WO2016104643A1 - 糖尿病治療用固形製剤 - Google Patents

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WO2016104643A1
WO2016104643A1 PCT/JP2015/086097 JP2015086097W WO2016104643A1 WO 2016104643 A1 WO2016104643 A1 WO 2016104643A1 JP 2015086097 W JP2015086097 W JP 2015086097W WO 2016104643 A1 WO2016104643 A1 WO 2016104643A1
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canagliflozin
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solid preparation
tenerigliptin
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PCT/JP2015/086097
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淳 今井
一樹 越智
卓之 徳田
諒一 古川
竜也 伊藤
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田辺三菱製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation comprising tenerigliptin useful as a therapeutic agent for type 2 diabetes or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tenerigliptin [chemical name: ⁇ (2S, 4S) -4- [4- (3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) piperazin-1-yl] pyrrolidin contained in the solid preparation of the present invention -2-yl ⁇ (1,3-thiazolidin-3-yl) methanone] is dipeptidyl peptidase IV (DPP-), an enzyme that degrades glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a hormone that enhances insulin secretion. It is an inhibitor of 4) and is clinically used as a therapeutic agent for type 2 diabetes (Patent Documents 1 to 3).
  • canagliflozin contained in the solid preparation of the present invention [chemical name: (1S) -1,5-Anhydro-1-C- (3- ⁇ [5- (4-fluorophenyl) thiophen-2-yl] methyl ⁇ -4-methylphenyl) -D-glucitol] is a new drug that lowers blood glucose levels by inhibiting sodium-glucose-co-transporter-2 (SGLT2) and excreting glucose in the urine It is a therapeutic agent for type 2 diabetes with an action mechanism (Patent Documents 4 to 6).
  • Tenerigliptin is being investigated for its therapeutic application in combination with other drugs for treating diabetes due to its excellent pharmacological action.
  • the effects obtained by the combination include, for example, the enhancement of the postprandial blood glucose level reducing action by combining with metformin, and the postprandial blood glucose level reducing action without insulin secretion by combining with the ⁇ -glucosidase inhibitor (Patent Document 3) Etc. are known.
  • Patent Document 6 the enhancement effect of the therapeutic effect with respect to a hyperglycemia symptom by combining tenerigliptin and canagliflozin is expected (Patent Document 6).
  • tenerigliptin and canagliflozin are each effective for the treatment of type 2 diabetes, and providing a solid preparation (compound) comprising both active ingredients is extremely useful clinically. high.
  • preparations containing teneligliptin preparations for improving dissolution stability after storage are known (Patent Document 7), and preparations containing canagliflozin are known (Patent Document 8). No specific formulation containing tenerigliptin and canagliflozin has been reported so far.
  • an object of the present invention is to contain tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and has excellent storage stability regardless of the production lot of the drug substance. It is to provide a solid preparation.
  • tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are substantially composed of these active ingredients. It has been found that the interaction between both components can be suppressed by containing them in the same solid preparation in such a state that they do not come into contact with each other, and the present invention has been completed.
  • a solid preparation comprising a part containing teneligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a part containing canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a solid preparation wherein tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are present independently in the preparation so as not to contact each other substantially .
  • An excipient and a binder are contained in a part containing tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an excipient and a binder are attached to a part containing canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the solid preparation according to any one of the above [1] to [5], wherein the part containing tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a granule produced by fluidized bed granulation.
  • a solid preparation comprising a solid composition and arranged so that teneligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof do not contact each other.
  • a solid preparation which is independently contained and arranged so that teneligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof do not contact each other.
  • the solid preparation of the present invention contains teneligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and has excellent storage stability.
  • the solid preparation of the present invention is “only tenerigliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient”.
  • a solid preparation containing only canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is “only tenerigliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient”.
  • the solid preparation of the present invention suppresses adverse effects (reduction in storage stability and elution stability) due to the interaction between these two active ingredients, and contains the single ingredient Compared to the combined use of the two preparations, it is superior in convenience in medication and is useful as a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • FIG. 1 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 1 before storage and the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month. No dissolution delay was observed in the tablet of Example 1 after storage.
  • FIG. 2 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 2 before storage and the tablet of Example 2 stored at 60 ° C. for one month. In the tablet of Example 2 after storage, no dissolution delay was observed.
  • FIG. 3 shows the results of a dissolution test of the tablet of Comparative Example 1 and the tablet of Comparative Example 1 stored at 60 ° C. for one month. In the tablet of Comparative Example 1 stored at 60 ° C. for one month, dissolution delay was confirmed.
  • FIG. 1 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 1 before storage and the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month. No dissolution delay was observed in the tablet of Example 1 after storage.
  • FIG. 2 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 2 before storage and the tablet of Example
  • FIG. 4 shows the results of the dissolution test of the tablet of Comparative Example 2 and the tablet of Comparative Example 2 stored at 60 ° C. for 1 month. In the tablet of Comparative Example 2 stored at 60 ° C. for one month, dissolution delay was confirmed.
  • FIG. 5 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 1 and the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month. In the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month, no dissolution delay was observed.
  • FIG. 6 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 2 and the tablet of Example 2 stored at 60 ° C. for one month. In the tablet of Example 2 stored for 1 month at 60 ° C., no dissolution delay was observed.
  • FIG. 5 shows the results of a dissolution test of the tablet of Example 1 and the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month. In the tablet of Example 1 stored at 60 ° C. for one month, no dissolution delay was observed.
  • FIG. 6 shows the results
  • FIG. 7 shows the results of the dissolution test of the tablet of Comparative Example 1 and the tablet of Comparative Example 1 stored at 60 ° C. for 1 month. No dissolution delay was observed in the tablet of Comparative Example 1 stored at 60 ° C. for 1 month.
  • FIG. 8 shows the results of the dissolution test of the tablet of Comparative Example 2 and the tablet of Comparative Example 2 stored at 60 ° C. for 1 month. In the tablet of Comparative Example 2, it was confirmed that elution was delayed in both the tablet before storage and after storage for 1 month at 60 ° C.
  • the solid preparation of the present invention contains tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as “tenerigliptin salt etc.”), canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter “canagliflozin”). And a solid preparation having excellent storage stability, which is contained so as not to substantially contact each other. Below, the solid formulation of this invention is demonstrated in detail.
  • the salt of tenerigliptin to be blended in the solid preparation of the present invention includes not only tenerigliptin but also pharmaceutically acceptable salts of tenerigliptin, and further hydrates thereof. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
  • the salt of canagliflozin used in the solid preparation of the present invention includes not only canagliflozin but also pharmaceutically acceptable salts of canagliflozin and further hydrates thereof. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of teneligliptin or canagliflozin include salts with inorganic acids and salts with organic acids.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of salts with organic acids include benzoic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid. And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts of tenerigliptin include salts with hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like, more preferably hydrobromic acid and Of the salt.
  • the salt of teneligliptin and the like the hydrate of 2.5 hydrobromide of teneligliptin is most preferable.
  • the salt of canagliflozin is most preferably hydrated canagliflozin.
  • the solid preparation of the present invention is a solid preparation comprising a part containing a salt of teneligliptin and the like and a part containing a salt of canagliflozin, and the like, and a salt of teneligliptin and the salt of canagliflozin Is a solid preparation characterized by being present independently in the preparation so that they do not substantially contact each other.
  • the “portion containing tenerigliptin salt or the like” does not substantially contain canagliflozin salt or the like.
  • the phrase “substantially free of salt of canagliflozin” means that the content of salt of canagliflozin is, for example, 1 part by weight or less with respect to 100 parts by weight of the salt containing tenerigliptin salt, etc. , Preferably 0.1 parts by weight or less, more preferably 0 parts by weight.
  • the “part containing the salt of canagliflozin” substantially does not contain the salt of teneligliptin.
  • the “substantially free of tenerigliptin salt and the like” means that the content of canagliflozin salt and the like is 1 part by weight or less with respect to 100 parts by weight of the canagliflozin salt and the like.
  • a solid preparation comprising a portion containing a salt of teneligliptin and the like and a portion containing a salt of canagliflozin
  • a salt of canegliflozin containing a salt of teneligliptin and the like Means a solid preparation having a constituent part that does not substantially contain and a constituent part that contains a salt of canagliflozin and the like and does not substantially contain a salt of tenerigliptin and the like.
  • the solid preparation of the present invention may further have other components (for example, a component that does not substantially contain a salt of tenerigliptin and a salt of canagliflozin).
  • “formulation” and “compounded” mean that two or more active ingredients are contained in one solid preparation, and “formulation” means one solid It is a solid preparation containing two or more active ingredients in the preparation.
  • the “part containing tenerligliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof” in the solid preparation of the present invention contains additives commonly used in the pharmaceutical field (for example, excipients) as necessary, such as a salt of tenerigliptin.
  • Part (solid composition) The portion containing tenerigliptin salt or the like can be formed into a solid preparation together with the later-described portion containing canagliflozin salt and the like, and any shape and size can be administered to a living body (preferably oral administration). It may be.
  • the portion containing tenerigliptin salt or the like preferably contains an excipient.
  • an excipient in the part containing the salt of tenerigliptin, lactose, mannitol, xylitol, erythritol, sorbitol, maltitol, fructose, lactose, sucrose, sucrose, starch, pregelatinized starch, dextrose, corn starch, modified Carbohydrates such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, dextrin / dextrate, maltodextrin and sugar for compression; calcium citrate, calcium phosphate and calcium aluminate metasilicate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and calcium sulfate, etc.
  • the content of the tenerigliptin salt and the like is preferably 0.1 to 100 parts by weight, more preferably 1 to 70 parts by weight, and still more preferably 10 to 65 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the part containing the tenerigliptin salt and the like. Parts, particularly preferably 30 to 55 parts by weight.
  • the content of the excipient in the portion containing tenerigliptin salt and the like is preferably 0 to 99 parts by weight, more preferably 1 to 95 parts by weight, and more preferably 1 to 95 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the portion containing tenerigliptin salt and the like.
  • the amount is preferably 10 to 90 parts by weight, particularly preferably 40 to 67 parts by weight.
  • the content of a portion containing a salt of teneligliptin and the like is 0.5 to 90 parts by weight, more preferably 5 to 80 parts by weight, particularly preferably 100 parts by weight of the solid preparation. 15 to 50 parts by weight.
  • the content of tenerigliptin salt and the like in the solid preparation of the present invention may be determined by appropriate examination according to the dose, the number of administrations, and the administration route of the solid preparation.
  • the content of tenerigliptin salt and the like is 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 35 parts by weight, still more preferably 5 to 30 parts by weight, and particularly preferably 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the solid preparation. ⁇ 20 parts by weight.
  • tenerigliptin conversion means the state as tenerigliptin excluding inorganic acid, organic acid, hydration water and the like.
  • the content of the excipient in the part containing the salt of teneligliptin and the like is 0 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 45 parts by weight, still more preferably 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. -30 parts by weight, particularly preferably 15-25 parts by weight.
  • the “canagliflozin salt or a pharmaceutically acceptable salt-containing portion” in the present invention includes canagliflozin salt and the like, and additives that are commonly used in the pharmaceutical field as necessary (for example, excipients) ) Containing part (solid composition).
  • the portion containing the salt of canagliflozin can be formed into a solid preparation together with the portion containing the salt of tenerigliptin and can be administered to the living body (preferably orally administered) in any shape and size. It may be.
  • the portion containing the salt of canagliflozin preferably contains an excipient.
  • the excipient in the part containing the salt of canagliflozin include those exemplified as the excipient in the part containing the salt of tenerigliptin and the like. Lactose, sucrose, erythritol and mannitol are preferred, and mannitol is more preferred.
  • the content of canagliflozin salt and the like is preferably 0.1 to 100 parts by weight, more preferably 20 to 95 parts by weight, still more preferably 100 parts by weight of the part containing the salt of canagliflozin and the like. 30 to 90 parts by weight, particularly preferably 65 to 90 parts by weight.
  • the content of the excipient in the portion containing the salt of canagliflozin is preferably 0 to 99 parts by weight, more preferably 5 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the portion containing the salt of canagliflozin or the like. Parts by weight, more preferably 9 to 69 parts by weight, particularly preferably 9 to 34 parts by weight.
  • the content of the portion containing the salt of canagliflozin is 0.5 to 95 parts by weight, more preferably 10 to 90 parts by weight, particularly preferably 100 parts by weight of the solid preparation. Is 30 to 80 parts by weight.
  • the content of canagliflozin salt and the like in the solid preparation of the present invention may be determined by appropriate examination according to the dose, the number of administrations, and the administration route.
  • the content of salt of canagliflozin is 0.1 to 90 parts by weight, more preferably 10 to 80 parts by weight, and particularly preferably 20 to 60 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
  • a solid preparation for once-daily administration it is 20 to 300 mg, preferably 50 to 200 mg, more preferably 50 to 150 mg, and particularly preferably 80 to 120 mg per adult, converted to canagliflozin.
  • conversion of canagliflozin means a state as canagliflozin excluding inorganic acid, organic acid, hydrated water and the like.
  • the content of the excipient in the part containing the salt of canagliflozin in the solid preparation of the present invention is 0 to 50 parts by weight, more preferably 2 to 40 parts by weight, still more preferably 100 parts by weight of the solid preparation. Is 5 to 35 parts by weight, particularly preferably 5 to 20 parts by weight.
  • the “part containing a salt of teneligliptin or the like” or “the part containing a salt of canagliflozin” or the like may further contain an additive commonly used in the pharmaceutical field.
  • the additive include a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a corrigent, a flavoring agent, a fluidizing agent, a coating base, and a coating additive. It is done. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field unless otherwise specified.
  • disintegrant examples include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, croscarmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like. Of these, low-substituted hydroxypropylcellulose is preferred.
  • Suitable examples of the binder include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic and the like. Of these, hydroxypropylcellulose is preferred.
  • the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
  • sodium stearyl fumarate is preferable.
  • colorants include carotenoids, iron oxide and chlorophyll.
  • coloring agents include food dye red Nos. 2 and 3, food dye yellow Nos. 4 and 5, food dye green No. 3, food dye blue Nos. 1 and 2, and these Examples of the food dye include aluminum lake, iron sesquioxide, and yellow iron sesquioxide.
  • pH adjusters include citric acid, magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, aluminum silicate, phosphoric acid.
  • Examples include sodium dihydrogen, potassium dihydrogen phosphate, sodium acetate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • Suitable examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, sodium stearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sucrose fatty acid ester and the like.
  • the stabilizer include ascorbic acid, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol and the like.
  • the corrigent include acidulants such as citric acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid and ascorbic acid, and sweeteners such as saccharin and aspartame.
  • acidulants such as citric acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid and ascorbic acid
  • sweeteners such as saccharin and aspartame.
  • fragrances include menthol, mint oil, orange oil and lemon oil.
  • the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc and the like.
  • Suitable examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
  • sugar alcohols such as sucrose, purified sucrose, erythritol and the like are used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like are used in combination. May be.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; Molecule: polysaccharides such as pullulan and the like.
  • enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, Examples thereof include acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer S; natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; acrylic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension, and the like. Can be mentioned.
  • Suitable examples of the coating additive include a light-shielding agent such as titanium oxide, a fluidizing agent such as talc, and / or a colorant such as iron sesquioxide and yellow sesquioxide; polyethylene glycol, propylene glycol, triethyl citrate, Plasticizers such as castor oil and polysorbates; organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, and ascorbic acid.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide
  • a fluidizing agent such as talc, and / or a colorant such as iron sesquioxide and yellow sesquioxide
  • a colorant such as iron sesquioxide and yellow sesquioxide
  • polyethylene glycol, propylene glycol, triethyl citrate plasticizers such as castor oil and polysorbates
  • organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, and ascorbic acid.
  • the above-mentioned additives may be used by mixing two or more kinds in an appropriate ratio.
  • the portion containing a tenerigliptin salt or the like preferably contains a tenerigliptin salt or the like, an excipient (preferably mannitol), and a binder (preferably hydroxypropylcellulose).
  • the content of the excipient in the portion containing tenerigliptin salt and the like is preferably 0 to 99 parts by weight, more preferably 1 to 95 parts by weight, and more preferably 1 to 95 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the portion containing tenerigliptin salt and the like.
  • the content of the binder in the part containing the salt of teneligliptin and the like is 100 parts by weight of the part containing the salt of teneligliptin and the like.
  • the amount is preferably 0 to 10 parts by weight, more preferably 0 to 5 parts by weight, still more preferably 1 to 5 parts by weight.
  • the content of the excipient in the part containing the salt of teneligliptin and the like is 0 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 45 parts by weight, still more preferably 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the content of the binder in the part containing the salt of teneligliptin and the like is 0 to 5 parts by weight, more preferably 0 to 100 parts by weight of the solid preparation. -3 parts by weight, more preferably 0.5-3 parts by weight.
  • the portion containing the salt of canagliflozin in the present invention preferably contains an excipient (preferably mannitol) and a binder (preferably hydroxypropylcellulose) such as a salt of canagliflozin.
  • the content of the excipient in the portion containing the salt of canagliflozin is preferably 0 to 99 parts by weight, more preferably 5 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the portion containing the salt of canagliflozin or the like.
  • Parts by weight more preferably 9 to 69 parts by weight, particularly preferably 9 to 34 parts by weight, and the content of the binder in the part containing the salt of canagliflozin contains the salt of canagliflozin and the like
  • the amount is preferably 0 to 10 parts by weight, more preferably 0 to 5 parts by weight, and further preferably 1 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the portion.
  • the content of the excipient in the part containing the salt of canagliflozin in the solid preparation of the present invention is 0 to 50 parts by weight, more preferably 2 to 40 parts by weight, still more preferably 100 parts by weight of the solid preparation.
  • the amount is more preferably 0 to 3 parts by weight, still more preferably 0.5 to 3 parts by weight.
  • the part containing the salt of teneligliptin and the part containing the salt of canagliflozin are usually solid.
  • the shape of the solid preparation of the present invention is limited as much as possible as long as it can exist independently so that the salt of teneligliptin and the salt of canagliflozin do not substantially contact each other as described later. It may be either granular or massive, and is preferably granular. In this specification, the term “granular” is a concept including a fine granular form and a granular form.
  • the particle size is not particularly limited.
  • the weight average particle diameter (hereinafter referred to as “D50”) is preferably 30 ⁇ m or more and 350 ⁇ m or less, and more preferably D50 is 50 ⁇ m or more and 250 ⁇ m or less.
  • the particle size is more preferably about 80 to 250 ⁇ m, particularly preferably about 100 to 150 ⁇ m.
  • the particle size is more preferably about 50 to 100 ⁇ m.
  • weight average particle diameter used in the present specification refers to a method of sieving, using a plurality of sieves having different openings, overlapping so that a sieve having a large opening is in the upper stage, and measuring at the uppermost stage. It means the particle diameter at the time when the powder corresponding to 50% by weight is charged after the powder is put in, vibration is applied manually or by machine, the amount of powder remaining on each sieve is measured.
  • “existing independently so as not to contact each other substantially” means that, in the solid preparation, the salt of teneligliptin and the salt of canagliflozin do not come into contact with each other so as not to exhibit an interaction. Although it means that it is contained, it is preferred that it is contained so that the salt of teneligliptin and the salt of canagliflozin do not come into direct contact. That is, it is preferable that the solid preparation of the present invention has a portion which does not substantially contain a salt of teneligliptin or the like, a salt of canagliflozin or the like.
  • tenerigliptin salt, etc., canagliflozin salt, etc. are substantially free of 100 parts by weight of tenerigliptin salt, etc. For example, it means 1 part by weight or less, preferably 0.1 part by weight or less, more preferably 0 part by weight.
  • a portion substantially free of a salt of teneligliptin and a salt of canagliflozin constitutes a continuous phase (solid phase), and a portion containing a salt of teneligliptin in the continuous phase (for example, , Granules containing tenerigliptin salt, etc.) and solid preparations (eg tablets) in which parts containing salt of canagliflozin etc. (eg granules containing salt of canagliflozin etc.) are dispersed respectively. Is mentioned as one embodiment of the solid preparation of the present invention.
  • a continuous phase substantially free of tenerigliptin salt, etc.
  • a portion containing tenerigliptin salt, etc. (for example, granules containing tenerigliptin salt, etc.) is dispersed.
  • a portion containing a salt of canagliflozin eg, salt of canagliflozin
  • a solid preparation in which a layer in which granules containing the same are dispersed is laminated is used.
  • the portion substantially free of tenerigliptin salt and canagliflozin salt is a portion containing additives commonly used in the pharmaceutical field.
  • the additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, flavoring agents, flavoring agents, fluidizing agents, coating bases, and coating additives. Agents and the like. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field unless otherwise specified. Examples of these additives include the same additives as those exemplified in the description of “a part containing a tenerigliptin salt or the like” or “a part containing a canagliflozin salt or the like”.
  • the portion substantially free of the salt of teneligliptin and the salt of canagliflozin is preferably a disintegrant (preferably low-substituted hydroxypropylcellulose) and a lubricant (preferably sodium stearyl fumarate). ).
  • the content of a part substantially free of tenerigliptin salt and canagliflozin salt is preferably 0.1 to 99 parts by weight, more preferably 1 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. Particularly preferred is 5 to 25 parts by weight.
  • the solid preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a preparation in which a part containing a salt of teneligliptin or the like and a part containing a salt of canagliflozin or the like are integrally molded, and these parts are necessary.
  • Preferred additives include lubricants (preferably sodium stearyl fumarate) and disintegrants (preferably low substituted hydroxypropylcellulose).
  • the solid preparation of the present invention include a part containing a salt of teneligliptin (preferably a part containing teneligliptin hydrobromide or a hydrate thereof), a part containing a salt of canagliflozin ( Preferably, it contains a canagliflozin hydrate), a disintegrant (preferably low-substituted hydroxypropylcellulose), and a lubricant (preferably sodium stearyl fumarate).
  • a salt of teneligliptin preferably a part containing teneligliptin hydrobromide or a hydrate thereof
  • canagliflozin Preferably, it contains a canagliflozin hydrate
  • a disintegrant preferably low-substituted hydroxypropylcellulose
  • a lubricant preferably sodium stearyl fumarate
  • the solid preparation of the present invention comprises an inactive intermediate layer (tenerigliptin salt, etc. and canagliflozin salt) between a part containing tenerigliptin salt, etc. and a part containing canagliflozin salt, etc. Etc.) may be included.
  • an inactive intermediate layer tenerigliptin salt, etc. and canagliflozin salt
  • Examples of the material for the intermediate layer include those exemplified as the above-described coating base and coating additive.
  • the content of the intermediate layer in the solid preparation is usually about 0.1 to 50 parts by weight, preferably about 0.5 to 45 parts by weight, more preferably about 1 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the preparation. It is.
  • the intermediate layer can be formed by a conventional method. Further, the intermediate layer may be formed of not only one layer but also a plurality of layers (preferably 2 to 3 layers).
  • the solid preparation of the present invention has such an intermediate layer, adverse effects due to the active ingredients acting on each other (deterioration of storage stability such as degradation of active ingredients over time or reduction in activity, elution of active ingredients over time) It is possible to more effectively suppress a decrease in elution stability such as a change in pattern.
  • the dosage form of the solid preparation of the present invention is not particularly limited, and examples include oral preparations such as capsules, pills, granules, fine granules, powders, and tablets from the viewpoint of ease of taking.
  • the solid preparation of the present invention may be coated with sugar coating, film coating or the like by a known method.
  • the forms of the solid compositions (A) and (B) are, for example, powdery, granular (fine granular, granular), and tablet-like forms, respectively.
  • (I) A powder or granule prepared by granulating any one of teneligliptin salt, etc. and canagliflozin salt, etc. by a suitable method, and mixing the other salt without granulation. Preparations, etc., as well as the granules, etc., coated with an appropriate method.
  • (B) Teneligliptin salt, etc., and canagliflozin salt, etc., are separately granulated by appropriate methods to form granules, and powders or granules produced by blending these, and the granules Further, a preparation coated by an appropriate method.
  • (C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
  • the multilayer tablet tenerigliptin salt, canagliflozin salt and the like are preferably in different layers.
  • the granular material manufactured by said (i) and (b) can be used as a salt of teneligliptin, a salt of canagliflozin, and the like.
  • Tenerigliptin salt, etc., canagliflozin salt, etc. are arranged as a core tablet (also called core tablet or central tablet), and tenerigliptin salt, canagliflozin salt, etc. are substantially Nucleated tablets produced so as not to contact each other, and a preparation obtained by further coating the nucleated tablets with an appropriate method.
  • granulation for example, the granules in the above (a) and (b)
  • extrusion granulation eg, by a screw extrusion granulator, a roll extrusion granulator, etc.
  • rolling granulation etc.
  • the granule containing tenerigliptin salt or the like is produced by fluidized bed granulation, and the granule containing canagliflozin salt or the like is produced by high-speed stirring granulation.
  • mixing for example, blending (mixing) in each of the above steps
  • a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer
  • granulators such as a granulator and a roller compactor
  • compression molding for example, compression molding in each of the above steps
  • a tableting pressure of 1 to 35 kN / cm 2 (preferably 5 to 35 kN / cm 2 ), and to prevent capping.
  • a tapered die for example, coating in each of the above steps
  • coating can be performed using, for example, a film coating apparatus.
  • the solid preparation of the present invention can also be provided in the form of a laminated tablet.
  • the laminated tablet can be preferably manufactured according to the following manufacturing process. 1) Granulate tenerigliptin salt and the like and excipients using a solvent dispersion of the binder. 2) After drying and granulating the obtained granulated product, the obtained granulated powder is mixed with a disintegrant, a lubricant, and, if necessary, an excipient, to form granules. obtain. 1 ′) A salt of canagliflozin and excipients and an excipient are granulated using a solvent dispersion of a binder.
  • the solid preparation of the present invention can also be provided in the form of a nucleated tablet.
  • the nucleated tablet can be preferably produced according to the following production steps. 1) Granulate tenerigliptin salt or the like (or canagliflozin salt or the like) and excipients using a solvent dispersion of the binder. 2) After drying and granulating the obtained granulated product, the obtained granulated powder is mixed with a disintegrant, a lubricant, and, if necessary, an excipient, and compression molding ( The tablet is preferably tableted) to obtain an uncoated tablet. Preferably, uncoated tablets are coated to avoid contact with drugs.
  • a salt of canagliflozin (or a salt of tenerigliptin) and an excipient are granulated using a solvent dispersion of a binder.
  • 2 ') After the obtained granulated product is dried and sized, the obtained sized powder is mixed with a disintegrant, a lubricant, and, if necessary, an excipient, and granulated.
  • the tablet containing the teneligliptin salt obtained in 2) above is used as an inner core tablet, and the granule containing the salt of canagliflozin obtained in 2 ') is used as an outer layer part (preferably tableted).
  • the tablet containing the salt of canagliflozin obtained in 2) above is used as an inner core tablet, and the granule containing the salt of tenerigliptin obtained in 2 ′) is used as an outer layer part (preferably tableted). .
  • Capsules prepared by filling the above-mentioned laminated tablets and nucleated tablets into capsules are also included in the solid preparation of the present invention. Also included in the solid preparation of the present invention is a film coating preparation produced by film-coating the laminated tablet or the nucleated tablet with a coating agent and a coating additive.
  • the solid preparation of the present invention is useful as a medicine, and specifically, various diseases caused by SGLT2 by SGLT2 inhibitory action of canagliflozin, such as various diseases caused by DPP-4 by DPP-4 inhibitory action of teneligliptin.
  • various diseases caused by SGLT2 by SGLT2 inhibitory action of canagliflozin such as various diseases caused by DPP-4 by DPP-4 inhibitory action of teneligliptin.
  • DPP-4 by DPP-4 inhibitory action of teneligliptin.
  • the solid preparation of the present invention can be used for the treatment, prevention or delay of diabetes or diabetes-related symptoms. Diabetes-related symptoms refer to various pathological signs that are associated with, cause, or develop as a result of diabetes.
  • the present invention can preferably be used for the treatment and / or prevention of type 2 diabetes or diabetes related symptoms.
  • Oral administration is preferable as the route of administration of the solid preparation of the present invention.
  • the solid preparation of the present invention is administered once a day, preferably once a day before breakfast, when orally administered.
  • canagliflozin hydrate per tablet 100 mg in terms of canagliflozin
  • teneligliptin 2.5 hydrobromide hydrate (20 mg in terms of teneligliptin)
  • Example 1 Combination of Tenerigliptin and Canagliflozin (1)
  • a portion containing tenerigliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof such as a salt of tenerigliptin
  • canagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof canagliflozin
  • ⁇ intragranular component of granule containing teneligliptin hydrobromide hydrate> is a component of “portion containing salt of teneligliptin etc.” in the present invention, and includes ⁇ canagliflozin hydrate>
  • ⁇ Intragranular component of granule> is a component of "part containing salt of canagliflozin” in the present invention
  • ⁇ extragranular component> and Opadry are substantially equivalent to "tenerigliptin salt, canagliflozin salt, etc.” Is a component of “a part not included”.
  • the resulting granulated powder was crushed using a Comil (QC-194S, Paulek Co., Japan) equipped with a 1 mm ⁇ round hole screen, and the granules containing tenerigliptin hydrobromide hydrate were treated with teneligliptin salt and the like. Obtained as a containing part.
  • Example 2 Combination of Tenerigliptin and Canagliflozin (2)
  • a preparation containing a portion containing a salt of teneligliptin or the like and a portion containing a salt of canagliflozin or the like independently existed so as not to substantially contact each other.
  • ⁇ intragranular component of granule containing tenerigliptin hydrobromide hydrate> is a component of “portion containing tenerigliptin salt and the like” in the present invention, and includes ⁇ canagliflozin hydrate> ⁇ Intragranular component of granule> is a component of "part containing salt of canagliflozin" in the present invention, ⁇ extragranular component of granule containing teneligliptin hydrobromide hydrate>, ⁇ canagliflozin Extragranular component of granule containing hydrate> and Opadry are components of “portion substantially free of tenerigliptin salt and canagliflozin salt”.
  • the obtained granulated powder was dried using a fluidized bed dryer (MP-01, Paulek Co., Japan). The dried powder was sized with a 22 mesh sieve to produce granules containing teneligliptin hydrobromide hydrate and canagliflozin hydrate.
  • Granules for tableting were molded using a 8.5 mm ⁇ punch with a rotary tableting machine (VELA2, Kikusui Seisakusho, Japan) to obtain plain tablets.
  • Comparative Example 2 Tenerigliptin and canagliflozin combination (4) According to the formulation shown in Table 3, the preparation was produced. At that time, canagliflozin hydrate and tenerigliptin hydrobromide hydrate in different production lots from those used in Comparative Example 1 were used.
  • Test Example 1 Examination of interaction-1 Tenerigliptin hydrobromide hydrate and canagliflozin hydrate were weighed into a beaker, mixed using a stirrer, and purified water was added to tenerigliptin hydrobromide hydrate and canagliflozin hydrate. % was added and kneaded. The obtained kneaded material was dried at 60 ° C. for 1 hour, placed in a collection vial (20 mL), and stored for 1 month under various storage conditions. Immediately after the start of storage, the state in the collection vial after one month was evaluated under various storage conditions, and the results are shown in Table 4.
  • Example 2 Chemical Stability Test The tablets of Example 1, Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were stored at 60 ° C. or 40 ° C. and 75% RH under the conditions of glass bottle seals, and tenerigliptin and canaglyph Chemical stability was evaluated by measuring the amount of total related substances derived from rosin. The results are shown in Table 5.
  • the tablet of the present invention was a tablet with improved chemical stability.
  • Test Example 3 Dissolution Test 1
  • the tablets of Example 1, Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were stored at 60 ° C. under the conditions of glass bottle seals, and the dissolution properties of teneligliptin were evaluated by the paddle method (50 rpm) using purified water. .
  • the results are shown in FIGS. Each value represents the average value of the dissolution rate of 3 to 6 tablets.
  • Test Example 4 Dissolution Test 2 Phosphate buffer solution containing the tablets of Example 1, Example 2, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 stored at 60 ° C. under glass bottle cap conditions and containing 0.1% (w / w) polysorbate 80 The dissolution property of canagliflozin was evaluated by the paddle method (75 rpm) using pH 6.8 (JP16 second liquid). The results are shown in FIGS. Each value represents the average value of the dissolution rate of 3 to 6 tablets.
  • the solid preparation of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes and has both excellent storage stability and dissolution stability.

Abstract

　本発明は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容し得る塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容し得る塩とを含有し、原薬の製造ロットにかかわらず、保存安定性に優れた固形製剤を提供することを目的とする。　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、 テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。

Description

糖尿病治療用固形製剤
　本発明は、２型糖尿病治療薬として有用なテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを配合してなる固形製剤に関する。
　本発明の固形製剤に含有されるテネリグリプチン〔化学名：{(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl} (1,3-thiazolidin-3-yl)methanone〕は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－４）の阻害薬であり、２型糖尿病の治療薬として臨床で使用されている（特許文献１～３）。同様に本発明の固形製剤に含有されるカナグリフロジン〔化学名：(1S)-1,5-Anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-D-glucitol〕は、ナトリウム・グルコース共役輸送体２（sodium glucose co-transporter 2：ＳＧＬＴ２）を阻害してブドウ糖を尿中に排泄することにより血糖値を低下させる新しい作用機序の２型糖尿病治療薬である（特許文献４～６）。
　テネリグリプチンは、その優れた薬理作用から、他の糖尿病治療用薬物と組み合わせて治療に適用させることが検討されている。当該組み合わせにより得られる効果としては、例えば、メトホルミンと組み合わせることによる食後血糖値の低下作用の増強、α－グルコシダーゼ阻害薬と組み合わせることによるインスリン分泌を伴わない食後血糖値の低下作用（特許文献３）等が知られている。また、テネリグリプチンとカナグリフロジンとを組み合わせることによる、高血糖症状に対する治療効果の増強作用（特許文献６）が期待されている。
　上記の通り、テネリグリプチン、及びカナグリフロジンは、それぞれが２型糖尿病の治療に有効であり、両有効成分を配合してなる固形製剤（配合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、テネリグリプチンを含有する製剤について、保存後の溶出安定性を改善する製剤が知られており（特許文献７）、また、カナグリフロジンを含有する製剤について知られている（特許文献８）が、テネリグリプチン及びカナグリフロジンを含有する具体的な配合剤については、これまで一切報告されていない。
国際公開第０２／０１４２７１号 国際公開第２００６／０８８１２９号 国際公開第２００６／１２９７８５号 国際公開第２００５／０１２３２６号 国際公開第２００８／０６９３２７号 国際公開第２００９／０９１０８２号 国際公開第２０１１／０７４６６０号 国際公開第２０１１／１４２４７８号
　これまで、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを同一の製剤に含有させる固形製剤は報告されていない。従って、一つの固形製剤中に、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを配合することにより、これら有効成分の保存安定性等にどのような影響を及ぼすかについては一切知られていなかった。
　本発明者らは、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを配合してなる固形製剤（配合剤）を開発するため、それらの有効成分を含有する配合剤の保存安定性について検討したところ、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを混合すると、相互作用により、類縁物質の増加、色調変化、異臭等が生じ、保存安定性に影響を与える可能性があることが判明した。また、製造ロットの組合せによって相互作用の程度が異なることが確認された。これは、単一成分を含有する製剤の原薬レベルとしては全く問題のない規格のロットであっても、規格品質試験等では感知できない程度のロット間の違いが、配合剤においては重大な問題となる可能性を意味しており、配合剤医薬品としての安定供給を実現する上での課題である。
　従って、本発明の課題は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを含有し、原薬の製造ロットにかかわらず、保存安定性に優れた固形製剤を提供することにある。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを、これらの有効成分が実質的に接触しないような状態で同一の固形製剤中に含有させることにより、両成分の相互作用を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は次の通りである。
［１］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、
テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。
［２］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分をさらに含有する、上記［１］記載の固形製剤。
［３］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する、上記［２］記載の固形製剤。
［４］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有する、上記［１］～［３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有する、上記［１］～［４］のいずれかに記載の固形製剤。
［６］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が流動層造粒により製造された顆粒である上記［１］～［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が高速撹拌造粒により製造された顆粒である上記［１］～［６］のいずれかに記載の固形製剤。
［８］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状であり、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状である上記［１］～［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［９］（Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［１０］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が流動層造粒により製造された顆粒である上記［９］記載の固形製剤。
［１１］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が高速撹拌造粒により製造された顆粒である上記［９］又は［１０］に記載の固形製剤。
［１２］剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である上記［１］～［１１］のいずれかに記載の固形製剤。
［１３］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、１０ｍｇ～４０ｍｇを１日量として含有する上記［１］～［１２］のいずれかに記載の固形製剤。
［１４］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、５０～２００ｍｇを１日量として含有する上記［１］～［１３］のいずれかに記載の固形製剤。
［１５］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、２０ｍｇを１日量として含有する上記［１３］記載の固形製剤。
［１６］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、１００ｍｇを１日量として含有する上記［１４］記載の固形製剤。
［１７］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩が、テネリグリプチン臭化水素酸塩である上記［１］～［１６］のいずれかに記載の固形製剤。
［１８］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩が、カナグリフロジン水和物である上記［１］～［１７］のいずれかに記載の固形製剤。
［１９］固形製剤１００重量％に対して、
（Ａ）０．１～５０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、０～５０重量％の賦形剤及び０～５重量％の結合剤を含有する固形組成物と、
（Ｂ）０．１～９５重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、０～５０重量％の賦形剤及び０～５重量％の結合剤を含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［２０］固形製剤１００重量％に対して、
０．１～９９重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分を含有する上記［１９］記載の固形製剤。
［２１］固形製剤１００重量％に対して、
（Ａ）１２．５重量％のテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、１８．８重量％のマンニトール及び１．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物と、
（Ｂ）４１．３重量％のカナグリフロジン水和物、７．３重量％のマンニトール及び１．６重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［２２］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分として、９．７重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２．８重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含有する上記［２１］記載の固形製剤。  
［２３］糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防のための、上記［１］～［２２］のいずれかに記載の固形製剤。
　本発明の固形製剤は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有し、優れた保存安定性を有する。テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩の溶出性において、本発明の固形製剤は、「有効成分としてテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩のみを含有する固形製剤」や「有効成分としてカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩のみを含有する固形製剤」と同等である。このことから、本発明の固形製剤は、これらの２つの有効成分間の相互作用による悪影響（保存安定性の低下、溶出安定性の低下）が抑制されており、かつ、該単一成分を含有する２つの製剤の併用と比較して服薬上の利便性に優れており、２型糖尿病治療薬として有用である。
図１は、保存前の実施例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤の溶出試験の結果である。保存後の実施例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図２は、保存前の実施例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤の溶出試験の結果である。保存後の実施例２の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図３は、比較例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤において、溶出遅延が確認された。 図４は、比較例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤において、溶出遅延が確認された。 図５は、実施例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図６は、実施例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図７は、比較例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図８は、比較例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤の溶出試験の結果である。比較例２の錠剤においては、保存前及び６０℃で１箇月保存後の錠剤とも溶出遅延していることが確認された。
　本発明の固形製剤は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容し得る塩（以下、「テネリグリプチンの塩等」とも称する）と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容し得る塩（以下、「カナグリフロジンの塩等」とも称する）とを実質的に互いに接しないように含有することを特徴とする保存安定性に優れた固形製剤に関する。以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。
　本発明の固形製剤に配合されるテネリグリプチンの塩等には、テネリグリプチンのみならず、テネリグリプチンの薬学的に許容しうる塩、さらにはそれらの水和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
　同様に、本発明の固形製剤に用いられるカナグリフロジンの塩等には、カナグリフロジンのみならず、カナグリフロジンの薬学的に許容しうる塩、さらにはそれらの水和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
　テネリグリプチン又はカナグリフロジンの薬学的に許容しうる塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　テネリグリプチンの薬学的に許容しうる塩の好適な例としては、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられ、より好ましくは臭化水素酸との塩が挙げられる。
　本発明において、テネリグリプチンの塩等としては、テネリグリプチンの２．５臭化水素酸塩の水和物が最も好ましい。
　本発明において、カナグリフロジンの塩等としては、カナグリフロジンの水和物が最も好ましい。
　本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤である。
　本発明の固形製剤において、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」は、カナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない。
　該「カナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない」とは、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、カナグリフロジンの塩等の含有量が、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
　本発明の固形製剤において、「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」は、テネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない。
　該「テネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない」とは、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、カナグリフロジンの塩等の含有量が、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
　本発明において、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とを配合してなる固形製剤」とは、テネリグリプチンの塩等を含有しカナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない構成部分と、カナグリフロジンの塩等を含有しテネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない構成部分とを有する固形製剤を意味する。本発明の固形製剤は、後述するように、さらに他の構成部分（例えば、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない構成部分）を有していてもよい。
　ここで、本明細書において、「配合」、「配合してなる」は、１つの固形製剤中に、２種又はそれ以上の有効成分を含むことであり、「配合剤」は、１つの固形製剤中に、２種又はそれ以上の有効成分を含む固形製剤のことである。
　本発明の固形製剤における「テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分」は、テネリグリプチンの塩等、必要に応じて製剤分野において慣用の添加剤（例えば、賦形剤）を含有する部分（固形組成物）である。テネリグリプチンの塩等を含有する部分は、後述するカナグリフロジンの塩等を含有する部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。
　テネリグリプチンの塩等を含有する部分は賦形剤を含有することが好ましい。
　テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、フルクトース、乳糖、ショ糖、白糖、デンプン、プレゼラチン化デンプン、デキストロース、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン及び圧縮用糖類等の炭水化物；クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機塩；結晶セルロース又は木材セルロース等のセルロース誘導体等が挙げられる。また、上記賦形剤の２つ以上の混合物を使用してもよい。好ましくは、マンニトール、キシリトール、トウモロコシデンプンであり、より好ましくはマンニトールである。
　テネリグリプチンの塩等の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０．１～１００重量部、より好ましくは１～７０重量部、さらに好ましくは１０～６５重量部、特に好ましくは３０～５５重量部である。
　テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～９９重量部、より好ましくは１～９５重量部、さらに好ましくは１０～９０重量部、特に好ましくは４０～６７重量部である。
　本発明の一実施態様において、テネリグリプチンの塩等を含有する部分の含有量は、固形製剤１００重量部に対して、０．５～９０重量部、より好ましくは５～８０重量部、特に好ましくは１５～５０重量部である。
　本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等の含有量は、該固形製剤の投与量や投与回数、投与経路に応じて、適宜検討して決定すればよい。好ましくは、テネリグリプチンの塩等の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．１～５０重量部、より好ましくは１～３５重量部、さらに好ましくは５～３０重量部、特に好ましくは１０～２０重量部である。１日１回投与用の固形製剤であれば、成人１人あたり、テネリグリプチン換算で５～８０ｍｇ、好ましくは１０～４０ｍｇ、より好ましくは、１５～２５ｍｇである。なお、「テネリグリプチン換算」とは、無機酸、有機酸、水和水等を除いたテネリグリプチンとしての状態を意味する。
　本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５０重量部、より好ましくは１～４５重量部、さらに好ましくは５～３０重量部、特に好ましくは１５～２５重量部である。
　本発明における「カナグリフロジンの塩又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分」は、カナグリフロジンの塩等と、必要に応じて製剤分野において慣用の添加剤（例えば、賦形剤）を含有する部分（固形組成物）である。カナグリフロジンの塩等を含有する部分は、前述のテネリグリプチンの塩等を含有する部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。
　カナグリフロジンの塩等を含有する部分は賦形剤を含有することが好ましい。
　カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤としては、前記テネリグリプチンの塩等を含む部分における賦形剤として例示したものが挙げられる。好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトール、マンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。
　カナグリフロジンの塩等の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０．１～１００重量部、より好ましくは２０～９５重量部、さらに好ましくは３０～９０重量部、特に好ましくは６５～９０重量部である。
　カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～９９重量部、より好ましくは５～８０重量部、さらに好ましくは９～６９重量部、特に好ましくは９～３４重量部である。
　本発明の一実施態様において、カナグリフロジンの塩等を含有する部分の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．５～９５重量部、より好ましくは１０～９０重量部、特に好ましくは３０～８０重量部である。
　本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等の含有量は、投与量や投与回数、投与経路に応じて、適宜検討して決定すればよい。好ましくは、カナグリフロジンの塩等の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．１～９０重量部、より好ましくは１０～８０重量部、特に好ましくは２０～６０重量部である。１日１回投与用の固形製剤であれば、成人１人あたり、カナグリフロジン換算で２０～３００ｍｇ、好ましくは５０～２００ｍｇ、より好ましくは５０～１５０ｍｇ、特に好ましくは８０～１２０ｍｇである。なお、「カナグリフロジン換算」とは、無機酸、有機酸、水和水等を除いたカナグリフロジンとしての状態を意味する。
　本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５０重量部、より好ましくは２～４０重量部、さらに好ましくは５～３５重量部、特に好ましくは５～２０重量部である。
　「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」あるいは「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤等が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。
　崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらのなかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　結合剤の好適な例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム等が挙げられる。これらのなかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらのなかでも、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
　着色剤の好適な例としては、カロチノイド、酸化鉄及びクロロフィルが挙げられる。着色料の例には、また、食用色素赤色第２号及び第３号、食用色素黄色第４号及び第５号、食用色素緑色第３号、食用色素青色第１及び第２号、これらの食用色素のアルミニウムレーキ、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
　ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　安定化剤の好適な例としては、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール等が挙げられる。
　矯味剤の好適な例としては、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸等の酸味料、サッカリン及びアスパルテーム等の甘味料が挙げられる。
　香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油及びレモン油等が挙げられる。
　流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。
　コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。
　糖衣基剤としては、例えば、白糖、精製白糖、エリスリトール等の糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類等が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物等が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液等のアクリル酸系高分子等が挙げられる。
　コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタン等の遮光剤、タルク等の流動化剤、及び／又は三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類等の可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げられる。
　上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。
　本発明における、テネリグリプチンの塩等を含有する部分は、好ましくは、テネリグリプチンの塩等、賦形剤（好ましくはマンニトール）、及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
　テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～９９重量部、より好ましくは１～９５重量部、さらに好ましくは１０～９０重量部、特に好ましくは４０～６７重量部であり、テネリグリプチンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～１０重量部、より好ましくは０～５重量部、さらに好ましくは１～５重量部である。
　本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５０重量部、より好ましくは１～４５重量部、さらに好ましくは５～３０重量部、特に好ましくは１５～２５重量部であり、テネリグリプチンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５重量部、より好ましくは０～３重量部、さらに好ましくは０．５～３重量部である。
　本発明における、カナグリフロジンの塩等を含有する部分は、好ましくは、カナグリフロジンの塩等、賦形剤（好ましくはマンニトール）、及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
　カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～９９重量部、より好ましくは５～８０重量部、さらに好ましくは９～６９重量部、特に好ましくは９～３４重量部であり、カナグリフロジンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０～１０重量部、より好ましくは０～５重量部、さらに好ましくは１～５重量部である。
　本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５０重量部、より好ましくは２～４０重量部、さらに好ましくは５～３５重量部、特に好ましくは５～２０重量部であり、カナグリフロジンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０～５重量部、より好ましくは０～３重量部、さらに好ましくは０．５～３重量部である。
　本発明の固形製剤中におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分及びカナグリフロジンの塩等を含有する部分は、通常、固体である。また、その形状は、後述の様に本発明の固形製剤中においてテネリグリプチンの塩等とカナグリフロジンの塩等とが実質的に互いに接しないように独立して存在することが可能な限り特段限定されず、粒状ないし塊状のいずれであってもよく、好ましくは粒状である。本明細書において「粒状」とは、細粒状、顆粒状を包含する概念である。
　該部分が粒状の場合、その粒径は特段限定されない。好ましくは重量平均粒子径（以下、「Ｄ５０」と表記する）が３０μｍ以上、３５０μｍ以下、更に好ましくは、Ｄ５０が５０μｍ以上、２５０μｍ以下のものである。テネリグリプチンの塩等を含有する部分の場合、より好ましくは、粒径は約８０～２５０μｍ、特に好ましくは約１００～１５０μｍである。カナグリフロジンの塩等を含有する部分の場合、より好ましくは、粒径は約５０～１００μｍである。
　本明細書中で用いる用語「重量平均粒子径」とは、篩分け法により、目開きの異なる複数の篩を用い、目開きの大きい篩が上段になるように重ね、その最上段に測定する粉末を投入し、手動又は機械によって振動を与え、各々の篩の上に残った粉末の量を測定し、その５０％重量に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
　本発明において、「実質的に互いに接しないように独立して存在する」とは、固形製剤中、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等とが相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有されることを意味するが、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等が直接接触しないように含有されることが好ましい。すなわち、本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分を有していることが好ましい。
　本発明の固形製剤において、テネリグリプチンの塩等を含有する部分とカナグリフロジンの塩等を含有する部分との間に、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分が存在していることが好ましい。該「実質的に含まない」とは、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分１００重量部に対して、テネリグリプチンの塩等、カナグリフロジンの塩等が、それぞれ、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
　具体的には、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分が連続相（固相）を構成し、該連続相中に、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する顆粒）及びカナグリフロジンの塩等を含有する部分（例えば、カナグリフロジンの塩等を含有する顆粒）が、それぞれ、分散している固形製剤（例えば、錠剤）が、本発明の固形製剤の一態様として挙げられる。
　また、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない連続相（固相）中に、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する顆粒）が分散している層と、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない連続相（固相）中に、カナグリフロジンの塩等を含有する部分（例えば、カナグリフロジンの塩等を含有する顆粒）が分散している層が、積層した固形製剤（例えば、錠剤）が、本発明の固形製剤の一態様として挙げられる。
　テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分は、製剤分野において慣用の添加剤を含有する部分である。該添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤等が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。これらの添加剤としては、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」あるいは「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の説明において例示した添加剤と同様のものが例示される。
　本発明における、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分は、好ましくは、崩壊剤（好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、及び滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）を含有する。
　テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分の含有量は、好ましくは固形製剤１００重量部に対して０．１～９９重量部、より好ましくは１～５０重量部、特に好ましくは５～２５重量部である。
　本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はなく、これらの部分を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、圧縮成形するか、又は一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。好ましい添加剤としては、滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）及び崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。
　具体的な本発明の固形製剤としては、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（好ましくはテネリグリプチン臭化水素酸塩又はその水和物を含有する部分）、カナグリフロジンの塩等を含有する部分（好ましくはカナグリフロジン水和物を含有する部分）、崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、及び滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）を含有する。
　また、本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分との間に、不活性な中間層（テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない中間層）を有していてもよい。
　例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する部分及び／又はカナグリフロジンの塩等を含有する部分が粒状（細粒状、顆粒状）又は塊状である場合、該粒又は塊をコーティングすることで、不活性な中間層を形成してもよい。
　上記中間層用の材料としては、例えば、上記したコーティング基剤やコーティング添加剤として例示されたもの等が挙げられる。固形製剤中における中間層の含有量は、製剤１００重量部に対して、通常、約０．１～５０重量部、好ましくは約０．５～４５重量部、より好ましくは約１～２０重量部である。中間層の形成は常法によって行うことができる。
　また、中間層は１層のみならず、複数の層（好ましくは、２～３層）で形成されていてもよい。
　本発明における固形製剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下等の保存安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化等の溶出安定性の低下等）をより効果的に抑えることができる。
　本発明の固形製剤の剤形は、特に限定されないが、服用のしやすさ等の観点から、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤等の経口投与製剤が挙げられる。本発明の固形製剤は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
　本発明の固形製剤の一実施態様としては以下のものが挙げられる。
　（Ａ）テネリグリプチンの塩等及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジンの塩等及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチンの塩等とカナグリフロジンの塩等とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
　当該（Ａ）及び（Ｂ）の固形組成物の形態は、それぞれ、例えば、粉状、粒状（細粒状、顆粒状）、錠剤状のような形態である。
　本発明の固形製剤の具体的な形態として、以下の（イ）～（へ）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法により、適宜添加物を用いて、製造、製剤化することができる。
（イ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方の塩等を造粒せずに配合した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法でコーティングした製剤。
（ロ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製造した散剤、又は顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法でコーティングした製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を圧縮成形等の適当な方法で製錠して得た錠剤。
（ホ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等が実質的に互いに接触しないように、例えば圧縮成形等によって製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法でコーティングした製剤。当該多層錠としては、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等を、互いに異なる層にしたものが好ましい。なお、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（へ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）として配置し、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法でコーティングした製剤。
　本発明において、造粒（例えば、上記（イ）及び（ロ）における粒状）は、例えば、押し出し造粒（例、スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による）、転動造粒（例、回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による）、撹拌造粒（例、撹拌造粒装置、高速撹拌造粒装置等による）、流動層造粒（例、流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による）、噴霧乾燥造粒（例、噴霧乾燥造粒装置等による）、破砕造粒（例、スクリーン型破砕造粒機、スクリーンレス型破砕造粒機等による）、溶融造粒（例、フレーカー型、噴射型、板上滴下型等の方式による）等の公知の造粒方法により、行うことができる。
　本発明においては、テネリグリプチンの塩等を含有する粒状物は流動層造粒により、カナグリフロジンの塩等を含有する粒状物は高速撹拌造粒により製されることが好ましい。
　本発明において、混合（例えば、上記各工程における配合（混合））は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等の混合機；及び高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクター等の造粒機を用いて行うことができる。
　本発明において、圧縮成形（例えば、上記各工程における圧縮成形）は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いて行うことができる。なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いる際には、通常１～３５ｋＮ／ｃｍ２（好ましくは５～３５ｋＮ／ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
　本発明において、コーティング（例えば、上記各工程におけるコーティング）は、例えばフィルムコーティング装置等を用いて行うことができる。
　本発明の固形製剤は、積層錠剤の形態としても提供され得る。積層錠剤は、好ましくは、以下の製造工程に従って製造することができる。
１）テネリグリプチンの塩等及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
１’）カナグリフロジンの塩等及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２’）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
３）上記２）で得られた顆粒と２’）で得られた顆粒とを、層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。
　本発明の固形製剤は、有核錠剤の形態としても提供され得る。有核錠剤は、好ましくは、以下の製造工程に従って製造することができる。
１）テネリグリプチンの塩等（又はカナグリフロジンの塩等）及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合し、圧縮成形（好ましくは打錠）して素錠を得る。好ましくは薬物の接触を避けるため、素錠をコーティングする。
１’）カナグリフロジンの塩等（又はテネリグリプチンの塩等）及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２’）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
３）上記２）で得られたテネリグリプチンの塩等を含む錠剤を内核錠とし、２’）で得られたカナグリフロジンの塩等を含む顆粒を外層部分として圧縮成形（好ましくは打錠）するか、上記２）で得られたカナグリフロジンの塩等を含む錠剤を内核錠とし、２’）で得られたテネリグリプチンの塩等を含む顆粒を外層部分として圧縮成形（好ましくは打錠）する。
　上記積層錠剤や有核錠剤を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
　また、上記積層錠剤や有核錠剤を、コーティング剤及びコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
　本発明の固形製剤は医薬として有用であり、具体的には、テネリグリプチンが有するＤＰＰ－４阻害作用によってＤＰＰ－４に起因する各種疾患等、カナグリフロジンが有するＳＧＬＴ２阻害作用によってＳＧＬＴ２に起因する各種疾患等の治療又は予防の為に、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対して経口的に安全に投与することができる。従って、本発明の固形製剤は、糖尿病又は糖尿病関連症状の治療、予防又は遅延に使用することができる。糖尿病関連症状とは、糖尿病に付随するか、糖尿病を原因とするか、あるいは糖尿病の結果発症する種々の病的な兆候を意味する。本発明は、好ましくは２型糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防の為に使用することができる。
　本発明の固形製剤の服用経路としては、経口投与が好ましい。また、本発明の固形製剤は、経口投与する場合、１日１回、好ましくは１日１回朝食前に投与される。
　本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、「１錠あたりカナグリフロジン水和物（カナグリフロジン換算で１００ｍｇ）及びテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物（テネリグリプチン換算で２０ｍｇ）を含有する被覆錠剤、積層錠剤又は有核錠剤」が挙げられる。
　以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　なお、実施例では、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物として、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩Ｘ水和物又はテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩１．０－２．０水和物を用いた。カナグリフロジン水和物として、カナグリフロジン１／２水和物を用いた。また、オパドライ（カラコン社）を、コーティング剤として用いた。
実施例１　テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（１）
　表１に示す処方に従って、以下の方法により、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩（テネリグリプチンの塩等）を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩（カナグリフロジンの塩等）を含有する部分とが実質的に互いに接しないように独立して存在する製剤を製造した。
　表1において、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜顆粒外成分＞及びオパドライが「テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分」の成分である。
（１）流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ-３０ＳＪ、フロイント産業株式会社、日本）中で、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（１２．５重量％）及びマンニトール（１８．８重量％）を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（１．０重量％）を含む水溶液を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末を１ｍｍφ丸穴スクリーンを取り付けたコーミル（ＱＣ-１９４Ｓ、パウレック株式会社、日本）を用いて解砕してテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒をテネリグリプチンの塩等を含有する部分として得た。
（２）高速撹拌造粒機（ＦＭ-ＶＧ-１００、パウレック株式会社、日本）にカナグリフロジン水和物（４１．１重量％）、マンニトール（７．３重量％）及びヒドロキシプロピルセルロース（１．６重量％）を投入し、精製水を投入して造粒した。得られた造粒末を５ｍｍの円形孔スクリーンを取り付けたニュースピードミル（ＮＤ-１０Ｓ、岡田精工株式会社、日本）を用いて解砕した後、流動層乾燥機（ＮＦＬＯ-３０ＳＪ、フロイント産業株式会社、日本）に入れ、乾燥させた。さらに、乾燥後の顆粒を２２メッシュの篩で整粒し、カナグリフロジン水和物を含む顆粒をカナグリフロジンの塩等を含有する部分として製造した。
（３）（１）で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の一部（３２．３重量％）及び（２）で得られたカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（５０．０重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（９．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．８重量％）を加え、Ｗ型混合機（Ｗ-６０、株式会社徳寿工作所、日本）で混合することにより、打錠用顆粒を得た。
（４）（３）で得られた打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ５１８ＳＳ２ＡＺ、株式会社菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて成型し、素錠を得た。
（５）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（４）で得た素錠にオパドライ（５．２重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより、１錠当たり２４８ｍｇのコーティング錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２　テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（２）
　表２に示す処方に従って、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とが実質的に互いに接しないように独立して存在する製剤を製造した。
　表２において、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒外成分＞、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒外成分＞及びオパドライが「テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分」の成分である。
（１）実施例１の（１）で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の一部（３２．３重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．１重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒（Ｉ）を得た。
（２）実施例１の（２）で得られたカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（５０．２重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．７重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒（ＩＩ）を得た。
（３）打錠用顆粒（Ｉ）（３７．１重量％）及び打錠用顆粒（ＩＩ）（５７．６重量％）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ　ＬＤＡ、株式会社菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて層状に成型し、素錠を得た。
（４）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（３）で得た素錠に、オパドライ（５．３重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより１錠当たり２４７ｍｇのコーティング錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
比較例１　テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（３）
　表３に示す処方に従って、製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（１）高速撹拌造粒機（ＦＳ-ＧＳ-２Ｊ、深江パウテック株式会社、日本）にテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（１２．７重量％）、カナグリフロジン水和物（４１．８重量％）、マンニトール（２６．５重量％）及びヒドロキシプロピルセルロース（２．６重量％）を投入し、精製水を投入して造粒した。得られた造粒末を、流動層乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック株式会社、日本）を用いて乾燥した。乾燥末を２２メッシュ篩で整粒し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物を含む顆粒を製造した。
（２）得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（８３．６重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（９．８重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．９重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒を得た。
（３）打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ２、菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて成型し、素錠を得た。
（４）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（３）で得た素錠に、オパドライ（３．７重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより、１錠当たり２４４ｍｇのコーティング錠を得た。
比較例２　テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（４）
　表３に示す処方に従って、製剤を製造した。その際、比較例１で用いたものと異なる製造ロットのカナグリフロジン水和物とテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を使用した。
試験例１　相互作用の検討－１
　テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物をビーカーに秤量し、スターラーを用いて混合後、精製水をテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物に対して５％添加して練合した。得られた練合物を６０℃で１時間乾燥し、コレクションバイアル（２０ｍＬ）に入れ、各種保存条件下で１箇月保存した。保存開始直後、各種保存条件で１箇月後のコレクションバイアル内の状態を評価し、結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示した通り、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物の練合・乾燥物を調製・保存すると、変色と酢酸臭、又は硫酸臭の発生が観察された。
試験例２　化学的安定性試験
　実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃又は４０℃７５％ＲＨにてガラス瓶密栓の条件下で保存し、テネリグリプチン及びカナグリフロジンに由来する総類縁物質量を測定することにより、化学的安定性を評価した。結果を表５に示す。
　表５に示される通り、本発明の錠剤は、化学安定性が改善された錠剤であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例３　溶出試験１
　実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、精製水を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）によりテネリグリプチンの溶出性を評価した。結果を図１～４に示す。各値は、各々、錠剤３～６個の溶出率の平均値を示す。
　実施例１～２（図１～２）では、保存後に溶出遅延が認められなかった。一方、比較例１～２（図３～４）では、保存により溶出遅延が認められた。このことから、本発明の固形製剤が保存の前後でのテネリグリプチンの溶出性が改善されたものであり、速放性製剤として優れていることが示された。
試験例４　溶出試験２
　実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、０．１％（ｗ／ｗ）ポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＪＰ１６の第２液）を用いたパドル法（７５ｒｐｍ）によりカナグリフロジンの溶出性を評価した。結果を図５～８に示す。各値は、各々、錠剤３～６個の溶出率の平均値を示す。
　実施例１～２、比較例１（図５～７）では、保存後における溶出遅延が認められなかった。一方、比較例２（図８）では溶出遅延が認められた。このことから、本発明の固形製剤が保存の前後でのカナグリフロジンの溶出性が改善されたものであり、速放性製剤として優れていることが示された。
　本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬等として有用であり、優れた保存安定性と溶出安定性を兼ね備えている。
　本出願は、日本で出願された特願２０１４－２６２７０２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (23)

  1. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、
    テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。
  2. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分をさらに含有する、請求項１記載の固形製剤。
  3. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する、請求項２記載の固形製剤。
  4. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の固形製剤。
  5. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の固形製剤。
  6. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が流動層造粒により製造された顆粒である請求項１～５のいずれか１項に記載の固形製剤。
  7. 　カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が高速撹拌造粒により製造された顆粒である請求項１～６のいずれか１項に記載の固形製剤。
  8. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状であり、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状である請求項１～５のいずれか１項に記載の固形製剤。
  9. （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
  10. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が流動層造粒により製造された顆粒である請求項９記載の固形製剤。
  11. 　カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が高速撹拌造粒により製造された顆粒である請求項９又は１０に記載の固形製剤。
  12. 　剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項１～１１のいずれか１項に記載の固形製剤。
  13. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、１０ｍｇ～４０ｍｇを１日量として含有する請求項１～１２のいずれかに１項に記載の固形製剤。
  14. 　カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、５０～２００ｍｇを１日量として含有する請求項１～１３のいずれか１項に記載の固形製剤。
  15. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、２０ｍｇを１日量として含有する請求項１３記載の固形製剤。
  16. 　カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、１００ｍｇを１日量として含有する請求項１４記載の固形製剤。
  17. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩が、テネリグリプチン臭化水素酸塩である請求項１～１６のいずれか１項に記載の固形製剤。
  18. 　カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩が、カナグリフロジン水和物である請求項１～１７のいずれかに１項に記載の固形製剤。
  19. 　固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）０．１～５０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、０～５０重量％の賦形剤及び０～５重量％の結合剤を含有する固形組成物と、
    （Ｂ）０．１～９５重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、０～５０重量％の賦形剤及び０～５重量％の結合剤を含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
  20. 　固形製剤１００重量％に対して、
    ０．１～９９重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分を含有する請求項１９記載の固形製剤。
  21. 　固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）１２．５重量％のテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、１８．８重量％のマンニトール及び１．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物と、
    （Ｂ）４１．３重量％のカナグリフロジン水和物、７．３重量％のマンニトール及び１．６重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
  22. 　テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分として、９．７重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２．８重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含有する請求項２１記載の固形製剤。
  23. 　糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防のための、請求項１～２２のいずれか１項に記載の固形製剤。
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