JP2013544849A - 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 - Google Patents
迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013544849A JP2013544849A JP2013542228A JP2013542228A JP2013544849A JP 2013544849 A JP2013544849 A JP 2013544849A JP 2013542228 A JP2013542228 A JP 2013542228A JP 2013542228 A JP2013542228 A JP 2013542228A JP 2013544849 A JP2013544849 A JP 2013544849A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dosage form
- tablet
- rapidly
- orally disintegrating
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2010年12月2日に出願された米国仮特許出願第61/419,114号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体は、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
・造粒液を増加して使用すると、乾燥前後における湿式造粒物の広範な粉砕および乾燥機の中に充填するための真空トランスファーシステムの包含を必要とし、かつ造粒時間の顕著な増加、したがって、製品コストの顕著な増加をもたらす、より大きな集塊物が得られた。
・乾燥時の過大サイズ集塊物を低減するために湿潤果粒を粉砕するにもかかわらず、この方法により相当量の硬い過大サイズ集塊物が得られた。
・より高い有効収率および製品コストの低減を達成するために、硬い過大サイズ集塊物を激しく乾式粉砕すると、悪い流動性および圧縮性をもたらす鋭い縁を有する不規則形状の果粒が得られた。
・湿式粉砕された湿式造粒物をトレー上で深さ約2インチに均一に広げ、部分的に乾燥した顆粒を粉砕し、次いで1重量%未満の乾燥減量(LOD)になるように乾燥させる工程を必要とするGlatt GPCG 200の代わりに、湿式造粒物を乾燥するための従来型箱形乾燥機を使用すると、製品コストの増加がもたらされた。
・しかしながら、広範な最適化の後、工業規模生産(バッチサイズ:160〜320kg)で製造された迅速分散マイクロ顆粒の性能特性は、単独でまたはマイクロカプセル化されたアセトアミノフェンマイクロ粒子と組み合わせて(すなわち、錠剤の25重量%の薬物負荷で)錠剤化された場合、米国特許出願公開第20030215500号明細書の開示に従って製造されたパイロット/半工業規模の造粒物に類似することが示される。
1.それぞれ(一次粒子)である糖アルコールまたは糖、スーパー崩壊剤、および多機能性添加剤を含む混合物を水と共に流動層造粒機の中で造粒し、湿式造粒物の粉砕および乾燥顆粒の広範な粉砕を必要とすることなく、ソニックシフターまたはレーザー粒子アナライザーを使用して測定する場合に中央粒径が約150〜約300μmの迅速分散マイクロ顆粒を製造する工程と、
2.このようにして製造された迅速分散マイクロ顆粒を、味マスキングされかつ/または機能性ポリマーでコーティングされた薬物マイクロ粒子、および任意選択の賦形剤(例えば、香料、甘味剤、追加の崩壊剤、圧縮助剤、およびナトリウムステアリルフマラートなどの滑沢剤)と混合する工程と、
3.この圧縮用混合物をロータリー打錠機上で比較的低圧力で圧縮して、口腔内崩壊錠にする工程であって、このようにして製造された錠剤がPTP(プレススルー包装)またはピールオフペーパーバックブリスターおよびボトルへの包装、保管、輸送、商品流通、および最終使用の間における摩耗または剥離に耐えるのに十分な機械強度を有するだけでなく、咀嚼することも水または他の飲用に適する液体の補助を受けることもなく、例えば60秒以内に頬側口腔内で迅速に崩壊する工程と
を含む方法。別の実施形態では、本発明に従って製造された錠剤は、10秒以内、20秒以内、30秒以内、40秒以内、50秒以内、または60秒以内に哺乳動物の頬側口腔内で崩壊する。水または他の飲料を必要性とすることなく崩壊は起こる。
中央粒径が約15μmのD−マンニトール(38kg)およびクロスポビドン(2kg)を30メッシュスクリーンにより篩別して集塊物を除去した後、Kogyo FS−200造粒機の中に充填して、20重量%の精製水と共に造粒する。同じ条件下で行なわれた2つのバッチからの造粒物を流動層乾燥機Sangyo FLO−120の中で入口温度90℃、流動化空気体積100cfmにて乾燥し、1重量%未満のLODを得る。乾燥果粒を篩別して、もしあれば過大サイズ顆粒を廃棄する。
例えば、D−マンニトール(Roquette製の中央粒径が約15μmのマンニトール25を152kg)およびクロスポビドン(ISP製のPolyplasdone XL−10を8kg)を30メッシュスクリーンにより篩別して集塊物を除去した後、Vector Corporation製の高剪断造粒機GMX 600に充填して、精製水(38kg)と共に造粒する。同じ条件下で行なわれた2つのバッチからの造粒物を、Comil(登録商標)(湿式粉砕)を介して流動層乾燥機Glatt GPCG 200の中に真空トランスファーして、流動化空気体積の下、入口温度90℃で乾燥して、1重量%未満のLODを得る。乾燥果粒を、Kason sieverで20メッシュスクリーンに通して篩別し、Comilを使用して過大サイズ顆粒を粉砕し、再篩別して所望の粒径分布を有するマイクロ顆粒を回収する。
上部噴霧式造粒機ボウル、1.2mmのノズル(空気キャップも備えたノズルチップ)、および精製水を100mL/分で送達するために設置されたペリスタル型ポンプを装備したGlatt GPCG 5に、各粒子の平均粒径が30μm以下であるD−マンニトール6650g、およびクロスポビドン(Polyplasdone XL−10)350gを充填し、以下の条件下で精製水と共に造粒する。
上部噴霧式造粒機ボウル、3ヘッドの上部噴霧ガン(3つの1.8mmノズル)、および3ヘッドの単一ガンに精製水を2000mL/分で送達するために設置された3つのペリスタル型ポンプを装備したGlatt GPCG 120に、D−マンニトール152kg(各粒子の平均粒径は30μm以下)、およびクロスポビドン(Polyplasdone XL−10)8kgを充填し、以下の条件下で精製水と共に造粒する。
ポビドン(K−30;4.32kg)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。D−マンニトール(中央粒径:30μm未満)150kgおよび クロスポビドン(XL−10)8.65kgの混合物を、Glatt GPCG 120の中で、以下の条件下で造粒する:造粒条件:入口空気量−2000CFM;入口空気温度−95℃;生成物温度−32±0.5℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−2000mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物についてかなりきれいであり、この反映として、95重量%超の%有効収率が得られる。
Covidien製のアセトアミノフェンUSP(顆粒グレード;粒径:45〜80メッシュまたは177〜350μm)を、この工程のためにコンピュータ化されたレシピを使用して、工業規模の500ガロンまたは1000ガロンのシステムで溶媒コアセルベーションを行うことにより、エチルセルロース(Dow Chemical製のEthocel Standard Premium 100)で味マスキングする。エチルセルロースを溶解させるために80℃に制御しながら加熱し、30℃未満に制御しながら冷却すると同時に、マイクロカプセル層を真空濾過に供し、シクロヘキサンですすいで残留ポリエチレンを洗い流す。マイクロカプセルを流動層乾燥機に移して乾燥手順に供し、4〜6時間乾燥して、シクロヘキサン濃度を1000ppm以下に低減する。
アスパルテーム(0.67kgまたは錠剤の0.45重量%)、S.D.Grape香料(0.83kgまたは0.55%)、およびクロスポビドンXL−10(10.5kgまたは7%)を、2立方フィートのV−ブレンダーの中で10分間ブレンドし、20メッシュスクリーンを装備したComil(登録商標)に1400rpmで通す。必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル(41.17kgまたは27.45%)、迅速分散(RD)マイクロ顆粒(96.82kgまたは64.55%)、およびプレブレンドを、確立された手順どおりに、10立方フィートのブレンダーの中でブレンドする。次いで、Hata打錠機−Matsui Exlubシステムを25rpmおよび2.34ボルトの平均ステアリン酸マグネシウム流動(1分当たり5gの流速と同等)で使用して、これらの圧縮用混合物を圧縮して重量が約620mgの160mgODT錠剤にする。各ロットの錠剤は、14、18、20、22、25、および30kNの圧縮力で約30分間製造する。より長い打錠動作(4時間以内)も、21〜22kNの圧縮力で行い、錠剤重量および硬度の経時変化を評価する。1つの同等圧縮力での打錠特性を表2に示し、より詳細には表3に示す。Hata打錠機−Matsui Exlubシステムを使用して圧縮された、パイロット規模、半工業規模、および工業規模の迅速分散マイクロ顆粒を含むプラセボODT錠剤は、同等の打錠特性を示す。
・粒径分布は、GMX−Glatt造粒物、結合剤存在下および非存在下の流動層(FB)造粒物の間で、また半工業規模のKyowa Solbletおよび工業規模のGMX−Glatt 200造粒物の間で顕著に変動する。
・GMX−Glatt造粒物のかさ密度および形状は、Kyowa Solblet造粒物に類似している。
・粒子形状、粒径分布、および/または圧縮率の差にもかかわらず、圧縮パラメーターの調整を必要とする、アセトアミノフェンODT(処方1〜5)の打錠動作の間に、流動に関連する問題には遭遇しない。
・充填重量の変動は、1%未満のRSDで厳格に維持される。
・錠剤硬度の変動は、10%未満のRSDで厳格に維持される。
・いずれの造粒物を含有する圧縮用混合物も、それがKyowa SolbletもしくはGMX−Glatt造粒物か否か、または粉砕された過大サイズ材料が、篩別された果粒とブレンドされたか否かにかかわらず、類似の打錠特性、すなわち錠剤重量変動、厚さおよび硬度を示した。
・18〜30kNの圧縮力範囲では、錠剤摩損度の値は、統計的に差がない(表3を参照のこと)。
・流動層造粒物(結合剤なし)は、GMX−Glattのロットよりも若干低い硬度値を示す。しかしながら、流動層マイクロ顆粒の最大の欠点は、生成物ボウル面にマンニトール粉末が貼り付くことによる広範な材料損失であり、それによって極めて低い全有効収率が得られる。
・長い打錠動作の錠剤は、同様の崩壊時間(範囲:25〜38秒)−処方1(Kyowa Solblet果粒)に対して32秒、処方2に対して38秒、処方3に対して32秒、および処方4(流動層)に対して25秒を示す。
・結合剤含有流動層造粒物は、同等の圧縮力での他の結合剤非含有ロットよりも高い錠剤硬度値を示す(表2〜3を参照のこと)。さらに、結合剤含有流動層マイクロ顆粒の最大の欠点は、ODT錠剤が顕著にかつ容認できないほど長い崩壊時間を示すことである。したがって、規定上かつ/または財政上の考察から、流動層処理は両方とも、工業規模での迅速分散マイクロ顆粒の製造には適さないと考えられ、それによって未だ対処されていない必要性が生じる。
米国特許出願公開第20090092672A1号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒(実施例1.F)および味マスキングされたラモトリギン結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。500ガロンの溶媒コアセルベーションシステム(326ガロンまたは1234Lのシクロヘキサン)に、ラモトリギン微結晶(78.3kg)、エチルセルロース(Ethocel 100cps;13.8kg)、Epolene(9.2kg)を充填し、80±5rpmで撹拌しながら、ラモトリギンを溶媒コアセルベーションにより味マスキングする。コンピュータ制御の「80℃に加熱および維持」サイクルを使用して、80℃の温度を達成し、コアセルベーションシステムの中でエチルセルロースを溶解する。その後、集塊物の形成を回避するために常時撹拌しながら、45分以上で30℃未満になるようにシステムを冷却サイクルに供す。温度が約65℃を下回ると、シクロヘキサン中でもはや可溶性でないエチルセルロースが沈殿し始め(相誘導物質であるポリエチレンにより促進されて)、それによって滑らかなコーティングによりラモトリギン微結晶がカプセル化され、味マスキングが施される。このマイクロカプセルを真空濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、3段階の温度(例えば、25℃、35℃、99℃)を使用して流動層乾燥機の中で4〜6時間乾燥し、1000ppm未満の残留シクロヘキサン濃度を達成する。マイクロカプセルをUS35メッシュ篩で篩別し、もしあれば集塊物を廃棄する。
米国特許出願第12/772,770号明細書または米国特許出願第12/772,776号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたアセトアミノフェン結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。500ガロンのコアセルベーションシステム(単一タンク)に、326ガロンのシクロヘキサン、180kgのアセトアミノフェン(Covidien製の準微細グレードA137)、20〜24.5kgのエチルセルロース(Dow Chemicals Co.製のEthocel Standard Premium 100)および4.0〜4.9kgのポリエチレンを、60±5rpmで撹拌しながら充填する。このシステムをコンピュータ制御の「加熱および冷却」サイクルに80℃で約5分の保持時間で供し、上記の比較例2.Aに開示のように、エチルセルロースコーティングで薬物層形成ビーズをマイクロカプセル化する。
米国特許出願公開第20090202630号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたラニチジンHCl結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。ラニチジンHCl微結晶(形態II)をEthocel 100cpsおよびEpoleneと共に5ガロンのシステムに充填し、上記の開示に従って150rpmの速度で撹拌しながら、15重量%のコーティング用にマイクロカプセル化する。味マスキングされたラニチジンマイクロ粒子に、チェリーまたはバニラのミント香料(62%)およびスクラロース(17%)、ならびにクエン酸トリエチル(21%)、可塑剤を含有する、ホモジナイズされた懸濁液を、約41℃の標的生成物温度を維持しながら噴霧することにより、任意選択の香料コーティングを施し、小児集団が味マスキングされた薬物粒子の中に偶然噛み入れて受ける衝撃を最小化する。香料コーティングに続いて、流動層コーティングを、Ethocel 10 cps/Eudragit E100/クエン酸トリエチル溶液を45℃の生成物温度で噴霧することにより継続し、コーティングされた薬物粒子をそのユニット内で10分間乾燥し、残留溶媒を除去する。
米国特許出願公開第20090155360号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒および味マスキングされたジフェンヒドラミンHCl結晶を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。ヒドロキシプロピルセルロース(8.42kgのKlucel−LF)を、加熱マントルを装備したステンレス鋼タンクの中で、750±25rpmで撹拌しながら、65℃にてアセトン/精製水(86.4kg/9.6kg)混合物に徐々に加えて溶解させる。ジフェンヒドラミンHCl(76.5kg)を、別のステンレス鋼タンクの中で、850±25rpmで撹拌しながら、アセトン/精製水(300kg/93kg)混合物に徐々に加えて溶解させる。ヒドロキシプロピルセルロース溶液を、均一になるように撹拌しながら薬物溶液に徐々に加える。糖スフェア(60〜80メッシュまたは170〜250μm;215kg)を、32”底部噴霧式Wursterインサートを装備した、予熱したGlatt GPCG 120流動層コーティング機に充填する。ビーズを適切に流動化する、すなわち、適切に空気中に懸濁させると、噴霧乾燥することも集塊物を形成することもなく薬物層形成が継続して確実に完了するように、コンピュータ制御のレシピによる処理条件−処理空気量:1500CFM;霧化空気圧力:1.3mmのノズルポートサイズで2.5バール(HSカラー);生成物温度:49〜51℃−の下で約1500g/分(範囲:300〜2000g/分)の噴霧速度で溶液を噴霧することにより糖スフェア上に薬物は層形成する。薬物層形成の完了に続いて、ヒドロキシプロピルセルロースのシールコーティングを300g/分の噴霧速度で施して2%重量増加させ、薬物層形成ビーズを同じユニット内で乾燥して残留溶媒を除去し、#32および#80メッシュスクリーンにより篩別して、過大サイズの粒子および微粉を廃棄する。
米国特許出願第12/772,770号明細書または米国特許出願第12/772,776号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒と、溶媒コアセルベーションにより味マスキングされたアセトアミノフェン結晶であるアセトアミノフェンマイクロカプセル上に層形成された味マスキングされたヒドロコドン酒石酸水素塩とを含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。200ガロンの溶媒コアセルベーションシステム(シクロヘキサン:142kg)に、アセトアミノフェン(準微細グレードA137;75.5kg)、エチルセルロース(EC−100;4.8kg)、Epolene(2.1kg)を充填し、80±5RPMで撹拌しながら、200ガロンシステムの溶媒コアセルベーションによってアセトアミノフェンを味マスキングする。コンピュータ制御のレシピを使用して、上記の比較例2.Dに開示のように、アセトアミノフェン微結晶を6重量%でコーティングする。同様の手順を使用して、アセトアミノフェン微結晶(94.1kg)をさらに、Ethocel 100cps(10.5kg)および相誘導物質としてEpolene(2.1kg)を用いて10重量%で味マスキングする。
米国特許出願公開第20090169620号明細書は、迅速分散マイクロ顆粒およびテマゼパムマイクロ顆粒を含む口腔内崩壊錠を工業規模で製造する方法について教示する。Glatt GPCG 5流動層造粒機の中で、造粒液として精製水を使用して、テマゼパム微結晶、マンニトール、およびクロスポビドンを造粒することにより、テマゼパムマイクロ顆粒を調製する(6kgのバッチサイズ)。スクラロース、チェリーまたはペパーミント香料、クロスポビドンXL−10、および微結晶性セルロースを最初にプレブレンドし、次いでこの混合物を迅速分散マイクロ顆粒およびテマゼパムマイクロ顆粒とブレンドすることにより調製される種々のODT組成物を、製剤の「頑健性」の判定のために評価する。
ヒドロキシプロピルセルロースであるKlucelLF(90g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。Glatt GPCG 5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、およびペリスタル型ポンプでセットアップし、中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(5610g)およびクロスポビドン(300g)を、以下の条件下でKlucel溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−70scfm;入口空気温度−95℃;生成物温度−41±1℃;霧化空気圧力−1.5バール;溶液噴霧速度−80mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいであり、この反映として、95重量%超の%有効収率が得られる。LODが0.3%の乾燥材料(処方A)を#20メッシュスクリーンに通して、95%超の全収率を得る。造粒はまた、種々のKlucel含量で行う(例えば、造粒物の2.5重量%、0.5重量%、および1.0重量%;実際の組成については、表4を参照のこと)。4回の造粒のそれぞれで得られる粒径分布は、ソニックシフターを使用して測定し、かさ密度およびタップ密度の値も測定する。これらの値から、パーセント圧縮率の値を計算する。表4および図1に、米国特許第20050232988号明細書に従って工業規模で製造されたPE375バッチ(マンニトール/クロスポビドン;多機能性添加剤なし)と比較した、マンニトール/クロスポビドン/Klucel LF(0.5、1.0、1.5、または2.5%で)を含む、4つのRDマイクロ顆粒バッチについての粒径分布データを示す。
クロスポビドン、微結晶性セルロース(Avicel PH101)、スクラロース、およびストロベリー香料を、ポリエチレンバッグの中で混合し、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル(ロット番号 1198−JMC−106)、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース(Klucel LF)(処方K(1.0%)、処方K(1.5%)、または処方K(2.5%))を含む迅速分散顆粒、および/または結合剤なしの迅速分散顆粒(実施例1.Fから)と、0.25立方フィートのV−ブレンダーの中で10分間ブレンドする(250mgアセトアミノフェンODT組成および打錠特性については表5を参照のこと)。
