KR100663079B1

KR100663079B1 - 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법

Info

Publication number: KR100663079B1
Application number: KR1020050055120A
Authority: KR
Inventors: 전홍렬; 유세근; 이봉상; 오세흠; 박정서; 오동윤; 권도우
Original assignee: 주식회사 씨티씨바이오; 전홍렬
Priority date: 2004-06-24
Filing date: 2005-06-24
Publication date: 2007-01-02
Also published as: US9492446B2; WO2006001669A1; EP1765350A4; ATE509619T1; EP1765350B1; CN1997372A; CN1997372B; KR20060046529A; US20090298847A1; EP1765350A1

Abstract

본 발명은 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의한 이트라코나졸 함유 고체분산체는 용해도 및 용출속도가 개선되어 생체이용률이 매우 높을 뿐만 아니라, 위내 pH 변화에 비의존적이어서 개인내 및 개인간 흡수편차를 최소화할 수 있다. 또한 본 발명의 제조방법에 의한 이트라코나졸 함유 고체분산체는 안정성이 뛰어나다. 본 발명의 제조방법은 용매 중 젖산을 첨가하여 이트라코나졸의 용해도를 높임으로써 필요한 용매량을 상당히 줄인 친환경적이고 경제적인 제조방법을 제공한다.

이트라코나졸, 고분자, 젖산, 생체이용률, 흡수편차

Description

이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법{Manufacturing method of solid dispersion containing itraconazole}

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체와 시판되고 있는 이트라코나졸 함유 제제(스포라녹스™, 얀센)를 흰쥐에게 투여한 후 채혈하여 측정한 혈중농도그래프이다.

본 발명은 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.

이트라코나졸(itraconazole)은 약염기성(pKa=3.7) 약물로 물에 대한 용해도가 매우 낮아 생체 투여에 어려움이 많다. 이트라코나졸은 pH가 낮은 수용액일수록 용해도가 상승하나 실제로 산성 조건에서도 1㎍/㎖ 이하의 낮은 용해도를 보인다(PCT특허 WO 01/85,135 참조). 이트라코나졸과 같이 물에 대한 용해도가 낮은 약물은 일반적으로 그 흡수의 율속 단계(rate-determining step)가 약물의 용해도 및 용출속도에 의해 크게 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 즉 약물의 붕해가 완벽하게 이루어지더라도 약물 자체의 용해도가 낮기 때문에 소량의 체액 내에서 약물 전체가 용출되지 않아 결과적으로 생체이용률이 낮아진다(제제학, 한림원, pp.218 참 조).

더욱이 이트라코나졸의 기존 시판 제제는 pH의 소폭 상승에 의해서도 용해도가 급격히 저하되어, pH 1.6과 pH 2.4 간의 용해도 차이가 5.3배에 이르는 것이 보고되어 있다(PCT특허 WO 01/85,135 참조). 따라서 이러한 이트라코나졸의 pH 의존성이 기존 시판 제제에 있어 개인내 및 개인간 큰 흡수편차를 야기하는 것으로 판단된다. 에이즈 환자와 같이 위산 분비가 원활하지 않아 위내 pH가 상승된 경우에도 이트라코나졸의 흡수율이 정상인의 50% 수준 밖에 되지 않는 것으로 보고되었으며(The pharmacokinetics of oral itraconazole in AIDS patients, J. Pharm. Pharmacol., 44, 1992, pp.618-619 참조), 실제로 이들 환자에 이트라코나졸 함유 시판 제제를 투여할 때에는 콜라와 같이 위내 pH를 저하시킬 수 있는 음료와 함께 복용하도록 권고하고 있다. 또한, 공복시 위내 pH 상승에 의한 약물의 흡수 저하를 우려하여 식후에 투여하도록 권장하고 있다.

또한 정상 성인의 위내 pH 범위가 약 1 내지 3.5이고 성인의 약 16%가 pH 3 이상의 위내 pH를 갖고 있다는 연구 결과를 고려할 때, 정상적인 위내 pH 변동에서도 이트라코나졸의 용해도가 크게 변하지 않도록 제제를 설계해야만 약물의 흡수를 최대화할 수 있으며 개인내 및 개인간 약물의 흡수편차를 최소화할 수 있음을 알 수 있다(The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract, In advances in drug delivery systems, Amsterdam, 1986, pp.27-38 참조). 즉 이트라코나졸의 생체이용률을 개선하기 위해서는 약물 자체의 용해도 증가와 함께 정상적인 위내 pH 변동에서도 용해도가 떨어지지 않는 조성물을 설계해야 한다.

또 소장의 pH가 5.0 이상이라는 것을 고려하면 위에서 소장으로 흡수되지 않은 약물이 넘어가는 경우에는 이트라코나졸의 용해도가 급격히 떨어지게 된다. 이러한 용해도 감소로 인하여 흡수가 잘 되지 않고 결과적으로 생체이용률이 감소하는 문제가 발생한다(약물송달학, 한림원, pp.28-31 참조). 이러한 문제점으로 인하여 약물이 소장으로 넘어가기 전에 용출되도록 하는 것, 즉 제제의 용출속도를 개선하는 것 또한 이트라코나졸 함유 조성물의 생체이용률을 증가시키기 위한 중요한 방법들 중 하나이다.

상기와 같은 이유로 인해 경구투여된 이트라코나졸 제제의 생체이용률은 매우 낮고 개인내 및 개인간 위내 환경의 조건에 따라 흡수편차가 매우 크며, 섭취된 음식물에도 큰 영향을 받아 환자순응도가 매우 떨어지는 단점이 있다.

이러한 문제점을 해결하고자 PCT특허 WO 85/02,767 및 미국특허 제4,767,604호에서는 사이클로덱스트린 또는 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성함으로써 이트라코나졸의 용해도와 생체이용률을 높이고자 하였다. 그러나 포접 물질인 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 용해도가 사용 용매에 따라 굉장히 떨어지는 단점이 있다. 또 제조비용 및 포접비율 증가로 인한 제제의 용량증가로 제품화하는데 한계를 보이고 있다.

PCT특허 WO 97/44,014에서는 약물과 수용성 고분자를 감압용융압출법을 이용한 고체분산체를 제조하여 약물의 용출속도를 증가시켜 생체이용률을 높이고자 하였다. 그러나 약물과 고분자의 일관된 용융온도를 유지하기가 어렵고 이에 따라 제 제 중 약물의 무정형과 결정형의 혼재를 막기 어려워 제제의 품질을 일정하게 유지하는 것이 어렵다. 또한 온도제어의 어려움으로 인한 물성변화 및 탄화물의 발생도 회피하기 어렵다.

이트라코나졸 함유 제제에 대한 특허인 PCT특허 WO 94/05,236에서는 이트라코나졸과 친수성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 용액을 응집과 표면적을 고려한 일정한 크기 슈가 스피어(sugar sphere)에 분무하여 코팅한 후 건조하고 다시 폴리에틸렌글리콜로 밀봉코팅을 하였다. 그후 캅셀에 충진하여 1일 1회 복용하는 제제를 제조하였다. 그러나, 개인별 위내환경(pH, 위내체류시간 등)에 따라 상당한 흡수율의 차이를 보이고, 제조공정이 매우 복잡하다는 단점을 가지고 있다. 또한 주약을 분무액에 용해시키기 위해 상당량의 유기용매(메틸렌클로라이드 등)를 사용하여 공정시간이 길고 경제성이 떨어지는 문제가 있다.

PCT특허 WO 99/33,467은 이트라코나졸과 pH 의존성 친수성 고분자를 용매에 용해하고, 그 용해액을 분무건조하여 고체분산체를 제조하였다. 그 제제는 용해도가 일정 향상되고 음식물에 대한 편차를 일정 부분 제거하였으나 주약을 녹이는 유기용매의 양이 상당히 많아 제조 시간이 길어진다는 경제적 문제점이 있다. 또 상기와 같이 위내 pH가 3 이상으로 상승된 경우 pH 의존성 고분자 자체의 용해도가 매우 떨어져 약물의 용출속도가 떨어진다는 단점이 있다(PCT특허 WO 01/85,135 참조).

상기와 같이 방법들 이외에 난용성인 이트라코나졸의 용해도 및 용출속도를 증가시키기 위하여 고체분산체를 제조함에 있어 여러 가지 감압용융법, 분무건조법 또는 용액증발법의 제조방법이 있으나 대부분 제품화하기에 어려운 문제점, 예를 들어 수율, 제조비용, 제조시간, 제조공정의 복잡 또는 제조과정 중 함량저하 등의 문제점을 내포하고 있다.

따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 전술한 문제점을 해결한 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다. 즉 물에 대한 용해도 및 용출속도가 우수하고, pH에 비의존적이며(개인내 및 개인간 편차가 적으며), 생체이용률이 우수한 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 친환경적이고 경제적인 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 이트라코나졸, 고분자 및 젖산(lactic acid)이 용해된 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체(solid dispersion)의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 고분자가 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검 (gum) 및 폴리-L-라이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 고분자가 이트라코나졸 중량 대비 0.4 내지 3 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 젖산이 이트라코나졸 중량 대비 0.2 내지 5 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 용액에 가용화제가 더 첨가되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 가용화제가 이트라코나졸 중량 대비 0.1 내지 3 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 용액에 고체상(solid phase)의 산이 추가로 함유되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 고체상의 산이 구연산, 주석산, 말레인산 및 호박산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 용액이 물, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올, 클로로포름 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매를 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

보다 바람직하게, 본 발명은 또한 상기 용매가 용매 총중량 대비 2 내지 15%(w/w)의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 또한 전술한 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

구체적으로 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체는 고분자와 고분자 사이에 이트라코나졸 및 젖산이 미세하게 섞여 존재함으로써 용해도 및 용출속도가 현저히 증가되고 pH 변화에 따라 용해도 및 용출속도가 거의 영향을 받지 않는다. 또한 본 발명의 제조방법은 제조시 용매에 젖산을 첨가함으로써 물에 난용성인 이트라코나졸을 녹이기 위하여 많은 양의 유기용매를 사용할 필요가 없는 친환경적, 경제적 측면에서 장점도 가지고 있다.

이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.

본 발명의 제조방법에는 이트라코나졸과 함께 용해시킨 후 건조(예를 들어, 분무건조)할 경우 고체분산체를 형성할 수 있는 고분자가 사용된다. 이러한 고분자로 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시메칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시에칠메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥 사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머^TM), 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트(AEA^TM), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓E^TM), 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(Gum), 폴리-L-라이신 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고분자는 건조시 이트라코나졸과 고체분산체를 형성하여 이트라코나졸의 용해도 및 용출속도를 증가시킬 뿐 아니라 이트라코나졸이 무정형에서 결정형으로 전환되는 속도를 지연시켜 용해도가 다시 낮아지는 것을 방지하는 역할을 한다.

본 발명에 사용된 고분자는 이트라코나졸 중량 대비 0.2 내지 10 중량부(w/w) 포함되는 것이 바람직하며, 이트라코나졸 중량 대비 0.4 내지 3 중량부(w/w) 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 고분자의 사용량이 너무 적으면 다시 결정화되어 용해도가 떨어지기 쉽다. 고분자의 사용량이 너무 많으면 분무액 등의 점도가 높아져 제조가 곤란하고 약물의 용출이 늦어지고, 또 1정의 총중량이 증가하여 환자순응도가 떨어진다는 단점이 있다.

본 발명의 제조방법에 사용된 젖산은 이트라코나졸의 용해도를 증가시켜 이트라코나졸 및 고분자를 용해하기 위해 필요한 용매량을 감소시킨다. 이로 인해 분무액의 양이 감소되어 제조시간이 단축되고 제조비용이 감소한다. 또한 본 발명의 이트라코나졸 함유 고체분산체에 포함된 젖산은 고분자와 고분자 사이에 이트라코나졸과 미세하게 섞여 존재함으로써 복용 후 체액 등과 접촉시 제제와 주변의 미세 환경을 산성으로 유지시켜 용해도를 증가시키고 위내 pH 변화에 대한 용해도의 변화폭을 감소시키는 역할을 하는 것으로 생각된다.

본 발명자들은 여러 가지 산성화제를 시험하였으나 소정의 산성화제를 제외하고는 고체분산체의 제조가 용이하지 않았다. 또한 이트라코나졸의 용해도가 향상되지 않거나, pH 변화에 의존적이거나 또는 불안정하여 제품화하기 극히 곤란하였다. 그러나 본 발명자들은 산성화제로 젖산을 사용할 경우 전술한 모든 문제점이 용이하게 해결될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다.

보다 구체적으로는 뷰티릭산, 푸마르산, 인산, 염산 등은 지독한 냄새, 산성화제 자체의 독성 등으로 인하여 제조과정이 용이하지 않다. 또 키토산, 알긴산 등은 고체분산체 총중량 대비 3% 이상을 사용한 경우 점도가 증가되어 취급 및 건조(예를 들어, 분무건조) 조건을 설정하기 매우 어렵고, 게다가 인산, 염산, 아스코르빈산, 사과산, 호박산, 마뇨산, 키토산, 프로피온산, 뷰티릭산, 푸마르산, 콜린산, 알긴산 등을 산성화제로 사용하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조한 경우 대부분의 용출율이 70% 이하이어서 원하는 용출율을 얻기 어렵다.

본 발명의 젖산은 이트라코나졸 중량 대비 0.2 내지 5 중량부(w/w)를 포함하는 것이 바람직하다. 젖산을 이트라코나졸 중량 대비 0.2 중량부(w/w) 이하로 사용한 경우에서는 용출율이 원하는 만큼 향상되지 않으며 5 중량부(w/w) 이상 사용한 경우에 있어서는 건조하기 위해 필요한 적절한 용매를 선정하는 것이 어렵고, 건조시 응집현상이 발생하는 등 제품화하기 곤란할 수 있다.

이트라코나졸 및 고분자를 약 1:1의 비율로 적당한 용매, 예를 들면 디클로 로메탄 등의 용매에 녹일 때 젖산을 이트라코나졸 중량 대비 약 1/3 중량부(w/w)를 가한 것과 가하지 않은 것을 비교하면 약 2.8배의 용해도의 차이를 보인다. 이는 이트라코나졸 100㎏이 용해된 분무액을 제조하는데 젖산을 가하지 않은 경우에는 약 400 리터의 디클로로메탄이 필요하지만 젖산을 가한 경우에는 약 140 리터의 디클로로메탄이 필요하다는 것을 의미한다. 이는 곧 제조비용의 감소 및 제조시간의 단축을 의미한다.

또 이러한 용매량의 감소는 상기 언급한 경제적 장점 뿐 아니라 환경 및 인체에 유해한 유기용매를 규제하려는 환경적 및 허가적인 측면에 있어서도 상당한 장점이 된다.

젖산과 함께 건조된 이트라코나졸 함유 고체분산체는 장기보존시에도 이트라코나졸의 재결정화 속도가 상당히 지연된다. 이는 사용된 젖산이 수분을 흡수하는 건조제의 역할을 하고 있음을 의미한다. 젖산없이 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체는 장기보존시험과 가속시험시 무정형에서 결정형으로의 이행이 상대적으로 빨라 용출율의 저하를 야기한다.

또한 젖산은 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 또는 디에틸아미노아세테이트와 같은 pH 의존성 고분자의 경우 pH 상승으로 인한 고분자 자체의 용해도 감소를 방지하여 이트라코나졸 함유 고체분산체의 용해도 및 용출속도의 감소를 방지하는 역할도 한다. 이러한 용해도 및 용출속도 편차의 감소는 상기 언급한 바와 같이 개인내 개인간의 생체이용률 차이를 줄이는데 큰 역할을 한다.

본 발명에서 이트라코나졸, 고분자 및 젖산을 용해시키기 위한 용매로는 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것이 아니다. 다만 사용된 젖산의 석출을 막고 상기 언급한 산성화제로서의 역할을 충실히 수행하기 위해서는 용매 총중량 대비 1 내지 20%의 물을 포함하는 것이 바람직하며, 2 내지 15%의 물을 포함하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명자들은 또한 상기 용액에 가용화제를 더 첨가하면 전술한 목적들을 보다 효율적으로 달성할 수 있다는 사실을 발견하였다. 특히 첨가된 가용화제는 다양한 위내 환경에서 용해도 및 용출속도를 증가시켜, 위내 pH 변화에 따른 용해도의 변화의 폭을 감소시킨다. 고분자의 종류에 따라 가용화제의 효과는 상대적이다. 디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머와 같은 pH 의존성 고분자의 경우에는 가용화제의 역할이 상대적으로 적었으나 pH 비의존성 고분자의 경우에는 가용화제가 pH 변화에 따른 용해도의 변화폭을 상당히 감소시키는 역할을 한다. 본 가용화제는 또한 젖산과 같이 분무액을 제조하기 위해 필요한 용매량을 줄이는 역할도 한다.

본 발명에서 사용될 수 있는 가용화제로는 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCOR^TM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(Gelucire^TM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HS^TM 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 가용화제의 사용량은 이트라 코나졸 중량 대비 0.1 내지 3 중량부(w/w)가 바람직하다.

본 발명은 또한 이트라코나졸, 고분자, 젖산 및 고체상(solid phase)의 산이 용해된 용액을 제조하는 단계; 및 상기 용액을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법을 제공한다.

젖산의 녹는점은 상대적으로 낮아 이트라코나졸, 고분자 및 젖산으로 이루어진 고체분산체를 통상적인 정제, 캅셀제 등으로 제제화할 경우 예를 들어 캅셀 충진, 정제 타정 등에 있어 취급이 용이하지 않을 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 제조된 이트라코나졸, 고분자 및 젖산을 함유하는 고체분산체를 통상적인 부형제와 혼합하여 타정할 경우 스티킹(sticking)이 발생할 가능성이 있으며 이를 방지하기 위해서는 다소 많은 양의 활택제 등이 필요할 수 있다. 이로 인해 1정의 무게 및 중량이 늘어나게 되고, 결과적으로 환자의 순응도를 감소시킬 수 있다.

따라서 본 발명의 고체분산체는 용해도 및 용출속도를 향상시키며 제조에 필요한 용매를 줄이는 역할을 하는 젖산 이외에 어느 정도의 이트라코나졸 생체이용률 개선 효과를 가지며 고체분산체의 취급용이성을 증가시킬 수 있는 고체상의 산을 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 다만 본 발명의 목적을 저해하지 않기 위하여 상기 고체상의 산은 젖산 중량 대비 1 중량부(w/w) 이하가 함유되는 것이 바람직하다.

이러한 고체상의 산으로는 이트라코나졸 용출율 향상효과를 어느 정도 가지면서 물성이 좋은 구연산, 주석산, 말레인산, 호박산 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체와 경구투여용 제형(정제, 산제, 과립제, 캅셀제(펠렛포함) 등)으로 제조하기 위한 통상적인 첨가제, 예를 들어 붕해제, 부형제, 착향제, 활택제 등을 혼합하여 제조된 이트라코나졸 함유 약학 조성물을 제공한다.

예를 들어, 붕해제로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

예를 들어, 부형제로는 전분, 소르비톨, 구연산, 만니톨, 수크로스, 콜로이달 실리카, 분무건조락토오스, 무수락토오스, 이수소화인산칼슘, 무수이염기성인산칼슘, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 부형제는 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체에 첨가되어 정제, 캅셀제, 과립제 등을 제조하기 위하여 사용되기도 하나, 고체분산체의 제조과정인 분무건조기, 유동층과립기 등을 이용하는 과정 중에 사용되어 이트라코나졸 함유 고체분산체에 첨가되어질 수도 있다.

활택제는 산제, 과립제 및 펠렛의 캅셀충진, 포장 등에 있어 원활한 흐름성을 확보하거나 정제의 타정시 스티킹(sticking), 캡핑(capping) 등의 현상을 방지하기 위하여 사용된다. 적당한 활택제로는 콜로이달실리카, 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

한편 본 발명에서 이트라코나졸 함유 용액을 건조하기 위하여 사용되는 기기로는 건조 오븐, 분무건조기, 유동층과립기, C/F과립기 등이 사용될 수 있으나 이 에 한정되는 것은 아니다. 분무건조기를 이용하는 경우에는 이트라코나졸, 고분자, 젖산 등을 적당한 용매에 녹이고 탈크, 스테아린산마그네슘, 콜로이달실리카 등을 넣고 분산시켜 분무액을 제조한다. 그 후 분무액을 분사건조하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조할 수 있다.

PCT특허 WO 98/42,318, PCT특허 WO 94/05,263, PCT특허 WO 01/85,135 등에서는 분무건조시의 분무압력, 분무속도, 분사액의 점도, 기기설정온도 등 다양한 요소에 의해 고체분산체의 용출감소와 제제학적 문제가 발생한다고 기술하고 있다. 또한 슈가 스피어를 사용한 경우에도 표면적 크기, 잔류유기용매, 집괴현상(agglomerate) 등의 문제로 코팅액의 분사조건과 슈가 스피어의 크기를 제한하고 있다.

그러나 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이트라코나졸 함유 고체 분산체는 특별한 분무조건이나 슈가 스피어 등의 크기에 따라 용출특성이 변화하지 않는다. 분무건조된 이트라코나졸 함유 고체분산체를 체를 사용하여 입자크기 별로 나누거나 집괴된 덩어리를 분쇄하여 입자별로 용출시험을 실시하였을 때 용출패턴의 차이가 거의 없다. 이는 이트라코나졸 및 고분자를 용매에 용해시킬 때 젖산을 사용함으로써 용액 중 성분들의 혼합도가 좋아지고 이로 인해 고체분산체 조성물이 전체적으로 균일해 진다. 이와 같이 균일하게 제조된 용액을 분무건조하여 얻은 고체분산체는 입자 크기와 상관없이 일관된 용출패턴을 보인다. 이는 젖산을 첨가하여 분무액을 제조함으로써 혼합균일성이 확보될 수 있음을 의미한다.

유동층조립기를 사용하는 제조에서는 이트라코나졸, 고분자, 젖산 등을 적당 한 용매에 녹인 후 유동층조립기의 챔버 내에 붕해제, 부형제, 콜로이달실리카, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물을 유동시키고 상기 이트라코나졸 함유 용액을 분무하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조할 수 있다. 유동층조립기를 사용하는 제조방법 역시 분무건조기를 사용하는 방법과 마찬가지로 분무액의 점도, 분무속도, 챔버 내의 유입공기의 양과 흡기온도, 배기온도, 제품의 온도, 고체분산체의 입도 등 다양한 공정 요인에 영향을 크게 받지 않고 일관된 용출패턴을 보인다. 유동층조립기를 사용하는 제조방법은 챔버 내의 투입되는 부형제 등에 따라 정제, 캅셀제, 과립제 등 다양한 제형으로 적용이 용이하다.

이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 사상의 범주 내에서 다양한 변형을 가할 수 있음은 자명하다.

실시예 1: 산성화제의 선정

실시예 1-1: 산성화제로서 인산의 사용

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 100g 및 산성화제로 인산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 유동층조립기(GX20, Freund, 일본)의 챔버 내에 전분글리콘산나트륨 및 콜로이달실리카를 각각 80g씩 투입하여 유동시킨 후 분무액을 분사하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다. 제조시 유동층조립기의 조건은 다음과 같다.

챔버내 흡기온도: 40-70℃

챔버내 배기온도: 30-50℃

고체분산체의 온도: 25-40℃

로터(rotor)의 회전수: 150-300rpm

분무속도: 15-40㎖/분

챔버내 정압: -2.5-0kpa

공정 후 건조시간: 10-30분

건조시 로터의 회전수: 50-200rpm

건조시 챔버내 정압: -3.0-0kpa

실시예 1-2 내지 실시예 1-13

산성화제로 인산 대신에 하기 표 1에 기재된 산성화제를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다. 실시예 1-2에서는 염산을, 실시예 1-3에서는 아스코르빈산을, 실시예 1-4에서는 사과산을, 실시예 1-5에서는 젖산을, 실시예 1-6에서는 호박산을, 실시예 1-7에서는 마뇨산을, 실시예 1-8에서는 키토산을, 실시예 1-9에서는 프로피온산을, 실시예 1-10에서는 뷰티릭산을, 실시예 1-11에서는 퓨마르산을, 실시예 1-12에서는 알긴산을, 실시예 1-13에서는 콜린산을 사용하였다.

실험예 1: 산성화제의 종류에 따른 용출률 평가

상기 실시예 1-1 내지 1-13 중 어느 한 실시예에서 제조된 이트라코나졸 함 유 고체분산체에 전분글리콘산나트륨 및 콜로이달실리카의 3:1(w/w) 혼합물을 가하여 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 캅셀제(총내용물 450㎎ 중 이트라코나졸 100㎎ 함유)를 제조하였다. 그 후 용출시험(패들법(100rpm), 용출매질 pH 3.0 완충액, 용출시간 30분)을 실시하여 산성화제의 영향을 평가하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

상기 표 1에서 "X"는 산성화제의 냄새, 산성화제의 독성, 분무액의 점도 등으로 제조하기 어려웠음을 의미한다.

상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 젖산을 사용하여 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체가 다른 산성화제를 사용하여 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체 보다 월등히 뛰어난 용출률을 나타내었다.

실시예 2: 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머를 고분자로 사용시 젖산의 영향 평가

실시예 2-1

이트라코나졸 100g 및 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 100g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 1,200g)에 녹여 분무액을 제조하였다. 유동층조립기의 챔버 내에 전분글리콘산나트륨 및 콜로이달실리카를 각각 105g씩 투입하여 유동시킨 후 분무액을 분사하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다. 제조시 유동층조립기의 조건은 실시예 1과 동일하였다.

실시예 2-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 100g 및 젖산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 2-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 100g, 젖산 50g 및 가용화제 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 2-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 전분글리콘산나트륨 105g 및 콜로이달실리카 105g을 단순 혼합하여 이트라코나졸 함유 단순 혼합물을 제조하였다.

실시예 3: 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 고분자로 사용시 젖산의 영향 평가

실시예 3-1

이트라코나졸 100g 및 고분자 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 1,200g)에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 3-2

이트라코나졸 100g, 고분자 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100g 및 젖산 50g을 360g의 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 3-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100g, 젖산 50g 및 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 3-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 전분글리콘산나트륨 105g 및 콜로이달실리카 105g을 단순 혼합하여 이트라코나졸 함유 단순혼합물을 제조하였다.

실시예 4: 폴리비닐피롤리돈을 고분자로 사용시 젖산의 영향 평가

실시예 4-1

이트라코나졸 100g 및 고분자로 폴리비닐피롤리돈 100g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 1,200g)에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 4-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐피롤리돈 100g 및 젖산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 4-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐피롤리돈 100g, 젖산 50g 및 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 4-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐피롤리돈 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 전분글리콘산나트륨 105g 및 콜로이달실리카 105g을 단순 혼합하여 이트라코나졸 함유 단순 혼합물을 제조하였다.

실시예 5: 폴리비닐알코올을 고분자로 사용시 젖산의 영향 평가

실시예 5-1

이트라코나졸 100g 및 고분자로 폴리비닐알코올 100g을 에탄올과 디클로로메탄(1:1(v/v), 1,200g)에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 5-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐알코올 100g 및 젖산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 5-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐알코올 100g, 젖산 50g 및 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 5-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐알코올 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 전분글리콘산나트륨 105g 및 콜로이달실리카 105g을 단순 혼합하여 이트라코나졸 함유 단순 혼합물을 제조하였다.

실시예 6: 디에틸아미노아세테이트를 고분자로 사용시 젖산의 영향 평가

실시예 6-1

이트라코나졸 100g 및 고분자로 디에틸아미노아세테이트 100g을 에탄올: 디클로로메탄(1:1(v/v), 1,200g)에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 6-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 디에틸아미노아세테이트 100g 및 젖산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 6-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 디에틸아미노아세테이트 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-1과 동일한 방법과 조건으로 실시하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 6-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 디에틸아미노아세테이트 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 전분글리콘산나트륨 105g 및 콜로이달실리카 105g을 단순 혼합하여 이트라코나졸 함유 단순 혼합물을 제조하였다.

상기 실시예 2-1 내지 실시예 6-4에서 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체 또는 이트라코나졸 함유 단순 혼합물의 조성을 하기 표 2에 종합하여 나타내었다.

상기 표 2에서 AAMC는 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, HPMC는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, PVP는 폴리비닐피롤리돈을, PVA는 폴리비닐알코올을, DEAA는 디에틸아미노아세테이트를 의미한다.

실시예 7: 분무건조기를 사용한 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조

분무건조기를 사용하여 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체는 전반적으로 유동층조립기로 제조한 조성물보다 입자가 고르고 작은 입자를 얻을 수 있었으나 유동층조립기를 사용하여 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체를 분쇄(체과)하는 경우에는 큰 차이점을 발견할 수 없었다.

실시예 7-1

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 90g, 젖산 50g, 및 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 450g) 및 물(50g)의 혼합용매에 녹이고 탈크 5g을 고르게 분산시켜 분무액을 제조하였다. 그 후 분무건조기(Buchi 190 mini spray dryer)로 분무건조하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다. 분무건조 조건은 분무속도: 15-30㎖/분, 분무건조압: 2-4.5㎏/㎠, 흡기온도: 90-120℃, 배기온도: 40-80℃이었다.

실시예 7-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 히드록시프로필메칠셀룰로오스 90g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 450g) 및 물(50g)의 혼합용매에 녹이고 탈크 5g을 고르게 분산시켜 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 7-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 7-3

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐피롤리돈 90g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 450g) 및 물(50g)의 혼합용매에 녹이고 탈크 5g을 고르게 분산시켜 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 7-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 7-4

이트라코나졸 100g, 고분자로 폴리비닐알코올 90g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 450g) 및 물(50g)의 혼합용매에 녹이고 탈크 5g을 고르게 분산시켜 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 7-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 7-5

이트라코나졸 100g, 고분자로 디에틸아미노아세테이트 90g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 450g) 및 물(50g)의 혼합용매에 녹이고 탈크 5g을 고르게 분산시켜 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 7-1과 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

상기의 실시예 2-1 내지 실시예 7-5의 조성물에 적당한 부형제, 붕해제, 활택제 등의 약제학적 첨가제를 가하여 이트라코나졸 함유 고체분산체를 포함하는 캅셀제 또는 정제를 제조하였다.

실험예 2

상기의 실시예 2-1 내지 실시예 7-5 중 어느 한 실시예에서 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체에 전분글리콘산나트륨과 콜로이달실리카의 혼합물(3:1, w/w)을 가하여 전체 내용물 450㎎ 중 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 캅셀제를 제조하였다. 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 시판 중인 제품인 스포라녹스^TM 정제 및 스포라녹스^TM 캅셀과 각각 다른 pH하에서 실험예 1과 동일한 방법으로 용출율을 비교하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

표 3의 결과로 보아 이트라코나졸 원료, 비교제제인 스프라녹스 정제 및 캅셀제에 비하여 본 발명의 이트라코나졸 함유 고체분산체가 pH 1.2에서는 물론 pH 2.4 및 pH 3.0에서도 월등히 높은 용출율을 보임을 알 수 있었으며 유동층조립기와 분무건조기 모두에서 유사한 물성의 고체분산체를 얻을 수 있었다. 또한, 이트라코나졸, 고분자, 젖산 및 가용화제를 단순히 물리적으로 혼합하여 제조한 실시예 2-4, 3-4, 4-4, 5-4 및 6-4에 있어서는 모든 pH에 있어서 용해도의 개선을 관찰하기 어려웠다. 이로써 물리적 혼합으로 단순하게 섞여 있는 경우에는 고분자, 젖산 및 가용화제의 첨가가 이트라코나졸의 용해도를 높여주지 못한다는 사실을 알 수 있다. 이는 용해도 및 용출속도를 높이는데 고체분산체의 형성유무가 매우 중요하다는 사실을 의미한다.

가용화제는 상대적으로 pH 의존성 고분자인 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 및 디에틸아미노아세테이트보다 pH 비의존성 고분자인 하이드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올과 사용될 때 그 효과가 증대되었다.

위 결과로부터 본 발명의 이트라코나졸 함유 고체분산체는 시판중인 이트라코나졸 함유제제인 스포라녹스 정제 및 스포라녹스 캅셀제에 비하여 생체이용률이 증가되고 개인내 및 개인간 흡수편차가 감소하리라는 것을 예상할 수 있다.

실험예 3: 이트라코나졸 함유 고체분산체의 입도의 영향

상기 실시예 2-3, 3-3, 4-3, 5-3, 6-3, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4 및 7-5에서 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체에 약제학적 첨가제를 가하지 않고 그 자체를 각각 35메쉬 또는 60메쉬로 통과시켜 구분한 후 비교제제인 스포라녹스 캅셀과 비교하여 용출시험을 실시하였다. 이하 용출시험은 실험예 2와 동일한 방법으로 하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

상기 표 4의 결과로 보아 본 발명자들은 유동층조립기 또는 분무건조기로 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체의 용출율에 있어 입자크기에 따른 유의성 있는 차이를 발견할 수 없었다. 이는 분무액 자체에서 이트라코나졸, 고분자, 젖산 등이 균일하게 용해되어 있으며 고형화 과정 중에서도 균일성이 유지된다는 것을 의미한다.

실험예 4: 안정성시험

실험예 2에서 관찰된 용출율을 토대로 안정성시험을 8주간 실시하여 안정성을 평가하였다. 성상과 용출율의 저하(초기 용출율 대비 감소한 %)를 살펴보았으며 함량의 변화도 관찰하였다. 안정성시험은 가속조건(40℃, 75%상대습도)에서 실시하였고 용출시험은 실험예 2와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.

상기 표 5의 결과로 본 발명자들은 가속시험 하에서 이트라코나졸 함유 고체분산체들의 용출율의 안정성에 대한 젖산 및 가용화제의 영향을 평가할 수 있었다. 유동성의 저하는 응집의 전단계로서 수분유입에 따른 변화를 가늠하는 척도가 된다. 젖산을 함유한 실시예 2-2, 3-2, 4-2, 5-2 및 6-2의 고체분산체가 성상 면에서 가장 변화가 적었으며 여기에 가용화제를 더 가한 고체분산체가 용출율의 변화가 가장 적었다.

전반적으로 가속조건 하에서 함량의 변화는 없었다. 시간이 경과함에 따라 용출율이 저하되는 것은 고체분산체 중의 이트라코나졸이 무정형에서 결정형으로 이행됨을 의미한다. 사용된 젖산은 공정 중의 분무액의 양을 줄이고 pH 변화에 따른 이트라코나졸의 용해도 감소를 방지하는 역할 뿐만 아니라 가속조건 하에서 유입된 수분을 우선적으로 흡수하여 이트라코나졸이 결정형으로 변환되는 것을 지연하는 역할도 하는 것으로 생각된다.

실시예 2-4, 3-4, 4-4, 5-4 및 6-4에서 제조한 단순 혼합물에 있어 이트라코나졸의 용출율 저하가 상대적으로 적은 것은 초기 이트라코나졸의 용출율이 매우 낮기 때문이다. 즉 이는 안정성 시험 전에 이트라코나졸의 대부분이 결정형으로 존재한다는 것을 의미한다.

실시예 8: 이트라코나졸 중량 대비 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머의 첨가량에 대한 영향 평가

이트라코나졸 100g, 젖산 50g 및 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머를 표 6에 표시한 양만큼 첨가하여 실시예 2-2와 동일한 방법으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 9: 이트라코나졸 중량 대비 폴리비닐피롤리돈의 첨가량에 대한 영향 평가

이트라코나졸 100g, 젖산 50g, 가용화제로 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 30g, 탈크 5g 및 고분자로 폴리비닐피롤리돈을 표 7에 표시한 양만큼 첨가하여 실시예 7-3과 동일한 방법으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실험예 5: 실시예 8 및 9의 평가

실시예 8 및 실시예 9에서 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체의 용출율을 실험예 2와 동일한 방법으로 평가하였다. 그 결과를 각각 표 6 및 표 7에 나타내었다.

상기 표 6 및 표 7에 나타나 바와 같이, 본 발명의 고체분산체는 이트라코나졸 중량 대비 첨가된 고분자의 양에 있어서 일정 범위 내에서는 개선된 효과가 유지됨을 확인할 수 있다. 다만 실시예 8-5와 실시예 9-5의 경우에는 고분자의 고점도로 용출이 지연되는 현상이 나타났다.

실시예 10-1

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 90g 및 젖산 50g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-2와 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실시예 10-2

이트라코나졸 100g, 고분자로 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 90g, 젖산 45g 및 구연산 5g을 에탄올:디클로로메탄(1:1(v/v), 360g) 및 물(40g)의 혼합용매에 녹여 분무액을 제조하였다. 이하 실시예 2-2와 동일한 방법과 조건으로 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하였다.

실험예 6

실시예 10-1 및 10-2에서 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체를 실험예 2와 동일한 방법으로 이트라코나졸 100㎎을 함유하는 캅셀제를 제조하고, 실험예 2와 동일한 방법으로 용출실험을 실시하였다.

실험결과 실시예 10-1 및 실시예 10-2를 이용한 캅셀제의 용출율은 각각 pH 1.2에서 93.7% 및 93.1%, pH 2.4에서 84.5% 및 81.7%, pH 3.0에서 73.9% 및 70.4%이었다. 젖산의 함량이 줄어들 경우 용출율도 다소 감소하는 양상을 나타내었다. 다만, 실시예 10-2의 이트라코나졸 함유 고체분산체가 실시예 10-1의 고체분산체 보다 유동성 등의 취급용이성이 양호하였다.

실험예 7: 상대 생체이용률(relative bioavailibility)의 평가

본 발명의 실시예 2-3에서 제조한 이트라코나졸 함유 고체분산체와 시판되고 있는 이트라코나졸 함유 제제(스포라녹스^TM, 얀센)의 약물동력학적 차이를 평가하였다. 시험동물은 수컷 흰쥐(Sprague-Dawley계, 13주령)를 각 군당 10마리씩 사용하였다. 시험동물들은 사육실에서 1주일 간 순화 과정을 거친 후 무작위로 시험군과 대조군으로 분리하였다. 실험 실시 48시간 전부터 절식시킨 후 시험 조성물과 시판 제제를 투여하였다. 각각의 흰쥐는 실험개시 전에 채혈용 카테타를 경정맥에 장착하여 평가 시험을 실시하였다.

시험군은 본 발명의 이트라코나졸 함유 고체분산체를 이트라코나졸로서 20㎎/㎏의 용량으로 강제 경구투여하였으며, 대조군으로 시판되고 있는 이트라코나졸 함유 제제를 이트라코나졸로서 20㎎/㎏의 용량으로 강제 경구투여하였다. 투여 전과 투여 후 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간째 각각의 흰쥐에서 미리 설치된 경정맥 카테타를 통해 채혈하였다. 분석은 고성능액체크로마토그래피(HPLC, Shisheido사, Japan)를 이용하였다. 혈장 500㎕에 전처리이동상(50mM 인산염 완충액:아세토니트릴=7.5:2.5)을 동량으로 가하여 원심분리한 후 0.2㎛ 막필터로 여과하였다. 100㎕를 취하여 HPLC에 주입하였다. 전처리이동상은 상기의 조성으로 1.0㎖/min의 유속을 유지하였으며 분석 이동상은 25mM 인산염 완충액:아세토니트릴(37:63)의 혼합용매를 사용하였다. 0.1㎖/min의 유속으로 검출파장 258㎚에서 분석하였다.

그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타나는 바와 같이 본 발명의 이트라코나졸 함유 고체분산체는 시판되고 있는 이트라코나졸 함유 제제에 비하여 생체이용률이 매우 높음을 알 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체는 생체이용률이 향상되고, 개인내 및 개인간 편차가 최소화될 뿐만 아니라 뛰어난 안정성을 나타낸다. 즉 본 발명은 보다 넓은 pH 범위 내에서 용해도와 용출속도의 변함이 없어 개인의 위내환경(식이상태, 음식물, 질병 등)에 영향을 거의 받지 않는 이트라코나졸 함유 조성물의 제조방법을 제공한다. 또한 용매 중에 젖산을 첨가하여 이트라코나졸의 용해도를 향상시킴으로써 이트라코나졸 함유 고체분산체를 제조하기 위해 필요한 용매량을 줄여 친환경적, 경제적인 제조방법을 제공한다.

Claims

이트라코나졸; 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리알켄옥사이드, 폴리알켄글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 제인, 쉘락, 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 알긴산나트륨, 키토산, 젤라틴, 검(gum) 및 폴리-L-라이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 고분자; 및 젖산(lactic acid)이 용해된 용액을 제조하는 단계 및

상기 용액을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체(solid dispersion)의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 상기 고분자는 이트라코나졸 중량 대비 0.4 내지 3 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 젖산은 이트라코나졸 중량 대비 0.2 내지 5 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 용액에 가용화제가 더 첨가되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제5항에 있어서, 상기 가용화제는 이트라코나졸 중량 대비 0.1 내지 3 중량부(w/w) 포함되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 용액에 고체상(solid phase)의 산이 추가로 함유되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 고체상의 산은 구연산, 주석산, 말레인산 및 호박산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 용액은 물, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올, 클로로포름 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매를 이용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 용매는 용매 총중량 대비 2 내지 15%(w/w)의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법.
제1항의 방법으로 제조된 이트라코나졸 함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성물.