SK369292A3 - Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions - Google Patents

Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions Download PDF

Info

Publication number
SK369292A3
SK369292A3 SK3692-92A SK369292A SK369292A3 SK 369292 A3 SK369292 A3 SK 369292A3 SK 369292 A SK369292 A SK 369292A SK 369292 A3 SK369292 A3 SK 369292A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
saponified polyvinyl
polyvinyl alcohol
acetyl content
residual acetyl
levodopa
Prior art date
Application number
SK3692-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278736B6 (sk
Inventor
Udo Wenzel
Gunther Weber
Jurgen Metzner
Alfred Darr
Sabine Freitag
Frank-Ulrich Flother
Frank-Michael Albert
Margit Haase
Edith Leistner
Original Assignee
Isis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isis Pharma Gmbh filed Critical Isis Pharma Gmbh
Publication of SK369292A3 publication Critical patent/SK369292A3/sk
Publication of SK278736B6 publication Critical patent/SK278736B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Perorálne aplikovateľná forma lieku na liečbu centrálnych stavov nedostatku dopamínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka perorálne aplikovateínej formy lieku, ktorá obsahuje kombináciu liečiv levodopa a carbidopa v definovaných pomeroch. Vynález je použitelný vo farmaceutickom priemysle a slúži na výrobu liečiva pre liečenie morbus Parkinsoni (Parkinsonovej choroby).
Doterajší stav techniky
Ťažké poruchy pohybového systému - takzvaný Parkinsonov syndróm - vzrastajú so zvyšujúcou sa dĺžkou trvania života.
Cerebrálny nedostatok neurotransmiteru dopamínu, ηβνγίικο -fchl ktorý je -ne-z-bytný' pre extrapyramidálnu motoriku, v bazálnych gangliách mozgu chorých, najmä v corpus striatum (žíhanom telese) ako dôsledok degenerácie nigrostrialis neznámej etiológie,vedie k nerovnováhe medzi dopamínergovými a cholínergovými neurotransmitnými systémami sprostredkujúcimi priebeh pohybov.
Substitúciu chýbajúceho biogénneho amínu je možné realizovať prívodom jeho podstupňa levodopa, penetrujúceho hranicu krv-mozog, ktorý sa zachytáva dopamínergovými neurónmi a dekarboxyluje sa na dopamín (Birkmayer, Hornkiewiecz, Wien. Klin. Wochenschrift, 73, 1961, 787). Je známe, že sa periférna dopadekarboxylácia levodopa dostatočne potlačí súčasnou perorálnou aplikáciou vhodného inhibitoru dekarboxylázy, ako napríklad carbidopa (DE patent 30 12 602, US patent 3,769.424) alebo benserazidu (DE patent 32 35 093), z ktorého rezultuje výrazné zvýšenie hladiny levodopa v sére, ktoré umožní relevantnú redukciu terapeuticky -neobytnej dávky a s tým spojené zmenšenie gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych vediajších účinkov.
Je známa výroba kapsúl, tabliet potiahnutých filmom a tabliet plávajúcich žalúdočnej šťave (GB patent 1 243 474, US patent 4,424.235, BE patent 894 375). Ďalej je známe, že medzinárodné štandardy požadujú zatial iba velmi rýchle uvolňovanie in vitro (USP XXI). Okrem toho sú známe metódy výroby liečiv, z ktorých sa pomaly a súčasne uvolňujú liečivé látky levodopa a carbidopa. Tieto liečivá môžu byť napríklad vytvorené ako polyméme matrice (EP patent 0 253 490,
EP patent 0 320 051), pelety (DE patent 38 41 955, EP patent 0 260 236, EP patent 0 324 947) alebo tiež viacejvrstvové tvarové telieska (EP patent 0 302 693, EP patent 0 314 206).
Ďalej je známe, že premenenie liečivej látky alebo prípadne zmesi liečivých látok na tvar lieku je podstatným prostriedkom pre ovplyvnenie biopoužitelnosti. Je súčasne metódou k tomu, aby sa prostredníctvom pomocných látok, vhodných pre farmaceutickú technológiu, dosiahlo možnosti používať velmi malé dávky liečiv, aby sa prípadne bránilo inkompabilitám v zmesiach liečivých látok a aby sa zaručila chemická stabilita jednej alebo viacerých liečivých látok.
_P^alej je pre výrobu tabliet známe velké množstvo spôsobov, ktorých cielom je premeniť práškovité liečivé látky prípadne zmesi z práškovitých liečivých látok a farmaceuticko-technoligických pomocných látok za technických podmienok na tablety. Je známe, že prídavkom vhodných farmaceuticko-technologických pomocných látok k liečivým látkam alebo zmesiam týchto liečivých látok sa môžu ovplyvniť alebo zmeniť vlastnosti kompozícií ako napríklad stabilita, elektrostatické nabíjanie, tekutosť a správanie pri tabletovaní, ako tiež ich biopoužiteľnosť. Rovnako je opísané plnenie práškovítých zmesí obsahujúcich liečivé látky, granulátov, peliet a iných do tvrdých želatínových kapsúl.
Ďalej je známe, že sa prídavkom polyvinylalkoholu môže dosiahnuť významné spomaľovanie uvoľňovania liečivých látok (DD-WP A 61 K/309 487.4: U. Meyer, Diss. Berlín,
1977) a že je možné s polyvinylalkoholom vyrobiť všeobecne rýchlo sa rozpadajúce pevné tablety (W. Ritschel Tablette, 104, Aulendorf, 1966).
Sčasti značná rôznorodosť klinického obrazu Parkinsonovej choroby vyžaduje citlivé, individuálne prispôsobiteľné liečenie.
Na jednej strane musí mat terapeut k dispozícii formy lieku, vyrovnávajúce okamžitým úplným uvoľnením liečivých látok levodopa a carbidopa v priebehu dňa vznikajúce deficity transmiteru a tým môže dosiahnuť rýchle zlepšenie celkového stavu pacientov, na druhej strane dochádza pri nemalom počte pacientov i v dôsledku plynulého uvoľňovania účinnej látky pri dlhodobom liečení s nasledujúcimi hladinami levodopa v plazme k nežiadúcim a nepríjemným vedľajším účinkom, ktoré značne ovplyvňujú stav pacienta.
Vynález si kladie za základnú úlohu vyvinúť perorálne aplikovateľnú formu lieku, ako tiež spôsob jej výroby, ktorým by sa dali z levodopa a carbidopa vyrobiť tablety a kapsuly, z ktorých by sa účinné látky uvoľňovali v čase zaplavenia riadene a po dlhší požadovaný čas úplne a rovnomerne, ale nijak významne by sa ich uvoľňovanie nespozďovalo.
Podstata vynálezu
Podstata perorálne aplikovateinej formy lieku na liečenie centrálnych stavov nedostatku dopamínu na báze kombinácie liečiv levodopa a carbidopa, obsahujúcej vhodné množstvo obvyklých galenických pomocných látok, spočíva v tom, že táto forma lieku obsahuje zmes skladajúcu sa zo 100 až 250 dielov hmotn. levodopa, 10 až 25 dielov hmotn. čarbi dopa a 100 a 200 % hmotn., vztiahnuté na množstvo liečiv, a zmesi polymérov, skladajúcich z polyvinylalkoholov rôzneho stupňa zmydelnenia alebo b) dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu až do 3 % alebo c) čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu zo zvyškovým obsahom acetylu väčšom ako 3 %.
Vy? j í h.
V alternatívnom rozpracovaní sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelnených polyvinylalkoholov so zvyškovým obsahom acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
Pódia ďalšieho rozpracovania sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
Dokonale zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu až do 3 %, má strednú molekulovú hmotnost 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu 10 až 18 % má strednú molekulovú hmotnost 80000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Dokonale zmydelnený polyvinylalkohol má obsah zvyškového acetylu až do 3 %, strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
V alternatívnom rozpracovaní má dokonale zmydelnený polyvinylalkohol obsah zvyškového acetylu 10 % až 18 %, strednú molekulovú hmotnosť 80000 a celkový povrch 0,5 ir/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
K uvedenej zmesi liečiva-polymérov sa pridajú obvyklé galenické pomocné látky v množstve, ktoré umožňuje vyrobiť známym spôsobom formu lieku, tak napríklad priamym tabletovaním, tabletovaním po granulácii s vhodným spojivom alebo naplnením do tvrdých želatínových kapsúl.
Ako polyvinylalkoholy sa používajú s výhodou komerčné produkty, ktorých k hodnoty (Fikentscher, Cellulosechemie 13 [1932], 58) pre úplné zmydelnenie polyvinylalkoholov sa pohybujú v rozmedzí 40 až 59 a pre čiastočné zmydelnenie polyvinylalkoholov sa pohybujú v rozmedzí 50 až 59. Osobitne vhodné sú dokonale zmydelnené polyvinylalkoholy s obsahom do 3 % vinylacetátu, so strednou molekulovou hmotnosťou 60000 až 80000, celkovým povrchom 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnené polyvinylalkoholy s 10 až 18 % obsahu vinylacetátu, strednou molekulovou hmotnosťou 80000, celkovým povrchom 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifickým objemom pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
S prekvapením sa zistilo, že zmes podlá vynálezu, obsahujúca pomocné látky a liečivo, a tým umožnené jednoduché farmaceuticko-technologické spracovanie, vedie k vyriešeniu zadanej úlohy.
Ďalej sa s prekvapením zistilo, že sa pomocou spôsobu podía vynálezu, pri ktorom sa používa kombinácia polyvinylalkoholov s rôznymi zvyškovými obsahmi acetátov, získajú formulácie liečiva levodopa a carbidopa, ktoré uvoíňujú liečivá rýchlo a úplne, ale ktorých uvoíňovanie liečiva vo fáze zaplavenia sa môže podía potreby meniť prípadne riadiť.
Postup podía vynálezu vedie k forme liečiva, ktorá uvoíňuje obidve liečivá rýchlo a po určitý čas v definovaných pomeroch a teda zaisťuje optimálnu biovyužiteínosť periférneho inhibítoru dopadekarboxylázy carbidopa a prekurzoru dopamínu levodopa.
Pre rôzne skupiny pacientov je tým umožnené pripraviť s minimálnym nákladom formy liečiva so súčasne optimálnym správaním uvoíňovania.
Pomocou opísanej formy liečiva je teda možné v súlade s klinickým obrazom vyhovieť požiadavke použitia o; ka foriem liečiva levodopa/carbidopa s nocpoadoným a úplným prípadne počiatočným -spozdeným uvoľňovaním.
Ohe iIcx»^ ο-νγ-iv
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1 až 12
Levodopa sa zmieša s carbidopa, dokonale zmydelneným polyvinylalkoholom s obsahom vinylacetátu 2,5 %, strednouvhmotnosťou 70000, celkovým povrchom 0,14 mz/g a k hodnotou 55, ďalej označeným ako PVA 1, čiastočne zmydelneným polyvinylalkoholom s obsahom vinylacetátu 13 %, strednou molekulovou hmotnosťou 80000, celkovým povrchom 0, 57 m2/g, špecifickým objemom pórov 0,3 cm3/g a strednou k hodnotou 55, ďalej označenom ako PVA 2 a magnéziumstearátom a zlisuje sa priamo na tablety lisovacím tlakom 10 až 50 kN.
Skúmaná receptúra tabliet: tabulka 1 Uvoľňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Príklad 13
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 25 g úplne zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom vinylacetátu 3 %, strednouOimotnosťou 60000, celkovým povrchom 0,104 m2/g a k hodnotou 45, 100 g prášku celulózy so spektrom zrna < 0,16 mm>/ =65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 % a 5 g magnéziumstearátu sa zmieša a granuluje so 100 ml 2% roztoku želatíny v granulátore s fluidnou vrstvou pri 60’C a suší sa na zvyškový obsah vody 3 až 4 %. Granulát sa nasledujúcim presievaním upraví na maximálnu velkosť zrna 1,2 mm a zlisuje na tablety s požadovanou hmotnosťou 407 mg lisovacím tlakom 10 až 50 kN.
Uvolňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Príklad 14
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 94 g prášku celulózy so spektrom zrna od < 0,16 mm>/ = 65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 % a 3 g silíciumdioxidu a 51 g PVA 1 sa zmieša v granulátore s fluidnou vrstvou, postrieka 10 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónovej a granuluje sa so 150 ml 5% vodného roztoku PVA 1 a súčasne sa suší pri teplote 60’C až na zvyškový obsah vody 3 až 4 %.
Ο
Granulát sa upraví presiatím na maximálnu velkost zrna 1,2 mm, zmieša sa 30 g talku a 5 g magnéziumstearátu a zlisuje sa pri lisovacom tlaku 10 až 50 kN na tablety s požadovanou hmotnosťou 440 mg.
Uvolňovanie liečiv in vitro: tabulka 2
Príklad 15
100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 a 3 g silíciumdioxidu sa zmieša v granulátore s fluidnou vrstvou, postrieka sa 10 ml 20% roztoku kyseliny citrónovej a granuluje sa s 10% vodným roztokom PVA 1 a súčasne sa suší pri teplote 60’C až na zvyškový obsah vody 3 až 4 %.
o
Granulát sa upraví prďsiatím na maximálnu velkost zrna 1,0 mm, zmieša sa s 90 g práškovej celulózy so spektrom zrna od < 0,16 mm>/ = 65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 %, 10 g talku a 2 g magnéziumstearátu, miešanie sa vykonáva počas 15 minút a potom sa plní po 260 mg do tvrdej želatínovej kapsuly.
Uvolňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Tabulka 1
Prí- klad levo - dopa čarbi - dopa IVA 1 P V A 2 Mg stearát
Eg mg mg
1 100 10 100 10 5
2 100 25 100 25 5
3 150 15 150 15 5
4 250 25 250 25 5
5 250 25 25 100 5
6 250 25 125 0 5
7 250 25 0 125 5
8 250 25 ICO 25 5
9 100 25 2,5 10 5
10 100 25 12,5 50 5
11 ICO 25' 25 100 5
12 ICO 25 50 200 5
Tabulka 2
Čas oin levodopa 15 30 45 60 carbidopa 15 30 45 60
pri- liečivo
klad Č
1 32,3 95,4 99,0 101,0 81,4 93,5 99,2 100,0
2 35,2 93,1 100,3 - 83,2 91,5 93,7 -
3 33,6 94,4 100,1 - 34,7 36,4 99,4 —
4 89,6 97,7 100,5 - 35,3 97,6 100,4 —
5 42,1 69,2 36,9 100,2 33,6 70j4 91,2 93,0
6 37,3 58,1 100,0 - 86,7 37,2 103,0 —
7 35,2 45,4 70,9 32,9 34,9 46,6 69,2 30,1
pokračovanie tabuíky 2
Ôas levodopa □in 15 30 carbidopa
60 15 30
60 pri- liečivo klad
. 8 74,7 86,3 95,1 103,0 74,2 33,3 98,4 -
9 47,2 75,5 93,7 93,3 42,9 75,1 92,8 93,4
10 43,6 73,5 100,0 - 40,2 73,0 92,9 93,7
11 32,4 44,2 59,4 63,3 30,7 40,3 53,6 61,4
12 27,7 38,6 53,1 64,8 28,6 37,4 51,1 65,8
13 74,3 93,6 102,0 - 87,0 100,0 - -
14 39,2 92,1 93,0 94,2 85,2 90,4 92,6 95,4
15 86,4 94,1 93,9 99,7 84,3 92,3 98,1 100,1
V príkladoch 7 , 11 a 12 bolo skúšané uvoíňovanie
počas 60 minút.
Pri- levodopa carbidopa
klad 90 min 120 min 90 min 120 min
7 103,0 - 100,0 —
• 11 85,6 99,1 86,3 102,2
12 86,4 100,0 84,5 98,6
Príklad 16 (porovnávací príklad)
Pri otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 pacientov s úplne rozvinutým obrazom Parkinsonovej choroby jedenkrát 1 tablety nasledujúceho zloženia:
levodopa carbidopa prášková celulóza 12 zemiakový škrob laktóza silíciumdioxid kyselina citrónová talk magnéziumstearát sorbitol
250,00 mg
25,00 mg
38,00 mg
31,00 mg
30,00 mg
2,00 mg
2,00 mg
12,00 mg
8,00 mg
2,00 mg
Hladiny levodopa v plazme boli HPLC chromatografie a stávajúce stredné i íef^kVi^C C*' v tabulke 3. J J určované pomocou hodnoty sú zhrnuté
Príklad 17
Pri náhodnej otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 zdravých vyšetrovaných osôb jedenkrát I (dávky A) až 1 (dávka B) tablety nasledujúceho zloženia:
levodopa 250,00 mg
carbidopa 25,00 mg
RewetenR12 96,00 mg
PVA 1 25,00 mg
nátriumkarboxymetylcelulóza 4,00 mg
SuprasilR 3,00 mg
kyselina citrónová 2,00 mg
talk 30,00 mg
magnéziumstearát 5,00 mg
Hladiny levodopa a carbidopa v plazme boli určované HPLC chromatografiou a -etáva^úee- stredné hodnoty sú zhrnuté
I i 2Λ -é v —· .· S e. c· v tabulke 3 a 4. J J
Príklad 18 . Pri otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 zdravých vyšetrovaných osôb jedenkrát 1 tabletu nasledujúceho • zloženia:
levodopa carbidopa prášková celulóza 12 PVA 1 silíciumdioxid kyselina citrónová talk magné z iumstearát májová zelená S 20056
100,00 mg
25,00 mg
125,96 mg
23,00 mg
3,00 mg
2,00 mg
15,00 mg
5,00 mg
0,04 mg
Hladiny levodopa a carbidopa v plazme boli určované HPLC chromatografiou a -stávajúce stredné hodnoty sú zhrnuté v tabulke 3 a 4. J J
-13Tabulka 3
čas 0
/min/
pri -
klad 16 16
17
dávka A 0
príklad
17 dáv-
ka B 0
príklad
18 3
čas
/min/ 180
príklad
16 804
17 dáv-
ka A 167
17 dáv-
ka B' 421 príklad
181 čas /min/ príklad 16 príklad 17 dávka A príklad 17 dávka B príklad 18
Koncentrácia levodopa v plazme (mg/ml)
15 30 45 60 90 120 150
154 254 375 540 554
569 659 521 582 428 318 207
148 335 583 743 789 757 549
61 268 322 376 446 313 227
210 240 270 300 330 360
789 786 600 472 740 791
94 70 32
262 139 38
118 76 52
420
480 720
7
-14Koncentrácia carbidopa v plazme (mg/ml)
čas /min/ príklad 17 0 15 30 45 60 90 120 150 180
dávka A 0 1,8 4,9 12,0 18,3 22,2 20,5 18,2 15,7
dávka B 0 1,4 5,2 6,8 8,9 10,6 16,5 14,8 14,9
príklad 18 : 0 0,5 3,6 8,6 14,1 25,9 26,1 25,5 17,8
čas
/min/ 210 240 270 300 330 360 420
príklad 17 dávka A 9,9 6,0 5,3
dávka.. B príklad 11,6 9,3 7,9
18 13,9 12,5 8,8
čas
/min/ 480 720
príklad dávka A 17 3,0
dávka B 5,9
príklad 18 4,4 2,0
3^9Λ -9i- f

Claims (6)

1. Perorálne aplikovatelná forma lieku na liečenie centrálnych stavov nedostatku dopamínu na báze kombinácie liečiv levodopa a carbidopa, obsahujúca vhodné množstvo • obvyklých galenických pomocných látok, vyznačuj úca sa t ý m , že forma lielyi obsahuje zmes skladajúcu sa zo » 100 až 250 dielov hmotn. levodopa, 10 až 25 dielov hmotn.
carbidopa a 100 a 200 % hmotn., vztiahnuté na množstvo liečiv, SA~·
a) zmesi polymérov, skladajúcich^z polyvinylalkoholov rôzneho stupňa zmydelnenia alebo
b) dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu až do 3 % alebo
c) čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu zo zvyškovým obsahom acetylu väčšom ako 3 %.
•
2. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku • 1,vyznačujúca sa tým, že sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
3. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 2,vyznačujúca sa tým, že sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
4. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 3,vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu do 3 % má strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu 10 až 18 % má strednú molekulovú hmotnosť 80000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
5. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 1,vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkohol má obsah zvyškového acetylu do 3 %, strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
6. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkoholzobsah zvyškového acetylu 10 % až 18 %, strednú molekulovú hmotnosť 80000 a celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
SK3692-92A 1991-01-23 1992-01-23 Perorálne aplikovateľná forma lieku na liečbu cent SK278736B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4101873A DE4101873C2 (de) 1991-01-23 1991-01-23 Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) 1991-01-23 1992-01-23 Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK369292A3 true SK369292A3 (en) 1998-02-04
SK278736B6 SK278736B6 (sk) 1998-02-04

Family

ID=6423528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3692-92A SK278736B6 (sk) 1991-01-23 1992-01-23 Perorálne aplikovateľná forma lieku na liečbu cent

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5532274A (sk)
EP (1) EP0568577B1 (sk)
JP (1) JP3382940B2 (sk)
AT (1) ATE147264T1 (sk)
AU (1) AU658171B2 (sk)
BG (1) BG61677B1 (sk)
CA (1) CA2101164C (sk)
CZ (1) CZ280847B6 (sk)
DE (2) DE4101873C2 (sk)
DK (1) DK0568577T3 (sk)
EE (1) EE03016B1 (sk)
ES (1) ES2098496T3 (sk)
FI (1) FI101040B (sk)
GR (1) GR3022993T3 (sk)
LT (1) LT3659B (sk)
LV (1) LV11103B (sk)
NO (1) NO304638B1 (sk)
RO (1) RO114737B1 (sk)
RU (1) RU2114619C1 (sk)
SK (1) SK278736B6 (sk)
UA (1) UA27848C2 (sk)
WO (1) WO1992012710A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756056B2 (en) * 1997-04-08 2004-06-29 Alan A. Rubin Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US6531153B2 (en) 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
ATE376826T1 (de) * 2001-09-28 2007-11-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen zur modifizierten freisetzung
WO2004032906A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Depomed Development, Ltd. Gastro-retentive levodopa delivery form
US8815950B2 (en) * 2003-08-29 2014-08-26 Janssen Biotech, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
CN1845728B (zh) * 2003-08-29 2013-06-19 转化医药公司 包含左旋多巴和卡比多巴的药物组合物
WO2005023185A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
NZ560826A (en) * 2005-03-28 2009-06-26 Orexo Ab Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
CA2613631A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
AR055106A1 (es) * 2005-08-05 2007-08-08 Osmotica Pharmaceutical Argent Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
CA2673511A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
AU2008343787B2 (en) 2007-12-28 2014-01-30 Impax Laboratories, Llc Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
EP2233131A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-29 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa
KR20130009553A (ko) * 2011-07-15 2013-01-23 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
MX369315B (es) 2013-10-07 2019-11-05 Impax Laboratories Inc Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos.
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
JP7066351B2 (ja) * 2017-08-18 2022-05-13 大原薬品工業株式会社 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤
EP3881839A4 (en) * 2018-11-13 2022-08-24 Japan Vam & Poval Co., Ltd. BINDER
JP6695013B1 (ja) * 2018-11-13 2020-05-20 日本酢ビ・ポバール株式会社 結合剤
WO2020100932A1 (ja) * 2018-11-13 2020-05-22 日本酢ビ・ポバール株式会社 結合剤
JP6694564B1 (ja) * 2018-11-13 2020-05-13 日本酢ビ・ポバール株式会社 結合剤
CN115397469A (zh) * 2020-04-10 2022-11-25 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 粘合剂
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE631201C (de) * 1932-08-07 1936-06-16 Chemische Forschungs Gmbh Traegerstoff fuer Arzneimittel
DE748317C (de) * 1941-08-17 1944-12-19 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen
US3584113A (en) * 1967-08-31 1971-06-08 Eisai Co Ltd Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect
NL149372B (nl) * 1968-10-01 1976-05-17 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen.
US3769424A (en) * 1970-10-01 1973-10-30 Merck & Co Inc Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue
IE49522B1 (en) 1979-04-26 1985-10-16 Merrell Toraude & Co Alpha-halomethylaminoacids
DE3042916A1 (de) * 1979-06-01 1982-07-01 Joachim 7440 Nürtingen Dudzik Tablette
CA1218604A (en) * 1981-07-08 1987-03-03 Alec D. Keith Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
CH652025A5 (de) * 1981-09-14 1985-10-31 Hoffmann La Roche Pharmazeutisches praeparat.
JPS5852219A (ja) * 1981-09-22 1983-03-28 Sumitomo Chem Co Ltd パ−キンソン病治療剤
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4927633A (en) * 1984-03-19 1990-05-22 Alza Corporation Dispenser for delivering drug to livestock
US4685918A (en) * 1985-02-01 1987-08-11 Merck & Co., Inc. Lipid osmotic pump
NZ220599A (en) * 1986-06-16 1990-10-26 Merck & Co Inc Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa
ZA889189B (en) * 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4832957A (en) * 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US4940465A (en) * 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US4915949A (en) * 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
CA1331563C (en) * 1987-08-03 1994-08-23 Gaylen M. Zentner Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins
AU608891B2 (en) * 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4946686A (en) * 1987-09-24 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery system
DE3841955A1 (de) * 1987-12-31 1989-07-13 Asta Pharma Ag Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets
ATE81971T1 (de) * 1987-12-31 1992-11-15 Asta Medica Ag Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0568577A1 (de) 1993-11-10
ES2098496T3 (es) 1997-05-01
NO932522D0 (no) 1993-07-09
EE03016B1 (et) 1997-08-15
LT3659B (en) 1996-01-25
LV11103A (lv) 1996-04-20
SK278736B6 (sk) 1998-02-04
FI933304A (fi) 1993-07-22
CA2101164C (fr) 2001-04-24
NO932522L (no) 1993-07-09
NO304638B1 (no) 1999-01-25
RO114737B1 (ro) 1999-07-30
FI101040B (fi) 1998-04-15
LTIP555A (en) 1994-11-25
DE4101873A1 (de) 1992-07-30
DK0568577T3 (da) 1997-06-30
CZ280847B6 (cs) 1996-04-17
AU1186892A (en) 1992-08-27
BG61677B1 (bg) 1998-03-31
JPH06504543A (ja) 1994-05-26
DE59207852D1 (de) 1997-02-20
DE4101873C2 (de) 1993-12-09
WO1992012710A1 (de) 1992-08-06
FI933304A0 (fi) 1993-07-22
BG97894A (bg) 1994-04-29
GR3022993T3 (en) 1997-07-30
EP0568577B1 (de) 1997-01-08
AU658171B2 (en) 1995-04-06
LV11103B (en) 1996-06-20
ATE147264T1 (de) 1997-01-15
CZ369292A3 (en) 1993-09-15
CA2101164A1 (fr) 1992-07-24
RU2114619C1 (ru) 1998-07-10
US5532274A (en) 1996-07-02
JP3382940B2 (ja) 2003-03-04
UA27848C2 (uk) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK369292A3 (en) Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions
CA2740146C (en) Immediate release dosage forms of sodium oxybate
EP1245232B1 (en) Oral solid preparation
CN107530348B (zh) 一种含有jak激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物
KR101801424B1 (ko) 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도
JPH10194969A (ja) 錠剤組成物
JPWO2002060446A1 (ja) ５−メチル−１−フェニル−２−（１ｈ）−ピリドンを有効成分として含有する医薬製剤
KR20120012823A (ko) 신경보호 및 퇴행성 신경 질환 치료용 클라블라네이트 제제
US5624960A (en) Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions
CA2874779A1 (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
WO2009146608A1 (zh) 含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途
WO2020109319A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide
KR101809886B1 (ko) 소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제
WO2020122244A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
WO2014096983A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
EP2694039B1 (en) Solid preparation
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
JP2022151841A (ja) ビルダグリプチン製剤
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
KR20200084649A (ko) 약학 조성물
CN116490178A (zh) Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途
KR101125453B1 (ko) 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제
RU2289422C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе ноопепта
HU215191B (hu) Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására