CA2101164C - Medicaments administrables par voie orale, pour le traitement de la carence en dopamine du systeme nerveux central - Google Patents
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Abstract
Forme médicamenteuse par voie orale pour le traitement de déficiences centrales en dopamine, caractérisée en ce qu'elle contient: 100 à 250 parts en poids de lévodopa; 10 à 25 parts en poids de carbidopa; un mélange de polymères composé d'alcools polyvinyliques ayant différents degrés de saponification dans une proportion de 10 à 200% par rapport à la quantité de substances actives, et ainsi qu'une quantité appropriée d'adjuvants galéniques courants, et un procédé de préparation de cette médicamenteuse.
Description
MÉDICAMENTS ADMINISTRABLES PAR VOIE ORALE, POUR LE TRAITEMENT
DE LA CARENCE EN DOPAMINE DU SYST~ME NERVEUX CENTRAL
Champ d'application de l'invention.
L'invention concerne une forme médicamenteuse par voie orale qui contient une combinaison de lévodopa et de carbidopa dans des rapports déf finis ainsi qu' un procédé pour sa préparation. L'invention est exploitable dans l'industrie pharmaceutique et sert à fournir un médicament à utiliser dans la thérapie de la maladie de Parkinson.
Contexte techniaue connu.
La fréquence des troubles graves du système moteur - le syndrome dit de Parkinson - augmente avec l' âge .
La déficience cérébrale en dopamine, un neuromédiateur nécessaire pour le système moteur extrapyramidal dans les ganglions de la base du cerveau du malade, en particulier, dans le corps strié, par suite d'une dégénêration de la voie nigrostriée d'étiologie inconnue entraîne un déséquilibre entre les systèmes neuromédiateurs cholinergiques et dopaminergiques qui contrôlent la motricité. Une substitution de l'amine biogène manquante peut être assurée en amenant la lévodopa, son précurseur à franchir la barrière hémato-encéphalique, lequel est alors recueilli dans les neurones dopaminergiques et décarboxylé en dopamine [Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenschrift 73 (1961), 787]. Il est connu que la dopadécarboxylation périphérique de la lévodopa est largement réprimée par voie ~101164-
DE LA CARENCE EN DOPAMINE DU SYST~ME NERVEUX CENTRAL
Champ d'application de l'invention.
L'invention concerne une forme médicamenteuse par voie orale qui contient une combinaison de lévodopa et de carbidopa dans des rapports déf finis ainsi qu' un procédé pour sa préparation. L'invention est exploitable dans l'industrie pharmaceutique et sert à fournir un médicament à utiliser dans la thérapie de la maladie de Parkinson.
Contexte techniaue connu.
La fréquence des troubles graves du système moteur - le syndrome dit de Parkinson - augmente avec l' âge .
La déficience cérébrale en dopamine, un neuromédiateur nécessaire pour le système moteur extrapyramidal dans les ganglions de la base du cerveau du malade, en particulier, dans le corps strié, par suite d'une dégénêration de la voie nigrostriée d'étiologie inconnue entraîne un déséquilibre entre les systèmes neuromédiateurs cholinergiques et dopaminergiques qui contrôlent la motricité. Une substitution de l'amine biogène manquante peut être assurée en amenant la lévodopa, son précurseur à franchir la barrière hémato-encéphalique, lequel est alors recueilli dans les neurones dopaminergiques et décarboxylé en dopamine [Birkmayer, Hornkiewicz, Wien. Klin. Wochenschrift 73 (1961), 787]. Il est connu que la dopadécarboxylation périphérique de la lévodopa est largement réprimée par voie ~101164-
2 orale simultanée d'un inhibiteur de décarboxylase approprié
tel que la carbidopa (brevets DE-PS 30 12 602, US-PS 3 769 424) ou le bensérazide (DE-PS 32 35 093), ce qui entraîne une augmentation marquée du taux sérique de lévodopa permettant une réduction sensible de la dose nécessaire thérapeutiquement et une réduction correspondante des effets secondaires gastro-intestinaux et cardio-vasculaires.
La préparation de gélules, dragées et comprimés -assimilables par l'estomac - contenant de la lévodopa et de la carbidopa (GB-PS 1 243 474, US-PS 4 424 235, BE-PS 894 376) est connue. Par ailleurs, il est connu que, jusqu'à présent, les normes internationales exigent uniquement une libération in vitro très rapide (USP XXI).
