JP6768984B2 - 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 - Google Patents
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Description
ウィルソン病の治療薬としては、米国では1997年に、欧州では2004年に、日本では2008年に、酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)を有効成分とするカプセル剤が認可され、現在使用されている。
また、該カプセル剤は、剤径が大きいため(例えば、1号カプセルは、外径が7mmで長さが19〜20mm)、服用時に飲み込みにくい(嚥下しにくい)という問題がある。よって、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする剤として、剤径(直径)がより小さいものが必要とされている。
一方、酢酸亜鉛水和物は、二水和物として知られており、比較的安定(例えば、硫酸中で加熱しても100℃程度まで安定)であると認識されていた。しかしながら、本発明者らが酢酸亜鉛水和物について研究を重ねたところ、酢酸亜鉛水和物は、比較的低温(例えば、約40℃)で加熱されると、該水和物中の結晶水が消失して無水物に転移し、ウィルソン病の治療薬の有効成分としては承認されていない無水物となってしまう場合があった。
よって、本発明者らは、酢酸亜鉛水和物を有効成分とする錠剤の製造においては、酢酸亜鉛水和物の無水物化を避ける必要があり、湿式造粒では乾燥工程で加熱するため、結晶水の消失が避けられないと考え、乾式造粒によって剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を製造することを試みた。しかしながら、乾式造粒法では、剤径が小さい酢酸亜鉛水和物錠を得ることができなかった。
本発明者らは、上記以外にも下記するように種々の思いがけない新知見を得て、さらに鋭意検討を重ねて本発明を完成するに至った。
[1]酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)を5〜200mg含有し、大きさが直径5〜12mm、厚さ1〜6mmであって、日局溶出試験法パドル法50回転(試験液:水900mL)によって測定される15分後の亜鉛の溶出量が85%以上であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物錠。
[2]前記大きさが、直径5〜10mm、厚さ2〜5mmである前記[1]に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
[3]総質量が、酢酸亜鉛水和物含有量の2倍以下である前記[1]又は[2]に記載の酢酸亜鉛水和物錠。
[4](1)酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、(2)該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び(3)該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程(1)における品温が40℃を越えず、前記工程(3)における品温が50℃以下であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)を5〜200mg含有し、大きさが直径5〜12mm、厚さ1〜6mmであって、日局溶出試験法パドル法50回転(試験液:水900mL)によって測定される15分後の亜鉛の溶出量が85%以上である酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、大きさが小さいため、従来の酢酸亜鉛水和物のカプセル剤と比べて服用時に飲み込みやすい。
なお、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の打錠用粉体は、そのまま顆粒剤としたり、或いはカプセルに充填することができる。
<酢酸亜鉛水和物錠>
本発明の酢酸亜鉛水和物錠は、酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)を5〜200mg含有し、大きさが直径5〜12mm、厚さ1〜6mmであって、日局溶出試験法パドル法50回転(試験液:水900mL)によって測定される15分後の亜鉛の溶出量が85%以上であることを特徴とする。尚、酢酸亜鉛水和物錠は、通常、酢酸亜鉛水和物の素錠であってよいし、該素錠のフィルムコーティング錠であってもよい。
また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の厚さは、通常は約1〜6mmであり、好ましくは約2〜5mmであり、より好ましくは約3〜4mmである。
本発明において、酢酸亜鉛水和物錠の直径及び厚さの測定方法は、特に限定されず、従来公知の錠剤の大きさの測定方法に従ってよい。
該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料等が挙げられ、好ましくは、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等である。
水溶性高分子としては、例えば、アラビアゴム末、ゼラチンプルラン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の天然高分子類;多糖類;カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体;ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体が挙げられる。
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、酢酸ビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等が挙げられる。
腸溶性高分子としては、例えば、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート等の腸溶性セルロースエステル類等が挙げられる。
コーティング剤としては、上記以外にも、酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク等を使用することもできる。
これらコーティング剤は、1種又は2種以上を使用することができる。
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、例えば、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油、メントール等が挙げられる。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、通常は、(1)酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、(2)該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び(3)該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程(1)における品温は、通常40℃を越えない。また、前記工程(3)におけるフィルムコーティング後の乾燥において、品温は、通常50℃以下である。本発明において、これらの工程は、通常、工程(1)〜(3)の順で実施される。また、本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法は、前記工程(1)〜(3)以外の工程を含んでもよい。
本発明において、酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)、賦形剤、崩壊剤及び溶媒の混合物を造粒する方法としては、特に限定されないが、例えば、流動層造粒法、湿式造粒法等が好ましい。これらの造粒方法は、従来十分に確立されており、本発明も従来公知の方法に従ってよい。
本発明において、流動層造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤及び崩壊剤を、流動層造粒機に入れて混合し、結合剤と溶媒の溶液を噴霧することにより、行うことができる。
本発明において、撹拌造粒法は、例えば、酢酸亜鉛水和物、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒の混合物を撹拌造粒機に投入して撹拌することにより、行うことができる。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温40℃未満であれば、流動層乾燥機、棚式乾燥装置等を用いた従来公知の錠剤製造における乾燥方法に従ってよい。
本発明の酢酸亜鉛水和物錠の製造においては、前記造粒物の製造工程に続いて、該造粒物を圧縮成型することにより打錠して素錠が得られる。圧縮成型の際には、必要に応じて、前記添加剤や医薬有効成分を混合して圧縮成型してよい。
圧縮成型方法は、特に限定されず、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機等の一般に錠剤の成型に使用される方法や装置を使用することができる。また、この圧縮成型における圧縮圧は、特に限定されない。
尚、前記打錠して得られる素錠の質量は、例えば、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を25mg含有する場合は、約120〜130mgであり、最終的に得られる本発明の酢酸亜鉛水和物錠が亜鉛を50mg含有する場合は、約245〜255mgである。
前記素錠を得る打錠工程に続いて、該素錠にフィルムコーティングした後乾燥することにより、本発明の酢酸亜鉛水和物錠が得られる。
フィルムコーティング方法は、特に限定されず、錠剤の製造において一般に使用される方法に従ってよい。フィルムコーティングは、例えば、コーティング機を用いて、コーティング剤と溶媒との懸濁液を、前記素錠に湿式スプレーコーティングすることによって行うことができる。該溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;水を使用することができる。
該乾燥方法は、特に限定されず、乾燥温度が品温50℃以下であれば、従来公知の錠剤の製造におけるコーティング剤の乾燥方法に従ってよい。
本発明において、該乾燥は、品温50℃以下で行うことができ、酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。尚、造粒物を得る前記工程(1)では品温が40℃未満であるが、素錠を得た後の当該フィルムコーティング後の乾燥温度は、品温50℃以下であれば酢酸亜鉛水和物中の結晶水の消失を抑制することができる。
該乾燥して得られた本発明の酢酸亜鉛水和物錠には、常法を用いて、光沢化剤を散布してもよい。
尚、以下の実施例1〜3において、15分後の亜鉛の溶出量は、日局溶出試験法パドル法50回転(試験液:水900mL)によって測定した15分後の亜鉛の溶出量である。
(実施例1)
酢酸亜鉛水和物83.9g、トウモロコシデンプン(賦形剤)30.1g及び部分アルファ化デンプン(結合剤)10gを撹拌造粒機(深江工業社製、ハイスピードミキサー)にて混合し、精製水を添加して造粒した。これを静置乾燥機(アドバンテック社製、通風乾燥機)を用いて、乾燥減量(水分量)が13.8%に到達するまで品温35℃で乾燥し、得られた乾燥物を22号の篩(710μm)にて整粒した。この整粒物に対して、混合比(質量比)が整粒物/ステアリン酸マグネシウム=124/1となるようにステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径6mm、1錠質量125mgにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み:3.4mm、崩壊時間:7〜15分、15分後の亜鉛の溶出量:88%であった。
酢酸亜鉛水和物83.9g、トウモロコシデンプン(賦形剤)20.1g及びカルメロース(崩壊剤)12gを流動層造粒機(パウレック社製、マルチプレックス)にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤)3gを精製水に溶解しこの液を噴霧し造粒した。これを給気温度60℃で品温32℃に到達するまで乾燥後、整粒機(パウレック社製、コーミル)で整粒した。この整粒物に対して、混合比(質量比)が整粒物/ステアリン酸マグネシウム=119/1となるように、ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径6mm、1錠質量120mgにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み:3.4mm、崩壊時間:4〜7分、15分後の亜鉛の溶出量:98%であった。
酢酸亜鉛水和物839g、トウモロコシデンプン(賦形剤)101g及び結晶セルロース(賦形剤)116gを攪拌造粒機(深江工業社製、ハイスピードミキサー)にて混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(結合剤)14gを精製水に溶解し、この液を添加して造粒した。これを流動層乾燥機(パウレック社製、マルチプレックス)を用いて、給気温度60℃で品温32℃に到達するまで乾燥し、得られた乾燥物を整粒機(パウレック社製、コーミル)で整粒した。この整粒物に対して、混合比(質量比)が整粒物/クロスカルメロースナトリウム/ステアリン酸マグネシウム=107/12/1となるように、クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤)を添加してよく混合した後、ステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を混合して打錠用粉体を製造した。この粉体を直径6mm、1錠質量120mgにて打錠し、酢酸亜鉛水和物錠を得た。得られた酢酸亜鉛水和物錠は、厚み:3.3mm、崩壊時間:8〜9分、15分後の亜鉛の溶出量:95%であった。この錠剤に、精製水420mLにヒプロメロース 21g及びマクロゴール6000 3gを溶解させ、更に酸化チタン3.6g及びタルク2.4gを分散した溶液にてフィルムコーティング機(フロイント産業社製、ハイコーター)を用いてフィルムコーティングを施し、給気温度60℃で乾燥終了温度(品温)50℃に到達するまで乾燥しフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤は、1錠質量123mg、直径6mm、厚み3.4mm、崩壊時間:9〜11分、15分後の亜鉛の溶出量:93%であった。
Claims (3)
- (1)酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び溶媒を含む混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、(2)該造粒物を打錠して素錠を得る工程を含み、前記工程(1)における品温が40℃未満であることを特徴とする、
酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。 - (1)酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び溶媒を含む混合物を造粒した後乾燥して造粒物を得る工程、(2)該造粒物を打錠して素錠を得る工程、及び(3)該素錠にフィルムコーティングした後乾燥する工程を含み、前記工程(1)における品温が40℃未満であり、前記工程(3)における品温が50℃以下であることを特徴とする、酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
- 酢酸亜鉛水和物錠が、酢酸亜鉛水和物(C4H6O4Zn・2H2O)を5〜200mg含有し、
大きさが直径5〜12mm、厚さ1〜6mmであって、
日局溶出試験法パドル法50回転(試験液:水900mL)によって測定される15分後の亜鉛の溶出量が85%以上である、請求項1又は2に記載の酢酸亜鉛水和物錠の製造方法。
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