KR20190007370A - 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제 - Google Patents

바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제 Download PDF

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cholecalciferol
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박종혁
조정현
김영훈
김용일
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로, 바제독시펜 아세트산염(Bazedoxifene acetate) 및 콜레칼시페롤(Cholecalciferol), 계면활성제를 포함함으로써, 안정성 및 용출률이 개선된 복합제제에 관한 것이다.

Description

바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제{Combination formulation having improved stability and dissolution rate comprising Bazedoxifene or its pharmaceutically acceptable salt, and Cholecalciferol or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제에 관한 것이다. 구체적으로, 바제독시펜 아세트산염(Bazedoxifene acetate) 및 콜레칼시페롤(Cholecalciferol), 계면활성제를 포함함으로써, 안정성 및 용출률이 개선된 복합제제에 관한 것이다.
바제독시펜 아세트산염은 (1-4-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에톡시]벤질-2-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 모노아세트산염)으로, 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00001
바제독시펜 아세트산염은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM, selective estrogen receptor modulator)의 하나로, 한국화이자제약(주)은 바제독시펜 아세트산염을 활성성분으로 하는 의약품을 “비비안트정”이라는 제품명으로 국내에서 허가 받아 시판하고 있다. 이는 폐경 후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방할 목적으로 1일 1회 1정 투약되는 정제 제형의 제품이다.
SERM계열의 약물은 여성호르몬과 달리 조직 선택적으로 작용한다. 즉, 뼈에는 여성호르몬 작용제로 작용하는 반면, 심장, 자궁, 유방, 뇌에는 여성호르몬 길항제로 작용하여, 일반적인 여성호르몬제가 갖는 위험요소 및 부작용들을 제거한 약물이라 할 수 있다.
SERM 약물은 1일 1회 식사와 관계없이 복용이 가능하며, 장기간 복용해야 하는 골다공증 치료제 선택에 있어 중요한 위장관 이상반응, 자궁 내막 증식 및 유방 질환 발생률에도 양호한 안정성을 갖는다. 또한 유사 기전의 약물인 라록시펜(60mg/일)과 비교할 때 척추 골절 발생 위험을 42% 정도 감소시키는 우수한 척추 골절 예방 효과를 나타낸다.
하지만 SERM 계열의 약물을 투약 중인 골다공증 치료 환자의 경우, 음식물로부터의 칼슘 및 콜레칼시페롤 (비타민 D) 섭취가 불충분할 경우 식이요법으로 보충제를 추가 복용하여야 한다. 이는 약의 효능을 최대화하기 위함인데, 추가 복용으로 인한 복약순응도 저하가 SERM 계열 약물의 단점이라 할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 복약순응도 개선을 위해 바제독시펜과 콜레칼시페롤의 복합제제에 대한 개발을 진행하였다.
바제독시펜은 매우 난용성인 고체 약물로서 0.5464 μg/mL의 용해도를 나타내며, 유기용매에 용해되는 것으로 알려져 있다. 또한, 미국특허 제7683051　호 및 제7683052호에 바제독시펜은 A형 및 B형의 결정형을 갖는 것으로 기재되어 있다.
한국특허 제1584674호에는 계면활성제를 사용하지 않는 바제독시펜 아세트산염 제제를 개시하고, 계면활성제의 사용으로 분리가 증가하거나 결정형(A형 및 B형)의 전환을 촉진시킬 수 있어, 계면활성제를 사용하지 않는 것이 바람직한 것으로 개시하고 있다.
그러나, 본 발명자들은 바제독시펜의 경우 약물 상호간의 응집으로 인해 원치 않는 큰 입자를 형성하여 약물 방출 시 바이모달(bimodal) 방출이 발생할 가능성이 있음을 확인하였다.
본 발명자들은 환자의 복약순응도를 개선하고 우수한 치료효과를 달성할 수 있도록 하기 위해서, 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합제제를 개발하고자 하였다.
이러한 복합제제의 개발 과정에서, 본 발명자들은 바제독시펜이 매우 난용성 약물인 것을 고려, 또한 약물 상호간의 응집으로 용출 시 갖는 문제점을 해결하고자, 계면활성제를 첨가함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 계면활성제를 첨가함으로써 약물 상호간의 응집을 저하시켜 용출률을 개선하고, 계면활성제의 종류, 투입방법 및 함량에 따라 보관 중 유연물질 생성 정도가 다른 것을 발견하여 유연물질의 생성을 최소화할 수 있는 제제를 개발하였다.