Sont également connues des méthodes de préparation de médicaments desquels les substances actives lévodopa et carbidopa sont libérées lentement et simultanément. Ces médicaments peuvent, par exemple, être des matrices polymères (EP-PS 0 253 490, EP-PS 0 320 051), des granulés (DE-PS 3 841 955, EP-PS 0 260 236, EP-PS 0 324 947) ou des comprimés en plusieurs couches (EP-PS 0 302 693, EP-PS 0 314 206).
Par ailleurs, il est connu que la transformation sous forme médicamenteuse d'une substance active ou d'un mélange de substances actives est un moyen essentiel pour influencer la biodisponibilité. Elle est simultanément une méthode permettant, par des adjuvants pharmacologiques
tel que la carbidopa (brevets DE-PS 30 12 602, US-PS 3 769 424) ou le bensérazide (DE-PS 32 35 093), ce qui entraîne une augmentation marquée du taux sérique de lévodopa permettant une réduction sensible de la dose nécessaire thérapeutiquement et une réduction correspondante des effets secondaires gastro-intestinaux et cardio-vasculaires.
La préparation de gélules, dragées et comprimés -assimilables par l'estomac - contenant de la lévodopa et de la carbidopa (GB-PS 1 243 474, US-PS 4 424 235, BE-PS 894 376) est connue. Par ailleurs, il est connu que, jusqu'à présent, les normes internationales exigent uniquement une libération in vitro très rapide (USP XXI).
Sont également connues des méthodes de préparation de médicaments desquels les substances actives lévodopa et carbidopa sont libérées lentement et simultanément. Ces médicaments peuvent, par exemple, être des matrices polymères (EP-PS 0 253 490, EP-PS 0 320 051), des granulés (DE-PS 3 841 955, EP-PS 0 260 236, EP-PS 0 324 947) ou des comprimés en plusieurs couches (EP-PS 0 302 693, EP-PS 0 314 206).
Par ailleurs, il est connu que la transformation sous forme médicamenteuse d'une substance active ou d'un mélange de substances actives est un moyen essentiel pour influencer la biodisponibilité. Elle est simultanément une méthode permettant, par des adjuvants pharmacologiques
3 appropriés, de mettre en oeuvre des doses très faibles de substances actives afin, par exemple, de contrer les incompatibilités médicamenteuses dans les mélanges de substances actives ou de garantir la stabilité chimique d'une ou plusieurs substances. Par ailleurs, différents procédés de préparation de comprimés sont connus et leur objet est de transformer en comprimés dans des conditions techniques des substances actives pulvérulentes ou des mélanges de substances actives pulvérulentes et d'adjuvants pharmacologiques. II est connu que l'addition d'adjuvants pharmacologiques appropriés aux substances actives ou aux mélanges substances actives-adjuvants permet d'influencer et de modifier les propriétés des compositions, telles que la stabilité, la capacité de charge électrostatique, la fluidité et la capacité de production sous forme de comprimés ainsi que la biodisponibilité. De même, est également décrit le remplissage de gélules de gélatine dure, notamment par des mélanges pulvérulents, grains ou granulés contenant des substances actives . En autre, il est connu que l'addition d'alcools polyvinyliques permet un retard significatif de la libération des substances actives (DD-WP A 61 K/309487.4; U. Meyer, Diss. , Berlin 1977) et que l'alcool polyvinylique permet de préparer des comprimés solides qui se décomposent généralement rapidement (W. Rietschel, "Die Tablette", 104, Aulendorf, 1966).
Description. .
La variabilité parfois considérable des symptômes cliniques de la maladie de Parkinson exige une thérapie médicamenteuse sensible, individuelle et susceptible de régulation. D'une part, le thérapeute doit disposer de formes médicamenteuses qui, par une libération totale immédiate des substances actives lévodopa et carbidopa, compensent les déficiences en médiateurs enregistrées en cours de journée et assurent ainsi une amélioration rapide de l'état général du patient. D'autre part, des effets secondaires indésirés et désagréables qui affectent considérablement le bien-être apparaissent chez un grand nombre de patients par suite de la libération massive de substance active d'une thérapie de longue durée, entraînant des taux élevés de lévodopa dans le plasma.
L' invention a pour obj et de. développer une forme médicamenteuse par voie orale ainsi qu'un procédé pour sa préparation qui permet de préparer, à partir de lévodopa et de carbidopa, des comprimés et des gélules dont les substances actives sont retenues au cours d'une pêriode d'afflux d'environ 30 à 45 minutes et, pendant un laps de temps ultêrieur souhaité, sont totalement et régulièrement libérées, toutefois sans retard significatif. Cet objet est atteint selon l'invention par le fait que 100 à 250 parts en poids de lévodopa et 10 à 25 parts en poids de carbidopa sont mis en association avec un mélange de polymères composé
d'un alcool polyvinylique de différents degrés de saponifi-fication ou d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié dans une proportion ..~,~..~,a de 10 à 200 par rapport à la quantité de substances actives. Des adjuvants galéniques courants sont ajoutés, à
ce mélange polymères-substances actives dans une quantité
telle qu'elle permet de préparer respectivement la forme médicamenteuse d'une manière connue, par exemple, par compression en comprimés directe, par compression en comprimés après granulation avec un :Liant approprié ou par remplissage de gélules en gélatine d,~re.
Les alcools polyvinyliques utilisés sont, de préférence, des produits du commerce dont les valeurs K
[Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932), 58] se situent, pour les alcools polyvinyliques totalement saponifiés, dans une gamme de 40 à 59 et, pour les alcools polyvinyliques partiellement saponifiés, dans une gamme de 50 à 59. Sont particulièrement recommandés les alcools polyvinyliques totalement saponifié avec une teneur en acétyle de 0 à 3~, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, une superficie totale de 0,1 m2 par g à 0,18 m2 par g et les alcools polyvinyliques, partiellement saponifiés avec une teneur en acétyle de 10 à 18ô, une masse molaire moyenne de 80 000, une surface totale de 0,5 mz par g à
0,69 m2 par g et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
I1 a été découvert avec surprise que le mélange selon l'invention des adjuvants et substances actives et la mise en oeuvre par technologie pharmaceutique simple ainsi possible permet d'atteindre l'objet. En outre, il a été
a m.,. ...mrarroF., découvert avec surprise que, par le procédé selon l'invention, on obtient par la mise en oeuvre de combinaisons d'alcools polyvinyliques présentant différentes te-neurs résiduelles en acétate, des formules médicamenteuses de lévodopa/carbidopa, qui libèrent totalement et rapidement les substances actives mais dont la libération peut au besoin être modifiée ou dirigée dans la phase d'afflux. Le procédé selon l'invention fournit une forme médicamenteuse qui libère les deux substances actives rapidement et en un laps de temps déterminé dans des râpports définis et assure ainsi une biodisponibilité optimale de carbidopa, inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique et de la lévodopa, précurseur de la dopamine. Pour différents groupes de patients, il est dès lors possible de préparer des formes médicamenteuses possédant des rapports de libération optimaux avec un minimum de mise en oeuvre. L a f o r m e médicamenteuse décrite permet donc de répondre, en fonction des symptômes cliniques, aux exigences de l'utilisation de formes médicamenteuses lévodopa/carbidopa avec une libération immédiate et complëte ou initialement retardée.
~101~~4 EXEMPLES D'EXECUTION.
EXEMPLES 1-12.-La lévodopa est mélangée avec de la carbidopa, un alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur en acétate vinylique de 2,5%, une masse molaire moyenne de 70 000, une superficie totale de 0, 14 m~ par g et une valeur K de 55, désigné ci-après PVA -1, un alcool polyvinylique, partiellement saponifié- ayant une teneur en acétyle de 15°s, une masse molaire moyenne de 80 000, une superficie totale de 0, 57 m2 par g, un volume spécifique des pores de 0,3 cm3 par g et une valeur K moyenne de 55, ci-après désigné PVA 2 et du stéarate de magnésium et le tout est pressé directement en comprimés avec une force de compression de 10 - 50 kN.
Composition étudiée des comprimés . tableau I.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 13.-250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 25 g d'un alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur en acétyle de 3~, une masse molaie moyenne de 60 000, une superficie totale de 0,104 m2 par g et une valeur K de 45, 100 g de poudre de cellulose avec un spectre de granulation de <0,16 mm(> 65~) et <0,05 mm(10 à 30~) et 5 g de stéarate de magnésium sont mélangés et granulés avec 100 ml d'une solution de gélatine à 2% dans un granulateur à lit fluidisé à 60°C et séchés jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Les granulés sont amenés par criblage subséquent à un diamètre maximal des granulés de 1,2 mm et pressés en comprimés d'une masse nominale de 407 mg sous une force de compression de 10 - 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 14.-250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 94 g de poudre de cellulose avec un spectre de granulation de <0, 16 mm (> 65%) et <0, 05 mm(10 à 30%) , 3 g de dioxyde de silicium et 51 g de PVA 1 sont mélangés dans un granulateur à lit fluidisé, aspergés par 10 ml d'une solution aqueuse à 20% d'acide citrique, granulés avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% de PVA 1 et séchés simultanément à une température de 60°C jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Le produit granulé est amené par criblage à un diamètre maximal des particules de 1, 2 mm, mélangé avec 30 g de talc et 5 g de stéarate de magnésium pendant 15 minutes et pressé en comprimés d'une masse nominale de 440 mg sous une force de compression de 10 à 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 15.-100 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 16 g de PVA 1, 5 g de PVA 2 et 3 g de dioxyde de silicium sont mélangés dans un granulateur à lit fluidisé, aspergés avec 10 ml d'une solution à 20% d'acide citrique et granulés avec 75 ml d'une solution aqueuse à 10% de PVA 1 et séchés simultanément à une température de 60°C jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Le produit granulé est amené
par criblage à un diamètre maximal des granulés de 1,00 mm, mélangé avec 90 g de poudre de cellulose ayant un spectre de granulation de <0,16 mm(> 65%) et <0,05 mm(10 à 30%), avec 10 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium pendant 15 minutes et 260 mg du produit ainsi obtenu sont amenés à
remplir une gélule en gélatine dure.
Libération in vitro de la substance active . tableau II.
~10116~
TABLEAU I
Exemple Levodopa Carbidopa PVA PVA 2 Starate 1 de magnsium mg mg mg mg mg
Description. .
La variabilité parfois considérable des symptômes cliniques de la maladie de Parkinson exige une thérapie médicamenteuse sensible, individuelle et susceptible de régulation. D'une part, le thérapeute doit disposer de formes médicamenteuses qui, par une libération totale immédiate des substances actives lévodopa et carbidopa, compensent les déficiences en médiateurs enregistrées en cours de journée et assurent ainsi une amélioration rapide de l'état général du patient. D'autre part, des effets secondaires indésirés et désagréables qui affectent considérablement le bien-être apparaissent chez un grand nombre de patients par suite de la libération massive de substance active d'une thérapie de longue durée, entraînant des taux élevés de lévodopa dans le plasma.
L' invention a pour obj et de. développer une forme médicamenteuse par voie orale ainsi qu'un procédé pour sa préparation qui permet de préparer, à partir de lévodopa et de carbidopa, des comprimés et des gélules dont les substances actives sont retenues au cours d'une pêriode d'afflux d'environ 30 à 45 minutes et, pendant un laps de temps ultêrieur souhaité, sont totalement et régulièrement libérées, toutefois sans retard significatif. Cet objet est atteint selon l'invention par le fait que 100 à 250 parts en poids de lévodopa et 10 à 25 parts en poids de carbidopa sont mis en association avec un mélange de polymères composé
d'un alcool polyvinylique de différents degrés de saponifi-fication ou d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié dans une proportion ..~,~..~,a de 10 à 200 par rapport à la quantité de substances actives. Des adjuvants galéniques courants sont ajoutés, à
ce mélange polymères-substances actives dans une quantité
telle qu'elle permet de préparer respectivement la forme médicamenteuse d'une manière connue, par exemple, par compression en comprimés directe, par compression en comprimés après granulation avec un :Liant approprié ou par remplissage de gélules en gélatine d,~re.
