JP3207423B2 - ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用 - Google Patents

ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ 〔式中、 R1、R2およびR4は互いに独立して水素原子または炭素原
子１〜９個を有するアシル基、 R3はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する
それぞれ線状または分枝状のアルキル基、およびＸはｎ
＝１、２、３のアルキレン基−（CH2）ｎ−であって、
その際ｎ＝１の場合にはR3はいずれもメチル基ではない
もの を表す〕 のビタミンＤ系列の23−オキサ誘導体、ならびにその製
造法、該化合物を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品
の製造への該化合物の使用に関する。
基R1、R2およびR4として可能なアシル基は、殊には飽
和または不飽和で、直鎖状または分枝状のカルボン酸ま
たは安息香酸から誘導される基である。
R3のアルキル基としては、先ず第一にメチル−、エチ
ル−またはプロピル基が該当する。
本発明によれば有利には、一般式Ｉの23−オキサ−ビ
タミン−Ｄ−誘導体であって、 R1、R2およびR4が水素原子、およびR3がそれぞれエチル
基であるものである。
殊に有利には、下記の化合物である。
24−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール、 24−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール、 24−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−23−オキ
サ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラト
リエン−１α,3β−ジオール、 24−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール。
ビタミンＤ誘導体で、その１−および３−位が本発明
による化合物のように置換されており、側鎖が 〔式中、Ｚはなかんずく酸素原子、R5は直鎖状または分
枝状で、必要ならば置換されている炭素原子１〜12個を
有する脂肪族基を表す〕であってよいものは、ヨーロッ
パ特許出願公開（EP−Ａ）第0078704号明細書に記載さ
れている。ここで特に有利には、Ｚがなかんずく酸素原
子、R5が基−CH2−Ｃ（CH3）2OR6（R6＝Ｈ、ヒドロキシ
保護基）を表すものである。
天然のビタミンD2およびD3（一般式VIII参照）は、そ
れ自体では生物学的に不活性で、肝臓中で25−位を、な
らびに腎臓中で１−位をヒドロキシル化された後に始め
て生物学的に活性な代謝物質となる。ビタミンD2および
D3の作用は、血漿−Ca++−および血漿−リン酸−含有量
の安定化にある。これらは、血漿−Ca++−含有量の低下
を抑制する。
エルゴカルシフェロール:Ra＝Rb＝Ｈ、Rc＝CH3、 二重結合 Ｃ−22/23 ビタミンD2、 コレカルシフェロール:Ra＝Rb＝Rc＝Ｈ、ビタミンD3、 25−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rc＝Ｈ、Rb
＝OH、 １α−ヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝OH、Rb＝R
c＝Ｈ、 １α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール:Ra＝Rb＝
OH、Rc＝Ｈ カルシトリオール。
優れたカルシウム−およびリン酸物質代謝への作用の
外に、ビタミンD2およびD3およびその合成誘導体は、増
殖の抑制および細胞分化の作用を有する（H.F.De Luca,
The Metabolism and Function of VitaminD in Biochem
istry of Steroid Hormones,H.L.J.Makin編集，第２版,
Blackwell Scientific Publications 1984,71〜116
頁）。しかし、ビタミンＤの適用の場合には、過剰摂取
の現象が起きる可能性がある（高カルシウム血症）。
24−位がヒドロキシル化されている１α−コレカルシ
フェロールは、すでにドイツ特許公告（DE−AS）第2526
981号明細書から読み取れる。これは相応するヒドロキ
シル化されていない１α−コレカルシフェロールよりも
毒性が低い。ヒドロキシル化された化合物は、腸管にお
けるカルシウム吸収に選択的な活性を示し、１α−コレ
カルシフェロールより骨吸収作用が少ない。
国際特許出願WO第87/00834号明細書中に記載されてい
る24−ヒドロキシ−ビタミンＤ類似体は、異常な細胞増
殖および／または細胞分化により起こるヒトおよび動物
における障害の治療に有用となり得る。
各種の1,25−ジヒドロキシ−ホモ−ビタミン−Ｄ−誘
導体に関して、骨吸収作用およびHL−60細胞分化作用に
関する分離は、最近デルカ（De Luca）により記載され
ている。試験管内での骨吸収作用は、生体内におけるカ
ルシウム可動化の直接の測度となる。
一般式Ｉの本発明による23−オキサ−ビタミン−Ｄ−
誘導体は、ビタミン−Ｄ誘導体であるカルシトロール
（１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール）と比
較して、意外にも優れた作用スペクトルを示すことを発
