FI101040B - Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101040B FI101040B FI933304A FI933304A FI101040B FI 101040 B FI101040 B FI 101040B FI 933304 A FI933304 A FI 933304A FI 933304 A FI933304 A FI 933304A FI 101040 B FI101040 B FI 101040B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polyvinyl alcohol
- saponified polyvinyl
- weight
- acetate content
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 25
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 14
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 8
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940095686 granule product Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
101040
Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, peroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää peroraalisesti an nettavissa olevan lääkemuodon valmistamiseksi, joka lääkemuoto sisältää levodopa- ja karbidopalääkeaineiden yhdistelmää, jossa näiden lääkeaineiden suhteet ovat määrättyjä. Keksintö on käyttökelpoinen lääketeol-10 lisuudessa ja palvelee Parkinsonin taudin hoitoon käyttökelpoisen lääkkeen valmistusta.
Liikeautomatiikan vaikeita häiriöitä - niin kutsuttua Parkinsonin oireistoa - esiintyy usein ikääntymisen myötä. Ekstrapyramidaaliselle motoriikalle välttämättömän 15 neurotransmitterin, dopamiinin, puutos potilaan aivojen basaalitumakkeissa, erityisesti corpus striatumissa, joka on seurausta etiologialtaan tuntemattomasta nigrostrialik-sen rappeutumisesta, johtaa epätasapainoon liikeprosesseja välittävien dopaminergisten ja kolinergisten neurotrans-20 mitterijärjestelmien välillä. Puuttuvan biogeenisen amiinin korvaus voidaan toteuttaa antamalla sen veri-aivoes-teen läpäisevää esiastetta, levodopaa, joka tulee vastaanotetuksi dopaminergisiin neuroneihin ja dekarboksyloituu [Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenscrift 73 25 (1961) 787] . On tunnettua, että levodopan perifeeristä dopadekarboksylaatiota voidaan vähentää suuresti antamalla samanaikaisesti suun kautta sopivaa dekarboksylaasi-inhibiittoria, kuten esimerkiksi karbidopaa (DE-patenttijulkaisu 3 012 602, US-patenttijulkaisu 3 769 424) tai ben-30 seratsidia (DE-patenttijulkaisu 3 235 093), mistä on seurauksena seerumin levodopapitoisuuden selvä kohoaminen, joka mahdollistaa terapeuttisesti tarvittavan annoksen merkitsevän pienentämisen ja siihen liittyvän ruuansulatuskanava- ja sydän-verisuonisivuvaikutusten vähenemisen.
101040 2
Levodopaa ja karbidopaa sisältävien kapseleiden, kalvotablettien ja mahanesteessä kellumiskykyisten tablettien valmistus on tunnettua (GB-patenttijulkaisu 1 243 474; US-patenttijulkaisu 4 424 235; BE-patenttijul-5 kaisu 894 376). Lisäksi on tunnettua, että kansainväliset standardit ovat tähän asti vaatineet vain sangen nopeaa vapautumista in vitro (USP XXI). Tunnettuja ovat lisäksi menetelmät lääkkeiden valmistamiseksi, joista vapautuu levodopa- ja karbidopalääkeaineita hitaasti ja samanaikai-10 sesti. Nämä lääkkeet voivat olla esimerkiksi polymeerimat-rikseja (EP-patenttijulkaisu 0 253 490; EP-patenttijulkaisu 0 320 051), pellettejä (DE-patenttijulkaisu 3 841 955, EP-patenttijulkaisu 0 260 236; EP-patenttijulkaisu 0 324 947) tai myös monikerroksisia muotokappaleita (EP-15 patenttijulkaisu 0 302 693; EP-patenttijulkaisu 0 314 206) .
Lisäksi on tunnettua, että lääkeaineen tai lääkeai-neseoksen muuttaminen lääkemuotoon vaikuttaa olennaisesti biologiseen hyötyosuuteen. Se on samanaikaisesti menetelmä 20 sangen pienten lääkaineannosten käytön mahdollistamiseksi sopivien farmaseuttis-teknisten apuaineiden avulla, lääkeaineiden yhteensopimattomuuksien torjumiseksi lääkeaine-seoksissa tai yhden tai useamman lääkeaineen kemiallisen stabiiliuden aikaansaamiseksi. Tablettien valmistamiseksi 25 tunnetaan lisäksi lukuisia menetelmä, joiden päämääränä on muuttaa jauhemaiset lääkeaineet tai jauhemaisten lääkeaineiden ja farmaseuttis-teknisten apuaineiden seokset teollisissa olosuhteissa tableteiksi. On tunnettua, että lisäämällä sopivia farmaseuttis-teknisiä apuaineita lääkeai-30 neisiin tai lääkeaineiden ja apuaineiden seoksiin voidaan vaikuttaa koostumusten ominaisuuksiin, kuten stabiiliuteen, staattisen sähkövarauksen muodostukseen, juoksevuus-ja tabletointikäyttäytymiseen samoin kuin biologiseen hyötyosuuteen, ja muuttaa niitä. Samoin kuvataan lääkeainetta 35 sisältävien jauheseosten, rakeiden, pellettien tms., pak- 101040 3 käämistä koviin gelatiinikapseleihin. Lisäksi on tunnettua, että lisäämällä polyvinyylialkoholeja voidaan saavuttaa lääkeaineen vapautumisen merkittävä hidastuminen (DD-WP A 61 K / 309487.4; U. Meyer, Diss., Berliini 1977) ja 5 että polyvinyyliakoholin avulla on valmistettavissa yleisesti ottaen nopeasti hajoavia kiinteitä tabletteja (W. Rietschel, Die Tablette, Aulendorf 196, s. 104).
Parkinsonin taudin kliinisen kuvan osittain huomattava vaihtelevuus vaatii herkkää, yksilöllisesti säädettä-10 vissä olevaa lääkehoitoa. Toisaalta lääkärin käytettävissä täytyy olla lääkemuotoja, jotka levodopa- ja karbidopalää-keaineiden nopeasti tapahtuvan täydellisen vapautumisen kautta tasapainottavat päivän kuluessa esiintyvät trans-mitterivajaukset ja joilla voidaan siten saavuttaa poti-15 laiden kokonaistilan nopea paraneminen. Toisaalta melkoisella joukolla potilaita esiintyy pitkäaikaishoidossa tapahtuvan vaikuttavan aineen nopean vapautumisen seurauksena myös epätoivottavia ja epämiellyttäviä, vointia voimakkaasti heikentäviä sivuvaikutuksia.
20 Tämän keksinnön päämääränä on kehittää suun kautta annettavissa oleva lääkemuoto samoin kuin menetelmä sen valmistamiseksi, jolla voidaan valmistaa levodopasta ja karbidopasta tabletteja ja kapseleja, joista vapautuu lääkeainetta noin 30 - 45 minuuttia kestävän alkuvaiheen ai-25 kana ohjatusti ja lisäksi halutun ajanjakson aikana täydellisesti ja tasaisesti mutta ei merkitsevästi hidastetusta. Tämä päämäärä saavutetaan keksinnön mukaisesti valmistetulla lääkemuodolla.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää peroraa-30 lisesti annettavissa olevan lääkemuodon valmistamiseksi, jota lääkemuotoa käytetään sentraalisten dopamiininpuutos-tilojen hoidossa ja josta lääkeainetta vapautuu tarpeen mukaan ohjatusti vapautuksen alkuvaiheen aikana. Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan seos, jonka 35 koostumus on 4 101040 100 - 250 massaosaa levodopaa, 10 - 25 massaosaa karbidopaa ja 10 - 200 %, laskettuna lääkeaineiden määrästä, a) polymeeriseosta, joka koostuu saippuoitumisas- 5 teeltaan erilaisista polyvinyylialkoholeista, tai b) täysin saippuoitua polyvinyylialkoholia, jonka jäännösasetaattipitoisuus on muu kuin nolla, tai c) osittain saippuoitua polyvinyylialkoholia, ja jatkokäsitellään tämä seos yhdessä sopivan määrän kansio sa tavanomaisia galeenisia apuaineita sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaisesti lääkeaine-polymeeriseokseen lisätään tavanomaisia galeenisia apuaineita määrä, joka mahdollistaa lääkemuodon valmistamisen kulloinkin sinänsä 15 tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi tabletoimalla suoraan, tabletoimalla sopivan sideaineen kanssa tehdyn rakeistuksen jälkeen tai pakkaamalla koviin gelatiini-kapseleihin.
Polyvinyylialkoholeina käytetään edullisesti kau-20 pallisia tuotteita, joiden k-arvo [Fikentscher, Cellulose-chemie 13 (1932) 58] on täysin saippuoitujen polyvinyyli-alkoholien kohdalla alueella 40 - 59 ja osittain saippuoitujen polyvinyylialkoholien kohdalla alueella 50 - 59. Erityisen sopivia ovat täysin saippuoidut polyvinyylialko-" 25 holit, joiden vinyyliasetaattipitoisuus on 0 - 3 %, keski määräinen moolimassa 60 000 - 80 000 ja kokonaispinta-ala 0,1 - 0,18 m2/g, ja osittain saippuoidut polyvinyylialkoho-lit, joiden vinyyliasetaattipitoisuus on 10 - 18 %, keskimääräinen moolimassa 80 000, kokonaispinta-ala 0,5 -30 0,69 m2/g ja ominaishuokostilavuus 0,2 - 0,36 cm3/g.
Yllättävästi on havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistettu apu- ja lääkeaineiden seos ja sen mahdollistama yksinkertainen farmaseuttis-tekninen työstäminen johtavat tehtävänasettelun ratkaisuun. Lisäksi on yllättäväs-35 ti havaittu, että keksinnön mukaisella menetelmällä, käyt- 101040 5 tämällä jäännösasetaattipitoisuuksiltaan erilaisten polyvinyylialkoholien yhdistelmiä, saadaan levodopa-kar-bidopalääkeformuloita, jotka vapauttavat lääkeaineet nopeasti ja täydellisesti, mutta joiden lääkeainevapautusta 5 voidaan vaihdella tai ohjata tarpeen mukaan vapautuksen alkuvaiheessa. Keksinnön mukainen menettely johtaa lääkemuotoon, joka vapauttaa molempia lääkeaineita nopeasti ja määrätyn ajan kuluessa määrätyssä suhteessa ja takaa siten perifeerisen dopadekarboksylaasi-inhibiittorin, kar-10 bidopan, ja dopamiinin esiasteen, levodopan, optimaalisen biologisen hyötyosuuden. Siten on mahdollista valmistaa erilaisia potilasryhmiä varten hyvin pienin kustannuksin lääkemuotoja, joilla on kulloinkin optimaalinen vapautus-käyttäytyminen. Kuvatulla lääkemuodolla voidaan siten vas-15 tata kliinisen kuvan mukaisesti vaatimuksiin, jotka koskevat välittömästi ja täydellisesti tai aluksi hidastetusti vapauttavien levodopa-karbidopalääkemuotojen käyttöä.
Suoritusesimerkit 20 Esimerkit 1-12
Levodopa, karbidopa, täysin saippuoitu polyvinyyli-alkoholi, jonka vinyyliasetaattipitoisuus on 2,5 %, keskimääräinen moolimassa 70 000, kokonaispinta-ala 0,14 m2/g ja k-arvo 55 ja josta käytetään jatkossa merkintää PVA 1, ·' 25 osittain saippuoitu polyvinyylialkoholi, jonka vinyyliase taattipitoisuus on 15 %, keskimääräinen moolimassa 80 000, kokonaispinta-ala 0,57 m2/g, ominaishuokostilavuus 0,3 cm3/g ja keskimääräinen k-arvo 55 ja josta käytetään jatkossa merkintää PVA 2, ja magnesiumsteraatti sekoitetaan 30 keskenään ja puristetaan suoraan tableteiksi puristusvoimalla 10 - 50 kN.
Tutkitut tablettireseptit: taulukko 1 Lääkeaineen vapautuminen in vitro: taulukko 2 6 101040
Esimerkki 13 250 g levodopaa, 25 g karbidopaa, 25 g täysin saippuoitua polyvinyylialkoholia, jonka vinyyliasetaattipitoi-suus on 3 %, keskimääräinen moolimassa 60 000, kokonais-5 pinta-ala 0,104 m2/g ja k-arvo 45, 100 g selluloosajauhetta, jonka hiukkaskokojakautuma on ä 65 % < 0,16 mm ja 10 - 30 % < 0,05 mm, ja 5 g magnesiumstearaattia sekoitetaan, rakeistetaan 100 ml:n kanssa 2-%:ista gelatiini-liuosta leijukerrosrakeistimessa lämpötilassa 60 °C ja 10 kuivataan jäännösvesipitoisuuteen 3 - 4 %. Raetuote seulotaan sitten, niin että suurimmaksi raekooksi tulee 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi, joiden nimellismassa on 407 mg, käyttämällä puristusvoimaa 10 - 50 kN.
Lääkeaineen vapautuminen in vitro: taulukko 2 15 Esimerkki 14 250 g levodopaa, 25 g karbidopaa, 94 g selluloosa-jauhetta, jonka hiukkaskokojakautuma on ^ 65 % <0,16 mm ja 10 - 30 % < 0,05 mm, 3 g piidioksidia ja 51 g PVA l:ä sekoitetaan leijukerrosrakeistimessa, suihkutetaan 10 ml :11a 20 liuosta, joka sisältää 20 % sitruunahappoa vedessä, ja rakeistetaan 150 ml:n kanssa liuosta, joka sisältää 5 % PVA l:ä vedessä, ja kuivataan samanaikaisesti lämpötilassa 60 °C jäännösvesipitoisuuteen 3 - 4 %. Raetuote seulotaan sitten, niin että suurimmaksi raekooksi tulee 1,2 mm, se-25 koitetaan 15 minuuttia talkin (30 g) ja magnesiumstearaa-tin (5 g) kanssa ja puristetaan voimalla 10 - 50 kN tableteiksi, joiden nimellismassa on 440 mg.
Lääkeaineen vapautuminen in vitro: taulukko 2
Esimerkki 15 30 100 g levodopaa, 25 g karbidopaa, 16 g PVA l:ä, 5 g • PVA 2:a ja 3 g piidioksidia sekoitetaan leijukerrosrakeis timessa, suihkutetaan 10 ml :11a liuosta, joka sisältää 20 % sitruunahappoa vedessä, ja rakeistetaan 75 ml:n kanssa liuosta, joka sisältää 10 % PVA l:ä vedessä, ja kuiva-35 taan samanaikaisesti lämpötilassa 60 °C jäännösvesipitoi- 7 101040 suuteen 3 - 4 %. Raetuote seulotaan sitten, niin että suurimmaksi raekooksi tulee 1,00 mm, sekoitetaan 15 minuuttia selluloosajauheen (90 g) , jonka hiukkaskokojakautuma on £ 65 % < 0,16 mm ja 10 - 30 % < 0,05 mm, talkin (10 g) ja 5 magnesiumstearaatin (2 g) kanssa ja pakataan kulloinkin 260 mg seosta kovaan gelatiinikapseliin Lääkeaineen vapautuminen in vitro: taulukko 2 Taulukko 1
Esi- Levo- Karbi- PVA 1 PVA 2 Mg- 10 merkki dopa dopa stearaatti (mg) (mg) (mg) (mg) (mg) 1 100 10 100 10 5 2 100 25 100 25 5 15 3 150 15 150 15 5 4 250 25 250 25 5 5 250 25 25 100 5 6 250 25 125 0 5 7 250 25 0 125 5 20 8 250 25 100 25 5 9 100 25 2,5 10 5 10 100 25 25 100 5 11 100 25 50 200 5 25 Taulukko 2
Aika Levodopa Karbidopa (in) 15 30 45 60 15 30 45 60
Esimerkki Lääkeaine (%) 3 0 1 82,3 95,4 99,0 101,0 81,4 93,5 99,2 100,0 2 82,2 93,1 100,3 - 83,2 91,5 98,7 3 83,6 94,4 100,1 - 84,7 86,4 99,0 4 89,6 97,7 100,5 - 85,3 97,6 100,4 ’ 5 42,1 69,2 86,9 100,2 33,6 70,4 91,2 98,0 3 5 6 87,3 98,1 100,0 - 86,7 87,2 103,0 7 35,2 45,4 70,9 82,9 34,9 46,6 69,2 80,1 8 74,7 86,3 95,1 103,0 74,2 83,3 98,4 9 47,2 75,5 93,7 98,3 42,9 75,1 92,8 98,4 10 43,6 73,5 100,0 - 40,2 73,0 92,9 98,7 4 0 11 32,4 44,2 59,4 68,3 30,7 40,3 53,6 61,4 12 27,7 38,6 53,1 64,8 28,6 37,4 51,1 65,8 13 74,3 98,6 102,0 - 87,0 100,0 14 89,2 92,1 93,0 94,2 85,2 90,4 92,6 95,4 15 86,4 94,1 98,9 99,7 84,8 92,3 98,1 100,1 101040 8
Esimerkkien 7, 11 ja 12 kohdalla testattiin lääkeaineen vapautuminen vielä seuraavien 60 minuutin aikana:
Esimerkki Levodopa Karbidopa 5 90 min 120 min 90 min 120 min 7 103,0 - 100,0 11 85,6 99,1 86,3 102,2 12 86,4 100,0 84,5 98,6
Claims (6)
1. Menetelmä peroraalisesti annettavissa olevan lääkemuodon valmistamiseksi, jota lääkemuotoa käytetään 5 sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoidossa ja josta lääkeainetta vapautuu tarpeen mukaan ohjatusti vapautuksen alkuvaiheen aikana, tunnettu siitä, että valmistetaan seos, jonka koostumus on 100 - 250 massaosaa levodopaa, 10 10-25 massaosaa karbidopaa ja 10 - 200 %, laskettuna lääkeaineiden määrästä, a) polymeeriseosta, joka koostuu saippuoitumisas-teeltaan erilaisista polyvinyylialkoholeista, tai b) täysin saippuoitua polyvinyylialkoholia, jonka 15 jäännösasetaattipitoisuus on muu kuin nolla, tai c) osittain saippuoitua polyvinyylialkoholia, ja jatkokäsitellään tämä seos yhdessä sopivan määrän kanssa tavanomaisia galeenisia apuaineita sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeriseos koostuu täysin saippuoiduista polyvinyylialkoholeista ja osittain saippuoiduista polyvinyylialkoholeista.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että polymeeriseos koostuu täysin saippuoidusta polyvinyylialkoholista ja osittain saippuoidusta polyvinyylialkoholista.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täysin saippuoidun polyvinyy- 30 lialkoholin, jonka jäännösasetaattipitoisuus on muu kuin nolla, (a) jäännösasetaattipitoisuus on korkeintaan 3 %, (b) keskimääräinen moolimassa on 60 000 - 80 000 ja (c) kokonaispinta-ala on 0,1 - 0,18 m2/g.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että osittain saippuoidun polyvi- 101040 nyylialkoholin (a) jäännösasetaattipitoisuus on 10 - 18 %, (b) keskimääräinen moolimassa on 80 000, (c) kokonaispin ta-ala on 0,5 - 0,69 m2/g ja ominaishuokostilavuus 0,2 - 0,3 6 crnVg.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täysin saippuoidun polyvinyy-lialkoholin (a) jäännösasetaattipitoisuus on korkeintaan 3 %, (b) keskimääräinen moolimassa on 60 000 - 80 000 ja (c) kokonaispinta-ala on 0,1 - 0,18 m2/g ja osittain saip-10 puoidun polyvinyylialkoholin (d) jäännösasetaattipitoisuus on 10 - 18 %, (e) keskimääräinen moolimassa 80 000, (f) kokonaispinta-ala on 0,5 - 0,69 m2/g ja (g) ominaishuokostilavuus 0,2 - 0,36 cm3/g. 101040 1 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4101873A DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| DE4101873 | 1991-01-23 | ||
| PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände |
| DE9200043 | 1992-01-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI933304L FI933304L (fi) | 1993-07-22 |
| FI933304A0 FI933304A0 (fi) | 1993-07-22 |
| FI101040B true FI101040B (fi) | 1998-04-15 |
Family
ID=6423528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI933304A FI101040B (fi) | 1991-01-23 | 1993-07-22 | Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532274A (fi) |
| EP (1) | EP0568577B1 (fi) |
| JP (1) | JP3382940B2 (fi) |
| AT (1) | ATE147264T1 (fi) |
| AU (1) | AU658171B2 (fi) |
| BG (1) | BG61677B1 (fi) |
| CA (1) | CA2101164C (fi) |
| CZ (1) | CZ280847B6 (fi) |
| DE (2) | DE4101873C2 (fi) |
| DK (1) | DK0568577T3 (fi) |
| EE (1) | EE03016B1 (fi) |
| ES (1) | ES2098496T3 (fi) |
| FI (1) | FI101040B (fi) |
| GR (1) | GR3022993T3 (fi) |
| LT (1) | LT3659B (fi) |
| LV (1) | LV11103B (fi) |
| NO (1) | NO304638B1 (fi) |
| RO (1) | RO114737B1 (fi) |
| RU (1) | RU2114619C1 (fi) |
| SK (1) | SK278736B6 (fi) |
| UA (1) | UA27848C2 (fi) |
| WO (1) | WO1992012710A1 (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| RU2173150C1 (ru) * | 2000-06-27 | 2001-09-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| PL369134A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes |
| WO2004032906A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Depomed Development, Ltd. | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
| US20050070608A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| BRPI0510776A (pt) * | 2004-06-04 | 2007-11-20 | Xenoport Inc | pró-fármacos de levodopa, e suas composições e usos |
| JP2008534563A (ja) * | 2005-03-28 | 2008-08-28 | オレクソ・アクチエボラゲット | パーキンソン病の治療に有用な新しい製薬組成物 |
| US20070003621A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20070275060A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-11-29 | Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima | Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20100316712A1 (en) * | 2006-12-22 | 2010-12-16 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| NZ586870A (en) | 2007-12-28 | 2012-10-26 | Impax Laboratories Inc | Controlled release formulations of levodopa, carbidopa andd a caboxylic acid |
| EP2233131A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| MX369315B (es) | 2013-10-07 | 2019-11-05 | Impax Laboratories Inc | Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos. |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
| CN112955136A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-11 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
| JP6694564B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-13 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| WO2020100932A1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-22 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| JP6695013B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-20 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| JPWO2021205886A1 (fi) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | ||
| EP4249108A4 (en) * | 2020-11-19 | 2024-04-17 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | POROUS MEMBRANE |
| US12194150B2 (en) | 2020-12-22 | 2025-01-14 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
| DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
| US3584113A (en) | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
| NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| CH652025A5 (de) | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
| US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
| US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
| ES2052681T5 (es) * | 1987-12-31 | 1997-12-01 | Asta Medica Ag | Combinacion sinergica de inhibidores de descarboxilasa y granulos de l-dopa. |
-
1991
- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-23 CA CA002101164A patent/CA2101164C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 ES ES92903405T patent/ES2098496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 RU RU93051537/14A patent/RU2114619C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CZ CS923692A patent/CZ280847B6/cs unknown
- 1992-01-23 DK DK92903405.6T patent/DK0568577T3/da active
- 1992-01-23 WO PCT/DE1992/000043 patent/WO1992012710A1/de not_active Ceased
- 1992-01-23 DE DE59207852T patent/DE59207852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AT AT92903405T patent/ATE147264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 JP JP50323992A patent/JP3382940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AU AU11868/92A patent/AU658171B2/en not_active Ceased
- 1992-01-23 UA UA94051480A patent/UA27848C2/uk unknown
- 1992-01-23 US US08/090,163 patent/US5532274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 EP EP92903405A patent/EP0568577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 RO RO93-01024A patent/RO114737B1/ro unknown
- 1992-01-23 SK SK3692-92A patent/SK278736B6/sk unknown
-
1993
- 1993-05-14 LT LTIP555A patent/LT3659B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-14 LV LVP-93-567A patent/LV11103B/lv unknown
- 1993-06-22 BG BG97894A patent/BG61677B1/bg unknown
- 1993-07-09 NO NO932159A patent/NO304638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 FI FI933304A patent/FI101040B/fi active
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400066A patent/EE03016B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400667T patent/GR3022993T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101040B (fi) | Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi | |
| JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| AU770777B2 (en) | Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| EP0345787B1 (en) | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same | |
| FI117373B (fi) | Parasetamolia ja domperidonia sisältävä kalvopäällysteinen tabletti | |
| HK87893A (en) | Orally sustained-release acetaminophen formulation and process to obtain it | |
| JPWO2002060446A1 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤 | |
| KR20030009440A (ko) | 조성물 | |
| US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| CA1276560C (en) | Process for producing a sustained release ibuprofen preparation | |
| EP1353650A2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| CN105407875A (zh) | 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法 | |
| CA1334933C (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
| WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
| DD301037A5 (de) | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände | |
| AU2002241960A1 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| HUE029193T2 (en) | Delayed release drug formulations of thiocolchicoside |