특히, 바제독시펜의 경우 Tmax가 약 2시간인 약물로, 체내에 투약된 후 십이지장에서 대부분 흡수된다. 따라서, 본 발명자들은 십이지장의 장액 조건과 유사한 pH 4.0완충액에서의 용출양상이 중요할 것이라 판단하고, pH 4.0완충액에서 우수한 용출률을 갖는 복합제제를 개발하였다.
또한, 바제독시펜은 A형 및 B형의 결정형을 갖고 있어, 제조 및 보관 과정 중에 다른 결정형으로 전환될 수 있으나, 본 발명자들은 다른 결정형으로 전환되지 않는 복합제제를 제공한다.
본 발명은 바제독시펜 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하고, 계면활성제를 추가로 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
상기 계면활성제는 바람직하게 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제는 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 1 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
계면활성제는 입도가 작은 바제독시펜의 응집을 막아 방출시 고른 분포를 나타낼 수 있도록 하여, 계면활성제의 양이 증가할수록 용출률이 개선될 수 있으나, 계면활성제의 양이 증가할수록 유연물질의 양도 증가할 수 있으므로, 적절한 양의 계면활성제를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 바제독시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세트산염일 수 있다.
본 발명은 계면활성제의 투입방법에 따라, 유연물질의 생성 정도가 다른 것을 발견하여, 습식과립의 제조시 또는 습식과립 제조후 후혼합시 계면활성제를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명은 바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤의 복합제제에 관한 것으로, 환자의 복약순응도와 치료효과를 개선할 수 있다. 또한, 복합제제에 계면활성제를 첨가함으로써 우수한 용출률, 생체이용율 및 적합한 안정성을 갖는 복합제제를 제공한다.
도 1은 계면활성제 종류에 따른 총 유연물질 결과이다.
도 2는 라우릴황산나트륨의 양에 따른 총 유연물질 결과이다.
도 3은 라우릴황산나트륨의 투입방법에 따른 총 유연물질 결과이다.
도 4는 바제독시펜 아세트산염 원료의 X-선 회절 시험의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 2의 X-선 회절 시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하며, 계면활성제를 추가로 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
본 발명은 바제독시펜 아세트산염, 콜레칼시페롤 및 계면활성제를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계; 상기 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 용액으로 습식과립을 제조하는 단계; 및 상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 포함하는 용액으로 습식과립을 제조하는 단계; 및 상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명의 약제학적 복합제제의 제조방법에서, 상기 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 복합제제는 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 포함하는 복합제제의 제조
바제독시펜 아세트산염 및 콜레칼시페롤을 포함하는 조성물을 다음과 같이 습식 과립화 방법을 사용하여 정제로서 제조하였다.
1) 먼저 바제독시펜 아세트산염을 수용성 희석제인 락토오스, 미결정셀룰로오스 및 전분글리콜산나트륨과 함께 혼합하였다.
2) 얻어진 분말 혼합물을 포비돈 및 각각의 계면활성제를 포함하는 수용액(결합액)을 사용하여 습식 과립화하고, 유동층 건조기 또는 건조 오븐을 사용하여 건조시켰다.
3) 획득된 바제독시펜 습식 과립에 콜레칼시페롤, 락토오스, 아황산수소나트륨을 첨가하고 균일하게 혼합하였다.
4) 혼합된 1차 혼합물에 스테아르산마그네슘을 첨가하고 5분간 균질하게 혼합하였으며, 얻어진 혼합물을 타정기를 이용하여 정제화 하였다.
[실시예 1 내지 5]
하기 표 1의 조성 및 분량에 따라, 계면활성제 종류를 변경하여 상기 제조방법에 따라 실시예 1 내지 5의 정제를 제조하였다.
구성 성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
습식
과립		 바제독시펜 아세트산염 22.6 22.6 22.6 22.6 22.6
락토오스 42.5 42.5 42.5 42.5 42.5
미결정셀룰로오스 55.0 55.0 55.0 55.0 55.0
전분글리콜산나트륨 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
결합액 라우릴황산나트륨 - 2.5 - - -
폴리에틸렌글리콜 6000 - - 2.5 - -
폴리소르베이트 80 - - - 2.5 -
소르비탄
모노올레이트 80		 - - - - 2.5
포비돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
후혼합 락토오스 55.9 53.4 53.4 53.4 53.4
콜레칼시페롤 함유 과립 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
아황산수소나트륨 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
활택 스테아르산 마그네슘 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
총 중량 (mg) 200.0 200.00 200.0 200.0 200.0
[실시예 6 내지 8]
하기 표 2의 조성 및 분량에 따라, 라우릴황산나트륨의 양을 변경하여, 상기 제조방법에 따라 실시예 6 내지 8의 정제를 제조하였다.
구성 성분 실시예 6 실시예 7 실시예 8
습식과립 바제독시펜 아세테이트 22.6 22.6 22.6
락토오스 42.5 42.5 42.5
미결정셀룰로오스 55.0 55.0 55.0
전분글리콜산나트륨 10.0 10.0 10.0
결합액 라우릴황산나트륨 5.0 7.5 10.0
포비돈 2.5 2.5 2.5
후혼합 락토오스 50.9 48.4 45.9
콜레칼시페롤 함유 과립 8.0 8.0 8.0
아황산수소나트륨 1.0 1.0 1.0
활택 스테아르산 마그네슘 2.5 2.5 2.5
총 중량 (mg) 200.0 200.0 200.0
[실시예 9 및 10]
하기 표 3의 조성 및 분량에 따라, 라우릴황산나트륨의 투입단계를 변경하여, 상기 제조방법에 따라 실시예 9 및 10의 정제를 제조하였다. 즉, 실시예 2에서는 라우릴황산나트륨을 결합액에 투입하였고, 실시예 9에서는 습식과립부의 혼합부에 투입하였으며, 실시예 10에서는 과립 제조 후 후혼합부에 투입하였다.
구성 성분 실시예 2 실시예 9 실시예 10
습식
과립		 바제독시펜 아세테이트 22.6 22.6 22.6
락토오스 42.5 42.5 42.5
미결정셀룰로오스 55.0 55.0 55.0
전분글리콜산나트륨 10.0 10.0 10.0
라우릴황산나트륨 - 2.5 -
결합액 라우릴황산나트륨 2.5 - -
포비돈 2.5 2.5 2.5
후혼합 락토오스 53.4 53.4 53.4
콜레칼시페롤 함유 과립 8.0 8.0 8.0
아황산수소나트륨 1.0 1.0 1.0
라우릴황산나트륨 - - 2.5
활택 스테아르산 마그네슘 2.5 2.5 2.5
총 중량 (mg) 200.0 200.0 200.0
[시험예 1]
용출시험
하기 용출 시험 조건과 검체 분석 조건으로, 실시예 1 내지 10의 정제에 대한 용출시험을 진행하였다. 대조약 (비교예 1)으로 비비안트정을 사용하였다
<용출 시험 조건>
1) 용출 방법 : 대한약전의 용출 제 2법(패들법)
2) 용출액 : pH 4.0 완충액 - 0.05 mol/L 초산나트륨완충액 (0.05 mol/L 초산액·0.05 mol/L 초산나트륨액 (16.4 : 3.6) 혼합액)을 사용한다.
3) 용출액양 : 900 mL
4) 용출기 온도 : 37.5℃
5) 패들 속도 : 50 rpm
6) 시험군수 : 6
7) 검체 채취 시간 : 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분
<검체 분석 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 220nm)
칼럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 3.0 ㎛의 액체크로마토그래프용 C8, 실리카겔을 충진한 칼럼
유속 : 0.8 ㎖/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 10분
실시예 1 내지 5의 용출 시험 결과는 하기 표 4에, 실시예 6 내지 8의 용출 시험 결과는 하기 표 5에, 실시예 9 및 10의 용출 시험 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
계면활성제 종류에 따른 평균 용출률 및 편차 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2±2.6 21.4±3.2 28.4±4.2 40.0±4.1 45.3±4.3
실시예1 0.0±0.0 2.1±1.3 4.5±5.1 15.3±9.5 23.1±15.2
실시예 2 11.7±1.2 25.1±2.0 31.6±3.8 39.1±5.3 47.8±2.6
실시예 3 21.2±1.5 36.5±2.1 46.2±2.9 54.3±2.7 58.7±1.4
실시예 4 26.8±2.0 48.7±1.8 62.3±2.3 68.3±2.8 70.2±3.6
실시예 5 5.1±0.8 12.8±2.3 18.3±2.4 26.3±3.6 32.4±4.0
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 계면활성제가 첨가되지 않은 실시예 1의 경우 바제독시펜 입자 간의 상호 응집력으로 인해 큰 입자를 형성하여 용출 시 약물 방출의 편차가 크며, 용출률이 매우 낮은 것을 확인하였다.
라우릴황산나트륨(실시예 2), 폴리에틸렌글리콜 6000(실시예 3), 폴리소르베이트 80(실시예 4)을 첨가한 실시예 2 내지 4의 경우, 입자의 응집이 최소화되어 계면활성제가 첨가되지 않은 실시예 1에 비해 용출률이 우수하고 방출이 균일한 것을 확인하였다.
그러나, 소르비탄 모노올레이트 80(실시예 5)을 첨가한 실시예 5의 경우, 계면활성제를 첨가하지 않은 실시예 1 과 비교하여 높은 용출률을 나타내었지만, 다른 계면활성제를 첨가한 실시예 2 내지 4와 비교하여 낮은 용출률을 나타내었다.
상기 결과에 따르면, 바제독시펜 및 콜레칼시페를 복합제제에 계면활성제를 사용함으로써 바제독시펜 입자의 응집을 최소화하여 용출률을 개선하는데 효과적임을 알 수 있다.
특히, 바제독세펜의 경우 체내(십이지장)의 조건과 유사한 pH 4.0액에서의 용출 양상이 중요한데, 실시예 2 내지 4의 경우 pH 4.0액에서 대조약과 비교하여 동등하거나 더 우수한 용출률을 나타내었다.
라우릴황산나트륨의 양에 따른 평균 용출률 및 편차 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2±2.6 21.4±3.2 28.4±4.2 40.0±4.1 45.3±4.3
실시예 1 0.0±0.0 2.1±1.3 4.5±5.1 15.3±9.5 23.1±15.2
실시예 2 11.7±1.2 25.1±2.0 31.6±3.8 39.1±5.3 47.8±2.6
실시예6 17.5±3.2 31.2±2.6 37.6±2.3 46.7±3.1 53.2±4.2
실시예 7 24.2±2.8 38.6±3.1 42.7±2.6 52.1±3.8 60.3±4.2
실시예 8 27.2±1.6 41.3±3.5 45.8±2.4 55.1±3.1 63.2±4.1
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 계면활성제로 라우릴황산나트륨 2.5 mg (실시예 2: 1.27%), 5.0 mg (실시예 6: 2.53%), 7.5 mg (실시예 7: 3.80%) 및 10.0 mg (실시예 8: 5.08%)을 각각 첨가한 실시예 2, 6 내지 8의 경우, 라우릴황산나트륨의 양이 증가할수록 용출률이 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 라우릴황산나트륨 2.5 mg (1.27%)을 첨가한 실시예 2는 대조약과 유사한 용출률을 나타내었고, 더 많은 라우릴황산나트륨을 첨가한 실시예 6 내지 8은 대조약보다 더 높은 용출률을 나타내었다.
라우릴황산나트륨의 투입방법에 따른 평균 용출률 비교
용출률 (%) 5분 10분 15분 30분 45분
대조약 8.2±2.6 21.4±3.2 28.4±4.2 40.0±4.1 45.3±4.3
실시예 2 11.7±1.2 25.1±2.0 31.6±3.8 39.1±5.3 47.8±2.6
실시예 9 9.8±1.0 23.8±3.2 30.8±2.6 38.6±4.1 47.4±3.6
실시예 10 10.2±1.8 25.6±2.2 33.4±1.9 41.2±5.6 49.4±3.5
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 계면활성제인 라우릴황산나트륨 2.5 mg을 투입하는 방법에 의한 용출율 차이는 크지 않은 것을 확인하였다. 투입방법에 관계없이 대조약인 비비안트정과 유사한 용출 양상을 보이는 것을 알 수 있었다.
[시험예 2]
유연물질 시험
하기 유연물질 시험 조건으로 실시예 1 내지 10의 정제에 대한 바제독시펜 유연물질 시험을 시행하였다.
<유연물질 시험 조건>
검출기 : 자외선흡광광도계 (측정파장 : 220nm)
칼럼 : 내부지름 약 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.6 ㎛의 액체크로마토그래프용 C18, 실리카겔을 충진한 칼럼
유속 : 0.8 ㎖/min
컬럼온도 : 30℃
분석시간 : 70분
구체적으로, 실시예 1 내지 10의 정제를 HDPE병에 보관한 후 가혹조건(60°°C) 하에서 4주간 보관한 후 총 유연물질의 양을 분석하였다.
실시예 1 내지 5의 유연물질 시험 결과는 하기 표 7에, 실시예 6 내지 8의 유연물질 시험 결과는 하기 표 8에, 실시예 9 및 10의 유연물질 시험 결과는 하기 표 9에 나타내었다.
계면활성제 종류에 따른 총 유연물질
용출률 (%) 초기값 1주 2주 4주
대조약 0.32 0.46 0.69 1.49
실시예1 0.06 0.16 0.26 0.32
실시예 2 0.17 0.49 0.64 0.84
실시예 3 0.14 0.43 0.76 1.33
실시예 4 0.28 0.46 0.68 1.25
실시예 5 0.59 0.77 1.34 2.15
표 7에서 보는 바와 같이, 계면활성제로 라우릴황산나트륨(실시예 2), 폴리에틸렌글리콜 6000(실시예 3) 및 폴리소프베이트 80(실시예 4)을 첨가한 실시예 2 내지 4의 경우, 계면활성제를 사용하지 않은 실시예 1과 비교하여 유연물질 증가율이 크지만, 대조약에 비해서는 유연물질 증가속도가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 소르비탄 모노올레이트를 첨가한 실시예 5는 대조약과 비교하여 큰 유연물질 증가율을 보이는 것을 확인하였다.
따라서, 계면활성제로 라우릴황산나트륨(실시예 2), 폴리에틸렌글리콜 6000(실시예 3) 및 폴리소프베이트 80(실시예 4)을 사용한 경우, 대조약과 비교하여 유사하거나 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
라우릴황산나트륨의 양에 따른 총 유연물질
용출률 (%) 초기값 1주 2주 4주
대조약 0.32 0.46 0.69 1.49
실시예1 0.06 0.16 0.26 0.32
실시예 2 0.17 0.49 0.64 0.84
실시예 6 0.22 0.73 0.96 1.18
실시예 7 0.21 0.92 1.12 1.43
실시예 8 0.19 1.32 1.94 2.36
표 8에서 보는 바와 같이, 계면활성제인 라우릴황산나트륨을 사용하는 양이 많아질수록 총 유연물질이 증가하는 비율이 커지는 것을 확인할 수 있었다. 이는 바제독시펜과 라우릴황산나트륨 간의 상호작용(compatibility)으로 인한 바제독시펜 분해 및 유연물질의 생성을 유발한 것으로 볼 수 있으며, 우수한 품질의 제제를 제조하기 위하여 적절한 양의 계면활성제를 사용하여야 하며 그에 따른 안정성 평가가 반드시 필요하다는 것을 알 수 있다.
라우릴황산나트륨의 투입방법에 따른 총 유연물질
용출률 (%) 초기값 1주 2주 4주
대조약 0.32 0.46 0.69 1.49
실시예1 0.06 0.16 0.26 0.32
실시예 2 0.17 0.49 0.64 0.84
실시예 9 0.12 0.24 0.39 0.46
실시예 10 0.08 0.17 0.28 0.35
표 9에서 보는 바와 같이, 계면활성제인 라우릴황산나트륨을 투입하는 방법에 따라 총 유연물질 증가 비율이 달라지는 것을 확인할 수 있었다. 라우릴황산나트륨을 결합액에 투입한 실시예 2에 비해, 습식과립부의 혼합부에 투입한 실시예 9 및 과립 제조 후 후혼합부에 투입한 실시예 10의 경우, 더 작은 비율로 유연물질이 증가하는 것을 알 수 있었다. 특히 실시예 10의 경우, 계면활성제를 투입하지 않은 실시예 1 과 유사한 총 유연물질 값을 보이면서 가장 안정한 것을 확인하였다.
[시험예 3]
결정형 시험
계면활성제의 첨가에 따른 결정형 변화를 평가하기 위해 X-선 회절 시험을 수행하였다. 도 4는 바제독시펜 아세트산염 원료의 X-선 회절 시험의 결과이며 도 5는 라우릴황산나트륨을 첨가한 실시예 2의 X-선 회절 시험의 결과를 나타낸다. 도 4의 특이적인 2θ값은 12.7°, 16.0°, 18.5°, 20.7°, 22.3°이며, 도 5의 결과에서도 2θ값 12.7°, 16.0°, 18.5°, 20.7°, 22.3°에서 특이적인 피크를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 계면활성제 첨가에 따른 결정형 변화는 없는 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 바제독시펜 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하고 계면활성제를 포함하는 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 계면활성제가 복합제제의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계면활성제가 복합제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 바제독시펜 아세트산염인 것을 특징으로 하는 복합제제.
  6. 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계;
    상기 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 용액으로 습식과립을 제조하는 단계; 및
    상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 방법.
  7. 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 단계;
    상기 혼합물을 포함하는 용액으로 습식과립을 제조하는 단계; 및
    상기 습식과립에 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 계면활성제를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019235898A1 (ko) * 2018-06-08 2019-12-12 알보젠코리아 주식회사 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제

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