見した。カルシウム−およびリン酸物質代謝に対する効
果は著しく弱められているが（過量または必要な高い適
用量による副作用の低減）、増殖抑制および細胞分化作
用はほぼ不変に維持されている（分離）。
本発明による化合物のビタミン−Ｄ活性は、カルシト
リオール受容体試験により測定できる。これには若いブ
タの腸からの特定の受容体蛋白質を用いて行う〔Dame,
M.C.,Pierce,E.A.,DeLuca,H.F.,Proc.Natl.Acad.Sci.US
A,82,7825（1985）参照〕。受容体を有する結合蛋白質
は、3H−カルシトリオール（0.025μCi）のエタノール
性溶液と一緒にして反応容積0.25ml中で試験物質の存在
および不在において、２時間試験管内で培養する。遊離
および受容体に結合したカルシトリオールの分離のため
に、木炭−デキストラン−吸収を行う。このために、木
炭−デキストラン懸濁液250μｌを各試験管に加え、４
℃で20分間培養する。引き続き試料を1500xgで10分間４
℃で遠心分離する。上澄み液をデカンテーションし、約
１時間平衡にさせた後、アトムライト（Atom Light）中
でβ線計数器で測定する。
試験物質ならびに比較物質（非標識カルシトリオー
ル）の各種の濃度で、基準物質3H−カルシトリオール）
の一定濃度において得られた競合曲線は、相互に関連し
て配置して、競合係数（KF）を得る。
これは、50％競合に必要なそれぞれ試験物質および比
較物質の濃度の比として定義される。
この方法によると、 24−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール（6a）、 24−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール（6b）、 24−（３−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−23−オキ
サ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラト
リエン−１α,3β−ジオール（6c） はKF値として、2.2（6a）、4.5（6b）ならびに4.6（6
c）を有する。
これらのデータは、上記の化合物が、カルシトリオー
ルとほぼ同じ強さでその受容体と結合することを示して
いる。
本発明による化合物は、マウスの尾に対して、Ca2+物
質代謝に影響を及ぼさないで、著しいオルトケラトシス
誘導性を示す。比較化合物6cは、顆粒層の同じ刺激に対
して、カルシウム物質代謝に著しい影響を及ぼす。
マウスの尾は、生理学的にオルトケラトシス性角質化
の領域と同時にパラケラトシス性の角質層も有する。カ
ルシトリオール類似体およびその他の物質、例えばビタ
ミンＡ酸および抗乾せん性の作用を有するジスラノール
の局所的な適用により、パラケラトシス性の皮膚にオル
トケラトシス性の角質化が誘起される。その測定パラメ
ーターは、組織学的標本中でアルトケラトシス性の標識
として顆粒体層を有する表皮領域の割合の増加のパーセ
ントである〔R.Wrench:Assessing Drugs for Psoriasis
form Diseases and their Antiparakeratotic Mechanis
ms Using the Mouse Tail Test;Maibach,Lowe（編集）M
odels in Dermatology,第２巻、76〜91頁（Karger,Base
l 1985）参照〕。同時に、このモデルにおいて、血清中
のカルシウム濃度を測定して、局所成長調整および組織
におけるカルシウム親和作用の間の分離が観察される
（結果は表１参照）。
動物の種類：マウス；生物：雌；適用の種類：局所；適
用期間:19日；適用量:0.05ml,一日一回、月曜〜金曜；
処方：エタノール／ミリスチン酸イソプロピル中に溶
解；試験物質の適用量:0.005％。高カルシウム血症の危
険が低下するので、本発明による物質は、高増殖性を示
す疾病、例えば皮膚の高増殖性疾病（乾セン）および悪
性腫瘍（白血病、結腸ガン、乳ガン）の治療の医薬品の
製造に特に好適である。
本発明の殊に有利な態様では、目標器官におけるカル
シトリオール受容体の治療について証明されている。
したがって、本発明は、一般式Ｉによる化合物の少な
くとも一種を製薬学的に認容性の担持剤と一緒にして含
有する製薬学的調剤にも関する。この化合物は、製薬学
的に認容性の溶剤中の溶液として、または好適な製薬学
的溶剤または担持剤中の乳濁液、懸濁液または分散液と
して、または自体公知の方法により固体の担体物質を含
む丸薬、錠剤またはカプセル剤として処方することがで
きる。局所適用には、この化合物をクリーム剤または軟
膏または類似の局所適用に好適な医薬剤形として処方す
ると有利である。このようなそれぞれの処方物は、他の
製薬学的に認容性で無毒の助剤、例えば安定化剤、抗酸
化剤、結合剤、着色料、乳化剤または矯味剤を含んでも
よい。化合物は、好適には消毒された溶液の注射または
静脈注入により、または栄養補給管を通じる経口適用ま
たは局所的にクリーム剤、軟膏、ローションまたは好適
な皮膚透過性プラスターの形で適用され、これは例えば
ヨーロッパ特許出願公開（EP−Ａ）第0387077号明細書
に記載されている。
日用量は、 0.1μg/患者／日〜1000μｇ（1mg）／患者／日、 有利には 1.0μg/患者／日〜500μg/患者／日 である。
さらに本発明は、式Ｉの化合物の医薬品の製造への応
用にも関する。
一般式Ｉ′の化合物（これは一般式Ｉの化合物ならび
に一般式Ｉ中のディスクレマーから除外されることによ
