FI111720B

FI111720B - Menetelmä 20-asemassa muunnettujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita

Info

Publication number: FI111720B
Application number: FI946073A
Authority: FI
Inventors: Martin Haberey; Guenter Neef; Gerald Kirsch; Andreas Steinmeyer; Katica Schwarz; Rut Thieroff-Ekerdt; Herbert Wiesinger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1992-06-24
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 2003-09-15
Also published as: PL174024B1; FI946073A; NZ253698A; CA2138989A1; GR3020974T3; CZ327694A3; TW255883B; US5585368A; EP0647219B1; CZ282151B6; NO945034L; US5700791A; IL106128A0; DK0647219T3; MX9303799A; AU4500793A; WO1994000428A1; CN1089599A; DE59303365D1; CN1055921C

Description

111720

Menetelmä 20-asemassa muunnettujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 20-asemassa muun

nettujen D-vitamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R I -s 4---- ''4z

i l, ) R

Il S

[Γ X (!) pf1 yo' oy jossa kumpikin Y tarkoittaa vetyatomia tai kumpi- 10 kin tarkoittaa alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 9 hiiliatomia, tai aroyyliryhmää; Z tarkoittaa vetyatomia, hydroksyyliryhmää tai al-kanoyyliryhmää, jossa on 1 - 9 hiiliatomia; ; kumpikin X tarkoittaa vetyatomia tai molemmat X- j 15 ryhmät yhdessä tarkoittavat eksosyklistä metyleeniryhmää; ; R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpi- : kin a 1 kyy li ryhmä ä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, yhdessä me- tyleeniryhmää tai yhdessä kvaternaarisen hiiliatomin 20 kanssa syklopropyyliyksikköä, jolloin kun molemmat X- » 1 » 20 ryhmät tarkoittavat metyleeniryhmää, R1 ja R2 eivät ole .. , metyyliryhmiä; •it;‘ kumpikin R3 tarkoittaa vetyatomia tai kulloinkin » » ’···1 lineaarista tai haaroittunutta aikyyliryhmää, jossa on 1 - ; : 5 hiiliatomia, kulloinkin trifluorimetyyliryhmää tai yh- * 1 1 · 25 dessä tertiaarisen hiiliatomin 25 kanssa muodostettua tyy-dyttynyttä tai tyydyttymätöntä, hiilisyklistä tai hetero-’ syklistä 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenistä rengasta; L tarkoittaa joko ryhmittymää 2 111720 ./ CH2 \ /B\ A' jossa A tarkoittaa metyleeniryhmää tai happi-, rikki- tai hydridi- tai Ci-4-alkyylisubstituoitua typpiato-5 mia ja B esittää alkyleeniryhmää -(CH2)n-, jossa n = 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 ja mikä tahansa metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla, tai L tarkoittaa ryhmittymää

F

/h, λ / / v \&

E

10 jossa D tarkoittaa suoraa sidosta, metyleenisiltaa tai 1,2-eteenidiyylisiltaa (E-kaksoissidosta) hiiliatomien 20 ja 22 välillä, E ja F tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai yhdessä toista sidosta (E-kaksoissidosta) ja G tar-15 koittaa suoraa sidosta tai alkyleeniryhmää -(CH2)n-, jossa n = 1, 2, 3, 4, 5 tai 6, ja mikä tahansa metyleeniryhmä voi olla korvattu happiatomilla sekä jokainen metyleeniryhmä voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä tai . halogeeniatomilla (fluorilla, kloorilla, bromilla); jolle ;·, 20 menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava XIV, XVIII, XXVIII, XXXV, XLI tai IL.

• * » WV' & -R3

f Ι,,.μ /\ r \£V^V

V* f TT "* Γ

i V f H

(XIV) fKf (XVIII)

Qo ^oq qo^^^oq 111720 3 s2 WK<R( nKtsc" r-" '"'•L-'"·,"1 ί H ^ H p3 ^ ! / ! ; s>

•χ ,-r-.~y k J

...... 3 H

f ,xx ji jf\ O (XXXV)

QO ^oc QO >bQ

v \^Λ0^Χ'”3 1-k ΛΠιΗ r3 XZ" rhH »'V-1 Vx ΎΓ ^ Js

5 Q0-’"^---^C0q (XU) Qo 0U

.’ .’ joissa B, R1, R2, ja R3 ovat kuten edellä on määri- • ’·· telty (Q = alkyyli- tai aryyli- tai alkyyli-/aryylisubsti- k,,· tuoitu silyyliryhmä, Z = hydroksiryhmä, Z" = siloksiryhmä) : 10 muutetaan pilkkomalla pois suojaryhmät Q ja mahdollisesti *·· Z" vastaavaksi vapaaksi hydroksiyhdisteeksi sekä tämä es- teröidään haluttaessa osittain tai täydellisesti ai-kaanikarboksyylihappokloridin, -bromidin tai -anhydridin .. . kanssa, jolla on alkanoyylijäännöksessä 1-9 hiiliatomia, • · 15 tai bentsoyylikloridin kanssa.

» I

·;*' Lisäksi esillä oleva keksintö koskee menetelmässä • * | ! : käytettäviä välituotteita.

Jäännöksinä Y sekä Z mahdolliset asyyliryhmät tai asyylioksi ryhmät on johdettu erityisesti tyydyttyneistä ' , 20 karboksyylihapoista, joilla on 1-9 hiiliatomia, tai myös bentsoehaposta.

4 111720 R3-aikyyliryhminä tulevat kysymykseen ensisijaisesti metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä sekä yhdessä tertiaarisen hiiliatomin kanssa muodostettu syklopropyyli-tai syklopentyylirengas.

5 Yleisen kaavan mukaisissa D-vitamiinijohdannai- sissa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin edullisesti alkyyli-ryhmää ja kumpikin X tarkoittaa vetyatomia, R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä metyleeniryhmää ja kumpikin X vetyatomia, R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä metyleeniryhmää ja mo-10 lemmat X-ryhmät yhdessä metyleeniryhmää, R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä hiiliatomin 20 kanssa syklopropyylirengasta ja molemmat X-ryhmät yhdessä tarkoittavat metyleeniryhmää tai R1 ja R2 tarkoittavat yhdessä hiiliatomin 20 kanssa syklopropyylirengasta ja kumpikin X tarkoittaa vetyatomia. 15 Lisäksi menetelmällä valmistetaan edullisesti joh dannaisia, joilla on seuraavat sivuketjut: * » » * » · • · < I t | • • 1 1 » I t · t · » » 5 111720 p3 /1 , ,R3 , ^ ^ a s Νψ/ν*''ν<' V '* Γ>» 1 i ΓΟΗ I i ><* I R3 V R v

V

/-.. --. .a3 ’v _ \ Ax^\_^ (¾3 V'"0 ~ < T iX-OH 7 ΐ\Λ : i '°H D3 I x Qh i t,3 V n V R3

V

3 . R3 FT / / :, 1

X:;.,/ I NOM L· I K

1 r3 R3 I .'OH

I M v V R3

V

-¾ /1 R3 , „ „3

V XoH U""1 1 A

I =3 V R v Ra

I v I

---1- -r—J

f ! . H ,.-x I 1,,, H

rUc { H

aa rr

:.- h V= rT

V = '1 V

'. , ,x A.' ^ > ’* A"X X,X = H,H Γ >-x

*"'. i'-X

YOv X|X = CHj, YO OY X,X = H,H

* * ·

• < I

Erityisen edullisesti yhdisteet ovat: 5 (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27-dimetyyli-23-oksa-9,10-seko- :*.·. kolesta-5,7,10(19), 20-tetraeeni-l, 3,25-trioli; » » ,··', (5Z,7E)-(lS,3R)-26,27 -die tyyli -23-oksa-9,10-seko- kolesta-5,7,10(19) , 20-tetraeeni-l ,3,25-trioli; • » ; (7E) - (1R, 3R) -20,26,27-trimetyyli-23-oksa-19-nor-

« I I

10 9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-l, 3,25-trioli ; (5Z, 7E) - (IS, 3R) -26,27-dimetyyli-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) - trieeni-1,3,25-trioli; 111720 6 (5Z,7E)- (IS,3R)-23-oksa-9,10 - sekokolesta-5,7,10(19) ,20 -tetraeeni-1,3,25-trioli; (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli) -23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19),20-tetraeeni-1,3-dioli; 5 (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli) - 2 3- oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19) ,2 0-tetraeeni-1,3-dioli; (5Z,7E)- (IS,3R)-26,2 7-dietyyli-2 0,21-metyleeni-2 3 -oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) -trieeni-1,3,25 -trioli; (7E) -(1R,3R)-23-oksa-19-nor-9,10-sekokolesta-10 5,7,20-trieeni-1,2,25-trioli; (5Z,7E) - (IS,3R)-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-seko-kolesta-5,7,10(19)-trieeni-1,3,25-trioli; (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli) - 20.21- metyleeni-23-oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19)-trieeni- 15 1,3-dioli; (5Z, 7E)- (IS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)- 20.21- metyleeni-23-oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19)-trieeni-1,3-dioli; (7E)-(1R,3R)-20-metyyli-19-nor-23-oksa-9,10-seko-20 kolesta-5,7-dieeni-1,3,25-trioli; ,, , (7E)- (1R,3R)-26,27-dietyyli-20-metyyli-19-nor-23- ; ·' oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-1,3,25-trioli; ' " (7E)- (1R,3R)-24 -(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)-20- \.. metyyli -19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7-dieeni-1,3-dioli; ·,·,! 25 (7E)- (1R,3R)-24 -(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)-20- ·;* metyyli-19-nor-23 -oksa-9,10-sekokola-5,7-dieeni-1,3-dioli; :'j'i (7E)-(lR,3R)-26,2 7 - dime tyyli -19 - nor -23 - oksa -9,10 - sekokolesta-5,7,20-trieeni-1,3,25-trioli; : V, (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyyli-19-nor-23-oksa-9,10 - ’··_ 30 sekokolesta-5,7,20-trieeni-l,3,25-trioli; (7E)-(lR,3R)-24-(3 - hydroksi - 3 - metyyl ibutyyl i) -19- • » i.i ; nor-23-oksa-9,10 - sekokola-5,7,20-trieeni-l, 3-dioli; (7E)-(lR,3R)-24-(3 - etyyli - 3 - hydroksipentyyli) -19-, ·;·, nor-2 3 - oksa - 9,10 - sekokola - 5,1,2 0 - trieeni -1,3 - dioli ; ('ti. 35 (5Z, 7E, 22E) - (IS , 3R)-24 - (2-hydroksi-2-metyylipro- poksi) -9,10-sekokola-5,7,10(19) ,20,22-pentaeeni-1,3-dioli; 111720 7 (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etyyli-2-hydroksibutok-si) -9,10-sekokola-5,7,10(19) ,20,22-pentaeeni-1,3-dioli; (7E,22E)-(1R,3R)-24-(2-hydroksi-2-metyylipropoksi)-19-nor-9,10-sekokola-5,7,20,22-tetraeeni-5 1,3-dioli; (7E,22E)-(1R,3R)-24-(2-etyyli-2-hydroksibutoksi) -19-nor-9,10-sekokola-5,7,20,22 -tetraeeni-1,3-dioli.

Luonnolliset D2- ja D3-vitamiinit (vrt. D-vitamii-nin yleinen kaava) ovat sinänsä biologisesti inaktiivisia 10 ja muuttuvat vasta hydroksylaation jälkeen 25-asemaan liittyen maksassa tai 1-asemaan liittyen munuaisessa biologisesti aktiivisiksi aineenvaihduntatuotteiksi. D2- ja D3-vitamiinien vaikutus käsittää plasman Ca++-tason ja plasman fosfaattitason stabiloinnin; ne vaikuttavat plas-15 man Ca++-tason laskemista vastaan.

21 Rc

Hac 22 24? r26 ch3 .···. I j10 ho'' ' * ·

Ergokalsiferoli: Ra = Rb = H, Rc = CH33 D2-vitamiini

t ! I

* 20 Kaksoissidos C-22/23

Kolekalsiferoli: Ra = Rb = Rc = H D3-vitamiini

.* 25-hydroksikolekalsiferoli: Ra = Rc = H, Rb = OH

» » ·

la-hydroksikolekalsiferoli : Ra = OH, Rb = Rc = H : la-dihydroksikolekalsiferoli : Ra = Rb = OH, Rc = H

» i ► ,···, 25 Kalsitrioli *·’ Sen lisäksi että D2- ja D3-vitamiinit ja niiden V ’ synteettiset johdannaiset vaikuttavat selvästi kalsium- ja fosfaattiaineenvaihduntaan, niillä on myös proliferaatiota estäviä ja soluja erilaistavia vaikutuksia (H. F. De Luca, 111720 8

The Metabolism and Function of Vitamin D in Biochemistry of Steroid Hormones, Hrsg. H. L. J. Makin, 2. painos, Blackwell Scientific Publications 1984, sivut 71 - 116) . Käytettäessä D-vitamiinia voi kuitenkin ilmetä yliannos-5 tusta (hyperkalsemia).

24-asemaan liittyen hydroksyloidut la-kolekalsife-rolit käyvät ilmi jo julkaisusta DE-A-25 26 981; niiden myrkyllisyys on vähäisempi kuin vastaavan ei-hydroksyloi-dun Ια-kolekalsiferolin. Hydroksyloidut yhdisteet osoitta-10 vat suolen kalsiumabsorption valikoivaa aktivoimista ja heikompaa luun absorptiovaikutusta kuin la-kolekalsifero-li. WO-patenttihakemuksessa 87/00 834 kuvatut 24-hydroksi-D-vitamiinianalogit voivat toimia epänormaalista solujen proliferaatiosta ja/tai solujen erilaistumisesta johtuvien 15 häiriöiden hoitamiseksi ihmisellä ja eläimellä.

Erilaisten 1,25-dihydroksi-homo-D-vitamiinijohdan-naisten osalta DeLuca on jo äskettäin maininnut dissosiaa-tion koskien luunabsorptiovaikutus- ja HL-60-solujen eri-laistumisominaisuuksia. Luunabsorptiovaikutus in vitro on 20 tällöin suora mitta kalsiumin mobilisaatiolle in vivo.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden D-vitamiiniaktii-: visuus määritetään kalsitriolireseptorikokeen avulla. Se : toteutetaan käyttäen nuorten sikojen suolesta saatavaa spesifistä reseptoriproteiinia [M. C. Dame, E. A. Pierce, : 25 H. F. DeLuca, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 82, 7825 (1985)].

;· Reseptoripitoista sitoutumisproteiinia inkuboidaan * ♦ * *

Ft. koeputkessa 3H-kalsitriolin (5 x 10“10 mol/1) kanssa reak- tioseoksen tilavuuden ollessa 0,270 ml ilman tutkittavia ;·( ΐ aineita ja niiden kanssa kahden tunnin ajan 4 °C:n lämpö- 30 tilassa. Vapaan ja reseptoriin sitoutuneen kalsitriolin • » erottamiseksi toteutetaan puuhiili-dekstraani-absorptio. ;,· · Tällöin jokaiseen koeputkeen lisätään 250 μΐ puuhiili- ! : dekstraani-suspensiota ja seoksia inkuboidaan 4 °C:n läm- • pötilassa 20 minuutin ajan. Sen jälkeen näytteitä lingo- 35 taan kierrosnopeudella 10 000 x g 5 minuutin ajan 4 °C:n lämpötilassa. Kelluva neste dekantoidaan ja tasapainote- 111720 9 taan yhden tunnin ajan Picofluor 15 TM:ssä, minkä jälkeen laskenta suoritetaan /S-laskimella.

Merkkiaineen (3H-kalsitriolin) konsentraation ollessa vakio tutkittavan aineen sekä vertailuaineen (mer-5 kitsemätön kalsiferoli) eri konsentraatiolla saadut kil-pailukäyrät saatetaan suhteeseen toistensa kanssa ja määritetään kilpailutekijä (KF). Se määritetään kulloisenkin tutkittavan aineen ja vertailuaineen 50-%:iseen kilpailuun tarvittavien konsentraatioiden osamääränä: 10

Tutkittavan aineen konsentraatio 50-%:isessa kilpailussa _

Vertailuaineen konsentraatio 50-%:isessa kilpailussa.

Erilaisten kalsitriolijohdannaisten akuutin hyper-kalseemisen vaikutuksen määrittämiseksi toteutetaan seu-15 raavassa kuvattu koe:

Kontrollin (liuotinperusta), vertailuaineen [1,25(OH)2-D3 = kalsitrioli) ja tutkittavan aineen vaikutus tutkitaan kulloinkin yhden ihonalaisesti annetun aineen jälkeen 10 luontaisen urospuolisen rotan (140 - 170 20 g) ryhmissä. Rottia pidetään koeajan erityisissä häkeissä veden ja kivennäisaineiden erittymisen määrittämiseksi. Virtsa kerätään kahteen fraktioon (0 - 16 h ja 12 - 22 h) .

* * : '* Suun kautta annettava kalsiumannos (0,1 mM kalsiumia 6,5- %:isessa alfahydroksipropyyliselluloosassa, 5 ml/eläin) ij: 25 korvaa ajanhetkellä 16 h ravinnon puutteesta johtuvan kal- ·;· siuminoton. Kokeen lopussa eläimet lopetetaan katkaisemal- la pää ja niistä lasketaan veri seerumin kalsiumarvoj en määrittämiseksi. Primaarista seulontatutkimusta varten in vivo tutkitaan yksittäinen standardiannos (200 Mg/kg) . Va-30 littujen aineiden osalta tulos varmistetaan määrittämällä

• I

annos-vaste-suhde .

• » · Hyperkalseeminen vaikutus ilmenee vertailussa • » * :_ t: kontrolliin nähden kohonneina seerumin kalsiumpitoisuuden ··· arvoina.

> t | • # » 35 Tutkittavien aineiden ja kontrollien sekä tutkit- » » tavan aineen ja vertailuaineen välisten erojen merkitse- 111720 10 vyys varmistetaan sopivien tilastollisten menetelmien avulla. Tulos annetaan annossuhteena, DR (DR = tekijä, joka on tutkittavan aineen annoksen/vertailuaineen annoksen välinen suhde, kun vaikutukset ovat vertailukelpoisia).

5 Kalsitriolianalogien erilaistumista stimuloiva vaikutus määritetään samoin kvantitatiivisesti. Kirjallisuudesta [Mangelsdorf, D. J. et ai., J. Cell. Biol., 98:391 - 398 (1984)] on tunnettua, että ihmisen leukemia- solujen (promyelosyyttisolulinja HL 60) käsittely in vitro 10 kalsitriolilla indusoi solujen erilaistumista makrofageik-si .

HL 60-soluja viljellään kudosviljelmän elatusai-neessa (RPMI - 10 % sikiövasikan seerumia) 37 °C:n lämpötilassa ilmakehässä, jossa on 5 % C02:a ilmassa.

15 Aineen tutkimiseksi solut lingotaan pois ja ote taan 2,0 x 105 solua/ml fenolipunaisesta vapaaseen kudos-viljelmän elatusaineeseen. Tutkittavat aineet liuotetaan etanoliin ja laimennetaan elatusaineella ilman fenolipu-naista toivottuun konsentraatioon. Laimennusasteet sekoi-20 tetaan solususpension kanssa suhteessa 1:10 ja kulloinkin , 100 μΐ tätä aineen kanssa sekoitettua solususpensiota pi- j ·' petoidaan 96-kuoppaisen maljan syvennykseen. Kontrollia ·* ’* varten solususpensio sekoitetaan samalla tavalla liuotti- ·...· men kanssa.

25 Inkuboidaan 96 tunnin ajan 37 °C:n lämpötilassa *:· ilmassa, jossa on 5 % C02:a, minkä jälkeen jokaisessa 96- kuoppaisen maljan syvennyksessä olevaan solususpensioon pipetoidaan 100 μΐ NBT-TPA-liuosta (nitrosininentetratso-lium (NBT) , loppukonsentraatio annoksessa 1 mg/ml, tetra- » » ,··, 30 dekanoyyliforbolimyristaatti-13-asetaatti (TPA) , loppukon- *!’ sentraatio annoksessa 2 x 10"7 mol/1) .

* · :,i : Inkuboimalla 2 tunnin ajan 37 °C:n lämpötilassa ja ilmassa, jossa on 5 % C02: a pelkistetään TPA:n stimuloiman intrasellulaarisen happiradikaalien vapautumisen seurauk- • · » . 35 sena makrof ageiksi erilaistuneissa soluissa NBT liukene mattomaksi formatsaaniksi.

111720 11

Reaktion lopettamiseksi 96-kuoppaisen maljan syvennykset imetään ja tahmeat solut kiinnitetään lisäämällä metanolia ja kuivataan kiinnittämisen jälkeen. Muodostuneiden intrasellulaaristen formatsaanikiteiden liuottami-5 seksi pipetoidaan jokaiseen syvennykseen 100 μΐ kaliumhyd-roksidia (2 val/1) ja 100 μΐ dimetyylisulfoksidia ja käsitellään 1 minuutin ajan ultraäänellä. Formatsaanin kon-sentraatio määritetään spektrofotometrisesti aallonpituudella 650 nm. Muodostuneen formatsaanin konsentraatiota 10 pidetään HL 60-solujen makrofageiksi erilaistumisen in-dusoinnin mittana. Tulos annetaan samoin annossuhteena (DR = tekijä, joka on tutkittavan aineen annoksen/ver-tailuaineen annoksen välinen suhde, kun vaikutukset ovat vertailukelpoisia).

15 Kalsitrioli-reseptorikokeen sekä HL 60-solujen erilaistumisen indusoinnin annossuhteen ja hyperkaIsemian annossuhteen määrityksen tuloksista esitetään seuraavassa yhteenveto: (5Z,7E)- (IS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)- 2 0 23-oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19) ,2 0-tetraeeni-1,3-dioli, 16 ; (5Z, 7E) - (IS, 3R) - 26,27- dietyyli-20,21-metyleeni-23- • **· oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10 (19)-trieeni-1,3,25-trioli, 21 ; ; 25 (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trimetyyli-19-nor-23-oksa- j · 9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-l,3,25-trioli, 40; (7E) - (1R, 3R) -24- (3-etyyli-3-hydroksipentyyli) -19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni-l,3-dioli, 87; ;.j>( (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2 - hydroksi -2 -metyylipro- • » 3 0 poksi) - 9,10 - sekokola-5,7,10(19) ,20,22 - pentaeeni -1,3 - dioli , *·;·' 92; ·> j (5Z, 7E,22E) - (IS, 3R) - 24 - (2 - etyyli- 2 -hydroksibutok- si) - 9 , 10-sekokola-5,7,10(19) ,20,22 -pentaeeni -1,3 - dioli , 93'· ’ , 35 Vertailuyhdiste: kalsitrioli.

♦ * 111720 12

Valittujen yhdisteiden biologiset tiedot:

Yhidste KF reseptori Annonssuhde Annossuhde (HL 60) (Hyperkalsemia)

Kelsitrioli 11 1 16 1,6 0,3 30 21 2,2 10 100 40 1,5 0,2 5 87 6,3 1 100 92 8,3 1,5 100 93 2,2 1 100 Vähentyneen hyperkalsemiariskin ansiosta keksinnön 5 mukaisella menetelmällä valmistetut aineet sopivat erityisellä tavalla lääkkeiden valmistamiseksi sellaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka ovat tunnettuja solujen liiallisesta proliferäätiosta; esimerkiksi ihon hyperprolifera-tiivisten sairauksien (psoriasis) ja pahanlaatuisten kas-10 vainten (leukemia, paksusuolisyöpä, rintasyöpä) ja aknen (J. Invest. Dermatol., Voi 92, No. 3,1989) hoitamiseksi.

, t Yhdisteitä voidaan käyttää myös sellaisten häiriötilojen * * · ; ·’ hoitamiseksi ja ennalta ehkäisemiseksi, jotka ovat tunnet- ·' “ tuja immuunijärjestelmän tasapainohäiriöstä, esimerkkinä *...· 15 autoimmuunitaudit, mukaan luettuna diabetes mellitus ja :,,V elinsiirtojen hylkimisreaktiot (WO-A-91/00855) . Kalsitrio- '11' lireseptorit todetaan ennen käsittelyä kohde-elimessä. Li- i*i'* säksi havaittiin yllättäen, että levittämällä paikallises ti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdis-:V. 20 teitä hiirten, rottien ja marsujen iholle voidaan indusoi-,··, da lisääntynyt ihon punoitus ja epidermin paksuuden li- *·' sääntyminen. Ihon punoituksen lisääntyminen määritetään ♦ t ; värimittauslaitteella määrällisesti määritettävän punai- ·,,,· suusarvon lisääntymisen arvolla. Punaisuusarvo lisääntyy 25 annettaessa ainetta kolme kertaa (annos 0,003 %) 24 tunnin välein tyypillisesti 1,5-kertaiseksi . Epidermin paksuuden lisääntyminen määritetään määrällisesti histologisesta 111720 13 preparaatista. Proliferoituvien epidermisolujen (solut so-lusyklin S-vaiheessa) lukumäärä määritetään läpivirtaussy-tometrian avulla ja se lisääntyy tyypillisesti tekijällä 6. Nämä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen 5 yhdisteiden ominaisuudet tekevät ne sopiviksi käytettäväksi hoidollisesti atrooppisessa ihossa, kuten atropia esiintyy luonnollisessa ihon vanhenemisessa, ennenaikaisessa vanhenemisessa lisääntyneen valolle alttiina olemisen seurauksena, tai lääkkeen aiheuttamassa ihon atropias-10 sa glukokortikoidihoidossa. Lisäksi haavan parantumista voidaan jouduttaa käyttämällä paikallisesti uusia yhdisteitä .

Voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yh-15 distettä yhdessä farmaseuttisesti siedettävien kantajien kanssa.

Yhdisteet voidaan formuloida liuoksiksi farmaseuttisesti siedettäviin liuottimiin tai emulsioiksi, suspensioiksi tai dispersioiksi sopiviin farmaseuttisiin liuot-20 timiin tai kantajiin, tai pillereiksi, tableteiksi tai kapseleiksi, jotka sisältävät sinänsä tunnetulla tavalla ' ·’ kiinteitä kantaja-aineita. Paikallista käyttöä varten yh- : ·· disteet formuloidaan edullisesti voiteiksi tai salvoiksi :,,,ί tai vastaavaan, paikalliseen käyttöön sopivaan lääkemuo- : 25 toon. Jokainen tällainen valmiste voi sisältää myös muita ;· farmaseuttisesti siedettäviä ja myrkyttömiä apuaineita, kuten esimerkiksi stabiloimisaineita, hapettumisenestoai-neita, sideaineita, väriaineita, emulgointiaineita tai ma- ;·,·, kua parantavia aineita. Yhdisteet voidaan antaa edullises- • » *..! 30 ti sopivien steriilien liuosten ruiskeena tai laskimon- • » sisäisenä infuusiona tai suun kautta annettavana annoksena » « • t· | ruuansulatuskanavan kautta tai paikallisesti voiteiden, : : salvojen, nestemäisten voiteiden tai sopivien ihon läpi vaikuttavien laastareiden muodossa, kuten julkaisussa EP-35 AO 387 077 on kuvattu.

14 111720 Päivittäinen annos on 0,1 /xg/potilas/päivä -1 000 μg (1 mg)/potilas/päivä, edullisesti 1,0 Mg/poti-las/päivä - 500 Mg/potilas/päivä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yh-5 disteet annetaan potilaalle yleensä samalla tavalla kuin tunnettu aine "Calcipotriol" psoriasiksen hoitamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja erityisesti niiden 10 valmistukseen tarvittavat lähtöyhdisteet valmistetaan uusien menetelmien mukaisesti. Keksintö koskee siten menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi.

Seuraavat yhdisteet, joilla on yleinen kaava 1'

Ti = 'Z

R3

il H

f .

''T o1)

: ·. XA

• ·1 yo' oy 15 • · '·>1 johdetaan yhdisteestä I, jolloin yleisessä kaavassa I mo- > lemmat X:llä ilmaistut substituentit muodostavat eksosyk-lisen metyleeniryhmän.

: : : Lähtöaineet niiden valmistamiseksi ovat kirjalli- 20 suudesta tunnettuja yhdisteitä, joilla on yleinen kaava jV. VII (katso W0 90/09 991, Leo Pharmaceutical Products); yh- • i .·1·. disteen 1 (esimerkki 1) valmistamiseksi käytetään tert-bu- tyylidifenyylisilyylikloridia vastaavasti tert-butyylidi- • · · ·’·: ·' metyylisilyylikloridin sijasta.

i · » » 111720 15 , /° γ 1 1 \

yV

Vv V

Τ ν (VII) ,.ο -^\

QO OQ

jossa Q tarkoittaa alkyyli- tai aryyli- tai alkyy-5 li- ja aryylisubstituoituja (sekaisin substituoituja) si-lyyliryhmiä. Esimerkkeinä mainittakoon: tert-butyylidime- tyylisilyyli-, trimetyylisilyyli-, tert-butyylidifenyyli-silyyli-, trifenyylisilyyli-.

Saattamalla edellä mainittu yhdiste reagoimaan 10 rikkiylideenin kanssa, joka tuotetaan tyypin Me3S+I- tai Me3S+(0)-I-tyyppisistä reagensseista poistamalla protoni emäksen, kuten kalium-tert-butanolaatin (KOtBu), NaH:n tai KH:n, avulla, saadaan yhdiste VIII, jolloin stereokemian C-20-asemaan liittyen ei tarvitse olla yhtenäistä. Reaktio • ·* 15 toteutetaan polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, esi- : '· merkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai tetrahydrofuraanissa .

* * * \ ’*

... 'fW'Q

;;; ,•"'-..f.-i,.: h • » · \ ....

I ~ » · · ' ♦ » i t

* * * A

:···; "Τ' ^ (Vili)

.* X

h: : äo 00 I t v : 20 Toteuttamalla epoksidin VIII toisiintuminen emäs- i“: ten, kuten esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidin (LDA), litiumdietyyliamidin (LiNEt2) , litium-bis(trimetyylisilyy- 111720 16 liamidin (LiN(TMS)2) , alumiini-isopropylaatin (Al(OiPr)3), avulla, saadaan allyylialkoholeja IX, jotka voidaan joustavasti saattaa reagoimaan yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Tällaiset reaktiot steroideihin liittyen on ku-5 vattu esimerkiksi julkaisussa P. Welzel, H. Stein ja T. Milkowa, Liebigs Ann., 2119 (1982).

'k

_ T sOH

Φ"

I H

v ('*>

QC OQ

10 Yleisen kaavan 1' mukaisten yhdisteiden synteti- soimiseksi, kun mainitussa kaavassa R1 ja R2 muodostavat yhdessä metyleeniryhmän, L tarkoittaa ryhmittymää /CH2\ / By A' 15

• I

: *.. ja A on happiatomi, yhdiste IX eetteröidään (DE-A-

4 101 953 ja WO-A-92/12 963) yhdisteen kanssa, jolla on . .·. yleinen kaava X

.*:·, L-B-C-O-R (X), * · · » 20 jossa L on poistuva ryhmä, kuten Br, I, TV CH3H6H4S020; : .* B on alkyleenij äännös -(CH2)n-, jossa n = 1, 2 tai • ’· 3 sekä » * · » * · R esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyy-25 lijäännöstä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, sekä ϊ R4 ja R5 samoin esittävät kumpikin jäännöstä OR tai "i": R4 ja R5 esittävät yhdessä happiatomia,

jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XI

17 111720

.----, ... Ek „.OR

•••O'' v

, - Λ ' --1( ii i Η ! I

if) ° , j, H 11 (xi)

QO OQ

Sen karbonyyliryhmään liitetään nukleofiilinen reagenssi, jolla on yleinen kaava XII 5 R3 - M (XII) ,

jossa R3 tarkoittaa lineaarista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja M on MgHal 10 (Hal = Cl, Br, I) tai alkaliatomi (Li, Na, K), jolloin muodostuu yhdiste, jolla on yleinen kaava XIII

V-.o.--'N/h3 n i * y'' 0 •\.0 J 1 (XIII)

QC OQ

* · · * · · jossa Z1 tarkoittaa hydroksyyliryhmää.

• 15 Yhdiste XVIII muutetaan trieenijärjestelmän foto- 1 : kemiallisen isomeroinnin avulla triplettiherkistimen läsnä : ’·, ollessa yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava XIV.

* » · * 1 1 » i » · ia 111720

Vv-V"1 a3'z'

Jj H

f .·

Cf (XIV) -''.-'Λ.

QO OQ

Silyyliryhmät pilkotaan pois ja sen jälkeen mahdollisesti vapaat hydroksyyliryhmät esteröidään osittain 5 tai kokonaan alkaanikarboksyylihappokloridin, -bromidin tai -anhydridin kanssa, joilla on alkanoyylijäännöksessä 1-9 hiiliatomia, tai bentsoyylikloridin kanssa.

Yleisen kaavan XIII mukaisen yhdisteen muuttaminen yleisen kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu esimer-10 kiksi säteilyttämällä ultraviolettivalolla niin kutsutun "triplettiherkistimen" läsnä ollessa. Tämän keksinnön puitteissa siihen käytetään antraseenia. Pilkkomalla 5,6-kaksoissidoksen pi-sidos, kiertämällä A-rengasta 180° yksinkertaisen 5,6-sidoksen ympäri ja uudelleen etabloimalla : .* 15 5,6-kaksoissidos käännetään stereokemia 5,6-kaksoissidok- ; '· seen liittyen toisin päin.

: Sen jälkeen pilkotaan olemassa olevat hydroksisuo- , :: jaryhmät pois, edullisesti käyttäen tetra-n-butyyliammo- · niumfluoridia, sekä haluttaessa vapaat hydroksiryhmät es- ,'t. 20 teröidään tavanomaisen menetelmän mukaisesti osittain tai täydellisesti vastaavan karboksyylihappohalogenidin (halo-genidi = kloridi, bromidi) tai karboksyylihappoanhyd-ridin kanssa.

*; Yleisen kaavan I1 mukaisten yhdisteiden synteti- · ; · 25 soimiseksi, kun mainitussa kaavassa R1 ja R2 yhdessä kva- ; ternaarisen hiiliatomin 20 kanssa muodostavat syklopropyy- d. lirenkaan ja L tarkoittaa ryhmittymää /C^x ,B,

K

19 111720 allyylialkoholi IX isomeroidaan ensin analogisesti kuten reaktio XIIIXIV fotokemiallisesti yhdisteeksi XV ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan metalliorgaanisen reagenssin kanssa, joka on tyyppiä I-CH2Zn-I, joka muodostetaan 5 Zn/Cu:sta, Zn/Ag:sta tai Et2Zn:sta (dietyylisinkistä) CH2l2:n kanssa, yhdisteeksi, jolla on kaava XVI [Simmons-Smith-reaktio, mm. julkaisussa J. M. Denis, C. Girard, J. M. Conia, Synthesis 549 (1972)].

. ; 'oh _ r voh 'I·--!'-"iM A.....h L / [ Π

M H I j H

: , ;i ίΎ (XV) (xvi) •••'v -A.

Q0'' “ co aov' <30 10

Edellä kuvattuja reaktioita vastaavasti muutetaan yhdiste XVI yleisten kaavojen XVII ja XVIII mukaisten vä-; .h livaiheiden kautta yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava 15 IXX, jossa radikaaleille B, Q ja Z' pätevät jo kuvatut * t · ,··, määritelmät ja muuntamismahdollisuudet.

* » • i * t * · * t t

• · I

* I * * « I » s i * * I I • I · » » # · • · • · » I ♦ * »

I I

» » i i * f I I i ) i i 1 I » » I t · *

* I

* * » I » •

I I I

t I I

20 1 1 1720

'V-X -* 00H

x..l-> 0 y-./ ir H Jj » i .... (XVII) (XVIII) .,1 J „L 1

QCT *^oQ Q0' OQ

.--1 -1

Ji v/

........Η ’ '-Z

·., R3

H

j i f T (ixx)

GO" 'V' ^0G

Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen 5 kaava I" R1 r2

\ / | , FT

; : χ- NX

"; !j h ,:. ,..1,

It: .jC / (|,,) joissa kummatkin yleisen kaavan I jäännökset X ovat vetyatomeja ja L tarkoittaa ryhmittymää : 10 f

: A tai E

111720 21 käytetään suppeaa synteesitapaa (CD-osa ja A-osa muodostetaan erikseen).

Lähtöaineena käytetään kirjallisuudesta tunnettua aldehydiä, jolla on yleinen kaava XX [H. H. Inhoffen et 5 ai., Chem. Ber., 91, 780 (1958), Chem. Ber., 92, 1772 (1959)]

H

..... I

I i i · » '"'•s.

i

OP

(XX) jossa P tarkoittaa vetyatomia, alkanoyyliryhmää, 10 jossa on 1 - 9 hiiliatomia, tetrahydropyranyyli- tai tet-rahydrofuranyyliryhmää, alkyyli- tai aryylisubstituoitua tai alkyyli- ja aryylisubstituoitua (sekaisin substituoitua) silyyliryhmää. Aikanoyyliryhmä on peräisin edullisesti suoraketjuisista tai haaraketjuisista, tyydyttyneistä 15 karboksyylihapoista; edullisina edustajina mainittakoon • ** esimerkiksi asetyyli- sekä pivaloyyliryhmä. Silyyliryhminä ! " tulevat erityisesti kysymykseen seuraavat ryhmät: tert-bu- tyylidimetyylisilyyli-, trimetyylisilyyli - , tert-butyyli -difenyylisilyyli- ja trif enyylisilyyliryhmä .

20 Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen kaava I", jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin metyyli-ryhmää, yhdisteestä XX poistetaan protoni emäksen, kuten NaH:n, KH:n, litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) , kalium-tert-butanolaatin (KOtBu) , avulla ja saatetaan reagoimaan !' 25 elektrof iilisen reagenssin CH3X (X = Cl, Br, I, j CH3C6H4S020) kanssa yhdisteeksi XXI (DE-A-41 41 746 ja PCT/EP92/02887) .

t ♦ » * 22 1 1 1720

H

f .-<·'·H

L J-!

Y

OP

(XXI)

Pelkistämällä karbonyyliryhmä yhdisteessä XXI pel-kistimellä, kuten NaBH4:llä, NaBH4/CeCl3:11a, LiAlH4:llä 5 tai di-isobutyylialumiinihydridillä, saadaan yhdiste XXII

j ^ '"•••Ori __| •s i

OP

(XXII) joka eetteröidään jo edellä kuvatun yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joi- » · ·’· t 10 la on yleinen kaava XXIII.

b Ψ^νΟΡ H H> ::r” "Y 1 OP (XXIII) |V. Karbonyyli ryhmään yhdisteessä XXIII liitetään ,···, yleisen kaavan XII mukainen nukleofiilinen reagenssi, jol-

• loin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XXIV

l.i ; 15 * i i 23 1 1 1720 q3 .....··"' o···'3 v; i 1 j_[ Ύ op (XXIV) jossa Z' tarkoittaa hydroksyyliryhmää.

Yhdisteessä XXIV mahdollisesti läsnäoleva suoja-ryhmä P pilkotaan pois; asyyliryhmän tapauksessa emäksi-5 sissä olosuhteissa (K2C03/metanoli, KOH tai NaOH/meta-noli) , silyylisuojaryhmän tapauksessa fluoridireagenssien avulla (tetrabutyyliammoniumfluoridi, HF, HF/pyridiini) ja tetrahydropyranyyli- tai tetrahydrofuranyyli-eetterisuoja-ryhmän tapauksessa happokatalyysin avulla (p-toluolisul-10 fonihappo, PPTS, ioninvaihtaja), jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XXV

R3 ......

s* "V

.,--4,^1 H r3X'Z

; I ; s*'

T

*;: 0H (XXV) 15 ja jonka sekundaarinen hydroksyyliryhmä hapetetaan stan-dardimenetelmien mukaan hapettimen [pyridiniumklorokro-,.v* maatti (PCC), pyridiniumdikromaatti (PDC), Collins-rea- : genssi, BaMn04] avulla ja tertiaarinen hydroksyyliryhmä Z' suojataan esimerkiksi silyylieetterinä, edullisesti trime-F,'. 20 tyylisilyylieetterinä, jolloin syntyy yhdiste, jolla on

.···, yleinen kaava XXVI

• » H R3^y o (XXVI) 24 111720 jossa Z" tarkoittaa silyylioksi-, edullisesti tri-metyylisilyylioksiryhmää, tetrahydropyranyyli- tai tetra-hydrofuranyyliryhmää.

5 Saattamalla edellä saatu yhdiste reagoimaan kir jallisuudesta tunnetun fosfiinioksidin XXVII [H. F. DeLu-ca, Tetrahedron Lett., 32, 7663 (1991)] 0 j: ^Pti

K

1 '"'Ph

X

f "l (XXVII) od‘ oq 10

(jossa Q tarkoittaa alkyyli- tai aryylisubstituoi-tuja silyyliryhmiä) anionin kanssa, joka on emäksen, kuten n-butyylilitiumin (BuLi) tai litiumdi-isopropyyliamidin (LDA), tuottama, saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 15 XXVIII

; · ; J r3 : '·* H r3 "z" I I ^

• · k J--J

7 /1 *: v :T: f "1 pOCVIll) aa toq ja jonka suojaryhmät Q ja Z" pilkotaan pois kuten edellä on kuvattu ja vapaat hydroksyyliryhmät asyloidaan mahdol-: 2 0 lisesti.

Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen kaava I", jossa R1 ja R2 muodostavat yhdessä meteleeniryh-män tai yhdessä kvaternaarisen hiiliatomin 20 kanssa syk- 25 1 1 1720

lopropyyliyksikön, hajotetaan kirjallisuudesta tunnettu aldehydi XX yhdisteen VII valmistusta vastaten ketoniksi V

O

t l.j Tl Γ0 (V) jossa radikaalilla P on jo kuvattu merkitys.

5 Sarjaa VII -> VIII -> IX vastaten muutetaan yhdis te V yleisen kaavan XXIX mukaisen välivaiheen kautta al-lyylialkoholiksi, jolla on yleinen kaava VI.

V>0H

L J—! ,^<Η Y , >—i PO Y £

1 H

(XXIX) PO (VI) 10 Simmons-Smith-reaktiossa (olosuhteet kuten reakti- ;·, ossa XV -> XVI) yhdisteestä VI saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XXX.

* * f '' ‘ ν·^Λ'Ν-ΟΗ · i * ^ f t_]

Y

: v. po (XXX) : !·. 15

Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen kaava I", jossa L tarkoittaa ryhmittymää

/ Y

26 1 1 1720

ja A on happiatomi ja R1 ja R2 muodostavat yhdessä mety-leeniryhmän tai yhdessä kvaternaarisen hiiliatomin 20 kanssa syklopropyyliyksikön, yhdiste VI tai XXX saatetaan 5 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava X

R4 R5 x/ L-B-C-O-R (X), jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava

10 XXXI

n2 R1 v-._ B-,

cr " COOR

Λ 1 Λιή H

r t Ί >--

T

PO

(XXXI) . jossa radikaaleilla R1 ja R2 sekä P on jo annetut k ' 15 merkitykset.

' Yleisen kaavan XXXI mukaisen yhdisteen muuttaminen ’··’ yleisen kaavan XXXIV mukaiseksi ketoniksi tapahtuu, kuten M.' on kuvattu, yleisten kaavojen XXXII ja XXXIII mukaisten välituotteiden kautta.

20 « » » «

’Cl ( i I

27 1 1 1720 i r2 R 1 R3 ,.'-4·-·'-· H 13"r [ T I Fr V 1

PO

(XXXII) 1 R2 r£ R„ : ., „ ,R3 R i .Pp '-s-"' ''•ο''" Bx-c' ''-•••-'"''"'-O'''’® : X 7" : 'x , 71

,·-χΙ ". H I ^ I Ami H

T ·. r3 f T 'j r3 y.............. Y-1 HO £ (xxxiii) (xxxiv)

Kuten on kuvattu, yleisen kaavan XXXIV mukainen ketoni kytketään nyt kirjallisuudesta tunnetun fosfiiniok-5 sidin XXVII kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XXXV

Γ\: o1 R2 3 ^4-vX H r3X? /i Li--/' "j. J* ::: 1' • · - ί I (XXXV)

QC X3Q

I < I » » « » ja jonka suojaryhmät pilkotaan pois, kuten edellä on ku-

t I

: 10 vattu, ja vapaat hydroksiryhmät asyloidaan mahdollisesti.

•1(,: Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen kaava I1, jossa L tarkoittaa ryhmittymää * j 28 1 1 1720

F

,D J, / γ 'g ja D tarkoittaa suoraa sidosta hiiliatomien 20 ja 22 välillä, E ja F tarkoittavat E-kaksoissidosta ja G tarkoit-5 taa CH2-0-CH2-yksikköä, hapetetaan esimerkiksi yleisen kaavan XV mukainen alkoholi hapettavalla aineella (mangaanidioksidilla, pyridiniumklorokromaatilla, pyridiniumdi-kromaatilla, bariummanganaatilla) aldehydiksi, jolla on yleinen kaava XXXVI.

H

l| s

rV

QO ~OQ

10 (XXXVI) • .· Wadsworth-Emmons-reaktion [Org. React., 25, 73 • (1977)] avulla fosfonaatin anionin kanssa, joka on tuotet-tu poistamalla protoni emäksen (NaH:n, KH:n, litiumdi- ; 15 isopropyyliamidin, kalium-tert-butanolaatin) avulla, jol

loin mainitulla fosfonaatilla on yleinen kaava XXXVII

• # · (R0)2P(0) - CH2 - COOR' (XXXVII) ’ 20 jossa R ja R1 tarkoittavat toisistaan riippumatta suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, joilla on I enintään 9 hiiliatomia, tai fenyyliryhmiä, tuotetaan yh- * * * ·

diste, jolla on yleinen kaava XXXVIII

> · « 111720 ^~^COOR*

^iX· H

l. SrJ

3 * Γ' i

GO OQ

(XXXVIII) ja jonka esteriryhmä pelkistetään pelkistimellä [Li-A1H4 :llä, di-isobutyylialumiinihydridillä (DIBAH)] , jol-5 loin saadaan alkoholi, jolla on yleinen kaava XXXIX.

"‘oi i ^ h

U-A

! i ~

;,1 H

IX

qo 00 (XXXIX) Γ. Eetteröimällä yhden yhdisteen kanssa jo aikaisem- ,·*, min kuvatuista yleisen kaavan X mukaisista yhdisteistä ^ 10 saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava XL.

,.! i * .-'"-ο. b, K<y' οοο* : ,·--·χ-λ^ h L xj

i'v J B

* * * * * M

,, * j·.

,’ (·-·"' ji.j 40^--^00 (xl) 3„ 111720

Sen karbonyyliryhmään liitetään jo aikaisemmin kuvatun yleisen kaavan R3-M (XII) mukainen nukleofiilinen reagenssi, jolloin syntyy yhdiste, jolla on yleinen kaava XLI

Cp K

ί

CC

Q0^V^0Q (XLi) 5 jolloin radikaaleille B, Q ja Z1 pätevät jo aikaisemmin kuvatut määritelmät ja muuntamismahdollisuudet.

Yhdisteiden syntetisoimiseksi, joilla on yleinen 10 kaava I", jossa L tarkoittaa ryhmittymää

F

E

ja yleisen kaavan I jäännökset X ovat vetyatomeja ja sym-15 boleilla D, E ja F sekä G on jo edellä kuvatut merkityk-: k; set, yleisen kaavan VI mukainen allyylialkoholi, vastaa vasti kuten yleisen kaavan XLI mukaisen yhdisteen syntee-;·, sin tapauksessa on kuvattu, hapetetaan yhdisteeksi, jolla on yleinen kaava XLII.

OHO

· · O,/'

: ’ : 1,V H

, · , /\|/ \ v i 1 , , ^— ; 1 h

PO

» 1 (xui) v : 20 > 1 31 111720

Sivuketjujen muodostaminen tapahtuu, kuten yleisen kaavan XLI mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä on kuvattu, yleisten kaavojen XLIII, XLIV ja XLV mukaisten välivaiheiden kautta yhdisteeksi XLVI 5 ^ ^ ^ /Βχ _ 1 H ^ h" "OH H* ° C00f^

C. ti C lp C?P

ϊ Ή i H 1 'H

PO PO PO

(XLIII) (XLIV) (XLV) R5 '>·. .·Λ'·>·. ,'B\ v Y xv' \ö- x ff ; ,','λ H / s 7‘ 'r3 "χ. - 1 Ϊη

PO

(XLVI) jolloin radikaaleille B, Q ja Z’ pätevät jälleen : 10 jo annetut määritelmät ja muuntamismahdollisuudet.

: Käyttämällä jo kuvattuja menetelmiä yleisen kaavan X XLVIII mukaisen ketonin muodostaminen tapahtuu yleisen kaavan XLVI mukaisesta yhdisteestä yleisen kaavan XLVII mukaisen välituotteen kautta.

15 '..; r3 r3

VV',/V WVV

XpX kST

| ' 'Ύ 1 x ' *:*’ 1 "H il h ho o (XLVIi) (XLVIII) 111720 32

Yleisen kaavan XLVIII mukainen ketoni kytketään kuten yleisen kaavan XXVI mukainen yhdiste kirjallisuudesta tunnetun fosfiinioksidin XXVII kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on yleinen kaava IL

R3

m I "O X

H -3v

L, AJ

ιϊ Ξ

j H

f | 5 Qo ^oa ja jonka suojaryhmät pilkotaan pois kuten edellä ja vapaat hydroksyyliryhmät asyloidaan mahdollisesti.

Tämä keksintö koskee myös uusia välituotteita, 10 joilla on yleiset kaavat IX ja XV

: jj h h l f" s'*

'·· H

O I 1 οχ) f'Y (xv)

• 'X' ▼ vV

’,;, · 00 OQ 00' OQ

• « · ·.· · joissa radikaalilla Q on jo annettu merkitys.

15 Lisäksi tämän keksinnön aiheeseen kuuluvat vielä

Γ·\· välituotteina CD-rakenneosat, joilla on yleiset kaavat V

ja VI: • « • t * t * % 33 1 1 1720 o

'Ϋ V.....OH

I |_2 i 1

I A;'iV , f l^VtH

'C :1>J C! S

ΪΖ Tl po (V) P0 (VI) joissa P tarkoittaa vetyatomia, alkanoyyliryhmää, jossa on 1 - 9 hiiliatomia, tetrahydropyranyyli- tai tet-5 rahydrofuranyyliryhmää, alkyyli- tai aryylisubstituoitua tai alkyyli- ja aryylisubstituoitua (sekaisin substituoi-tua) silyyliryhmää.

Erityisesti keksintö koskee seuraavia välituoteyh-disteitä: 10 (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,1-dimetyylietyyli)di- fenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trieeni-21-olia; (5Z,7E)- (IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)di -fenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna-15 5,7,10(19)-trieeni-2l-olia; ‘ h [lS-(la,3aS,4a,7aa)]-l-[4 - (asetyylioksi) -7a-metyy- ;·, lioktahydro-lH-inden-l-yyli] etanonia; __ [lR-(lcii,3aS,4a,7aa)]-4-[ [dime tyy li (1,1 - dime tyyli - '1 etyyli)silyyli]oksi]-7a-metyyli-£-metyleenioktahydro-lH- 20 indeeni-1-etanolia.

• * * ·’ Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin: ’·' * Esimerkit 1. (5E,7E)-(IS,3R,20R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyyli- • '/ etyyli)difenyylisilyyli]oksi]-20,21-epoksi-20-metyyli- !(i|! 25 9,10-sekopregna-5,7,10 (19)-trieeni 2 : T, Liuotetaan 3,1 g (3,84 mmol) (5E,7E)-(IS,3R)- ’ bis [ [ (1, 1 -dimetyyl ie tyyli) di f enyylisilyyli] oksi] - 9,10 - I 1 *(* sekopregna-5,7,10 (19)-trieeni-20-onia 1 (bis-TBDMS-eet- : teri, katso WO 90/09991, Leo Pharmaceutical Products) '3 0 70 ml: aan dimetyyl i f ormamidia argonin alla ja saatuun 34 1 1 1720 liuokseen sekoitetaan 1,06 g (5,2 mmol) trimetyylisulfo-niumjodidia. Seos jäähdytetään 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään annoksittain 0,51 g (5,2 mmol) kalium-tert-butylaattia. Sitten 15 minuutin kuluttua 0 °C:n lämpöti-5 lassa lisätään kyllästettyä natriumkloridiliuosta, uutetaan etikkaesterillä ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja natriumkloridiliuoksella. Se kuivataan natriumsul-faatilla, minkä jälkeen liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan silikageelillä eluoiden heksaanilla/etikkaeste-10 rillä, jolloin saadaan 2,2 g otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 0,89 ja 0,94 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 1,32 (s, 3H, H-21), 2,31 ja 2,50 (2x d, J = 5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 15 ja H-22'), 4,19 (m, 1H, H-3), 4,59 (t, J = 5,5 Hz, 1H, H-l), 4,70 ja 4,82 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,57 ja 6,31 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,12 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyyli). (Käytetään kauttaaltaan steroidi-numerointia).

20 2. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)- difenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna-5,7,-10(19)-trieeni-21-oli 3 **,, Liuotetaan 0,28 g (3,8 mmol) dietyyliamiinia argo- nin alla 35 mitään dietyylieetteriä ja saatuun liuokseen , , , 25 lisätään 0 °C:n lämpötilassa 2,4 ml (3,8 mmol) n-butyyli- litiumliuosta (1,6 M heksaanissa). Sitten 30 minuutin ku-luttua tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 0,72 g (0,88 mmol) yhdistettä 2 5 mltssa dietyylieetteriä ja saa tua seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 0 °C:n lämpöti-30 lassa ja yhden tunnn ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen sekoitetaan natriumkloridiliuosta, se uutetaan etikkaesterillä ja orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella. Se kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen se väkevöidään ja jäännös kromatografoidaan ' 35 silikageelin avulla eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, 35 111720 jolloin saadaan 360 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona lähtötuotteen (280 mg) ohella.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,45 ppm (s, 3H, H-18), 0,99 ja 1,00 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 4,08 ja 4,17 5 (2x d, J = 14,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,65 (m, 1H, H-l), 4,75 ja 4,90 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,03 ja 5,23 (2x, s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21' ), 5,67 ja 6,39 (2x d, J « 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,20 - 7,62 (m, 20H, Si-fenyy-10 li).

3. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-23-oksa-9,10-sekokola-5,7 , -10(19),20-tetraeeni-24-karboksyylihappo-l, 1-dimetyylietyy-liesteri 4 15 Lisätään 800 mg (0,97 mmol) yhdistettä 3 3 ml:aan toluolia ja saatuun seokseen lisätään 4,6 ml natriumhyd-roksidin vesiliuosta (25-%:ista), 1,45 g (7,4 mmol) bromi-etikkahappo-tert-butyyliesteriä ja 22 mg tetrabutyyliammo-niumvetysulfaattia argonin alla. Reaktioseosta sekoitetaan 20 yön yli huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se kaadetaan natriumkloridiliuokseen. Uutetaan etikkaesterillä, orgaa-ninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, minkä jälkeen raaka tuote puhdistetaan silikageelin avulla eluoiden hek-. 25 saanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 640 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,96 ja ‘ 0,98 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 1,50 (s, 9H, t-butyyliesteri), 3,98 (s, 2H, H-24), 4,02 (sbr, 2H, V 30 H-22), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, 1H, H-l), 4,72 ja 4,89 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,07 ja 5,23 (2x s, ; kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,65 ja 6,39 (2x d, J = , 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,24 - 7,65 (m, 20H, • Si-fenyyli).

V ; 35 IR (KBr): v = 1 750 cm-1.

36 1 117 2 0 4. (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7, -10(19),20-tetraeeni-25-oii 5

Valmistetaan Grignardin reagenssi 90 mg:sta 5 (3,7 mmol) magnesiumlastuja ja 522 mg:sta (3,7 mmol) jodi- metaania 5 ml:aan dietyylieetteriä. Lisätään 0 °C:n lämpötilassa 350 mg (0,37 mmol) yhdistettä 4 2 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ja saatua seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Se hydrolysoidaan ammoniumkloridiliuok-10 sen avulla, vesipitoinen faasi uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikageelin avulla eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä ja saadaan 125 mg otsikon yh-15 distettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,98 (s, 18H, Si-t-butyyli), 1,20 (s, 6H, H-26 ja H-27), 3,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,94 (d, J = 12,5 Hz, 1H, H-22), 4,01 (d, J = 12,5 Hz, 1H, 20 H-22'), 4,30 (m, 1H, H-3), 4,53 (m, 1H, H-l), 4,69 ja 4,89 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,02 ja 5,20 (2x s, i ·': kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,67 ja 6,41 (2x d, J = ·*·,. 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,25 - 7,65 (m, 20H,

Si-fenyyli).

. 25 5. (5E,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyylietyyli)- ^ difenyylisilyyli]oksi]-26,27-dimetyyli-23-oksa-9,10-seko- kolesta-5,7,10(19), 20-tetraeeni-25-oli 6 * ' Valmistetaan 350 mg:sta (3,2 mmol) bromietaania ja 78 mg:sta (3,2 mmol) magnesiumlastuja Grignardin reagenssi • « » : .· 30 5 ml:aan tetrahydrofuraania argonin alla ja saatu reagens- si saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 310 mg:n kans- I .·. sa (0,33 mmol) yhdistettä 4. Saadaan 270 mg otsikon yhdis- ,···, tettä värittömänä vaahtona.

* » 1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,46 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, V : 35 J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 0,96 ja 0,98 (2x s, kulloin- 37 111720 kin 9H, Si-t-butyyli), 1,56 (q, 3 = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,27 ja 3,32 (2x d, J = 10 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,92 ja 4,01 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,64 (m, 1H, H-l), 4,73 5 ja 4,90 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,03 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,65 ja 6,39 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,24 - 7,64 (m, 20H, Si-fenyyli).

6. (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-10 difenyylisilyyli]oksi] -26,27-dietyyli-23-oksa-9,10-sekoko- lesta-5,7,10(19),20-tetraeeni-25-oli 7

Valmistetaan 390 mgrsta (3,2 mmol) 1-bromipropaania ja 78 mgrsta (3,2 mmol) magnesiumlastuja Grignardin rea-genssi 5 ml:aan tetrahydrofuraania argonin alla ja saatu 15 reagenssi saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 310 mg:n kanssa (0,33 mmol) yhdistettä 4. Eristetään 265 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,44 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,96 ja 0,98 (2x s, kulloin-20 kin 9H, Si-t-butyyli), 3,24 ja 3,30 (2x d, J = 11 Hz, kul loinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,91 ja 4,00 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,29 (m, 1H, H-3), 4,63 (m, j’. 1H, H-l), 4,73 ja 4,90 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja .'···. H-19'), 5,02 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), • · 25 5,65 ja 6,39 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), ♦ 1 · "! 7,23 - 7,63 (m, 20H, Si-fenyyli).

7. (5Z,7E)-(IS,3R)-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,- *' 10(19),20-tetraeeni-l,3,25-trioli 8

Liuotetaan 125 mg (0,14 mmol) yhdistettä 5, 25 mg t · > ί V 30 antraseenia ja 5 μΐ trietyyliamiinia 80 ml:aan toluolia

Pyrex-upotusreaktorissa ja saatua liuosta säteilytetään 15 j .·. minuutin ajan elohopeasuurpainelampun (Philips HPK 125) , ··, avulla typpi-ilmakehässä. Sen jälkeen reaktioseos haihdu- » » tetaan, jäännös liuotetaan 20 ml:aan tetrahydrofuraania, ‘ 35 saatuun liuokseen lisätään 2,1 ml tetrabutyyliammonium- 38 1 1 1720 fluoridiliuosta (1 M tetrahydrofuraanissa) ja saatua seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan argonin alla 60 °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos sekoitetaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutetaan etikkaeste-5 rillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Tuote puhdistetaan useita kertoja kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaeste-rillä ja saadaan 25 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

10 "H-NMR (CD2C12): 6 = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-26 ja H-27), 3,12 (d J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,83 (d, J = 14 Hz, 1H, H-22), 3,92 (d, J = 14 Hz, 1H, H-22'), 4,08 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-l), 4,89 (s, 2H, H-19 ja H-21), 5,10 (s, 1H, 15 H-21'), 5,25 (s, 1H, H-19'), 5,98 ja 6,29 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

8. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetyyli-23-oksa-9,10- sekokolesta-5,7,10(19),20-tetraeeni-l,3,25-trioli 9

Saatetaan reagoimaan 270 mg (0,29 mmol) yhdistettä 20 6 kuten esimerkissä 7 ja saadaan vastaavan puhdistamisen jälkeen 41 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,49 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 ja ·*·.. 0,90 (2x t, J = 7 Hz, kulloinkin 3H, H-28 ja H-29), 1,51 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,22 ja 3,30 (2x d, J = . .·, 25 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,90 ja 3,98 (2x d, * * · J = 14 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, IK, H-l), 4,98 (s, 2H, H-19 ja H-21), 5,18 (s, 1H, H-21'), 5,30 (s, 1H, H-19’), 6,05 ja 6,38 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7). i 30 9. (5Z, 7E) - (IS, 3R) -26,27-dietyyli-23-oksa-9,10-se- *...· kokolesta-5,7,10(19), 20-tetraeeni-l, 3,25-trioli 10 : Saatetaan reagoimaan 265 mg (0,24 mmol) yhdistettä ,··, 7 kuten esimerkissä 7 Saadaan vastaavan puhdistamisen jäl keen 38 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

39 1 1 17 2 0 ^-NMR (CD2C12): δ = 0,48 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 3,22 ja 3,28 (2x d, J = 9,5 Hz, H-24 ja H-24'), 3,89 ja 3,98 (2x d, J = 14 Hz, H-22 ja H-22'), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,98 5 (s, 2H, H-19 ja H-21), 5,17 (s, 1H, H-21'), 5,30 (s, 1H, H-19'), 6,04 ja 6,38 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

10. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna-5,7,- 10 10(19)-trieeni-21-oli 11

Liuotetaan 500 mg (0,61 mmol) yhdistettä 3 80 ml:aan toluolia ja saatuun liuokseen lisätään 80 mg (0,44 mmol) antraseenia ja 15 μΐ trietyyliamiinia ja seosta säteilytetään 18 minuutin ajan esimerkissä 7 kuvatussa 15 laitteessa. Työskentelyn ja puhdistamisen jälkeen saadaan 450 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,43 ppm (s, 3H, H-18), 0,95 ja 1,00 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 4,05 ja 4,15 (2x d, J = 14,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,25 20 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,08 (S, 1H, H-19'), 5,21 (s, 1H, H-21'), ;"·*: 6,02 ja 6,10 ( 2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), j\t 7,15 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyyli).

11. 3-[(5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyylietyy- .25 li)difenyylisilyyli]oksi]-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,- 10(19),20-tetraen-24-yyli]propaanihappometyyliesteri 12 i

Liuotetaan 500 mg (0,61 mmol) yhdistettä 11 • * 1 ml:aan toluolia ja saatuun liuokseen lisätään 2,8 ml vesipitoista natriumhydroksidia (25-%:ista), 12 mg tetra- t · » ^ ί 30 butyyliammoniumvetysulfaattia ja 681 mg (1,83 mmol) 4-bro- mivoihappo-ortotrimetyyliesteriä ja saatua seosta sekoite- * f .·. taan yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen se kaadetaan .*··. natriumkloridiliuokseen, uutetaan etikkaesterillä, orgaa- * t • ninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan ' 35 natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Kromatografisen 111720 40 puhdistamisen jälkeen saadaan 180 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona 130 mg:n ohella reagoimatonta lähtöainetta.

^-NMR (CDC13): 6 = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 ja 5 1,00 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 2,47 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 3,70 (s, 3H, COOMe), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19'), 5,17 (s, 1H, H-21'), 6,03 ja 6,10 (2x d, J - 11 10 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,22 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyyli).

12. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19),20-tetraeeni 13 15 Valmistetaan Grignardin reagenssi 185 mgrsta (1,3 mmol) jodimetaania ja 31 mgrsta (1,3 mmol) magnesiumlastu-ja 5 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 120 mg:n (0,13 mmol) kanssa yhdistettä 12, jolloin saadaan 60 mg otsikon yhdistettä 20 värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDClj): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,91 ja ; 1,00 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 1,23 (s, 6H, I'·,, H-28 ja H-29), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,92 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-3), 4,83 (s, 1H, H-19), t · 25 5,00 (s, 1H, H-21), 5,09 (s, 1H, H-19'), 5,19 (s, 1H, ' H-21’), 6,01 ja 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 ja H-7), 7,22 - ‘Hl 7,68 (m, 20H, Si-fenyyli).

* * » * ‘ 13. (5Z, 7E)-(IS,3R)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)- difenyylisilyyli] oksi] -24- (3-etyyli-3-hydroksipentyyli) - 1 · : ,· 30 23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19),20-tetraeeni 14

Valmistetaan Grignardin reagenssi 142 mgrsta (1,3 » : mmol) bromietaania ja 31 mgrsta (1,3 mmol) magnesiumlas- tuja 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 120 mg:n (0,13 mmol) 41 111720 kanssa yhdistettä 12. Saadaan 70 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,92 ja 1,00 (2x s, kulloin- 5 kin 9H, Si-t-butyyli), 1,49 (q, J = 7 Hz, H-28 ja H-29), 3,46 (m, 2H, H-24), 3,91 (s, 2H, H-22), 4,24 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), 4,82 (s, 1H, H-19), 4,98 (s, 1H, H-21), 5,08 (s, 1H, H-19'), 5,18 (s, 1H, H-21'), 6,01 ja 6,09 (2x d, J = 11 Hz, H-6 ja H-7), 7,23 - 7,69 (m, 20H, Si-10 fenyyli).

14. (5Z,7E)- (IS,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyy-li) -23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19), 20-tetraeeni-l, 3-dio-li 15

Liuotetaan 57 mg (0,062 mmol) yhdistettä 13 15 5 ml:aan tetrahydrofuraania, saatuun liuokseen lisätään 0,67 ml tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta (1 M tetrahydrof uraanissa) ja saatua seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 60 °C:n lämpötilassa. Lisätään natriumkloridiliuosta, minkä jälkeen uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi 20 pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan. Useita kertoja tapahtuva kro- ’··. matografia käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanil- :*. la/etikkaesterillä tuottaa 9 mg otsikon yhdistettä värit- . · · ·. tömänä vaahtona.

25 ^-NMR (CD2C12): δ = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,89 (s, 2H, f ' · ;;; H-22), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 2H, : H-19 ja H-21), 5,17 (s, 1H, H-19'), 5,30 (s, 1H, H-21'), 6,05 ja 6,29 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

• 1 * • *,· 30 15. (5Z, 7E) - (IS, 3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyy- '·"/ li) -23-oksa-9,10-sekoko la-5,7,10(19) , 20-tetraeeni-l, 3- ; dioli 16

Saatetaan reagoimaan 67 mg (0,07 mmol) yhdistettä 14 kuten esimerkissä 14 0,76 ml:n kanssa tetrabutyyliammo-V * 35 niumfluoridiliuosta 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja saadaan 42 1117 2 0 puhdistamisen jälkeen 11 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): 6 = 0,47 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,47 (q, J = 7 Hz, H-28 5 ja H-29), 3,40 (m, 2H, H-24), 3,89 (m, 2H, H-22), 4,18 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 2H, H-19 ja H-21), 5,16 (s, 1H, H-19'), 5,30 (s, 1H, H-21'), 6,04 ja 6,38 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

16. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[ [ (1,1-dimetyylietyyli)-10 difenyylisilyyli]oksi]-20,21-metyleeni-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trieeni-20-metanoli 17

Sinkkijauheesta ja hopea-asetaatista valmistetaan sinkki/hopeareagenssi menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. M. Conia et ai., Synthesis 549 (1972). Li-15 sätään 98 mg (1,5 mmol) reagenssia 5 ml:aan dietyylieette-riä argonin alla ja saatuun seokseen lisätään hitaasti tipoittain 268 mg (1 mmol) dijodimetaania, jolloin reak-tioliuosta keitetään kevyesti. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten siihen lisätään 20 200 mg (0,24 mmol) yhdistettä 11 5 ml:ssa dietyylieette- riä. Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneenlämpöti-lassa ja sen jälkeen siihen lisätään 0,2 ml pyridiinia. ;·. Syntyvä sakka suodatetaan pois ja suodos laimennetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään natriumvetykar-*( 25 bonaatti- ja natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium- "I sulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jäännös puhdistetaan * * t ·;;; kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluoiden '·’ ’ heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 65 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

• · » • ’,· 30 1H-NMR (CDC13): δ = 0,20 ppm (m, 1H, syklopropyyli), 0,34 (m, 2H, syklopropyyli), 0,55 (s, 3H, H-18), 0,66 (m, : ,·, 1H, syklopropyyli), 0,92 ja 0,99 (2x s, kulloinkin 9H, Si- t-butyyli), 3,04 ja 3,92 (2x dbr, J = 10,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22’), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,54 (m, 1H, H-l), ·,· · 35 4,82 ja 5,09 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,98 ja 43 1 1 1720 6,10 (2x d, J - 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,22 -7,68 (m, 20H, Si-fenyyli).

17. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-seko- 5 kola-5,7,10(19) -trieeni-24-karboksyylihappo-l, 1-dimetyyli-etyyliesteri 18

Saatetaan reagoimaan 130 mg yhdistettä 17 1 mlrssa toluolia 0,16 g:n (0,81 mmol) kanssa bromietikkahappo-tert-butyyliesteriä, 0,7 ml:n kanssa natriumhydroksidin 10 vesiliuosta ja 3 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvetysul-faattia kuten esimerkissä 3. Puhdistamisen jälkeen saadaan 80 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,28 - 0,42 ppm (m, 3H, syklo-propyyli), 0,53 (s, 3H, H-18), 0,62 (m, 1H, syklopropyy-15 li), 0,90 ja 0,98 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 1,50 (s, 9H, t-butyyliesteri), 2,99 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22), 3,72 (d, J = 10 Hz, 1H, H-24), 3,90 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22'), 3,90 (d, J = 10 Hz, 1H, H-24'), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,82 ja 5,08 (2x s, kul-20 loinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,99 ja 6,12 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,28 - 7,68 (m, 20H, Si-fenyy-li).

18. (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10- ,··. sekokolesta-5,7,10 (19)-trieeni-1,3,25-trioli 19 , ,·, 25 Valmistetaan Grignardin reagenssi 170 mg:sta (1,2 mmol) jodimetaania ja 30 mg:sta (1,2 mmol) magnesium-;;; lastuja 5 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saa- ' tetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 120 mg:n kanssa (0,13 mmol) yhdistettä 18. Näin saatava raaka tuote saate-: .· 30 taan suoraan reagoimaan 1,1 ml:n kanssa tetrabutyyliammo- niumfluoridiliuosta tetrahydrofuraanissa kuten esimerkissä : 14, jolloin kromatografisen puhdistamisen jälkeen saadaan .···, 14 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

* t "* 1H-NMR (CD2C12): 6 = 0,14 - 0,30 ppm (m, 3H, syklo- ’ 35 propyyli), 0,54 (s, 3H, H-18), 1,02 (m, 1H, syklopropyy- 44 1 117 2 0 li), 1,18 (s, 6H, H-26 ja H-27), 2,82 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,68 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22'), 4,09 (m, 1H, H-3), 4,30 (m, 1H, H-l), 4,88 ja 5,21 (2x s, kul-5 loinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,91 ja 6,28 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

19. (5Z,7E)-(IS,3R)-26,27-dimetyyli-20,21-metylee-ni-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trieeni-1,3,25-trioli 19 10 Valmistetaan 19,4 mg:sta (0,8 mmol) magnesiumlas- tuja ja 88 mg:sta (0,8 mmol) bromietaania Grignardin rea-genssi, joka saatetaan reagoimaan 80 mg:n (0,1 mmol) kanssa yhdistettä 18 kuten esimerkissä 4. Raaka tuote liuotetaan sitten 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatetaan rea-15 goimaan 0,85 ml:n kanssa tetrabutyyliammoniumfluoridi- liuosta tetrahydrofuraanissa kuten esimerkissä 14. Useita kertoja tapahtuneen kromatografiän jälkeen käyttäen sili-kageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä saadaan 22 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

20 ^-NMR (CD2C12): δ = 0,21 - 0,40 ppm (m, 3H, syklo- propyyli), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 : ja H-29), 0,89 (m, 1H, syklopropyyli), 1,49 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 2,88 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22), 3,17 .*··. (d, J 10 Hz, 1H, H-24), 3,26 (d, J = 10 Hz, 1H, H-24’), /;·, 25 3,72 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-22'), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,39 (m, 1H, H-l), 4,97 ja 5,29 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 '!!! ja H-19'), 6,00 ja 6,38 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

20. (5Z, 7E)-(IS,3R)-26,27-dietyyli-20,21-metyleeni- 30 23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10 (19)-trieeni-1,3,25-trioli 21 : Valmistetaan Grignardin reagenssi 163 mg:sta (1,3 mmol) 1-bromipropaania ja 32 mg:sta (1,3 mmol) magne-siumlastuja 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi ·,· * 35 saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 125 mg:n 45 111720 (0,13 mmol) kanssa yhdistettä 18. Raaka tuote käsitellään kuten esimerkissä 14 0,72 ml:11a tetrabutyyliammoniumfluo-riliuosta 5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja saadaan useita kertoja tapahtuvan kromatografiän jälkeen 26 mg otsikon 5 yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,20 - 0,37 ppm (m, 3H, syklo-propyyli), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,08 (m, 1H, syklopropyyli), 2,87 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H, 10 H-24'), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22'), 4,17 (m, 1H, H-3), 4.37 (m, 1H, H-l), 4,93 ja 5,28 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,98 ja 6,35 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

21. 3-1(5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyy-15 li)difenyylisilyyli]oksi]-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10- sekokola-5,7,10(19)-trien-24-yyli]propaanihappometyylies-teri 22

Saatetaan reagoimaan 400 mg (0,48 mmol) yhdistettä 17, 2,2 ml vesipitoista natriumhydroksidia (25-%:ista), 20 10 mg tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 536 mg (1,44 mmol) 4-bromivoihappo-ortotrimetyyliesteriä 1 mlissa ιοί luolia kuten esimerkissä 11. Puhdistaminen tuottaa 100 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona 310 mg:n ohella .*·*, lähtöainetta.

t”*# 25 1H-NMR (CDC13): δ = 0,18 - 0,35 ppm (m, 3H, syklo- ”! propyyli), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,53 (m, 1H, syklopropyy- ·;;; li), 0,88 ja 0,97 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 2.37 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 2,74 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H-22), 3,35 (m, 2H, H-24), 3,60 (s, 3H, COOMe), 3,62 (d, • » · i V 30 J = 10,5 Hz, 1H, H-22'), 4,17 (m, 1H, H-3), 4,48 (m, 1H, H-l), 4,76 ja 5,02 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), ; .*. 5,90 ja 6,02 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), ,···, 7,20 - 7,60 (m, 20H, Si-fenyyli).

t · » » * 46 1 1 1720 22. (5Z,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli joksi] -24- (3-etyyli-3-hydroksipentyyli) -20,21-metyleeni-23-oksa-9, lO-sekokola-5,7,10(19) -trieeni 23 5 Valmistetaan Grignardin reagenssi 305 mg:sta (2,8 mmol) bromietaania ja 68 mgrsta (2,8 mmol) magnesium-lastuja 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 4 145 mg:n (0,15 mmol) kanssa yhdistettä 22. Saadaan 103 mg otsikon yhdis-10 tettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,28 - 0,45 ppm (m, 3H, syklo-propyyli), 0,52 (s, 3H, H-18), 0,61 (m, 1H, syklopropyy-li), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,90 ja 0,99 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 2,86 (d, J = 10 Hz, 15 1H, H-22), 3,39 (m, 2H, H-24), 3,70 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22'), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,54 (t, J = 6 Hz, 1H, H-l), 4,82 ja 5,09 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 5,98 ja 6,09 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,22 -7,68 (m, 20H, Si-fenyyli).

20 23. (5Z,7E)-(lS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyy- li)-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19)-trieeni-1,3-dioli 24 Γ. Saatetaan reagoimaan 100 mg (0,1 mmol) yhdistettä .···. 23 5 mltssa tetrahydrof uraania 1 ml: n kanssa tetrabutyyli- ' 't 25 ammoniumfluoridia kuten esimerkissä 11 ja saadaan puhdis-» * · tamisen jälkeen 21 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaah-;;; tona.

1H-NMR (CD2C12): ö = 0,10 - 0,29 ppm (m, 3H, syklo-propyyli), 0,51 (s, 3H, H-18), 0,78 (t, J = 7 Hz, H-30 ja < · » i V 30 H-31), 1,01 (m, 1H, syklopropyyli), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 2,78 (d, J = 10 Hz, 1H, H-22), 3,28 (m, 2H, : /. H-24), 3,58 (d, J = 10 Hz, H-22'), 4,09 (m, 1H, H-3), 4,30 (m, 1H, H-l), 4,88 ja 5,22 (2x s, kulloinkin 1H, H-19), 5,91 ja 6,29 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

» · 47 111720 24. [IS- (la, 3aB, 4α, 7aa) ] -4- (asetyylioksi)oktahydro-α,a-7a-trimetyyli-lH-indeeni-l-asetaldehydi 25

Valmistetaan suspensio, jossa on 900 mg (30 mmol) natriumhydridiä (80 %) 120 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 5 saatuun suspensioon lisätään tipoittain 0 °C:n lämpötilassa argonin alla liuos, jossa on 6,3 g (25 mmol) [lR-[la-( S*),3aB,4a,7aa]]-4-(asetyylioksi)-a,7a-dimetyylioktahyd-ro-lH-indeeni-l-asetaldehydiä [H. H. Inhoffen et ai., Chem. Ber., 91, 780 (1958), Chem. Ber., 92, 1772 (1959)] 10 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten lisätään 30 minuutin kuluttua 19,65 g (75 mmol) metyylijodidia ja sen jälkeen saatua seosta sekoitetaan 6 tunnin ajan 50 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan nat-riumkloridiliuokseen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen 15 faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jäännös kromatografoi-daan käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikka-esterillä, jolloin saadaan 3,2 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

20 1H-NMR (CDC13): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18), 1,05 ja 1,08 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,99 (s, 3H, OAc), 5,09 (m, 1H, H-8), 9,60 (s, 1H, H-22).

r." IR (filmi): v = 1725, 1710 cm-1.

.···. 25. [lS-(la,3aB,4a,7aa)]-4-(asetyylioksi)oktahydro- (’t 25 β,β, 7a-trimetyyli-lH-indeeni-l-etanoli 26 * < · "! Liuotetaan 350 mg (1,3 mmol) yhdistettä 25 5 ml:aan • t · ;;; tetrahydrof uraania ja 5 ml: aan metanolia ja saatuun liuok-

• * I

’·’ ’ seen lisätään 193 mg (1,4 mmol) sertrikloridiheptahydraat- tia. Sitten lisätään annoksittain 0 °C:n lämpötilassa • t * : 30 46 mg (1,2 mmol) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan yhden tunnin ajan. Sen jälkeen hydrolysoidaan käyttäen natrium- ; kloridiliuosta, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi • ♦ » • tr · pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaa- • » tiliä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan käyttäen sili- 1 » 48 1117 2 0 kageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 285 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,90 ppm (s, 3H, H-18), 1,00 ja 1,01 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,05 (s, 5 3H, OAc), 3,29 ja 3,37 (2x d, J = 10,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 5,16 (m, 1H, H-8).

IR (filmi): v = 1725 cm'1.

26. [IS-(la,3a8,4a,7aa)]-1,1-dimetyylietyyli-[2- [4-(asetyylioksi)-7a-metyylioktahydro-lH-inden-l-yyli]-2-10 metyylipropoksi]asetaatti 27

Liuotetaan 3,04 g (11,3 mmol) yhdistettä 26 40 ml:aan toluolia, saatuun liuokseen lisätään 11,9 g (61,3 mmol) bromietikkahappo-tert-butyyliesteriä, 33,9 ml natriumhydroksidin vesiliuosta (25-%:ista) ja 172 mg tet-15 rabutyyliammoniumvetysulfaattia argonin alla. Saatua seosta sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se kaadetaan natriumkloridiliuokseen. Seos uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridi-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin pois-20 tetaan, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, jol-·*·': loin saadaan 1,1 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä ;·. 1,93 g:n ohella lähtöainetta.

/·, ^-NMR (CDCI3): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18), 0,93 ja 25 0,99 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,41 (s, 9H, t-butyyliesteri), 1,99 (s, 3H, OAc), 3,03 ja 3,20 • « · (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,82 ja ’·* : 3,90 (2x d, J = 16 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 5,09 (m, 1H, H-8).

*1 > i V 30 27. [IS-(la,3aB,4a,7aa)]-1-[1,l-dimetyyli-2-(2- : etyyli-2-hydroksibutoksi)etyyli] -7a-metyylioktahydro-lH- ; ,·, inden-4-oli 28 ] Valmistetaan Grignardin reagenssi 10,8 g:sta » ► (100 mmol) bromietaania ja 928 mg:sta (88 mmol) magnesium-: 35 lastuja 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatuun reagens- 49 1117 2 0 siin lisätään O °C:n lämpötilassa 1,1 g (2,8 mmol) yhdistettä 27 39 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua reaktioseos-ta sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridi-5 liuokseen. Se uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen raaka tuote puhdistetaan kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 10 995 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,88 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 1,00 ja 1,07 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,51 (g, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,11 ja 3,16 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, 15 H-22 ja H-22'), 3,21 ja 3,27 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 4,09 (m, 1H, H-8).

28. [IS- (la, 3a8,4a, 7aa) ] -1-[1,l-dimetyyli-2-(2-hyd-roksi-2-metyylipropoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-lH-inden-4-oli 29 20 Valmistetaan Grignardin reagenssi 2,04 g:sta (14,4 mmol) jodimetaania ja 350 mg:sta (14,4 mmol) magnesiumlas-tuja 20 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saate-taan reagoimaan kuten esimerkissä 27 690 mg:n (1,8 mmol) kanssa yhdistettä 27. Saadaan 410 mg otsikon yhdistettä , 25 värittömänä öljynä.

: XH-NMR (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s, 1H, H-18), 0,94 ja 1,00 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,15 (s, 3H, H-26 ja H-27), 2,31 (sbr, 1H, OH), 3,09 (s, 2H, H-22), 3,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, ! V 30 H-24’), 4,02 (m, 1H, H-8).

29. [lS-(la,3a8,4a,7aa)]-l-[l,l-dimetyyli-2-(2-hyd-roksi-2-propyylipentoksi) etyyli ]-7a-metyylioktahydro-lH-inden-4-oli 30 > Valmistetaan Grignardin reagenssi 1,97 g:sta (14,4 ' ‘ 35 mmol) 1-bromipropaania ja 350 mg:sta (14,4 mmol) magne- so 111720 siumlastuja 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagens-si saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 27 690 mg:n (1,8 mmol) kanssa yhdistettä 27. Saadaan 630 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

5 1H-NMR (CDC13): δ = 0,82 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,93 ja 0,98 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,29 (t, J = 6 Hz, 1H, OH), 3,07 (s, 2H, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 4,01 (m, 1H, H-8).

10 30. [lS-(la,3aB,7aa)]-l-[l,l-dimetyyli-2-(2-etyyli- 2-hydroksibutoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-inden-4-oni 31

Lisätään tipoittain 890 mg (2,8 mmol) yhdistettä 28 10 ml:ssa metyleenikloridia argonin alla suspensioon, jos-15 sa on 1,41 g (6,6 mmol) pyridiniumklorokromaattia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Kahden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa seos laimennetaan dietyylieetterillä, suodatetaan useita kertoja Celite-täytteen läpi ja liuotin poistetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen silikagee-20 liä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 696 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

; ; 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,72 ppm (s, 3H, H-18), 0,90 (t, ti J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 0,92 ja 1,02 (2x s, kulloin- kin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 25 ja H-27), 3,18 (s, 2H, H-22), 3,22 ja 3,28 (2x d, J = "I 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24').

*;;; 31. [lS-(la,3aB,7aa)]-l-[l,l-dimetyyli-2-(2-hydrok- ’·' ‘ si-2-metyylipropoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-in- den-4-oni 32 * * · i ’.· 30 Saatetaan reagoimaan 410 mg (1,37 mmol) yhdistettä 29 20 ml:ssa metyleenikloridia 379 mg:n (1,76 mmol) kanssa ; ,·. pyridiniumklorokromaattia kuten esimerkissä 30 ja saadaan ,···. 273 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1 · T 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,76 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 ja V ’ 35 0,97 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,15 (s, 51 111720 6H, H-26 ja H-27), 2,36 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,12 (s, 2H, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24').

32. [IS- (la, 3aB, 7aa) ] -1- [1, l-dimetyyli-2- (2-hydrok- 5 si-2-propyylipentoksi)etyyli] -7a-metyylioktahydro-4H-in- den-4-oni 33

Saatetaan reagoimaan 640 mg (1,83 mmol) yhdistettä 30 20 ml:ssa metyleenikloridia 503 mg:n (2,34 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia kuten esimerkissä 30 ja saadaan 10 386 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13) : δ = 0,75 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,86 ja 0,95 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,35 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,08 (s, 2H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5, 2H, 15 H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22').

33. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,l-dimetyyli-2-[2-etyyli-2- [ (trimetyylisilyyli)oksi]butoksi]etyyli] -7a-metyyliokta-hydro-4H-inden-4-oni 34

Liuotetaan 696 mg (2,1 mmol) yhdistettä 31, 571 mg 20 (8,4 mmol) imidatsolia ja 456 mg (4,2 mmol) trimetyyli- kloorisilaania 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja saatua j'liuosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa argonin alla. Sen jälkeen se sekoitetaan natriumkloridiliuokseen, ,· ·, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään nat- » » i 25 riumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja ♦ · * w * · » liuotin poistetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen > · ·;;; silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, joi- • 1 > ’·' ' loin saadaan 766 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,70 • \: 30 (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 0,91 • iti! ja 1,03 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,53 ; )·, (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27),3,05 ja 3,13 (2x d, J = f 1 t 9 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,20 ja 3,24 (2 x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24').

111720 52 34. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,l-dimetyyli-2-[2-metyy-li-2- [ (trimetyylisilyyli )oksi]propoksi] etyyli] - 7a-metyy-lioktahydro-4H-inden-4-oni 35

Saatetaan reagoimaan 270 mg (0,92 mmol) yhdistettä 5 32 300 mg:n (2,76 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 248 mg:n (3,59 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,37 ml:n kanssa pyridiinia 30 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33, jolloin saadaan 272 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

10 "H-NMR (CDC13): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,72 (s, 3H, H-18), 0,91 ja 1,02 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,23 (s, 6H, H-26 ja H-27), 2,41 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22), 3,14 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22' ja H-24), 15 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24').

35. [IS- (la, 3aB, 7aa) ] -1- [1, l-dimetyyli-2-[2-propyy-li-2- [ (trimetyylisilyyli) oksi ]pentoksi] etyyli ] -7a-metyyli-oktahydro-4H-inden-4-oni 36

Saatetaan reagoimaan 383 mg (1,10 mmol) yhdistettä 20 33 358 mg:n (3,30 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 296 mg:n (4,29 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,44 ml:n kans-; ·1: sa pyridiinia 30 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä :’.it 33, jolloin saadaan 386 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

25 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,73 (s, 3H, H-18), 0,90 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,91 ja 1,03 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 2,92 ja 3,00 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,08 ja 3,12 (2x d, « 1 t i V 30 J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24').

1 1 i > t 53 1 11720 36. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetyyli(1,1-dimetyyli-etyyli)silyyli]oksi]-20,26,27-trimetyyli-25-[(trimetyyli-silyyli)oksi] -19-nor-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni 37 5 Liuotetaan 200 mg (0,35 mmol) (3R-trans)-[2-[3,5- bis[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyyli]oksi]syklohek-sylideeni]etyyli]difenyylifosfiinioksidia [H. F. DeLuca et al., Tetrahedron Lett., 32, 7663 (1991)] 10 ml:aan tetra-hydrofuraania ja saatu liuos jäähdytetään argonin alla 10 -70 °C:n lämpötilaan. Sitten lisätään tipoittain 0,21 ml (0,36 mmol) n-butyylilitiumliuosta (1,6 M heksaanissa). Sitten 5 minuutin kuluttua lisätään 277 mg (0,7 mmol) yhdistettä 34 4 mlrssa tetrahydrofuraania ja saatua seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Sen jäl-15 keen hydrolysoidaan käyttäen kalium-natriumtartraatti/ka-liumvetykarbonaattiliuosta, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Jäännös kromato-grafoidaan käyttäen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/ 20 etikkaesterillä, jolloin saadaan 80 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

XH-NMR (CDClj): δ = 0,00 ppm (s, 12H, SiMe2), 0,07 (s, 9H, SiMe3), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6H, !·', H-28 ja H-29), 0,82 (s, 18 H, Si-t-butyyli), 0,88 ja 0,98 25 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,98 ja 3,08 *! (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,12 ja ·;;; 3,18 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 4,02 (m, 2H, H-l ja H-3), 5,76 ja 6,12 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

♦ r f : ’,· 30 37. (7E) - (1R, 3R)-1,3-bis [ [dimetyyli (1,1-dimetyyli- etyyli)silyyli]oksi] -20-metyyli-25- [ (trimetyylisilyyli)ok- : si]-19-nor-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni 38 % » 1 * · · * ···_ Saatetaan reagoimaan 61 mg (0,16 mmol) yhdistettä 33 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 75 mg otsikon yhdistet-v : 35 tä värittömänä vaahtona.

54 1 1 1720 ^-NMR (CD2C12): δ = 0,04, 0,05, 0,11 ppm (3x s, 21H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,87 ja 0,88 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 0,90 ja 1,01 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,22 (s, 6H, H-26 ja H-27), 5 3,10 (d, J = 9,5 Hz, H-22), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22'), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 4,08 (m, 2H, H-l ja H-3), 5,80 ja 6,18 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

38. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetyyli(1,1-dimetyyli-10 etyyli)silyyli]oksi] -26,27-dietyyli-20-metyyli-25-[ (tri- metyylisilyyli)oksi]-19-nor-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni 39

Saatetaan reagoimaan 126 mg (0,30 mmol) yhdistettä 35 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 193 mg otsikon yhdis-15 tettä värittömänä vaahtona.

^-NMR (CD2C12): 6 = 0,04, 0,05, 0,10 ppm (3x s, 21H, SiMe), 0,62 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,87 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 0,92 ja 1,02 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 20 3,03 ja 3,12 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22), 3,18 ja 3,21 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24), 4,08 (m, J*.'. 2H, H-l ja H-3), 5,81 ja 6,18 (2x d, J = 11 Hz, kulloin- Γ. ^ kin 1H, H-6 ja H-7).

,···, 39. (7E) - (1R, 3R)-20,26,27-trimetyyli-19-nor-23-ok- 25 sa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-l,3,25-trioli 40 II·

Liuotetaan 80 mg (0,106 mmol) yhdistettä 37 12 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatuun liuokseen lisätään ’>* ' argonin alla 183 mg (0,58 mmol) tetrabutyyliammoniumfluo- ridia ja saatua seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 55 °C:n • · * • 30 lämpötilassa. Sen jälkeen se sekoitetaan natriumkloridi- ’·' ' liuokseen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pes- : tään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatil- la ja liuotin poistetaan. Jäännös kromatografoidaan käyt-

I I

täen silikageeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, i * 55 111720 jolloin saadaan 24 mg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä .

^-NMR (CD2C12): δ = 0,63 ppm (s, 3H, H-18), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 0,93 ja 1,00 (2x s, kul-5 loinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,49 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,15 ja 3,17 (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,22 ja 3,27 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,98 ja 4,07 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 5,85 ja 6,28 (d, J = 11 Hz, kulloinkin 10 1H, H-6 ja H-7).

UV (MeOH):Amax = 251 nm; sulamispiste 155 °C.

40. (7E)-(1R,3R)-20-metyyli-19-nor-23-oksa-9,10- sekokolesta-5,7-dieeni-l,3,25-trioli 41

Saatetaan reagoimaan 72 mg (0,10 mmol) yhdistettä 15 38 5 mlrssa tetrahydrofuraania 234 mg:n kanssa (0,75 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoridia kuten esimerkissä 39 ja puhdistamisen jälkeen saadaan 29 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12) : 6 = 0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,87 ja 20 0,94 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,10 (s, 6H, H-26 ja H-27), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,10 j'.'; (s, 2H, H-22), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24'), 3,91 ja 3,99 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 5,77 ja 6,20 (d, ]···. J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

25 41. (7E)-(lR,3R)-26,27-dietyyli-20-metyyli-19-nor- ’* 23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-l,3,25-trioli 42 ·;;; Saatetaan reagoimaan 190 mg (0,24 mmol) yhdistettä '·* ’ 39 12 ml:ssa tetrahydrofuraania 571 mg:n kanssa (1,83 mmol) tetrabutyyliammoniumfluoridia kuten esimerkissä 39 i i » ; V 30 ja puhdistamisen jälkeen saadaan 87 mg otsikon yhdistettä : _ värittömänä vaahtona.

: 1H-NMR (CD2C12): 6 = 0,57 ppm (s, 3H, H-18), 0,84 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,85 ja 0,92 (2x s, kul-loinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 3,08 (s, 2H, H-22), 35 3,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-24), 3,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, 56 11 17 2 0 H-24'), 3,91 ja 3,99 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 5,77 ja 6,20 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

42. [ IS- (la, 3aB, 4a, 7aa) ] -4- [ [dimetyyli (1,1-dimetyy-lietyyli) silyyli]oksi]oktahydro-a,a, 7a-trimetyyli-lH-in- 5 deeniasetaldehydi 43

Saatetaan reagoimaan 9,2 g (28,34 mmol) [lR-[la-(S*), 3aB, 4a, 7aa] ] -a, 7a-dimetyyli-4- [ [dimetyyli(1,1-dime-tyy1ietyy1i)s ilyy1i]oksi]oktahydro-1H-indeeni-1-asetalde-hydiä [W. G. Dauben et ai., Tetrahedron Lett., 30, 677 10 (1989)] 1,02 g:n (34,05 mmol) kanssa natriumhydridiä (80 %) ja 12,07 g:n (85,03 mmol) kanssa jodimetaania 130 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 24 ja saadaan 7,89 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H, 15 SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyyli), 0,98 (s, 3H, H-18), 1,09 ja 1,12 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 4,01 (m, 1H, H-8), 9,68 (s, 1H, H-22).

43. [IS- (la, 3aB, 4a, 7aa) ] -4- [ [dimetyyli (1,1-dimetyy-lietyyli) silyyli]oksi]oktahydro-B, B, 7a-trimetyyli-lH-in- 20 deeni-l-etanoli 44

Saatetaan reagoimaan 3,5 g (10,33 mmol) yhdistettä 43 1,53 g:n (11,1 mmol) kanssa sertrikloridiheptahydraat-tia ja 365 mg:n (9,53 mmol) kanssa natriumboorihydridiä ,···, 27 ml:ssa tetrahydrofuraania/27 mlrssa metanolia kuten t ’’ 25 esimerkissä 25. Saadaan 2,36 g otsikon yhdistettä värittö- “! mänä öljynä.

;;; 1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H,

SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,99 ja 1,05 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja H-20-metyyli), < # t i V 30 1,60 (t, J = 5 Hz, 1H, OH), 3,30 (dd, J = 11, 5,5 Hz, 1H, H-22), 3,36 (dd, J = 11,5 Hz, 1H, H-22’), 4,00 (m, 1H, H-8).

57 111720 44. [IS-(Ια,3aB,4α,7aa)]—4—[2—[4—[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli) silyyli ] oksi ] -7a-metyylioktahydro-lH-in-den-1-yy1i]-2-metyy1ipropoksi]butaanihappometyy1iesteri 45

Saatetaan reagoimaan 2,36 g (6,93 mmol) yhdistettä 5 44 6,3 g:n (27,7 mmol) kanssa 4-bromivoihappo-ortotrime- tyyliesteriä ja 366 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvety-sulfaattia 9,3 ml:ssa natriumhydroksidia (25 %) ja 3 ml:ssa toluolia kuten esimerkissä 11 ja saadaan 3,14 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

10 1H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H,

SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,98 ja 1,03 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H, H-26), 3,03 (d, J = 9 Hz, 1H, H-22), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H, H-22'), 3,38 (t, J = 7 Hz, 15 2H, H-24), 3,70 (s, 3H, COOMe), 4,00 (m, 1H, H-8).

45. [IS-(la,3aB,4a,7aa)]-5-[2-[4-[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli) silyyli ] oksi] -7a-metyylioktahydro-lH-in-den-l-yyli]-2-metyylipropoksi]-2-metyyli-2-pentanoli 46

Valmistetaan Grignardin reagenssi 1,21 g:sta (8,5 20 mmol) jodimetaania ja 206 mg:sta (8,5 mmol) magnesiumlas-tuja 10 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saate-taan reagoimaan 750 mg:n (1,7 mmol) kanssa yhdistettä 45 *·, kuten esimerkissä 27. Saadaan 453 mg otsikon yhdistettä ,··, värittömänä öljynä.

25 1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ppm (2x s, kulloinkin 3H,

SiMe), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 0,92 (s, 3H, H-18), ;;; 1,00 ja 1,04 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-Me), 1,22 : (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22), 3,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22'), 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H, * 30 H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

46. [lS-(la,3aB,4a,7aa)]-l-[2-[4-[[dimetyyli(l,l-dimetyylietyyli) silyyli] oksi ]-7a-metyylioktahydro-lH-in- * » * den-l-yyli]-2-metyylipropoksi]-4-etyyli-4-heksanoli 47

Valmistetaan Grignardin reagenssi 935 mg:sta (8,5 ,: · 35 mmol) bromietaania ja 206 mg:sta (8,5 mmol) magnesiumlas- 58 1 1 17 2 0 tuja 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan 750 mg:n (1,7 mmol) kanssa yhdistettä 45 kuten esimerkissä 27. Saadaan 412 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

5 1H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H,

SiMe), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 0,90 (s, 3H, H-18), 1,00 ja 1,04 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22), 3,14 10 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H-22'), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,99 (m, 1H, H-8).

47. [IS-(la,3afi,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-(4-hydroksi-4-metyylipentoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-lH-inden-4-oli 48 15 Sekoitetaan 400 mg:aa (0,91 mmol) yhdistettä 46 8,2 ml:ssa tetrahydrofuraani/asetonitriiliä (1 : 1) ja 4,1 ml:aa fluorivetyhappoa (40-%:ista) 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos neutraloidaan laimennetulla natriumhydroksidilla, uutetaan etikkaesterillä, or-20 gaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti, jolloin saadaan 266 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

/·. ^-NMR (CDCI3): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 ja ^ 25 1,00 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,17 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,01 ja 3,09 (2x d, J = 9,5 Hz, kul- ·;;; loinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,36 (t, 3 = 7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

48. [IS-(la,3a8,4a,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-(4- » * > • \* 30 etyyli-4-hydroksiheksoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-lH- 1, ,: inden-4-oli 49 : ,·. Saatetaan reagoimaan 412 mg (0,87 mmol) yhdistettä 47 3,9 ml:n kanssa fluorivetyhappoa (40-%:ista) 7,8 ml:ssa t · tetrahydrofuraania/asetonitriiliä (1:1) kuten esimerkis- 59 1 1 17 2 0 sä 47 ja saadaan 251 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDClj): 6 = 0,80 ppm (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,93 ja 0,99 (2x s, kulloin-5 kin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,42 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,00 ja 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22' ), 3,33 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,00 (m, 1H, H-8).

49. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-(4-hyd- 10 roksi-4-metyylipentoksi)etyyli]-7a-metyylioktahydro-4H- inden-4-oni 50

Saatetaan reagoimaan 260 mg (0,80 mmol) yhdistettä 48 240 mg:n (1,12 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia 16 ml:ssa metyleenikloridia kuten esimerkissä 30 ja saa-15 daan 201 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,69 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 ja 1,01 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,22 (s, 6H, H-28 ja H-29), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,07 ja 3,13 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja 20 H-22'), 3,39 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24).

50. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-(4-etyy-li-4-hydroksiheksoksi) etyyli ] -7a-metyylioktahydro-4H-in-den-4-oni 51 , ··, Saatetaan reagoimaan 251 mg (0,71 mmol) yhdistettä , 25 49 212 mg:n (0,99 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia ' 16 ml:ssa metyleenikloridia kuten esimerkissä 30 ja saa- ;; daan 183 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

'' ' ^-NMR (CDCI3): δ = 0,70 ppm (s, 3H, H-18), 0,86 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,90 ja 1,01 (2x s, kulloin-30 kin 3H, H-21 ja H-20-metyyli), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 .·' ja H-29), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,08 ja 3,15 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24).

60 1 1 1720 51. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-[4-metyy-li-4- [ (trimetyylisilyyli) oksi]pentoksi]etyyli] -7a-metyy-lioktahydro-4H-inden-4-oni 52

Saatetaan reagoimaan 201 mg (0,62 mmol) yhdistettä 5 50 205 mg:n (1,86 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 167 mg:n (2,42 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,25 ml:n kanssa pyridiinia 15 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33 ja saadaan 194 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

10 1H-NMR (CDClj): δ = 0,11 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,82 (s, 3H, H-18), 0,90 ja 1,01 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,22 (s, 6H, H-29 ja H-30), 2,43 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,07 ja 3,12 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24).

15 52. [IS-(la,3aB,7aa)]-1-[1,1-dimetyyli-[2-[4-etyy- li-4- [ (trimetyylisilyyli) oksi ] heksoksi ] etyyli ] -7a-metyy-lioktahydro-4H-inden-4-oni 53

Saatetaan reagoimaan 183 mg (0,52 mmol) yhdistettä 51 171 mg:n (1,56 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 20 140 mg:n (2,03 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,21 ml:n kans sa pyridiinia 15 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33 ja saadaan 178 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljy- • · | *. nä.

!···. ^-NMR (CDC13): δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,70 25 (s, 3H, H-18), 0,82 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,91 "! ja 1,00 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 2,42 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,05 ja 3,11 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22), 3,35 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24).

t · » : ,* 30 53. (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyyli(l,1-dimetyyli- ,* etyyli) silyyli] oksi] -20-metyyli-24- [3-metyyli-3- [ (trime tyylisilyyli) oksi]butyyli]-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7-dieeni 54 1 t

Saatetaan reagoimaan 100 mg (0,25 mmol) yhdistettä ’ ' · 35 52 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 130 mg otsikon yhdis- ': tettä värittömänä vaahtona.

61 111720 1H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ja 0,08 ppm (2x s, 21H, SiMe3 ja SiMe), 0,58 (s, 3H, H-18), 0,82 (s, 18H, Si-t- butyyli), 0,86 ja 0,97 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,18 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,01 ja 3,09 5 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,32 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 4,03 (m, 2H, H-l ja H-3), 5,76 ja 6,12 (2 x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

54. (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyyli(l,l-dimetyyli-etyyli) silyyli]oksi] -20-metyyli-24- [3-etyyli-3- [ (trimetyy- 10 lisilyyli)oksi]pentyyli] -19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7- dieeni 55

Saatetaan reagoimaan 100 mg (0,24 mmol) yhdistettä 53 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 111 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

15 ^-NMR (CDCI3): 6 = 0,02 ja 0,10 ppm (2x s, 21H,

SiMe3 ja SiMe), 0,56 (s, 3H, H-18), 0,79 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,83 (s, 18H, Si-t-butyyli), 0,85 ja 0,95 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 3,02 ja 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,26 (t, 20 J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,99 (m, 2H, H-l ja H-3), 5,70 ja 6,07 (2 x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

55. (7E)-(lR,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)-20-metyyli-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7-dieeni-l,3-dioli 56 1 * 25 Saatetaan reagoimaan 125 mg (0,17 mmol) yhdistettä 54 424 mg:n (1,36 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluori- < ’ · ;;; dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja '·’ saadaan 56 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,55 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 ja • 30 0,90 (2x s, kulloinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,10 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,00 ja 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, kul-; loinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), ’ · I 3,91 ja 3,98 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 5,77 ja 6,20 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

62 1Ί1720 56. (7Ε)-(1R,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)-20-metyyli-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7-dieeni-l,3-dioli 57

Saatetaan reagoimaan 106 mg (0,14 mmol) yhdistettä 5 55 340 mg:n (1,09 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluori- dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja saadaan 57 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

^-NMR (CD2C12): δ = 0,54 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 0,81 ja 0,90 (2x s, kul-10 loinkin 3H, H-21 ja C-20-metyyli), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,00 ja 3,08 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H, H-24), 3,91 ja 3,98 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 5,77 ja 6,20 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

15 57. [IS-(la,3aB,4a,7aa)]-1-[4-(asetyylioksi)-7a- metyy1ioktahydro-1H-inden-1-yy1i]etanoni 58

Liuotetaan 19,2 g (76,1 mmol) [lR-[la(S*),3aB,4a,-7aa] ] -4-(asetyylioksi)-a, 7a-dimetyylioktahydro-lH-indeeni-1-asetaldehydiä (katso esimerkki 24.) 1 000 ml:aan N,N-di-20 metyyliformamidia, saatuun liuokseen lisätään 7,59 g (66,5 mmol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania, 1,14 g (5,7 mmol) kupari(II )asetaattimonohydraattia ja 909 mg (5,7 mmol) 2,2'-bipyridyyliä ja saatua seos kuumennetaan 70 °C:n lämpötilaan johtaen seokseen happea. Sitten 24

I I

, 25 tunnin kuluttua se kaadetaan natriumkloridiliuokseen, uutetaan etikkaesterillä, pestään natriumkloridiliuoksel-la, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin poistetaan ja * * · ' jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä ja eluoi- den heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 12,75 g : 30 otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,83 ppm (s, 3H, H-18), 2,03 (s, : 3H, H-21), 2,12 (s, 3H, OAc), 2,50 (t, J = 9,5 Hz, 1H, H-17), 5,19 (m, 1H, H-8).

» · 63 1 1 17 2 0 58. [IS-(la,3a8,4α,7aa)]-7a-metyyli-l-(2-metyyli-2-oksiranyy1i)oktahydro-1H-inden-4-oli 59

Liuotetaan 12,75 g (53,5 mmol) yhdistettä 58 400 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja saatuun liuokseen 5 lisätään 15,2 g (86 mmol) trimetyylisulfoniumjodidia. Seos jäähdytetään 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään annoksittain 29,8 g (267 mmol) kalium-tert-butylaattia. Seosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten siihen lisätään natriumkloridiliuosta. Uutetaan etikkaes-10 terillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuoksel- la, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, minkä jälkeen raaka tuote puhdistetaan kromatografian avulla käyttäen silikageeliä ja liuottimena heksaania/ etikkaesteriä, jolloin saadaan 7,91 g otsikon yhdistettä 15 värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,00 ppm (s, 3H, H-18), 1,30 (s, 3H, H-21), 2,25 (d, J = 5 Hz, 1H, H-22), 2,43 (d, J = 5 Hz, 1H, H-22'), 4,02 (m, 1H, H-8).

59. [IS- (la, 3a8,4a, 7aa) ] -4- [ [dimetyyli(l, 1-dimetyy- 20 lietyyli) silyyli] oksi] -7a-metyyli-l- (2-metyyli-2-oksira- nyyli)oktahydro-lH-indeeni 60

Liuokseen, jossa on 7,91 g (37,6 mmol) yhdistettä * » ;·, 59 200 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia, lisätään 10,19 g • · # (150 mmol) imidatsolia ja 11,25 g (75 mmol) tert-butyyli- • · '! 25 dimetyylisilyylikloridia ja seosta sekoitetaan yön yli * t · huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen se kaadetaan natriumklo- 1 ! * ’·*· ridiliuokseen, uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi « > · V * pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaa tilla ja liuotin poistetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan » · ; j V 30 dietyylieetteriä ja saatu liuos lisätään tipoittain 0 °C:n : lämpötilassa liuokseen, jossa on litiumdietyyliamidia : [2,77 g (37,8 mmol) dietyyliamiinia, 24,28 ml n-butyylili- tiumliuosta (1,6 M heksaanissa)] . Seosta sekoitetaan jäl-leen 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, siihen lisätään v > 35 natriumkloridiliuosta, se uutetaan etikkaesterillä, orgaa- 64 1 11720 ninen faasi pestään natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan. Kromatografinen puhdistaminen tuottaa 8,64 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

5 1H-NMR (CDC13): 6 = 0,01 ja 0,10 ppm ( 2x s, kulloin kin 3H, SiMe), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyyli); 0,90 (s, 3H, H-18), 1,36 (s, 3H, H-21), 2,31 (d, J = 5 Hz, H-22), 2,50 (d, J = 5 Hz, H-22'), 4,00 (m, 1H, H-8).

60. [ IS- (la, 3afl, 4a, 7aa) ] -4- [ [dimetyyli (1,1-dimetyy-10 lietyyli)silyyli]oksi]-7a-metyyli-B-metyleenioktahydro- lH-indeeni-l-etanoli 61

Liuotetaan 8,46 g (26,06 mmol) yhdistettä 60 500 ml:aan toluolia, saatuun liuokseen sekoitetaan 10,8 g (53,2 mmol) alumiini-isopropylaattia ja saatua seosta se-15 koitetaan yön yli 120 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä/isopropanolia, suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan käyttäen silika-geeliä ja eluoiden heksaanilla/etikkaesterillä, jolloin saadaan 7,56 g otsikon yhdistettä.

20 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ja 0,02 ppm (2x s, kulloin kin 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 2,05 (t, J = 9,5 Hz, 1H, H-17), 4,00 (dbr, J = 15 Hz, 1H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,10 (dd, J = 15,5 Hz, 1H, H-22'), 4,92 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, 25 H-21).

61. [IS-[la,3aB,4a,7aa]]-1,l-dimetyylietyyli-2-[4-[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli)silyyli]oksi]-7a-metyyli-oktahydro-lH-inden-l-yyli]-2-propenoksi]asetaatti 62

Saatetaan reagoimaan 2 g (6,16 mmol) yhdistettä 61 : 30 18 ml:ssa toluolia 27,6 ml:n kanssa natriumhydroksidia (25-%:ista), 129 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvetysul-: faattia ja 5,96 g:n (30,55 mmol) kanssa bromietikkahappo- ,· , tert-butyyliesteriä kuten esimerkissä 3 ja saadaan 2,67 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

65 11 17 2 0 1H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm ( 2x s, kulloinkin 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,90 (s, 9H, Si-t-butyyli), 1,50 (s, 9H, t-butyyliesteri), 3,93 (s, 2H, H-24), 3,98 (s, 2H, H-22), 4,02 (m, 1H, H-8), 4,98 ja 5,22 (2x s, kul-5 loinkin 1H, H-21).

62. [IS-[la,3aB,4a,7aa] ]-3-[[[2-[4-[[dimetyyli(l, 1-dimetyylietyyli)silyyli]oksi] -7a-metyylioktahydro-lH-in-den-l-yyli]-2-propenyyli]oksi]metyyli]-3-pentanoli 63

Valmistetaan Grignardin reagenssi 1,34 g:sta (12,32 10 mmol) bromietaania ja 300 mg:sta (12,3 mmol) magnesiumlas-tuja 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan 2,67 g:n (6,24 mmol) kanssa yhdistettä 62 kuten esimerkissä 4. Saadaan 2,58 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, joka saatetaan edelleen reagoimaan 15 puhdistamatta.

63. [IS-[la,3aB,4a,7aa]]-1-[2-[4-[[dimetyyli(1,1-dimetyylietyyli) silyyli]oksi] -7a-metyylioktahydro-lH-in-den-l-yyli]-2-propenoksi]-2-metyyli-2-propanoli 64

Valmistetaan Grignardin reagenssi 2,52 gtsta 20 (21,3 mmol) jodimetaania ja 517 mg:sta (21,3 mmol) magne- siumlastuja 100 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan 3,4 g:n (7,7 mmol) kanssa yhdistettä 62 kuten esimerkissä 4. Saadaan 2,65 g otsikon yhdistettä.

^-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H, : 25 SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyyli), 1,21 (s, 6H, H-26 ja H-27), 3,19 ja 3,25 (2x d, J = 9 Hz, ·;;; kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,89 ja 3,96 (2x d, J = : 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,93 ja 5,18 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

* « * : 30 64. [lS-[la,3aB,4a,7aa]]-l-[2-(2-etyyli-2-hydroksi- butoksi) -1-metyleenietyyli] -7a-metyylioktahydro-lH-inden-: · 4-oli 65

Liuotetaan 2,58 g (6,07 mmol) yhdistettä 63 ;* 60 ml: aan tetrahydrof uraania, saatuun liuokseen lisätään V · 35 12,4 ml HF/pyridiinia (70 %) ja saatua seosta sekoitetaan 66 1 1 1720 3 päivän ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen se kaadetaan natriumvetysulfaattiliuokseen, uutetaan etikkaeste-rillä, orgaaninen faasi pestään natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja natriumkloridiliuoksella ja kuivataan nat-5 riumsulfaatilla. Liuottimen poistaminen ja kromatografinen puhdistaminen tuottavat 750 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 0,81 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 10 ja H-27), 3,17 ja 3,23 (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,81 ja 3,90 (2x d, J = 12,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22’), 4,03 (m, 1H, H-8), 4,89 ja 5,14 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

65. [IS-[la,3a8,4a,7aa]]-1-[2-(2-hydroksi-2-metyy-15 lipropoksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-lH-in- den-4-oli 66

Saatetaan reagoimaan 2 g (5 mmol) yhdistettä 64 38 mlrssa asetonitriiliä ja 30 mlrssa tetrahydrofuraania 30 ml:n kanssa HF:a (40-%:ista) ja saatua reaktioseosta 20 sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisätään varovasti natriumvetykarbonaattiliuosta, uutetaan etikkaesterillä, pestään natriumkloridiliuoksella ja kui-:\ vataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen ja kro- .·*·, matografisen puhdistamisen jälkeen saadaan 1,25 g otsikon t25 yhdistettä värittömänä öljynä.

^-NMR (CDCI3): δ = 0,85 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, ;;; 6H, H-26 ja H-27), 3,21 ja 3,28 (2x d, J = 9 Hz, kulloin kin 1H, H-24 ja H-24'), 3,91 ja 3,98 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22’), 4,10 (m, 1H, H-8), 4,97 ja > · I 30 5,22 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

•Iti· 66. [IS-[la,3aB,7aa] ]-l-[2-(2-etyyli-2-hydroksibu- ; toksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-inden-4- oni 67

Saatetaan reagoimaan 720 mg (2,40 mmol) yhdistettä v · 35 65 755 mg:n (3,51 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia 67 1 1 17 2 0 50 ml:ssa metyleenikloridia kuten esimerkissä 30 ja saadaan 522 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,52 ppm (s, 3H, H-18), 0,80 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 1,21 (s, 1H, OH), 1,48 (q, 5 J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,18 ja 3,23 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,84 ja 3,95 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,96 ja 5,16 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

67. [IS-[la,3a8,7aa]]-1-[2-(2-hydroksi-2-metyyli-10 propoksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-in-den-4-oni 68

Saatetaan reagoimaan 600 mg (2,12 mmol) yhdistettä 66 645 mg: n (3 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia 40 ml:ssa metyleenikloridia kuten esimerkissä 30 ja saa- 15 daan 439 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

^-NMR (CDCI3): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 6H, H-26 ja H-27), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,22 ja 3,28 (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,95 ja 4,04 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 20 ja H-22'), 5,02 ja 5,23 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21' ).

I: 68. [IS-[la,3a8,7aa]]-1-[2—[[2-etyyli-2-[(trimetyy- j \( lisilyyli)oksi]butoksi] -1-metyleenietyyli] -7a-metyyliokta- hydro-4H-inden-4-oni 69 , 25 Saatetaan reagoimaan 522 mg (1,75 mmol) yhdistettä * \ » 67 554 mg:n (5,1 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 459 mg:n (6,63 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,7 ml:n kanssa pyridiinia 50 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33 ja saadaan 343 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

: V 30 ^-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,48 (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 3,11 ; ,·, ja 3,18 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), ’ 3,75 ja 3,87 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,91 ja 5,16 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

68 1 1 17 2 0 69. IS-[la,3aB,7aa]]-7a-metyyli-l-[2-[[2-metyyli-2-[ (trimetyylisilyyli)oksi]propoksi] -l-metyleenietyyli]ok-tahydro-4H-inden-4-oni 70

Saatetaan reagoimaan 420 mg (1,5 mmol) yhdistettä 5 68 325 mg:n (3 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 408 mg:n (6 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,6 ml:n kanssa pyridiinia 50 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33 ja saadaan 445 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,58 10 (S, 3H, H-18), 1,25 (s, 6H, H-26 ja H-27), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,18 ja 3,22 (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,92 ja 4,00 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 5,01 ja 5,24 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

15 70. (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyyli(1,1-dimetyy- lietyyli) silyyli] oksi] -26,27-dimetyyli-25- (trimetyylisi-lyyli)oksi-19-nor-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,20-trieeni 71

Saatetaan reagoimaan 300 mg (0,81 mmol) yhdistettä 20 69 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 508 mg otsikon yhdis tettä värittömänä vaahtona.

^-NMR (CDCI3): δ = 0,06 ja 0,09 ppm (2x s, 12H ja :·,9H, SiMe), 0,47 (s, 3H, H-18), 0,83 ja 0,84 (2x s, kul-loinkin 9H, Si-t-butyyli), 0,85 (t, J = 7 Hz, 6H, H-28 ja < · t''it 25 H-29), 1,52 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,20 ja 3,27 (2x d, J = 9,5 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,84 ja *::: 3,91 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,09 '·' ’ (m, 2H, H-l ja H-3), 4,97 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,83 ja 6,18 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin : 30 1H, H-6 ja H-7).

71. (7E)-(lR,3R)-l,3-bis[[dimetyyli(l,l-dimetyy- , lietyyli)silyyli]oksi] -25-(trimetyylisilyyli)oksi-19-nor- 23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,20-trieeni 72 !* Saatetaan reagoimaan 352 mg (1 mmol) yhdistettä 70 V * 35 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 50 mg otsikon yhdistettä 69 1 1 17 2 0 värittömänä vaahtona, joka saatetaan suoraan edelleen reagoimaan.

72. (7E)-(1R,3R)-26,27-dimetyyli-19-nor-23-oksa- 9,10-sekokolesta-5,7,20-trieeni-1,3,25-trioli 73 5 Saatetaan reagoimaan 500 mg (0,68 mmol) yhdistettä 71 1,70 gtn (5,44 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluori-dia 45 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja saadaan 217 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,82 (t, 10 J = 7 Hz, 6H, H-28 ja H-29), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, H-26 ja H-27), 3,18 ja 3,23 (2x d, J = 9 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,84 ja 3,92 (2x d, J = 13 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,99 ja 4,06 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 4,92 ja 5,11 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja 15 H-21'), 5,81 ja 6,24 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

73. (7E)-(1R,3R)-19-nor-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,20-trieeni-l,3,25-trioli 74

Saatetaan reagoimaan 50 mg (0,07 mmol) yhdistettä 20 72 121 mg:n (0,385 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluo- ridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja saadaan 22,5 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 1,10 ,··. (s, 6H, H-26 ja H-27), 3,12 ja 3,18 (2x d, J = 9 Hz, kul- 25 loinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,85 ja 3,92 (2x d, J = 13 Hz, "] kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 3,93 ja 4,00 (2x m, kul- *;;; loinkin 1H, H-l ja H-3), 4,91 ja 5,10 (2x s, kulloinkin ’’ 1H, H-21 ja H-21'), 5,70 ja 6,20 (2x d, J = 11 Hz, kul loinkin 1H, H-6 ja H-7).

t » 1 i 30 74. [lS-[la,3aB,4a,7aa]]-4-[2-[4-[[dimetyyli(1,1- 1 4 t ' ti > dimetyylietyyli) silyyli) oksi] -7a-metyylioktahydro-lH-in- : den-l-yyli] -2-propenoksiJbutaanihappometyyliesteri 75

Saatetaan reagoimaan 2,30 g (7,09 mmol) yhdistettä 61 6,45 g:n (28,4 mmol) kanssa 4-bromivoihappo-ortotrime-',· * 35 tyyliesteriä, 9,5 ml:n kanssa natriumhydroksidia 70 1 117 2 0 (50-%:ista) ja 375 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvety-sulfaattia kuten esimerkissä 11 ja saadaan 2,31 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H, 5 SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 2,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H-26), 3,40 (t, J = 6,5, 2H, H-24), 3,68 (s, 3H, COOMe), 385 (s, 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 ja 5,18 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21' ).

10 75. [IS-[la,3a8,4a,7aa]]-l-[2-[4-[[dimetyyli(1,1- dimetyylietyyli)silyyli]oksi] -7a-metyylioktahydro-lH-in-den-l-yyli]-2-propenoksi]-4-metyyli-4-pentanoli 76

Valmistetaan Grignardin reagenssi 1,15 g:sta (8,1 mmol) jodimetaania ja 196 mg:sta (8,1 mmol) magne-15 siumlastuja 15 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan 1,15 g:n (2,7 mmol) kanssa yhdistettä 75 kuten esimerkissä 4 ja saadaan 934 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H, 20 SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (s, 9H, Si-t-butyyli), 1,21 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, :v: 2H, H-22), 4,01 (m, 1H, H-8), 4,92 ja 5,18 (2x s, kulloin- :·. kin 1H, H-21 ja H-21').

,··*. 76. [lS-[la,3a8,4a,7aa] ]-l-[2-[4-[ [dimetyyli(1,1- 25 dimetyylietyyli) silyyli ] oksi] -7a-metyy 1 ioktahydro- 1H-in-den-l-yyli]-2-propenoksi]-4-etyyli-4-heksanoli 77

Valmistetaan Grignardin reagenssi 882 mg:sta **' (8,1 mmol) bromietaania ja 196 mg:sta (8,1 mmol) magne- siumlastuja 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu rea-j 30 genssi saatetaan reagoimaan 1,15 g:n (2,7 mmol) kanssa yhdistettä 75 kuten esimerkissä 4 ja saadaan 734 mg otsi-: i·, kon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 ppm (2x s, kulloinkin 3H, SiMe), 0,80 (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja : 35 H-31), 0,89 (s, 9H, Si-t-butyyli), 1,48 (q, J = 7 Hz, 4H, 71 111720 H-28 ja H-29), 3,42 (m, 2H, H-24), 3,88 (s, 2H, H-22), 4.02 (m, 1H, H-8), 4,93 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

77. [IS-[la,3aB,4a,7aa]]-1-[2-(4-hydroksi-4-metyy-5 lipentoksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-lH-in- den-4-oli 78

Saatetaan reagoimaan 580 mg (1,37 mmol) yhdistettä 76 4,41 ml:n kanssa HF/pyridiinia (70 %) 30 ml:ssa tetra-hydrofuraania kuten esimerkissä 64 ja saadaan 156 mg otsi- 10 kon yhdistettä värittömänä öljynä.

^-NMR (CDC13): δ = 0,78 ppm (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,48 (m, 2H, H-24), 3,82 (s, 2H, H-22), 4.03 (m, 1H, H-8), 4,89 ja 5,15 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

15 78. [lS-[la,3aB,4a,7aa]]-l-[2-(4-etyyli-4-hydroksi- heksoksi) -1-metyleenietyyli] -7a-metyylioktahydro-lH-inden-4-oli 79

Saatetaan reagoimaan 734 mg (1,62 mmol) yhdistettä 77 5,22 ml:n kanssa HF/pyridiinia (70 %) 35 ml:ssa tetra-20 hydrofuraania kuten esimerkissä 64 ja saadaan 200 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

^-NMR (CDCI3): 6 = 0,77 ppm (s, 3H, H-18), 0,78 (t, ;·. t J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,40 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,34 (m, 2H, H-24), 3,70 (s, 2H, H-22), 4,03 (m, 25 1H, H-8), 4,88 ja 5,14 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja ' Y H-21').

;;; 79. [IS-[la,3a8,7aa] ]-1-[2-(4-hydroksi-4-metyyli- pentoksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-in-den-4-oni 80 ί ’,· 30 Saatetaan reagoimaan 150 mg (0,48 mmol) yhdistettä 78 1,44 mg:n (0,67 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia ; 10 ml:ssa metyleenikloridissa kuten esimerkissä 29 ja saa-

t I t I

,*··, daan 124 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

Ύ XH-NMR (CDCI3): δ = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 1,23 (s, V : 35 6H, H-28 ja H-29), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 72 11 17 2 0 3,42 ja 3,50 (2x dt, J = 9, 7 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24' ), 3,90 ja 3,97 (2z d, J = 12,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22' ), 5,02 ja 5,24 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

5 80. [lS-[la,3afl,7aa]]-l-[2-(4-etyyli-4-hydroksihek- soksi)-1-metyleenietyyli]-7a-metyylioktahydro-4H-inden-4-oni 81

Saatetaan reagoimaan 200 mg (0,59 mmol) yhdistettä 79 177 mg:n (0,83 mmol) kanssa pyridiniumklorokromaattia 10 10 ml:ssa metyleenikloridia kuten esimerkissä 30 ja saa daan 145 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

1H-NMR (CDC13): 6 = 0,58 ppm (s, 3H, H-18), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,50 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 2,58 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,40 ja 15 3,48 (2x dt, J = 9, 7 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,89 ja 3,96 (d, J = 12,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 5,01 ja 5,23 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

81. [IS-(la,3a8,7aa] ]-1-[2-[4-metyyli-4-[(trimetyy-1i s ilyy1i)oks i]pentoksi]-1-metyleenietyy1i]-7a-metyy1iok-20 tahydro-4H-inden-4-oni 82

Saatetaan reagoimaan 120 mg (0,39 mmol) yhdistettä 80 127 mg:n (1,17 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 105 mg:n (1,52 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,16 ml:n kans- •t sa pyridiinia 10 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä ! 25 33 ja saadaan 119 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljy- ; nä.

• * 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,10 ppm (s, 9H, SiMe3), 0,58 : (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 6H, H-28 ja H-29), 2,57 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,38 ja 3,43 (2x dt, J = 9, 7 Hz, 30 kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,88 ja 3,96 (2x d, J = 12,5 Hz, kulloinkin 1H, H-22 ja H-22'), 5,01 ja 5,23 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

5 1 * 73 1 11720 82. [IS-[la,3a8,7aa]]-1-[2-[4-etyyli-4-[(trimetyy-lisilyyli)oksi]heksoksi]-1-metyleenietyyli]-7a-metyyliok-tahydro-4H-inden-4-oni 83

Saatetaan reagoimaan 140 mg (0,42 mmol) yhdistettä 5 81 136 mg:n (1,26 mmol) kanssa trimetyylikloorisilaania, 113 mg:n (1,64 mmol) kanssa imidatsolia ja 0,17 ml:n kanssa pyridiinia 10 ml:ssa dietyylieetteriä kuten esimerkissä 33 ja saadaan 136 mg otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.

10 hi-NMR (CDC13): δ = 0,01 ppm (s, 9H, MeSi), 0,49 (s, 3H, H-18), 0,71 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,39 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 2,47 (dd, J = 10,5, 7,5 Hz, 1H, H-14), 3,26 ja 3,33 (2x dt, J = 9, 7 Hz, kulloinkin 1H, H-24 ja H-24'), 3,79 ja 3,87 (2x d, J = 12,5 Hz, kul- 15 loinkin 1H, H-22 ja H-22'), 4,91 ja 5,14 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21').

83. (7E)-(1R,3R)-1,3-bis[[dimetyyli(l,1-dimetyyli-etyyli) silyyli]oksi] -24- [3-metyyli-3- [ (trimetyylisilyyli) -oksi]butyyli]-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni 20 84

Saatetaan reagoimaan 110 mg (0,29 mmol) yhdistettä ·*. 82 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 125 mg otsikon yhdis- t tettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,01 ja 0,07 ppm (2x s, 12H ja 25 9H, SiMe), 0,41 (s, 3H, H-18), 0,79 ja 0,80 (2x s, Sibu- ‘V tyyli), 1,18 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,37 (m, 2H, H-24), ♦ 1 · 3,88 (s, 2H, H-22), 4,04 (m, 2H, H-l ja H-3), 4,93 ja 5,15 ·' ’ (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,79 ja 6,12 (d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

: 30 84. (7E) - (1R, 3R)-1,3-bis[ [dimetyyli (1,1-dimetyyli- t t > etyyli) silyyli]oksi] -24- [3-etyyli-3- [ (trimetyylisilyyli) -: oksi] pen tyyli] -19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni ' 85 1 · T Saatetaan reagoimaan 126 mg (0,31 mmol) yhdistettä } * * v ’ 35 83 kuten esimerkissä 36 ja saadaan 150 mg otsikon yhdis- tettä värittömänä vaahtona.

74 1 1 17 2 0 1H-NMR (CDC13): δ = 0,01 ja 0,05 ppm (2x s, 12H ja 9H, SiMe), 0,38 (s, 3H, H-18), 0,79 ja 0,80 (2x s, Sibu-tyyli), 0,83 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,38 (q, J = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,30 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, 5 H-22), 4,00 (m, 2H, H-l ja H-3), 4,89 ja 5,10 (2x s, kul loinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,74 ja 6,08 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

85. (7E)-(1R,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)-19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni-l,3-dioli 86 10 Saatetaan reagoimaan 110 mg (0,15 mmol) yhdistettä 84 374 mg:n (1,2 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluori-dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja saadaan 53 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12): δ = 0,38 ppm (s, 3H, H-18), 1,12 15 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,33 (m, 2H, H-24), 3,81 (s, 2H, H-22), 3,91 ja 3,98 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 4,90 ja 5,10 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,80 ja 6,21 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

86. (7E)-(1R,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)- 20 19-nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni-l,3-dioli 87

Saatetaan reagoimaan 132 mg (0,17 mmol) yhdistettä 85 424 mg:n (1,36 mmol) kanssa tetrabutyyliammoniumfluori- :·. dia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania kuten esimerkissä 39 ja .·*·, saadaan 59 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

25 1H-NMR (CD2C12): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,77 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,38 (q, 3 = 7 Hz, 4H, H-28 ja H-29), 3,32 (m, 2H, H-24), 3,80 (s, 2H, H-22), • ’ 3,91 ja 3,98 (2x m, kulloinkin 1H, H-l ja H-3), 4,89 ja 5,09 (2x s, 1 Hz, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,80 ja i 30 6,21 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7).

87. (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(l,l-dimetyylietyyli)-difenyylisilyyli]oksi]-20-formyyli-9,10-sekopregna-5,7, -10(19),20-tetraeeni 88

Liuotetaan 2,8 g (3,36 mmol) yhdistettä 11 100 ' 35 ml:aan metyleenikloridia ja saatuun liuokseen lisätään 75 1 1 17 2 0 11,6 g (133 mmol) mangaanidioksidia. Sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen imusuodate-taan Celite-täytteen läpi. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 2,5 g otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

5 aH-NMR (CDC13): δ = 0,35 ppm (s, 3H, H-18), 0,92 ja 0,99 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 4,23 (m, 1H, H-3), 4,55 (m, 1H, H-l), 4,83 ja 5,10 (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19'), 6,02 ja 6,09 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 6,11 ja 6,32 (2x s, kulloinkin 10 1H, H-21 ja H-21'), 7,23 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyyli), 9,58 (s, 1H, H-22).

88. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyyli- etyyli)difenyylisilyyli]oksi] -9,10-sekokola-5,7,10(19), - 20,22-pentaeeni-24-happometyyliesteri 89 15 Pannaan 182 mg (6 mmol) natriumhydridiä (80 %) 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatuun seokseen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 825 mg (4,8 mmol) dimetyy-li(metoksikarbonyyli)metyylifosfonaattia 20 ml:ssa tetrahydrof uraania. Sitten 10 minuutin kuluttua lisätään ti-20 poittain 1,2 g (1,5 mmol) yhdistettä 88 ja saatua seosta sekoitetaan yön yli. Jäähdyttäen jäällä lisätään tipoit-tain kyllästettyä natriumkloridiliuosta, uutetaan etikka-esterillä, orgaaninen faasi pestään natriumkloridiliuok-• *. sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja jäännös puhdiste- 25 taan kromatografisesti käyttäen silikageeliä ja eluointi-aineena heksaania/etikkaesteriä, jolloin saadaan 470 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

^-NMR (CDCI3): δ = 0,39 ppm (s, 3H, H-18), 0,93 ja 0,99 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 3,79 (s, 3H, i 30 COOMe), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,57 (m, 1H, H-l), 4,83 ja 5,10 :,t.: (2x s, kulloinkin 1H, H-19 ja H-19’), 5,35 ja 5,55 (2x s, : ,·, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 6,05 (d, J = 15,5, 1H, H-23), 6,09 ja 6,20 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ‘I' ja H-7), 7,24 - 7,69 (m, 20H, Si-fenyyli).

» » 76 11 17 2 0 89. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-l,3-bis[[(1,1-dimetyyli-etyyli)difenyylisilyyli] oksi] -9,10-sekokola-5,7,10(19),- 20.22- pentaeeni-24-oli 90

Lisätään 470 mg (0,52 mmol) yhdistettä 89 60 ml:aan 5 tetrahydrofuraania ja saatuun seokseen lisätään tipoittain 0 °C:n lämpötilassa 2,16 ml DIBAH-liuosta (1,3 M toluolis-sa). Seosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa, sitten se laimennetaan toluolilla, siihen lisätään 0,1 ml isopropanolia ja 1,05 ml vettä ja saatua seosta 10 sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti, jolloin saadaan 450 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

"H-NMR (CDC13): δ = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 ja 15 0,99 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 4,20 (m, 3H, H-3 ja H-24), 4,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H, H-l), 4,83 (s, 1H, H-19), 5,00 (s, 1H, H-21), 5,10 (s, 1H, H-19'), 5,22 (s, 1H, H-21'), 6,00 (d, J = 16, 5,5, 1H, H-23), 6,01 ja 6,09 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 6,27 (d, J = 20 16 Hz, 1H, H-22), 7,12 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyyli).

90. (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyyli-etyyli)difenyylisilyyli]oksi] -9,10-sekokola-5,7,10(19) , - 20.22- pentaeeni-24-oksi]etikkahappo-l, 1-dimetyylietyylies-teri 91 25 Saatetaan reagoimaan 450 mg (0,53 mmol) yhdistettä 90 2,7 ml:n kanssa natriumhydroksidia (25-%:ista), 11 mg:n kanssa tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 760 mg:n ' (3,9 mmol) kanssa bromietikkahappo-tert-butyyliesteriä kuten esimerkissä 3 ja saadaan 340 mg otsikon yhdistettä : 30 värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CDCI3): 6 = 0,40 ppm (s, 3H, H-18), 0,94 ja j 1,12 (2x s, kulloinkin 9H, Si-t-butyyli), 1,28 (s, 9H, .···, t-butyyliesteri), 3,98 (s, 2H, H-26), 4,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H-24), 4,25 (m, 1H, H-3), 4,56 (m, 1H, H-l), 4,84 (s, V : 35 1H, H-19), 5,01 (s, 1H, H-21), 5,10 (s, H-19'), 5,22 (s, 77 1117 2 0 1H, H-21'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H, H-23), 6,28 (d, J = 15,5, 1H, H-22), 6,03 ja 6,10 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 ja H-7), 7,24 - 7,70 (m, 20H, Si-fenyy-li).

5 91. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-hydroksi-2-metyyli- propoksi)-9,10-sekokola-5,7,10(19),20,22-pentaeeni-l,3-dioli 92

Valmistetaan Grignardin reagenssi 397 mgrsta (2,8 mmol) jodimetaania ja 69 mg:sta (2,8 mmol) magnesiumlas-10 tuja 5 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu reagenssi saatetaan reagoimaan 340 mg:n (0,35 mmol) kanssa yhdistettä 91 kuten esimerkissä 4 ja saadaan 210 mg raakaa tuotetta, joka liuotetaan 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatetaan reagoimaan 1 ml: n kanssa tetrabutyyliammoniumfluoridi-15 liuosta (1 M tetrahydrofuraanissa) kuten esimerkissä 14.

Puhdistamisen jälkeen eristetään 60 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

"H-NMR (CD2C12): 6 = 0,42 ppm (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 6H, H-28 ja H-29), 3,25 (s, 2H, H-26), 4,08 (d, J = 20 5,5 Hz, 2H, H-24), 4,13 (m, 1H, H-3), 4,38 (m, 1H, H-l), 4,97 (s, 1H, H-19), 5,00 ja 5,20 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,30 (s, 1H, H-19'), 5,90 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H, H-23), 6,05 ja 6,35 (2x d, J = 11 Hz, kulloin-.···. kin 1H, H-6 ja H-7), 6,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22).

, .·. 25 92. (5Z,7E,22E)-(lS,3R)-24-(2-etyyli-2-hydroksibu- toksi)-9,10-sekokola-5,7,10(19),20,22-pentaeeni-l,3-dioli ::: 93 * Valmistetaan Grignardin reagenssi 136 mg:sta (1,25 mmol) bromietaania ja 30 mg:sta (1,25) magnesiumlastuja : 30 5 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu reagenssi saatetaan I i i reagoimaan 120 mg:n (0,12 mmol) kanssa yhdistettä 92 kuten : esimerkissä 4 ja saadaan 110 mg raakaa tuotetta, joka ,··*. liuotetaan 5 ml: aan tetrahydrof uraania ja saatetaan rea- goimaan 1 ml:n kanssa tetrabutyyliammoniumfluoridiliuosta • ‘ ‘ 35 (IM tetrahydrofuraanissa) kuten esimerkissä 14. Puhdista- 78 1 1 17 2 0 misen jälkeen eristetään 21 mg otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.

1H-NMR (CD2C12) : 6 = 0,37 ppm (s, 3H, H-18),0,78 (t, J = 7 Hz, 6H, H-30 ja H-31), 1,40 (g, J = 7 Hz, 4H, H-28 5 ja H-29), 3,20 (s, 2H, H-26), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H, H-24), 4,10 (m, 1H, H-3), 4,31 (m, 1H, H-l), 4,89 (s, 1H, H-19), 4,91 ja 5,12 (2x s, kulloinkin 1H, H-21 ja H-21'), 5,23 (s, 1H, H-19'), 5,81 (dt, J = 15,5, 5,5 Hz, 1H, H-24), 5,98 ja 6,30 (2x d, J = 11 Hz, kulloinkin 1H, H-6 10 ja H-7), 6,18 (d, J = 15,5 Hz, 1H, H-22).

>

Claims

79 1 1 1720
1. Menetelmä 20-asemassa muunnettujen D-vitamiini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I, h4'lvr3 i tB J-H f,x 0 τχ* *-· -'N
5 YO OY jossa kumpikin Y tarkoittaa vetyatomia tai kumpikin tarkoittaa alkanoyyliryhmää, jossa on 1-9 hiiliatomia, tai aroyyliryhmää; 10. tarkoittaa vetyatomia, hydroksyyliryhmää tai al- kanoyylioksiryhmää, jossa on 1 - 9 hiiliatomia; kumpikin X tarkoittaa vetyatomia tai molemmat X- ryhmät yhdessä tarkoittavat eksosyklistä metyleeniryhmää; . . . 12 j : R ja R tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpi- 15 kin alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, yhdessä me-tyleeniryhmää tai yhdessä kvaternaarisen hiiliatomin 20 kanssa syklopropyyliyksikköä, jolloin kun molemmat X- * ryhmät tarkoittavat metyleeniryhmää, R1 ja R2 eivät ole metyyliryhmiä; : 1 3 20 kumpikin R tarkoittaa vetyatomia tai kulloinkin lineaarista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - t · 5 hiiliatomia, kulloinkin trifluorimetyyliryhmää tai yhdessä tertiaarisen hiiliatomin 25 kanssa muodostettua tyy-: dyttynyttä tai tyydyttymätöntä, hiilisyklistä tai hetero- 25 syklistä 3-, 4-, 5- tai 6-jäsenistä rengasta; L tarkoittaa joko ryhmittymää • » 'a"' βο 111720 jossa A tarkoittaa metyleeniryhmää tai happi-, rikki- tai hydridi- tai Ci_4-alkyylisubstituoitua typpiato-mia ja B esittää alkyleeniryhmää -(CH2)n-/ jossa n = 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 ja mikä tahansa metyleeniryhmä voi olla kor-5 vattu happiatomilla, tai L tarkoittaa ryhmittymää F ,a λ ,· / V N θ' k jossa D tarkoittaa suoraa sidosta, metyleenisiltaa 10 tai 1,2-eteenidiyylisiltaa (E-kaksoissidosta) hiiliatomien 20 ja 22 välillä, E ja F tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai yhdessä toista sidosta (E-kaksoissidosta) ja G tarkoittaa suoraa sidosta tai alkyleeniryhmää -(CH2)n-/ jossa n = 1, 2, 3, 4, 5 tai 6, ja mikä tahansa metyleeniryhmä 15 voi olla korvattu happiatomilla sekä jokainen metyleeniryhmä voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä tai halogeeniatomilla (fluorilla, kloorilla, bromilla), tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava XIV, XVIII, XXVIII, XXXV, XLI tai IL. : 20 t · * * · • « » • # a-\0/bxr3 * x rfr Y rU;,^ xz : i : ϋτ, Y - • A H I H i x · < r Y (XIV) f/y (XVIII) ··.· QO OQ QO' Xq • I * * * • » » • I t I i » · 111720 „.B ,R3 'r3 V 'O' ®VC --/ ' cr' B‘->< (^vX-jv;|i H r3 ‘r H r3 "'z" ‘x y2 ..- ii H f"' / Γ ! (XXVII!) f^'j (XXXV) • · >w. QO YDC QO XJQ ,rv fT\IH ~ r3^· l L > \c i = VY ^21 Jj H In r rV Δ
5 QO^Y^QQ (XU) QO ÖQ (IL) » joissa B, R1, R2, ja R3 ovat kuten edellä on määri-telty (Q = alkyyli- tai aryyli- tai alkyyli-/aryylisubsti-tuoitu silyyliryhmä, Z = hydroksiryhmä, Z" = siloksiryhmä) ; 10 muutetaan pilkkomalla pois suojaryhmät Q ja mahdollisesti Z" vastaavaksi vapaaksi hydroksiyhdisteeksi sekä tämä es- * « « · teröidään haluttaessa osittain tai täydellisesti ai- I « | kaanikarboksyylihappokloridin, -bromidin tai -anhydridin , kanssa, jolla on alkanoyylijäännöksessä 1-9 hiiliatomia, < I I • ; 15 tai bentsoyylikloridin kanssa. *·..* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D-vitamiini j ohdannaisten Y-radi-kaalit ovat vetyatomeja tai tyydyttyneiden alkaanikarbok- • » « syylihappoj en alkanoyylij äännöksiä ja Z on hydroksyyliryh-’ 2 0 mä tai tyydyttyneiden alkaanikarboksyylihappojen alkanoyy lij äännös tai bentsoyylijäännös. 111720
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D-vitamiini j ohdannaisten R3 tarkoittaa metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmää tai yhdessä tertiaarisen hiiliatomin 25 kanssa muodostettua syklopro- 5 pyyli- tai syklopentyylirengasta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D-vitamiinijohdannaisten kumpikin Y tarkoittaa vetyatomia, Z tarkoittaa hydroksyyliryhmää ja 3 R on kulloinkin metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 1 2 tunnettu siitä, että D-vitamiinijohdannaisten R ja R tarkoittavat kumpikin alkyyliryhmää ja kumpikin X tarkoittaa vetyatomia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 1 2 15 tunnettu siitä, että D-vitamiinijohdannaisten R ja R tarkoittavat yhdessä metyleeniryhmää ja kumpikin X tarkoittaa vetyatomia.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 1 2 tunnettu siitä, että D-vitamiini johdannaisten R ja R 20 tarkoittavat yhdessä metyleeniryhmää ja molemmat X-radikaalit yhdessä tarkoittavat metyleeniryhmää. • ** 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, i2 : ” tunnettu siitä, että D-vitamiini johdannaisten R ja R ·...· tarkoittavat yhdessä hiiliatomin 2 0 kanssa syklopropyyli- • l l 25 rengasta ja molemmat X-radikaalit yhdessä tarkoittavat me- *;· tyleeniryhmää.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • 1 2 tunnettu siitä, että D-vitamiinijohdannaisten R ja R tarkoittavat yhdessä hiiliatomin 20 kanssa syklopropyyli- 3. rengasta ja kumpikin X tarkoittaa vetyatomia. » · ’!* 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että D-vitamiinijohdannaiset ovat „ 111720 O J n3 /' , ...... B3 \ Λ H \ t \ y \ ,y Υ'^Ί<°« T ^ *“ ; a3 v R v , f,3 <( ,A_,xy-v/R \ 'V' X T "-0H ~T "OH iXOH -3 I ή3 V R3 V R V r3 / /3 , ^B3 x/^'^fsoH '~r^^ ^ [><* I ‘3 R3 ! R3 i R V V , / «3 , ^ vnc -r^S" i R3 V R i-r--1 I-J-* yY" r ' > Ly V=~’ Ϊ » ; : '-J h v- L V = rl , X :·, !; ,x y\y ; ·· X,X & H,H j f-X : : ., ' y ---^ -; Y0-· n'-"^oy X.X = CHZ vo ον x,x = h,H ,·;·, 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * * ( 5 tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste (I) on .. , (5Z, 7E) - (IS, 3R) -26,27-dimetyyli-23-oksa-9,10-seko- *tkolesta-5,7,10(19), 20 - tetraeeni -1,3,25-trioli; (5Z, 7E) - (IS, 3R) -26,27-dietyyli-23-oksa-9,10-seko-;;; kolesta-5,7,10(19),20 -tetraeeni-1,3,25-trioli; 10 (7E)-(1R,3R)-20,26,27-trimetyyli-23-oksa-19-nor- 9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-1,3,25-trioli; ' , (5Z,7E)- (IS,3R)-26,27-dimetyyli-20,21-metyleeni- 23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trieeni-1,3,25-trioli; 84 1 1 1720 (5Z,7E)-(IS,3R)-23-oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19) ,2 0 -tetraeeni-1,3,25-trioli; (5Z,7E)- (IS ,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli) -2 3- oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19),2 0-tetraeeni-1,3-dioli; 5 (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli) - 23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19),20-tetraeeni-l,3-dioli; (5Z,7E)-(1S,3R)-26,27-dietyyli-20,21-metyleeni-23 -oksa-9,10-sekokolesta-5,7,10(19)-trieeni-1,3,25-trioli; (7E)-(1R,3R)-23-oksa-19-nor-9,10 -sekokolesta-10 5,7,20-trieeni-l,2,25-trioli; (5Z,7E)-(IS,3R)-20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-sekokolesta-5 , 7,10(19)-trieeni-1,3,25-trioli; (5Z,7E)- (IS ,3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli) -20,21-metyleeni-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,10(19)-trieeni-15 1,3-dioli; (5Z,7E)-(IS,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)-2 0,21-metyleeni-23-oksa-9,10 -sekokola-5,7,10(19)-trieeni-1,3-dioli; (7E)-(1R,3R)-20-metyyli-19-nor-23-oksa-9,10-seko-20 kolesta-5,7-dieeni-l,3,25-trioli; (7E)-(1R,3R)-26,27-dietyyli-20-metyyli-19-nor-23- * % * I ·’ oksa-9,10-sekokolesta-5,7-dieeni-1,3,25-trioli; • · i ’*· (7E) - (1R, 3R)-24-(3-hydroksi-3-metyylibutyyli)-20- metyyli -19-nor-23 - oksa - 9,10 - sekokola-5,7-dieeni-l, 3-dioli; .‘ J : 25 (7E)-(1R, 3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)-20- *· metyyli-19-nor-23-oksa-9,10 -sekokola- 5,7-dieeni-l, 3-dioli; (7E)-(lR,3R)-26,27-dimetyyli-19- nor-23 - oksa-9,10-sekokolesta-5,7,20-trieeni-1,3,25-trioli; ;v> (7E)- (1R,3R)-26,27-dietyyli-19-nor-23-oksa-9,10- • » 30 sekokolesta-5,7,20-trieeni-l, 3,25-trioli ; *; (7E)-(1R,3R)-24-(3- hydroksi-3 - metyylibutyyli) -19- | | I nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni-1,3-dioli; : : (7E)-(1R,3R)-24-(3-etyyli-3-hydroksipentyyli)-19- nor-23-oksa-9,10-sekokola-5,7,20-trieeni-l, 3-dioli; 35 (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-hydroksi-2-metyylipro- poksi)- 9,10-sekokola-5,7,10(19),20,22-pentaeeni-1,3-dioli; as 111720 (5Z,7E,22E)-(IS,3R)-24-(2-etyyli-2-hydroksibutoksi )-9,10 -sekokola-5,7,10(19) ,20,22-pentaeeni-1,3-dioli; tai (7E,22E)-(1R,3R)-24-(2-hydroksi-2-metyylipropok-5 si)-19-nor-9,10-sekokola-5,7,20,22 -tetraeeni-1,3-dioli; (7E,22E)-(1R,3R)-24-(2-etyyli-2-hydroksibutoksi)-19-nor-9,10-sekokola-5,7,20,22-tetraeeni-1,3-dioli.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmät pilkotaan pois tetra- 10 n-butyyliammoniumfluoridin avulla.
13. Välituotteet, tunnettu siitä, että niillä on yleiset kaava IX ja XV 'It'7 SrF ί f VN /W· 1 1 (IX) : T m o." --- > QO OQ QC' " OG : 15 • ♦ • ’·· joissa radikaalilla Q on selityksessä annettu mer- kitys (alkyyli- tai aryyli- tai alkyyli-/aryylisubsituoitu : silyyliryhmä) . •k 14. Patenttivaatimuksen 13 mukaiset välituotteet, 20 tunnettu siitä, että yhdisteet ovat « · « (5E,7E)-(IS,3R)-1,3-bis[[(1,1-dimetyylietyyli)-... difenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna- 5.7.10 (19)-trieeni-21-oli; '·;·* (5Z, 7E) - (IS, 3R) -1,3-bis [ [ (1,1-dimetyylietyyli) - j : : 25 difenyylisilyyli]oksi]-20-metyleeni-9,10-sekopregna- 5.7.10 (19)-trieeni-21-oli . t · 86 1 1 1720