族アルデヒドを
ジメチルホスホン酢酸メチルエステル（NaH、THF）を用
いてウィチッヒ−ホーナー−オレフィン化し、こうして
得られた不飽和エステルをTHF中の臭化メチルマグネシ
ウムと反応させ、シリルエーテル分離した後、標題化合
物が無色油状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.64ppm（s,3H,H−1
8）;0.89及び0.95（２×s,各3H,20−メチル）;1.33（s,
6H,25−メチル）;4.23（m,1H,H−３）;4.43（m,1H,H−
１）;5.00及び5.33（２×s,各1H,H−19）;5.55−5.72
（m,2H,H−23及びＨ−24）;6.00及び6.38（２×d,J＝11
Hz各1H,H−６及びＨ−７）。
ビタミンD3 例1a.に記載のアルデヒドを同族体化し（例えばSynle
tt 1990、155）、こうして得られた同族アルデヒドを
ジメチルホスホン酢酸メチルエステル（NaH、THF）を用
いてウィチッヒ−ホーナー−オレフィン化し、こうして
得られた不飽和エステルをTHF中の臭化メチルマグネシ
ウムと反応させ、シリルエーテル分離した後、標題化合
物が無色油状物として得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.64ppm（s,3H,H−1
8）;0.89及び0.95（２×s,各3H,20−メチル）;1.33（s,
6H,25−メチル）;4.23（m,1H,H−３）;4.43（m,1H,H−
１）;5.00及び5.33（２×s,各1H,H−19）;5.55−5.72
（m,2H,H−23及びＨ−24）;6.00及び6.38（２×d,J＝11
Hz各1H,H−６及びＨ−７）。
例７ １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−オキソ−ビ
タミンD3 例1a.に記載のアルデヒドを同族体化し（例えばSynle
tt 1990、155）、ジエチルホスホノ−エトキシ酢酸エ
チルエステルを用いてウィチッヒ−ホーナー−オレフィ
ン化し（W.Grell及びH.Macheidt、Liebigs Ann.Chem.
第699巻、53、1966による）、臭化メチルマグネシウム
を添加し、エノールエーテル分離し（70％酢酸）、シリ
ルエーテル保護基を除去した後、融点141〜144℃、
［α］Ｄ＋14.7゜（CHCl3、ｃ＝0.505）の標題化合物が
得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.65ppm（s,3H,H−1
8）;0.90及び0.98（２×s,各3H,20−メチル）;1.40（s,
6H,25−メチル）;4.23（m,1H,H−３）;4.44（m,1H,H−
１）;5.00及び5.33（２×幅s,各1H,H−19）;6.01及び6.
38（２×d,J＝11Hz各1H,H−６及びＨ−７）。
タミンD3 例1a.に記載のアルデヒドを同族体化し（例えばSynle
tt 1990、155）、ジエチルホスホノ−エトキシ酢酸エ
チルエステルを用いてウィチッヒ−ホーナー−オレフィ
ン化し（W.Grell及びH.Macheidt、Liebigs Ann.Chem.
第699巻、53、1966による）、臭化メチルマグネシウム
を添加し、エノールエーテル分離し（70％酢酸）、シリ
ルエーテル保護基を除去した後、融点141〜144℃、
［α］Ｄ＋14.7゜（CHCl3、ｃ＝0.505）の標題化合物が
得られる。1 H−NMR（CDCl3,300MHz）：δ＝0.65ppm（s,3H,H−1
8）;0.90及び0.98（２×s,各3H,20−メチル）;1.40（s,
6H,25−メチル）;4.23（m,1H,H−３）;4.44（m,1H,H−
１）;5.00及び5.33（２×幅s,各1H,H−19）;6.01及び6.
38（２×d,J＝11Hz各1H,H−６及びＨ−７）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ (72)発明者 キルシュ， ゲラルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 33 ルチウスシュトラーセ ６ ベー (72)発明者 シュヴァルツ， カチーカ ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 10 ツィレシュトラーセ 109 (72)発明者 チーロフ−エカート， ルーツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 28 アム フィーアルーテンベルク47 (72)発明者 ヴィージンカー， ヘルベルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 30 ルイトポールドシュトラーセ 36 (72)発明者 ハーベライ， マルチン ドイツ連邦共和国 Ｄ―1000 ベルリン 46 ネッカースウルマー シュトラー セ 15 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式I: ［式中、R1水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１〜12
個を有するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ
基を表わし、R2は、水素原子又は炭素原子１〜12個を有
するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、R3は、
飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子18個まで
を有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基は、場
合により１個又は数個のヒドロキシ基、オキソ基及び／
又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されており、並
びに場合により１個又は数個の酸素原子及び／又は硫黄
原子を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有する］の20
−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体。 - 【請求項２】基R3が下記基の一つであることを特徴とす
る、請求項１に記載のビタミンＤ−誘導体： （式中、Ｒ＝C1〜C4−アルキル、−ヒドロキシアルキ
ル、−Ｏ−アルキル（−アルキルオキシ））。 - 【請求項３】１α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリ
メチル−23−オキサ−ビタミンD3、１（Ｓ）,3（Ｒ）−
ジヒドロキシ−20−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘ
キサ−1E,3E−ジエン−１−イル）−20−メチル−9,10
−セコプレグナ−5Z,7E,10（19）−トリエン、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−ホモ−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）−ジヒドロキシ−20−メチル−ビタミンD
3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23−オキサ−ビ
タミンD3、 １α,24（Ｒ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,24（Ｓ）,25−トリヒドロキシ−20−メチル−ビタ
ミンD3、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−24−オキソ−ビ
タミンD3、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−メチル−20−ビニル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−エチル−20−メチル−9,10
−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン−1,3−ジ
オール、 （5Z,7E）−（1S,3R）−20−ヒドロキシメチル−20−メ
チル−9,10−セコ−プレグナ−5,7,10（19）−トリエン
−1,3−ジオール、 １α,25−ジヒドロキシ−20−メチル−23,24−デヒドロ
−ビタミンD3及び １α,25−ジヒドロキシ−20,26,27−トリメチル−23,24
−デヒドロ−ビタミンD3 の群から選択された請求項１項に記載のビタミンＤ−誘
導体。 - 【請求項４】一般式I: ［式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ基又は炭素原子１
〜12個を有するアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオ
キシ基を表わし、R2は、水素原子又は炭素原子１〜12個
を有するアルカノイル基又はベンゾイル基を表わし、R3
は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖状のＣ原子18個
までを有する炭化水素基を表わすが、この炭化水素基
は、場合により１個又は数個のヒドロキシ基、オキソ基
及び／又は１個又は数個のハロゲン原子で置換されてお
り、並びに場合により１個又は数個の酸素原子及び／又
は硫黄原子を架橋鎖リンクとして炭化水素基中に有す
る］の20−メチル−置換ビタミンＤ−誘導体を製造する
に当り、一般式II: ［式中、R1′は、水素原子又は第三シリル基で保護され
たヒドロキシ基を表わし、R2′は、アルカリ安定な第三
シリル基を表わし、R3′は、最終的に所望される一般式
Ｉの化合物中のR3を同じものを表わすが、その際、場合
により存在するヒドロキシ基は第三シリル基で保護され
ている］の化合物を、存在する第三シリル基を脱離さ
せ、場合によりヒドロキシル基を部分的又は完全にエス
テル化することによって、一般式Ｉの化合物に変えるこ
とを特徴とする、一般式Ｉの20−メチル−置換ビタミン
Ｄ−誘導体の製法。 - 【請求項５】一般式V: ［式中、R1′は、水素原子又は第三シリル基で保護され
たヒドロキシ基を表わし、R2′は、アルカリ安定な第三
シリル基を表わす］の中間化合物。 - 【請求項６】請求項１から３のいずれか１項に記載の化
合物少なくとも１種類を含有することを特徴とする、炎
症性疾患の治療剤。 - 【請求項７】請求項１から３のいずれか１項に記載の化
合物少なくとも１種類を含有することを特徴とする、白
血球増殖抑制剤。 - 【請求項８】請求項１から３のいずれか１項に記載の化
合物少なくとも１種類を含有することを特徴とする、ア
トピー性皮膚炎の治療剤。 - 【請求項９】請求項１から３のいずれか１項に記載の化
合物少なくとも１種類並びに製薬的に認容性の賦形剤を
含有することを特徴とする、炎症性疾患の治療剤組成
物。 - 【請求項１０】請求項１から３のいずれか１項に記載の
化合物少なくとも１種類並びに製薬的に認容性の賦形剤
を含有することを特徴とする、白血球増殖抑制剤組成
物。 - 【請求項１１】請求項１から３のいずれか１項に記載の
化合物少なくとも１種類並びに製薬的に認容性の賦形剤
を含有することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の治療
剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141746A DE4141746A1 (de) | 1991-12-13 | 1991-12-13 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| DE4141746.1 | 1991-12-13 | ||
| PCT/EP1992/002887 WO1993012081A1 (de) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07505132A JPH07505132A (ja) | 1995-06-08 |
| JP3280975B2 true JP3280975B2 (ja) | 2002-05-13 |
Family
ID=6447341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51062193A Expired - Fee Related JP3280975B2 (ja) | 1991-12-13 | 1992-12-14 | ２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446035A (ja) |
| EP (1) | EP0637299B1 (ja) |
| JP (1) | JP3280975B2 (ja) |
| KR (1) | KR100271462B1 (ja) |
| CN (1) | CN1035177C (ja) |
| AT (1) | ATE138366T1 (ja) |
| AU (1) | AU670585B2 (ja) |
| CA (1) | CA2125476C (ja) |
| CZ (1) | CZ286579B6 (ja) |
| DE (2) | DE4141746A1 (ja) |
| DK (1) | DK0637299T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089585T3 (ja) |
| FI (1) | FI108226B (ja) |
| GR (1) | GR3020097T3 (ja) |
| HU (1) | HUT68263A (ja) |
| IL (1) | IL104074A (ja) |
| MX (1) | MX9207101A (ja) |
| NO (1) | NO305949B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ246052A (ja) |
| PL (1) | PL171403B1 (ja) |
| SK (1) | SK280450B6 (ja) |
| TW (1) | TW275060B (ja) |
| WO (1) | WO1993012081A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA929650B (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| GB9220272D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
| GB9315253D0 (en) * | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5981597A (en) * | 1995-02-13 | 1999-11-09 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases |
| ATE296114T1 (de) * | 1996-02-13 | 2005-06-15 | Searle & Co | Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten |
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| AU1022999A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs |
| AU762481C (en) | 1998-03-27 | 2004-08-19 | Oregon Health Sciences University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| US20030188756A1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-10-09 | Cantorna Margherita T | Treatment of inflammatory bowel disease with vitamin d compounds |
| US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
| US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| EP1314427A4 (en) * | 2000-08-17 | 2006-05-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| KR101201603B1 (ko) | 2003-07-30 | 2012-11-14 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물 |
| JP2008540513A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ダーミプソル リミテッド | スキンケアのための組成物及び方法 |
| NZ563270A (en) | 2005-05-10 | 2010-11-26 | Dermipsor Ltd | Calcipotriol, polyethylene oxide topical compositions for the treatment of hyperproliferative epidermal diseases |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| EP1734251B1 (en) * | 2005-06-17 | 2007-01-24 | MAGNETI MARELLI POWERTRAIN S.p.A. | Fuel injector |
| US7763598B2 (en) * | 2006-04-10 | 2010-07-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1α-hydroxy-2-(3′-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds with a 1,1-dimethylpropyl side chain |
| WO2008024485A2 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent |
| US20080051380A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods and compositions for treating cancer |
| US20080051375A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Auerbach Alan H | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| WO2009009132A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Cougar Biotechnology, Inc. | Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer |
| KR20170096238A (ko) * | 2009-01-27 | 2017-08-23 | 베르그 엘엘씨 | 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물 |
| JP5978130B2 (ja) | 2009-08-14 | 2016-08-24 | バーグ エルエルシー | 脱毛症を治療するためのビタミンｄ３およびその類似体 |
| WO2017209934A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-12-07 | Case Western Reserve University | Autophagy activators for treating or preventing skin injury |
| US10548908B2 (en) | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
| US11903952B2 (en) | 2020-05-27 | 2024-02-20 | Northwestern University | Vitamin D as an immune modulator to prevent immune-related complication from COVID-19 infection |
-
1991
- 1991-12-13 DE DE4141746A patent/DE4141746A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-08 MX MX9207101A patent/MX9207101A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 ZA ZA929650A patent/ZA929650B/xx unknown
- 1992-12-12 CN CN92114249A patent/CN1035177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-13 IL IL104074A patent/IL104074A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 KR KR1019940702001A patent/KR100271462B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 HU HU9401456A patent/HUT68263A/hu unknown
- 1992-12-14 CZ CZ19941416A patent/CZ286579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 NZ NZ246052A patent/NZ246052A/xx unknown
- 1992-12-14 PL PL92304142A patent/PL171403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 DK DK92924724.5T patent/DK0637299T3/da active
- 1992-12-14 ES ES92924724T patent/ES2089585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 CA CA002125476A patent/CA2125476C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 JP JP51062193A patent/JP3280975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 EP EP92924724A patent/EP0637299B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 DE DE59206393T patent/DE59206393D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 SK SK661-94A patent/SK280450B6/sk unknown
- 1992-12-14 AT AT92924724T patent/ATE138366T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002887 patent/WO1993012081A1/de active IP Right Grant
- 1992-12-14 AU AU40356/93A patent/AU670585B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-13 TW TW082100181A patent/TW275060B/zh active
-
1994
- 1994-06-10 NO NO942178A patent/NO305949B1/no unknown
- 1994-06-10 FI FI942766A patent/FI108226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 US US08/307,081 patent/US5446035A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-30 GR GR960401459T patent/GR3020097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3280975B2 (ja) | ２０−メチル−置換ビタミンｄ−誘導体 | |
| JP3565847B2 (ja) | ビタミンｄ系の２５−カルボン酸−誘導体及びその誘導体を含有する調剤学的調整剤 | |
| US5840938A (en) | 20(S)-25-hydroxy vitamin D compounds | |
| JP3207423B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用 | |
| JP2505713B2 (ja) | ビタミンｄ−２２−フェニルスルホン誘導体 | |
| JPH0623185B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ▲下３▼誘導体 | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| JPH11507649A (ja) | ２５位の炭素に置換基を有する新規なビタミンｄ誘導体、その製造方法、中間生成物及び薬剤の製造のためのその使用 | |
| JP4988551B2 (ja) | ２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンｄ化合物 | |
| US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
| US5384313A (en) | 21-norvitamin D compounds | |
| WO1989010352A1 (en) | SIDE CHAIN UNSATURATED 1alpha-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS | |
| US5354744A (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs | |
| CA2058637A1 (en) | Side-chain homologous vitamin d derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| EP0218714B1 (en) | Seco-sterol compounds effective in inducing the differentiation of malignant cells | |
| DE4445045A1 (de) | 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |