CZ280847B6 - Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu - Google Patents
Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280847B6 CZ280847B6 CS923692A CS369292A CZ280847B6 CZ 280847 B6 CZ280847 B6 CZ 280847B6 CS 923692 A CS923692 A CS 923692A CS 369292 A CS369292 A CS 369292A CZ 280847 B6 CZ280847 B6 CZ 280847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- saponified polyvinyl
- acetyl content
- residual acetyl
- levodopa
- polyvinyl alcohol
- Prior art date
Links
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 38
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 30
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 21
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 21
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 12
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000012701 green S Nutrition 0.000 description 1
- 239000004120 green S Substances 0.000 description 1
- WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M green s Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C2=CC=C(C=C2C=C(C=1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 WDPIZEKLJKBSOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány perorálně aplikované formulace léčiva jakož i způsobu jeho výroby, ve které jsou léčivé látky levodopa a carbidopa uloženy v definovaném poměru v základu, který sestává ze směsi polyvinylalkoholů s různým obsahem vinylacetátu a netoxických pomocných látek; rozšiřují se podstatně možnosti léčení centrálních stavů, vznikajících z nedostatku dopaminu, zejména při Parkinsonově chorobě a tím se zaručují ve fázi zaplavení terapeuticky efektivní hodnoty hladiny krve.ŕ
Description
Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu.
Oblast techniky
Vynález se týká perorálně aplikovatelné formy léku, která obsahuje kombinaci léčiv levodopa a carbidopa v definovaných poměrech. Vynález je použitelný ve famaceutickém průmyslu a slouží k výrobě léčiva pro léčení morbus Parkinsoni /Parkinsonovy nemoci/.
Dosavadní stav techniky
Těžké poruchy hybného systému - tak zvaný Parkinsonův syndrom - vzrůstají se zvyšující se délkou trvání života.
Cerebrální nedostatek neurotransmiteru dopaminu, který je nezbytný pro extrapyramidální motoriku, v bazálních gangliích mozku nemocných, zejména v corpus striatum /žíhaném tělese/ jako důsledek degenerace nigrostrialis neznámé etiologie vede k nerovnováze mezi dopaminergovými a cholinegrovými neurotransmitními systémy zprostředkujícími průběhy pohybů.
Substituce chybějícího biogenního aminu se dá realizovat přívodem jeho předstupně levodopu, penetrujícího hranicí krev-mozek, který se zachycuje dopaminergovými neurony a dekarboxyluje se na dopamin /Birkmayer, Hornkiewiecz, Wein. Kliň. Wochenschrift 73 /1961/, 787/. Je známo, že se periferní dopaderkarboxylace levodopu dostatečné potlačí současnou perorální aplikací vhodného inhibitoru dekarboxylázy, jako například carbidopu /DE-patent 30 12 602, US patent 3,769.424/ nebo benserazidu /DE patent 32 35 093/, z čehož rezultuje výrazné zvýšení hladiny levodopa v séru, které umožni relevantní redukci terapeuticky nezbytné dávky a s tím spojené zmenšeni gastrointestinálních a kardiovaskulárních vedlejších účinků.
Je známa výroba kapslí, tablet povlečených filmem a tablet plovoucích v žaludeční šťávě /GB patent 1 243 474, US patent
4,424.235, BE patent 894 375/. Dále je známo, že mezinárodní standardy požadují zatím pouze velmi rychlé uvolňování in vitro /USP XXI/. Kromě toho jsou známy methody výroby léčiv, ze kterých se pomalu a současné uvolňují léčivé látky levodopa a carbidopa. Tato léčiva mohou být například vytvořena jako polymerni matrice /EP patent 0 253 490, EP patent 0 320 051/, pelety /DE-patent 38 41 955, EP patent 0 260 236, EP patent 0 324 947/ nebo i vícevrstvá tvarová tělíska /EP patent 0 302 693, EP patent 0 314 206/.
Dále je známo, že převedení léčivé látky nebo popřípadě směsi léčivých látek na tvar léku je podstatným prostředkem pro ovlivněni biopoužitelnosti. Je současné methodou k tomu, aby se prostřednictvím pomocných látek, vhodných pro farmaceutickou technologii, dosáhlo možnosti používat velmi malé dávky léčiv popřípadě, aby se bránilo inkompabtibilitám ve směsích léčivých látek a aby se zaručila chemická stabilita jedné nebo více léčivých látek. Dále je pro výrobu tablet známo velké množství způsobů, jejichž cílem je převést práškovité léčivé látky popřípadě směsi z práškovitých léčivých látek a farmaceuticko-technologic
-1CZ 280847 B6 kých pomocných látek za technických podmínek na tablety. Je známo, že přídavkem vhodných farmaceuticko-technologických pomocných látek k léčivým látkám nebo směsím těchto léčivých látek se mohou ovlivnit nebo změnit vlastnosti kompozic jako například stabilita, elektrostatické nabíjení, tekutost a chování při tabletování, jakož i jejich biopoužitelnost. Také je popsáno plnění práškovitých směsí, obsahujících léčivé látky, granulátu, pelet a j. do tvrdých želatinových kapslí.
Dále je známo, že se přídavkem polyvinylalkoholu může dosáhnout významné zpomalování uvolňování léčivých látek /DD-WP A 61 K/ 309 487. 4: U. Meyer, Diss. Berlin, 1977/, a že lze s polyvinylalkoholem vyrobit obecně rychle se rozpadající pevné tablety /W. Rietschel Tablette, 104, Aulendorf, 1966/.
Zčásti značná různorodost klinického obrazu Parkinsonovy choroby vyžaduje citlivé, individuální přizpůsobitelné léčení.
Na jedné straně musí mít terapeut k dispozici formy léku, vyrovnávající okamžitým úplným uvolněním léčivých látek levodopu a carbidopu v průběhu dne vznikající deficity transmiteru, a tím mohou dosáhnout rychlého zlepšení celkového stavu pacientů, na druhé straně dochází ale u nemalého počtu pacientů i v důsledku plynulého uvolňování účinné látky při dlouhodobém léčení s následujícími hladinami levodopu v plazmě k nežádoucím a nepříjemným vedlejším účinkům, které značně ovlivňují stav pacienta.
Vynález si klade za základ úlohu, vyvinout perorálné aplikovatelnou formu léku, jakož i způsob její výroby, jímž by se daly z levodopu a carbidopu vyrobit tablety a kapsle, ze kterých by se účinné látky uvolňovaly v období zaplavení řízené a po delší požadované období úplně a rovnoměrně, ale nijak významně by se jejich uvolňování nezpožďovalo.
Podstata vynálezu
Podstata perorálné aplikovatelné formy léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, spočívá v tom, že tato forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot. levodopa. 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a /směsi polymerů, sestávajících z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu až do 3 % nebo c/ částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu se zbytkovým obsahem acetylu větším než 3 %.
V alternativním provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéných polyvinylalkoholů se zbytkovým obsahem acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
Podle dalšího provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
-2CZ 280847 B6
Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu až do 3 %, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g, a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem póru 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu až do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
V alternativním provedení má dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
K uvedené směsi léčiva-polymerů se přidají obvyklé galenické pomocné látky v množství, které umožňuje vyrobit nyní o sobě známým způsobem formu léku, tak například přímým tabletováním, tabletováním po granulaci s vhodným pojivém nebo naplněním do tvrdých želatinových kapslí.
Jako polyvinylalkoholy se používají s výhodou komerční produkty, jejichž k hodnoty /Fikentscher, Cellulosechemie 13/1932/,58/ pro úplné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 40 až 59 a pro částečné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 50 až 59. Zejména vhodné jsou dokonale zmýdelněné polyvinylalkoholy s obsahem do 3 % vinylacetátu, se střední molekulovou hmotností 60 000 až 80 000, celkovým povrchem 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a částečně zmýdelněné polyvinylalkoholy s 10 až 18 % obsahu vinylacetátu, střední molekulovou hmotnosti 80 000, celkovým povrchem 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifickým objemem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
S překvapením bylo zjištěno, že smés podle vynálezu, obsahující pomocné látky a léčivo, a tím umožněné jednoduché farmaceuticko-technologické zpracování, vede k vyřešeni zadané úlohy.
Dále bylo s překvapením zjištěno, že se pomocí způsobu podle vynálezu, při kterém se používá kombinace polyvinylalkoholú s různými zbytkovými obsahy acetátů, získají formulace léčiva levodopu a carbidopu, které uvolňují léčiva rychle a úplné, ale jejichž uvolňováni léčiva ve fázi zaplaveni se může podle potřeby měnit popřípadě řídit.
Postup podle vynálezu vede k formě léčiva, které uvolňuje obě léčiva rychle a po určité období v definovaných poměrech a tedy zajišťuje optimální biovyužitelnost periferního inhibitoru dopadekarboxylázy carbidopu a prekursorů dopaminu levodopu.
Pro různé skupiny pacientů je tím umožněno připravit s minimálním nákladem formy léčiva se současné optimálním chováním při uvolňování.
Pomocí popsané formy léčiva lze tedy v souladu s klinickým obrazem vyhovět požadavku použití forem léčiva levodopu/ carbido
-3CZ 280847 B6 pu s nezpoždéným a úplným popřípadě počátečním zpožděným uvolňováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 12
Levodopa se smísí s carbidopa, dokonale zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 2,5 %, střední molekulovou hmotností 70 000, celkovým povrchem 0,14 m2/g a k hodnotou 55, dále označeným jako PVA 1, částečně zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 13 %, střední molekulovou hmotností 80 000, celkovým povrchem 0,57 m2/g, specifickým objemem pórů 0,3 cm3/g a střední k hodnotou 55, dále označeném jako PVA 2, a magneziumsteareátem a slisuje se přímo na tablety lisovací silou 10 až 50 kN.
Zkoumaná receptura tablet: tabulka 1 Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Příklad 13
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 25 g úplné zmýdelněného polyvinylalkoholu s obsahem vinylacetátu 3 %, střední molekulovou hmotností 60 000, celkovým povrchem 0,104 m2/g a k hodnotou 45, 100 g prášku celulózy se spektrem zrna <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 % a 5 g magneziumstearátu se smísí a granuluje se 100 ml 2 % roztoku želatiny v granulátoru s fluidní vrstvou při 60 °C a suší se na zbytkový obsah vody 3 až 4 %. Granulát se následujícím prosíváním upraví na maximální velikost zrna 1,2 mm a slisuje se na tablety s požadovanou hmotností 407 mg lisovací silou 10 až 50 kN.
Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Příklad 14
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 94 g prášku celulózy se spektrem zrna od <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm = 10 až 30 %, 3 g siliciumdioxidu a 51 g PVA 1 se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká 10 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a granuluje se se 150 ml 5% vodného roztoku PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 °C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.
Granulát se upraví prosetím na maximální velikost zrna 1,2 mm, smísí se 30 g talku a 5 g magneziumstearátu a slisuje se při lisovací síle 10 až 50 kN na tablety s požadovanou hmotností 440 mg.
Uvolňování léčiv in vitro: tabulka 2
-4CZ 280847 B6
Příklad 15
100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 a 3 g siliciumdioxidu se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká se 10 ml 20 % roztoku kyseliny citrónové a granuluje se 10% vodným roztokem PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.
Granulát se upraví prosátím na maximální velikost zrna 1,00 mm, smísí se s 90 g práškové celulózy se spektrem zrna <0,16 m> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 %, 10 g talku a 2 g magneziumstearátu, míšení se provádí po dobu 15 minut a potom se plní po 260 mg do tvrdé želatinové kapsle.
Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Tabulka 1
Pří- levoklad dopa carbi dopa
PVA 1
PVA 2 Mg stearát mg mg mg mg mg
| 1 | 100 | 10 | 100 | 10 | 5 |
| 2 | 100 | 25 | 100 | 25 | 5 |
| 3 | 150 | 15 | 150 | 15 | 5 |
| 4 | 250 | 25 | 250 | 25 | 5 |
| 5 | 250 | 25 | 25 | 100 | 5 |
| 6 | 250 | 25 | 125 | 0 | 5 |
| 7 | 250 | 25 | 0 | 125 | 5 |
| 8 | 250 | 25 | 100 | 25 | 5 |
| 9 | 100 | 25 | 2,5 | 10 | 5 |
| 10 | 100 | 25 | 12,5 | 50 | 5 |
| 11 | 100 | 25 | 25 | 100 | 5 |
| 12 | 100 | 25 | 50 | 200 | 5 |
Tabulka 2
Čas levodopa carbidopa
| min | 15 | 30 | 45 | 60 | 15 | 30 | 45 | 60 |
| pří- | léčivo | |||||||
| klad | % | |||||||
| 1 | 82.3 | 95.4 | 99.0 | 101.0 | 81.4 | 93.5 | 99.2 | 100.0 |
| 2 | 85.2 | 93.1 | 100.3 | - | 83.2 | 91.5 | 98.7 | - |
| 3 | 83.6 | 94.4 | 100.1 | - | 84.7 | 86.4 | 99.4 | - |
| 4 | 83.6 | 97.7 | 100.5 | - | 85.3 | 97.6 | 100.4 | - |
| 5 | 42.1 | 69.2 | 86.9 | 100.2 | 33.6 | 70.4 | 91.2 | 98.0 |
| 6 | 87.3 | 98.1 | 100.0 | - | 86.7 | 87.2 | 103.0 | - |
| 7 | 35.2 | 45.4 | 70.9 | 82.9 | 34.9 | 46.6 | 69.2 | 80.1 |
| 8 | 74.7 | 86.3 | 95.1 | 103.0 | 74.2 | 83.3 | 98.4 | - |
| 9 | 47.2 | 75.5 | 93.7 | 98.3 | 42.9 | 75.1 | 92.8 | 98.4 |
| 10 | 43.6 | 73.5 | 100.0 | - | 40.2 | 73.0 | 92.9 | 98.7 |
| 11 | 32.4 | 44.2 | 59.4 | 68.3 | 30.7 | 40.3 | 53.6 | 61.4 |
| 12 | 27.7 | 38.6 | 53.1 | 64.8 | 28.6 | 37.4 | 51.1 | 65.8 |
-5CZ 280847 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Čas min | levodopa 15 30 | 45 | carbidopa | 60 | ||||
| 60 | 15 | 30 | 45 | |||||
| pří- | léčivo | |||||||
| klad | % | |||||||
| 13 | 74.3 98.6 | 102. | 0 | — | 87.0 100.0 | — | — | |
| 14 | 89.2 92.1 | 93. | 0 | 94.2 | 85.2 | 90.4 | 92.6 | 95.4 |
| 15 | 86.4 94.1 | 98. | 9 | 99.7 | 84.8 | 92.3 | 98.1 | 100.1 |
| U | příkladů 7.11 | a 12 | bylo | zkoušeno | uvolňování | po dobu | ||
| minut. | ||||||||
| Pří- | levodopa | carbidopa | ||||||
| klad | 90 min | 120 | min | 90 min | 120 min | |||
| 7 | 103.0 | — | 100.0 | — | ||||
| 11 | 85.6 | 99. | 1 | 86.3 | 102.2 | |||
| 12 | 86.4 | 100. | 0 | 84.5 | 98.6 |
Příklad 16 /srovnávací příklad/
Při otevřené Cross-over-studii dostalo 12 pacientů s úplně rozvinutým obrazem Parkinsonovy nemoci jedenkrát 1/2 tablety následujícího složení:
| levodopa | 250.00 | mg |
| carbidopa | 25.00 | mg |
| prášková celulóza 12 | 38.00 | mg |
| bramborový škrob | 31.00 | mg |
| laktóza | 30.00 | mg |
| siliciumdioxid | 2.00 | mg |
| kyselina citrónová | 2.00 | mg |
| talek | 12.00 | mg |
| magneziumstearát | 8.00 | mg |
| sorbitol | 2.00 | mg |
Hladiny levodopa v plazmě byly určovány pomocí HPLC chromatograf ie a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulce 3.
Příklad 17
Při namátkové otevřené Cross-over-studii dostalo 12 zdravých vyšetřovaných osob jedenkrát 1/2 /dávky A/ až 1/ dávka /B / tablety následujících složení:
| levodopa | 250.00 | mg |
| carbidopa | 25.00 | mg |
| RewetenR12 | 96.00 | mg |
| PVA 1 | 25.00 | mg |
| natriumkarboxymethylceluoza | 4.00 | mg |
| SuprasilR | 3.00 | mg |
-6CZ 280847 B6
| kyselina citrónová talek magne z iumstearát | 2.00 mg 30.00 mg 5.00 mg |
Hladiny levodopa a carbidopa v plazmě byly určovány HPLC chromatografií a stávající střední hodnoty jsou v tabulce 3 a 4.
Příklad 18
Při otevřené Cross-over studii dostalo 12 zdravých vyšetřo-
| váných osob jedenkrát 1 | tabletu následujícího složení: |
| levodopa | 100.00 mg |
| carbidopa | 25.00 mg |
| prášková celulóza 12 | 126.96 mg |
| PVA 1 | 23.00 mg |
| siliciumdioxid | 3.00 mg |
| kyselina citrónová | 2.00 mg |
| talek | 15.00 mg |
| magne z iumstearát | 5.00 mg |
| májová zeleň S 20056 | 0.04 mg |
| Hladiny levodopa a | carbidopa v plazmě byly určovány HPLC |
chromatografií a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.
| Tabulka 3 | Koncentrace | levodopa v | plazmě | /mg/ml/ | ||||
| čas | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 |
| /min/ přiklad 16 | 16 | 154 | 254 | 375 | 540 | 554 | ||
| 17 | ||||||||
| dávka A | 0 | 569 | 659 | 521 | 582 | 428 | 318 | 207 |
| příklad 17 dáv- | ||||||||
| ka B | 0 | 148 | 335 | 583 | 743 | 789 | 757 | 549 |
| příklad 18 | 3 | 61 | 268 | 322 | 376 | 446 | 313 | 227 |
| čas /min/ | 180 | 210 | 240 | 270 | 300 | 330 | 360 | 420 |
| příklad 16 | 804 | 789 | 786 | 600 | 472 | 740 | 791 | |
| 17 dávka A | 167 | 94 | 70 | 32 | ||||
| 17 dávka B | 421 | 262 | 139 | 88 | ||||
| přiklad 18 | 181 | 118 | 76 | 52 |
| čas | |||
| /min/ přiklad | 16 | 480 | 720 |
| příklad dávka A | 17 | 15 | |
| příklad | 17 |
-7CZ 280847 B6 dávka B příklad 18
7
Tabulka 4 čas
| /min/ | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| příklad | |||||||||
| 17 | |||||||||
| dávka A | 0 | 1.8 | 4.9 | 12.0 | 18.3 | 22.2 | 20.5 | 18.2 | 15.7 |
| dávka B | 0 | 1.4 | 5.2 | 6.8 | 8.9 | 10.6 | 16.5 | 14.8 | 14.9 |
| příklad | 0 | 0.5 | 3.6 | 8.6 | 14.1 | 25.9 | 26.1 | 25.5 | 17.8 |
čas /min/ příklad 17
210
240
270
300
360
| dávka A | 9.9 | 6.0 | 5.3 |
| dávka B | 11.6 | 9.3 | 7.9 |
| příklad | |||
| 18 | 13.9 | 12.5 | 8.8 |
cas /min/ příklad 17 dávka A dávka B příklad 18
480 720
3.0
5.9
4.4 2.0
Claims (6)
1. Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčeni centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, vyznačující se tím, že forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot, levodopa, 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a/ směsi polymerů, sestávající z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % nebo c/ částečně zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
2. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelněných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
-8CZ 280847 B6
3. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
4. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 3, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu do 3%, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 % až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
5. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
6. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4101873A DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ369292A3 CZ369292A3 (en) | 1993-09-15 |
| CZ280847B6 true CZ280847B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=6423528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923692A CZ280847B6 (cs) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532274A (cs) |
| EP (1) | EP0568577B1 (cs) |
| JP (1) | JP3382940B2 (cs) |
| AT (1) | ATE147264T1 (cs) |
| AU (1) | AU658171B2 (cs) |
| BG (1) | BG61677B1 (cs) |
| CA (1) | CA2101164C (cs) |
| CZ (1) | CZ280847B6 (cs) |
| DE (2) | DE4101873C2 (cs) |
| DK (1) | DK0568577T3 (cs) |
| EE (1) | EE03016B1 (cs) |
| ES (1) | ES2098496T3 (cs) |
| FI (1) | FI101040B (cs) |
| GR (1) | GR3022993T3 (cs) |
| LT (1) | LT3659B (cs) |
| LV (1) | LV11103B (cs) |
| NO (1) | NO304638B1 (cs) |
| RO (1) | RO114737B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114619C1 (cs) |
| SK (1) | SK278736B6 (cs) |
| UA (1) | UA27848C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992012710A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| RU2173150C1 (ru) * | 2000-06-27 | 2001-09-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| HUP0401686A3 (en) * | 2001-09-28 | 2008-04-28 | Mcneil Ppc Inc | Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| CA2536175C (en) * | 2003-08-29 | 2013-05-28 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| CN1845728B (zh) * | 2003-08-29 | 2013-06-19 | 转化医药公司 | 包含左旋多巴和卡比多巴的药物组合物 |
| JP4781352B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2011-09-28 | ゼノポート，インコーポレーテッド | レボドパプロドラッグおよびその組成物ならびにその使用 |
| MX2007011976A (es) * | 2005-03-28 | 2007-12-07 | Orexo Ab | Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20100316712A1 (en) * | 2006-12-22 | 2010-12-16 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| KR101752080B1 (ko) | 2007-12-28 | 2017-06-28 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파 방출 제어형 제제 및 이의 용도 |
| EP2233131A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| ES2823000T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-05-05 | Impax Laboratories Llc | Formulaciones muco-adhesivas de liberación controlada de levodopa y/o ésteres de levodopa y usos de las mismas |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
| CN112955136A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-11 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
| JP6694564B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-13 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| JP6695013B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-20 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| CN112969455A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-15 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
| CN115397469A (zh) * | 2020-04-10 | 2022-11-25 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘合剂 |
| EP4249108A4 (en) * | 2020-11-19 | 2024-04-17 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | POROUS MEMBRANE |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| JP2024501235A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | アムニール ファーマスーティカルズ エルエルシー | レボドパ投薬レジメン |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
| DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
| US3584113A (en) * | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
| NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| CH652025A5 (de) | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
| US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
| US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| EP0324947B2 (de) * | 1987-12-31 | 1997-08-20 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets |
| DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
-
1991
- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-23 SK SK3692-92A patent/SK278736B6/sk unknown
- 1992-01-23 EP EP92903405A patent/EP0568577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 CZ CS923692A patent/CZ280847B6/cs unknown
- 1992-01-23 CA CA002101164A patent/CA2101164C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 JP JP50323992A patent/JP3382940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 RU RU93051537/14A patent/RU2114619C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 RO RO93-01024A patent/RO114737B1/ro unknown
- 1992-01-23 UA UA94051480A patent/UA27848C2/uk unknown
- 1992-01-23 WO PCT/DE1992/000043 patent/WO1992012710A1/de not_active Ceased
- 1992-01-23 DE DE59207852T patent/DE59207852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AT AT92903405T patent/ATE147264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 ES ES92903405T patent/ES2098496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AU AU11868/92A patent/AU658171B2/en not_active Ceased
- 1992-01-23 DK DK92903405.6T patent/DK0568577T3/da active
- 1992-01-23 US US08/090,163 patent/US5532274A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-14 LT LTIP555A patent/LT3659B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-14 LV LVP-93-567A patent/LV11103B/lv unknown
- 1993-06-22 BG BG97894A patent/BG61677B1/bg unknown
- 1993-07-09 NO NO932159A patent/NO304638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 FI FI933304A patent/FI101040B/fi active
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400066A patent/EE03016B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400667T patent/GR3022993T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280847B6 (cs) | Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu | |
| US4404183A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
| US12357627B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| KR20090034372A (ko) | 옥시코돈을 포함하는 과립 및 경구 붕해 정제 | |
| JP6148252B2 (ja) | 新規配合剤 | |
| US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| WO2020227437A1 (en) | Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome | |
| EP2424498A1 (en) | Clavulanate formulation for neuroprotection and treatment of neurodegenerative disorders | |
| CZ20011845A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil | |
| JP2017523149A (ja) | エドキサバンの医薬組成物 | |
| EP3886817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| CA2450001A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| CN102781440A (zh) | 治疗帕金森氏症的医药组合物及其制备方法 | |
| IL143354A (en) | Pharmaceutical mixture comprising a profen | |
| KR101428149B1 (ko) | 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
| TR2021011580A2 (tr) | Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş çözünme hizina sahi̇p li̇nagli̇pti̇n i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonlari | |
| WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
| DD301037A5 (de) | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände | |
| CN104174022A (zh) | 一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂 | |
| MX2009000358A (es) | Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |