KR20160068975A - 약학 조성물 - Google Patents

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스테파니 부르맨
아셀 슈이프맨
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 비토퍼틴 또는 그의 염을 포함하는 필름-코팅 정제 형태인 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 약학 조성물, 특히 비토퍼틴(bitopertin) 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 단계에 의해 수득할 수 있는, 155 mg의 필름-코팅 정제 중 5, 10 또는 20 mg의 비토퍼틴을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
ⅰ) 비토퍼틴을 락토오스 일수화물(monohydrate), 옥수수 전분(maize starch), 크로스카멜로오스 나트륨 및 포비돈과 혼합하는 단계;
ⅱ) 정제수를 사용하여 단계 i)의 혼합된 분말을 과립화하는 단계;
ⅲ) 단계 ii)의 과립을 건조하고 스크리닝하는 단계;
ⅳ) 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미결정 셀룰로오스를 단계 iii)의 과립에 첨가하고 혼합하는 단계;
ⅴ) 과립을 정제로 압축하는 단계;
ⅵ) 폴리비닐알코올, 티타늄 다이옥사이드, 매크로골(macrogol) 3350, 탈크 및 임의적으로 옐로우 아이언 옥사이드 및 정제수를 함유하는 예비 혼합물을 사용하여 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
ⅶ) 단계 vi)의 현탁액으로 정제를 필름-코팅하는 단계.
본 발명은 또한 필름-코팅 정제 중 3, 30 및 60 mg의 비토퍼틴을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
비토퍼틴([4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-(5-메탄설폰일-2-(S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-메탄온)은 WO2005/014563에 기재되어 있으며, 이는 전뇌의 주요 글라이신 수송체인 글라이신 수송체(GlyT1)를 저해함으로써 정신분열증 및 다른 정신병적 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 정신분열증의 병태 생리학에서 글루타메이트 결핍이 연루된다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통해서 글루타메이트 전달을 향상시키는 것은, 항-정신병적 효과 및 인지 향상 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
따라서, GlyT-1 저해를 통해 NMDA 수용체의 활성을 증가시키는 것은 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병(예를 들어, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머 질환 등)을 치료하는 물질이 될 수 있다.
비토퍼틴은 정신분열증의 음성적(negative) 증상(무감동, 사회적 위축, 감정 둔화, 일상 생활에서 기쁨을 기대하는 능력의 손상)의 치료 및 인지 손상의 치료(예를 들어, 작업 기억, 주의 및 계획 곤란 등의 치료)에 특히 유용하다.
이제 비토퍼틴을 3, 5, 10, 20, 30 또는 60 mg의 용량으로 포함하는 약학 조성물이 정신분열증의 음성적 또는 인지적 증상의 치료에 특히 효과적임이 발견되었다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 정제 제형은 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍의 치료, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동의 치료, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기의 치료, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료에 적합할 수 있다.
도 1은 정제의 용해도에 대한 부형제의 입자 크기의 영향을 나타낸다.
비토퍼틴은 사실상 수성 완충제 및 물에 녹지 않지만, 극성 유기 용매에는 잘 녹는다. BCS 2 분자(생물약제학적 분류 체계에 따라, 높은 투과성 및 낮은 용해성을 가지는 분자)에서는, API 입자 크기 분포가 약 물질의 대단히 중요한 질적 속성인 것이 밝혀졌다. 인간 및 게먹이 원숭이(cynomolgus monkeys)의 생체 내 연구는 정제에서 API의 입자 크기 분포와 수득한 제형의 생체 이용률 간에 직접적인 상관 관계를 보여주었다. 따라서, 미분화된 API가 적합한 제형의 개발을 위해 선택되었다.
생체 이용률 및 용해도 성능을 최적화하기 위하여, 다양한 부형제가 충전제, 결합제, 붕해제 및 활택제로서 시험되었다. 놀랍게도, 수득한 정제의 용해 거동은 선택된 부형제의 입자 크기 분포에 의존적이었음이 발견되었다. 선택된 부형제의 입자가 더 미세할수록 용해가 더 잘 됐으며(도 1 참조), 곡물 전분(corn strach)과 락토오스의 조합이 최고의 정제 용해도를 가지는, 가장 미세한 평균 입자 크기 분포를 제공하였으며, 이는 또한 정제 압축을 위한 최종 혼합물의 적절한 유동을 위해 적합한 과립 입자 크기 분포를 보장할 수 있게 하였다. 미세한 평균 입자 크기의 충전 부형제를 사용하여 압밀 공정 도중 API 하소의 위험을 감소시킬 때에만 미분화된 비토퍼틴이 정제 제형 내에 최적으로 고르게 분산될 수 있다고 가정된다.
API 하소는 더 큰 API 입자를 야기할 것이고 따라서 용해도 및 생체 이용률의 감소를 야기할 것이다.
표 1은 30 mg의 비토퍼틴 정제에 대한 다양한 충전제/희석제 조합의 평가를 나타낸다.
Figure pct00001
환자의 복약 순응도에 관해서는, 삼키기 쉬운 고체 복용 형태가 바람직한 적용이다. 정제 제형이 원하는 복용, 운반 및 포장을 위한 견고성의 우수한 성능을 가짐이 발견되었다. 본 발명의 정제 성능은 즉시 방출 제형에 대한 기준을 만족시키도록 선택되었으며, 약물 적재량의 80% 이상이 15분 내에 용해되고 60분 후에 최대량이 유리되도록 하는 것을 목표로 하였다. 쓴맛을 가리기 위하여, 필름-코팅이 선택되었다.
놀랍게도, 정제 제형 중에 비토퍼틴을 3, 5, 10, 20, 30 및 60 mg의 용량 범위로 포함하는 약학 조성물이 상기 언급된 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 효과적인 것이 발견되었다. 바람직한 용량 범위는 5, 10 및 20 mg의 비토퍼틴이다.
본 명세서에서 용어 "희석제" 및 "충전제"는 정제 또는 캡슐제의 크기를 더 커지게 해서, 제조에 실용적이고 소비자가 사용하기에 편리하게 하는 부형제를 나타낸다. 적합한 희석제 및 충전제는 예를 들어, 약학적으로 허용되는 불활성 충전제(예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 이염기성 칼슘 포스페이트 당, 당 알코올, 곡물 전분, 수크로오스, 규산 무수물(silicic anhydride), 다당류(polysaccharides), N-메틸 피롤리돈(파마솔브(Pharmasolve) (ISP)) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 당 및 당 알코올은 만니톨, 락토오스, 프럭토오스, 소르비톨, 자일리톨, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린, 락티톨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
분말에 응집성을 더함으로써 압밀 시 단단한 정제를 형성하는 과립을 형성하는데 필요한 결합을 제공하기 위하여, 정제 제형에 결합제가 첨가된다. 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 포비돈 30, 전분 및 전호화 전분이 적합한 결합제의 예이다. 각 결합제, 또는 2종, 3종 또는 그 이상의 결합제의 혼합물이 제형에 사용될 수 있다.
용어 "붕해제"는 습윤 시 정제가 팽창하고 용해하여, 흡수를 위한 활성 성분의 용해 촉진 방출을 가능하게 하는 표면적의 증가를 거쳐, 소화관에서 부서지도록 하는 부형제를 나타낸다. 적합한 붕해제는 예를 들어, 약간 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 곡물 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 변성 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
압축 시 분자 간 마찰 및 응집을 감소시킴으로써 분말의 유동성에 영향을 주는 물질을 포함하는 적합한 활택제는 에어로실 등의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 실리카 겔이다.
미결정 셀룰로오스가 정제를 위한 압축 보조제로 사용된다.
용어 "코팅"은 정제의 표면에 적용되어 공기 중 습기에 의한 열화로부터 정제 성분을 보호하고, 정제를 더 크게 하거나 맛이 좋지 않은 정제를 삼키기 더 쉽도록 하는 부형제를 나타낸다. 코팅제의 예는 PVA(폴리비닐알코올), HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 PEG(폴리에틸렌글리콜)를 포함한다. 착색제(예를 들어, 티타늄 다이옥사이드 및 아이언 옥사이드 옐로우 등) 또한 필름 코팅 혼합물에 포함될 수 있다. 필름 코팅 중 적합한 가소제는 매크로골 3350이다.
본 발명에 따라서, 비토퍼틴의 제형은 가능한 한 작은 크기(10 x 4.63 mm)이고, 150 mg의 정제 중량 및 5 mg의 코팅 중량을 가지며, 타원형인, 1일 1회 복용하는 필름-코팅 정제인 것으로 의도된다. 모든 투약 강도는 각인 및 상이한 색 농도에 의해 구별되는, 동일한 크기를 가진다. 정제는 타원형의, 양면이 볼록한 필름-코팅 정제이다.
본 발명의 일 목적은 150 mg의 정제 중량에 대해 3, 5, 10, 20, 30 및 60 mg의 비토퍼틴 및 5 mg의 코팅 중량을 포함하는 필름-코팅 정제이다.
필름-코팅 정제는 하기 조성을 함유한다:
실시예 1 : 150 mg의 정제 중량에 대해 5 mg의 비토퍼틴 (그리고 코팅 중량 5 mg)
Figure pct00002
실시예 2 : 150 mg의 정제 중량에 대해 10 mg의 비토퍼틴
Figure pct00003
실시예 3: 150 mg의 정제 중량에 대해 20 mg의 비토퍼틴
Figure pct00004
3, 30 및 60 mg의 비토퍼틴을 함유하는 정제도 일관성을 가지며, 정제 중 비토퍼틴 및 락토오스 일수화물의 중량은 항상 83.75 mg이고, 이는 3 mg의 비토퍼틴을 가지는 정제가 80.75 mg의 락토오스 일수화물을 함유하거나, 또는 30 mg의 비토퍼틴을 가지는 정제가 53.75 mg의 락토오스 일수화물을 함유하거나, 또는 60 mg의 비토퍼틴을 가지는 정제가 23.75 mg의 락토오스 일수화물을 함유한다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 약학 조성물에 관한 것으로, 바람직하게는 정신분열증 및 다른 정신병적 장애의 치료용, 특히 정신분열증의 음성적 또는 인지적 증상의 치료용, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍의 치료용, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동의 치료용, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기의 치료용, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료용, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방용 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료용 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
뿐만 아니라, 또한 본 발명은 상기 기재된 질환의 치료를 위한 상기 기재된 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 기재된 약학 조성물을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애의 치료, 특히 정신분열증의 부정적 또는 인지적 증상의 치료, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍의 치료, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동의 치료, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기의 치료, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 단계에 의해 수득할 수 있는, 150 mg의 정제 크기 중 3, 5, 10, 20, 30 또는 60 mg의 비토퍼틴 및 5 mg의 코팅 중량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
ⅰ) 비토퍼틴을 희석제, 충전제, 붕해제 및 결합제와 혼합하는 단계;
ⅱ) 정제수를 사용하여 단계 i)의 혼합된 분말을 과립화하는 단계;
ⅲ) 단계 ii)의 과립을 건조하고 스크리닝하는 단계;
ⅳ) 활택제 및 압축 보조제를 단계 iii)의 과립에 첨가하고 혼합하는 단계;
ⅴ) 과립을 정제로 압축하는 단계;
ⅵ) 코팅제, 착색제, 가소제, 활택제 및 정제수를 함유하는 예비 혼합물을 사용하여 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
ⅶ) 단계 vi)의 현탁액으로 정제를 필름-코팅하는 단계.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 단계에 의해 수득할 수 있는, 150 mg의 정제 크기 중 3, 5, 10, 20, 30 또는 60 mg의 비토퍼틴 및 5 mg의 코팅 중량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
ⅰ) 비토퍼틴을 락토오스 일수화물, 옥수수 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 및 포비돈과 혼합하는 단계;
ⅱ) 정제수를 사용하여 단계 i)의 혼합된 분말을 과립화하는 단계;
ⅲ) 단계 ii)의 과립을 건조하고 스크리닝하는 단계;
ⅳ) 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미결정 셀룰로오스를 단계 iii)의 과립에 첨가하고 혼합하는 단계;
ⅴ) 과립을 정제로 압축하는 단계;
ⅵ) 폴리비닐알코올, 티타늄 다이옥사이드, 매크로골 3350, 탈크, 옐로우 아이언 옥사이드 및 정제수를 함유하는 예비 혼합물을 사용하여 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
ⅶ) 단계 vi)의 현탁액으로 정제를 필름-코팅하는 단계.
정제의 제조를 위하여, 하기 공정이 수행될 수 있다:
정제는 습윤-고 전단 과립화(wet-high shear granulation), 유동층 건조(fluid bed drying), 혼합, 압축 및 필름 코팅의 종래의 약제학적 작업을 사용하여 제조된다.
제조 과정의 상세한 설명은 하기와 같다:
1. 분쇄된 약 물질 비토퍼틴, 락토오스 일수화물, 옥수수 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 및 포비돈 30을 고 전단 혼합기에 충진한다.
2. 적합한 rpm에서 5 내지 10분 동안 혼합한다.
3. 10분 동안 물을 첨가하고, 적합한 rpm으로 추가로 5 내지 10분 동안 반죽한다.
4. 습윤 과립은 5mm 체 위의 유동층 건조기로 이동되고 하기 조건 하에 건조된다: 주입구 공기 온도: 50 내지 70 ℃, 공기 흐름: 300 내지 600 m3/h. LOD에 의해 결정되는 건조 종료 지점 4% (범위: 2.5 - 5.5%), 지속시간: 45분.
5. 적합한 회전자 속도로 1.5mm 프레윗 원뿔 체(Frewitt cone sieve)를 통하여 과립을 스크리닝한다.
6. 미결정 셀룰로오스를 첨가하고, 0.5mm의 손 체(hand sieve)를 통해 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고, 20분 동안 6rpm으로 빈 혼합기(bin blender)로 혼합한다.
7. [단계 6]의 최종 혼합물을 적합한 압축 힘과 회전자 속도로 정제 핵으로 압축하여 경도 50-90N의 정제를 수득한다.
8. 정제수 및 오파드라이 II 옐로우 85F32645 필름-코팅 혼합물(부분적으로 가수분해된 폴리비닐알코올, 티타늄 다이옥사이드, 매크로골/PEG 3350, 탈크 및 아이언 옥사이드 옐로우)을 사용하여 코팅 현탁액을 제조하고, 1시간 이상 교반한다.
9. [단계 7]의 정제 핵에 [단계 8]의 코팅 현탁액을 분사한다.

Claims (13)

  1. 비토퍼틴(bitopertin) 또는 그의 염을 포함하는 필름-코팅 정제 형태인 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    정제 중량이 150 mg이고, 필름-코팅 중량이 5 mg인 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    정신분열증의 음성적(negative) 또는 인지적(cognitive) 증상, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동(apathy), 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료를 위한 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계에 의해 수득할 수 있는, 3, 5, 10, 20, 30 또는 60 mg의 비토퍼틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물:
    ⅰ) 비토퍼틴을 희석제, 충전제, 붕해제 및 결합제와 혼합하는 단계;
    ⅱ) 정제수를 사용하여 단계 i)의 혼합된 분말을 과립화하는 단계;
    ⅲ) 단계 ii)의 과립을 건조하고 스크리닝하는 단계;
    ⅳ) 활택제 및 압축 보조제를 단계 iii)의 과립에 첨가하고 혼합하는 단계;
    ⅴ) 과립을 정제로 압축하는 단계;
    ⅵ) 코팅제, 착색제, 가소제, 활택제 및 정제수를 함유하는 예비 혼합물(pre-mixture)을 사용하여 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
    ⅶ) 단계 vi)의 현탁액으로 정제를 필름-코팅하는 단계.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 단계에 의해 수득할 수 있는, 3, 5, 10, 20, 30 또는 60 mg의 비토퍼틴 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물:
    ⅰ) 비토퍼틴을 락토오스 일수화물, 옥수수 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 및 포비돈과 혼합하는 단계;
    ⅱ) 정제수를 사용하여 단계 i)의 혼합된 분말을 과립화하는 단계;
    ⅲ) 단계 ii)의 과립을 건조하고 스크리닝하는 단계;
    ⅳ) 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미결정 셀룰로오스를 단계 iii)의 과립에 첨가하고 혼합하는 단계;
    ⅴ) 과립을 정제로 압축하는 단계;
    ⅵ) 폴리비닐알코올, 티타늄 다이옥사이드, 매크로골(macrogol) 3350, 탈크, 옐로우 아이언 옥사이드 및 정제수를 함유하는 예비 혼합물을 사용하여 필름-코팅 현탁액을 제조하는 단계; 및
    ⅶ) 단계 vi)의 현탁액으로 정제를 필름-코팅하는 단계.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조성을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00005
    .
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조성을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00006
    .
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조성을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00007
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증의 음성적 또는 인지적 증상, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료용 약제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  10. 정신분열증의 음성적 또는 인지적 증상, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열증의 음성적 또는 인지적 증상, 자폐 범주성 장애(ASD)의 사회적 의사소통 및 상호작용 결핍, 초기 알츠하이머 질환(AD)의 무감동, 최근의 주요 우울증 에피소드 이후의 잔여 증상의 동기, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)의 치료, 정신분열증의 고 위험 환자의 예방 및 파킨슨 질환의 무감동 및 인지적 결핍의 치료 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1일 1회 투여되는 약학 조성물.
  13. 본원에 전술된 발명.
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