って付加される化合物）の製造は、新規の方法により行
われる。
したがって、本発明は、一般式Ｉ′ 〔式中、 R1、R2およびR4は互いに独立して水素原子または炭素原
子１〜９個を有するアシル基、 R3はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する
線状または分枝状のアルキル基それぞれ１個、およびＸ
はｎ＝１、２、３のアルキレン基−（CH2）ｎ− を表す〕 の化合物の製造方法に関し、一般式II 〔式中、Ｙはアルキル−またはアリール置換シリル基を
表す〕の化合物を、式III 〔式中、 Ｌは脱離基Br、Ｊ、CH3−C6H4SO2O−、 Ｘはｎ＝１、２および３のアルキレン基−（CH2）
ｎ−、 Ｒは炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基、 R10およびR11は同じくそれぞれ基ORまたは R10およびR11は一緒になって酸素原子 を表す〕 の化合物と一緒にして、一般式IV の化合物を得るようにエーテル化させ、そのカルボニル
基に一般式Ｖ R3−Ｚ （Ｖ） 〔式中、R3は炭素原子１〜４個を有する線状または分枝
状のアルキル基およびＺはMgHal（Hal＝Cl、Br、Ｊ）ま
たはアルカリ金属原子（Li、Na、Ｋ）を表す〕 の求核性試薬を付加させ、 または R3が水素原子でなければならない場合には、カルボニル
基は、錯水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム
と一緒にして、一般式VI の化合物を生成するように変換させ、かつ これをトリエンシステムの光化学的異性化により三重項
増感剤の存在で一般式VII の化合物に変換させ、ならびに シリル保護基を脱離させ、引き続き必要ならば遊離のヒ
ドロキシ基を部分的にまたは完全に、アシル基中に炭素
原子１〜９個を有するカルボン酸塩化物または−無水物
を用いてエステル化させることを特徴とする方法に関す
る。
一般式Ｖの求核性試薬の一般式IVの化合物のカルボニ
ル基への付加は、本発明により相間移動条件下で行う。
一般式VIの化合物の一般式VIIの化合物への変換は、
例えば紫外線の照射により、いわゆる「三重項増感剤」
の存在で行われる。本発明の範囲内では、この目的にア
ントラセンが使用される。5,6−二重結合のπ結合の分
裂、Ａ環の5,6−単結合回りの180゜回転および5,6−結
合の再生成により、5,6−二重結合の立体化学的構造は
反転する。
引き続き、存在するヒドロキシ保護基を脱離させる
が、有利にはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物
を用い、ならびに希望する場合には遊離のヒドロキシ基
を慣用の方法により部分的にまたは完全に、相応するカ
ルボン酸ハロゲン化物（ハロゲン化物＝塩化物、臭化
物）またはカルボン酸無水物を用いてエステル化させ
る。
以下の実施例は、本発明の詳細な説明のためのもので
ある。
20（Ｓ）−ヒドロキシメチル化合物２の製造のために
必要な20（Ｓ）−ホルミル化合物は、M.J.カルバリー
（Calverley）Tetrahedron 43 4609頁（1987）中に記載
されている。
実施例 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−20（Ｓ）−ヒドロキシメチル−9,10
−セコ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−プレグナトリエ
ン、２ １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル〕オキシ｝−20（Ｓ）−ホルミル−9,10−セ
コ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−プレグナトリエン4,4
gを、エタノール20mlおよびテトラヒドロフラン2ml中に
溶かし、０℃でホウ水素化ナトリウム100mgと混合す
る。１時間室温で撹拌し、引き続き塩化ナトリウム溶液
20mlを加える。これを塩化メチレンで抽出し、硫酸ナト
リウムの上で乾燥し濃縮する。表題化合物4.4gを無色結
晶として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
1（s,3H,H−18）;0.81および0.83（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;1.01（d,J＝7Hz,3H,H−21）;3.36（m,1H,
H−22）;3.61（ddbr,J＝11,5Hz,1H,H−22′）;4.17（m,
1H,H−３）;4.48（dd,J＝10,4Hz,1H,H−１）;4.89およ
び4.93（s,それぞれ1H,H−19）;5.78および6.40（d,J＝
11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） 融点:107−109℃ ［α］D 20:＋54.2゜;c＝0.5;CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−23−オキサ−9,10−セコ−５
（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−コラトリエン−24−カルボ
ン酸−1,1−ジメチルエチルエステル、３ 化合物２の2.5gをトルエン50ml中に溶かし、ブロモ酢
酸−ｔ−ブチルエステル6.3gを加え、引き続き25％水酸
化ナトリウム溶液20mlならびに硫酸水素テトラブチルア
ンモニウム93mgと混合する。24時間室温で撹拌し、あら
ためて触媒50mgを加え、さらに６時間撹拌する。混合物
を塩化ナトリウム溶液の上に注ぎ、酢酸エステルで抽出
し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濃縮する。製品はク
ロマトグラフによりヘキサン／酢酸エステルを用いシリ
カゲル上で精製し、これにより表題化合物1.375gを無色
の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.80および0.84（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;1.03（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.42（s,9H,
t−ブチルエステル）;3.21（dd,J＝9,7,5Hz,1H,H−2
2）;3.42（m,1H,H−22′）;3.88（s,2H,H−24）;4.18
（m,1H,H−３）;4.49（m,1H,H−１）;4.88および4.94
（s,それぞれ1H,H−19）;5.78および6.40（d,J＝11Hz,
それぞれ1H,H−６およびＨ−７） １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−エチル−ヒドロキシプロ
ピル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,1
0（19）−コラトリエン、4a ブロムエタン0.54mlおよびマグネシウム粉174mgか
ら、テトラヒドロフラン5ml中でグリニャール試薬を調
製する。０℃でテトラヒドロフラン2ml中の化合物３の5
00mgを加え、さらに１時間撹拌する。引き続き塩化アン
モニウム溶液を用いて加水分解し、酢酸エステルを用い
て抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いシリカゲル上のクロマトグラフ
処理すると表題化合物246mgを無色の発泡体として得
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.78および0.82（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;0.81および0.87（t,J＝7Hz,それぞれ3H,H
−28およびＨ−29）;0.98（d,J＝7Hz,3H,H−21）;3.13
（dd,J＝9,6Hz,1H,H−22）;;3.14（d,J＝9,5Hz,1H,H−2
4）;3.22（d,J＝9,5Hz,1H,H−24′）;3.35（dd,J＝9,3,
5Hz,1H,H−22′）;4.15（m,1H,H−３）;4.48（m,1H,H−
１）;;4.88および4.93（s,それぞれ1H,H−19）;5.77お
よび6.40（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋62.3゜;c＝0.215,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−エチル−１−ヒドロキシ
プロピル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、5a 4a246gをアントラセン35mgおよびトリエチルアミン10
μｌと一緒にトルエン80ml中に溶かし、６時間パイレッ
クス浸漬反応器（Tauchreaktor）中で水銀高圧ランプ
（Phillips HPK 125）を用いて窒素雰囲気中で照射す
る。濃縮の後、物質をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてクロマトグラフ処理し、表題化合物202m
gを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.83（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;0.81
および0.85（t,J＝7Hz,それぞれ3H,H−28およびＨ−2
9）;0.98（d,J＝7Hz,3H,H−21）;3.12（dd,J＝10,6Hz,1
H,H−22）;3.13（d,J＝9,5Hz,1H,H−24）;3.22（d,J＝
9,5Hz,1H,H−24′）;3.35（dd,J＝10,3,5Hz,1H,H−2
2′）;4.13（m,1H,H−１）;4.31（m,1H,H−１）;4.80お
よび5.12（s,それぞれ1H,H−19）;5.96および6.18（d,J
＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋41.3゜;c＝0.23,CHCl3 24−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−23−
オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コ
ラトリエン−１α,3β−ジオール、6a 5a190mgをテトラヒドロフラン3.5ml中に溶かし、フッ
化テトラブチルアンモニウム溶液（THF中1M）1.13mlと
混合する。１時間60℃で撹拌する。反応混合物を10分間
炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にして撹拌し、酢酸エス
テルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮する。製
品をクロマトグラフによりシリカゲル上でヘキサン／酢
酸エステルを用いて精製し、表題化合物66mgを無色発泡
