CZ282151B6 - Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents
Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282151B6 CZ282151B6 CZ943276A CZ327694A CZ282151B6 CZ 282151 B6 CZ282151 B6 CZ 282151B6 CZ 943276 A CZ943276 A CZ 943276A CZ 327694 A CZ327694 A CZ 327694A CZ 282151 B6 CZ282151 B6 CZ 282151B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxa
- mmol
- group
- methylene
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 184
- -1 3-hydroxy-3-methylbutyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 26
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical class N* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 46
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 23
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 21
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 19
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 14
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 9
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 8
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 7
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 5
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 3
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical group C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- BXVLQFGQYHYURU-UHFFFAOYSA-N diethyltin Chemical compound CC[Sn]CC BXVLQFGQYHYURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940011092 potassium tartrate / sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešení se týká derivátů řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob, farmaceutických preparátů tyto deriváty obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
ŕ
Description
Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsobu jejich výroby, meziproduktů pro tento způsob, farmaceutických preparátů tyto deriváty obsahujících, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Přírodní vitaminy D2 a D3 (viz obecný vzorec vitaminu D) jsou samy o sobě biologicky inaktivní a teprve po hydroxylaci v poloze 25 v játrech, popřípadě v poloze 1 v ledvinách, se přeměňují na biologicky aktivní metabolity. Účinek vitaminů D2 a D3 spočívá ve stabilizaci hladiny plazmaCa~ a plazma-fosfátu; působí proti poklesu hladiny plazma-Ca *.
| Ergokalciferol: Ra = Rb = H, Rc = CH3 dvojná vazba C-22/23 | vitamin D2 |
| Cholekalciferol: Ra = Rb = Rc = H | vitamin D3 |
25-hydroxycholekalciferol: Ra = Rc = H, Rb = OH
Ια-hydroxycholekalciferol: Ra = OH, Rb = Rc = H
Ια-dihydroxycholekalciferol: Ra = Rb = OH, Rc = H —> kaleitriol.
Vedle význačného účinku na výměnu vápníku a fosfátů mají vitaminy D2 a D3 ajejich syntetické odvozeniny účinky, inhibující proliferaci a diferencující buňky (H. F. DeLuca, The Metabolism and Function of Vitamin D v Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. edice, Blackvvell Scientifíc Publications 1984, str. 71-116).
Při použití vitaminu D může ale dojít k jevům předávkování (hyperkalcemie).
la-cholekalciferoly. hydroxylované v poloze 24, vyplývají již z DE-AS-25 26 981; mají nižší toxicitu než odpovídající nehydroxylovaný Ια-cholekalciferol. Hydroxylované sloučeniny 5 vykazují selektivní aktivaci intestinální absorpce vápníku a slabší absorpční účinek v kostech než la-cholekalciferol.
Analogy 24-hydroxy-vitaminu D, popsané v mezinárodní přihlášce WO 87/00834, mohou u lidí a zvířat sloužit pro aplikaci při poruchách, vyvolaných abnormální proliferací buněk a/nebo ío diferenciací buněk.
Pro různé deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitaminu D je disociace, týkající se vlastností absorpčního účinku v kostech a HL-60 diferenciace buněk již krátce uvažována DeLucou. Absorpční účinek v kostech in vitro je přitom přímo mírou mobilizace kalcia in vivo.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty vitaminu D obecného vzorce I
ve kterém
Y značí vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, nebo aroylovou skupinu,
Z značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
X značí vodíkový atom nebo oba substituenty X společně exocyklickou methylenovou 45 skupinu,
R1 a R2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvartémím uhlíkovým atomem 20 cyklopropylovou jednotku, přičemž když oba substituenty X značí methylenovou skupinu. 50 potom R1 a R’ neznačí methylovou skupinu,
R5 značí vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 vytvořený nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický tří-, čtyř-, pětinebo šestičlenný kruh a
L buď skupinu
přičemž
A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom, atom síry nebo hydridsubstituovaný nebo C|Cq-alkylsubstituovaný dusíkový atom a
B značí alkylenovou skupinu -(CH2)n-, ve které n značí celé číslo 1 až 6, a libovolná methylenová skupina může být nahrazena kyslíkovým atomem, nebo
L značí skupinu
přičemž
D značí přímou vazbu, methylenový můstek nebo 1,2- ethendiylový můstek (E-dvojnou vazbu) mezi uhlíkovými atomy 20 a 22,
E a F vodíkový atom nebo společně druhou dvojnou vazbu (E-dvojnou vazbu) a
G přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu -(CH2)n-, ve které n značí celé číslo 1 až 6 a libovolná methy lenová skupina může být nahrazena ky slíkovým atomem, jakož i každá methylenová skupina může být substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem halogenu.
Acylové skupiny nebo acyloxyskupiny, možné jako substituenty Y nebo Z, jsou obzvláště 30 odvozené od nasycených karboxylových kyselin s 1 až 9 uhlíkovými atomy, nebo také od kyseliny benzoové.
Jako alky lové skupiny ve významu substituentu R? přicházejí v první řadě v úvahu methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina, jakož i společně s terciárním uhlíkovým 35 atomem vytvořený cyklopropylový nebo cyklopentylový kruh.
V derivátech vitaminu D obecného vzorce I značí výhodně substituenty R1 a R2 vždy alkylovou skupinu a oba substituenty X vodíkový atom, Rl a R2 společně methylenovou skupinu a oba substituenty X vodíkový atom, R1 a R2 společně methylenovou skupinu a oba substituenty X 40 společně methylenovou skupinu, R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh a oba substituenty X společně methylenovou skupinu, nebo R1 a R2 společně s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh a oba substituenty X vodíkový atom.
Dále jsou výhodné deriváty s následujícími postranními řetězci:
- j
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
(5Z,7E)-( I S,3R)-26.27-dimethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7.10( 19),20-tetraen-1,3,25-triol, (5Z,7E)-( I S,3R)-26.27-diethyl-23-oxa-9,IO-sekocholesta-5.7.10(19),20-tetraen-l,3.25-triol, (7E)-(lR,3R)-20.26.27-trimethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5.7-dien-l,3,25-triol.
-4CZ 282151 B6 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26.27-dimethy 1-20,21 -methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-
1.3.25- triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-23-oxa-9,1O-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraen-1,3.25-triol, (5Z.7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5.7.10(19),20-tetraen-
1,3-diol.
(5Z,7E)-( l S,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9.10-sekochola-5.7.10( 19),20-trien-1,3io diol, (5Z.7E)-(lS,3R)-26.27-diethyl-20,21-methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5.7,10(19)-trien-
1.3.25- triol, (7E)-(1 R.3 R)-23-oxa-19-nor-9,l 0-sekocholesta-5,7,20-trien-1,3,25-triol.
(5Z.7E)-( 1 S,3R)-20.21 -methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-1,3,2 5-triol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-20,21-methylen-23-oxa-9,10-sekochola-5, 7, 10 (19)-trien-l ,3-diol, (5Z.7E)-( l S,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20,2 l-methylen-23-oxa-9.10-sekochola-5, 7, 10 (19)-trien-1,3-diol, ( 7 E)-( 1 R.3 R)-20-methy I-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1,3.25-triol, (7E)-( 1 R.3R)-26,27-diethyl-20-methyl-l 9-nor-23-oxa-9.10-sekocholesta-5.7-dien-l,3,25-triol.
(7E)-(lR.3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5,7-dien30 1,3-diol.
(7E)-(1 R.3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5,7-dien-
1,3-diol.
(7E)-( 1 R.3 R)-26,27-dimethyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-1,3,25-trio I, (7E)-( 1 R,3R)-26,27-diethyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-l .3,25-triol, (7E)-( 1 R.3 R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien- 1,3-diol.
(7E)-(lR.3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien- 1,3-diol. (5Z,7E.22E)-(lS,3R)-24-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-9,10-sekochola-5.7,10(19),20,22pentaen-1,3-diol, (5Z,7E.22E)-( 1 S,3 R)-24-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5.7.10( 19),20,22-pentaen-
1,3-diol.
(7E.22E)-(l R.3 R)-24-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-19-nor-9,l O-sekochola-5,7,20,22-tetraen50 1,3-diol.
(7E.22E)-(1 R.3 R)-24-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy)-19-nor-9.10-sekochola-5.7.20,22-tetraen-1,3diol.
-5CZ 282151 B6
Pro různé deriváty 1,25-dihydroxy-homo-vitaminu D je disociace. týkající se vlastností absorpčního účinku kostí a diferenciace buněk HL-60 již krátce uvažována DeLucou. Absorpční účinek kostí in vitro je přitom přímou mírou pro imobilizaci vápníku in vivo.
Vitamin D-aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu se stanovuje pomocí kalcitriolreceptorového testu. Provádí se za použití specifického receptorproteinu ze střev mladých prasat (M. C. Dáme, E. A. Pierce. H. F. DeLuca, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82. 7825 /1985/).
Vazný protein, obsahující receptory, se inkubuje s JH-kalcitriolem (5 x 10'10 mol/1) v reakčním objemu 0,270 ml za nepřítomnosti a přítomnosti zkoušené substance po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C v testovacích kyvetách. Pro oddělení volného a na receptory vázaného kalcitriolu se provádí absorpce charconal-dextran. K tomu se do každé testovací kyvety přidá 250 μΐ suspenze charconal-dextran a inkubuje se po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Potom se vzorky odstřeďují po dobu 5 minut při teplotě 4 °C při 10 000 x g. Kapalina se oddekantuje a po jednohodinové ekvilibraci v Picofluoru 15 TM se měří na β-měřiči.
Kompetitivní křivky, získané s různými koncentracemi zkoušené substance, jakož i referenční substance (neznačený kalcitriol) při konstantní koncentraci značené substance (3H-kalcitriol) se dosadí do vzájemného vztahu a zjistí se kompetitivní faktor (KF).
Je definován jako kvocient z koncentrací odpovídající substance a referenční substance, která je potřebná pro 50% kompetitici:
koncentrace zkoušené substance při 50% kompetitici
KF= -------------------------------------koncentrace referenční substance při 50% kompetitici
Pro stanovení akutního hyperkalcemického účinku různých derivátů kalcitriolu se provádí dále popsaný test:
Účinek kontroly (rozpouštědlový základ), referenční substance (1.25(OH)2-D3 = kalcitriol) atestované substance se testuje vždy po jednorázové subkutánní aplikaci ve skupinách 10 nativních samčích krys (140 - 170 g). Krysy se během pokusné doby udržují ve speciálních klecích pro stanovení exkrece vody a minerálních látek. Moč se shromažďuje ve dvou frakcích (0 až 16 h a 16 - 22 h). Orální zatížení vápníkem (0,1 mM vápníku v 6.5% a-hydroxypropylcelulóze, 5 ml/zvíře) nahrazuje k času 16 hodin přijímání vápníku, chybějící odebráním krmivá. Na konci pokusu se zvířata usmrtí a pro stanovení hodnoty vápníku v séru se jim odebere krev. Pro primární screenování in vivo se testují jednotlivé standardní dávky. Pro zvolené substance se výsledky vyhodnocují sestavením vztahu dávka-účinek.
Hyperkalcemický účinek se ukazuje ve srovnání s kontrolou zvýšenými hodnotami hladiny vápníku v séru.
Signifikantně nastávající rozdíly mezi skupinou se substancí a kontrolní skupinou, jakož i mezi skupinou s testovanou substancí a referenční substancí se vyhodnocují vhodnými statistickými metodami. Výsledek se udává jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné účinky).
Diferenciaci stimulující účinek analogů kalcitriolu se rovněž vyhodnocuje kvantitativně.
Z literatury je známé (Mangelsdorf, D. J. a kol., J. Cell. Biol. 98 : 391 - 398 /1984/). že ošetřením humánních buněk leukemie (buněčná linie promyelocytů HL 60) in vitro kalciotriolem indukuje diferenciaci buněk na makrofágy.
-6CZ 282151 B6
Buňky HL-60 se kultivují v médiu pro tkáňové kultury (RPMI - 10% fetální telecí sérum) při teplotě 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu.
Pro testování substance se buňky odstředí a vyjme se 2,8 x 10? buněk/ml do média pro tkáňové kultury, prostého fenolové červeně. Testované substance se rozpustí v ethylalkoholu a zředí se médiem pro tkáňové kultury bez fenolové červeně na požadovanou koncentraci. Zřeďovací stupně se s buněčnou suspenzí mísí v poměru 1 : 10 a vždy 100 μΐ této se substancí smísené buněčné suspenze se pipetuje do prohlubně testovací destičky s 96 otvory. Pro kontrolu se buněčná suspenze analogicky smísí s rozpouštědlem.
Po inkubaci po dobu 96 hodin při teplotě 37 °C v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se k buněčné suspenzi pipetuje 100 μΐ roztoku NBT-TPA (nitromodřtetrazolium /NBT/, konečná koncentrace ve vsázce 1 mg/ml, tetradekanoylforbolmyristát-13-acetát /ΤΡΑΛ konečná koncentrace ve vsázce 2 x 10' mol/1).
Inkubací po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C a v 5% oxidu uhličitém ve vzduchu se v důsledku intracelulámího uvolnění kyslíkových radikálů (O?-’), stimulovaného TPA, v na makrofágv diferenciovaných buňkách redukuje NBT na nerozpustný formazan.
Pro ukončení reakce se obsah prohlubní v testovací destičce odsaje, přilnuté buňky se fixují přídavkem methylalkoholu a po fixaci se usuší. K roztoku vytvořených intracelulámích formazanových krystalů se do každého zředění pipetuje 100 ul hydroxidu draselného (2 val/1) a 100 μΐ dimethylsulfoxidu a po dobu jedné minuty se zpracovává ultrazvukem. Koncentrace formazanu se měří spektrofotometricky při 650 nm.
Jako míra pro indukci diferenciace buněk HL 60 na makrofágy platí koncentrace vytvořeného formazanu. Výsledek se rovněž uvádí jako relace dávky DR (DR = faktor dávka testované substance/dávka referenční substance pro srovnatelné účinky).
Výsledky kalcitriol-receptorového testu, jakož i stanovení relace dávky indukce diferenciace buněk HL-60 a relace dávky pro hyperkalcemii jsou shrnuty v následujícím:
(5Z.7E)-( 1 S,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19).20-tetraen-l,3diol 16 (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-26.27-diethy 1-20,2 l-methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-1,3diol 21 (7E)-( 1 R.3R)-20,26,27-trimethyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekocholesta-5,7-dien-1,3,25-triol 40 (7E)-(lR,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien-l,3diol 87 (5Z.7E,22E)-( 1 S,3 R)-24-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19).20.22pentaen-l,3-diol 92 (5Z.7E.22E)-( 1 S,3 R)-24-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy )-9,10-sekochola-5,7,10( 19).20.22-pentaen-
1,3-diol 92.
Srovnávací sloučenina: kalcitriol.
Biologická data zvolených sloučenin:
| Slouč. | KF(receptor) | DR (HL 60) | DR (hyperkalcemie) |
| kalcitriol | 1 | 1 | 1 |
| 16 | 1,6 | 0,3 | 30 |
| 21 | 2.2 | 10 | 100 |
| 40 | 1,5 | 0,2 | 5 |
| 87 | 6.3 | 1 | 100 |
| 92 | 8,3 | 1,5 | 100 |
| 93 | 2,2 | 1 | 100 |
Vzhledem ke sníženému riziku hyperkalcemie jsou látky podle předloženého vy nálezu vhodné v obzvláštní míře pro výrobu léčiv pro ošetření nemocí, které se vyznačují hyperproliferací buněk, například hyperproliferativní onemocnění kůže (psoriasis), maligní tumory (leukemie, karcinom tlustého střeva, mammakarcinom) a akné (J. Invest. Dermatol., Vol. 92. č. 3 /1989/). Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také použít pro léčení a profylaxi poruch, způsobených poruchami rovnováhy imunitního systému, například onemocnění autoimunitního systému, zahrnující diabetes mellitus a šokové reakce při transplantacích (WO-A-91/00855). Při obzvláště výhodné formě předloženého vynálezu se před zpracováním v cílovém orgánu prokáží kalcitriolové receptory .
Dále bylo překvapivě zjištěno, že topickou aplikací sloučenin podle předloženého vynálezu na kůži myší, krys a morčat se může indukovat zvýšené zčervenání a zvýšení tloušťky epidermu. Zvýšení zčervenání kůže se zjišťuje na základě zvýšení červené hodnoty povrchu kůže, kvantifikovatelné měřicím přístrojem barvy. Červená hodnota je po trojnásobné aplikaci (dávka 0,003 %) v rozmezí 24 hodin typicky zvýšená 1,5 násobně. Zvýšení tloušťky epidermu se kvantifikuje na histologických preparátech. Počet proliferujících buněk epidermu (buňky v S-fázi buněčného cyklu) se zjišťuje průtokovou cytometrií a typicky se zvýší o ťaktor 6.
Tyto vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu se dají považovat za vhodné pro terapeutické použití při atropii kůže, která nastává při přírodním stárnutí kůže, předčasném stárnutí kůže v důsledku zvýšené expozice světlem nebo léky indukované atropii kůže při aplikaci glukokortikoidů.
Kromě toho se může urychlit léčení zranění topickou aplikací nových sloučenin.
Předložený vynález se také týká farmaceutických preparátů, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Sloučeniny se mohou formulovat jako roztoky ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, nebo jako emulze, suspenze nebo disperze ve vhodných farmaceutických rozpouštědlech nebo nosičích, nebo jako pilulky, tablety nebo kapsle, které obsahují o sobě známé pevné nosiče. Pro topickou aplikaci se uvedené sloučeniny formulují výhodně jako krémy nebo masti nebo jako podobné, pro topické použití vhodné lékové formy. Každý takovýto preparát může obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné a netoxické pomocné látky, jako jsou například stabilizátory, antioxidanty, pojivá, barviva. emulgátory nebo látky korigující chuť. Uvedené sloučeniny se výhodně aplikují pomocí injekcí nebo intravenózní infuze vhodných sterilních roztoků, nebo jako orální dávky přes zažívací trakt, nebo topicky ve formě krémů, mastí, toaletních vod nebo transdermálních náplastí, jak je popsáno například v EP-A-0 387 077.
- 8 CZ 282151 B6
Denní dávka je v rozmezí
0,1 pg/pacient/den až 1000 pg(l mg)/pacient/den, výhodně
1,0 pg/pacient/den až 500 pg/pacient/den.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se všeobecně aplikují analogicky, jako se aplikuje známý prostředek kalciprotriol pro ošetření Psoriasis.
Kromě uvedeného se předložený vynález týká také použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I a obzvláště výchozí sloučeniny, potřebné pro jejich výrobu, se vyrábějí novými způsoby. Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou také způsoby výroby těchto sloučenin.
Následující sloučeniny obecného vzorce Γ
YO OY se odvozují od sloučeniny obecného vzorce I, přičemž oba substituenty, označené v obecném vzorci I jako X, tvoří exocyklickou methylenovou skupinu.
Startovací materiály pro jejich výrobu jsou z literatury známé sloučeniny obecného vzorce VII (viz WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products); pro výrobu sloučeniny ]_ (příklad 1) se analogicky použije terc.-butyldifenylsilylchlorid namísto terc.-butyldimethylsilylchloridu;
-9CZ 282151 B6 ve kterém
Q značí alkylsubstituované, arylsubstituované nebo alkyl- a ary [substituované (směsně substituované) silylové skupiny, jako je například terc.-butyl-dimethylsilylová skupina, trimethylsilylová skupina, terc.-butyl-difenylsilylová skupina a trifenylsilylová skupina.
Reakcí se síroylidy. které se připraví zreagencií typu Me3S*I- nebo Me3S(O)I- deprotonizací s bází, jako je terc.-butanolát draselný (KOtBu), hydrid sodný nebo hydrid draselný, se získá sloučenina vzorce VIII, přičemž stereochemie na C-20 nemusí být jednotná.
Reakce se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. dimethylsulfoxid nebo tetrahydrofuran. Přesmykem epoxidu vzorce VIII s bázemi, jako je například lithiumdiisopropylamid (LDA), lithiumdiethylamid (LiNEt2). lithium-bis(trimethy 1silylamid) (LiN(TMS)2) nebo aluminiumisopropylát (Al(OiPr)3). se získají allylalkoholy vzorce IX
které se mohou flexibilně nechat reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Takovéto reakce na steroidy jsou například popsané v Liebigs Ann 2119 (1982) (P. Welzel. H. Stem a T. Milkowa).
Pro sy ntézu sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém R1 a R2 tvoři společně methylenovou skupinu, L značí skupinu a A značí kyslíkový atom, se sloučenina
A , vzorce IX etherifikuje sloučeninou obecného vzorce X
- 10CZ 282151 B6
(X) ve kterém
L značí odštěpitelnou skupinu, jako je Br, I nebo CH3C6H4SO2O,
B značí alkylenový zbytek -(CH2)n-, přičemž n = 1, 2 nebo 3.
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, a
R4 a R? značí zbytek OR nebo společně značí kyslíkový atom, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(DE-A-41 01 953 a WO-A-92/12963).
Na její karbonylové skupiny se aduje nukleofilní reagencie obecného vzorce XII
R3-M (xn), ve kterém
R3 značí lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a
M značí skupinu MgHal (hal = chlor, brom, jod), nebo atom alkalického kovu.
za tvorby sloučeniny obecného vzorce XIII
OQ
- 11 CZ 282151 B6 ve kterém značí Z' hydroxylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce XIII se fotochemickou isomerizací trienového systému převede za přítomnosti tripletového senzibilizátoru na sloučeninu obecného vzorce XIV
(Xiv)
Silylové skupiny se odštěpí a potom se popřípadě volné hydroxylové skupiny částečně nebo úplně esterifikují chloridem, bromidem nebo anhydridem kyseliny alkankarboxylové, která má v alkanoylovém zbytku I až 9 uhlíkových atomů, nebo benzoylchloridem.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeninu obecného vzorce XIV se provádí 25 například ozářením ultrafialovým světlem za přítomnosti takzvaného tripletového senzibilizátoru. V rámci předloženého vynálezu se proto používá anthracenu. Štěpením pi-vazby 5,6-dvojné vazby, rotací A-kruhu o 180° okolo 5,6-jednoduché vazby a reetablováním 5,6-dvojné vazby se obrátí stereoisomerie na 5,6-dvojné vazbě.
Potom se přítomné ochranné skupiny hydroxyskupin odštěpí, výhodně za použití tetra-n-butylamoniumfluoridu a popřípadě se podle požadavků volné hydroxylové skupiny pomocí obvyklých způsobů parciálně nebo úplně esterifikují pomocí odpovídajících halogenidů karboxylových kyselin (chloridů nebo bromidů), nebo pomocí anhydridů karboxylových kyselin.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém R? a R2 tvoří společně s kvartemím uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh a L značí skupinu
,se alkohol obecného vzorce IX analogicky s reakcí XIIIXIV fotochemicky isomerizuje na sloučeninu obecného vzorce XV a potom se pomocí organokovové sloučeniny typu I-CH2-zn-I, která se vytvoří ze Zn/Cu, Zn/Ag nebo Et:Zn 40 (diethylcín) s CH2I2, nechá reagovat na sloučeninu obecného vzorce XVI (Simmons-Smithova reakce; m.j. J. M. Denis, C. Girard, J. M. Conia, Synthesis 549 /1972/).
- 12CZ 282151 B6
Analogicky k výše popsaným reakcím se sloučenina obecného vzorce XVI přemění přes mezistupně obecných vzorců XVII a XVIII na sloučeninu obecného vzorce IXX, přičemž B, Q a Z' odpovídají výše uvedené definici a možnostem přeměny.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I
ve kterém oba zbytky X podle obecného vzorce I značí vodíkový atom a
- 13 CZ 282151 B6
L značí skupinu
nebo
se využije konvergentní syntézní cesta (CD-část a A-část se staví separátně).
Jako výchozí materiál se použije z literatury známý aldehyd obecného vzorce XX (Η. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 /1958/, Chem. Ber. 92, 1772 /1959/)
(XX) ve kterém
P značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo alkylsubstituovanou, arylsubstituovanou nebo alkyl- a arylsubstituovanou (směsně substituovanou) silylovou skupinu.
Alkanoylová skupina pochází výhodně z přímých nebo rozvětvených, nasycených karboxylových kyselin, přičemž jako výhodné zástupce je možno uvést například acetylovou skupinu a pivaloylovou skupinu. Jako silylové skupiny přicházejí v úvahu obzvláště následující skupiny: terc.-butyl-dimethylsilylová skupina, trimethylsilylová skupina, terc.-butyl-difenylsilylová skupina a trifenylsilylová skupina.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a R.2 vždy značí methylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce XX deprotonuje bází, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, lithiumdiisopropylamid (LDA) a terc.-butanolát draselný (KOtBu) a nechá se reagovat s elektrofilní reagencií CH3X (X = Cl, Br, I, CH3C6H4SO2O) na sloučeninu obecného vzorce XXI (DE-A-41 41 746 a PCT/EP 92/02887).
(XXI)
- 14CZ 282151 B6
Redukcí karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XXI redukčním činidlem, jako je například NaBH4, NaBH4/CeCI3, LiAlH4 nebo diisobutylaluminiumhydrid. se získá sloučenina obecného vzorce XXII
(XXII) která se etherifikuje výše popsanou sloučeninou obecného vzorce X za získání sloučeniny obecného vzorce XXIII.
Na karbonylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce XXIII se aduje nukleofilní reagencie obecného vzorce XII, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXIV
ve kterém značí Z' hydroxvlovou skupinu.
Ochranná skupina P, případně přítomná ve sloučenině obecného vzorce XXIV, se odštěpí, a sice v případě acylové skupiny za bázických podmínek (K2CO3/methylalkohol, K.OH nebo NaOH/methvlalkohol). v případě silylové ochranné skupiny pomocí fluoridové reagencie (tetrabutylamoniumfluorid, fluorovodík, HF/pyridin) a v případě tetrahydropyranyletherové nebo tetrahydrofuranyletherové ochranné skupiny za kyselé katalýzy (kyselina p-toluensulfonová. PPTS, iontoměnič) za získání sloučeniny obecného vzorce XXV
- 15CZ 282151 B6
jejíž sekundární hydroxylová skupina se oxiduje pomocí standardních postupů oxidačním činidlem (pyridiniumchlorochromát /PCC/, pyridiniumdichromát /PDC/, Collinsovo reagens, BaMnO4) a jejíž terciární hydroxyskupina Z' se chrání například jako silylether. výhodně jako trimethylsilylether, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XXVI
ve kterém značí Z silyloxyskupinu, výhodně trimethylsilyloxyskupinu, tetrahydropyranylovou skupinu nebo tetrahydrofuranylovou skupinu.
Reakcí s aniontem v literatuře popsaného fosfinoxidu obecného vzorce XXVII (H. F. DeLuca. Tetrahedron Lett., 32, 7663 1991/), připraveným s bází, jako je n-butyllithium (BuLi) nebo lithiumisopropylamid (LDA)
ve kterém značí Q alkylsubstituované nebo arylsubstituované silylové skupiny, se získá sloučenina obecného vzorce XXVIII
- 16CZ 282151 B6
její ochranné skupiny Q a Z se výše popsanými způsoby odštěpí a volné hydroxylové skupiny se popřípadě acylují.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I”, ve kterém R1 a R2 tvoří methylenovou skupinu nebo 20 společně s kvartemím uhlíkem 20 tvoří cyklopropylenovou jednotku, se z literatury známý aldehyd vzorce XX odbourává analogicky, jako je uvedeno u sloučeniny vzorce VII, na keton
| obecného vzorce V 25 | 0 |
| 30 | p0 H (V) |
ve kterém má P výše uvedený význam.
Analogicky sekvenci VII -> VIII -> IX se sloučenina vzorce V převede přes mezistupeň vzorce XXIX na allylalkohol obecného vzorce VI
(XXIX)
V Simmons-Smithově reakci (podmínky analogické XV -> XVI) se ze sloučeniny vzorce VI získá sloučenina obecného vzorce XXX
- 17CZ 282151 B6
(XXX) ch2 b
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém L značí skupinu
A značí kyslíkový' atom a R1 aR2 značí společně methylenovou skupinu nebo společně s kvartemím uhlíkovým atomem 20 tvoří cyklopropvlenovou jednotku, se nechá reagovat sloučenina vzorce VI, popřípadě XXX, se sloučeninou obecného vzorce X
R4 R5
L-B-C-O-R W’ za získání sloučeniny obecného vzorce XXXI
(XXXI) ve kterém mají R1, R2 a P výše uvedený význam.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce XXXI na keton obecného vzorce XXXIV se provádí, jak je popsáno, přes meziprodukty obecných vzorců XXXII a XXXIII
(XXXII)
- 18 CZ 282151 B6
(XXXIII) (XXXIV)
Jak je popsáno, nyní se keton obecného vzorce XXXIV kopuluje se z literatury známým fosfinoxidem vzorce XXVII. přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXXV
jejíž ochranné skupiny se odštěpí, jak je uvedeno výše, a jejíž volné hydro.xylové skupiny se popřípadě acylují.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém
L značí skupinu . D značí přímou vazbu mezi uhlíkovými atomy 20 a 22, E a F značí E-dvojnou vazbu a G značí jednotku CFE-O-CHj. se například oxiduje alkohol obecného vzorce XV pomocí oxidačního činidla, jako je například oxid manganičitý, pyridiniumchlorochromát, pyridiniumdichromát a baryummanganát, na aldehyd obecného vzorce
XXXVI
(XXXVI)
- 19 CZ 282151 B6
Waldsworth-Emmonsovou reakcí (Org. React., 25, 73 /1977/) s aniontem fosfonátu obecného vzorce XXXVII (RO)2P(O)-CH2-COOR' (XXXVII).
připraveného deprotonací pomocí báze (NaH, K.H. lithiumdiisopropylamid, terc.-butanolát draselný), ve kterém R a R' nezávisle na sobě značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, se vyrobí sloučenina obecného vzorce XXXVIII
(XXXVIII) jejíž esterové skupiny se redukují pomocí redukčního činidla (LiAlH4. diisobutylaluminiumhydrid /DIBAH/) na alkohol obecného vzorce XXXIX
(XXXIX)
Etherifikací pomocí již dříve popsané sloučeniny obecného vzorce X se získá sloučenina obecného vzorce XL.
O-''
B XCOOF^
-20CZ 282151 B6
Na její karbonylovou skupinu se aduje nukleofilní reagencie již popsaného obecného vzorce R M (XII), přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce XLI
přičemž pro B, Q a Z' platí již výše popsaná definice a možnosti přeměny.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
F
L značí skupinu a zbytky X obecného I vzorce I vodíkové atomy, přičemž D, E, FaG mají výše uvedené významy, se allylalkohol obecného vzorce VI oxiduje analogicky jako při syntéze sloučeniny obecného vzorce XLI na sloučeninu obecného vzorce XLII
(XLII)
Stavba postranního řetězce se provádí analogicky jako již při výrobě sloučenin obecného vzorce XLI, přes mezistupně obecných vzorců XLII, XLIV a XLV na sloučeniny obecného vzorce XLVI
COOR (XLIII) (XLIV) (XLV)
(XLVI) přičemž pro B, Q a Z' platí již výše popsaná definice a možnosti přeměny.
Použitím již popsaných metod probíhá ze sloučeniny obecného vzorce XLVI stavba ketonu obecného vzorce XLVIII přes meziprodukt obecného vzorce XLVII
(XLVII)
(XLVIII)
Keton obecného vzorce XLVIII se analogicky jako sloučenina obecného vzorce XXVI kopuluje se z literatury známým fosfinoxidem obecného vzorce XXVII, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IL
jejíž ochranné skupiny se odštěpí výše popsanými způsoby a jejíž volné hydroxylové skupiny se popřípadě acylují.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také nové meziprodukty obecných vzorců IX a XV
ve kterých má Q výše uvedený význam.
Kromě toho patří do předloženého vynálezu také CD-stavební kameny obecných vzorců V a VI
ve kterých
P značí vodíkový atom, alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo alkylsubstituovanou nebo arylsubstituovanou nebo alkyl- a ary Isubstituovanou (směsně substituovanou) silylovou skupinu, jako meziprodukty.
Jako tyto meziprodukty je možno obzvláště uvést:
(5E,7E)-( l S,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimethyl)difenylsilyl]oxy]-20-methy len-9,10-sekopregna5,7,10( 19)-trien-2 l-ol.
(5Z,7E)-( 1 S.3 R)-1.3-bis [ [(1,1 -dimethyl)difenylsilyi]oxy]-20-methylen-9.10-sekopregna5,7,10(19)-trien-2 l-ol, [ 1 S-( 1 a,3ap.4a,7acc)]-1 -[4-acetyloxy)-7a-methylolkatahydro-1 H-inden-1 -yl]-ethanon a [1 S-(la.3a3.4a,7aa)]-4-[[dimethyl-(l. l-dimethylethyl)silyl]o.xy]-7a-methyl-|3methylenokatahydro-1 H-inden-1 -ethanol.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění vynálezu.
Příklad 1 (5E,7E)-( 1 S.3R,20R)-1,3-bis[[( 1.1 -dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-20,2 l-epoxy-20-methyl-9.10sekopregna-5,7,10( 19)-trien 2
3.1 g (3.84 mmol) (5E,7E)-(lS,3R)-bis[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-20-onu 1 (bis-TBDMS-ether, viz WO 90 09991, Leo Pharmaceutical Products) se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu pod argonovou atmosférou a smísí se s 1.06 g (5,2 mmol) trimethylsulfoniumjodidu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se 15 přidá 0.51 g (5,2 mmol) terc.-butylátu draselného. Po 15 minutách při teplotě 0 °C se přidá nasycený roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové a organická fáze se několikrát promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití soustavy hexan/ethylester kyseliny octové, přičemž se získají 2,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě 20 bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0.58 ppm (s, 3H, H-18); 0,89 a 0.94 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 1,32 (s, 3H. H21); 2.31 a 2,20 (2x d. J=5 Hz. IH, H-22 a H-22'); 4,19 (m. IH, H-3); 4.59 (t, J=5,5 Hz. IH. H1); 4,70 a 4,82 (2.x s, IH. H-19 a H-19'); 5.57 a 6,31 (2x d. J=11 Hz, IH. H-6 a H-7); 7.12-7.68 25 (m, 20H. Si-Phenyl).
(používá se průběžně číslování steroidů).
Příklad 2 (5 E,7E)-( 1 S.3R)-1,3-bis[[( 1.1 -dimethylethyi)difenylsilyI]oxy]-20-methylen-9,10-sekopregna5,7,I0(l9)-trien-21-ol 3
Rozpustí se 0,28 g (3,8 mmol) diethylaminu pod argonovou atmosférou ve 35 ml diethyletheru a při teplotě 0 °C se přidá 2.4 ml (3,8 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 30 minutách při této teplotě se přikape 0,72 g (0,88 mmol) sloučeniny 2 v 5 ml diethyletheru a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem 40 kyseliny octové a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se organická fáze zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za pomoci systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 360 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky vedle 280 mg výchozího produktu.
'H-NMR (CDCfi): δ = 0.45 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 a 1.00 (2x s, 9H, Si-Butyl); 4,08 a 4,17 (2x d, J=14.5 Hz, IH, H-22 a H-22'): 4,29 (m, IH, H-3); 4,65 (m. IH, H-l); 4,75 a 4,90 (2x s, IH. H19 a H-19'); 5.03 a 5.23 (2x s. IH, H-21 a Η-2Γ); 5,67 a 6.39 (2x d, J=11 Hz, IH. H-6 a H-7); 7.20-7.62 (m. 20H, Si-Phenyl).
-24CZ 282151 B6
Příklad 3
1,1 -dimethylester kyseliny (5E,7E)-( 1 S,3 R)-1,3-b is [[(1,1 -dimethylethyl)difenylsily l]oxy]-23oxa-9,10-sekochola-5.7,10(19),20-tetraen-24-karboxylové 4
Předloží se 800 mg ( 0,97 mmol) sloučeniny 3 ve 3 ml toluenu a pod argonovou atmosférou se přidá 4,6 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (25%), 1.45 g (7,4 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctove a 22 mg tetrabuty lamoniumhydrogensulfátu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vlije do roztoku chloridu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové, promytí organické fáze roztokem chloridu sodného, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odstranění rozpouštědla se získaný surový- produkt čistí na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 640 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 a 0.98 (2x s, je 9H, Si-t-Butyl); 1,50 (s, 9H, t-Butylester); 3,98 (s. 2H, H-24); 4,02 (sbr, 2H, H-22): 4.29 (m, 1H. H-3); 4,63 (m, 1H. H-l); 4,72 a 4,89 (2x s, 1H. H-19 a H-19'); 5,07 a 5,23 (2x s. 1H, H-21 a Η-2Γ); 5,65 a 6,39 (2x d. J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 7,24-7,65 (m. 20H, Si-Phenyl).
IR(KBr): v= 1750 cm’1.
Příklad 4 (5E.7E)-( 1 S,3 R)-1.3-bis[[( 1,1 -dimethylethyl)difenylsily l]oxy]-23-oxa-9.10-sekocholesta5,7.10( 19),20-tetraen-25-ol 5
Z 90 mg (3,7 mmol) hořčíkových hoblin a 522 mg (3,7 mmol) jodmethanu se v 5 ml diethyletheru připraví Grignardovo činidlo. Při teplotě 0 °C se přidá 350 mg (0.37 mmol) sloučeniny 4 ve 2 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se hydrolyzuje roztokem chloridu amonného, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zbytek, získaný po odstranění rozpouštědla, se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát. Získá se takto 125 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H. H-18); 0,98 (s. 18H, Si-t-Butyl); 1,20 (s, 6H, H-26 a H27): 3.21 (d, J=9,5 Hz. 1H, H-24); 3,28 (d, J=9,5 Hz, 1H. H-24'); 3,94 (d, J=12,5 Hz, 1H, H-22); 4,01 (d, J=12,5 Hz, 1H. H-22'); 4,30 (m, 1H, H-3); 4,53 (m, 1H, H-l); 4,69 a 4,89 (2x s, 1H, H19 a H-19'); 5,02 a 5.20 (2x s, 1H, H-21 a Η-2Γ); 5,67 a 6,41(2x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7);
7,25-7.65 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 5 (5E,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-26,27-dimethyl-23-oxa-9,10sekocholesta-5,7,10( 19).20-tetraen-25-ol 6
Ze 350 mg (3,2 mmol) bromethanu a 78 mg (3,2 mmol) hořčíkových hoblin se připraví Grignardovo činidlo v 5 ml tetrahydrofuranu a pod argonovou atmosférou a nechá se reagovat analogicky jako v příkladě 4 se 3 10 mg (0,33 mmol) sloučeniny 4. Získá se takto 270 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-25 CZ 282151 B6 'H-NMR (CDCI3): δ = 0,46 ppm (s, 3H, H-l 8); 0,90 (t, J=7 Hz, 6H. H-28 a H-29); 0,96 a 0,98 (2x s, je 9H. Si-t-Buty I); 1,56 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 a H-27); 3,27 a 3.32 (2x d, J=10 Hz. je 1H. H-24 a H-24’); 3,92 a 4.01 (2x d, J=13 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 4,29 (m, 1H. H-3); 4,64 (m, 1H, H1); 4.73 a 4,90 (2x s. 1H, H-l9 a H-l9'); 5,03 a 5,20 (2x s, 1H, H-21 aH-21'); 5,65 a 6,39 (2x d. J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 7,24-7,64 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 6 (5E.7E)-( 1 S,3 R)-1,3-b i s [ [(1,1 -dimethylethyljdifenylsily l]oxy]-26,27-dimethyl-23-oxa-9,10sekocholesta-5,7,10(19),20-tetraen-25-ol 7
Ze 390 mg (3,2 mmol) 1-brompropanu a 78 mg (3.2 mmol) hořčíkových hoblin se připraví Grignardovo činidlo v 5 ml tetrahydrofuranu a pod argonovou atmosférou a nechá se reagovat analogicky jako v příkladě 4 se 310 mg (0,33 mmol) sloučeniny 4. Získá se takto 265 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,44 ppm (s, 3H, H-l8); 0,92 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,96-0.98 (2x s, je 9H, Si-t-Butyl); 3.24 a 3,30 (2x d, J=11 Hz, 1H. H-24 a H-24'); 3.91 a 4,00 (2x d, J=13 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 4.29 (m, 1H, H-3); 4,63 (m, 1H, H-l); 4,73 a 4,90 (2x s. je 1H, H-l9 a H-l9'); 5,02 a 5.20 (2x s, 1H. H-21 aH-21'); 5,65 a 6,39 (2x d, J=11 Hz, 1H. H-6 a H-7); 7,23-7.63 (m. 20H. Si-Phenyl).
Příklad 7 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraen-1,3,25-triol 8
Rozpustí se 125 mg (0,14 mmol) sloučeniny 5,25 mg antracenu a 5 μΐ triethylaminu v 80 ml toluenu v pyrexovém ponorném reaktoru a ozáří se po dobu 15 minut vysokotlakou rtuťovou lampou (Philips HPK 125) pod dusíkovou atmosférou. Potom se reakční směs zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, smísí se se 2.1 ml roztoku tetrabuty lamoniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuranu) a míchá se pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs vmíchá do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se čistí několikanásobnou chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát a získá se takto 25 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (s, 6H, H-26 a H-27); 3,12 (d, J=9.5 Hz. 1H. H-24); 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24’); 3,83 (d, J=I4 Hz, 1H, H-22); 3.92 (d, J=14 Hz. 1H. H22'); 4.08 (m, 1H, H-3); 4,31 (m, 1H, H-l); 4,89 (s, 2H. H-19 aH-21); 5.10 (s, 1H, H-21'); 5,25 (s, 1H. H-19’); 5,98 a 6.29 (2xd, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 8 (5Z.7E)-(lS,3R)-26,27-dimethyl-23-oxa-9.10-sekocholesta-5.7,10(19).20-tetraen-l,3,25-triol 9
Nechá se reagovat 270 mg (0.29 mmol) sloučeniny 6 analogicky, jako je uvedeno v příkladě 7. a získá se po odpovídajícím čištění 41 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
-26CZ 282151 B6 ‘H-NMR (CD2CI2): 6 = 0,49 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 a 0,90 (2x t, J=7 Hz, je 3H, H-28 a H-29); 1,51 (q, J=7 Hz, 4H, H-26 a H-27); 3,22 a 3,30 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24'); 3.90 a 3.98 (2x d, J=14 Hz, 1H, H-22 a H-22’); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,39 (m, IH, H-l); 4.98 (s, 2H. H-19 a H21); 5,18 (s, 1H, H-21’); 5,30 (s, 1H, H-19’); 6,05 a 6,38 (2x d, J=11 Hz. 1H. H-6 a H-7).
Příklad 9 (5Z.7E)-( 1 S,3R)-26,27-diethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraen-1,3,25-triol 10
Nechá se reagovat 265 mg (0,24 mmol) sloučeniny 7 analogicky, jako je uvedeno v příkladě 7, a získá se po odpovídajícím čištění 38 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD?C 12): δ = 0,48 ppm (s, 3H, H-18); 0,90 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 3,22-3,28 (2x d, J=9,5 Hz, H-24 a H-24'); 3,89-3,98 (2x d, J=14 Hz, H-22 a H-22'); 4,18 (m. 1H. H-3): 4,39 (m, 1H, H-l); 4,98 (s, 2H. H-19 a H-21); 5,17 (s, 1H, H-21'); 5,30 (s, 1H, H-19'); 6,04 a 6,38 (2x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 10 (5Z.7E)-( 1 S.3 R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimethy lethyl)difenylsilyl]oxy]-20-methylen-9.10-sekopregna5.7.10(19)-trien-21-ol 11
Rozpustí se 500 mg (0.61 mmol) sloučeniny 3 v 80 ml toluenu, smísí se s 80 mg (0.44 mmol) anthracenu a 15 μΐ triethylaminu a reakční směs se ozařuje po dobu 18 minut v aparatuře, popsané v příkladě 7. Po zpracování a čištění se získá 450 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCh): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18); 0,95 a 1,00 (2x s, 9H, Si-t-Buty1); 4,05-4,15 (2x d. J=14,5 Hz, 1H. H-22 a H-22’); 4,25 (m, 1H, H-3); 4,55 (m, 1H, H-l); 4.83 (s, 1H, H-19); 5.00 (s. 1H, H-21); 5,08 (s. 1H, H-19'); 5,21 (s, 1H, Η-2Γ); 6,02 a 6,10 (2x d, J=11 Hz. 1H, H-6 a H7); 7.15-7,68 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 11
Methylester kyseliny 3-[(5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-Bis[[(1,1 -dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-23-oxa9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-tetraen-24-yl]propanové 12
Rozpustí se 500 mg (0,61 mmol) sloučeniny 11 v 1 ml toluenu a smísí se se 2,8 ml vodného hydroxidu sodného (25%), 12 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 681 mg (1,83 mmol) orthotrimethylesteru kyseliny brommáselné a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po chromatografickém čištění se získá 180 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky vedle 130 mg nezreagovaného eduktu.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 a 1.00 (2x s, 9H. Si-t-Buty I); 2,47 (t. J=7 Hz. 2H. H-26); 3.70 (s. 3H, COOMe); 3,46 (m, 2H, H-24); 3,91 (s, 2H. H-22); 4.24 (m, 1H. H-
3); 4.55 (m, 1H. H-l); 4.83 (s, 1H, H-19); 4.98 (s, 1H, H-21); 5.08 (s, 1H. H-19'); 5,17 (s, 1H. H-27CZ 282151 B6
21,); 6,03 a 6,10 (2x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 7,22-7,70 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 12 (5Z.7E)-( 1 S,3R)-1.3-bis [ [(1,1 -dimethylethy l)difeny lsilyl]oxy]-24-(3-hydroxy-3-methy Ibuty 1)-23oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20-tetraen 13
Připraví se Grignardovo činidlo ze 185 mg (1.3 mmol) jodmethanu a 31 mg (1.3 mmol) hořčíkových hoblin v 5 ml diethyletheru a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 4. se 120 mg (0,13 mmol) sloučeniny 12, přičemž se získá 60 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCh): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 0.91 a 1.00 (2x s. 9H, Si-t-Butyl); 1.23 (s, 6H, H28 a H-29); 3,48 (m. 2H, H-24); 3,92 (s, 2H, H-22); 4,24 (m, 1H. H-3); 4,54 (m. 1H, H-3); 4,83 (s. 1H, H-19); 5,00 (s, 1H, H-21); 5,09 (s, 1H, H-19'); 5,19 (s, 1H, H-21'); 6,01 a 6.09 (2x d. J=11 Hz, H-6 a H-7); 7,22-7,68 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 13 (5Z,7E)-(1S,3 R)-l,3-bis[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-24-(3-ethyl-3-hydroxypenty 1)-23oxa-9.10-sekochola-5,7,10( 19),20-tetraen 14
Ze 142 mg (1,3 mmol) bromethanu a 31 mg (1.3 mmol) hořčíkových hoblin se v 5 ml tetrahydrofuranu připraví Grignardovo činidlo a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 4, se 120 mg (0,13 mmol) sloučeniny 12. Získá se takto 70 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 0.88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,92-1,00 (2xs. 9H, Si-t-Butyl); 1,49 (q, J=7 Hz, H-28 a H-29); 3,46 (m, 2H, H-24); 3,91 (s, 2H. H-22); 4.24 (m, 1H, H-3); 4,54 (m. 1H, H-l); 4,82 (s, 1H. H-19); 4,98 (s, 1H, H-21); 5,08 (s, 1H. H-19'); 5,18 (s, 1H, H-21'); 6,01 a 6,09 (2xd, J=11 Hz, H-6 a H-7); 7,23-7,69 (m, 20H. Si-Phenyl).
Příklad 14 (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19).20-tetraen-
1,3-diol 15
Rozpustí se 57 mg (0,062 mmol) sloučeniny 13 v 5 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 0,67 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C. Po přídavku roztoku chloridu sodného se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po několikanásobné chromatografií na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát se získá 9 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18): 1.19 (s, 6H. H-28 a H-29); 3.42 (m. 2H. H-24);
3.89 (s, 2H, H-22); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,39 (m. 1H. H-l); 4,97 (s, 2H, H-19 a H-21): 5.17 (s. 1H. H-19'); 5.30 (s, 1H, H-21'); 6.05 a 6,29 (2x d, J=11 Hz. 1H, H-6 a H-7).
-28 CZ 282151 B6
Příklad 15 (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5,7.10(19),20-tetraen-l,3diol ]6 mg (0,07 mmol) sloučeniny 14 se nechá reagovat analogicky, jako v příkladě 14, s 0,76 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v 5 ml tetrahydrofuranu a po čištění se takto získá 11 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-l8); 0,84 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 1,47 (q, J=7 Hz, H-28 a H-29); 3.40 (m. 2H, H-24); 3,89 (m, 2H, H-22); 4,18 (m, 1H, H-3); 4,39 (m.lH, H-l); 4,97 (s, 2H, H-19 a H-21); 5,16 (s, 1H, H-19'); 5.30 (s, 1H, Η-2Γ): 6.04 a 6,38 (2x d. J=11 Hz, H-6 a H-7).
Příklad 16 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-b i s[[( 1,1 -dimethylethy l)d i feny Is i ly 1] oxy ]-20,21 -methy len-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-20-methanol 17
Ze zinkového prášku a octanu stříbrného se podle J. M. Conia a kol. (Synthesis 549 /1972/) připraví zinko/stříbmé činidlo. Nyní se předloží 98 mg (1.5 mmol) tohoto činidla v 5 ml diethyletheru pod argonovou atmosférou a pomalu se přikape 268 mg (1 mmol) dijodmethanu. přičemž dochází k lehkému varu reakčního roztoku. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě 25 místnosti a potom se přidá 200 mg (0,24 mmol) sloučeniny 11 v 5 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá 0,2 ml pyridinu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a filtrát se zředí ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na 30 silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 65 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,20 ppm (m, 1H, Cyklopropyl); 0.34 (m, 2H, Cyklopropyl); 0,55 (s, 3H. H-l8); 0.66 (m, 1H. Cyklopropyl); 0,92 a 0,99 (2x s. 9H. Si-t-Butyl); 3,04 a 3,92 (2x dbr. 35 J=10,5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 4,23 (m, 1H, H-3); 4,54 (m. 1H. H-l); 4,82 a 5,09 (2x s, 1H, H-19 a H-19'); 5,98-6,10 (2xd, J=11 Hz, je 1H, H-6 a H-7); 7,22-7.68 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 17
1,1 -dimethylester kyseliny (5Z.7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis [ [(1,1 -d i methy lethy l)d i feny Isi ly ljoxy]-20.21 methylen-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trien-24-karboxyiové 18
Nechá se reagovat 130 mg sloučeniny 17 v 1 ml toluenu s 0,16 g (0,81 mmol) terc.-butytesteru 45 kyseliny bromoctové, 0.7 ml vodného roztoku chloridu sodného a 3 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, analogicky, jako v příkladě 3. Po čištění se získá 80 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDiCl·): δ = 0,28-0.42 ppm (m. 3H, Cyklopropyl); 0,53 (s, 3H. H-l8); 0,62 (m. 1H. 50 Cyklopropyl); 0,90 a 0.98 (2x s. 9H, Si-t-Butyl); 1,50 (s. 9H, t-Butylester); 2.99 (dbr, J=10,5 Hz,
1H, H-22)f3,72 (d,J=10 Hz. 1H. H-24); 3,90 (dbr, J=10.5 Hz, 1H, H-22'); 3.90 (d. J=10 Hz. 1H, H-24'); 4.25 (m, 1H. H-3); 4.55 (m, 1H. H-l); 4.82 a 5.08 (2x s. 1H, H-19 a H-19'); 5,99 a 6.12 (2.x d, J= 11 Hz, je 1H. H-6 a H-7); 7,28-7.68 (m. 20H. Si-Phenyl).
- 29 CZ 282151 B6
Příklad 18 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-20.21 -methylen-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trien-1,3,25-triiol _19
Ze 170 mg (1,2 mmol) jodmethanu a 30 mg (1,2 mmol) hořčíkových hoblin se v 5 ml diethyletheru připraví Grignardovo činidlo a analogicky, jako v příkladě 4, se nechá reagovat se 120 mg (0,13 mmol) sloučeniny 18. Zde vypadlý surový produkt se přímo nechá reagovat s 1,1 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 14, přičemž se po chromatografickém čištění získá 14 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,14-0,30 ppm (m, 3H, Cyklopropyl); 0,54 (s, 3H, H-l8); 1,02 (m, 1H, Cyklopropyl); 1,18 (s. 6H, H-26 a H-27): 2,82 (d, J=10 Hz, 1H. H-22): 3.05 (d, J=9,5 Hz. 1H, H24); 3,17 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24,); 3,68 (d, J=10 Hz, 1H, H-22,); 4.09 (m, 1H, H-3); 4,30 (m. 1H, H-l); 4,88 a 5,21 (2x s, 1H, H-19 a H-19'); 5,91 a 6.28 (2x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 19 (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-26.27-dimethyl-20,21 -methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-
1,3,25-triiol 20
Z 19,4 mg (0,8 mmol) hořčíkových hoblin a 88 mg (0,8 mmol) bromethanu se připraví Grignardovo činidlo, které se nechá reagovat s 80 mg (0,1 mmol) sloučeniny 18 analogicky, jako v příkladě 4. Surový produkt se potom rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s 0,85 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 14. Po několikanásobné chromatografií na silikagelu za použití systému exan/ethylacetát se získá 22 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2CI2): δ = 0.21-0.40 ppm (m, 3H, Cyklopropyl); 0,52 (s. 3H. H-l8); 0,85 (t. J=7 Hz. 6H. H-28 a H-29); 0.89 (m, 1H, Cyklopropyl); 1,49 (q. J=7 Hz, 4H. H-26 a H-27): 2.88 (dbr. J=10.5 Hz, 1H, H-22): 3,17 (d. J=10 Hz, 1H, H-24); 3,26 (d, J=10 Hz. 1H, H-24'); 3.72 (dbr. 3=10.5 Hz, 1H, H-22’): 4,17 (m. 1H, H-3); 4,39 (m, 1H. H-l); 4,97 a 5.29 (2x s, 1H. H-19 a H19’); 6,00 a 6,38 (2x d. J=11 Hz. 1H, H-6 a H-7).
Příklad 20 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26,27-diethyl-20,21 -methylen-23-oxa-9.10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-
1,3,25-triiol 21
Ze 163 mg (1,3 mmol) 1-brompropanu a 32 mg (1.3 mmol) hořčíkových hoblin se v 5 ml tetrahydrofuranu připraví Grignardovo činidlo a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 4, se 125 mg (0,13 mmol) sloučeniny 18. Surový produkt se zpracuje analogicky, jako v příkladě 14, s0,72 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v 5 ml tetrahydrofuranu a získá se po několikanásobné chromatografií 26 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0.20-0.37 ppm (m. 3H, Cyklopropyl); 0.90 (t. J=7 Hz, 6H, H-30 a H-3 1); 1,08 (m, 1H, Cyklopropyl); 2.87 (d, J=10 Hz, 1H, H-22): 3,13 (d. J=9.5 Hz, 1H, H-24); 3.23 (d. J=9.5 Hz. 1H. H-24'): 3.70 (d, J=l0 Hz. 1H, H-22'); 4.17 (m, 1H, H-3): 4.37 (m, 1H. H-l); 4.93 a
5.28 (2.x s. 1H, H-19 a H-19'); 5.98 a 6.35 (2x d, J= 11 Hz, 1H, H-6aH-j.
-30CZ 282151 B6
Příklad 21
Methylester kyseliny 3-[(5Z.7E)-( 1 S,3R)-1,3-Bis[[( 1,1 -dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-20,21 methylen-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trien-24-yl]propanové 22
Nechá se reagovat 400 mg (0.48 mmol) sloučeniny 17, 2,2 ml vodného hydroxidu sodného (25%), 10 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 536 mg (1,44 mmol) ortotrimethylesteru kyseliny 4-brommáselné v 1 ml toluenu analogicky, jako v příkladě 11. Po čištění se získá 100 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky vedle 310 mg výchozího materiálu.
Ή-NMR (CDC13): δ = 0,18-0.35 ppm (m, 3H, Cyklopropyl); 0,47 (s, 3H. H-18); 0,53 (m, 1H, Cvklopropyl); 0,88 a 0.97 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 2.37 (t, J=7 Hz, 2Η, H-26); 2,74 (d, J= 10,5 Hz. 1H. H-22); 3,35 (m, 2H, H-24); 3,60 (s, 3Η, COOMe); 3,62 (d, J=10,5 Hz. 1H, H-22,); 4,17 (m. 1H. H-3); 4,48 (m, 1H. H-l); 4.76 a 5,02 (2x s, 1H, H-19 aH-19'); 5,90 a 6,02 (2x d, J=11 Hz, 1H. H-6 a H-7); 7,20-7,60 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 22 (5Z.7E)-( 1 S.3R)-1,3-bis[[( 1.1-dimethylethyl)difeny lsiIyl]oxy]-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyi)-
20.21 -methylen-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,10( 19)-trien 23
Připraví se Grignardovo činidlo ze 305 mg (2,8 mmol) bromethanu a 68 mg (2,8 mmol) hořčíkových hoblin v 5 ml tetrahvdrofuranu a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 4, se 145 mg (0,15 mmol) sloučeniny 22. Získá se takto 103 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,28-0.45 ppm (m, 3H, Cyklopropyl); 0,52 (s, 3H, H-18); 0,61 (m, 1H, Cyklopropyl); 0,88 (t. J=7 Hz. 6H, H-30 a H-31); 0.90 a 0,99 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 2.86 (d, J= 10 Hz. 1H, H-22); 3,39 (m. 2H, H-24); 3,70 (d, >10 Hz, 1H, H-22'); 4,23 (m, 1H, H-3): 4,54 (t, J=6 Hz. 1H, H-l); 4,82 a 5,09 (2x s. 1H, H-19 a H-19'); 5,98 a 6,09 (2x d, J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 7.22-7,68 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 23 (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20.21-methylen-23-oxa-9,10-sekochola5.7.10( 19)-trien-1,3-diol 24
Nechá se reagovat 100 mg (0.1 mmol) sloučeniny 23 v 5 ml tetrahydrofuranu s 1 ml tetrabutylamoniumfluoridu analogicky, jako v příkladě 1. a po čištění se získá 21 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,10-0.29 ppm (m, 3H, Cyklopropyl); 0,51 (s, 3H, H-18); 0,78 (t, J=7 Hz, H-30 a H-31); 1.01(m, 1H, Cyklopropyl); 1,38 (q. J=7 Hz, 4H, H-28 a H-29); 2,78 (d, >10 Hz, 1H, H-22); 3.28 (m. 2H, H-24); 3.58 (d, J= 10 Hz. 1H, H-22'); 4.09 (m. 1H. H-3); 4.30 (m, 1H, H-l); 4,88 a 5,22 (2x s. 1H, H-19); 5,91 a 6,29 (2x d. >11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 24 [lS-( 1 a,3aP,4a.7aa)]-4-(acety loxy)oktahydro-a.a.7a-trimethyl-l H-inden-1 -acetaldehyd 25
-31 CZ 282151 B6
Připraví se suspenze 900 mg (30 mmol) hydridu sodného (80%) ve 120 ml tetrahydrofuranu a pod argonovou atmosférou se přikape při teplotě 0 °C roztok 6,3 g (25 mmol) [1R[a(S’),3a3,4α,7a]]-4-( acetyloxy )-ct,7a-dimethyloktahydro-1 H-inden-1-acetaldehydu (Η. H. Inhoffen a kol.. Chem. Ber. 91, 780 /1958/, Chem. Ber. 92. 1772 /1959/) v 60 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přikape 19,65 g (75 mmol) methyljodidu a potom se reakční směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se vlije reakční směs do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 3,2 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 a 1,08 (2x s. je 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,99 (s, 3H, OAc); 5,09 (m, IH, H-8); 9,60 (s, IH. H-22)
IR (Film): v = 1725, 1710 cm’1.
Příklad 25 [lS-(la,3aP,4a,7aa)]-4-(acetyloxy)oktahydro-3.p.7a-trimethyl-lH- inden-l-ethanol 26
Rozpustí se 350 mg (1,3 mmol) sloučeniny 25 v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml methylalkoholu a k tomuto roztoku se přidá 193 mg (1,4 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého. Při teplotě 0 °C se nyní po částech přidá 46 mg (1.2 mmol) natriumborhydridu a míchá se po dobu jedné hodiny. Potom se hydrolyzuje pomocí roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí na silikagelu pomocí systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 285 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCh): 5 = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1.00 a 1,01 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,05 (s. 3H. OAc); 3,29 a 3,37 (2x d. J=10,5 Hz, IH, H-22 a H-22'); 5.16 (m. IH, H-8).
IR (Film): v = 1725 cm’1.
Příklad 26 [ 1 S-( 1 a,3ap,4a,7aa)]-1,1 -dimethylethyl-[2-[4-(acetyloxy)-7a-methyloktahydro-1 H-inden-1 -y 1]2-methylpropoxy]acetát 27
Rozpustí se 3,04 g (11,3 mmol) sloučeniny 26 ve 40 ml toluenu a pod argonovou atmosférou se přidá 11,9 g (61,3 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové. 33,9 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (25%) a 172 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do roztoku chloridu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se promyje organická fáze roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 1.1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky vedle 1,93 g výchozího materiálu.
'H-NMR (CDCI3): 5 = 0.88 ppm (s, 3H, H-18); 0.93 a 0,99 (2x s. 3H. H-21 a C-20-Methyl); 1,41 (s. 9H, t-Butylester); 1.99 (s. 3H. OAc); 3,03 a 3.20 (2x d, J=9 Hz. IH. H-22 a H-22’); 3,82-3,90 (2x d. J= 16 Hz, 1 Η, H-24 a H-24'); 5,09 (m, 1H, H-8).
Příklad 27 [ 1 S-( 1 α,33β,4α,73α)]-1-(1,1 -dimethy l-2-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy)ethyl]-7a-methy loktahydrolH-inden-4-ol 28
Z 10.8 g (100 mmol) brommethanu a 928 mg (88 mmol) hořčíkových hoblin se ve 20 ml tetrahydrofuranu připraví Grignardovo činidlo a při teplotě 0 °C se přidá 1,1 g (2.8 mmol) sloučeniny 27 ve 39 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se organická fáze promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití systému exan/ethylacetát. přičemž se získá 995 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18); 0.90 (t, J=7 Hz, 6H. H-28 a H-29): 1,00 a 1,07 (2.x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,51 (q, J=7 Hz. 4H, H-26 a H-27): 3.11 a 3,16 (2x d, J=9.5 Hz. 1H. H-22 a H-22'); 3.21 a 3,27 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-24 a H-24’); 4.09 (m, 1H, H-8).
Příklad 28 [ 1 S-( 1 a.3aP,4a,7aa)]-1 -[1,1 -dimethyl-2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)ethy l]-7a-methy loktahydro-1 H-inden-4-ol 29
Připraví se Grignardovo činidlo ze 2,04 g (14.4 mmol) jodmethanu a 350 mg (14,4 mmol) hořčíkových hoblin ve 20 ml diethyletheru a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 27, se 690 mg (1,8 mmol) sloučeniny 27. Získá se takto 410 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s. 1H. H-18): 0.94 a 1,00 (2x s. 3H. H-21 a C-20-Methyl); 1,15 (s. 3H. H-26 a H-27): 2.31 (sbr. 1H, OH); 3,09 (s. 2H, H-22); 3,11 (d. J=9,5 Hz. 1H. H-24); 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H, H-24'); 4,02 (m. 1H, H-8).
Příklad 29 [ I S-( 1 a,3a3,4cc,7aa)]-1-(1,1 -dimethyl-2-(2-hydroxy-2-propylenoxy)ethyl]-7a-methy loktahydrolH-inden-4-ol 30
Připraví se Grignardovo činidlo z 1,97 g (14,4 mmol) 1-brompropanu a 350 mg (14,4 mmol) hořčíkových hoblin ve 20 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat analogicky, jako v příkladě 27, se 690 mg (1,8 mmol) sloučeniny 27. Získá se takto 630 mg v náz\u uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (CDCh): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 0.84 (t, J=7 Hz, 6H. H-30 a H-31); 0.93 a 0,98 (2xs. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,29 (t, J=6 Hz. 1H. OH); 3,07 (s. 2H. H-22); 3.12 (d. J=9,5 Hz, 1H. H-24); 3,18 (d. J=9,5 Hz. 1H. H-24'); 4,01 (m, 1H, H-8).
Příklad 30 [ I S-( la,3aP,7aa)]-1-(1.1 -dimethy l-2-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy)ethyl]-7a-methyloktahydro-1Hinden-4-on 3 1
- jj
Pod argonovou atmosférou se přikape 890 mg (2,8 mmol) sloučeniny 28 v 10 ml methylenchloridu k suspenzi 1,41 g (6,6 mmol) pyridiniumchlorchromátu v 50 ml methy lenchloridu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí diethy letherem, několikrát se přefiltruje přes filtr celíte a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethy lacetát, přičemž se získá 696 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,72 ppm (s, 3H. H-l8); 0,90 (t. J=7 Hz, 6H. H-28 a H-29); 0.92 a 1.02 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,52 (q. J=7 Hz, 4H. H-26 a H-27); 3,18 (s, 2H, H-22); 3.22 a
3,28 (2x d, J=9.5 Hz, IH, H-24 a H-24’).
Příklad 31 [ 1 S-( 1 a.3aP,7aa)J-1 -[ 1,1 -dimethyl-2-(2-hy droxy-2-methy lpropoxy)ethyl]-7a-methyloktahydrolH-inden-4-on 32
Nechá se reagovat 410 mg (1,37 mmol) sloučeniny 29 se 379 mg (1,76 mmol) pyridiniumchlorochromátu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 30, přičemž se získá 273 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,76 ppm (s, 3H. H-l8); 0,88 a 0.97 (2x s, je 1H. H-21 a C-20-Methyl): 1,15 (s. 6H, H-26 a H-27): 2,36 (dd. J=10.5. 7.5 Hz. 1H, H-14); 3.12 (s. 2H, H-22); 3.12 (d. J=9.5 Hz. 1H, H-24); 3,19 (d. J=9,5 Hz. 1H. H-24').
Příklad 32 [ 1 S-( 1 a,3ap,7aa)]-1 -[ 1,1 -dimethyl-2-(2-hy droxy-2-propy lpentoxy)ethyl]-7a-methyloktahydro1 H-inden-4-on 33
Nechá se reagovat 640 mg (1,83 mmol) sloučeniny 30 s 503 mg (2,34 mmol) pyridiniumchlorochromátu analogicky, jako je uvedeno v příkladě 30. přičemž se získá 386 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,75 ppm (s, 3H. H-l8); 0,86 (t. J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,86 a 0.95 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,35(dd. J=10,5, 7,5 Hz. 1H, H-14); 3,08 (s, 2H, H-22); 3,13 (d, J=9,5. 2H, H-22); 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1H. H-22’).
Příklad 33 [ 1 S-( 1 a.3ap,7aa)]-1 -[ 1,1 -dimethyl-2-[2-ethyl-2-[(trimethy lsilyl)oxy]butoxy]ethyl]-7amethy loktahydro-1 H-inden-4-on 34
Rozpustí se 696 mg (2,1 mmol) sloučeniny 31, 571 mg (8,4 mmol) imidazolu a 456 mg (4,2 mmol) trimethy lchlorsilanu v 10 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. Potom se reakční směs smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethvlesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát. přičemž se získá 766 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny .
-34CZ 282151 B6 'H-NMR (CD2C12): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3); 0,70 (s, 3H. H-18); 0.82 (t. J=7 Hz, 6H, H-28 a H-29); 0.91 a 1,03 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,53 (q. J=7 Hz, 4H. H-26 a H-27); 3.05 a 3,13 (2x d, J=9 Hz. 1H, H-22 a H-22’); 3,20 a 3,24 (2x d.J=9.5 Hz, 1H, H-24 a H-24').
Příklad 34 [ 1 S-( 1 a.3ap,7aa)J-1 -[ 1,1 -dimethyl-2-[2-methyl-2-[(trimethvlsily l)oxy]propoxy]ethyl]-7amethyloktahydro-lH-inden-4-on 35
Nechá se reagovat 270 mg (0,92 mmol) sloučeniny 32 se 300 mg (2.76 mmol) trimethylchlorsilanu. 248 mg (3,59 mmol) imidazolu a 0,37 ml pyridinu ve 30 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 272 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3); 0,72 (s, 3H. H-18); 0,91 a 1.02 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,23 (s, 6H, H-26 a H-27); 2,41 (dd, J=10.5. 7,5 Hz, 1H. H-14); 3,11 (d. J=9.5 Hz, 1H, H-22); 3,14 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-22' a H-24); 3,19 (d. J=9,5 Hz. 1H. H-24').
Příklad 35 [ 1 S-( 1 a.3ap,7aa)j-1 -[ 1.1 -dimethyl-2-[2-propyl-2-[(trimethylsily l)oxy]pentoxy]ethy l]-7amethyloktahydro-lH-inden-4-on 36
Nechá se reagovat 383 mg (1,10 mmol) sloučeniny 33 se 358 mg (3,30 mmol) trimethylchlorsilanu. 296 mg (4,29 mmol) imidazolu a 0,44 ml pyridinu ve 30 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 386 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité látky.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3); 0.73 (s. 3H. H-18); 0,90 (t. J=7 Hz. 6H, H-30 a H-31): 0.91 a 1,03 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,42 (dd. J=10,5, 7,5 Hz. 1H, H-14); 2.92 a 3,00 (2x d, J=9,5 Hz. IH, H-22 a H-22'); 3.08 a 3,12 (2x d. J=9.5 Hz, 1H, H-24 a H-24’).
Příklad 36 (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20,26,27-trimethyl-25-[(trimethylsilyl)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien 37
Rozpustí se 200 mg (0,35 mmol) (3R-trans)-[2-[3,5-bis[[ 1,1 -dimethyl( 1.1 -dimethylethyI)silylJoxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu (H. F. DeLuca a kol. Tetrahedron Lett. 32, 7663 /1991/) v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladí se pod argonovou atmosférou na teplotu -70 °C. Nyní se přikape 0,21 ml (0.36 mmol) roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Po 5 minutách se přikape 277 mg (0,7 mmol) sloučeniny 34 ve 4 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při této teplotě. Potom se hydrolyzuje roztokem tartát sodno-draselný/hydrogenuhličitan sodný, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan/ethylacetát, přičemž se získá 80 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,00 ppm (s, 12H. SiMe2); 0,07 (s, 9H. SiMe3); 0.58 (s. 3H. H-18): 0.80 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 a H-29): 0.82 (s. 18H. Si-t-Butyl): 0.88 a 0.98 (2x s. 3H, H-21 a C-20
- 35 CZ 282151 B6
Methyl); 2.98 a 3,08 (2x d, J=9 Hz, IH, Η-22 a H-22’); 3,12 a 3,18 (2x d, J=9.5 Hz. IH. Η-24 a H-24'); 4.02 (m, 2H, H-l a H-3); 5,76 a 6,12 (2xd, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Příklad 37 (7E)-( 1 R.3 R)-1,3-b is[ [d imethy l-( 1,1 -dimethy lethy l)sily l]oxy]-20-methyl-25-[(trimethy lsily 1)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien 38
Nechá se reagovat 61 mg (0,16 mmol) sloučeniny 33 analogicky, jako v příkladě 36. a získá se takto 75 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2Ci2): 5 = 0,04, 0.05, 0,11 ppm (3x s, 21H, SiMe); 0,62 (s, 3H, H-18); 0,87 a 0.88 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 0,90 a 1.01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,22 (s, 6H. H-26 a H-27);
3,10 (d. J=9,5 Hz, H-22); 3,12 (d, J=9,5 Hz, IH. H-24); 3,17 (d, J=9.5 Hz, IH. H-22'); 3,18 (d. J=9,5 Hz. IH, H-24'); 4,08 (m. 2H, H-l a H-3); 5,80 a 6,18 (2x d, J=11 Hz, je IH. H-6 a H-7).
Příklad 38 (7E)-( 1 R.3 R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-26,27-diethyl-20-methy 1-25[(trimethylsilyl)oxy]-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien 39
Nechá se reagovat 126 mg (0.30 mmol) sloučeniny 35 analogicky, jako v příkladě 36. a získá se takto 193 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,04, 0.05. 0,10 ppm (3x s, 21H, SiMe); 0,62 (s, 3H, H-18); 0.88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,87 (2x s. je 9H, Si-t-butyl); 0,92 a 1,02 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 3,03 a 3.12 (2x d, J=9,5 Hz, IH. H-22); 3,18 a 3,21(2x d, J=9.5 Hz, IH. H-24); 4.08 (m, 2H, H-l a H-3); 5.81-6,18 (2x d. J=11 Hz. IH, H-6 a H-7).
Příklad 39 (7E)-(lR.3R)-20,26,27-trimethyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1.3,25-triol 40
Rozpustí se 80 mg (0,106 mmol) sloučeniny 37 ve 12 ml tetrahydrofuranu, pod argonovou atmosférou se přidá 183 mg tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 55 °C. Potom se smísí s roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát, přičemž se získá 24 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvý ch krystalů.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18); 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 a H-29): 0.93-1,00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1.49 (q, J=7 Hz. 4H. H-26 a H-27); 3,15 a 3,17 (2x d. J=9 Hz, IH. H-22 a H-22’); 3,22 a 327 (2x d. J=9,5 Hz, IH. H-24 a H-24’); 3.98 a4,07(2x m. IH. H-l a H-3); 5.85 a 6.28 (d, J=11 Hz, IH. H-6 a H-7).
UV (MeOH); λ,ηαχ = 25 1 nm. Fp: 155 °C.
-36CZ 282151 B6
Příklad 40 (7E)-(lR,3R)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien-l,3,25-triol 44
Nechá se reagovat 72 mg (0,10 mmol) sloučeniny 38 v 5 ml tetrahydrofuranu se 234 mg (0.75 mmol) tetrabuty lamoniumfluoridu analogicky, jako v příkladě 39. a po čištění se získá 29 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,57 ppm (s, 3H. H-18); 0.87 a 0,94 (2x s, 3H. H-21 a C-20-Methyl);
1.10 (s, 6H, H-26 a H-27); 3,09 (d, J=9.5 Hz, IH, H-24); 3.10 (s, 2H. H-22); 3,13 (d, J=9.5 Hz. IH. H-24’); 3,91 a 3.99 (2x m, IH, H-l a H-3); 5,77 a 6,20 (d. J=l 1 Hz, je IH, H-6 a H-7).
Příklad 41 (7E)-(lR,3R)-26,27-diethyl-20-methyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5.7-dien-l,3,25-triol 42
Nechá se reagovat 190 mg (0,24 mmol) sloučeniny 39 ve 12 ml tetrahydrofuranu se 571 mg (1.83 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu analogicky, jako v příkladě 39, a po čištění se získá 87 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,57 ppm (s, 3H, H-18); 0,84 (t. J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,85 a 0,92 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 3,08 (s, 2H, H-22); 3,11 (d, J=9,5 Hz. IH, H-24); 3.17 (d. J=9,5 Hz, IH. H-24’); 3.91-3.99 (2x m, IH. H-l a H-3); 5.77 a 6,20 (2x d. J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Přiklad 42 [ 1 S-( 1 cc,3ap,4a,7aa)]-4-[[dimethy l-( 1,1 -dimethy lethyl)sily l]oxy]oktahydro-cc,a,7a-trimethy I-1Hinden-acetaldehyd 43
Nechá se reagovat 9.2 g (28,34 mmol) [lR-[la(S*)3ap.4a,7acc]]-a.7a-dimethyl-4-[[dimethyl(1.1 -dimethylethyl)silyl]oxy]oktahydro-l H-inden-1 -acetaldehydu (W. G. Dauben a kol., Tetrahedron Lett. 30. 677 /1989/) s 1,02 g (34,05 mmol) hvdridu sodného (80%) a 12,07 g (85,03 mmol) jodmethanu ve 130 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 24, přičemž se získá
7,89 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-Butyl): 0,98 (s, 3H, H-18); 1,09 a 1,12 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 4,01 (m, IH. H-8); 9,68 (s, IH. H-22).
Příklad 43 [lS-(la,3ap,4a.7aa)]-4-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]oktahydro-p.p,7a-trimethy|-lHinden-l-ethanol 44
Nechá se reagovat 3.5 g (10,33 mmol) sloučeniny 43 s 1.53 g (1 1,1 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého a 365 mg natriumborhydridu ve 27 ml tetrahydrofuranu a 27 ml methylalkoholu analogicky, jako v příkladě 25. přičemž se získá 2,36 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
-37CZ 282151 B6 ‘H-NMR (CDCIj): δ = 0,01 ppm (2x s. 3H, SiMe); 0,89 (s, 9H, Si-t-Butyl); 0,89 (s, 3H, H-l8): 0,99 a 1,05 (2x s, 3H. H-21 a H-20-Methyl); 1,60 (t, J=5 Hz, 1H, OH); 3.30 (dd, J=11.5, 5 Hz. 1H. H-22); 3,36 (dd. J=11,5 Hz, 1H, H-22'); 4,00 (m, 1H, H-8).
Příklad 44
Methylester kyseliny [lS-(la,3a3,4a,7aa)]-4-[2-[4-dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-7amethyl-oktahydro-1 H-l-yl]-2-methylpropoxy]máselné 45
Nechá se reagovat 2.36 g (6,93 mmol) sloučeniny 44 se 6.3 g (27,7 mmol) ortotrimethylesteru kyseliny 4-brommáselné a 366 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu v 9,3 ml hydroxidu sodného (25%) a 3 ml toluenu analogicky, jako v příkladě 11, přičemž se získá 3,14 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,01 ppm (2x s. 3H, SiMe); 0,89 (s, 9H, Si-t-Butyl); 0,89 (s, 3H. H-l8); 0.98-1,03 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,41 (t. J=7 Hz, 2H, H-26): 3.03 (d. J=9 Hz. 1H. H22); 3,10 (d. J=9 Hz. 1H, H-22'), 3,38 (t, J=7 Hz, 2H, H-24); 3,70 (s, 3H. COOMe); 4.00 (m, 1H. H-8).
Příklad 45 [lS-(la.3aP,4a,7aa)]-5-[2-[4-dimethyl-(l,I-dimethyiethyl)silyl]oxy]-7a-methyloktahydro-lHinden-l-yl]-2-methylpropoxy]-2-methyl-2-pentanol 46
Z 1,21 g (8,5 mmol) jodmethanu a 206 mg (8,5 mmol) hořčíkových hoblin se v 10 ml diethyletheru připraví Grignardovo činidlo a nechá se reagovat se 750 mg (1.7 mmol) sloučeniny 45 analogicky, jako v příkladě 27, přičemž se získá 453 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCl·,): δ = 0,02 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0.89 (s, 9H, Si-t-Butyl); 0.92 (s. 3H. H-l8); 1.00 u.1,04 (2x s. 3H. H-21 a C-20-Me); 1,22 (s, 6H. H-28 a H-29); 3.09 (d. J=9.5 Hz. 1H. H22); 3,18 (d, J=9,5 Hz. 1H. H-22’); 3,42 (t, J=7 Hz, 2H, H-24); 4,00 (m. 1H. H-8).
Příklad 46 [ 1 S-( 1 a,3aP,4a,7act)]-5-[2-[4-dimethyl-( 1.1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7a-methyloktahydro-1Hinden-l-yl]-2-methylpropoxy]-4-ethyl-4-hexanol 47
Z 935 mg (8,5 mmol) brommethanu a 206 mg (8.5 mmol) hořčíkových hoblin se ve 20 ml tetrahydrofuranu připraví Grignardovo činidlo a nechá se reagovat se 750 mg (1,7 mmol) sloučeniny 45 analogicky, jako v příkladě 27, přičemž se získá 412 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,01 ppm (2x s. 3H, SiMe); 0.88 (t, J=7 Hz, 6H. H-30 a H-31); 0.89 (s. 9H. Si-t-Butyl); 0,90 (s. 3H, H-l8); 1,00 a 1.04 (2x s. 3H. H-21 a C-20-Methyl); 1,48 (q, J=7 Hz. 4H. H-28 a H-29); 3.07 (d. J=9.5 Hz. 1H. H-22); 3.14 (d. J=9.5 Hz, 1H. H-22.); 3.40 (t. J=7 Hz. 2H. H-24); 3,99 (m. 1H. H-8).
- 38 CZ 282151 B6
Příklad 47 [ 1 S-( 1 a.3aP,4a.7aa)]-1 -[1,1 -dimethyl-[2-(4-hydroxy-4-methy lfenoxy)ethyl]-7a-methyloktahydro-1 H-inden-4-ol 48
Míchá se 400 mg (0.91 mmol) sloučeniny 46 v 8.2 ml směsi tetrahydrofuranu a acetonitrilu (1 : 1)se 4,1 ml kyseliny fluorovodíkové (40%) po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se zneutralizuje zředěným hydroxidem sodným, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odstranění rozpouštědla se získaný zbytek chromatograficky čistí. Získá se takto 266 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 0,92 a 1,00 (2x s, 3H. H-21 a C-20-Methyl): 1,17 (s. 6H. H-28 a H-29); 3,01 a 3,09 (2x d, J=9,5 Hz, 1H. H-22 a H-22'); 3,36 (t, J=7 Hz. 2H, H-24); 4,00 (m. 1H, H-8).
Příklad 48 [ 1 S-( 1 cc.3ap,4a.7aa)]-1 -[ 1,1 -dimethyl-[2-(4-ethy l-4-hydroxyhexoxy)ethyl]-7a-methy ioktahydro1 H-inden-4-ol 49
Nechá se reagovat 412 mg (0,87 mmol) sloučeniny 47 se 3,9 ml kyseliny fluorovodíkové (40%) v 7,8 ml směsi tetrahydrofuranu a acetonitrilu (1:1) analogicky, jako v příkladě 47, přičemž se získá 251 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,80 ppm (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0.82 (s, 3H, H-18): 0,93 a 0.99 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,42 (q. J=7 Hz, 4H, H-28 a H-29); 3,00 a 3.08 (2x d. J=9.5 Hz. 1H, H-22 a H-22'): 3.33 (t, J=7 Hz, 2H, H-24); 4,00 (m. 1 Η, H-8).
Příklad 49 [ 1 S-( 1 a.3a3,7aa)J-1 -[ 1,1 -dimethyI-[2-(4-hydroxy-4-methy lpentoxy)ethy l]-7a-methy loktahydro1 H-inden-4-ol 50
Nechá se reagovat 260 mg (0,80 mmol) sloučeniny 48 se 240 mg (1,12 mmol) pvridiniumchlorochromátu v 16 ml methylenchloridu analogicky, jako v příkladě 30, přičemž se získá 201 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,69 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,22 (s, 6H. H-28 a H-29); 2.42 (dd, J=10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14); 3,07 a 3,13 (2x d, J=9.5 Hz, 1H. H-22 a H-22'): 3,39 (t, J=7 Hz. 2H, H-24).
Příklad 50 [ 1 S-( 1 a.3aP,7aa)J-1 -[ 1.1 -dimethyl-[2-(4-ethy l-4-hydroxyhexoxy)ethyi]-7a-methv loktahydro-1Hinden-4-on 51
Nechá se reagovat 251 mg (0,71 mmol) sloučeniny 49 s 212 mg (0.99 mmol) pyridiniumchlorchromátu v 16 ml methylenchloridu analogicky, jako v příkladě 30, a získá se 183 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
-39CZ 282151 B6 'H-NMR (CDCh): δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18); 0,86 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,90 a 1,01 (2x s, 3H, H-21 a H-20-Methyl); 1,48 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 a H-29); 2,42 (dd. J=10.5. 7.5 Hz. 1H, H-14); 3,08 a 3.15 (2xd, J=9,5 Hz, 1H. H-22 a H-22’); 3.40 (t, J=7 Hz, 2H. H-24).
Příklad 51 [ 1 S-( 1 a,3aP.7aa)J-1 -[ 1.1 -dimethyl-[2-[4-methyl-4-[(trimethy lsilyl)oxy]pentoxy ]ethyl]-7amethyloktahydro-lH-inden-4-on 52
Nechá se reagovat 201 mg (0,62 mmol) sloučeniny 50 se 205 mg (1,86 mmol) trimethylchlorsilanu. 167 mg (2,42 mmol) imidazolu a 0,25 mí pyridinu v 15 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 194 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0.11 ppm (s, 9H, SiMe3); 0,82 (s, 3H, H-18); 0,90 a 1,01 (2x s. je 3H, H21 a C-20-Methyl); 1.22 (s, 6H, H-29 a H-30); 2,43 (dd, J=10.5, 7,5 Hz, 1H, H-14); 3.07 a 3.12 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-22); 3,37 (t, J=7 Hz, 2H, H-24).
Příklad 52 [ 1 S-( 1 a.3ap.7aa)J-1 -[ 1.1 -dimethyl-[2-[4-ethyl-4-[(trimethy Isily l)oxy]hexoxy]ethv l]-7a-methyloktahydro-1 H-inden-4-on 52
Nechá se reagovat 183 mg (0,52 mmol) sloučeniny 51 se 171 mg (1,56 mmol) trimethylchlorsilanu. 140 mg (2.03 mmol) imidazolu a 0,21 ml pyridinu v 15 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 178 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0.10 ppm (s, 9H, SiMe3); 0.70 (s, 3H. H-18); 0.82 (t, J=7 Hz. 6H. H-30 u. H-31); 0,91 a 1.00 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 2,42 (dd. >10,5, 7,5 Hz. 1H, H-14); 3,05 a 3,11 (2x d. J=9,5 Hz. 1H, H-22); 3,35 (t, J=7 Hz. 2H, H-24).
Příklad 53 (7E)-( 1 R,3 R)-1,3-bis[[dimethyl-( 1 ,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyl-24-[3-methyl-3-[(trimethylsilyl)oxy]butyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7-dien 54
Nechá se reagovat 100 mg (0,25 mmol) sloučeniny 52 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 130 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0.01 0,08 ppm (2x s. 21H, SiMe3 a SiMe); 0,58 (s, 3H. H-18); 0,82 (s, 18H, Si-t-Butyl); 0,86 u.0,97 (2x s, 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,18 (s, 6H, H-28 a H-29); 3,01 a 3,09 (2x d. J=9,5 Hz. 1H, H-22 a H-22'); 3.32 (t. J=7 Hz, 2H. H-24); 4,03 (m. 2H, H-l a H-3);
5,76 a 6.12 (2.x d, J=11 Hz. 1H, H-6 a H-7).
Příklad 54 (7E)-(1 R.3R)-1.3-bis[ [d i methyl-( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-20-methyi-24-[3-ethyl-3-[(trimethy Isily l)oxy]penty 1- 19-nor-23-o.xa-9,10-sekochola-5,7-dien 55
-40CZ 282151 B6
Nechá se reagovat 100 mg (0,24 mmol) sloučeniny 53 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 111 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,02 a 0,10 ppm (2x s, 21H, SiMe3 a SiMe); 0.56 (s, 3H, H-18); 0.79 (t, J=7 Hz, 6H. H-30 a H-31); 0,83 (s. 18H. Si-t-ButyI); 0,85 a 0.95 (2x s. 3H. H-21 a C-20-Methyl); 3.02 a 3,08 (2x d, J=9.5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 3.26 (t, J=7 Hz, 2H. H-24); 3,99 (m, 2H. H-l a H-3); 5,70 a 6.07 (2x d. J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 55 (7E)-( 1 R,3 R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5.7-dien-
1.3-diol56
Nechá se reagovat 125 mg (0,17 mmol) sloučeniny 54 se 424 mg (1.36 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39, přičemž se získá 56 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18); 0,82 a 0,90 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl);
1.10 (s. 6H, H-28 a H-29); 3,00 a 3,08 (2x d, J=9,5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 3,30 (t, J=7 Hz. 2H. H-24); 3,91 a 3.98 (2x m. 1H, H-l a H-3); 5,77 a 6,20 (2x d, J=11 Hz, 1H. H-6 a H-7).
Příklad 56 (7E)-(lR,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5.7-dien-
1.3-diol57
Nechá se reagovat 106 mg (0,14 mmol) sloučeniny 55 se 340 mg (1.09 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39, přičemž se získá 57 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,54 ppm (s, 3H, H-18); 0,77 (t, J=7 Hz, 6H. H-30 a H-31); 0.81 a 0.90 (2x s. 3H, H-21 a C-20-Methyl); 1,38 (q, J=7 Hz, 4H, H-28 a H-29); 3.00 a 3,08 (2x d. J=9.5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 3.30 (t, J=7 Hz, 2H, H-24); 3,91 a 3,98 (2x m, 1H. H-l a H-3); 5,77 a 6.20 (2xd. J=11 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 57 [ 1 S-( 1 a,3a3,4a,7aa)J-l-[4-(acetoxy)-7a-methyloktahydro-1 H-inden-1 -yl]-ethanon 58
Rozpustí se 19,2 g (76.1 mmol) [lR-[a(S’),3aP,4a,7a]]-4-(acetyloxy)-a.7a-dimethyloktahydro1 H-inden-1-acetaldehydu (Η. H. Inhoffen a kol., Chem. Ber. 91, 780 /1958/; Chem. Ber. 92, 1772 /1959/) v 1000 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 7,59 g (66,5 mmol) 1.4diazabicyklo[2.2.2]oktanu. 1,14 g (5.7 mmol) monohydrátu octanu měďnatého a 909 mg (5.7 mmol) 2,2'-bipyridylu a reakční směs se zahřívá zaváděním kyslíku na teplotu 70 °C. Po 24 hodinách se tato směs vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan/ethylacetát. Získá se takto 12.75 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny .
-41 CZ 282151 B6 ‘H-NMR (CDCb): δ = 0,83 ppm (s, 3H, H-18); 2,03 (s, 3H, H-21); 2,12 (s. 3H, OAc); 2,50 (t. J=9,5 Hz, 1H, H-l7); 5,19 (m, 1H, H-8).
Příklad 58 [ 1 S-( 1 ct.3ap,4ct,7aa)]-7a-methyl-1 -(2-methyl-2-oxiranvl)oktahydro-1 H-inden-4-ol 59
Rozpustí se 12,75 g (53,5 mmol) sloučeniny 58 ve 400 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se 15,2 g (86 mmol) trimethylsulfoniumjodidu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a po částech se přidá 29,8 g (267 mmol) terc.-butylátu draselného. Dále se reakční směs míchá po dobu 24 hodin a potom se přidá roztok chloridu sodného. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové se organická fáze promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odstraní se rozpouštědlo a surový· produkt se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát. Získá se takto 7,91 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCb): δ = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 2,25 (d. J=5 Hz, 1H, H-22); 2,43 (d, J=5 Hz, 1H, H-22'); 4,02 (m, 1 Η, H-8).
Příklad 59 [ 1 S-( 1 a.3aP,4a,7aa)]-4-[[dimethyl-( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7a-methyl-1 -(2-methy 1-2oxiranyl)oktahydro-1 H-inden 60
K roztoku 7,91 g (37,6 mmol) sloučeniny 59 ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 10,19 g (150 mmol) imidazolu a 11,25 g (75 mmol) terc.-butyldimethylsilylchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se vlije do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbyiek se rozpustí v 50 ml diethyletheru a při teplotě 0 °C se přikape k roztoku lithiumdiethylamidu [2,77 g (37,8 mmol) diethylaminu, 24,28 ml roztoku n-butyllithia (1,6 M v hexanu). Reakční směs se znovu míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, přidá se roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Po chromatografickém čištění se získá 8,64 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 a 0,10 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,88 (s, 9H, Si-t-Butyl); 0,90 (s, 3H, H18); 1,36 (s, 3H, H-21); 2,31 (d, J=5 Hz, H-22); 2,50 (d. J=5 Hz, H-22'); 4.00 (m, 1H. H-8)
Příklad 60 [ 1 S-( 1 a.3aQ,4a,7aa)]-4-[[dimethy l-( 1,1 -dimethylethyi)silyl]oxy]-7a-methyl-[3-methylenoktahydro-1 H-inden-1 -ethanol 61
Rozpustí se 8,46 g (26.06 mmol) sloučeniny 60 v 500 ml toluenu, smísí se s 10.8 g (53.2 mmol) isopropylátu hlinitého a míchá se přes noc při teplotě 120 °C. Po ochlazení se přidá směs vody a isopropylalkoholu, přefiltruje se. filtrát se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy hexan/ethylacetát. přičemž se získá 7.56 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
-42 CZ 282151 B6 'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 a 0.02 ppm (2x s, je 3H, SiMe); 0,80 (s, 3H, H-l8); 0.89 (s. 9H, Si-tButyl); 2,05 (t, J=9,5 Hz, 1H. H-l7); 4,00 (dbr. J=15 Hz, 1H, H-22): 4,02 (m. 1H. H-8); 4.10 (dd, J=15,5 Hz, 1H, H-22'); 4,92 a 5,20 (2x s, 1H, H-21).
Příklad 61 [ 1 S-( 1 a,3ap,4a,7aa)]-1,1 -dimethylethyl-2-[4-[[dimethyl-( 1,1 -dimethy lethyl)sily l]oxy]-7amethy loktahydro-1 H-inden-1 -yl]-2-propenoxy]acetát 62
Nechají se reagovat 2 g (6,16 mmol) sloučeniny 61 v 18 ml toluenu se 27.6 ml hydroxidu sodného (25%), 129 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 5.96 g (30,55 mmol) terc.buty testeru kyseliny bromoctové analogicky, jako v příkladě 3, přičemž se získá 2.67 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,80 (s, 3H, H-l8); 0,90 (s. 9H, Si-t-Butyl); 1.50 (s, 9H, t-Butylester); 3,93 (s. 2H, H-24); 3.98 (s, 2H, H-22); 4.02 (m, 1H. H-8); 4.98 a 5.22 (2x s, 1H, H-21).
Příklad 62 [ l S-( 1 a,3aP,4a.7aa)]-3-[[[2-4-[[dimethyl-( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7a-methy loktahydro-1Hinden-l-yl]-2-propenyl]oxy]methyl]-3-pentanol 63
Z 1.34 g (12,32 mmol) bromethanu a 300 mg (12,3 mmol) hořčíkových hoblin ve 30 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo a toto se nechá reagovat analogicky, jako v příkladě 4, se 2.67 g (6,24 mmol) sloučeniny 62. Získá se takto 2,58 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny, která se bez čištění nechá dále reagovat.
Příklad 63 [1 S-( la,3aP,4a,7aa)]-l-[2-[4-[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)sily l]oxy]-7a-methyloktahydro-lHinden-l-yl]-2-propenoxy]-2-methyl-2-propanol 64
Ze 2,52 g (21,3 mmol) jodmethanu a 517 mg (21,3 mmol) hořčíkových hoblin ve 100 ml diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo a toto se nechá reagovat se 3.4 g (7,7 mmol) sloučeniny 62 analogicky, jako v příkladě 4. Získá se takto 2,65 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,80 (s, 3H. H-l8); 0,88 (s. 9H. Si-t-Butyl);
1.21 (s, 6H, H-26 a H-27); 3.19 a 3,25 (2x d, J=9 Hz, je 1H, H-24 a H-24'); 3.89 a 3,96 (2x d. J= 13 Hz, 1H, H-22 a H-22’); 4.01 (m, 1H, H-8); 4,93 a 5,18 (2x s. 1 Η. H-21 a H-21 ’).
Příklad 64 [ 1 S-( 1 a,3ap,4a,7aa)J-1 - [2-(2-ethy 1-2-hydroxybutoxy)-1 -methylenethyl]-7a-methy loktahy dro1 H-inden-4-ol 65
Rozpustí se 2,58 g (6,07 mmol) sloučeniny 63 v 60 ml tetrahydrofuranu. přidá se 12,4 ml HF pyridin (70%) a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Potom se vlije do
- 43 CZ 282151 B6 roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém čištění se získá 750 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): 5 = 0,78 ppm (s. 3H, H-18); 0.81 (t, J=7 Hz, 6H. H-28 a H-29); 1,48 (q, 1=7 Hz, 4H. H-26 a H-27); 3,17 a 3.23 (2x d, J=9 Hz, IH, H-24 a H-24'): 3,81 a 3.90 (2x d, 1=12.5 Hz, IH. H-22 a H-22'); 4,03 (m. IH. H-8); 4,89 a 5,14 (2x s, IH. H-21 aH-21').
Příklad 65 [lS-(la.3aP,4a,7aa)]-l-[2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-l-methylenethyl]-7a-methyloktahydro1 H-inden-4-ol 66
Nechají se reagovat 2 g (5 mmol) sloučeniny 64 ve 38 ml acetonitrilu a 30 ml tetrahydrofuranu se 30 ml fluorovodíku (30%) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá opatrně roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po odstranění rozpouštědla a chromatografickém čištěni se získá 1,25 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,85 ppm (s. 3H, H-18); 1.22 (s, 6H, H-26 a H-27); 3,21 a 3.28 (2x d, J=9 Hz, IH. H-24 a H-24'); 3,91 a 3.98 (2x d, 1=13 Hz, IH, H-22 a H-22'); 4,10 (m, IH. H-8); 4,97 a
5,22 (2.x s, IH, H-21 aH-21').
Příklad 66 [ 1 S-( la.3ap,7aa)]-1 -[2-(2-ethy 1-2-hydroxybutoxy)-1 -methylenethyl]-7a-methyloktahydro-1Hinden-4-on 67
Nechá se reagovat 720 mg (2.40 mmol) sloučeniny 65 se 755 mg (3,51 mmol) pyridiniumchlorochromátu v 50 ml methylenchloridu analogicky jako v příkladě 30. přičemž se získá 522 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18); 0,80 (t, 1=7 Hz, 6H, H-28 a H-29); 1,21 (s, IH. OH); 1,48 (q, 1=7 Hz. 4H, H-26 a H-27); 3,18 a 3,23 (2x d, 1=9,5 Hz, IH, H-24 a H-24,); 3,84 a
3,95 (2xd. 1=13 Hz, IH, H-22 a H-22'); 4,96 a 5,16 (2x s, IH, H-21 aH-21').
Příklad 67 [ 1 S-( 1 a.3a3,7aa)]-1 -(2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)- l-methylenethyl]-7a-methyloktahydrolH-inden-4-on 68
Nechá se reagovat 600 mg (2.12 mmol) sloučeniny 66 se 645 mg (3.00 mmol) pyridiniumchlorochromátu ve 40 ml methylenchloridu analogicky, jako v příkladě 30. přičemž se získá 439 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCb): δ = 0,58 ppm (s. 3H, H-18); 1.22 (s, 6H. H-26 a H-27); 2,57 (dd. 1=10,5, 7.5 Hz, IH. H-14); 3.22 a 3.28 (2x d. 1=9 Hz, IH, H-24 a H-24'); 3.95 a 4.04 (2xd. 1=13 Hz, IH. H22 a H-22’); 5,02 a 5.23 (2x s. IH. H-21 aH-21').
- 44 CZ 282151 B6
Příklad 68 [lS-(la,3a3.7aa)]-l-[2-[[2-ethyl-2-trimethylsilyl)oxy]butoxy]-l-methylenethyl]-7a-methyloktahydro-4H-inden-4-on 69
Nechá se reagovat 522 mg (1,75 mmol) sloučeniny 67 s 554 mg (5,1 mmol) trimethylchlorsilanu, 459 mg (6.63 mmol) imidazolu a 0,7 ml pyridinu v 50 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 343 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé oíejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 9H, SiMe3); 0.48 (s, 3H, H-18); 0.^7 (t, J=7 Hz, 6H. H-28 a H-29); 3.11 a3,18(2xd, J=9,5 Hz, 1H. H-24 a H-24'); 3,75 a 3,87 (2x d. J=13 Hz, 1H, H-22 a H22'); 4,91 a 5,16 (2x s, 1 Η, H-21 a H-21').
Příklad 69 [lS-(la,3a3,7aa)]-7a-methyl-l-[2-[[2-methyl-2-[(trimethylsilyl)oxy]propoxy]-l-methylenethyljoktahydro-4H-inden-4-on 70
Nechá se reagovat 420 mg (1,5 mmol) sloučeniny 68 se 325 mg (3 mmol) trimethylchlorsilanu. 408 mg (6 mmol) imidazolu.a 0,6 ml pyridinu v 50 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, a získá se 445 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé oíejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCl·,): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3); 0,58 (s, 3H. H-18); 1.25 (s. 6H. H-26 a H-27):
2,57 (dd. >10,5, 7,5 Hz. 1H, H-14); 3.18 a 3,22 (2x d. >9 Hz, 1H, H-24 a H-24'); 3,92 a 4.00 (2xd. >13 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 5,01 a 5,24 (2x s, 1H, H-21 aH-21’).
Příklad 70 (7E)-(lR.3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-26,27-dimethyl-25-(trimethylsilyl)oxy-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien 71
Nechá se reagovat 300 mg (0,81 mmol) sloučeniny 69 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 508 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 u. 0,09 ppm (2x s, 12H a 9H, SiMe); 0,47 (s. 3H, H-18); 0.83 a 0.84 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 0,85 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 a H-29); 1,52 (q, >7 Hz. 4H, H-26 a H-27):
3,20 a 3,27 (2x d, >9.5 Hz, 1H, H-24 a H-24'); 3,84 a 3,91 (2x d, J= 13 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 4,09 (m, 2H, H-l a H-3); 4,97 u. 5,20 (2x s, 1H, H-21 a H-21'); 5,83 a 6.18 (2x d, >11 Hz, 1H. H-6 a H-7).
Příklad 71 (7 E)-( 1 R.3 R)-1,3-bis [ [d i methy l-( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-25-(trimethylsilyl)oxy-19-nor-23oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien 72
Nechá se reagovat 352 mg (1 mmol) sloučeniny 70 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 50 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky, která se nechá přímo dále reagovat.
-45 CZ 282151 B6
Příklad 72 (7E)-( 1 R,3R)-26,27-dimethyI-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-1,3,25-triol 73
Nechá se reagovat 500 mg (0,68 mmol) sloučeniny 71 s 1,70 g (5,44 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu ve 45 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39, přičemž se získá 217 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCh): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18); 0,82 (t, J=7 Hz, 6H, H-28 a H-29); 1,48 (q. J=7 Hz, 4H, H-26 a H-27); 3.18 a 3,23 (2x d, J=9 Hz, IH. H-24 a H-24'); 3,84 a 3.92 (2x d. J=13 Hz, IH, H-22 a H-22'); 3.99 a 4,06 (2x m, IH, H-l a H-3); 4,92 a 5,11 (2x s, IH. H-21 a Η-2Γ); 5,81 a 6,24 (2x d, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Příklad 73 (7E)-( 1 R,3R)-19-nor-23-oxa-9.10-sekocholesta-5.7.20-trien-1,3,25-triol 74
Nechá se reagovat 50 mg (0.07 mmol) sloučeniny 72 se 121 mg (0,385 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39, přičemž se získá 22.5 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,40 ppm (s. 3H, H-18); 1.10 (s, 6H, H-26 a H-27); 3.12 a 3,18 (2x d, J=9 Hz, IH, H-24 a H-24'): 3,85 a 3.92 (2x d, J=13 Hz. IH, H-22 a H-22’); 3,93 a 4,00 (2x m, IH. H1 a H-3); 4,91 a5,10(2x s. IH. H-21 aH-21'); 5,70 a 6,20 (2x d, J=11 Hz, IH, H-6 a H-7).
Příklad 74
Methylester kyseliny [ 1 S-( I a,3aP,4cc,7act)]-4-[2-[4-[[dimethvl)silyl]oxy]-7a-methyloktahydro1 H-inden-1 -yl]-2-propenoxy]butanové 75
Nechá se reagovat 2,30 g (7.09 mmol) sloučeniny 61 se 6.45 g (28,4 mmol) ortotrimethylesteru kyseliny 4-brommáselné, 9,5 ml hydroxidu sodného (50%) a 375 mg tetrabutylamoniumhydrogensuifátu analogicky, jako v příkladě 11, přičemž se získá 2.31 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
‘H-NMR (CDCh): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,80 (s, 3H, H-18); 0,89 (s, 9H, Si-t-Butyl); 2,42 (t, J=6,5 Hz, 2H, H-26); 3.40 (t, J=6,5 Hz, 2H, H-24); 3.68 (s, 3H, COOMe); 3,85 (s, 2H. H22); 4,01 (m, 1H. H-8); 4,92 u. 5,18 (2x s, je 1 Η, H-21 u. H-21').
Příklad 75 [ 1 S-( 1 a,3ap.4a.7acc)j-1 -[2-[4-[[dimethyl-( 1,1 -dimethylethy l)silv l]oxy]-7a-methyloktahydro-1Hinden-1 -yl]-2-propenoxy]-2-methyl-4-methyl-4-pentanol 76
Z 1,15 g (8,1 mmol) jodmethanu a 196 mg (8,1 mmol) hořčíkových hoblin v 15 ml diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo a toto se nechá reagovat s 1.15 g (2,7 mmol) sloučeniny 75 analogicky, jako v příkladě 4. Získá se takto 934 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCh): δ = 0,01 ppm (2x s. 3H. SiMe); 0,80 (s. 3H. H-18); 0,88 (s. 9H, Si-t-ButvI);
1,21 (s, 6H, H-28 a H-29); 3.42 (m. 2H, H-24); 3.88 (s, 2H. H-22); 4,01(m. IH, H-8); 4.92 a 5.18
-46 CZ 282151 B6 (2xs,je 1H, H-21 aH-21').
Příklad 76 [ 1 S-( la.3ap,4a.7aa)j-1 -[2-[4-[[dimethyl-( 1,1 -dimethylethyl)silyl]oxy]-7a-methyloktahydro-1Hinden-1 -yl]-2-propenoxy]-4-ethyl-4-hexanol 77
Z 882 mg (8,1 mmol) brommethanu a 196 mg (8,1 mmol) hořčíkových hoblin v 15 ml tetrahydrofuranu se připraví Grignardovo činidlo a toto se nechá reagovat s 1,15 g (2,7 mmol) sloučeniny 75 analogicky, jako v příkladě 4. Získá se takto 734 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,01 ppm (2x s, 3H, SiMe); 0,80 (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 0,89 (s, 9H. Si-t-Butyl); 1.48 (q, J=7 Hz, 4H. H-28 a H-29); 3.42 (m, 2H, H-24); 3,88 (s. 2H, H-22); 4,02 (m. 1H. H-8); 4.93 a 5,20 (2x s, je 1H. H-21 aH-21').
Příklad 77 [ 1 S-( 1 a.3aP,4a,7aa)]-1 -[2-(4-hydroxy-4-methy Ifenoxy)-1 -methylenethvl]-7a-methyloktahydrolH-inden-4-ol 78
Nechá se reagovat 580 mg (1.37 mmol) sloučeniny 76 se 4,41 ml směsi HF/pyridin (70%) ve 30 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 64. přičemž se získá 156 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,78 ppm (s. 3H, H-18); 1,18 (s, 6H, H-28 a H-29); 3,48 (m, 2H, H-24): 3,82 (s. 2H, H-22); 4.03 (m. 1H. H-8); 4,89 a 5,15 (2x s. je 1H, H-21 aH-21').
Příklad 78 [ 1 S-( 1 a,3a3,4a,7act)]-1 -[2-(4-ethy l-4-hydroxyethoxy)-1 -methylenethyl]-7a-methyloktahydrolH-inden-4-ol 79
Nechá se reagovat 734 mg (1,62 mmol) sloučeniny 77 s 5,22 ml směsi HF/pyridin (70%) ve 35 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 64, přičemž se získá 200 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCh): δ = 0.77 ppm (s. 3H, H-18); 0,78 (t. J=7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 1,40 (q, J=7 Hz. 4H, H-28 a H-29): 3,34 (m. 2H, H-24); 3,70 (s. 2H, H-22); 4,03 (m, 1H, H-8); 4,88 u. 5,14 (2xs. 1H. H-21 aH-21').
Příklad 79 [ 1 S-( 1 a.3ap,4a,7acc)]-1 -[2-(4-hydroxy-4-methylfenoxy)-1 -methylenethyl]-7a-methyloktahydro1 H-inden-4-on 80
Nechá se reagovat 150 mg (0.48 mmol) sloučeniny 78 se 144 mg (0.67 mmol) pyridiniumchlorochromátu v 10 ml methylenchloridu analogicky, jako v příkladě 29. přičemž se
- 47 CZ 282151 B6 získá 124 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny .
'H-NMR (CDC13): δ = 0.58 ppm (s, 3H. H-l 8); 1.23 (s, 6H. H-28 a H-29); 2,57 (dd, J= 10.5, 7,5 Hz, 1H. H-14); 3,42 a 3,50 (2x dt, J=9,7 Hz. 1H. H-24 a H-24’); 3.90 a 3,97 (2.x d, J=12,5 Hz. 1H, H-22 a H-22'); 5.02 a 5.24 (2x s, 1H, H-21 aH-21’).
Příklad 80 [ 1 S-( 1 cc,3a3,7acc)]-1 -[2-(4-ethyl-4-hydroxyethoxy)-1 -methylenethyi]-7a-methyloktahydro-1Hinden-4-on 81
Nechá se reagovat 200 mg (0,59 mmol) sloučeniny 79 se 177 mg (0.83 mmol) pyridiniumchlorochromátu v 10 ml methylenchloridu analogicky, jako v příkladě 30. přičemž se získá 145 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny .
'H-NMR (CDCh): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18); 0,88 (t, J=7 Hz. 6H. H-30 a H-31); l,50(q, J=7 Hz. 4H, H-28 a H-29); 2,58 (dd. J=10,5, 7,5 Hz, 1H. H-14); 3,40 a 3.48 (2x dt, J=9.7 Hz, 1H, H24 a H-24'); 3,89 a 3.96 (d, J=12,5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 5.01 a 5.23 (2x s. je 1H, H-21 a H21').
Příklad 81 [ 1 S-( 1 a.3ap,7aa)]-1 -[2-(4-methyi-4-[(trimethylsilyl)oxy]pentoxy ]-1 -methylenethy l]-7amethyloktahydro-1 H-inden-4-on 82
Nechá se reagovat 120 mg (0.39 mmol) sloučeniny 80 se 127 mg (1.17 mmol) trimethvlchlorsilanu. 105 mg (1.52 mmol) imidazolu a 0.16 ml pyridinu v 10 ml diethyletheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 119 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3); 0.58 (s, 3H. H-18); 1.12 (s, 6H. H-28 a H-29);
2.57 (dd, J=10,5, 7.5 Hz, 1H, H-14); 3,38 a 3,43 (2x dt, J=9, 7 Hz. a 1H. H-24 a H-24'); 3,88 a
3,96 (2xd, J=12.5 Hz, 1H, H-22 a H-22'); 5,01 a 5.23 (2x s, 1 H. H-21 aH-21').
Příklad 82 [ 1 S-( 1 ct.3ap,7aa)j-1 -[2-(4-ethy l-4-[(trimethylsilyl)oxy]hexoxy]-1 -methylenethyi]-7a-methyloktahydro-1 H-inden-4-on 83
Nechá se reagovat 140 mg (0.42 mmol) sloučeniny 81 se 136 mg (1.26 mmol) trimethylchlorsilanu. 113 mg (1,64 mmol) imidazolu a 0.17 ml pyridinu v 10 ml diethy letheru analogicky, jako v příkladě 33, přičemž se získá 136 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
'H-NMR (CDCI3): δ = 0.01 ppm (s. 9H, MeSi); 0.49 (s, 3H, H-18): 0.71 (t. J=7 Hz. 6H. H-30 a H-31); 1.39 (q, J=7 Hz. 4H. H-28 a H-29); 2.47 (dd. J=l0.5, 7.5 Hz. 1H. H-14); 3.26 a 3.33 (2x dt. J=9. 7 Hz. 1H. H-24 a H-24'); 3,79 a 3,87 (2x d. J=12.5 Hz. 1H. H-22 u. H-22'); 4.91 a 5.14 (2xs.je 1H. H-21 a Η-2Γ).
-48 CZ 282151 B6
Příklad 83 (7E)-(lR.3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-[3-methyl-3-[(trimethylsilyl)oxy]butyl]-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien 84
Nechá se reagovat 110 mg (0,29 mmol) sloučeniny 82 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 125 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCb): δ = 0,01 a 0,07 ppm (2x s,12H a 9H. SiMe); 0,41 (s. 3H, H-18): 0,79 a 0,80 (2x s, Si-t-Butyl); 1.18 (s, 6H, H-28 a H-29); 3,37 (m. 2H. H-24): 3.88 (s. 2H, H-22); 4.04 (m. 2H, H-l a H-3); 4,93 a 5,15 (2x s, 1H. H-21 a H-21'); 5.79 a 6.12 (d. J=I 1 Hz, 1H, H-6 a H-7).
Příklad 84 (7E)-(lR.3R)-l,3-bis[[dimethyl-(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-24-[3-ethyl-3-[(trimethylsilyl)oxy]pentyl]-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien 85
Nechá se reagovat 126 mg (0,31 mmol) sloučeniny 83 analogicky, jako v příkladě 36, přičemž se získá 150 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
’Η-NMR (CDCb): δ = 0,01 u. 0,05 ppm (2x s, 12H u. 9H. SiMe); 0,38 (5. 3H, H-18): 0.79 a 0.80 (2x s, 9H. Si-t-Butyl): 0,83 (t, J=7 Hz. 6H, H-30 a H-31); 1.38 (q. J=7 Hz, 4H, H-28 a H-29); 3,30 (m. 2H, H-24); 3.81 (s, 2H, H-22): 4,00 (m, 2H. H-l a H-3); 4,89 a 5.10 (2x s.je 1H. H-21 a Η-2Γ): 5.74 a 6,08 (2xd, J=11 Hz, 1H. H-6 a H-7).
Příklad 85 (7E)-( lR.3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien-l,3-diol 86
Nechá se reagovat 110 mg (0,15 mmol) sloučeniny 84 se 374 mg (1.2 mmol) tetrabuty lamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39. přičemž se získá 53 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CD2C12): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18); 1,12 (s. 6H, H-28 a H-29); 3,33 (m. 2H. H-24); 3,81 (s, 2H, H-22); 3.91 a 3,98 (2x m. 1H, H-l a H-3); 4.90 a 5,10 (2x s. 1H, H-21 a H-21'); 5,80 a 6,21 (2x d, J= 11 Hz. 1H, H-6 a H-7).
Příklad 86 (7E)-(lR.3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5,7,20-trien-1.3-diol 87
Nechá se reagovat 132 mg (0,17 mmol) sloučeniny 85 se 424 mg (1.36 mmol) tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml tetrahydrofuranu analogicky, jako v příkladě 39. přičemž se získá 59 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2CI2): δ = 0,39 ppm (s. 3H. H-18); 0.77 (t. J=7 Hz, 6H. H-30 a H-3 1); 1.38 (q. J=7 Hz. 4H. H-28 a H-29): 3.32 (m, 2H. H-24); 3,80 (s. 2H. H-22); 3.91 a 3.98 (2x m. 1H, H-l a H-3); 4.89 a 5,09 (2x s. 1H, H-21 a H-2Γ); 5,80 a 6.21 (2x d. J=11 Hz. 1H. H-6 a H-7).
-49 CZ 282151 B6
Příklad 87 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-1,3-bis [ [(1,1 -dimethylethyl)difeny lsilyl]oxy]-20-formyl-9,10-sekopregna5,7,10( 19),20-tetraen 88
Rozpustí se 2.8 g (3.36 mmol) sloučeniny 11 ve 100 ml methylenchloridu a přidá se 11.6 g (133 mmol) oxidu manganičitého. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se odsaje přes celíte. Po odstranění rozpouštědla se získá 2.5 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDC13): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-18); 0,92-0,99 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 4.23 (m, 1H, H-
3); 4,55 (m. 1H, H-I); 4,83 a 5.10 (2x s, 1H, H-19 a H-19'); 6.02 a 6.09 (2.x d, J=ll Hz, 1H. H-6 a H-7); 6.1 i a 6.32 (2x s, 1H. H-21 a H-21'); 7,23-7,69 (m, 20H, Si-Phenyl); 9,58 (s, 1H, H-22). Příklad 88
Methylester kyseliny (5Z,7E,22E)-( 1 S.3R)-1,3-bis[[(1,1 -dimethylethyl)difenylsilyi]-oxy]-9,10sekochola-5,7,10( 19).20,22-pentaen-24-karboxylové 89
Předloží se 182 mg (6 mmol) hydridu sodného (80%) v 10 ml tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se přikape 825 mg (4,8 mmol) dimethyl(methoxykarbonyl)methylfosfonátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přikape 1,2 g (1,5 mmol) sloučeniny 88 a reakční směs se míchá přes noc. Potom se za chlazení ledem přikape nasycený roztok chloridu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zbytek po odstranění rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát jako elučního činidla, přičemž se získá 470 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCIj): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18); 0,93 a 0,99 (2x s. 9H. Si-t-Butyl): 3,79 (s, 3H. COOMe): 4,25 (m, 1H, H-3); 4,57 (m, 1H, H-l); 4.83 a 5,10 (2.x s. 1H. H-19 a H-19'); 5,35 a
5,55 (2x s. 1H, H-21 a H-21'); 6.05 (d, J=15,5 Hz, 1H, H-23); 6,09 a 6.20 (2x d, J=11 Hz, 1H, H6 a H-7): 7.24-7,69 (m. 20H, Si-Phenyl).
Příklad 89 (5Z,7E.22E)-( 1 S,3 R)-1.3-b is[ [(1.1 -dimethylethyl)difenylsily l]oxy]-9,10-sekochola-5.7,10( 19),20,22-pentaen-24-ol 90
Předloží se 470 mg (0.52 mmol) sloučeniny 89 v 60 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přikape 2.16 ml roztoku DIBAH (13 M v toluenu). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, potom se zředí toluenem, smísí se s 0,1 ml isopropylalkoholu a 1,05 ml vody a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a získaný zbytek se chromatograficky čistí, přičemž se získá 450 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CDCIJ: δ = 0.40 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 a 0,99 (2x s. 9H. Si-t-Butyl); 4.20 (m, 3H, H-3 a H-24); 4,57 (t. J=5,5 Hz. 1H, H-l); 4,83 (s, 1H. H-19); 5,00 (s. 1H, H-21); 5.10 (s, 1H, H19'); 5,22 (s, 1H. Η-2Γ); 6,00 (dt. J=16, 5,5 Hz, 1H, H-23); 6,01 a 6.09 (2x d, J= 11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 6.27 (d, J= 16 Hz. 1H. H-22); 7.12-7,70 (m, 20H, Si-Phenyl).
- 50 CZ 282151 B6
Příklad 90
1,1-dimethylester kyseliny [(5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]9,10-sekochola-5,7,10( 19),20.22-pentaen-24-oxy]-octové 91
Nechá se reagovat 450 mg (0.53 mmol) sloučeniny 90 se 2,7 ml hydroxidu sodného (25%).
mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 760 mg (3,9 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové analogicky, jako v příkladě 3, přičemž se získá 340 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
‘H-NMR (CDCh): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18); 0,94 a 1.12 (2x s, 9H, Si-t-Butyl); 1,28 (s. 9H, tButylester); 3,98 (s. 2H, H-26); 4,15 (d, >5,5 Hz, 2H, H-24); 4,25 (m. 1H. H-3); 4,56 m, 1H. H1); 4,84 (s, 1H, H-19); 5,01 (s, 1H. H-21); 5,10 (s, 1H, H-19'); 5,22 (s. 1H. H-2T); 5.90 (dt. J= 15,5, 5,5 Hz, 1H, H-23); 6.28 (d, >15,5 Hz, 1H, H-22); 6,03 a 6,10 (2x d. >11 Hz, 1H. H-6 a 15 H-7); 7,24-7,70 (m, 20H, Si-Phenyl).
Příklad 91 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(2-hydroxy-2-methoxypropoxy)-9,10-sekochola-5.7.10( 19),20.22-pentaen-l,3-diol 92
Připraví se Grignardovo činidlo ze 397 mg (2,8 mmol) jodmethanu a 69 mg (2,8 mmol) hořčíkových hoblin v 5 ml diethyletheru a nechá se reagovat se 340 mg (0.35 mmol) sloučeniny 25 91 analogicky, jako v příkladě 4, přičemž se získá 210 mg surového produktu. Tento se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s 1 ml roztoku tetrabuty lamoniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuranu) analogicky, jako v příkladě 14. Po vyčištění se takto získá 60 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18); 1,20 (s, 6H, H-28 a H-29); 3,25 (s, 2H, H-26); 4.08 (d, >5.5 Hz, 2H, H-24): 4,13 (m, 1H. H-3); 4,38 (m, 1H, H-l); 4.97 (s. 1H, H-19); 5.00 a 5.20 (2x s, 1H. H-21 a H-21'); 5,30 (s, 1H. H-19'); 5,90 (dt, >15.5, 5.5 Hz. 1H, H-23); 6.05 a 6.35 (2xd, >11 Hz, 1H, H-6 a H-7); 6,25 (d. >15,5 Hz, 1H, H-22).
Příklad 92 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(2-ethy l-2-hydroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( 19),20,22-pentaen- l,3-diol93
Připraví se Grignardovo činidlo ze 136 mg (1,25 mmol) brommethanu a 30 mg (2,8 mmol) hořčíkových hoblin v 5 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat se 120 mg (0,12 mmol) sloučeniny 92 analogicky, jako v příkladě 4, přičemž se získá 110 mg surového produktu. Tento se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s 1 ml roztoku tetrabutylamonium45 fluoridu (1 M v tetrahydrofuranu) analogicky, jako v příkladě 14. Po vy čištění se takto získá mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pěnovité látky.
'H-NMR (CD2C12): δ = 0,37 ppm (s, 3H, H-18); 0,78 (t. >7 Hz, 6H, H-30 a H-31); 1,40 (q. >7 Hz, 4H. H-28 a H-29); 3,20 (s. 2H. H-26); 3.97 (d, >5,5 Hz. 2H, H-24); 4.10 (m, 1H, H-3); 4.3 1 50 (m, 1H, H-l); 4,89 (s. 1H. H-19); 4,91 a 5,12 (2x s, 1H, H-21 a H-21’); 5.23 (s. 1H, H-19'); 5.81 (dt. >15,5, 5.5 Hz. 1H, H-24); 5,98 a 6,30 (2x d, >11 Hz. IH. H-6 a H-7); 6.18 (d, >15.5 Hz.
1H. H-22).
Claims (15)
1. Deriváty vitaminu D, modifikované v poloze 20, obecného vzorce I ve kterém
Y značí vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, nebo aroylovou skupinu,
Z značí vodíkový atom, hvdroxylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy,
X značí vodíkový atom nebo oba substituenty X společně exocyklickou methylenovou skupinu,
R1 a R2 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, společně methylenovou skupinu nebo společně s kvartémím uhlíkovým atomem 20 cyklopropylovou jednotku, přičemž když oba substituenty X značí methylenovou skupinu, potom
R1 a R2 neznačí methylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 vytvořený nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický tří-, čtyř-, pětinebo šestičlenný kruh a
CH2 B \ /
A
L buď skupinu přičemž
A značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom, atom síry nebo hydridsubstituovaný nebo Cr C4-alkylsubstituovaný dusíkový atom a
- 52 CZ 282151 B6
B značí alkylenovou skupinu -(CH2)n-, ve které n značí celé číslo 1 až 6, a libovolná methylenová skupina může být nahrazena kyslíkovým atomem, nebo
F
E
L značí skupinu , přičemž
D značí přímou vazbu, methylenový můstek nebo 1,2- ethendiylový můstek (E-dvojnou vazbu) mezi uhlíkovými atomy 20 a 22,
E a F vodíkový atom nebo společně druhou dvojnou vazbu (E-dvojnou vazbu) a
G přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu -(CH2)n-, ve které n značí celé číslo 1 až 6 a libovolná methylenová skupina může být nahrazena kyslíkovým atomem, jakož i každá methylenová skupina může být substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem halogenu.
2. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém Y značí vodíkový atom nebo alkanoylové zbytky nasycených alkankarboxylových kyselin nebo benzoylový zbytek a Z značí hydroxylovou skupinu nebo alkanoylový zbytek nasycených alkankarboxylových kyselin nebo benzoylový· zbytek.
3. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R3 značí methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu nebo společně s terciárním uhlíkovým atomem 25 vytvořený cyklopropy lový nebo cyklopentylový kruh.
4. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Y značí vodíkový atom. Z značí hy droxylovou skupinu a R3 značí methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu.
5. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 značí alkylovou skupinu a oba substituenty X značí vodíkový atom.
6. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 značí společně methylenovou skupinu a oba substituenty X značí vodíkový atom.
7. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I. ve kterém R1 a R2 značí společně methy lenovou skupinu a oba substituenty X značí společně methylenovou skupinu.
8. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 značí společně s uhlíkoxým atomem 20 cyklopropylový kruh a oba substituenty X značí společně methylenovou skupinu.
- 53 CZ 282151 B6
9. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce [, ve kterém R1 a R2 značí společné s uhlíkovým atomem 20 cyklopropylový kruh a oba substituenty X značí vodíkový atom.
10. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I. kterými jsou sloučeniny následujících obecných vzorců
-54CZ 282151 B6
11. Deriváty vitaminu D podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-26,27-dimethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19).20-tetraen-1,3.2 5-triol,
5 (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-26,27-diethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19).20-tetraen-1,3,2 5-triol, (7E)-( 1 R,3 R)-20,26.27-trimethyl-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1.3.25-trio I, (5Z,7E)-(lS,3R)-26.27-dimethyl-20,21-methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10(19)-trienίο 1,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19),20-tetraen-1,3.2 5-trio 1, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5.7,10(19),20-tetraen15 1,3-diol, (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-23-oxa-9,10-sekochola-5.7.10(19),20-trien-l,3diol,
20 (5Z,7E)-( 1 S,3R)-26.27-diethyl-20,21 -methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-
1,3,25-triol, (7E)-( 1 R,3R)-23-oxa-19-nor-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-1,3,25-triol.
25 (5 Z,7 E)-(1 S,3R)-20.21 -methylen-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,10( 19)-trien-1,3,25-triol, (5Z,7E)-( 1 S,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-20,21 -methylen-23-oxa-9.10-sekochola5,7,10( 19)-trien-1,3-diol,
30 (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20,2l-methylen-23-oxa-9.10-sekochola5,7,10( 19)-trien-1,3-diol, (7E)-( 1 R,3 R)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7-dien-1,3.2 5-triol,
35 (7E)-(lR,3R)-26,27-diethyl-20-methyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5.7-dien-l,3.25-triol, (7E)-( 1 R,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5,7-dien-
1,3-diol,
40 (7E)-( 1 R,3 R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-20-methyl-19-nor-23-oxa-9.10-sekochola-5.7-dien-
1,3-diol, (7E)-(lR,3R)-26,27-dimethyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-l,3,25-triol,
45 (7E)-( 1 R,3 R)-26,27-diethyl-19-nor-23-oxa-9,10-sekocholesta-5,7,20-trien-1,3,25-triol.
(7E)-( 1 R,3R)-24-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5.7,20-trien-1,3 -diol, (7E)-( lR,3R)-24-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)-19-nor-23-oxa-9,10-sekochola-5.7,20-trien- 1,3-diol, (5Z,7E,22E)-( 1S, 3 R)-24-(2-hydroxy-2-methylpropoxv )-9,10-sekochola-5.7.10( 19),20.22pentaen-1,3-diol,
- 55 CZ 282151 B6 (5Z,7E,22E)-( 1 S,3R)-24-(2-ethy l-2-hvdroxybutoxy)-9,10-sekochola-5,7,10( I9),20,22-pentaen-
1,3-diol.
(7E,22E)-( 1 R,3R)-24-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20.22-tetraen-
1,3-diol.
(7E,22E)-(lR,3R)-24-(2-ethyl-2-hydroxybutoxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7,20,22-tetraen-l,3diol.
12. Způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučeniny obecných vzorců XIV, XVIII, XXVIII, XLI nebo IL
- 56CZ 282151 B6
15. Deriváty vitaminu D podle nároku 9, kterými jsou (5E,7E)-( 1 S,3 R)-1,3-bis[[( 1, l-dimethylethyl)difenylsilyl]oxy]-20-methylen-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-ol a (5Z,7E)-( 1 S,3 R)-1,3-bis[[( 1,1 -dimethylethyl)difenyIsilyl]oxy]-20-methyien-9,10-sekopregna5,7,10( 19)-trien-21 -ol.
16. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, která se vyznačují hyperproliferací buněk a poruchami imunitního systému, vyznačující se t í m , že jako účinnou látku obsahují alespoň jeden derivát vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1.
17. Deriváty vitaminu D obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4220757A DE4220757A1 (de) | 1992-06-24 | 1992-06-24 | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ327694A3 CZ327694A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ282151B6 true CZ282151B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=6461752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ943276A CZ282151B6 (cs) | 1992-06-24 | 1993-06-24 | Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5585368A (cs) |
| EP (1) | EP0647219B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08501531A (cs) |
| KR (1) | KR100300274B1 (cs) |
| CN (2) | CN1055921C (cs) |
| AT (1) | ATE140918T1 (cs) |
| AU (1) | AU679685B2 (cs) |
| CA (1) | CA2138989A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282151B6 (cs) |
| DE (2) | DE4220757A1 (cs) |
| DK (1) | DK0647219T3 (cs) |
| ES (1) | ES2093440T3 (cs) |
| FI (1) | FI111720B (cs) |
| GR (1) | GR3020974T3 (cs) |
| HU (1) | HUT70563A (cs) |
| IL (1) | IL106128A0 (cs) |
| MX (1) | MX9303799A (cs) |
| NO (1) | NO306614B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ253698A (cs) |
| PL (1) | PL174024B1 (cs) |
| SK (1) | SK281244B6 (cs) |
| TW (1) | TW255883B (cs) |
| WO (1) | WO1994000428A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA934550B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5830885A (en) * | 1992-03-12 | 1998-11-03 | The Johns Hopkins University | Antiproliferative vitamin D3 hybrids |
| AU666563B2 (en) * | 1992-08-07 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparation of 19-nor-vitamin D compounds |
| US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| IL112759A0 (en) | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| CN1046502C (zh) * | 1994-04-11 | 1999-11-17 | 中外制药株式会社 | 22－硫代维生素d3衍生物 |
| EP0717034B1 (en) * | 1994-12-14 | 1999-04-07 | Duphar International Research B.V | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| IL118156A (en) * | 1995-05-09 | 2001-08-26 | Duphar Int Res | Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US6028208A (en) * | 1997-06-25 | 2000-02-22 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivative and treating agent for inflammatory respiratory disease using same |
| AU1022999A (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs |
| DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5972917A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-26 | Bone Care Int Inc | 1 α-hydroxy-25-ene-vitamin D, analogs and uses thereof |
| DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US20030220307A1 (en) * | 2000-08-17 | 2003-11-27 | Akira Kawase | Remedial agent for osteoporosis |
| US7491711B2 (en) * | 2001-09-21 | 2009-02-17 | Roche Palo Alto Llc | Methods of treatment using 3-desoxy vitamin D3 analogs |
| EP1458678A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-09-22 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystallization method for purification of calcipotriene |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| US20090298800A1 (en) * | 2005-09-23 | 2009-12-03 | Bioxell S.P.A. | 1,25-dihydroxy, 20-cyclopropyl,26-27-deuteroalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
| MX2009000660A (es) | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna de influenza. |
| US7888339B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-20(21)-dehydro-19-nor-vitamin D analogs |
| SG2014006324A (en) | 2009-01-27 | 2014-03-28 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| CN106265695B (zh) | 2009-08-14 | 2021-05-07 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| CN103073607B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 12β-羟基雄甾-4,6,8（9）,13（14）-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
| CN103073608B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-09-03 | 昆明理工大学 | 雄甾-4,6,8（9）,13（14）-四烯-3,11,16-三酮及其应用 |
| NZ714801A (en) | 2013-05-29 | 2021-07-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
| US10548908B2 (en) * | 2016-09-15 | 2020-02-04 | Nostopharma, LLC | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617297A (en) * | 1982-02-12 | 1986-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol |
| US4594432A (en) * | 1983-01-28 | 1986-06-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the synthesis of 1α,23(S),25-trihydroxycholecalciferol and 1α,23(R),25-trihydroxycholecalciferol |
| US4719205A (en) * | 1984-01-30 | 1988-01-12 | Wisconsin Alumini Research Foundation | Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin D compounds |
| JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３ |
| CA1332841C (en) * | 1984-11-27 | 1994-11-01 | Noboru Kubodera | Vitamin d derivatives and process for producing the same |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| DE3664909D1 (en) * | 1985-05-30 | 1989-09-14 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d3 derivatives |
| US4832875A (en) * | 1985-11-21 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Vitamin D3 derivative |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| US4970203A (en) * | 1988-12-09 | 1990-11-13 | Deluca Hector F | Method for improving reproductive functions in mammals |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
| DE69213844T2 (de) * | 1991-07-05 | 1997-04-10 | Duphar Int Res | Vitamin-D Derivat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie Zwischenprodukte dafür |
| DE4141746A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Schering Ag | 20-methyl-substituierte vitamin d-derivate |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
| IL107185A (en) * | 1992-10-06 | 1998-02-22 | Schering Ag | History of 52-carboxylic acid, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1992
- 1992-06-24 DE DE4220757A patent/DE4220757A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-23 CN CN93107406A patent/CN1055921C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 SK SK1584-94A patent/SK281244B6/sk unknown
- 1993-06-24 IL IL106128A patent/IL106128A0/xx unknown
- 1993-06-24 CA CA002138989A patent/CA2138989A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-24 EP EP93914720A patent/EP0647219B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 ZA ZA934550A patent/ZA934550B/xx unknown
- 1993-06-24 DE DE59303365T patent/DE59303365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 NZ NZ253698A patent/NZ253698A/en unknown
- 1993-06-24 KR KR1019940704723A patent/KR100300274B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 WO PCT/EP1993/001620 patent/WO1994000428A1/de active IP Right Grant
- 1993-06-24 MX MX9303799A patent/MX9303799A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 PL PL93306813A patent/PL174024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 DK DK93914720.3T patent/DK0647219T3/da active
- 1993-06-24 AT AT93914720T patent/ATE140918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 US US08/080,841 patent/US5585368A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-24 JP JP6502048A patent/JPH08501531A/ja active Pending
- 1993-06-24 ES ES93914720T patent/ES2093440T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-24 HU HU9403771A patent/HUT70563A/hu unknown
- 1993-06-24 CZ CZ943276A patent/CZ282151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-24 AU AU45007/93A patent/AU679685B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 TW TW082106461A patent/TW255883B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-23 FI FI946073A patent/FI111720B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-12-23 NO NO945034A patent/NO306614B1/no unknown
-
1996
- 1996-06-14 US US08/664,121 patent/US5700791A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-06 GR GR960402337T patent/GR3020974T3/el unknown
-
1999
- 1999-12-23 CN CNB991264738A patent/CN1173909C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282151B6 (cs) | Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| CA2146429C (en) | 25-carboxylic acid derivatives in the vitamin d series, method of producing them, intermediate products for this method, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in the manufacture of medicines | |
| JP3207423B2 (ja) | ビタミンｄ系列の２３−オキサ誘導体、その製造法、該誘導体を含有する製薬学的調剤ならびに医薬品としての該誘導体の使用 | |
| US5532228A (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| CZ286579B6 (cs) | 20-methylsubstituované deriváty vitaminu D, způsob jejich výroby, farmaceutické preparáty tyto látky obsahující a jejich použití | |
| EP0742203B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| US6376480B1 (en) | Vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents | |
| US5663157A (en) | 22-en-25-oxa derivatives in the vitamin D series, process for their production, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use as pharmaceutical agents | |
| CZ280203B6 (cs) | Deriváty vitaminu D s homology bočního řetězce a způsob jejich výroby | |
| EP1219599B1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060624 |