Les alcools polyvinyliques utilisés sont, de préférence, des produits du commerce dont les valeurs K
[Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932), 58] se situent, pour les alcools polyvinyliques totalement saponifiés, dans une gamme de 40 à 59 et, pour les alcools polyvinyliques partiellement saponifiés, dans une gamme de 50 à 59. Sont particulièrement recommandés les alcools polyvinyliques totalement saponifié avec une teneur en acétyle de 0 à 3~, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, une superficie totale de 0,1 m2 par g à 0,18 m2 par g et les alcools polyvinyliques, partiellement saponifiés avec une teneur en acétyle de 10 à 18ô, une masse molaire moyenne de 80 000, une surface totale de 0,5 mz par g à
0,69 m2 par g et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
I1 a été découvert avec surprise que le mélange selon l'invention des adjuvants et substances actives et la mise en oeuvre par technologie pharmaceutique simple ainsi possible permet d'atteindre l'objet. En outre, il a été
a m.,. ...mrarroF., découvert avec surprise que, par le procédé selon l'invention, on obtient par la mise en oeuvre de combinaisons d'alcools polyvinyliques présentant différentes te-neurs résiduelles en acétate, des formules médicamenteuses de lévodopa/carbidopa, qui libèrent totalement et rapidement les substances actives mais dont la libération peut au besoin être modifiée ou dirigée dans la phase d'afflux. Le procédé selon l'invention fournit une forme médicamenteuse qui libère les deux substances actives rapidement et en un laps de temps déterminé dans des râpports définis et assure ainsi une biodisponibilité optimale de carbidopa, inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique et de la lévodopa, précurseur de la dopamine. Pour différents groupes de patients, il est dès lors possible de préparer des formes médicamenteuses possédant des rapports de libération optimaux avec un minimum de mise en oeuvre. L a f o r m e médicamenteuse décrite permet donc de répondre, en fonction des symptômes cliniques, aux exigences de l'utilisation de formes médicamenteuses lévodopa/carbidopa avec une libération immédiate et complëte ou initialement retardée.
~101~~4 EXEMPLES D'EXECUTION.
EXEMPLES 1-12.-La lévodopa est mélangée avec de la carbidopa, un alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur en acétate vinylique de 2,5%, une masse molaire moyenne de 70 000, une superficie totale de 0, 14 m~ par g et une valeur K de 55, désigné ci-après PVA -1, un alcool polyvinylique, partiellement saponifié- ayant une teneur en acétyle de 15°s, une masse molaire moyenne de 80 000, une superficie totale de 0, 57 m2 par g, un volume spécifique des pores de 0,3 cm3 par g et une valeur K moyenne de 55, ci-après désigné PVA 2 et du stéarate de magnésium et le tout est pressé directement en comprimés avec une force de compression de 10 - 50 kN.
Composition étudiée des comprimés . tableau I.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 13.-250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 25 g d'un alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur en acétyle de 3~, une masse molaie moyenne de 60 000, une superficie totale de 0,104 m2 par g et une valeur K de 45, 100 g de poudre de cellulose avec un spectre de granulation de <0,16 mm(> 65~) et <0,05 mm(10 à 30~) et 5 g de stéarate de magnésium sont mélangés et granulés avec 100 ml d'une solution de gélatine à 2% dans un granulateur à lit fluidisé à 60°C et séchés jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Les granulés sont amenés par criblage subséquent à un diamètre maximal des granulés de 1,2 mm et pressés en comprimés d'une masse nominale de 407 mg sous une force de compression de 10 - 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 14.-250 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 94 g de poudre de cellulose avec un spectre de granulation de <0, 16 mm (> 65%) et <0, 05 mm(10 à 30%) , 3 g de dioxyde de silicium et 51 g de PVA 1 sont mélangés dans un granulateur à lit fluidisé, aspergés par 10 ml d'une solution aqueuse à 20% d'acide citrique, granulés avec 150 ml d'une solution aqueuse à 5% de PVA 1 et séchés simultanément à une température de 60°C jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Le produit granulé est amené par criblage à un diamètre maximal des particules de 1, 2 mm, mélangé avec 30 g de talc et 5 g de stéarate de magnésium pendant 15 minutes et pressé en comprimés d'une masse nominale de 440 mg sous une force de compression de 10 à 50 kN.
Libération in vitro des substances actives . tableau II.
EXEMPLE 15.-100 g de lévodopa, 25 g de carbidopa, 16 g de PVA 1, 5 g de PVA 2 et 3 g de dioxyde de silicium sont mélangés dans un granulateur à lit fluidisé, aspergés avec 10 ml d'une solution à 20% d'acide citrique et granulés avec 75 ml d'une solution aqueuse à 10% de PVA 1 et séchés simultanément à une température de 60°C jusqu'à une teneur résiduelle en eau de 3 à 4%. Le produit granulé est amené
par criblage à un diamètre maximal des granulés de 1,00 mm, mélangé avec 90 g de poudre de cellulose ayant un spectre de granulation de <0,16 mm(> 65%) et <0,05 mm(10 à 30%), avec 10 g de talc et 2 g de stéarate de magnésium pendant 15 minutes et 260 mg du produit ainsi obtenu sont amenés à
remplir une gélule en gélatine dure.
Libération in vitro de la substance active . tableau II.
~10116~
TABLEAU I
Exemple Levodopa Carbidopa PVA PVA 2 Starate 1 de magnsium mg mg mg mg mg
4 250 25 250 25 5
5 250 25 25 100 5
6 250 25 125 0 5 9 100 25 2,5 10 5 10 100 25 12,5 50 5 ~~a1 ~6~
TABLEAU II
Levodopa Carbidopa Temps 15 30 45 60 15 30 45 60 Min.
- Ex. Substance active 1 82,3 95,4 99,0 101,0 81,4 93,5 99,2 100,0 2 85,2 93,1 100,3 - 83,2 91,5 98,7 -3 83,6 94,4 100,1 - 84,7 86,4 99,0 -4 89,6 97,7 100,5 - 85,3 97,6 100,4 -5 42,1 69,2 86,9 100,2 33,6 70,4 91,2 98,0 6 87,3 98,1 100,0 - 86,7 87,2 103,0 -
TABLEAU II
Levodopa Carbidopa Temps 15 30 45 60 15 30 45 60 Min.
- Ex. Substance active 1 82,3 95,4 99,0 101,0 81,4 93,5 99,2 100,0 2 85,2 93,1 100,3 - 83,2 91,5 98,7 -3 83,6 94,4 100,1 - 84,7 86,4 99,0 -4 89,6 97,7 100,5 - 85,3 97,6 100,4 -5 42,1 69,2 86,9 100,2 33,6 70,4 91,2 98,0 6 87,3 98,1 100,0 - 86,7 87,2 103,0 -
7 35,2 45,4 70,9 82,9 34,9 46,6 69,2 80,1
8 74,7 86,3 95,1 103,0 74,2 83,3 98,4 -
9 47,2 75,5 93,7 98,3 42,9 75,1 92,8 98,4
10 43,6 73,5 100,0 - 40,2 73,0 92,9 98,7
11 32,4 44,2 59,4 68,3 30,7 40,3 53,6 61,4
12 27,7 38,6 53,1 64,8 28,6 37,4 51,1 65,8
13 74,3 98,6 102,0 - 87,0 100,0 - -
14 89,2 92,1 93,0 94,2 85,2 90,4 92,6 95,4
15 86,4 94,1 98,9 99,7 84,8 92,3 98,1 100,1 ,2 ~'10116~
Dans les exemples 7, 11 et 12, la libération de la substance active a été testée pendant 60 minutes supplêmentaires .
Exemple Levodopa Carbidopa 90 min 120 min 90 min 120 min 7 103,0 - 100,0 -11 85,6 99,1 86,3 102,2 12 86,4 100,0 84,5 98,6
Dans les exemples 7, 11 et 12, la libération de la substance active a été testée pendant 60 minutes supplêmentaires .
Exemple Levodopa Carbidopa 90 min 120 min 90 min 120 min 7 103,0 - 100,0 -11 85,6 99,1 86,3 102,2 12 86,4 100,0 84,5 98,6
Claims (12)
1.- Forme médicamenteuse par voie orale pour le traitement de déficiences centrales en dopamine avec libération de substances actives dans la phase d'afflux contrôlée selon les besoins, caractérisée en ce que la forme médicamenteuse est un mélange composé de:
100 à 250 parts en poids de lévodopa;
à 25 parts en poids de carbidopa, et 10 à 200% par rapport à la quantité de substances actives :
a) d'un mélange de polymères composé d'alcools polyvinyliques de différents degrés de saponification ou b) d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou c) d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié
ledit mélange comprenant aussi une quantitié appropriée d'adjuvants galéniques courants.
100 à 250 parts en poids de lévodopa;
à 25 parts en poids de carbidopa, et 10 à 200% par rapport à la quantité de substances actives :
a) d'un mélange de polymères composé d'alcools polyvinyliques de différents degrés de saponification ou b) d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou c) d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié
ledit mélange comprenant aussi une quantitié appropriée d'adjuvants galéniques courants.
2.- Forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le mélange de polymères se compose:
d'alcools polyvinyliques totalement saponifiés, et d'alcools polyvinyliques partiellement saponifiés.
d'alcools polyvinyliques totalement saponifiés, et d'alcools polyvinyliques partiellement saponifiés.
3.- Forme médicamenteuse selon la revendication 2, caractérisée en ce que le mélange de polymères se compose:
d'un alcool polyvinylique totalement saponifié, et d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié.
d'un alcool polyvinylique totalement saponifié, et d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié.
4.- Forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro possède :
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000 et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g.
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000 et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g.
5.- Forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0, 36 cm3 par g.
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0, 36 cm3 par g.
6.- Forme médicamenteuse selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'alcool polyvinylique totalement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g, et l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0 , 36 cm3 par g .
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g, et l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0 , 36 cm3 par g .
7.- Procédé de préparation d'une forme médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un mélange se compose de :
100 à 250 parts en poids de lévodopa;
à 25 parts en poids de carbidopa, et à 200% par rapport à la quantité de substances actives :
a) d'un mélange de polymères composé d'alcools polyvinyliques de différents degrés de saponification ou b) d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou c) d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié
est préparé et en ce que ce mélange est traité avec une quantité appropriée d'adjuvant galénique courant d'une manière connue.
100 à 250 parts en poids de lévodopa;
à 25 parts en poids de carbidopa, et à 200% par rapport à la quantité de substances actives :
a) d'un mélange de polymères composé d'alcools polyvinyliques de différents degrés de saponification ou b) d'un alcool polyvinylique totalement saponifié
ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro ou c) d'un alcool polyvinylique partiellement saponifié
est préparé et en ce que ce mélange est traité avec une quantité appropriée d'adjuvant galénique courant d'une manière connue.
8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que le mélange de polymères se compose :
d'alcools polyvinyliques totalement saponifiés, et d'alcools polyvinyliques partiellement saponifiés.
en ce que le mélange de polymères se compose :
d'alcools polyvinyliques totalement saponifiés, et d'alcools polyvinyliques partiellement saponifiés.
9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que le mélange de polymères se compose :
d'un alcool polyvinylique totalement saponifié, et saponifié.
d'un alcool polyvinylique partiellement
en ce que le mélange de polymères se compose :
d'un alcool polyvinylique totalement saponifié, et saponifié.
d'un alcool polyvinylique partiellement
10.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'alcool polyvinylique totalement saponifié ayant une teneur résiduelle en acétyle différente de zéro possède :
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g.
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%, une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g.
11.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%, une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%, une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
12.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'alcool polyvinylique totalement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%;
une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g et l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
une teneur résiduelle en acétyle pouvant atteindre 3%;
une masse molaire moyenne de 60 000 à 80 000, et une superficie totale de 0,1 m2 par g à
0,18 m2 par g et l'alcool polyvinylique partiellement saponifié possède :
une teneur résiduelle en acétyle de 10 à 18%;
une masse molaire moyenne de 80 000;
une superficie totale de 0,5 m2 par g à
0,69 m2 par g, et un volume spécifique des pores de 0,2 cm3 par g à 0,36 cm3 par g.
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| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| BR0212951A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
| JP2006506362A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-23 | デポメド・ディベロップメント・リミテッド | 胃内保持型レボドパデリバリー形態 |
| ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
| EP1670450B8 (fr) * | 2003-08-29 | 2011-03-23 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Compositions pharmaceutiques et procede d'utilisation de la levodopa et de la carbidopa |
| US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| RU2440100C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2012-01-20 | Орексо Аб | Новые фармацевтические композиции, полезные в лечении болезни паркинсона |
| US20080299204A1 (en) * | 2005-06-23 | 2008-12-04 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| US20070275060A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-11-29 | Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima | Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008079404A2 (fr) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la maladie de parkinson et de troubles apparentés |
| KR101752080B1 (ko) | 2007-12-28 | 2017-06-28 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파 방출 제어형 제제 및 이의 용도 |
| EP2233131A1 (fr) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Composition pharmaceutique contenant de la lévodopa, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl-transférase et de la carbidopa |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
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| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
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| JP6694564B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-13 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
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Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
| DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
| US3584113A (en) * | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
| NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
| CA1218604A (fr) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Vehicules de trinitroglycerol a decharge temporisee, et leurs domaines d'emploi |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| EP0147780A3 (fr) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Dispositif pour la libération d'un médicament |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
| US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
| US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| CA1331563C (fr) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Systeme de liberation controlee de medicaments avec modulation de type donnan par des resines chargees insolubles |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| DE3875716D1 (de) * | 1987-12-31 | 1992-12-10 | Asta Medica Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets. |
| DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
-
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- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
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