JP2525478B2 - 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 - Google Patents
安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤Info
- Publication number
- JP2525478B2 JP2525478B2 JP1046571A JP4657189A JP2525478B2 JP 2525478 B2 JP2525478 B2 JP 2525478B2 JP 1046571 A JP1046571 A JP 1046571A JP 4657189 A JP4657189 A JP 4657189A JP 2525478 B2 JP2525478 B2 JP 2525478B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active vitamin
- organic solvent
- excipient
- dihydroxycholecalciferol
- solid preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は安定性の改良された活性型ビタミンD3類固型
製剤に関する。更に詳細には、本発明は有機溶媒に対し
て易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類組
成物と、塩基性物質とからなる安定性の改良された活性
型ビタミンD3類固型製剤に関する。
製剤に関する。更に詳細には、本発明は有機溶媒に対し
て易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類組
成物と、塩基性物質とからなる安定性の改良された活性
型ビタミンD3類固型製剤に関する。
＜従来の技術＞ １α−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−OH−
D3）、１α,25,ジヒドロキシコレカルシフェロール,1
α,24−ジヒドロキシコレカルシフェロール等に代表さ
れる活性型ビタミンD3類は体内に吸収された後、腸管，
腎臓，副甲状腺および骨組織等に分布してレセプターに
結合することにより、腸管からのCa吸収促進作用，血中
Ca上昇作用，副甲状腺ホルモンの分泌抑制作用，骨形成
作用等の薬理作用を発揮することが明らかにされてい
る。そして、臨床的には慢性腎不全，副甲状腺機能低下
症，ビタミンＤ抵抗性クル病，骨軟化症におけるビタミ
ンＤ代謝異常に伴う諸症状（低カルシウム血症，テタニ
ー，骨痛，骨病変等）の改善や、骨粗鬆症の治療に使用
されている。
D3）、１α,25,ジヒドロキシコレカルシフェロール,1
α,24−ジヒドロキシコレカルシフェロール等に代表さ
れる活性型ビタミンD3類は体内に吸収された後、腸管，
腎臓，副甲状腺および骨組織等に分布してレセプターに
結合することにより、腸管からのCa吸収促進作用，血中
Ca上昇作用，副甲状腺ホルモンの分泌抑制作用，骨形成
作用等の薬理作用を発揮することが明らかにされてい
る。そして、臨床的には慢性腎不全，副甲状腺機能低下
症，ビタミンＤ抵抗性クル病，骨軟化症におけるビタミ
ンＤ代謝異常に伴う諸症状（低カルシウム血症，テタニ
ー，骨痛，骨病変等）の改善や、骨粗鬆症の治療に使用
されている。
これらの活性型ビタミンD3類は化学的には熱，光，酸
素等に対して不安定であり、原体の保存には冷凍，遮
光，不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
素等に対して不安定であり、原体の保存には冷凍，遮
光，不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
従って、これら一連の活性型ビタミンD3類を安定な形
で１製剤に供することは極めて有用である。
で１製剤に供することは極めて有用である。
従来、これらの活性型ビタミンD3類の固体状態での安
定化方法としては、何れも本発明者らによるサイクロデ
キストリンとの包接化合物を形成させる方法（特開昭51
−128417号公報）、胆汁酸類との包接化合物を形成させ
る方法（特公昭61−41351号公報）、コレステロール類
との複合体を形成させる方法（特公昭62−51948号公
報）、ポリビニルピロリドン中に分散せしめる方法（特
公昭63−46728号公報）、有機溶媒に対して難溶性の賦
形剤、例えば乳糖，結晶セルロース等からなる内層に、
活性型ビタミンD3類と有機溶媒に易溶性の賦形剤、例え
ばポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロー
ス等からなる外層を形成せしめる方法（特公昭63−6000
7号公報）等が知られている。
定化方法としては、何れも本発明者らによるサイクロデ
キストリンとの包接化合物を形成させる方法（特開昭51
−128417号公報）、胆汁酸類との包接化合物を形成させ
る方法（特公昭61−41351号公報）、コレステロール類
との複合体を形成させる方法（特公昭62−51948号公
報）、ポリビニルピロリドン中に分散せしめる方法（特
公昭63−46728号公報）、有機溶媒に対して難溶性の賦
形剤、例えば乳糖，結晶セルロース等からなる内層に、
活性型ビタミンD3類と有機溶媒に易溶性の賦形剤、例え
ばポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロー
ス等からなる外層を形成せしめる方法（特公昭63−6000
7号公報）等が知られている。
得られた活性型ビタミンD3類組成物は、通常他の成
分、例えば公知の賦形剤，滑沢剤，結合剤，着色剤，抗
酸化剤等と混合，成型されて、錠剤，硬カプセル剤，顆
粒剤、散剤等の固型製剤として医療の場に提供すること
ができる。
分、例えば公知の賦形剤，滑沢剤，結合剤，着色剤，抗
酸化剤等と混合，成型されて、錠剤，硬カプセル剤，顆
粒剤、散剤等の固型製剤として医療の場に提供すること
ができる。
＜発明が解決しようとする課題＞ このようにして製造された活性型ビタミンD3類固型製
剤は通常の保存条件、例えば室温（室内なりゆき温度）
保存では長期にわたり安定性が良好であり、現実に１α
−OH−D3の錠剤は臨床の場で広く使用されている。
剤は通常の保存条件、例えば室温（室内なりゆき温度）
保存では長期にわたり安定性が良好であり、現実に１α
−OH−D3の錠剤は臨床の場で広く使用されている。
しかし、製剤は生産されてから医療機関にあるまでは
適切な管理の下にあり、しかも包装されているので製品
の品質は保証されているが、患者にわたってからは包装
から出され直接高温多湿の条件にさらされるなど、予期
せぬ苛酷な状態さらされることがある。この活性型ビタ
ミンD3類製剤の場合前述の通り著しく不安定な性質の原
体を、各種の工夫により安定な活性型ビタミンD3類組成
物とすることにより室温長期保存に耐えうる製剤として
提供することが可能とはなったが、苛酷な条件、例えば
高温多湿条件に無包装でさらされた場合は主薬の含量低
下が避けられなかった。
適切な管理の下にあり、しかも包装されているので製品
の品質は保証されているが、患者にわたってからは包装
から出され直接高温多湿の条件にさらされるなど、予期
せぬ苛酷な状態さらされることがある。この活性型ビタ
ミンD3類製剤の場合前述の通り著しく不安定な性質の原
体を、各種の工夫により安定な活性型ビタミンD3類組成
物とすることにより室温長期保存に耐えうる製剤として
提供することが可能とはなったが、苛酷な条件、例えば
高温多湿条件に無包装でさらされた場合は主薬の含量低
下が避けられなかった。
従って、直接即ち無包装状態で高温多湿の条件にさら
されても主薬の含量が低下しない活性型ビタミンD3類固
型製造剤を提供することが活性型ビタミンD3類製剤の有
用性を更に向上させるために望まれている。
されても主薬の含量が低下しない活性型ビタミンD3類固
型製造剤を提供することが活性型ビタミンD3類製剤の有
用性を更に向上させるために望まれている。
＜課題を解決するための手段＞ 本発明者らは、高温多湿という苛酷な条件下でも主薬
の含量低下の少い安定性の更に改善された活性型ビタミ
ンD3類固型製剤を提供すべく鋭意研究した結果、従来知
られている活性型ビタミンD3類組成物に塩基性物質を添
加することにより高温多湿条件下でも安定な活性型ビタ
ミンD3類固型製剤を提供できることを知見し、本発明に
到達した。
の含量低下の少い安定性の更に改善された活性型ビタミ
ンD3類固型製剤を提供すべく鋭意研究した結果、従来知
られている活性型ビタミンD3類組成物に塩基性物質を添
加することにより高温多湿条件下でも安定な活性型ビタ
ミンD3類固型製剤を提供できることを知見し、本発明に
到達した。
すなわち、本発明者らは、活性型ビタミンD3類固型製
剤の安定性の要因について詳細な検討を行った結果、安
定化のためには （１） 活性型ビタミンD3類は有機溶媒に対して易溶性
の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類組成物とし
て存在していることが必要であり、通常の有機溶媒に対
して難溶性の賦形剤，例えば結晶セルロース，乳糖と直
接混合されたり、それらの裏面に分散されて、それらの
賦形剤と直接接触する状態では他にどのような安定化を
目的とした化合物を添加しても安定化が困難であること
（特公昭61−41351,特公昭62−51948,特公昭63−46728,
特公昭63−60007号公報）。
剤の安定性の要因について詳細な検討を行った結果、安
定化のためには （１） 活性型ビタミンD3類は有機溶媒に対して易溶性
の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類組成物とし
て存在していることが必要であり、通常の有機溶媒に対
して難溶性の賦形剤，例えば結晶セルロース，乳糖と直
接混合されたり、それらの裏面に分散されて、それらの
賦形剤と直接接触する状態では他にどのような安定化を
目的とした化合物を添加しても安定化が困難であること
（特公昭61−41351,特公昭62−51948,特公昭63−46728,
特公昭63−60007号公報）。
（２） 有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散され
た活性型ビタミンD3類は、高温条件、即ち熱だけが苛酷
にかかった条件では含量の低下はほとんど認められず、
又多湿条件、即ち湿度だけが苛酷にかかった条件でも同
様に含量の低下はほとんど認められないが、高温多湿条
件、即ち熱と湿度とが同時に苛酷にかかった条件での
み、含量の低下が認められること。
た活性型ビタミンD3類は、高温条件、即ち熱だけが苛酷
にかかった条件では含量の低下はほとんど認められず、
又多湿条件、即ち湿度だけが苛酷にかかった条件でも同
様に含量の低下はほとんど認められないが、高温多湿条
件、即ち熱と湿度とが同時に苛酷にかかった条件での
み、含量の低下が認められること。
（３） 高温多湿の条件下では、水分が有機溶媒に対し
て易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類を
含んでなる固型製剤中に浸透すること。
て易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンD3類を
含んでなる固型製剤中に浸透すること。
（４） 浸透した水分が有機溶媒に対して易溶性の賦形
剤を高温では微量ではあるが溶解しうること。
剤を高温では微量ではあるが溶解しうること。
（５） その結果、固型製剤中の活性型ビタミンD3類は
高温多湿条件下ではミクロ的には有機溶媒に対して易溶
性の賦形剤とともに水溶液の状態にあること。従って、
高温多湿条件下で避けられない含量の一部低下は、水溶
液状態にある活性型ビタミンD3類の不安定性によるもの
と思われること。
高温多湿条件下ではミクロ的には有機溶媒に対して易溶
性の賦形剤とともに水溶液の状態にあること。従って、
高温多湿条件下で避けられない含量の一部低下は、水溶
液状態にある活性型ビタミンD3類の不安定性によるもの
と思われること。
等を予見した。
一方、別に本発明者らは活性型ビタミンD3類を界面活
性剤で水に可溶化した状態での安定性における分解反応
速度と水溶液のpHとの関係を研究した結果、pHが低い領
域では分解反応速度が大であるが、pHの上昇とともに分
解反応速度は減少しpHが6.5〜8.0付近で極小となり、pH
が更に上昇すると再び分解反応速度は増加する傾向にあ
ることを認めた。
性剤で水に可溶化した状態での安定性における分解反応
速度と水溶液のpHとの関係を研究した結果、pHが低い領
域では分解反応速度が大であるが、pHの上昇とともに分
解反応速度は減少しpHが6.5〜8.0付近で極小となり、pH
が更に上昇すると再び分解反応速度は増加する傾向にあ
ることを認めた。
そこで、本発明者らは有機溶媒に対して易溶性の賦形
剤の水溶液、あるいは該賦形剤の水懸濁液のpHを測定し
たところ、PVP:約4,HPC:約５〜6,HPMC:約6,MC:約５〜6,
コレステロール類：約6,デオキシコール類：約５と何れ
も弱酸性を示し、活性型ビタミンD3類が水中で最も安定
なpH領域であるpH＝6.5〜8.0よりも低いことを知見し
た。
剤の水溶液、あるいは該賦形剤の水懸濁液のpHを測定し
たところ、PVP:約4,HPC:約５〜6,HPMC:約6,MC:約５〜6,
コレステロール類：約6,デオキシコール類：約５と何れ
も弱酸性を示し、活性型ビタミンD3類が水中で最も安定
なpH領域であるpH＝6.5〜8.0よりも低いことを知見し
た。
これらの知見，考察から本発明者らは、高温高湿条件
下でもより安定な活性型ビタミンD3固型製剤を得るべく
従来の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤に分散された活
性型ビタミンD3組成物に別の物質を配合することによ
り、高温高湿条件下で活性型ビタミンD3類が一部水溶液
化してもその水分のpHを6.5〜8.0に保つことにより急速
な含量の低下を防止しうると考えた。
下でもより安定な活性型ビタミンD3固型製剤を得るべく
従来の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤に分散された活
性型ビタミンD3組成物に別の物質を配合することによ
り、高温高湿条件下で活性型ビタミンD3類が一部水溶液
化してもその水分のpHを6.5〜8.0に保つことにより急速
な含量の低下を防止しうると考えた。
そこで、固型製剤に添加しうる通常の添加物の水溶液
あるいは水懸濁液のpHを調べたところ、デンプン類：約
4.5〜6.0,結晶セルロース：約5.5〜6.5,乳糖：約4.0〜
6.0,マンニトール：約5.5〜6.5,ショ糖：約7.0,ゼラチ
ン,:約4.0〜7.0,リン酸Ca:約6.5,ケイ酸アルミニウム：
約7,カオリン：約4.0〜6.0等と多くが本発明に用いられ
る有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の水溶液あるいは水
懸濁液の弱酸性を中和することができないこと、又水酸
化アルミニウムゲル，ベントナイト，ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム等は中和能力は有するがもともと含水量
が多いのでこれらを含有する固型製剤中の活性型ビタミ
ンD3類の含量が高温多湿の条件にさらされる以前に若干
低下すること、従って有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
に分散された活性型ビタミンD3類組成物とともに活性型
ビタミンD3固型製剤の成分として添加しうる中和能のあ
る物質は塩基性を有する含水量が少いの２条件を満
たすものでなければならないことを知見した。そして本
発明者らは上記２条件を満足する物質を鋭意探索した結
果、塩基性物質のみが安定性の改良された活性型ビタミ
ンD3類固型製剤を製造しうることを見い出し本発明に到
達したものである。
あるいは水懸濁液のpHを調べたところ、デンプン類：約
4.5〜6.0,結晶セルロース：約5.5〜6.5,乳糖：約4.0〜
6.0,マンニトール：約5.5〜6.5,ショ糖：約7.0,ゼラチ
ン,:約4.0〜7.0,リン酸Ca:約6.5,ケイ酸アルミニウム：
約7,カオリン：約4.0〜6.0等と多くが本発明に用いられ
る有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の水溶液あるいは水
懸濁液の弱酸性を中和することができないこと、又水酸
化アルミニウムゲル，ベントナイト，ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム等は中和能力は有するがもともと含水量
が多いのでこれらを含有する固型製剤中の活性型ビタミ
ンD3類の含量が高温多湿の条件にさらされる以前に若干
低下すること、従って有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
に分散された活性型ビタミンD3類組成物とともに活性型
ビタミンD3固型製剤の成分として添加しうる中和能のあ
る物質は塩基性を有する含水量が少いの２条件を満
たすものでなければならないことを知見した。そして本
発明者らは上記２条件を満足する物質を鋭意探索した結
果、塩基性物質のみが安定性の改良された活性型ビタミ
ンD3類固型製剤を製造しうることを見い出し本発明に到
達したものである。
しかして、本発明は有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
中に分散された活性型ビタミンD3類組成物と塩基性物質
とからなる活性型ビタミンD3類固型製剤であって、有
機溶媒に対して易溶性の賦形剤が、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、コレステロー
ル、β−シトステロール、カンペステロール及びデオキ
シコール酸からなる群から選ばれる一種又は二種以上で
あり、塩基性物質が、クエン酸ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カ
リウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カ
リウム、リン酸３ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピ
ロリン酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種又は二
種以上であり、そして塩基性物質の量が該活性型ビタ
ミンD3類に対して１〜5,000,000重量倍である活性型ビ
タミンD3類固型製剤である。
中に分散された活性型ビタミンD3類組成物と塩基性物質
とからなる活性型ビタミンD3類固型製剤であって、有
機溶媒に対して易溶性の賦形剤が、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、コレステロー
ル、β−シトステロール、カンペステロール及びデオキ
シコール酸からなる群から選ばれる一種又は二種以上で
あり、塩基性物質が、クエン酸ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カ
リウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カ
リウム、リン酸３ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピ
ロリン酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種又は二
種以上であり、そして塩基性物質の量が該活性型ビタ
ミンD3類に対して１〜5,000,000重量倍である活性型ビ
タミンD3類固型製剤である。
本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
としてはポリビニルピロリドン（PVP），ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC），ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（HPMC），メチルセルロース（MC），コレス
テロール，β−シトステロール，カンペステロール及び
デオキシコール酸である。この中でもポリビニルピロリ
ドン（PVP），ヒドロキシプロピルセルロース（HPC），
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）が好適で
ある。
としてはポリビニルピロリドン（PVP），ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC），ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（HPMC），メチルセルロース（MC），コレス
テロール，β−シトステロール，カンペステロール及び
デオキシコール酸である。この中でもポリビニルピロリ
ドン（PVP），ヒドロキシプロピルセルロース（HPC），
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）が好適で
ある。
本発明に用いられる活性型ビタミンD3類としては１α
−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−OH−D3）,1
α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１α,25−
（OH）２−D3）,1α,24−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール（１α,24−（OH）２−D3）,1α,24,25−トリヒ
ドロキシコレカルシフェロール（１α,24,25−（OH）３
−D3）,1α−ヒドロキシ−24−オキソコレカルシフェロ
ール、１α,25−ジヒドロキシ−24−オキソコレカルシ
フェロール、１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール−26,23−ラクトン,1α,25−ジヒドロキシコレカル
シフェロール−26,23−パーオキシラクトン,26,26,26,2
7,27,27−ヘキサフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールなどの１α位に水酸基を有する活性型
ビタミンD3類：あるいは25−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロール（25−OH−D3）,24−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール（24−OH−D3）,24−オキソコレカルシフェロ
ール、24,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（24,
25−（OH）２−D3）,25−ヒドロキシ−24−オキソコレ
カルシフェロール、25−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル−26,23−ラクトン,25−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール−26,23−パーオキシラクトンなどの１α位に水酸
基を有しない活性型ビタミンD3類などが挙げられる。
−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−OH−D3）,1
α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１α,25−
（OH）２−D3）,1α,24−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール（１α,24−（OH）２−D3）,1α,24,25−トリヒ
ドロキシコレカルシフェロール（１α,24,25−（OH）３
−D3）,1α−ヒドロキシ−24−オキソコレカルシフェロ
ール、１α,25−ジヒドロキシ−24−オキソコレカルシ
フェロール、１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール−26,23−ラクトン,1α,25−ジヒドロキシコレカル
シフェロール−26,23−パーオキシラクトン,26,26,26,2
7,27,27−ヘキサフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールなどの１α位に水酸基を有する活性型
ビタミンD3類：あるいは25−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロール（25−OH−D3）,24−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール（24−OH−D3）,24−オキソコレカルシフェロ
ール、24,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール（24,
25−（OH）２−D3）,25−ヒドロキシ−24−オキソコレ
カルシフェロール、25−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル−26,23−ラクトン,25−ヒドロキシコレカルシフェロ
ール−26,23−パーオキシラクトンなどの１α位に水酸
基を有しない活性型ビタミンD3類などが挙げられる。
これらの活性型ビタミンD3類でも、１α−OH−D3,1
α,25−（OH）２−D3,1α,24−（OH）２−D3,1α,25−
ジヒドロキシコレカルシフェロール−26,23−ラクトン
が好ましい。
α,25−（OH）２−D3,1α,24−（OH）２−D3,1α,25−
ジヒドロキシコレカルシフェロール−26,23−ラクトン
が好ましい。
本発明に用いられる塩基性物質としてはクエン酸ナト
リウム，水酸化カルシウム，酸化カルシウム，酸化マグ
ネシウム，炭酸カリウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム，リン酸水素２ナトリウ
ム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリウム，ピロ
リン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウムである。これら
のなかでも、クエン酸ナトリウム，酸化マグネシウム，
炭酸カリウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素ナトリウム，リン酸水素２ナトリウム，リン酸水
素２カリウム，リン酸３ナトリウム，ピロリン酸カリウ
ム，ピロリン酸ナトリウムが好ましく、特に好ましく
は、クエン酸ナトリウム，酸化マグネシウム，炭酸カリ
ウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナトリウム，リン酸水素
２ナトリウム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリ
ウム，ピロリン酸ナトリウムである。
リウム，水酸化カルシウム，酸化カルシウム，酸化マグ
ネシウム，炭酸カリウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム，リン酸水素２ナトリウ
ム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリウム，ピロ
リン酸カリウム，ピロリン酸ナトリウムである。これら
のなかでも、クエン酸ナトリウム，酸化マグネシウム，
炭酸カリウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素ナトリウム，リン酸水素２ナトリウム，リン酸水
素２カリウム，リン酸３ナトリウム，ピロリン酸カリウ
ム，ピロリン酸ナトリウムが好ましく、特に好ましく
は、クエン酸ナトリウム，酸化マグネシウム，炭酸カリ
ウム，炭酸マグネシウム，炭酸ナトリウム，リン酸水素
２ナトリウム，リン酸水素２カリウム，リン酸３ナトリ
ウム，ピロリン酸ナトリウムである。
本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
の量は活性型ビタミンD3類に対して好ましくは１〜5,00
0,00重量倍、特に好ましくは10〜1,000,000重量倍、更
に好ましくは100〜100,000重量倍である。
の量は活性型ビタミンD3類に対して好ましくは１〜5,00
0,00重量倍、特に好ましくは10〜1,000,000重量倍、更
に好ましくは100〜100,000重量倍である。
本発明に用いられる塩基性物質の量は、高温多湿時に
本発明の組成物を含んでなる固型製剤中に浸透した水分
のpHを約6.5〜8.0付近に保つのに要する量でありその量
は本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
の量や、本発明の活性型ビタミンD3類組成物とともに固
型製剤をつくる公知の添加物、例えば賦形剤，結合剤，
崩壊剤，滑沢剤等の性質や量に依存するので一概に決め
られないが、活性型ビタミンD3類に対して１〜5,000,00
0重量倍であり、特に好ましくは10〜1,000,000重量倍で
ある。
本発明の組成物を含んでなる固型製剤中に浸透した水分
のpHを約6.5〜8.0付近に保つのに要する量でありその量
は本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
の量や、本発明の活性型ビタミンD3類組成物とともに固
型製剤をつくる公知の添加物、例えば賦形剤，結合剤，
崩壊剤，滑沢剤等の性質や量に依存するので一概に決め
られないが、活性型ビタミンD3類に対して１〜5,000,00
0重量倍であり、特に好ましくは10〜1,000,000重量倍で
ある。
有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散された活性
型ビタミンD3類組成物は、活性型ビタミンD3類と、有機
溶媒に対して易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミンD3類
と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤との両者を溶解し得
る溶媒、例えばメタノール，エタノール，プロパノール
等のアルコール溶媒好ましくはエタノール溶媒中でよく
攪拌、混合せしめ、しかる後、溶媒を減圧留去するか、
あるいは冷却するか、もしくは水，食塩水等を添加して
析出せしめることによって得られる。
型ビタミンD3類組成物は、活性型ビタミンD3類と、有機
溶媒に対して易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミンD3類
と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤との両者を溶解し得
る溶媒、例えばメタノール，エタノール，プロパノール
等のアルコール溶媒好ましくはエタノール溶媒中でよく
攪拌、混合せしめ、しかる後、溶媒を減圧留去するか、
あるいは冷却するか、もしくは水，食塩水等を添加して
析出せしめることによって得られる。
又、より好適には、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤
からなる内層に、活性型ビタミンD3類と有機溶媒に対し
て易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめる。すなわ
ち有機溶媒に対して難溶性の賦形剤からなる粒子もしく
は細粒を内層とし、この内層表面上に活性型ビタミンD3
類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤とが付着もしくは
被覆されて外層を形成しせめた組成物であってもよい。
この場合、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤としては結
晶セルロース，デンプン，カゼイン，シクロデキリン，
乳糖，ヒドロキシプロピルスターチ，デキストリン又は
ゼラチンがあげられる。又、内層となる有機溶媒に対し
て難溶性の賦形剤として本発明に用いられる塩基性物質
を使用してもよい。
からなる内層に、活性型ビタミンD3類と有機溶媒に対し
て易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめる。すなわ
ち有機溶媒に対して難溶性の賦形剤からなる粒子もしく
は細粒を内層とし、この内層表面上に活性型ビタミンD3
類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤とが付着もしくは
被覆されて外層を形成しせめた組成物であってもよい。
この場合、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤としては結
晶セルロース，デンプン，カゼイン，シクロデキリン，
乳糖，ヒドロキシプロピルスターチ，デキストリン又は
ゼラチンがあげられる。又、内層となる有機溶媒に対し
て難溶性の賦形剤として本発明に用いられる塩基性物質
を使用してもよい。
かかる組成物は、活性型ビタミンD3類及び有機溶媒に
対して易溶性の賦形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次い
で有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加混合し、次い
で有機溶媒を留去することによって製造される。
対して易溶性の賦形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次い
で有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加混合し、次い
で有機溶媒を留去することによって製造される。
ここで用いる有機溶媒としては、例えばメタノール，
エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒；ジク
ロルメタン，クロロホルムなどのハルゲン化炭化水素；
ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられ
る。これらのなかでも特に、メタノール，エタノールな
どのアルコール系溶媒が好ましい。有機溶媒は２種以上
を混合して用いてもよい。このような有機溶媒に、活性
型ビタミンD3類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤を溶
解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機溶媒に対して易
溶性の賦形剤に対して通常１〜1000重量倍、好ましくは
１〜100重量倍である。
エタノール，プロパノール等のアルコール系溶媒；ジク
ロルメタン，クロロホルムなどのハルゲン化炭化水素；
ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられ
る。これらのなかでも特に、メタノール，エタノールな
どのアルコール系溶媒が好ましい。有機溶媒は２種以上
を混合して用いてもよい。このような有機溶媒に、活性
型ビタミンD3類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤を溶
解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機溶媒に対して易
溶性の賦形剤に対して通常１〜1000重量倍、好ましくは
１〜100重量倍である。
次いで有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加する。
このとき賦形剤は、有機溶媒中に均一に懸濁状態で存在
するようにする。よく攪拌の後、有機溶媒を適当な方
法、たとえば減圧下、常圧下の加熱、スプレードライ法
などによって除去する。
このとき賦形剤は、有機溶媒中に均一に懸濁状態で存在
するようにする。よく攪拌の後、有機溶媒を適当な方
法、たとえば減圧下、常圧下の加熱、スプレードライ法
などによって除去する。
かくすることによって、有機溶媒に対して難溶性の賦
形剤からなる内層に、活性型ビタミンD3類と有機溶媒に
対して易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめてなる
組成物が得られる。
形剤からなる内層に、活性型ビタミンD3類と有機溶媒に
対して易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめてなる
組成物が得られる。
本発明の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散さ
れた活性型ビタミンD3類組成物と本発明の塩基性物質と
はそのまま混合されて本発明の活性型ビタミンD3類製剤
とすることができる。又、必要に応じて他の賦形剤，結
合剤，崩壊剤，抗酸化剤，抗酸化剤との共働体，着色
剤，滑沢剤等とともに錠剤，硬カプセル剤，顆粒剤，散
剤等の固型製剤に加工することもできる。
れた活性型ビタミンD3類組成物と本発明の塩基性物質と
はそのまま混合されて本発明の活性型ビタミンD3類製剤
とすることができる。又、必要に応じて他の賦形剤，結
合剤，崩壊剤，抗酸化剤，抗酸化剤との共働体，着色
剤，滑沢剤等とともに錠剤，硬カプセル剤，顆粒剤，散
剤等の固型製剤に加工することもできる。
これらの製剤を製造する際に必要に応じて用いられる
賦形剤としては、例えばデンプン，結晶セルロース，デ
キストリン，乳糖，マンニトール，ソルビトール，無水
リン酸カルシウム，白糖，タルク（天然合水ケイ酸マグ
ネシウム），カオリン，沈降炭酸カルシウム，塩化ナト
リウム，酸化チタン，軽質無水ケイ酸等が、接合剤とし
ては例えばデンプン，デキストリン，トラガント，ゼラ
チン，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，
ヒドロキシプロピルセルロース，結晶セルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，
カルボキシメチルセルロース，アラビアゴム等が、崩壊
剤としては例えばデンプン，結晶セルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム，カンテン末等が、抗酸
化剤としては例えばブチルヒドロキシトルエン（BH
T），没食子酸プロピル，ブチルヒドロキシアニソール
（BHA），レシチン，α−トコフェロール，ヒドロキノ
ン，没食子酸オクチル，没食子酸ドデシル，没食子酸イ
ソアミル，ノルジヒドログアイアレティック酸，グアヤ
ク脂，α−ナフチルアミン，プロトカテキュ酸エチル
（EPG），アスコルビン酸ステアリン酸エステル，アス
コルビン酸パルミチン酸エステル，システイン塩酸塩，
アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム，チオグリセロ
ール，チオソルビトールなどが、抗酸化剤の共働体とし
ては例えばジヒドロキシエチルグリシン，エチレンジア
ミン四酢酸，グリセリン，フェニルアラニン，ソルビト
ール，トリプトフアン等が、着色剤としては例えば厚生
省令で定めた医薬品等に使用することができるタール色
素等が、滑沢剤としては例えばタルク，デンプン，ステ
アリン酸マグネシウムおよびカルシウム，ホウ酸，パラ
フィン，ココアバター，マクロゴール，ロイシン，安息
香酸ナトリウムなどがあげられる。これらの成分を用い
て、錠剤，カプセル剤，顆粒剤等を製造するには公知の
方法が適用される。かくして本発明によれば安定化され
た活性型ビタミンD3類の薬剤が提供されその意義は大き
い。
賦形剤としては、例えばデンプン，結晶セルロース，デ
キストリン，乳糖，マンニトール，ソルビトール，無水
リン酸カルシウム，白糖，タルク（天然合水ケイ酸マグ
ネシウム），カオリン，沈降炭酸カルシウム，塩化ナト
リウム，酸化チタン，軽質無水ケイ酸等が、接合剤とし
ては例えばデンプン，デキストリン，トラガント，ゼラ
チン，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，
ヒドロキシプロピルセルロース，結晶セルロース，ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，
カルボキシメチルセルロース，アラビアゴム等が、崩壊
剤としては例えばデンプン，結晶セルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム，カンテン末等が、抗酸
化剤としては例えばブチルヒドロキシトルエン（BH
T），没食子酸プロピル，ブチルヒドロキシアニソール
（BHA），レシチン，α−トコフェロール，ヒドロキノ
ン，没食子酸オクチル，没食子酸ドデシル，没食子酸イ
ソアミル，ノルジヒドログアイアレティック酸，グアヤ
ク脂，α−ナフチルアミン，プロトカテキュ酸エチル
（EPG），アスコルビン酸ステアリン酸エステル，アス
コルビン酸パルミチン酸エステル，システイン塩酸塩，
アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム，チオグリセロ
ール，チオソルビトールなどが、抗酸化剤の共働体とし
ては例えばジヒドロキシエチルグリシン，エチレンジア
ミン四酢酸，グリセリン，フェニルアラニン，ソルビト
ール，トリプトフアン等が、着色剤としては例えば厚生
省令で定めた医薬品等に使用することができるタール色
素等が、滑沢剤としては例えばタルク，デンプン，ステ
アリン酸マグネシウムおよびカルシウム，ホウ酸，パラ
フィン，ココアバター，マクロゴール，ロイシン，安息
香酸ナトリウムなどがあげられる。これらの成分を用い
て、錠剤，カプセル剤，顆粒剤等を製造するには公知の
方法が適用される。かくして本発明によれば安定化され
た活性型ビタミンD3類の薬剤が提供されその意義は大き
い。
以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするため、実
施例を用いて説明するが、本発明はもちろんこれによっ
て限定されるものではない。
施例を用いて説明するが、本発明はもちろんこれによっ
て限定されるものではない。
実施例１ １α−OH−D31mgをエタノール1mlに溶解して溶液と
し、これをポリビニルピロリドン（分子量約40000）1g
を溶解したエタノール溶液10mlに加え10分間攪拌せしめ
た。更にこの溶液に無水乳糖（日本薬局方外医薬品成分
規格）2gを加え10分間攪拌混合せしめた。ついでエタノ
ールを減圧下に留去し乾燥して反応生成物2.96gを得
た。この反応生成物中の１α−OH−D3の含量は0.033％
であった。
し、これをポリビニルピロリドン（分子量約40000）1g
を溶解したエタノール溶液10mlに加え10分間攪拌せしめ
た。更にこの溶液に無水乳糖（日本薬局方外医薬品成分
規格）2gを加え10分間攪拌混合せしめた。ついでエタノ
ールを減圧下に留去し乾燥して反応生成物2.96gを得
た。この反応生成物中の１α−OH−D3の含量は0.033％
であった。
この反応生成物をコーヒーミルで粉砕し、80メッシュ
の篩で篩過して１α−OH−D3組成物を得た。この１α−
OH−D3組成物と同一重量のリン酸水素２ナトリウムとを
混合し、均一な散剤とし本発明の１α−OH−D3固型製剤
（実施例１）とした。この本発明の固型製剤をシャーレ
上に置き、40℃・75RH％に調整された恒温恒湿器内に保
存し、時間の経過とともに１α−OH−D3の残存率を調べ
た。対照物としては上記の１α−OH−D3組成物単独（対
照例１）を用い、シャーレ上に置き同様に40℃・75RH％
の恒温恒湿器内に保存した。本発明の固型製剤と対照の
組成物単独の１α−OH−D3の残存率の経時変化を第１表
に記載したが、第１表より明らかな通り本発明の固型製
剤の方が対照の組成物より高温多湿条件下では安定であ
ることがわかる。
の篩で篩過して１α−OH−D3組成物を得た。この１α−
OH−D3組成物と同一重量のリン酸水素２ナトリウムとを
混合し、均一な散剤とし本発明の１α−OH−D3固型製剤
（実施例１）とした。この本発明の固型製剤をシャーレ
上に置き、40℃・75RH％に調整された恒温恒湿器内に保
存し、時間の経過とともに１α−OH−D3の残存率を調べ
た。対照物としては上記の１α−OH−D3組成物単独（対
照例１）を用い、シャーレ上に置き同様に40℃・75RH％
の恒温恒湿器内に保存した。本発明の固型製剤と対照の
組成物単独の１α−OH−D3の残存率の経時変化を第１表
に記載したが、第１表より明らかな通り本発明の固型製
剤の方が対照の組成物より高温多湿条件下では安定であ
ることがわかる。
実施例２〜７ 実施例１の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤であるポ
リピニルピロリドンのかわりに第２表の賦形剤を、又、
実施例１の無水乳糖のかわりに第２表の賦形剤を、更に
実施例１の１α−OH−D3のかわりに第２表の活性型ビタ
ミンD3類を用いて実施例１と同様の方法で活性型ビタミ
ンD3類組成物を製し、これらに実施例１のリン酸水素２
ナトリウムのかわりに第２表の塩基性物質を混合して製
造した本発明の活性型ビタミンD3類固型製剤の40℃・75
RH％における安定性を、実施例１と同様に各々の活性型
ビタミンD3類組成物単独を対照として比較した。その結
果を第２表に記載したが、本発明の固型製剤は何れも対
照よりも高温多湿条件下で安定であることがわかる。
リピニルピロリドンのかわりに第２表の賦形剤を、又、
実施例１の無水乳糖のかわりに第２表の賦形剤を、更に
実施例１の１α−OH−D3のかわりに第２表の活性型ビタ
ミンD3類を用いて実施例１と同様の方法で活性型ビタミ
ンD3類組成物を製し、これらに実施例１のリン酸水素２
ナトリウムのかわりに第２表の塩基性物質を混合して製
造した本発明の活性型ビタミンD3類固型製剤の40℃・75
RH％における安定性を、実施例１と同様に各々の活性型
ビタミンD3類組成物単独を対照として比較した。その結
果を第２表に記載したが、本発明の固型製剤は何れも対
照よりも高温多湿条件下で安定であることがわかる。
実施例８ 実施例１の１α−OH−D3組成物0.75重量部をとり、無
水乳糖72.25重量部及びリン酸水素２ナトリウム10重量
部と十分に混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウ
ム１重量部をとり、混合後エルウエカ製単発打錠機を用
いて製錠し、直径7mm,厚さ約1.8mmの錠剤とした。この
錠剤は１錠の重量が約84mgであり、１錠中に１α−OH−
D3を約0.25μｇ含有するものである。
水乳糖72.25重量部及びリン酸水素２ナトリウム10重量
部と十分に混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウ
ム１重量部をとり、混合後エルウエカ製単発打錠機を用
いて製錠し、直径7mm,厚さ約1.8mmの錠剤とした。この
錠剤は１錠の重量が約84mgであり、１錠中に１α−OH−
D3を約0.25μｇ含有するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｊ 47/38 47/38 Ｊ
Claims (4)
- 【請求項１】有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散
された活性型ビタミンD3類組成物と塩基性物質とからな
る活性型ビタミンD3類固型製剤であって、 有機溶媒に対して易溶性の賦形剤が、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、コレステ
ロール、β−シトステロール、カンペステロール及びデ
オキシコール酸からなる群から選ばれる一種又は二種以
上であり、 塩基性物質が、クエン酸ナトリウム、水酸化カルシウ
ム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウ
ム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カリウ
ム、リン酸３ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリ
ン酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種又は二種以
上であり、そして 塩基性物質の量が該活性型ビタミンD3類に対して１〜
5,000,000重量倍である 活性型ビタミンD3類固型製剤。 - 【請求項２】活性型ビタミンD3類が１α−ヒドロキシコ
レカルシフェロール、１α,25−ジヒドロキシコレカル
シフェロール、１α,24−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール、１α,24,25−トリヒドロキシコレカルシフェロ
ール、１α−ヒドロキシ−24−オキソコレカルシフェロ
ール、１α,25−ジヒドロキシ−24−オキソコレカルシ
フェロール、１α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ール−26,23−パーオキシラクトン、26,26,26,27,27,27
−ヘキサフルオロ−１α,25−ジヒドロキシコレカルシ
フェロール、25−ヒドロキシコレカルシフェロール、24
−ヒドロキシコレカルシフェロール、24−オキソコレカ
ルシフェロール、24,25−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール、25−ヒドロキシ−24−オキソコレカルシフェロ
ール、25−ヒドロキシコレカルシフェロール−26,23−
ラクトン、25−ヒドロキシコレカルシフェロール−26,2
3−パーオキシラクトンからなる群から選ばれる一種又
は二種以上である請求項１記載の活性型ビタミンD3類固
型製剤。 - 【請求項３】有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の量が、
活性型ビタミンD3類に対して１〜5,000,000重量倍であ
る請求項１記載の活性型ビタミンD3類固型製剤。 - 【請求項４】請求項１記載の活性型ビタミンD3類固型製
剤と薬学的に許容される賦形剤とからなる、剤型が錠
剤、カプセル剤又は顆粒剤である活性型ビタミンD3類製
剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1046571A JP2525478B2 (ja) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 |
| US07/601,775 US5158944A (en) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Solid pharmaceutical preparations of active form of vitamin d3 of improved stability |
| DE69026555T DE69026555T2 (de) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Feste zubereitung von aktivem vitamin d3 mit verbesserter stabilität |
| AT90903930T ATE136782T1 (de) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Feste zubereitung von aktivem vitamin d3 mit verbesserter stabilität |
| KR1019900702365A KR930010621B1 (ko) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | 안정성이 개량된 활성형 비타민 d3류 고형제제 |
| ES90903930T ES2085905T3 (es) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Preparacion solida de vitamina d3 activa que tiene mejor estabilidad. |
| CA002027592A CA2027592C (en) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Solid pharmaceutical preparations of active form of vitamin d_ of improved stability |
| DK90903930.7T DK0413828T3 (da) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Fast præparat af aktiv vitamin D3 med forbedret stabilitet |
| PCT/JP1990/000255 WO1990009796A1 (fr) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Preparation solide de vitamine d3 activee presentant une meilleure stabilite |
| KR1019900702365A KR920700036A (ko) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | 안정성이 개량된 활성형 비타민 d₃류 고형제제 |
| EP90903930A EP0413828B1 (en) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | Solid preparation of active vitamin d3 having improved stability |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1046571A JP2525478B2 (ja) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229115A JPH02229115A (ja) | 1990-09-11 |
| JP2525478B2 true JP2525478B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=12751003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1046571A Expired - Fee Related JP2525478B2 (ja) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158944A (ja) |
| EP (1) | EP0413828B1 (ja) |
| JP (1) | JP2525478B2 (ja) |
| KR (2) | KR930010621B1 (ja) |
| AT (1) | ATE136782T1 (ja) |
| CA (1) | CA2027592C (ja) |
| DE (1) | DE69026555T2 (ja) |
| DK (1) | DK0413828T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085905T3 (ja) |
| WO (1) | WO1990009796A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02240024A (ja) * | 1989-03-13 | 1990-09-25 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 活性型ビタミンｄ↓３類製剤用組成物 |
| JP2845342B2 (ja) * | 1990-04-28 | 1999-01-13 | 大正製薬株式会社 | ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 |
| CA2061520C (en) * | 1991-03-27 | 2003-04-22 | Lawrence J. Daher | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
| CA2065603C (en) * | 1991-04-09 | 2007-04-03 | Hiroki Itoh | Stabilized vitamin d preparation |
| KR100274734B1 (ko) * | 1991-11-22 | 2000-12-15 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 리제드로네이트 지연-방출성 조성물 |
| US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| WO1993012082A1 (en) * | 1991-12-11 | 1993-06-24 | Central Glass Co., Ltd. | 24,25-dihydroxyvitamin d3 derivative |
| IL103224A (en) * | 1992-09-18 | 1998-08-16 | Teva Pharma | Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3 |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US6103709A (en) * | 1993-12-23 | 2000-08-15 | The Regents Of The University Of California | Therapeutically effective 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analogs and methods for treatment of vitamin D diseases |
| US6716454B2 (en) | 1994-09-23 | 2004-04-06 | Laboratorie Innothera, Société Anonyme | Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof |
| FR2724844B1 (fr) * | 1994-09-23 | 1997-01-24 | Innothera Lab Sa | Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation |
| US5698222A (en) * | 1995-04-07 | 1997-12-16 | Abbott Laboratories | Calcium supplement |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| US6395770B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| AT408416B (de) * | 1996-07-19 | 2001-11-26 | Norbert Fuchs | Pharmazeutische bzw. diätetische zusammensetzungen |
| FI120290B (fi) * | 1996-12-30 | 2009-09-15 | Mirador Res Oy Ltd | Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa sellaisia mausteseos-, ruoan ainesosa- ja elintarvikekoostumuksia, jotka alentavat seerumin kolesterolia |
| DE19710054A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| AR024462A1 (es) | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
| CA2425367A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-04-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oct formulations |
| KR100688618B1 (ko) * | 2001-09-12 | 2007-03-09 | 주식회사 유유 | 비타민 ｄ 경구투여용 서방성 약제 조성물 |
| WO2003047595A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US20060189586A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| CA2640094C (en) | 2006-02-03 | 2015-04-14 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| PT3357496T (pt) | 2006-06-21 | 2020-05-12 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d |
| JP5501956B2 (ja) | 2007-04-25 | 2014-05-28 | シトクロマ インコーポレイテッド | ビタミンｄ化合物およびワックス状担体を含有する制御放出性経口組成物 |
| CN101668532B (zh) | 2007-04-25 | 2014-08-20 | 赛特克罗公司 | 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的组合物及其相应的制药用途 |
| US20110038940A1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-02-17 | Innov'ia | Pulverulent composition and a process for preparing the same |
| CN105796530A (zh) | 2010-03-29 | 2016-07-27 | 赛特克罗公司 | 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物 |
| EP2468265A3 (en) * | 2010-12-04 | 2013-01-02 | DEEF Pharmaceutical Industries Co. | Homogeneous preparations containing vitamin D |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| AU2015298858A1 (en) | 2014-08-07 | 2017-03-02 | Opko Ireland Global Holdings Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D |
| JP7034595B2 (ja) * | 2016-03-23 | 2022-03-14 | 株式会社ファンケル | ビタミンｄ３安定化組成物 |
| IL290855B1 (en) | 2016-03-28 | 2024-02-01 | Eirgen Pharma Ltd | Treatment methods using vitamin D |
| WO2018124260A1 (ja) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 中外製薬株式会社 | Ｅｄ－７１の固体分散体および油分分散体を含む医薬組成物 |
| US11638439B2 (en) * | 2018-05-21 | 2023-05-02 | Agthia | Vitamin D-fortified water and method of manufacturing thereof |
| JP7291138B2 (ja) * | 2018-06-27 | 2023-06-14 | 中外製薬株式会社 | 油脂中にｅｄ－７１およびそのエポキシ体を含む油分分散体を含む医薬組成物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2195596A (en) * | 1936-11-07 | 1940-04-02 | Squibb & Sons Inc | Protected-vitamin-containing tablet |
| US2691619A (en) * | 1951-09-18 | 1954-10-12 | Pfizer & Co C | Fat-soluble vitamin-containing products and process therefor |
| DE1492034A1 (de) * | 1965-05-18 | 1969-02-20 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln |
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| JPS5418330B2 (ja) * | 1973-03-16 | 1979-07-06 | ||
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| JPS51128417A (en) * | 1975-04-28 | 1976-11-09 | Teijin Ltd | A method for stabilizing active vitamin d3 derivatives |
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| JPS5740461A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-06 | Teijin Ltd | Novel activated vitamin d3 derivative composition |
| JPS5740414A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-06 | Teijin Ltd | Novel active type vitamin d3 derivative composition |
| JPS5740415A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-06 | Teijin Ltd | Novel active type vitamin d3 derivative composition |
| US4308264A (en) * | 1981-01-28 | 1981-12-29 | Abbott Laboratories | Stabilized, dilute aqueous preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol for neonatal administration |
| US4652405A (en) * | 1981-08-28 | 1987-03-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxy-24R-fluorocholecalciferol and 1α,25-dihydroxy-24S-fluorocholecalciferol |
| US4617297A (en) * | 1982-02-12 | 1986-10-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating disease states by the administration of 1α,25,26-trihydroxycholecalciferol |
| JPS58206533A (ja) * | 1982-05-27 | 1983-12-01 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ↓３誘導体組成物及びそれを活性成分とする薬剤 |
| JPS59155309A (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-04 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ↓３類組成物 |
| JPS6141351A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-27 | 日産自動車株式会社 | 空気噴射式織機の緯糸端部処理装置 |
| JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３ |
| US4613594A (en) * | 1984-11-16 | 1986-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Fluorinated vitamin D3 compounds |
| JPS6217A (ja) * | 1985-02-14 | 1987-01-06 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な活性型ビタミンｄ３類製剤 |
| JPS6251948A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-03-06 | 廖 阿亮 | デコレーション用プレザープとその製造方法 |
| JPH0635442B2 (ja) * | 1985-08-28 | 1994-05-11 | 住友精化株式会社 | チオカルバメ−ト誘導体の製造法 |
| JPS62149619A (ja) * | 1985-09-05 | 1987-07-03 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ３類注射用組成物 |
| JPS6346728A (ja) * | 1986-08-15 | 1988-02-27 | Hitachi Electronics Eng Co Ltd | ランプ電源制御方式および制御回路 |
| JPS6425723A (en) * | 1988-07-07 | 1989-01-27 | Teijin Ltd | Production of active type vitamin d3 composition |
-
1989
- 1989-03-01 JP JP1046571A patent/JP2525478B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-28 AT AT90903930T patent/ATE136782T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 DK DK90903930.7T patent/DK0413828T3/da active
- 1990-02-28 EP EP90903930A patent/EP0413828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 KR KR1019900702365A patent/KR930010621B1/ko active
- 1990-02-28 ES ES90903930T patent/ES2085905T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 WO PCT/JP1990/000255 patent/WO1990009796A1/ja active IP Right Grant
- 1990-02-28 DE DE69026555T patent/DE69026555T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 US US07/601,775 patent/US5158944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 KR KR1019900702365A patent/KR920700036A/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 CA CA002027592A patent/CA2027592C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2027592C (en) | 1996-11-26 |
| WO1990009796A1 (fr) | 1990-09-07 |
| KR930010621B1 (ko) | 1993-11-02 |
| DK0413828T3 (da) | 1996-05-13 |
| KR920700036A (ko) | 1992-02-19 |
| CA2027592A1 (en) | 1990-09-02 |
| EP0413828A4 (en) | 1991-10-30 |
| EP0413828A1 (en) | 1991-02-27 |
| JPH02229115A (ja) | 1990-09-11 |
| ES2085905T3 (es) | 1996-06-16 |
| ATE136782T1 (de) | 1996-05-15 |
| US5158944A (en) | 1992-10-27 |
| DE69026555T2 (de) | 1996-09-19 |
| EP0413828B1 (en) | 1996-04-17 |
| DE69026555D1 (de) | 1996-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2525478B2 (ja) | 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤 | |
| EP0508756B1 (en) | Stabilized vitamin D preparation | |
| JP3722832B2 (ja) | 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ | |
| JP2845342B2 (ja) | ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物 | |
| AU2006313490A1 (en) | Stabilized lanthanum carbonate compositions | |
| WO2015139512A1 (zh) | 氟伐他汀钠药物组合物 | |
| EP3971162A1 (en) | Iron(iii)citrate substantially free of beta-iron hydroxide oxide | |
| JP2002529407A (ja) | Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物 | |
| MX2012002786A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados biofosfonato y colecalciferol en alta dosis. | |
| EP3466939B1 (en) | New dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof | |
| AU730675B2 (en) | Stable, solid preparation comprising vitamin D3 and tricalcium phosphate | |
| JPS6346728B2 (ja) | ||
| JPH03120257A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| JP2974734B2 (ja) | 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 | |
| JP3947244B2 (ja) | 消化性潰瘍治療用製剤 | |
| KR20190007370A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제 | |
| JPH0640921A (ja) | 活性型ビタミンｄ３ 類組成物 | |
| JPS6141351B2 (ja) | ||
| JPH0623108B2 (ja) | 腫瘍形成抑制用組成物 | |
| JPS6251948B2 (ja) | ||
| WO2023051490A1 (zh) | Glp-1受体激动剂固体组合物 | |
| JPS6248667B2 (ja) | ||
| JPH0399018A (ja) | グルカゴン様ペプチドホルモン分泌促進剤 | |
| JPH05246855A (ja) | ビタミンｄ３含有固形製剤組成物 | |
| JPH07215878A (ja) | 骨粗そう症治療剤及び骨形成促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees | ||
| R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |