KR101125453B1

KR101125453B1 - 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제

Info

Publication number: KR101125453B1
Application number: KR1020100073520A
Authority: KR
Inventors: 조영호; 장희철
Original assignee: 주식회사 대웅제약
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2012-03-27
Also published as: KR20120011595A

Abstract

본 발명은 L-트립토판을 미분화 및 가용화 방법을 통해 용해도 개선을 목적으로 한 제제 및 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 난용성인 L-트립토판을 미분화하고 식품첨가물에서 사용 가능한 계면활성제를 이용하여 미분화된 가용화 과립을 제조함으로써 공정을 단순화하고 약물의 용해도를 개선할 수 있는 제제를 제공한다.
이러한 가용화 조성 제제기술을 통해 L-트립토판을 함유한 과립 조성물이나 정제, 캡슐제 같은 고형 제제로 제제화함으로써 용해도를 개선할 수 있고 생체이용률을 향상시킬 수 있는 우수한 L-트립토판 제제를 제조할 수 있다.

Description

엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제{Solubilizing Compositions of L-Tryptophan and Pharmaceutical preparation therefrom}

본 발명은 난용성 약물인 L-트립토판의 식품으로 사용이 가능한 가용화 조성물에 관한 것이다.

L-트립토판의 유래를 살펴보면, 단백질의 트립신 소화물(消化物)이 염소 또는 브롬에 의해 자색을 띠는 것은 예전부터 알려져 있었지만, 1875년 Kuhne에 의해 이 정색반응으로부터 인돌핵의 존재가 추정되고, 1890년 Neumeyster은 이 인돌 정색반응 양성물질로 트립토판이라 명명했다. 한편 1874년 Adamkiewitz는 단백질에 빙초산과 진황산을 작용시키면 자색으로 변하는 것을 알아냈다. Hopkins와 Cole은 Adamkiewitz 반응을 추적에 이용하여 1901년 카제인의 트립신 소화액이나 산성 하에서 황산수은에 의해 쉽게 석출하는 황색 침전물로부터 트립토판을 단일분리하고, Neumeyster에 의해 제창되고 있던 트립토판이라는 이름을 채용했다. 1907년 Ellinger과 Flamand는 인돌알데히드와 마뇨산으로부터 합성하여 구조를 결정했다. 현재는 트립토판이라 불리고 있다.

L-트립토판은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 신경전달물질인 세로토닌과 멜라토닌을 생성하기 위한 물질인 5-Hydroxy-tryptophan(5-HTP)를 생산하는 필수 아미노산의 일종으로 수많은 천연식물 및 유기체의 단백질에서 발견되고 있으며, 불면증 치료를 위한 수면효과 개선이나 다양한 정신질환 치료제로서 우수한 효과를 보이고 있어 의약품 원료 및 건강식품소재 등으로 널리 사용되고 있다.

<화학식 1>

L-트립토판의 화학식은 C₁₁H₁₂N₂O₂로 옅은 황색을 띤 결정성 가루로 냄새가 약간 있고 조금 쓴맛을 보이며, 대부분의 유기용매에 잘 녹지 않는다. L-트립토판의 하루 소비량은 약 1~10g 정도로 다양하며, 중추신경계(central nerveous system)에 작용함으로써 뇌에서 시냅스 전달에 의해 세로토닌(serotonin)으로 전환되며, 정신, 고통과 같은 생물학적 처리에 있어 중요한 역할을 담당한다. 또한, 생체 내에서는 단백질의 중합 및 니코틴산아미드 등의 출발물질로 중요하다. L-트립토판은 인체 내에서 합성할 수 없기 때문에, 음식물을 통해 섭취해야 하는 필수 아미노산이다. L-트립토판의 흡수는 혈액 중에서, 약 80 %는 혈장 알부민에 결합되어 순환되고, 나머지 20 %는 자유 트립토판으로서 순환하며, 적절한 조건하에서 L-트립토판은 뇌로 이동된다. 혈뇌장벽(BBB)을 넘으면, L-트립토판은 세로토닌, 즉 기분 및 수면 조절에 관계하는 신경 전달 물질 대사에 이용된다(Boman, 1988). 이후, 세로토닌은 멜라토닌(송과선에서 발견되는 수면 관련 호르몬, 인간에서 24 시간 리듬을 조절하는 뇌의 시상상부에서의 작은 원뿔형 구조)으로 대사된다.

L-트립토판의 충분한 섭취는 꾸준하게 수면 잠재력, 즉 “캄캄함(lightout)”에서 수면 시 까지 시간을 단축시키고, 수면 구조의 개선을 통해 수면의 전체 질을 향상시킨다(Boman, 1988). 또한, 정상 상태에서 L-트립토판의 뇌(腦)로 유입은 그 밖의 다른 커다란 중성 아미노산(LNAA) 즉, 루신(Leu), 발린(Val), 이소루신(Ile), 티로신(Tyr), 페닐알라닌(Phe)과 메티오닌(Met)으로 정의되는데(Heine, 1995, Supra) 이러한 거대 중성 아미노산들(LNAAs)은 유사한 수송 메카니즘을 사용하여 혈액-뇌 장벽을 통과함으로써 혈액 내의 L-트립토판의 비율이 높아지고 더 많은 L-트립토판이 중추신경계로 수송됨으로써 더 많은 세로토닌이 뇌에서 만들어지게 한다(Herderich and Gutsche, Supra).

L-트립토판은 다양한 화학적 합성방법을 통해 제조되고 있으며, 천연단백질로부터의 분리 외에 효소법, 발효법 등도 연구되고 있지만, 단백질 속의 트립토판 함량이 낮기 때문에 일반적으로는 합성법이 이용되고 있다. 화학적 합성법에는 인도페놀 유도체로부터 합성하는 경우와 인돌핵을 합성하는 방법이 있다.

또한, L-트립토판의 용해도는 물 100㎖에 0.25g(30℃), 0.4g(100℃)이 용해되는 것으로 알려져 있지만, 실제로 용해도는 그에 못 미치며, 장시간 용해해야 하고 차가운 물에는 잘 용해되지 않는다. 그리고, 에탄올, 아세톤 등 유기용매로는 용해하기 어렵다. 안정성의 경우 알칼리보다 산에 약하고 광선에 의하여 분리되어 용해 후 장시간 보관하면 갈변현상이 나타나는 경향이 있다. D-트립토판의 효과는 L-형의 효과와 같거나 3/4정도이며 더 난용성이다.

인체 내에서 흡수되어 높은 약리활성을 나타내려면 신속한 용출과 동시에 체내에서의 흡수속도가 빨라야 하지만, 물에 대한 낮은 용해도로 인해 L-트립토판은 생체이용률은 그리 높지 않다. L-트립토판은 하루 복용량에 비해 물에 대한 용해도가 낮아 경구 투여 시 흡수율을 높이기 위한 연구가 필요하다.

대표적인 가용화 방법을 예로 들면, 부형제 및 보조용매를 사용하는 방법, 분쇄방법 등을 통하여 입자를 작게 만드는 방법, 분부건조 등을 통해 결정형을 무정형으로 바꾸는 방법, 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 고분자와 고체분산체로 만드는 방법 및 마이셀 제조방법 등이 있다.

하지만, 상기와 같은 방법들은 유기용매를 사용하기 때문에 독성으로 인한 안정성 문제가 있거나, 약물의 특성에 따라 물성을 고려해야 하고, 상대적으로 많은 제조비용과 시간이 소요되기 때문에 효율적이지 않다. 특히 L-트립토판은 의약품 보다는 식품에 많이 이용되고 있는데, 대부분의 기술이 의약품에서 적용 가능하거나 식품에서 사용하기엔 불가능한 경우가 대부분이다.

이에 본 발명자는 식품에 사용될 수 있는 L-트립토판의 가용화 방법을 연구하던 중에 L-트립토판을 특정 입자 크기로 미분화하고 식품에 사용될 수 있는 계면활성제를 사용하면 가용화가 향상되는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 식품에 사용될 수 있는 난용성 물질인 L-트립토판의 가용화 조성물 및 그의 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 특정 입자 크기를 갖는 L-트립토판을 제조하여 활성성분으로 하고, 식품에 사용될 수 있는 친수성과 소수성 블록을 가진 양친매성의 계면활성제를 혼합하여 조성물을 제조함으로써 용해도 및 용출률이 향상된 L-트립토판의 가용화 방법을 제공한다.

이하, 본 발명에 따른 L-트립토판의 가용화 방법에 대해서 상세히 설명한다.

난용성 물질의 가용화 방법으로 분쇄 등을 통하여 입자를 작게 만드는 방법이 종종 이용되고 있다. 먼저, 분쇄기나 각 종류별 메쉬(mesh)를 이용하여 L-트립토판을 크기별로 분류하여 입도를 측정하고, 크기별로 분류된 L-트립토판을 정제수에서 녹는 시간을 측정하였다. 그 결과 하기 실험예에서, L-트립토판은 입자 크기에 따라 용해도에 큰 변화가 없어 난용성 물질의 가용화 방법으로 알려진 분쇄 등을 통하여 입자를 작게 만드는 방법만으로는 가용화시킬 수 없음을 알 수 있다.

그런데, 본 발명은 놀랍게도 특정 입자 크기를 갖는 L-트립토판과 라우릴황산나트륨 등의 몇몇 계면활성제를 사용하는 경우에는 L-트립토판의 용해도가 향상되는 것을 발견하고 L-트립토판의 가용화 방법으로서 L-트립토판의 입자크기와 계면활성제의 혼합에 의한 용해도 변화의 상관관계를 밝힌 것이다.

미분화되지 않은L-트립토판은 도 3에서 알 수 있듯이 입도는 20~250㎛으로 넓은 입도를 보이고 있으며, 90% 이상이 110~200㎛의 크기를 가진다. 본 발명은 L-트립토판을 미분화 시켰을 때, 전체 입도 범위가 0.3~60㎛의 범위를 보이고 있으며, 0.3~20㎛인 입자가 약 70% 이상, 0.3~50㎛의 입자가 90% 이상을 차지하고 있다.

본 발명은 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판을 제조하여 활성성분으로 하고, 식품에 사용될 수 있는 친수성과 소수성 블록을 가진 양친매성의 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르류 또는 폴리소르베이트류를 혼합하여 조성물을 제조함으로써 용해도 및 용출률이 향상된 L-트립토판의 가용화 방법에 관한 것이다.

L-트립토판의 미분화 방법으로는 체과법 또는 분쇄법이 사용될 수 있으며, 체과는 일반적으로 사용되는 체(sieve)를 사용하여 수행되며, 체과 대신 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용될 수도 있다. 분쇄는 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 식품에 사용될 수 있는 친수성과 소수성 블록을 가진 양친매성의 계면활성제는 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르류 또는 폴리소르베이트류를 사용할 수 있다. 글리세린지방산에스테르류는 글리세린 또는 폴리글리세린의에스테르 및 이의 유도체로서, 그 구체적인 예로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르, 글리세린초산에스테르, 폴리글리세린축합리시놀레인산에스테르, 글리세린라우린산에스테르, 글리세린미리스틴산에스테르, 글리세린팔르미틴산에스테르, 글리세린스테아린산에스테르, 글리세린올레인산에스테르, 글리세린베헤닌산에스테르, 글리세린에스카산에스테르, 글리세린혼합지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르류가 있다. 또한, 폴리소르베이트 류는 폴리소르베이트20/60/65/80 등을 포함한다. 바람직하게는 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르, 폴리소르베이트 80을 포함하며, 더욱 바람직하게는 라우릴황산나트륨을 포함한다. 라우릴황산나트륨은 소듐알킬설페이트(sodium alkyl sulfate)의 공중합체이고 라우릴황산나트륨이 85%이상 존재하는 물질로 흡수촉진을 위한 피부투과제, 분산작용, 유화제, 습윤제 및 붕해작용 등으로 제약산업과 화장품에 많이 사용되는 음이온성 계면활성제이다. 이는 상당히 수용성으로 계면활성제 중에서 HLB값이 가장 높다. 상기 가용화 목적으로 첨가하는 계면활성제는 단독 또는 둘 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 미분화 L-트립토판 가용화 과립은 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판 1 중량%, 계면활성제 약 0.1 내지 1 중량%를 균질하게 혼합한 후, 적당량의 정제수 또는 정제수와 에탄올의 혼합용매를 이용하여 제조할 수 있으며, 제조된 과립의 L-트립토판 수분 함량이 전체 중량 대비 1 내지 10%가 될 때까지 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 50℃에서 건조하고 체과하여 정립한다. 건조 공정 전에 필요에 따라 결합제를 추가할 수 있다.

또는 약 0.1 내지 1 중량%의 계면활성제를 적당량의 정제수 또는 정제수와 에탄올 혼합물에 녹여 이를 미분화 L-트립토판에 분사하여 과립을 제조한 후, 필요에 따라 결합제를 추가하고 과립화 된 L-트립토판의 수분 함량이 전체 중량 대비 1 내지 10%가 될 때까지 30 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 50℃에서 건조하고 체과하여 정립한다.

미분화 L-트립토판의 가용화 과립을 제조하는 공정에서 종래의 기술들은 유기용매를 과량 사용하므로, 인체에 유해한 유기 용매를 잔류시키지 않기 위해 고온의 건조 공정을 장시간 진행함으로써 건조과정의 취급을 요하나, 본 발명의 미분화 가용화 과립을 제조하는 방법에서는 50% 에탄올을 사용함으로써 안전하고, 충분히 가용화된 과립을 제조할 수 있기 때문에 과량의 유기용매를 사용할 필요가 없다.

미분화 L-트립토판 가용화 과립 중에 활성성분인 미분화 L-트립토판의 함량은 약리적으로 유효하게 작용할 수 있도록 가용화 과립 전체 중량 대비 20 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 80 중량% 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 미분화 L-트립토판 가용화 과립에서 계면활성제는 전체 중량 대비 0.1 내지 70 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%를 함유할 수 있다.

미분화 L-트립토판 가용화 과립 제조시에 결합제를 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가용으로 사용될 수 있는 결합제가 더욱 바람직하다. 그 구체적인 예로서는 정제수, 에탄올, 프로판올, 단시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락(shellac), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아리비아고무 분말, 트라가칸스 검(tragacanth gum) 등을 포함한다.

본 발명에 따른 미분화 L-트립토판 가용화 과립에 부형제, 붕해제, 보습제, 흡착제 또는 활택제를 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 정제(tablet), 캡슐제(capsules), 세립제(fine granules), 과립제(granules), 산제(powder), 환제(pills), 등의 제형으로 제조할 수 있다. 또한, 장기 보존 시 함량 저하와 갈변 현상을 방지하기 위해 복용 직전에 음료, 시럽 등의 액제에 용해 또는 혼합하여 마시는 용시용제로 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 부형제로는 통상의 식품첨가물 제제에 사용되는 것으로 유당, 수크로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 카올린, (미)결정셀룰로오스, 규산, 카카오 기름, 경화식물유지, 탈크 등을 포함한다.

붕해제로는 통상의 식품첨가물 제제에 사용되는 것으로 히드록시프로필셀룰로오스 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, (미)결정셀룰로오스 등을 포함한다.

보습제로는 글리세린, 전분 등을 포함하며, 흡착제는 전분, 유당, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등이 사용되고 활택제로서는 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘 등의 스테아르산염, 정제 탈크, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜, 경화유 등을 포함한다.

필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등의 성분을 추가할 수 있다.

또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피복정, 필름피복정 또는 수분투과성 반투막에 의한 피복정, 이중 피복정, 다층 피복정, 유핵정 등으로 제조할 수 있다.

캡슐제는 상기 예시한 각종 성분과 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질캡슐 등에 충전하여 제조할 수 있다.

본 발명은 미분화 L-트립토판과 계면활성제를 이용하여 가용화시킴으로써 난용성인 기존 L-트립토판의 단점을 보완하여 용해도를 개선시킬 수 있고, 이를 통해 경구 투여 시 복용 편의성를 제공하고 빠른 용출을 통한 흡수 증진을 기대할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 고체분산체나 분무건조, 마이셀과 같이 복잡한 제조공정을 거치지 않고 공정을 단순화하여 용해도가 개선된 L-트립토판 가용화 조성물을 제조할 수 있다.

도 1은 전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 미분화된 L-트립토판 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 전체 입도 범위가 45~120㎛, 입도의 90% 이상이 50~110㎛의 범위를 가지는 미분화된 L-트립토판의 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 3은 전체 입도 범위가 20~250㎛, 입도의90% 이상이 110~200㎛의 범위를 가지는 미분화되지 않은 L-트립토판의 입도 분포를 나타낸 그래프이다.
도 4는 L-트립토판의 HPLC 분석 peak이다.

이하, 본 발명에 관하여 하기 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 다음의 예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 시사하는 범주 내에서 다양한 변형을 가할 수 있음은 자명하다.

<실시예 1> 본 발명에 따른 입도 분포를 갖는 L-트립토판의 제조

Z-mill을 이용하여 분쇄하고 mesh를 이용하여 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판을 제조하였다. L-트립토판의 입도는 입자도 측정기(CILAS, Scinco Co., LTD. 한국)를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 1에 나타내었다. 측정방법은 1회 측정시 약 1g을 Pressure 993mb, Distributor 7로 반복하여 건식으로 측정하였다.

<비교예 1> 특정 입도 분포를 갖는 L-트립토판(1)의 제조

Z-mill을 이용하여 분쇄하고 mesh를 이용하여 전체 입도 범위가 45~120㎛이고, 입도의 90% 이상이 50~110㎛의 범위를 가지는 L-트립토판을 제조하였다(이하 이를 ‘L-트립토판(1)’이라 한다). L-트립토판의 입도의 측정은 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하고 도 2에 나타내었다.

< 비교예 2> 특정 입도 분포를 갖는 L-트립토판(2)의 제조

mesh를 이용하여 전체 입도 범위가 20~250㎛이고, 입도의 90% 이상이 110~200㎛의 범위를 가지는 L-트립토판을 제조하였다(이하 이를 ‘L-트립토판(2)’이라 한다). L-트립토판의 입도의 측정은 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하고 도 3에 나타내었다.

<실험예 1> 입도 분포 차이에 따른 용출 비교시험

상기 시험은 입자 크기가 L-트립토판의 용해도에 영향을 미치는지 여부를 확인하기 위한 것이다.

상기 실시예 1 및 비교예 1, 2에서 제조된 각각의 L-트립토판 100mg에 대하여 용해도 시험을 실시하였다. 용출액은 정제수를 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출액 온도 37± 0.5 ℃, 50rpm에서 30분 동안 진행하였으며, HPLC법을 이용하여 함량을 구하여 하기 표 1에 나타내었다. 표 1은 L-트립토판의 전체 함량을 기준으로 시간대 별로 용출된 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다.

<용출기>

-제조사 : VARIAN

-모델명: VK7025 Vk8000

HPLC equipment : Agilent 1200

Analytical column : (150mm X 4.0 mm; hypersil？C-18; 5㎛ particle size)

Mobile phase : buffer solution : acetonitrile = 94 : 6 (0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과)

buffer solution : 15mmol/L sodium acetate buffer solution 제조 후, acetic acid으로 pH 5.5로 조절

STD 용액 조제 : L-트립토판 표준품 250mg을 칭량하여 50mL플라스크에 넣고, 40mL희석액을 넣어 현탁시킨 후, 60~70℃로 가열하여 교반/용해시킨 다음, 실온으로 냉각하여 희석액으로 50mL로 만든다.

이 액을 용출액에 50배 희석하여 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 표준용액으로 한다.

희석액(전처리용액) 제조방법 : water / acetonitrile / glacial acetic acid = 94 / 5 / 1 (v/v/v %)

Column temperature: 40℃

Flow rate : 1.0ml/min

Wavelength detection : 302㎚

Injection volume : 20㎕

난용성 물질의 가용화 방법으로 분쇄 등을 통하여 입자를 작게 만드는 방법을 이용되기도 하지만, 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 L-트립토판은 입자 크기와 무관하게 실시예 1, 비교예 1 및 2에서 제조된 L-트립토판 모두 용출률이 초기부터 저조하며, 30분 이후에도 완전히 용출되지 않아, L-트립토판은 입자를 작게 만드는 방법만으로는 용해도가 개선되지 않음을 확인할 수 있다.

< 실시예 2 내지 10> 본 발명에 따른 L-트립토판 함유 과립조성물의 제조

상기 실시예 1에서 제조된 입도 분포를 갖는 L-트립토판을 하기 표 2에 기재된 조성으로 하여 과립을 제조하고, 50℃에서 건조한 후 20mesh로 정립하여 각각 실시예 2 내지 10으로 하였다.

< 비교예 3 내지 5> L-트립토판(1) 함유 과립조성물의 제조

상기 비교예 1에서 제조된 입도 분포를 갖는 L-트립토판을 하기 표 3에 기재된 조성으로 하여 과립을 제조하고, 50℃에서 건조한 후 20mesh로 정립하여 각각 비교예 3 내지 5로 하였다.

< 비교예 6 내지 9> L-트립토판(2) 함유 과립조성물의 제조

상기 비교예 2에서 제조된 입도 분포를 갖는 L-트립토판을 하기 표 4에 기재된 조성으로 하여 과립을 제조하고, 50℃에서 건조한 후 20mesh로 정립하여 각각 비교예 6 내지 9로 하였다.

< 실험예 2> 입도 분포별 계면활성제 함유에 따른 용출 비교시험

본 실험은 입도 분포의 차이를 갖는 L-트립토판과 계면활성제의 혼합조성물에 의한 L-트립토판의 용출률 변화를 알아보기 위한 실험이다.

본 발명에 따른 입도 분포를 갖는 L-트립토판 즉, 실시예 1에서 제조된 L-트립토판과 계면활성제를 혼합시킨 실시예 2 내지 10의 과립조성물, 비교예 1에서 제조된 L-트립토판(1)과 계면활성제를 혼합시킨 비교예 3 내지 5의 과립조성물, 비교예 2에서 제조된 L-트립토판(2)과 계면활성제를 혼합시킨 비교예 6 내지 9의 과립조성물에 대하여 용출시험을 실시하였다. 용출시험은 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하였으며, 그 시험 결과를 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에서, 본 발명에 따른 입도 분포를 갖는 L-트립토판, 즉 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판과 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르 또는 폴리소르베이트 80을 혼합시킨 과립조성물은 상기 실험예 1의 실험결과와는 달리 초반 용출이 매우 빠르며 10분에 대부분의 실시예에서 평균 용출률이 90% 이상에 도달함을 확인할 수 있다.

반면에 전체 입도 범위가 45~120㎛이고, 입도의 90% 이상이 50~110㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(1)) 및 전체 입도 범위가 20~250㎛이고, 입도의 90% 이상이 110~200㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(2))로 제조된 과립조성물인 비교예 3 내지 9는 상기 실험예 1의 실험결과와 마찬가지로 용출률에 거의 변화가 없이 초기부터 저조하며, 30분 이후에도 완전히 용출되지 않음을 확인할 수 있다.

그러므로 본 발명에 따른 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이고, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판과 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르 또는 폴리소르베이트 80을 혼합시킨 조성물은 난용성 약물인 L-트립토판의 용출률을 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.

< 실시예 11 내지 13> 본 발명에 따른 L-트립토판 함유 정제의 제조

상기 실시예 2, 5 및 8에서 제조된 본 발명에 따른 L-트립토판 과립을 유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘과 함께 균질하게 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 넣고 후혼합한 과립을 20mesh로 정립하였다. 정립한 과립물을 타정기로 경도 5.0 ± 1.0kp(kilopascal)이 되도록 타정하여 정제를 제조하고 각각 실시예 11 내지 13으로 하였다. 표 6은 상기 실시예 11 내지 13의 조성을 나타낸 것이다.

< 비교예 10 내지 12> L-트립토판(1) 과립 함유 정제의 제조

비교예 3 내지 5에서 제조된 L-트립토판(1) 과립을 상기 실시예 11 내지 13과 동일한 방법으로 정제를 제조하고 비교예 10 내지 12로 하였다. 표 7은 상기 비교예 10 내지 12의 조성을 나타낸 것이다.

< 비교예 13 내지 16> L-트립토판(2) 과립 함유 정제의 제조

비교예 6 내지 9에서 제조된 L-트립토판(2) 과립을 상기 실시예 11 내지 13과 동일한 방법으로 정제를 제조하고 각각 비교예 13 내지 16으로 하였다. 표 8은 상기 비교예 13 내지 16의 조성을 나타낸 것이다.

< 실험예 3> 제제 용출 비교시험 : L-트립토판의 부형제에 의한 용출률 영향 평가 1

본 실험은 난용성 약물을 정제로 제제화하여 부형제에 의한 용출률 정도를 평가하기 위한 것이다.

상기 본 발명에 따른 실시예 11 내지 13, L-트립토판(1)에 따른 비교예 10 내지 12 및 L-트립토판(2)에 따른 비교예 13 내지 16에서 제조된 정제를 가지고 용출시험을 실시하여 표 9에 나타내었다. 용출액은 정제수를 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출액 온도 37 ± 0.5 ℃, 50rpm에서 60분 동안 진행하였으며, HPLC법을 이용하여 함량을 구하였다. 표 9는 제제에 포함된 L-트립토판의 전체 함량을 기준으로 시간대 별로 용출된 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다.

상기 표 9에서, 본 발명에 따른 입도 분포를 갖는 L-트립토판, 즉 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판과 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르 또는 폴리소르베이트 80을 혼합시킨 과립에 부형제를 혼합하여 제조된 정제는 1 시간 경과 후에는 평균 용출률이 90% 이상에 도달함을 확인할 수 있다.

반면에 전체 입도 범위가 45~120㎛이고, 입도의 90% 이상이 50~110㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(1)) 및 전체 입도 범위가 20~250㎛이고, 입도의 90% 이상이 110~200㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(2))로 제조된 과립조성물인 비교예 10 내지 16은 상기 실험예 1의 실험결과와 마찬가지로 용출률에 거의 변화가 없이 초기부터 저조하며, 1 시간 경과 후에도 용출률이 저조함을 확인할 수 있다.

그러므로 난용성 약물인 L-트립토판은 제제화에 이용되는 일반적인 부형제에 의해서는 용출률 개선에 하등의 영향을 미치지 못하지만, 본 발명에 따른 전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판과 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르 또는 폴리소르베이트 80을 혼합시킨 조성물을 제제화 하더라도 난용성 약물인 L-트립토판의 용출률을 크게 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.

< 실시예 14 내지 16> 본 발명에 따른 L-트립토판 함유 캅셀제의 제조

상기 실시예 2, 5 및 8에서 제조된 본 발명에 따른 L-트립토판 과립을 유당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 균질하게 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘을 넣고 후혼합한 과립을 20mesh로 정립하고 캡슐에 충전하여 각각 실시예 14 내지 16으로 하였다. 충전된 캡슐제 조성물은 표 10과 같다.

< 비교예 17 내지 19> L-트립토판(1) 과립 함유 캅셀제의 제조

비교예 3 내지 5에서 제조된 L-트립토판(1) 과립을 상기 실시예 14 내지 16과 동일한 방법으로 캅셀를 제조하고 비교예 17 내지 19로 하였다. 표 11은 상기 비교예 17 내지 19의 조성을 나타낸 것이다.

< 비교예 20 내지 23> L-트립토판(2) 과립 함유 캅셀제의 제조

비교예 6 내지 9에서 제조된 L-트립토판(2) 과립을 상기 실시예 14 내지 16과 동일한 방법으로 정제를 제조하고 각각 비교예 20 내지 23으로 하였다. 표 12는 상기 비교예 20 내지 23의 조성을 나타낸 것이다.

< 실험예 4> 제제 용출 비교시험 : L-트립토판의 부형제에 의한 용출률 영향 평가 2

본 실험은 난용성 약물을 캅셀제로 제제화하여 부형제에 의한 용출률 정도를 평가하기 위한 것이다.

상기 본 발명에 따른 실시예 14 내지 16, L-트립토판(1)에 따른 비교예 17 내지 19 및 L-트립토판(2)에 따른 비교예 20 내지 23에서 제조된 캅셀제를 가지고 용출시험을 실시하여 표 13에 나타내었다. 용출액은 정제수를 사용하였고, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출액 온도 37 ± 0.5 ℃, 50rpm에서 싱커를 사용하여, 30분 동안 진행하였으며, HPLC법을 이용하여 함량을 구하였다. 표 13은 제제에 포함된 L-트립토판의 전체 함량을 기준으로 시간대 별로 용출된 약물의 양을 %로 나타낸 수치이다.

상기 표 13에서, 본 발명에 따른 입도 분포를 갖는 L-트립토판, 즉 전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판과 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 글리세린미리스틴산에스테르 또는 폴리소르베이트 80을 혼합시킨 과립에 부형제를 혼합하여 제조된 캅셀제는 30분 경과 후에는 평균 용출률이 95% 이상에 도달함을 확인할 수 있다.

반면에 전체 입도 범위가 45~120㎛이고, 입도의 90% 이상이 50~110㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(1)) 및 전체 입도 범위가 20~250㎛이고, 입도의 90% 이상이 110~200㎛의 범위를 가지는 L-트립토판(L-트립토판(2))로 제조된 과립조성물인 비교예 10 내지 16은 상기 실험예 1의 실험결과와 마찬가지로 용출률에 거의 변화가 없이 초기부터 저조하며, 30분 경과 후에도 용출률이 저조함을 확인할 수 있다.

Claims

ⅰ) 전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판을 전체 중량 대비 20 내지 80 중량%, 및 ⅱ) 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르류 및 폴리소르베이트류 중에서 선택되는 계면활성제를 전체 중량 대비 0.1 내지 70 중량% 함유함을 특징으로 하는 L-트립토판 용해도 개선용 과립조성물.
제 1 항에 있어서, L-트립토판은 전체 입도 범위가 0.3~60㎛이며, 0.3~20㎛인 입자가 70~80%, 0.3~50㎛의 입자가 90~95%인 L-트립토판임을 특징으로 하는 과립조성물.
제 1 항에 있어서, 글리세린지방산에스테르류는 글리세린, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르, 글리세린초산에스테르, 폴리글리세린축합리시놀레인산에스테르, 글리세린라우린산에스테르, 글리세린미리스틴산에스테르, 글리세린팔르미틴산에스테르, 글리세린스테아린산에스테르, 글리세린올레인산에스테르, 글리세린베헤닌산에스테르, 글리세린에스카산에스테르, 글리세린혼합지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르류 중에서 선택됨을 특징으로 하는 과립조성물.
제 3 항에 있어서, 글리세린지방산에스테르류는 글리세린미리스틴산에스테르인 과립조성물.
제 1 항에 있어서, 폴리소르베이트류는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80 중에서 선택됨을 특징으로 하는 과립조성물.
제 5 항에 있어서, 폴리소르베이트류는 폴리소르베이트 80인 과립조성물.
전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판을 유효성분으로 하며, 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르 및 폴리소르베이트 중에서 선택되는 계면활성제를 함유하는 과립으로부터 제조되는 정제.
전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판을 유효성분으로 하며, 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르 및 폴리소르베이트 중에서 선택되는 계면활성제를 함유하는 과립으로부터 제조되는 캅셀제.
ⅰ) 전체 입도 범위가 0.3~60㎛, 입도의 70% 이상이 0.3~20㎛이고, 90% 이상이 0.3~50㎛의 범위를 가지는 L-트립토판, 및 ⅱ) 라우릴황산나트륨, 글리세린지방산에스테르 및 폴리소르베이트 중에서 선택되는 계면활성제를 함유함을 특징으로 하는 L-트립토판의 가용화 방법.
제 9 항에 있어서, 글리세린지방산에스테르류는 글리세린, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르, 글리세린초산에스테르, 폴리글리세린축합리시놀레인산에스테르, 글리세린라우린산에스테르, 글리세린미리스틴산에스테르, 글리세린팔르미틴산에스테르, 글리세린스테아린산에스테르, 글리세린올레인산에스테르, 글리세린베헤닌산에스테르, 글리세린에스카산에스테르, 글리세린혼합지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르류 중에서 선택됨을 특징으로 하는 가용화 방법.
제 10 항에 있어서, 글리세린지방산에스테르류는 글리세린미리스틴산에스테르인 가용화 방법.
제 9 항에 있어서, 폴리소르베이트류는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80 중에서 선택됨을 특징으로 하는 가용화 방법.
제 12 항에 있어서, 폴리소르베이트류는 폴리소르베이트 80인 가용화 방법.