JPS6144860A - 1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3 - Google Patents
1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野J
この発明は、構造式CDで示される1α、25−ジヒド
ロキシ−26,27−シメチルビタミンD3に関する。
ロキシ−26,27−シメチルビタミンD3に関する。
[従来の技術]
活性ビタミンDは、慢性腎不全症、副甲状腺機能低下症
および骨粗瓢症などに必須の薬剤であり、また抗ガン剤
、脱ガン剤としてもその同族体の合成研究が盛んに行わ
れている。
および骨粗瓢症などに必須の薬剤であり、また抗ガン剤
、脱ガン剤としてもその同族体の合成研究が盛んに行わ
れている。
[発明が解決しようとする問題点]
従来のビタミンD3は、薬効、毒性いずれの点でも未だ
十分とは言い難い。
十分とは言い難い。
[問題を解決するための手段]
この発明者らは、ビタミンD3の26位および27位の
炭素にメチル基を導入することにより、活性が高くしか
も毒性の低いビタミンD3同族体を得ることができるこ
とを見出してこの発明を完成した。
炭素にメチル基を導入することにより、活性が高くしか
も毒性の低いビタミンD3同族体を得ることができるこ
とを見出してこの発明を完成した。
この発明に係る1α、25−ジヒドロキシ−26,27
−シメチルビタミンD3は、前記構造式(I)で示され
る新規な化合物であり、1α、3β−ジアセトキシコル
−5−エン−24−オール[化合物(1)]から以下の
ようにして合成することができる。
−シメチルビタミンD3は、前記構造式(I)で示され
る新規な化合物であり、1α、3β−ジアセトキシコル
−5−エン−24−オール[化合物(1)]から以下の
ようにして合成することができる。
すなわち、前記化合物(1)の24位炭素の水酸基を酸
化剤で酸化してlα、3β−ジアセトキシ−26,27
−ジノルコレスト−5−エン−24−アール(1次中間
体)とする。
化剤で酸化してlα、3β−ジアセトキシ−26,27
−ジノルコレスト−5−エン−24−アール(1次中間
体)とする。
この場合、使用する酸化剤としては、24位炭素の第1
級アルコールをカルボン酸にまで酸化せずにアルデヒド
で酸化が止るものが良く、このような酸化剤として、た
とえばピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジ
クロメート等のクロム酸類、二酸化マンガン、炭醸銀−
セライト、ジメチルスルフオキシド、ジシクロヘキシル
カルボンジイミド等が挙げられ、これらの中でも特にピ
リジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト等が好ましい。
級アルコールをカルボン酸にまで酸化せずにアルデヒド
で酸化が止るものが良く、このような酸化剤として、た
とえばピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジ
クロメート等のクロム酸類、二酸化マンガン、炭醸銀−
セライト、ジメチルスルフオキシド、ジシクロヘキシル
カルボンジイミド等が挙げられ、これらの中でも特にピ
リジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメー
ト等が好ましい。
前記酸化剤の使用により、1次中間体における1位およ
び3位の7セトキシル基が水酸基に酸化されていれば、
前記1位および3位の水酸基をアセトキシル基に変換し
、次いで前記24位のアルデヒドからlα、3β−ジア
セトキシ−26゜27−ジノルコレスト−5−エン−2
5−アール[化合物(2)]にする、その場合、前記2
4位のアルデヒドを、たとえばウィッテッヒ反応を利用
してメトキシメチレンに変換し、その後加水分解するこ
とにより化合物(2)へ導くことができる。
び3位の7セトキシル基が水酸基に酸化されていれば、
前記1位および3位の水酸基をアセトキシル基に変換し
、次いで前記24位のアルデヒドからlα、3β−ジア
セトキシ−26゜27−ジノルコレスト−5−エン−2
5−アール[化合物(2)]にする、その場合、前記2
4位のアルデヒドを、たとえばウィッテッヒ反応を利用
してメトキシメチレンに変換し、その後加水分解するこ
とにより化合物(2)へ導くことができる。
前記化合物(2)における25位のアルデヒド基を酸化
剤で酸化してカルボン酸基とし1次いで前記カルボン酸
基をメチルエステル化することにより、lα、2β、−
ジアセトキシ−26,27−ジノルコレスト−5−エン
−25−オイックアシッド メチルエステル[化合物(
3) ]にする。
剤で酸化してカルボン酸基とし1次いで前記カルボン酸
基をメチルエステル化することにより、lα、2β、−
ジアセトキシ−26,27−ジノルコレスト−5−エン
−25−オイックアシッド メチルエステル[化合物(
3) ]にする。
カルボン酸基とするための酸化剤としては、たとえばジ
ョーンズ試薬、コリンズ試薬、酸化銀、二酸化セレン等
が挙げられる。
ョーンズ試薬、コリンズ試薬、酸化銀、二酸化セレン等
が挙げられる。
前記カルボン酸基をメチルエステル化するためには、ジ
アゾメタンによる方法、ヨウ化メチルとたとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどの
塩基とを使用する方法等を採用することができ、好まし
いのはジアゾメタンによる方法である。
アゾメタンによる方法、ヨウ化メチルとたとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどの
塩基とを使用する方法等を採用することができ、好まし
いのはジアゾメタンによる方法である。
前記化合物(3)に臭化マグネシウムエチルを反応させ
、次いで加水分解することにより、lα。
、次いで加水分解することにより、lα。
3β−ジアセトキシ−26,27−シメチルコレストー
5−エン−25−オール[化合物(4)]にする。
5−エン−25−オール[化合物(4)]にする。
次いで、前記化合物(0における7位および8位の炭素
間に二重結合を導入すると共に1位および3位の7セト
キシル基を加水分解して、26゜27−シメチルコレス
ター5.7−シエンー1α、3β、25−)リオール[
化合物(5)] とする。
間に二重結合を導入すると共に1位および3位の7セト
キシル基を加水分解して、26゜27−シメチルコレス
ター5.7−シエンー1α、3β、25−)リオール[
化合物(5)] とする。
前記二重結合の導入は、たとえば、アリル位(7位)の
水素をN−ブロモスクシンイミドで臭素化し、次いで脱
臭化水素することにより行うことができる。
水素をN−ブロモスクシンイミドで臭素化し、次いで脱
臭化水素することにより行うことができる。
前記アセトキシル基の加水分解は、たとえば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムのアルコール溶液等により行う
ことができる。
ウム、水酸化ナトリウムのアルコール溶液等により行う
ことができる。
最後に、前記化合物(5)に紫外線を照射すると構造式
(I)で示される1α、25−ジヒドロキシ−26,2
7−シメチルビタミンD3が得られる。
(I)で示される1α、25−ジヒドロキシ−26,2
7−シメチルビタミンD3が得られる。
[発明の効果]
この発明に係るlα、25−ジヒドロキシ−26.27
−シメチルビタミンD3は、強いビタミンD活性を有し
、しかも毒性が低く、カルシウム代謝異常症や骨粗前症
の治療薬として極めて有用である。
−シメチルビタミンD3は、強いビタミンD活性を有し
、しかも毒性が低く、カルシウム代謝異常症や骨粗前症
の治療薬として極めて有用である。
[実施例]
次にこの発明の実施例を示してこの発明を具体的に例示
する。
する。
参考例1
1α、3β−ジアセトキシ−26,27−ジノルコレス
ト−5−エン−25−アール[化1111+(2)]の
合成 塩化メチレン351にlα、3β−ジアセトキシコル−
5−エン−24−オール[化合物(1)]650+++
g (1,42+*mol)を溶解した塩化メチレン溶
液に、ピリジニウムグロロクロメート750層g(3,
48m 1dol )を加えて、得られる混合物を室温
で2時間撹拌した。その後、この混合物にエーテル10
0m1を加え、フロリシール15gを充填したカラムに
より溶出し、24位炭素をアルデヒド基とした1次中間
体550mgを得た。
ト−5−エン−25−アール[化1111+(2)]の
合成 塩化メチレン351にlα、3β−ジアセトキシコル−
5−エン−24−オール[化合物(1)]650+++
g (1,42+*mol)を溶解した塩化メチレン溶
液に、ピリジニウムグロロクロメート750層g(3,
48m 1dol )を加えて、得られる混合物を室温
で2時間撹拌した。その後、この混合物にエーテル10
0m1を加え、フロリシール15gを充填したカラムに
より溶出し、24位炭素をアルデヒド基とした1次中間
体550mgを得た。
次に、テトラヒドロフラン5mlにメトキシメチ
゛ルトリフェニルホスホニウムクロライド750mg(
2,19鵬mol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液
に、n−ブチルリチウム(1,5M溶液、1.5m1)
を−lO℃に冷却しながら加え、得られる混合溶液を室
温で5分間撹拌した。この混合溶液に、テトラヒドロフ
ラン51に前記1次中間体550mgを溶解した溶液を
加えて、室温で1時間撹拌した。
゛ルトリフェニルホスホニウムクロライド750mg(
2,19鵬mol)を溶解したテトラヒドロフラン溶液
に、n−ブチルリチウム(1,5M溶液、1.5m1)
を−lO℃に冷却しながら加え、得られる混合溶液を室
温で5分間撹拌した。この混合溶液に、テトラヒドロフ
ラン51に前記1次中間体550mgを溶解した溶液を
加えて、室温で1時間撹拌した。
前記撹拌により得られた第1生成液につき酢酸エチルに
よる抽出処理およびその後の洗浄処理(以下、常法処理
と称する。)することにより得た生成物をピリジン51
と無水酢酸4鳳lと共に、60℃で1時間30分撹拌し
た。
よる抽出処理およびその後の洗浄処理(以下、常法処理
と称する。)することにより得た生成物をピリジン51
と無水酢酸4鳳lと共に、60℃で1時間30分撹拌し
た。
前記撹拌により得られた第2生成液につき常法に従って
処理(酢酸エチル)することにより得た第1粗生成物を
カラムクロマトグラフ(シリカゲル30g、ベンゼン/
酢酸エチル=5071)により精製してエノールエーテ
ル体271脂gを得た。
処理(酢酸エチル)することにより得た第1粗生成物を
カラムクロマトグラフ(シリカゲル30g、ベンゼン/
酢酸エチル=5071)により精製してエノールエーテ
ル体271脂gを得た。
このエノールエーテル体271mgをジオキサン81に
溶解したジオキサン溶液に硫fi92ml(3,6M)
を加え、室温で6時間撹拌した。この撹拌により得られ
た第3生成液につき常法に従って処理(酢酸エチル)し
て得た第2粗生成物を、カラムクロマトグラフ(シリカ
ゲル30g、ベンゼン/酢酸エチル=50/1)により
精製し、表題の化合物(2)1201gを得た(収率1
8.0%)。
溶解したジオキサン溶液に硫fi92ml(3,6M)
を加え、室温で6時間撹拌した。この撹拌により得られ
た第3生成液につき常法に従って処理(酢酸エチル)し
て得た第2粗生成物を、カラムクロマトグラフ(シリカ
ゲル30g、ベンゼン/酢酸エチル=50/1)により
精製し、表題の化合物(2)1201gを得た(収率1
8.0%)。
参考例2
1α、3β−ジアセトキシ−26,27−ジノルコレス
ト−5−エン−25−オイックアシッドメチルエステル
[化合物(3)]の合成前記化合物(2) 120s+
g (0,254m+*ol )をアセトン5mlに溶
解したアセトン溶液に、ジョーンズ試薬(1等量)を加
え、5分間撹拌した。得られた第4生成液を常法に従っ
て処理(ただし、酢酸エチルの代りにエーテルを使用し
た。)することにより得た粗カルボン酸を51のエーテ
ルに溶解し、これに、ジアゾメタン(1等Ji) cy
) x−テル溶液を加え、得られたエーテル混合溶液を
室温で5分間撹拌した。得られた第5生成液から溶媒を
留去した後、その残渣をカラムクロマトグラフ(シリカ
ゲル10g、ヘキサン/酢酸エチル=4/l)で精製し
て、表題の化合物(3) 101mgを得た(収率79
%)。
ト−5−エン−25−オイックアシッドメチルエステル
[化合物(3)]の合成前記化合物(2) 120s+
g (0,254m+*ol )をアセトン5mlに溶
解したアセトン溶液に、ジョーンズ試薬(1等量)を加
え、5分間撹拌した。得られた第4生成液を常法に従っ
て処理(ただし、酢酸エチルの代りにエーテルを使用し
た。)することにより得た粗カルボン酸を51のエーテ
ルに溶解し、これに、ジアゾメタン(1等Ji) cy
) x−テル溶液を加え、得られたエーテル混合溶液を
室温で5分間撹拌した。得られた第5生成液から溶媒を
留去した後、その残渣をカラムクロマトグラフ(シリカ
ゲル10g、ヘキサン/酢酸エチル=4/l)で精製し
て、表題の化合物(3) 101mgを得た(収率79
%)。
参考例3
1α、3β−ジアセトキシ−26,27−シメチルコレ
ストー5−エン−25−オール[化合物(4)]の合成 前記化合物(3) 45mg (0,0896mmol
)をテトラヒドロフラン51に溶解したテトラヒドロ
フラン溶液に、エチルマグネシウムプロマイト(3Mの
エーテル溶液0.1 ml)を加えた混合液を、室温で
1時間撹拌した。得られた第6生成液を常法に従って処
理(酢酸エチル)して得た第3粗生成物を、ピリジン〇
二5曹lと無水酢酸0.5mlと共に、室温で終夜撹拌
した。これによって得られた第7生成液を常法に従って
処理(酢酸エチル)して得た第4粗生成物□をカラムク
ロマトグラフ(シリカゲルlog、ヘキサン/酢酸エチ
ル=5/1)により精製して標題の化合物(034■g
を得た(収率72%)。
ストー5−エン−25−オール[化合物(4)]の合成 前記化合物(3) 45mg (0,0896mmol
)をテトラヒドロフラン51に溶解したテトラヒドロ
フラン溶液に、エチルマグネシウムプロマイト(3Mの
エーテル溶液0.1 ml)を加えた混合液を、室温で
1時間撹拌した。得られた第6生成液を常法に従って処
理(酢酸エチル)して得た第3粗生成物を、ピリジン〇
二5曹lと無水酢酸0.5mlと共に、室温で終夜撹拌
した。これによって得られた第7生成液を常法に従って
処理(酢酸エチル)して得た第4粗生成物□をカラムク
ロマトグラフ(シリカゲルlog、ヘキサン/酢酸エチ
ル=5/1)により精製して標題の化合物(034■g
を得た(収率72%)。
参考例4
26.27−シメチルコレスター5.7−ジニンーlα
、3β、25−)リオール [化合物(5)]の合成 前記化合物(4) 16mg (0,0302mmol
)とN−ブロモスクシンイミド7.5■g(0,04
21mmal)とを溶解した四塩化炭素溶液をアルゴン
気流中で20分間還流した。得られた第8生成液を0℃
に冷却することにより生じる沈澱物をろ別した。得られ
たろ液を40℃以下に保って減圧下に濃縮して、7位炭
素を臭素化した粗臭化物を得た。前記粗臭化物をテトラ
ヒドロフラン41に溶解し、触媒量のテトラ−n−ブチ
ルアンモニウムブロマイドを添加してから、このテトラ
ヒドロフラン溶液を室温で50分間撹拌した。さらに、
前記テトラヒドロフラン溶液にテトラ−n−プチルアン
モニウムフルオリド(1M溶液0.1腸l)を加えてア
ルゴン気流化に室温で30分間撹拌した。
、3β、25−)リオール [化合物(5)]の合成 前記化合物(4) 16mg (0,0302mmol
)とN−ブロモスクシンイミド7.5■g(0,04
21mmal)とを溶解した四塩化炭素溶液をアルゴン
気流中で20分間還流した。得られた第8生成液を0℃
に冷却することにより生じる沈澱物をろ別した。得られ
たろ液を40℃以下に保って減圧下に濃縮して、7位炭
素を臭素化した粗臭化物を得た。前記粗臭化物をテトラ
ヒドロフラン41に溶解し、触媒量のテトラ−n−ブチ
ルアンモニウムブロマイドを添加してから、このテトラ
ヒドロフラン溶液を室温で50分間撹拌した。さらに、
前記テトラヒドロフラン溶液にテトラ−n−プチルアン
モニウムフルオリド(1M溶液0.1腸l)を加えてア
ルゴン気流化に室温で30分間撹拌した。
得られる第9生成液を常法に従って処理(酢酸エチル)
することにより、粗5.7−ジエン体を得た。
することにより、粗5.7−ジエン体を得た。
この粗5.7−ジエン体をテトラヒドロフラン41に溶
解して得たテトラヒドロフラン溶液に、5%水酸化カリ
ウム−メタノール溶液21を加え、この混合物を室温で
終夜撹拌した。これによって得られた第1O生成液を常
法に従って処理(酢酸エチル)して得た第5粗生成物を
分取用薄層クロマトグラフ(ベンゼン/酢酸エチル=2
/1.6回展開、Rf=0.27)により精製し、標題
の化合物(5) 3.5mgを得た(収率26%)。
解して得たテトラヒドロフラン溶液に、5%水酸化カリ
ウム−メタノール溶液21を加え、この混合物を室温で
終夜撹拌した。これによって得られた第1O生成液を常
法に従って処理(酢酸エチル)して得た第5粗生成物を
分取用薄層クロマトグラフ(ベンゼン/酢酸エチル=2
/1.6回展開、Rf=0.27)により精製し、標題
の化合物(5) 3.5mgを得た(収率26%)。
実施例1
1α、25−ジヒドロキシ−26,27−ジメチルビタ
ミンD3 [化合物(B)]の合成参考例4で得られた
化合物(5)3.5■g(7,88JLeal )をベ
ンゼン90m1とエタノール401との混合溶媒に溶解
した混合溶媒液に、アルゴン気流下で、0℃で、5分間
、中圧水銀ランプの光をビコル(Vycol)フィルタ
ーを介して照射した。照射後、この混合溶媒液をアルゴ
ン気流下に1時間還流した。還流後、得られた第11生
成液から溶媒を除去し、得られた粗生成物を、分取用薄
層クロマトグラフ(ベンゼン/酢酸エチル;2/1.4
回展開、Rf=0.21)で精製して、1α、25−ジ
ヒドロキシ−26,27−シメチルビタミンD30.8
1gを得た(収率23%)。
ミンD3 [化合物(B)]の合成参考例4で得られた
化合物(5)3.5■g(7,88JLeal )をベ
ンゼン90m1とエタノール401との混合溶媒に溶解
した混合溶媒液に、アルゴン気流下で、0℃で、5分間
、中圧水銀ランプの光をビコル(Vycol)フィルタ
ーを介して照射した。照射後、この混合溶媒液をアルゴ
ン気流下に1時間還流した。還流後、得られた第11生
成液から溶媒を除去し、得られた粗生成物を、分取用薄
層クロマトグラフ(ベンゼン/酢酸エチル;2/1.4
回展開、Rf=0.21)で精製して、1α、25−ジ
ヒドロキシ−26,27−シメチルビタミンD30.8
1gを得た(収率23%)。
同定データは次の通りである。
UV 入EtO’; 265nm、228nm118
! MSm/e ; 4 2 6 (M −H,
、0,10%) 、408 (100)、 390
(60) 、269 (5,0)、 251
(47) 、1 57 (38)、 152
(1,8) 、134 (12)、 116
(16)(実施例2) (実験方法) ウィスター系ラット(3週令、日本チャールスリバー)
をビタミンD3欠乏飼料で4週間(実験l)あるいは3
週間(実験2)飼育した。このラットに、前記実施例1
で得た化合物(6)の第1表に示す量のエタノール溶液
0.05薦lを投与し、投与後24時間経過してから前
記ラットの腹部大動脈からエーテル麻酔下に採血した。
! MSm/e ; 4 2 6 (M −H,
、0,10%) 、408 (100)、 390
(60) 、269 (5,0)、 251
(47) 、1 57 (38)、 152
(1,8) 、134 (12)、 116
(16)(実施例2) (実験方法) ウィスター系ラット(3週令、日本チャールスリバー)
をビタミンD3欠乏飼料で4週間(実験l)あるいは3
週間(実験2)飼育した。このラットに、前記実施例1
で得た化合物(6)の第1表に示す量のエタノール溶液
0.05薦lを投与し、投与後24時間経過してから前
記ラットの腹部大動脈からエーテル麻酔下に採血した。
得られた血液を300 Or、p、腸で10分間遠心分
離して、得られた血清中のCa量を原子吸光法により、
および無機燐量をフィスケーサバロウ(Fiske−3
ubbarrow)法により測定した。その結果を第1
表に示す、tCお、使用した原子吸光装置は、島津ダブ
ルビーム原子吸光光度計AA−65Oであり、クイスケ
−サバロウ法に使用した装置は、日立500型自動分析
装置である。
離して、得られた血清中のCa量を原子吸光法により、
および無機燐量をフィスケーサバロウ(Fiske−3
ubbarrow)法により測定した。その結果を第1
表に示す、tCお、使用した原子吸光装置は、島津ダブ
ルビーム原子吸光光度計AA−65Oであり、クイスケ
−サバロウ法に使用した装置は、日立500型自動分析
装置である。
(実験結果)
この発明の化合物(6)は、1α−ヒドロキシビタミン
D3 [化合物(7) ] 、 1α、25−ジヒド
ロキシビタミンD3 [化合物(8)1よりも強い血中
カルシウム量および無機燐量の上昇作用を示した(実験
1、実験2)。
D3 [化合物(7) ] 、 1α、25−ジヒド
ロキシビタミンD3 [化合物(8)1よりも強い血中
カルシウム量および無機燐量の上昇作用を示した(実験
1、実験2)。
(以下余白)
第1表
(以下余白〕
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−( I ) 前記構造式( I )で示される1α,25−ジヒドロキ
シ−26,27−ジメチルビタミンD_3
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59167552A JPS6144860A (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | 1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3 |
DE8585305584T DE3560902D1 (en) | 1984-08-10 | 1985-08-06 | Vitamin d3 derivatives |
AT85305584T ATE30583T1 (de) | 1984-08-10 | 1985-08-06 | Vitamin-d3-derivate. |
EP85305584A EP0171990B1 (en) | 1984-08-10 | 1985-08-06 | Vitamin d3 derivatives |
KR1019850005703A KR900008120B1 (ko) | 1984-08-10 | 1985-08-07 | 비타민 d₃유도체의 제조방법 |
US06/763,568 US4711881A (en) | 1984-08-10 | 1985-08-07 | 1α,25-dihydroxy-26,27-dimethylcholecalciferol and its use in the treatment of calcium pathobolism |
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