JP6051317B2 - テモゾロミドを含む安定性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、テモゾロミドを含む顆粒、これを含む安定性が改善された薬剤学的組成物およびその製造方法に関するものである。

テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ：ＴＭＺ）は抗癌薬物の一種であって、脳腫瘍を治療するものとして承認された化学治療剤である（米国ではＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）、ヨーロッパではＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名でシェリングコーポレーション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）によって市販される）。テモゾロミドの化学名は３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾール［５，１−ｄ］−ａｓ−テトラジン−８−カルボキサミド（参照：米国特許第５，２６０，２９１号）であり、その細胞毒性の特徴はテモゾロミドと代謝産物のＭＴＩＣ（３−メチル−（トリアゼン−１−イル）イミダゾール−４−カルボキサミド）のＤＮＡアルキル化に起因したと思われる。

現在、テモゾロミドは、米国で新しく診断された多形性膠芽腫および不応性退形成性星細胞腫の成人患者の治療用として使用されており、ヨーロッパでは新しく診断された患者だけでなく標準治療療法後に再発または進行を示す患者に対する多形性膠芽腫または退形成性星細胞腫のような悪性膠腫患者の治療用として許可されている。

一方、テモゾロミドは、水不溶性の特徴を有しているが、湿潤な条件や高いｐＨ、常温以上の条件と光などに分解される性質を有しており、これによって“白色から浅いピンク色または浅いオレンジ色の粉”の性状が“濃いピンク色またはオレンジ色の粉”に変わると知られている。

したがって、この薬物を安定的に剤形化するためには、前記条件に対する安定性を改善させることが必須的に要求される。

また、テモゾロミドのカプセル剤剤形は５、２０、１００、２５０ｍｇの多様な容量で市販中であり、１カプセル当り主成分の含量が高い反面、主薬の性状がバルキー（ｂｕｌｋｙ）で体積感があり流れ性が悪い問題点があるため組成物の充填性および含量均一性の確保が難しいという短所がある。

よって、本発明は前記のような問題点を解決するために案出されたものであって、従来の溶出パターンを維持しながらも類縁物質の発生が抑制され顕著に改善された水分安定性および保管安定性を有するテモゾロミド含有顆粒、これを含む薬剤学的組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。

前記のような目的を達成するために、本発明者が研究した結果、テモゾロミドにｐＨ安定化剤を混合して顆粒形態に製造することによって、ｐＨおよび水分に対する安定性、カプセル充填性および含量均一性を顕著に改善することができ、特に前記顆粒を乾式顆粒法で形成することによって前記効果をより極大化することができるのを確認して本発明を完成するようになった。さらに、前記乾式顆粒に添加される薬学的に許容可能な添加剤の組成および含量と添加時期の最適条件を導出して、優れた物性も確保された製剤の提供が可能であるのを確認することができた。

よって、本発明の好ましい一実施形態は、活性成分としてテモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を含む乾式顆粒を提供する。

また、本発明の他の好ましい一実施形態は、前記顆粒および薬学的に許容される添加剤を含む安定性が改善された薬剤学的組成物を提供する。

また、本発明の他の好ましい一実施形態は、ａ）テモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を混合する段階；ｂ）前記混合物で乾式顆粒を形成して整粒する段階；およびｃ）前記整粒された顆粒を薬学的に許容される添加剤と混合する段階を含む安定性が改善された薬剤学的組成物の製造方法を提供する。

以下、本発明をより詳しく説明する。

本発明の好ましい一実施形態による顆粒は、テモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を含む乾式顆粒であることを特徴とする。

ｐＨ安定化剤は、顆粒および前記顆粒を含む薬剤学的組成物のｐＨ調節のために含まれるものであって、好ましくはｐＨ安定化剤として酒石酸を用いることができ、このようなｐＨ安定化剤を用いて薬剤学的組成物のｐＨを５以下、例えばｐＨ２乃至５に調整することができる。

また、好ましくは、前記ｐＨ安定化剤は、テモゾロミド１００重量部に対して１乃至５０重量部、より好ましくは３乃至３０重量部で含まれるものであってもよい。

前記顆粒は好ましくは固結防止剤を追加的に含むことができる。

固結防止剤とは、吸湿性成分の結着を防止するためのものであって、これに制限されないが、好ましくはＤ−マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、およびステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種以上を用いることができ、より好ましくは特有の小さい粒子と広い表面積によって粉体の流動性をよくして圧縮成形性をよくすることができるコロイド性二酸化ケイ素を用いることができる。

また、好ましくは、前記固結防止剤はテモゾロミド１００重量部に対して０．０５乃至０．１重量部で含まれてもよい。固結防止剤を前記範囲を超過して過度に過量で使用する場合、滑沢はよくなるが、薬物の溶出や物性に影響を与えることがあるので、最少量を使用しながら固結防止の目的を達成するために好ましくは前記範囲で固結防止剤を使用することがよい。

その他にも前記顆粒は薬学的に許容される添加剤を１種以上追加的に含むことによって、顆粒の製造、流れ性および物性をより向上させることができる。

当分野で、活性成分である主薬以外の添加物は全て添加剤または賦形剤と通称され、好ましくは前記顆粒内部に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および希釈剤のうちのいずれか１種以上を追加的に含むことができる。

賦形剤は、主薬であるテモゾロミドの容量によって一定の体積と好ましい打錠性、および含量の均一性を確保するために含まれる。賦形剤の例としては、乳糖、マンニトール、澱粉、粉末白糖、リン酸カルシウム、微結晶セルロース、コロイド性二酸化ケイ素などが挙げられ、その他にも費用、活性成分との適合性などを考慮して当業者が適切に選択して使用することができ、他の種類の添加剤も主用途以外に、賦形剤の役割を果たしたりもする。

但し、前記賦形剤のうち、例えば乳糖のように特に親水性が強い賦形剤を用いる場合、好ましくはテモゾロミドと共に顆粒化せず、顆粒製造工程以後に添加して製造された顆粒と共に混合して目的とする剤形の薬剤学的組成物として製造することによってより好ましい溶出特性を確保することができる。

結合剤は、顆粒相互間の付着性を向上させ圧縮された後に剤形の形態を維持する作用を果たす。例えば、マルトース、天然ガム（ｇｕｍ）（アラビアガム）、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース）、ゼラチン、ポビドンなどを使用することができる。

崩壊剤は、最終製造された製剤の崩解または崩壊を促進させるために添加することができ、具体的に水分と接触時に膨張して胃腸管内で錠剤を崩壊させる役割を果たす。崩壊剤としては例えば、澱粉誘導体（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロース）、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン）、クロスポビドン、陽イオン交換樹脂などを使用することができ、好ましくは急速に水を吸収して膨らむ性質を有するデンプングリコール酸ナトリウムを使用することができる。

滑沢剤は、顆粒製造時には流動性改善、ポンチやローラなどの機器への付着防止、機器から顆粒を引き出す時の抵抗減少などの役割を果たし、顆粒製造後の段階では製造された顆粒混合物のカプセルなどの剤形耐充填を円滑にする役割を果たす。滑沢剤としては例えば、タルク、水素化ヒマシ油、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、二酸化ケイ素、ステアリン酸、またはこれらの混合物を使用することができる。

この他にも微結晶セルロース、乳糖、葡萄糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレー、ポリエチレングリコールおよびジカルシウムホスフェートなどのような希釈剤、および通常使用される防湿剤、甘味剤または着湿剤などを本発明の効果を害しない範囲内で含むことができ、添加剤の好ましい種類および含量は当業界の公知された技術によって当業者が共に使用される成分の性質、容量および製剤特性などを考慮して適切に選択して適用することができる。

本発明の好ましい一実施形態は、主薬であるテモゾロミドを前述のようにｐＨ安定化剤と共に顆粒化することによって、これらを単純混合して混合物に提供することに比べて含湿および混合均一性をより改善することができる。

一方、前述のｐＨ調節のために使用される成分である酒石酸は主薬に比べて低い比率で添加されるだけでなく、バルキー（ｂｕｌｋｙ）な性質を帯びるテモゾロミドとは異なり無色の透明な結晶形態で、混合および充填の過程で混合物の分離が起こらないようにして結果的に均一な安定性を確保することが難しい課題である。

これを解決するために湿式顆粒法と乾式顆粒法を適用することができ、ｐＨ安定化剤として酒石酸を使用する場合、湿式顆粒法の場合、結晶形の酒石酸を水または有機溶媒に溶解した後に混合物に湿潤して結合剤として使用する方法であって、一般的な製薬工程で使用する製造方式であるが、このような方法を用いる場合、水分に対して敏感なテモゾロミドの安定性を低下させるか有機溶媒による物性の変化が発生する恐れがある。

従って、本発明の好ましい一実施形態による顆粒は、好ましくは乾式顆粒法で造粒された乾式顆粒であってもよい。

本明細書で“乾式顆粒”は、実質的に水やエタノールのような外部から適用される顆粒化溶媒を使用せず形成された顆粒を意味する。反面、“湿式顆粒”は、製造段階で結合剤として溶液を用いて凝集させた湿潤された塊りを対流オーブンまたは流動層乾燥機を用いて適切な温度と時間で乾燥させた後、整粒した顆粒を意味する。

乾式工程を用いて乾式顆粒形態に製造する場合、前述のように水分との接触を防止しながら製造することができるので、製造工程が簡単であり製造時間が短縮され経済的であるという利点があるだけでなく、湿式工程による類縁物質の急速な増加問題を解決することができ、湿式剤形に比べて夏季高温多湿な環境でも安定性を維持することができ安定性および服薬順応度を顕著に増大させることができる。また、既存の製剤と同等の物性を確保しながら安定性向上効果に及ぼす影響を最少化するには、湿式顆粒法より乾式顆粒法がより適するのを確認することができた（下記の実験例１乃至４参照）。

乾式顆粒法とは、ローラ圧搾法（ｒｏｌｌｅｒ ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）または強打法（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）を用いて顆粒を得る方法であって、好ましくはローラ圧搾法を使用することができる。ローラ圧搾とは、詳しくは、二つのローラの間に粉末を通過させながら一定の圧力で圧搾する方法を通じて顆粒物を製造する方法をいう。これによってローラ−圧搾された混合物は、その後に適当な大きさの顆粒を得るために必要によって粉砕機（ｆｉｔｚ−ｍｉｌｌ）、オシレータ（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ）などを用いて整粒または篩過する過程を追加的に経てもよい。

前述の本発明の好ましい一実施形態による顆粒は、好ましくは薬学的に許容される添加剤をさらに含んで薬剤学的組成物形態に提供されてもよい。

よって、本発明の他の好ましい一実施形態は、前述の顆粒および薬学的に許容される添加剤を含む安定性が改善された薬剤学的組成物を提供する。

前記薬学的に許容される添加剤は、前述の本発明の好ましい一実施形態による顆粒に付加的に添加されて薬剤学的組成物を構成するものであって、前記で言及した顆粒内含まれる添加剤と区別するために、本明細書で便宜上“後混合添加剤”と表現する。

前記後混合添加剤は、例えば、賦形剤、安定化剤、滑沢剤、潤滑剤、緩衝剤、甘味剤、基材界面活性剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、硬化剤、抗酸化剤、光沢剤、着香剤、香味剤、顔料、コーティング剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、静電防止剤、着色剤、分散剤、崩壊剤、防水剤、防腐剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤などであってもよく、それぞれの好ましい例は前述の顆粒内添加剤で言及したものと同一に適用されてもよいが、これに制限されず、当分野で使用される通常の添加剤を当業者が適切に選択して使用することができる。

より好ましくは、前記薬学的に許容される添加剤（後混合添加剤）は、親水性滑沢剤と疎水性滑沢剤の混合物を含むことができる。

前記親水性滑沢剤は、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４０００以上）からなる群より選択された１種以上であってもよく、前記疎水性滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素および澱粉からなる群より選択された１種以上であってもよい。

前記親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤の混合物は、好ましくは、親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤が２：１乃至１：５の重量比で混合されたものであってもよい。好ましくは、前記範囲内に混合された滑沢剤混合物を使用することによって、より流れ性が良く安定性が顕著に優れると共に溶出パターンは従来の製剤（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））と同等に維持される改善された物性を有するテモゾロミド含有製剤を提供することができる。

好ましくは、前記親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤は、全体薬剤学的組成物１００重量部に対して０．０５乃至３重量部で含まれてもよい。

前記薬剤学的組成物はテモゾロミドを治療学的有効量で含むことができ、前記治療学的有効量とは疾患の治療または予防に適した含量を意味し、これは疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含まれている有効成分および他の成分の種類および含量、剤形の種類および患者の年令、体重、一般健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、同時使用される薬物をはじめとする多様な因子によって調節することができる。例えば、対象体が成人である場合、本発明の薬剤学的組成物は１日１回乃至数回にかけて投与または服用時、総７５ｍｇ／ｍ^２乃至２００ｍｇ／ｍ^２の容量が有効量として投与または服用される。但し、活性成分の含量を過度に高く含んで副作用を招かないほどでなければならないのは当業者に自明である。

好ましくは、テモゾロミドを全体薬剤学的組成物の３乃至６０重量％で含むものであってもよい。

前記薬剤学的組成物は好ましくは経口用製剤形態に提供されるものであってもよく、前記経口用製剤は好ましくはカプセル剤、散剤、顆粒剤、または錠剤であってもよいが、これに制限されるのではない。

また、好ましくは、前記薬剤学的組成物およびその具体的な剤形内テモゾロミドは９０重量％以上、または実質的に全量が前述の顆粒内に存在するものであってもよい。

本発明の他の好ましい一実施形態は、前述の顆粒およびこれを含む薬剤学的組成物を製造する方法を提供する。

好ましくは、ａ）テモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を混合する段階；およびｂ）前記混合物に乾式顆粒を形成して整粒する段階を含んで本発明の好ましい一実施形態による顆粒を製造することができ、さらにｃ）前記整粒された顆粒を薬学的に許容される添加剤と混合する段階をさらに含んで本発明の他の好ましい一実施形態による薬剤学的組成物を製造することができる。

以下、便宜上薬剤学的組成物の製造方法を基準に説明する。

本発明の好ましい一実施形態による安定性が改善された薬剤学的組成物の製造方法は、好ましくは、ａ）テモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を混合する段階；ｂ）前記混合物で乾式顆粒を形成して整粒する段階；およびｃ）前記整粒された顆粒を薬学的に許容される添加剤と混合する段階を含んで構成される。

前記ａ）段階は、好ましくは、固結防止剤を含む薬学的に許容される添加剤を追加的に混合することであってもよい。

このように、活性成分であるテモゾロミドとｐＨ安定化剤以外に固結防止剤を追加的に混合することによって、粉体の流動性および圧縮成形性をより良くして顆粒化過程中に潤滑を提供して機器内に活性成分が粘着することを防止し、含量の高いテモゾロミドが互いに固結されることを防止することができる。

この他にも、前記ａ）段階は、当分野に広く使用される薬学的に許容される添加剤、即ち、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および希釈剤のうちのいずれか一つ以上とその他通常使用される防湿剤、甘味剤、または着湿剤などを追加的に添加して混合することであってもよい。

前記ａ）段階を経て製造された混合物は、その後、前記ｂ）段階を通じて顆粒化することができる。

ｂ）段階の顆粒形成は、前述のような均一な安定性確保のために、好ましくは乾式顆粒法によって行われてもよく、より好ましくはローラ圧搾による乾式顆粒法を用いて行われてもよい。これによって、ローラ−圧搾された混合物は、その後、適当な大きさの顆粒を得るために必要によって粉砕機（ｆｉｔｚ−ｍｉｌｌ）、オシレータ（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ）などを用いて整粒または篩過する過程を追加的に経てもよい。

ｂ）段階を経て整粒された顆粒は、その後、ｃ）段階を通じて薬学的に許容される添加剤と追加的に混合して安定性が改善された薬剤学的組成物として製造される。

前記ｃ）段階の薬学的に許容される添加剤は、前述のように便宜上、後混合添加剤ということができ、これは好ましくは糖類、澱粉、多糖類セルロース誘導体、またはこれらの混合物を含むものであってもよいが、これに制限されず、当分野に広く使用される添加剤を当業者が適切に選択して使用することができる。

好ましくは、前記ｃ）段階の薬学的に許容可能な添加剤は、親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤が２：１乃至１：５の重量比で混合された親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤の混合物であってもよい。

このような親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤混合物を顆粒と共に混合することによって、顆粒化によって溶出パターンが変わる恐れを解決することができ、従来の製剤と同等の物性、即ち、溶出パターンを確保しながら流れ性が良く安定性が顕著に改善された優れた製剤を製造することができる。

また、ａ）段階に使用できる薬学的に許容可能な添加剤のうちの特に親水性が強い賦形剤（例えば、乳糖など）は、好ましくはａ）段階でないｃ）段階で添加して、ｂ）段階で製造された顆粒と混合して剤形化することによって安定性向上と共に従来の市販製品と同等の溶出パターンが確保された製剤を製造することができる。

前記ｐＨ安定化剤、固結防止剤、薬学的に許容される添加剤（顆粒内添加剤および後混合添加剤）および乾式顆粒法などについては、前述の本発明の好ましい一実施形態による顆粒およびこれを含む薬剤学的組成物に関して説明したものをそのまま適用することができる。

前記ｃ）段階を経て製造された安定性が改善された薬剤学的組成物は、その後、カプセル内に充填されるか打錠機を用いて錠剤に打錠するなどの工程を経て多様な剤形として提供される。

好ましくは、経口用製剤形態に提供され、前記経口用製剤は好ましくはカプセル剤、散剤、顆粒剤、または錠剤であり得るが、これに制限されるのではない。

このように製造されたテモゾロミド含有経口用製剤は、有効成分の本来活性を維持するので、神経膠腫、多形性膠芽腫、上衣細胞腫などの脳腫瘍治療剤だけでなく、以外の増殖性疾患を治療および予防することに使用でき、ｐＨおよび水分のような外部環境に対する安定性が改善された経口製剤として有用に使用できる。

本発明による製剤は、ｐＨと水分に対して安定性が改善され、工程および包装段階後に主薬であるテモゾロミドの安定性を確保することができるだけでなく、長期保管が可能であり、流れ性改善で生産性を向上させ、経口製剤に適用され優れた含量均一性および薬物活性を維持して脳腫瘍の治療に有用に使用できる。

実験例１によって単純混合剤形（比較例２：Ａ）と顆粒剤形（比較例１：Ｂ）の製造後、１ヶ月時点の性状変化を比較して示したものである。 実験例１によって乾式顆粒剤形（実施例１）、湿式顆粒剤形（比較例１）および対照薬（比較例３）の製造後、３ヶ月時点の性状変化を比較して示したものである。 実験例２による溶出試験結果を示したものである。 実験例３による安定性試験結果を示したものである。 実験例４による溶出試験結果を示したものである。

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれに限定されるのではない。

［実施例１、および比較例１乃至３の成分および含量］
下記表１のような成分、含量および製造方法で実施例１、および比較例１乃至３のカプセル製剤を製造した。

＜実施例１：乾式顆粒＞
テモゾロミド２５ｇと酒石酸０．９ｇを篩過して混合した後、これに乳糖１５．４ｇ、二酸化ケイ素０．０７ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．２５ｇを混合してローラーコンパクター（製造会社：ＣＨＡＭＵＮＤＡ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ＰＶＴ．ＬＴＤ、モデル名：ＣＰＭＭＲＣ−１００／２５）で乾式顆粒化し、３０メッシュ篩で整粒した。これにステアリン酸１．３５ｇを添加して５分間混合し、この混合物４５０ｍｇを精密に取って０号カプセルに充填した。

＜比較例１：湿式顆粒＞
酒石酸０．９ｇを篩過して９９％（ｖ／ｖ）エタノール４ｍｌに溶かした後、これをテモゾロミド２５ｇ、乳糖１５．４ｇ、二酸化ケイ素０．０７ｇの混合物に湿潤させ湿式顆粒化し、対流オーブンで３０分間乾燥後、３０メッシュ篩で整粒した。これにステアリン酸１．３５ｇを添加して５分間混合し、この混合物４５０ｍｇを精密に取って０号カプセルに充填した。

＜比較例２：混合＞
テモゾロミド２５ｇと酒石酸０．９ｇを混合した後、乳糖１５．４ｇ、二酸化ケイ素０．０７ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．２５ｇを混合して３０メッシュ篩で整粒した。これにステアリン酸１．３５ｇを添加して５分間混合し、この混合物４５０ｍｇを精密に取って０号カプセルに充填した。

＜比較例３＞
比較例３としては、市販中のテモダール２５０ｍｇカプセル（シェリングコーポレーション）を使用した。

＜実験例１：テモゾロミド含有製剤の安定性試験＞
実施例１、比較例１および比較例２で製造されたテモゾロミド含有カプセル製剤を比較例３の市販製剤と共に４０℃、７５％ＲＨ条件で時間経過によって性状（水分安定性）および含量変化、そして類縁物質変化を観察して、図１、２および下記表２に示した。類縁物質はＨＰＬＣで分析し、その条件は下記の通りである。

［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：長さ１５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ、５μｍＣ１８カラムまたはこれと類似のカラム
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２７０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μｌ
カラム温度：２０〜３０℃
移動相：０．５％氷酢酸液９６０ｍｌとメタノール４０ｍｌを混合し、この液にヘキサンスルホン酸ナトリウム０．９４ｇ／ｌ（０．００５Ｍ）を溶かして０．４５μｍフィルターでろ過

先ず、性状変化を確認した結果、図１に示したように、顆粒化せず単純混合過程によって製造された比較例２の製剤の場合（図１のＡ）、製造後１ヶ月時点に観察した結果、顆粒化を経た比較例１の製剤（図１のＢ）に比べて充填物が変色しただけでなく所々均一性にも問題点を示し、カプセルの変色も観察され、単純混合剤形が顆粒剤形に比べて水分安定性が劣るのを確認することができた。

また、製造後３ヶ月時点に実施例１と比較例１および比較例３の製剤を比較した結果、図２に示されているように顆粒化した製剤、即ち、乾式顆粒として製造された実施例１と湿式顆粒として製造された比較例１の場合、充填物とカプセルの性状に大きい変化がなく、市販製剤である比較例３のテモダールカプセルと比較しても優れた水分安定性を示した。

このような性状の変化だけでなく、下記表２に示されているように含量および類縁物質の変化においても対照薬である比較例３の製剤が１ヶ月経過後に３．５重量％、２ヶ月経過後には無慮５．３重量％に達する含量変化を示す反面、実施例１の製剤は２ヶ月経過後にも含量変化が対照薬の半分程度である２．９重量％程度に過ぎないと示され、また類縁物質量を測定した結果、比較例３の製剤は１ヶ月後に類縁物質発生量が急激に増加して０．１３重量％に達すると示された反面、実施例１の製剤は２ヶ月経過後にも類縁物質量が０．０２％であると示され、比較例３の対照薬に比べて約１／８程度に過ぎないことが分かった。

このように実施例の顆粒化した剤形は比較例２の単純混合剤形だけでなく比較例３の対照薬よりも類縁物質発生抑制効果が優れ、保管安定性が顕著に改善されるのを確認した。また、実施例１の乾式顆粒剤制が比較例１の湿式顆粒製剤よりも性状、含量と類縁物質の変化が少ないと示され、乾式顆粒の物性がより優れているのを確認することができた。一方、単純混合剤形である比較例２の場合、前述のように短時間内安定性が低下することを確認し、それ以上の実験は行わなかった。

＜実験例２：物性の比較＞
製剤の物性を確認するために、前記実施例および比較例の製剤をＵＳ−ＦＤＡ溶出法（ＵＳ−ＦＤＡ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に明示されたテモゾロミド製剤の試験法を参考にして溶出試験を実施し、その結果を図２に示した。
溶出試験（テモゾロミドカプセル）
−試験法：ＵＳＰ第１法（回転バスケット法）
−溶出液：０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌ
−速度：１００ｒｐｍ
−溶出時間：２時間

図３に示されているように、時間による溶出試験結果、活性成分と添加剤の混合物を顆粒化した実施例１および比較例１の場合、比較例２の単純混合物に比べて溶出がさらに速くなるのを確認することができ、その速度は湿式顆粒化した製剤（比較例１）が最も速く、対照薬である比較例３のテモダールカプセルが最も遅いと示された。乾式顆粒化した実施例１の製剤は比較例１と比較例３の中間程度の速度を示した。一方、顆粒化されず単純混合の方法で製剤化した比較例２の製剤は比較例３の対照薬と類似の放出パターンを示した。

これは製剤を顆粒化する場合、粉末に比べて粒子のサイズが大きくて均一になり、組成物間の混合度がさらに均一になり溶出時間が短縮されると判断される。また、湿式顆粒の製剤が最も速い溶出パターンを示すのは、これに使用された溶媒であるエタノールが溶出液に対する溶解性をさらに高める効果を示すと評価される。したがって、湿式顆粒より乾式顆粒製剤が放出遅延側面でより有利であるのを確認することができた。

［実施例２および３の成分および含量］
前述のように安定性が改善された実施例１の乾式顆粒製剤に対してより優れた物性を確保するために組成物の成分、含量および製造方法を異にして乾式顆粒を製造した。

＜実施例２＞
乳糖を乾式顆粒化および整粒過程以後に添加して５分間混合し、再びステアリン酸１．３５ｇを添加して５分間混合したこと以外は、前記実施例１と同様な方法で製造し、この混合物４５０ｍｇを精密に取って０号カプセルに充填した。

＜実施例３＞
乳糖を乾式顆粒化および整粒過程以後に添加して５分間混合し、再びステアリン酸０．６８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５７ｇを添加して５分間混合したこと以外は、前記実施例１と同様な方法で製造し、この混合物４４９ｍｇを精密に取って０号カプセルに充填した。

＜実験例３．テモゾロミド含有製剤の安定性試験＞
実施例２、３で製造されたテモゾロミド含有カプセル製剤を比較例３の市販製剤と共に４０℃、７５％ＲＨ条件で３ヶ月間の時間経過によって性状および含量、そして類縁物質変化を観察した。

その結果、図４に示したように、乾式顆粒化した実施例２および３の二つの製剤両方とも充填物の性状に大きい変化がなく、実験例１と同様に比較例３の市販製剤であるテモダールカプセルと比較しても優れた水分安定性を示した。

また、性状の変化だけでなく、下記表４に示されているように含量および類縁物質の変化においても有意な変化がないのを確認した。

一方、実施例２および３の製剤は、類縁物質量において実施例１よりも顕著に減少したと示され、乳糖を乾式顆粒化工程以後に添加することによって類縁物質発生量を最少化することができるのを確認した。

＜実験例４：物性の比較＞
製剤の物性を確認するために、前記の実施例２および３によって製造された製剤と比較例３の市販製品に対して実験例２と同様な方法で溶出試験を実施し、その結果を図５に示した。

図５に示されているように、時間による溶出試験結果、親水性が強い賦形剤である乳糖を活性成分と共に顆粒化せず、乾式顆粒化および整粒過程以後段階で滑沢剤であるステアリン酸と共に顆粒外混合物として混合して製造した実施例２の場合、溶出の速度が遅くなるのを確認した。しかし、その溶出遅延効果は比較例３の対照薬の遅い溶出速度には達しなかった。しかし、疎水性が強い滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを既存のステアリン酸と適正な割合で混合して混合物に添加した結果（実施例３）、対照薬の溶出パターンとほとんど類似の物性を有するのを確認することができた。

前記実験例から分かるように、ｐＨと水分に不安定な薬物であるテモゾロミド製剤の特性によって加速条件で保管した製剤は変色およびカプセルの形態が変形される現象を示したが、相対的に顆粒化した製剤の場合、主薬と安定化剤の均一な混合で安定性が低下される速度がはるかに低かった。また、滑沢剤の種類と比率調整を通じて対照薬と比較して顕著に優れた安定性を確保しながらも、それと類似の物性を有する製剤を開発することができた。

Claims (17)

1. 活性成分としてテモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を含み、外部から適用される顆粒化溶媒を含まずに形成されている顆粒。
2. 前記ｐＨ安定化剤は、テモゾロミド１００重量部に対して１乃至５０重量部で含まれるものである請求項１に記載の顆粒。
3. 固結防止剤を追加的に含む請求項１に記載の顆粒。
4. 前記固結防止剤は、Ｄ−マンニトール、コロイド性二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、およびステアリン酸カルシウムからなる群より選択された１種以上である請求項３に記載の顆粒。
5. 薬学的に許容される添加剤を追加的に含む請求項１に記載の顆粒。
6. 請求項１乃至５のうちのいずれか一項の顆粒および薬学的に許容される添加剤を含む安定性が改善された薬剤学的組成物。
7. 前記薬学的に許容される添加剤は、親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤の混合物を含むものである請求項６に記載の薬剤学的組成物。
8. 前記親水性滑沢剤は、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールからなる群より選択された１種以上である請求項７に記載の薬剤学的組成物。
9. 前記疎水性滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素および澱粉からなる群より選択された１種以上である請求項７に記載の薬剤学的組成物。
10. 前記親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤の混合物は、親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤が２：１乃至１：５の重量比で混合されたものである請求項７に記載の薬剤学的組成物。
11. 経口用製剤形態に提供される請求項６に記載の薬剤学的組成物。
12. ａ）テモゾロミドとｐＨ安定化剤として酒石酸を混合する段階；
    ｂ）前記混合物で乾式顆粒を形成して整粒する段階；および
    ｃ）前記整粒された乾式顆粒を薬学的に許容される添加剤と混合する段階
    を含む安定性が改善された薬剤学的組成物の製造方法。
13. 前記ａ）段階は、固結防止剤を含む薬学的に許容される添加剤を追加的に混合することである請求項１２に記載の方法。
14. 前記ｂ）段階の顆粒形成は、ローラ圧搾による乾式顆粒法を用いて行われることである請求項１２に記載の方法。
15. 前記ｃ）段階の薬学的に許容可能な添加剤は、糖類、澱粉、多糖類セルロース誘導体、またはこれらの混合物を含むものである請求項１２に記載の方法。
16. 前記ｃ）段階の薬学的に許容可能な添加剤は、親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤が２：１乃至１：５の重量比で混合された親水性滑沢剤および疎水性滑沢剤の混合物を含むものである請求項１２に記載の方法。
17. 薬学的に許容可能な添加剤のうちの親水性賦形剤をａ）段階でないｃ）段階で添加して混合することを特徴とする請求項１３に記載の方法。