体で得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.56ppm（s,13H,H−18）;0.85
（t,J＝7Hz,6H,H−28およびＨ−29）;1.03（d,J＝7Hz,3
H,H−21）;3.18（dd,J＝9,5,5Hz,1H,H−22）;3.20（d,J
＝10Hz,1H,H−24）;3.28（d,J＝10Hz,1H,H−24′）;3.4
0（dd,J＝9,4,5Hz,1H,H−22′）;4.24（m,1H,H−３）;
4.44（m,1H,H−１）;5.00および5.32（s,それぞれ1H,H
−19）;6.03および6.38（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６
およびＨ−７） ［α］D 20:＋20.3゜;c＝0.265,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−ヒドロキシ−１−プロピ
ルブチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、4b ３の400mgをマグネシウム粉140mgおよび１−ブロモプ
ロパン0.52mlから調製したグリニャール試薬と一緒にし
て、4aと同様にして変換させる。表題化合物160mgを無
色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.80および0.85（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;0.81および0.83（t,J＝7Hz,6H,H−30およ
びＨ−31）;0.99（d,J＝7Hz,3H,H−21）;3.08（dd,J＝
9,7,5Hz,1H,H−22）;3.35（m,3H,H−22′およびＨ−2
4）;4.18（m,1H,H−３）;4.49（m,1H,H−１）;4.88およ
び4.94（m,1H,H−19）;5.78および6.40（d,J＝11Hz,そ
れぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋55.2゜;c＝0.46,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−ヒドロキシ−１−プロピ
ルブチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、5b 4b150mgをアントラセン20mgおよびトリエチルアミン
5.8μｌと一緒にして5aと同様にして変換させ、これに
より表題化合物125mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,6H,Si−CH3）;0.49
（s,3H,H−18）;0.80（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;0.80
（t,J＝7Hz,6H,H−30およびＨ−31）;0.96（d,J＝7Hz,3
H,H−21）;3.06（dd,J＝8,5,7,5Hz,1H,H−22）;3.34
（m,3H,H−22′およびＨ−24）;4.13（m,1H,H−３）;4.
30（m,1H,H−１）;4.80および5.12（s,それぞれ1H,H−1
9）;5.96および6.18（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およ
びＨ−７） ［α］D 20:＋36.8゜;c＝0.22,CHCl3 24−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール、6b 5b120mgをフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF
中1M）1.2mlと一緒にして6aと同様にして変換させる。
表題化合物47mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.57ppm（s,3H,H−18）;0.91
（t,J＝7Hz,6H,H−30およびＨ−31）;1.04（d,J＝7Hz,3
H,H−21）;3.14（dd,J＝10,6Hz,1H,H−22）;3.18（d,J
＝9Hz,1H,H−24）;3.26（d,J＝9Hz,1H,H−24′）;3.40
（dd,J＝10,4Hz,1H,H−22）;4.24（m,1H,H−３）;4.44
（m,1H,H−１）;5.00および5.33（s,それぞれ1H,H−1
9）;6.03および6.38（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およ
びＨ−７） ［α］D 20:＋22.2゜;c＝0.175,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、4c ３の820mgを、ジエチルエーテル13ml中のマグネシウ
ム粉290mgおよびヨウ化メチル0.74mlから成るグリニャ
ール試薬と一緒にして4aと同様にして変換させる。表題
化合物360mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.81および0.83（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;1.00（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.16（s,6H,
H−26およびＨ−27）;3.11（d,J＝9,5Hz,1H,H−24）;3.
16（m,1H,H−22）;3.21（d,J＝9,5Hz,1H,H−24′）;3.4
8（dd,J＝9,4Hz,1H,H−22′）;4.18（m,1H,H−３）;4.4
8（m,1H,H−１）;4.89および4.94（s,それぞれ1H,H−1
9）;5.78および6.40（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およ
びＨ−７） ［α］D 20:＋51.2゜;c＝0.505,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、5c 4c330mgをアントラセン50mgおよびトリエチルアミン1
5μｌと一緒にしてトルエン80ml中で5aと同様にして変
換させる。表題化合物280mgを無色の発泡体として得
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.4
9（s,3H,H−18）;0.82（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;0.99
（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.15（s,6H,H−26およびＨ−2
7）;3.11（d,J＝9,5Hz,1H,H−24）;3.17（m,1H,H−2
2）;3.20（d,J＝9,5Hz,1H,H−24′）;3.38（dd,J＝9,4H
z,1H,H−22′）;4.14（m,1H,H−３）;4.31（m,1H,H−
１）;4.81および5.12（s,それぞれ1H,H−19）;5.96およ
び6.19（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋46.6゜;c＝0.12,CHCl3 24−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−23−オキ
サ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラト
リエン−１α,3β−ジオール、6c 5c269mgをフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF
中1M）1.6mlと一緒にして6aと同様にして変換させる。
表題化合物117mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.56ppm（s,3H,H−18）;1.04
（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.22（s,6H,H−26およびＨ−2
7）;3.16（d,J＝9Hz,1H,H−24）;3.22（m,1H,H−22）;
3.26（d,J＝9Hz,1H,H−24′）;3.43（dd,J＝9,4,5Hz,1
H,H−22′）;4.22（m,1H,H−３）;4.43（m,1H,H−１）;
5.01および5.33（s,それぞれ1H,H−19）;6.03および6.3
9（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋22゜;c＝0.15,CHCl3 ３−〔１α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエ
チル）シリル〕オキシ｝−23−オキサ−9,10−セコ−５
（Ｅ）,7（Ｅ）,10（19）−コラトリエン−24−イル〕
−プロパン酸メチルエステル、７ ２の2.3gをブロモ酪酸−オルトトリメチルエステル3.
75gおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム212mgと一
緒にして水酸化ナトリウム水溶液（50％）5.4ml中で一
晩室温で撹拌する。水で希釈し、酢酸エステルで抽出
し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し濃縮する。残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢
酸エステルを用いてクロマトグラフ処理し、これにより
表題化合物1.42gが生成する。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.80および0.82（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;0.96（d,J＝7Hz,3H,H−21）;2.11（q,J＝
7Hz,2H,H−25）;2.36（t,J＝7Hz,2H,H−26）;3.32（m,2
H,H−22）;3.40（t,J＝7Hz,2H,H−24）;3.61（s,3H,メ
チルエステル）;4.17（m,1H,H−３）;4.48（m,1H,H−
１）;4.88および4.93（s,それぞれ1H,H−19）;5.76およ
び6.40（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋52.7゜;c＝0.4,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（３−ヒドロキシ−３−メチル
ブチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、8a ジエチルエーテル13ml中のマグネシウム粉253mgおよ
びヨウ化メチル0.65mlから成るグリニャール試薬を７の
700mgと一緒にして、4aと同様にして変換させる。表題
化合物380mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.08ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
5（s,3H,H−18）;0.89（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;1.04
（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.22（s,6H,H−28およびＨ−2
9）;3.13および3.43（m,4H,H−22およびＨ−24）;4.22
（m,1H,H−３）;4.54（m,1H,H−１）;4.96および5.00
（s,それぞれ1H,H−19）;5.83および6.46（d, それぞ
れ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋28.1゜;c＝0.515,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（３−ヒドロキシ−３−メチル
ブチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、9a 8a370mgをアントラセン88mgおよびトリエチルアミン2
0μｌと一緒にしてトルエン80ml中で5aと同様にして変
換させる。表題化合物221mgを無色の発泡体として得
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.4
8（s,3H,H−18）;0.80（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;0.98
（d,J＝7Hz,3H,H−21）;1.16（s,6H,H−28およびＨ−2
9）;3.06（dd,J＝8,5,7,5Hz,1H,H−22）;3.35（m,3H,H
−22′およびＨ−24）;4.13（m,1H,H−１）;4.31（m,1
H,H−１）;4.80および5.11（s,それぞれ1H,H−19）;5.9
6および6.17（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−
７） ［α］D 20:＋24゜;c＝0.345,CHCl3 24−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−23−オキ
サ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラト
リエン−１α,3β−ジオール、10a 9a200mgをフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF
中1M）1.13mlと一緒にして6aと同様にして変換させる。
表題化合物113mgを得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.55（s,3H,H−18）;1.03（d,J
＝7Hz,H−21）;1.20（s,6H,H−28およびＨ−29）;3.12
（dd,J＝8,5,7,5Hz,1H,H−22）;3.39（m,3H,H−22′お
よびＨ−24）;4.22（m,1H,H−３）;4.43（m,1H,H−
１）;5.00および5.32（s,それぞれ1H,H−19）;6.02およ
び6.38（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋20.9゜;c＝0.415,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（３−エチル−３−ヒドロキシ
ペンチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、8b ７の700mgとTHF13ml中のマグネシウム粉253mgおよび
ブロモエタン0.78mlから成るグリニャール試薬を一緒に
して、4aと同様にして変換させる。表題化合物360mgを
無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.5
0（s,3H,H−18）;0.80および0.85（s,それぞれ9H,Si−
ｔ−ブチル）;0.81および0.83（t,J＝7Hz,それぞれ3H,H
−30およびＨ−31）;0.99（d,J＝7Hz,H−21）;3.08（d
d,J＝9,7,5Hz,1H,H−22）;3.35（m,3H,H−22′およびＨ
−24）;4.18（m,1H,H−３）;4.49（m,1H,H−１）;4.88
および4.94（s,それぞれ1H,H−19）;5.78および6.40
（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋55.2゜;c＝0.46,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（３−エチル−３−ヒドロキシ
ペンチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7
（Ｅ）,10（19）−コラトリエン、9b 8b350mgをアントラセン80mgおよびトリエチルアミン1
8μｌと一緒にして5bと同様にして変換させる。表題化
合物300mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.01ppm（s,12H,Si−CH3）;0.4
9（s,3H,H−18）;0.80（s,18H,Si−ｔ−ブチル）;0.80
（t,J＝7Hz,6H,H−30およびＨ−31）;0.96（d,J＝7Hz,3
H,H−21）;3.96（dd,J＝8,5,7,5Hz,1H,H−22）;3.34
（m,3H,H−22′およびＨ−24）;4.13（m,1H,H−３）;4.
30（m,1H,H−１）;4.80および5.12（s,それぞれ1H,H−1
9）;5.96および6.18（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およ
びＨ−７） ［α］D 20:＋38.6゜;c＝0.22,CHCl3 24−（３−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−23−オ
キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
トリエン−１α,3β−ジオール、10b 9b290mgをフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF
中1M）1.54mlと一緒にして6bと同様にして変換させる。
表題化合物106mgを無色の発泡体として得る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝0.55（s,3H,H−18）;0.84（t,J
＝7Hz,6H,H−30およびＨ−31）;1.07（d,J＝7Hz,3H,H−
21）;1.48（q,J＝7Hz,4H,H−28およびＨ−29）;3.12（d
d,J＝8,5,7,5Hz,1H,H−22）;3.40（m,3H,H−22′および
Ｈ−24）;4.22（m,1H,H−３）;4.43（m,1H,H−１）;5.0
0および5.33（s,それぞれ1H,H−19）;6.03および6.38
（d,J＝11Hz,それぞれ1H,H−６およびＨ−７） ［α］D 20:＋18.4゜;c＝0.13,CHCl3 １α,3β−ビス｛〔ジメチル（1,1−ジメチルエチル）
シリル〕オキシ｝−24−（１−エチル−ヒドロキシプロ
ピル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｅ）,7（Ｅ）,1
0（19）−コラトリエン、4a ヘッセ（Hesse）の米国特許第4772433号およびヨーロ
ッパ特許（EP）第0078704号の各明細書に相応する製造
の比較例。
２の410mgを1,2−エポキシ−２−エチルブタン〔製造
は、J.S.エング（Ng）Synthetic Communications 20,11
93（1990）による〕1.4g、ジベンゾ−18−クラウン−６
50mgおよびｔ−ブタノール酸カリウム252mgと一緒に
してベンゼン5ml中で55分間還流をしながら加熱する。
水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出し、炭酸水素ナ
トリウム溶液および塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を除去した後、
残留物をシリカゲル上でヘキサン／酢酸エステルを用い
て精製し、これにより唯一の特徴的製品として、表題材
料30mgが生成する。
表１ 顆粒層の刺激 Ca2+−血清 化合物6b（本発明） 41％ 2.75 ミルモル／ 化合物6c（比較例） 41％ 3.645ミリモル／ 溶剤による対照例 − 2.73 ミリモル／ （エタノール／ミリスチン酸イソプロピル95/5体積比）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キルシュ， ゲラルト ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 33 ルシウスシュトラーセ ６ベー (72)発明者 シュヴァルツ， カティカ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 10 ツィレシュトラーセ 109 (72)発明者 ハベライ， マルティン ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 46 ネッカーズルマー シュトラーセ 15 (72)発明者 ティーロフ−エケルト， ルート ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 28 アム フィーアルーテンベルク 47 (72)発明者 ラッハ， ペトラ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 65 アントヴェルペナー シュトラー セ １ (56)参考文献 特開 昭58−126861（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505613（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 R1、R2およびR4は互いに独立して水素原子または炭素原
    子１〜９個を有するアシル基、 R3はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する
    それぞれ線状または分枝状のアルキル基、およびＸはｎ
    ＝１、２、３のアルキレン基−（CH2）ｎ−であって、
    その際ｎ＝１の場合にはR3はいずれもメチル基ではない
    ものを表す〕 のビタミンＤ系列の23−オキサ誘導体。
  2. 【請求項２】24−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピ
    ル）−23−オキサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10
    （19）−コラトリエン−１α,3β−ジオール、 24−（１−ヒドロキシ−１−プロピルブチル）−23−オ
    キサ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラ
    トリエン−１α,3β−ジオール、 24−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−23−オキ
    サ−9,10−セコ−５（Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラト
    リエン−１α,3β−ジオール、24−（３−エチル−３−
    ヒドロキシペンチル）−23−オキサ−9,10−セコ−５
    （Ｚ）,7（Ｅ）,10（19）−コラトリエン−１α,3β−
    ジオール。
  3. 【請求項３】一般式Ｉ′ 〔式中、 R1、R2およびR4は互いに独立して水素原子または炭素原
    子１〜９個を有するアシル基、 R3はそれぞれ水素原子または炭素原子１〜４個を有する
    それぞれ線状または分枝状のアルキル基、およびＸはｎ
    ＝１、２、３のアルキレン基−（CH2）ｎ− を表す〕 の化合物の製造方法であって、 一般式II 〔式中、Ｙはアルキル−またはアリール置換シリル基を
    表す〕の化合物を、式III 〔式中、 Ｌは脱離基Br、Ｊ、CH3−C6H4SO2O−、 Ｘはｎ＝１、２または３のアルキレン基−（CH2）
    ｎ−、 Ｒは炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝状のア
    ルキル基、 R10およびR11は同じくそれぞれ基ORまたは R10およびR11は一緒になって酸素原子 を表す〕 の化合物と一緒にして、一般式IV の化合物を得るようにエーテル化させ、そのカルボニル
    基に一般式Ｖ R3−Ｚ （Ｖ） 〔式中、R3は炭素原子１〜４個を有する線状または分枝
    状のアルキル基およびＺはMgHal（Hal＝Cl、Br、Ｊ）ま
    たはアルカリ金属原子（Li,Na,k）を表す〕 の求核性試薬を付加させ、 または R3が水素原子でなければならない場合には、カルボニル
    基は、錯水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム
    と一緒にして、一般式VI の化合物を生成するように変換させ、かつ これをトリエンシステムの光化学的異性化により三重項
    増感剤の存在で一般域VII の化合物に変換させ、ならびに シリル保護基を脱離させ、引き続き必要ならば遊離のヒ
    ドロキシ基を部分的にまたは完全に、アシル基中に炭素
    原子１〜９個を有するカルボン酸塩化物または−無水物
    と一緒にしてエステル化される方法。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を少な
    くとも一種および製薬学的に認容性の担持剤を含む、異
    常な細胞増殖および／または細胞分化により起こる障害
    の治療のための薬剤。
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