アルファ化デンプン(Colorcon製のStarch 1500(登録商標)、2重量%または120g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。Glatt GPCG 5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(5580g)およびクロスポビドン(300g)を、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−70scfm;入口空気温度−95℃;生成物温度−37±1℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−80〜90mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいである。乾燥材料(CS−2%)を#20メッシュスクリーンに通して、91.3%の有効収率および3.8%の過大サイズ顆粒を得る。
中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(4750g)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学工業株式会社製のL−HPC、250g)を、予熱した(90℃)Glatt 5の中で、以下の条件下で精製水を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−75scfm;入口空気温度−90℃;生成物温度−39±2℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−85〜95mL/分。
Klucel LF(90g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。Glatt GPCG 5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(5610g)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g、LS−HPC)を、予熱した(90℃)Glatt 5の中で、以下の条件下でKlucel溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−72〜75scfm;入口空気温度−85℃;生成物温度−39±1℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−85〜94mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物がなくきれいである。乾燥材料(処方LK(1.5%))を、#20メッシュスクリーンに通して、96.3%の有効収率を得る。
National Starch Corp.製のアルファ化デンプン(120g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、50℃の温水に徐々に加えて溶解させる。Glatt GPCG 5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および80mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(5580g)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g)を、予熱した(90℃)Glatt 5の中で、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−70scfm;入口空気温度−90℃;生成物温度−39±2℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−80〜100mL/分。生成物ボウルの内壁は、壁に貼り付いた造粒物がなくきれいである。乾燥材料(処方LS(2%))を、#20メッシュスクリーンに通して、96.4%超の有効収率および39gの過大サイズ顆粒を得る。造粒はまた、2つのデンプン含量(造粒物の1.0および3.0重量%)で行なわれる。
造粒添加剤としてStarch(商標)1500の商標を有する、Colorcon,Inc.製のアルファ化デンプン(マイクロ顆粒の重量を基準にして2%に相当する120g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。Glatt GPCG 5を、上部噴霧式生成物ボウル、噴霧ガン、および85mL/分で送達するためのペリスタル型ポンプでセットアップする。中央粒径が20μm未満のD−マンニトール(5580g)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g)を、以下の条件下でデンプン溶液を噴霧することにより造粒する:造粒条件:入口空気量−75scfm;入口空気温度−95℃;生成物温度−37±1℃;霧化空気圧力−1.0バール;溶液噴霧速度−85〜100mL/分。生成物ボウルの内壁は、造粒物が壁に貼り付いた状態でかなりきれいである。乾燥材料(処方LS(2%))を#20メッシュスクリーンに通して、95.2%の有効収率および1.3%の過大サイズ顆粒を得る。Starch 1500を(1.0%で:処方LS−1%;1.5%で:処方LS−1.5%;2.5%で:処方LS−2.5%;3.0%で:処方LS−3%)含む迅速分散マイクロ顆粒についても行なわれる。
低置換HPC(5重量%)、微結晶性セルロース(Avicel PH101を10%)、スクラロース(0.4%)、およびストロベリー香料(0.6%)を、ポリエチレンバッグの中で混合し、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル(10%EC−100コーティングでロットの38重量%)、造粒添加剤としてアルファ化デンプン(処方LS−1.0%、処方LS−1.5%、処方LS−2.0%、処方LS−2.5%、処方LS−3.0%)を含む46重量%の迅速分散顆粒、または多機能性添加剤を含有しない迅速分散マイクロ顆粒(PE375)と、0.25立方フィートのV−ブレンダーの中で10分間ブレンドし、Hata打錠機−Matsui ExLubシステムおよび周囲13mmの平坦な縁取りツーリングを使用して、12〜18kNの圧縮力で圧縮して重量700mgの250mgアセトアミノフェンODTにする。打錠動作はすべて、材料流動に関連する問題もなく円滑である。種々のODT製剤について同等の圧縮力で観察される硬度および摩損度の値は、狭い範囲内にある(種々のODT製剤について図3および図4を参照のこと)。
中央粒径が約15μmのマンニトール25および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(8.0kgのL−HPC)を、60Hzまたは1,446rpmで回転するQuadro Comil(登録商標)粉砕機(0.032”=約104μmスクリーンおよび0.275”スペーサー)にその混合物を通して共粉砕する。多機能性を備えたStarch 1500(登録商標)(Colorcon製のアルファ化デンプン、3.2kg)を、ステンレス鋼容器の中で750±25rpmにて撹拌しながら、156.8kgの精製水USPに徐々に加えて溶解させる。生成物サポート200メッシュステンレス鋼スクリーンおよび3ヘッドの上部噴霧ガンを装備した上部噴霧式造粒機ボウルと、3つのペリスタル型ポンプとを装備したFluid Air FA 300造粒機を空にしながら予熱して、そのユニットの壁に貼り付く材料の量をもしあれば低減する。マンニトールとL−HPCとのプレブレンド混合物を、予熱した生成物ボウルに充填する。このブレンド上に上記のStarch 1500水溶液を噴霧し、以下の処理パラメーターで造粒する−入口気温:100℃;空気量:700〜900scfm;噴霧速度:550g/分(775(処方2)または1000(処方3)g/分まで上昇させる);霧化圧力:4.0バール;生成物温度:30〜32℃。噴霧後、湿潤果粒を、入口温度:100℃;入口空気量:700scfm;および最終生成物温度:48℃で乾燥して、造粒物中の水分を2.0%未満に低減する。Kason30”シフターを使用して20メッシュマーケットグレードスクリーンに乾燥果粒を通して、1つの内部帯電防止ポリエチレンバッグで二重に内張りされたファイバードラムの中に入れる。有効収率は、理論バッチサイズの83%〜98%の範囲で変動した。かさ密度:0.47g/ccおよびタップ密度:0.63g/cc。さらに、RDマイクロ顆粒の3つのレプリケートバッチ(各160kg)を、上記のように、Starch 1500含量は同じであるが、水の量は変えて調製する。過大サイズ果粒は、2重量%を超える場合、粉砕してもよい。この方法により、極めて均一の粒径分布を有し、かつ過大サイズ材料が1%未満で95%〜99%の極めて高い収率を示すRDマイクロ顆粒が製造される。
Starch 1500(登録商標)(3.2kg)を、上記の実施例5.Aに記載のように、ステンレス鋼容器の中で100kgの精製水USPに徐々に溶解させる。マンニトール25(148.8kg)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(8.0kgのL−HPC)のブレンドを、Comil(登録商標)スクリーン/スペーサーにその混合物を通すことにより粉砕し、予熱したGlatt GPCG 120の中で、以下の処理パラメーターにて上記実施例5.Aに記載のように、Starch 1500水溶液を噴霧することにより造粒する−入口空気温度100℃;空気量:2500scfm;噴霧速度:2000g/分霧化圧力:3.0バール;生成物温度:30〜32℃。噴霧後、湿潤果粒を、入口温度:100℃;入口空気量:1,500scfm;および最終生成物温度:48℃で乾燥して、造粒物中の水分を2.0%未満に低減する。さらに、同じStarch 1500含量のRDマイクロ顆粒の4つのレプリケートバッチ(各160kg)および2.5%のStarch 1500含量の1つのバッチ(処方E)を、上記のように調製する。有効収率は、理論バッチサイズの91〜96%の範囲で変動した。粒径およびかさ/タップ密度の測定を行って中央粒径を決定し、実施例5.Aおよび5.BのRDマイクロ顆粒バッチについての圧縮率を、それぞれ図5および6に示す。
低置換HPC(5重量%)、微結晶性セルロース(Avicel PH101を10%)、スクラロース(0.4%)、およびストロベリー香料(0.6%)を、0.5立方フィートのV−ブレンダーの中でブレンドし、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、必要量のアセトアミノフェンマイクロカプセル(10%EC−100コーティングでロットの38重量%)、造粒添加剤としてアルファ化デンプンを−実施例5.B、2%もしくは2.5%で含む46重量%の迅速分散顆粒、または結合剤を含有しない迅速分散マイクロ顆粒(PE375、マンニトール/クロスポビドン;多機能性添加剤なし)と、2立方フィートのV−ブレンダーの中で10分間ブレンドし、Hata打錠機−Matsui ExLubシステムおよび周囲13mmの平坦な縁取りツーリングを使用して、12〜18kNの圧縮力で圧縮して重量700mgの250mgアセトアミノフェンODTにする。
スクラロース(1.0%)、人工チェリー香料(1.15%)、微結晶性セルロース(10%のAvicel PH101)、およびクロスカルメロースナトリウム(3%のAc−Di−Sol)を、Vブレンダーの中で5分間プレブレンドして均一にした後、このプレブレンドを1446rpmで作動するComil(登録商標)スクリーン/スペーサーに通して集塊物を除去する。上記比較例2.Eからの味マスキングされたヒドロコドン/アセトアミノフェンマイクロ粒子(18.6%)、比較例2.Eからの味マスキングされたアセトアミノフェン微結晶(17.1%)、プレブレンド、および迅速分散マイクロ顆粒(48.2%)をV−ブレンダーの中で20分間ブレンドした後、予め選別されたナトリウムステアリルフマラート(1.0%)と5分間ブレンドする。この圧縮用混合物を圧縮することにより、HDPEボトルへの包装、保管、および輸送の間の摩耗に耐えるのに十分な高抗張力および低摩損度を有するODT錠剤300−mg/10−mgを製造する。これらの錠剤は、米国薬局方崩壊時間メソッド<701>により試験される場合に30秒以内に崩壊することが見出される。
アルファ化Starch 1500(マイクロ顆粒の重量を基準にして2%に相当する120g)を、ステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、精製水に徐々に加えて溶解させる。中央粒径が約60μmのD−マンニトール(5580gのPearlitol 60)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g)を、上記実施例4.Aに開示のように、Glatt GPCG 5の中で、デンプン溶液を噴霧することにより造粒する。造粒添加剤として低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(90gのKlucel LF)を含む迅速分散マイクロ顆粒を、加熱マントルを装備したステンレス鋼容器の中で常時撹拌しながら、60℃で精製水に徐々に加えて溶解させる。中央粒径が約60μmのD−マンニトール(5610gのPearlitol 60)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g)を、上記実施例4.Aに開示のように、Glatt GPCG 5の中で、Klucel溶液を噴霧することにより造粒する。
中心粒径が約35μmのD−マンニトール(5580gのPearlitol 35)および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(300g)を、上記実施例4.Aに開示のように、Glatt GPCG 5の中でデンプン溶液(120gのアルファ化Starch 1500)を噴霧することにより造粒する。
メルペロン塩酸塩ODT CR錠剤を、米国特許出願第12/639,496号明細書の開示に従って調製する。メルペロン塩酸塩(15.0kg)を、アセトンと水との50/50混合物に撹拌しながら徐々に加えて溶解させる。上記メルペロン溶液を、18”底部噴霧式Wurster18”カラム、HS Collarを備えた3.0mmノズル口、および底部内側「G」および外側「C」分配プレートを装備したGlatt GPCG 120の中で、32℃の生成物温度(範囲:29〜36℃)にて45〜60メッシュの糖スフェア(43.8kg)上に噴霧する。薬物層形成に続いて、Klucel(登録商標)LFのシールコーティングを2重量%で施し、Glattユニット内で5分間乾燥して、残留溶媒(水分を含む)を除去し、35メッシュ(500μm)スクリーンで篩別して、もしあれば2倍のものを廃棄する。リン酸水素ナトリウム(6.2kg)を、撹拌しながら124kgの精製水に徐々に加える。メルペロン塩酸塩IRビーズ(52.6kg)を、生成物温度53℃(範囲:49〜60℃)にて、アルカリ性緩衝水溶液でコーティングする。緩衝液層形成に続いて、約2%の重量増加を目的とした、50℃の生成物温度でのOpadry Cearの保護シールコーティング。
クロスポビドン(5重量%)、微結晶性セルロース(Avicel PH101を10%)、スクラロース(0.4%)、およびペパーミント香料(1.0%)を、0.5立方フィートのV−ブレンダーの中でブレンドし、40メッシュスクリーンに通す。選別された材料を、工程6Bからの必要量のメルペロンSRビーズ(36重量%)、実施例6からの47.4重量%の迅速分散顆粒と、V−ブレンダーの中で10分間ブレンドし、12〜18kNの圧縮力で圧縮して、重量が1000mgの50mgメルペロンHCl ODT CR錠剤にする。
本発明の実施形態の1つに従って、各粒子の中央粒径が60μm以下である糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、スーパー崩壊剤、および薬学的に許容される多機能性添加剤を含む自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒を、例えば、湿式造粒物の粉砕および/または広範な乾式粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で、水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはそれらの混合物を使用して簡単かつ迅速に製造する。自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒、機能性ポリマーでコーティングされた薬物マイクロ粒子(例えば、薬物の味を効果的にマスキングするために味マスキングされた、または放出制御(CR)特性を付与するために1つまたは複数の専用機能性ポリマーでコーティングされた)、および他の薬学的に許容される賦形剤(例えば、香料、甘味剤、着色剤(任意選択)、追加の崩壊剤、圧縮助剤、および滑沢剤(任意選択))を含む口腔内崩壊錠を、生産規模のロータリー打錠機を使用して製造し、保管、輸送、商品流通、および最終使用のために、PTP(プッシュスルー包装)またはペーパーバックピールオフブリスターおよびよび/またはボトルの中に包装する。このODTは、口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ざらつきのない食感で飲み込まれるコーティングされた薬物マイクロ粒子を含有する滑らかで飲み込み容易な懸濁液を形成する。
Claims (30)
- 中央粒径が約100μm〜約300μmの範囲にある、薬学的に許容される迅速分散マイクロ顆粒組成物であって、少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、少なくとも1つのスーパー崩壊剤、および少なくとも1つの多機能性添加剤を含む迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、少なくとも1つのスーパー崩壊剤、および少なくとも1つの多機能性添加剤が、約88〜96(糖アルコール):1〜10(崩壊剤):1〜3(多機能性添加剤)の比で存在することを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、マンニトール、キシリトール、およびそれらの混合物からなる群から選択される前記糖アルコール、ラクトース、フルクトース、およびそれらの混合物から選択される前記糖を特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される前記スーパー崩壊剤を特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記多機能性添加剤が、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約60μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤がデンプンであることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約35μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤が低粘度ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、前記糖アルコールが約15μm〜約30μmの中央粒径を有するマンニトールであり、前記崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロースであり、前記多機能性添加剤がデンプンあることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 口腔内崩壊錠である医薬投与剤形であって、請求項1または24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物および治療有効量の少なくとも1つの活性医薬成分を含む医薬投与剤形。
- 口腔内崩壊錠投与剤形である請求項9に記載の医薬投与剤形において、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項9または10に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分が、味マスキング、放出制御特性、またはそれらの組合せを付与するための1つまたは複数の機能性ポリマーの1つまたは複数のコーティング、および場合によっては薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項11に記載の医薬投与剤形において、前記少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項11に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分の前記味マスキングされたマイクロ粒子が約100〜約400μmの範囲の中央粒径を有し、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、前記味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液を形成し、生物学的に同等であるように文献記載の薬物と同様の溶解プロフィールを示すことを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項11に記載の医薬投与剤形において、味マスキング、放出制御、またはそれらの特性の組合せを付与された、前記活性医薬成分の前記マイクロ粒子が約100〜約400μmの範囲の中央粒径を有し、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、哺乳動物の頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、味マスキング、放出制御特性、またはそれらの組合せを有する薬物マイクロ粒子の、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液を形成し、1日1回または1日2回の投与レジメンに適した血漿濃度−時間プロフィールを示すことを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、ブリスターまたはボトルへの包装、保管、商品流通のための輸送、および最終使用の間における摩耗に耐えるのに十分な高錠剤硬度および低摩損度を達成するように、ロータリー打錠機上で前記口腔内崩壊錠組成物の成分を圧縮することにより形成されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、米国薬局方メソッド<701>により崩壊時間に関して試験される場合に、30秒以内に崩壊することを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項15に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、およびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される滑沢剤を使用して、各圧縮前に、材料に接触するパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための外部滑沢装置を装備したロータリー打錠機上で圧縮されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項15に記載の医薬投与剤形において、前記口腔内崩壊錠投与剤形の前記成分が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル等からなる群から選択される滑沢剤で前記成分を内部的に滑らかにした後に圧縮されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項9または11に記載の医薬投与剤形において、前記治療剤が、中枢神経系に対する薬物、抗うつ剤、鎮吐剤、心血管作動剤、覚醒剤/抗不安剤、鎮静剤、抗てんかん剤、鎮痛剤/解熱剤、関節リウマチ剤、抗偏頭痛剤、オピオイド、パーキンソン病に対する薬物、抗精神病剤、血小板凝集阻害剤、骨格筋弛緩剤、抗アルツハイマー薬、鎮痙剤、プロトンポンプ阻害剤、ヒスタミンH2拮抗剤、胃腸障害アミノサリチル酸、メトロニダゾール、コルチコステロイド、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、および抗生物質から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項17に記載の医薬投与剤形において、前記活性医薬成分が、アンフェタミン、メチルフェニデート、シタロプラム、セルトラリン、オンダンセトロン、ピンドロール、ニカルジピン、グアンファシン、リスイナラプリル(lisinalapril)、バルサルタン、カルベジロール、アムロジピン、ニフェジピン、フロセミド、ニトラゼパム、フェニトイン;鎮静剤、クロナゼパ(clonazepa)、テマゼパム、ゾルピデム、ジフェンヒドラミン、ラモトリギン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スマトリプタン、フェンタニル、オキシコドン、アマンタジン、セレゲリン(selegeline)、パリペリドン、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、シクロベンザプリン、バクロフェン、チズニジン(tiznidine)、ガランタミン、ジサイクロミン、パントプラゾール、ファモチジン、メトクロプラミド、シサプリド、アミノサリチル酸、テガセロッド、メトロニダゾール、メトホルミン、パラモマイシン(paramomycin)、およびセファレキシンからなる、経口投与用に承認されたかまたは承認されうる群から選択されることを特徴とする医薬投与剤形。
- 請求項1に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、1つまたは複数の機能性ポリマーによる味マスキングコーティングを必要としない少なくとも1つの活性医薬成分を治療有効量でさらに含むことを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物において、前記活性医薬成分が、アンフェタミン、メチルフェニデート、シタロプラム、セルトラリン、オンダンセトロン、ピンドロール、ニカルジピン、グアンファシン、リスイナラプリル(lisinalapril)、バルサルタン、カルベジロール、アムロジピン、ニフェジピン、フロセミド、ニトラゼパム、フェニトイン;鎮静剤、クロナゼパ(clonazepa)、テマゼパム、ゾルピデム、ジフェンヒドラミン、ラモトリギン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スマトリプタン、フェンタニル、オキシコドン、アマンタジン、セレゲリン(selegeline)、パリペリドン、プラスグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、シクロベンザプリン、バクロフェン、チズニジン(tiznidine)、ガランタミン、ジサイクロミン、パントプラゾール、ファモチジン、メトクロプラミド、シサプリド、アミノサリチル酸、テガセロッド、メトロニダゾール、メトホルミン、パラモマイシン(paramomycin、およびセファレキシンからなる、経口投与用に承認されたかまたは承認されうる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物において、香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、または追加の崩壊剤から選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、前記組成物が内部または外部滑沢のロータリー打錠機を使用して、圧縮されて口腔内崩壊錠になり、前記錠剤が米国薬局方メソッド<701>により崩壊時間に関して試験される場合に30秒以内に崩壊することを特徴とする医薬組成物。
- 少なくとも1つの糖アルコール、糖、またはそれらの混合物と、
少なくとも1つのスーパー崩壊剤と、
少なくとも1つの薬学的に許容される多機能性添加剤とを、
約88〜98(糖アルコール):1〜10(崩壊剤):1〜3(多機能性添加剤)の比で含む粉末混合物を、湿式造粒物の粉砕および/または乾式造粒物の広範な粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で簡単かつ迅速に造粒することにより調製された、約100〜約300μmの範囲の中央粒径を有する迅速分散マイクロ顆粒組成物。 - 請求項24に記載の迅速分散マイクロ顆粒組成物において、薬物の味をマスキングするための味マスキングコーティングを必要としない治療有効量の活性医薬成分をさらに含み、各一次粒子の中央粒径が約60μm以下である糖アルコール、糖、またはそれらの混合物、スーパー崩壊剤、薬学的に許容される多機能性添加剤、および薬物の味をマスキングするための味マスキングコーティングを必要としない治療剤を、約60〜95(糖アルコール):1〜10(崩壊剤):1〜3(多機能性添加剤):0.1〜30(治療剤)の比で含む粉末混合物を、湿式造粒物の粉砕および/または乾式造粒物の広範な粉砕を必要とすることなく、流動層造粒機の中で簡単かつ迅速に造粒することにより調製されることを特徴とする迅速分散マイクロ顆粒組成物。
- 口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
a.活性医薬成分マイクロ粒子を調製する工程と、
b.味マスキングおよび/または放出制御特性を付与するために、1つまたは複数の機能性ポリマーで薬物マイクロ粒子をコーティングする工程と、
c.中央粒径が約100〜約400μmの範囲にある、工程(b)からのポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子、中央粒径が約100〜約300μmの範囲にある、請求項1、2、または24に記載の自由流動性の迅速分散マイクロ顆粒、ならびに香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、
d.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程と
を含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子または糖アルコール、スーパー崩壊剤、および場合によっては香料もしくは甘味剤で造粒することによって味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液になる方法。 - 口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
a.活性医薬成分マイクロ粒子を調製する工程と、
b.場合によっては、味マスキングおよび/または放出制御特性を付与するために、1つまたは複数の機能性ポリマーで薬物マイクロ粒子をコーティングする工程と、
c.中央粒径が約100〜約400μmの範囲にある、工程(b)からのポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子、請求項1、2、または24に記載のマイクロ顆粒、ならびに香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、および追加の崩壊剤から選択される他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、
d.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程と
を含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、ポリマーコーティングされた薬物マイクロ粒子または糖アルコール、スーパー崩壊剤、および場合によっては香料もしくは甘味剤で造粒することによって味マスキングされた薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかでざらつきのない飲み込み容易な懸濁液になる方法。 - 口腔内崩壊錠を製造する方法であって、
a.請求項25に記載の迅速分散組成物、および香料、甘味剤、着色剤、圧縮助剤、追加の崩壊剤を含む他の任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む粉末混合物を調製する工程と、
b.内部または外部滑沢を使用して、ロータリー打錠機上で前記粉末混合物を圧縮する工程と
を含み、前記口腔内崩壊錠が、頬側口腔内で唾液と接触すると迅速に崩壊し、薬物マイクロ粒子を含有する、滑らかで(ざらつきのない)飲み込み容易な懸濁液になる方法。
請求項26〜28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記錠剤が、前記ブレンドに滑沢剤を添加することなくロータリー打錠機上で前記粉末混合物が圧縮される方法により調製され、前記方法が、材料に接触する打錠機のパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための滑沢装置を含むことを特徴とする錠剤。 - 請求項26〜28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記錠剤が、前記ブレンドに滑沢剤を添加することなくロータリー打錠機上で前記粉末混合物が圧縮される方法により調製され、前記方法が、材料に接触する打錠機のパンチ表面およびダイ壁を滑らかにするための滑沢装置を含むことを特徴とする錠剤。
- 請求項26〜28のいずれか一項に記載の錠剤において、前記粉末混合物がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマラート、ベヘン酸グリセリル等からなる群から選択される滑沢剤と混合された後に、ロータリー打錠機上で圧縮される方法により前記錠剤が調製されることを特徴とする錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41911410P | 2010-12-02 | 2010-12-02 | |
US61/419,114 | 2010-12-02 | ||
PCT/US2011/063172 WO2012075455A2 (en) | 2010-12-02 | 2011-12-02 | Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013544849A true JP2013544849A (ja) | 2013-12-19 |
JP6014044B2 JP6014044B2 (ja) | 2016-10-25 |
Family
ID=46172602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013542228A Expired - Fee Related JP6014044B2 (ja) | 2010-12-02 | 2011-12-02 | 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120282335A1 (ja) |
EP (1) | EP2646003B1 (ja) |
JP (1) | JP6014044B2 (ja) |
KR (1) | KR101965002B1 (ja) |
CN (3) | CN108969490A (ja) |
AU (1) | AU2011336300B2 (ja) |
CA (1) | CA2819663C (ja) |
CL (1) | CL2013001586A1 (ja) |
CO (1) | CO6781487A2 (ja) |
ES (1) | ES2813859T3 (ja) |
MX (1) | MX365568B (ja) |
NZ (1) | NZ611467A (ja) |
RU (1) | RU2013127593A (ja) |
SG (1) | SG190448A1 (ja) |
WO (1) | WO2012075455A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201304894B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012188364A (ja) * | 2011-03-09 | 2012-10-04 | Shionogi & Co Ltd | ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤 |
JP2015155386A (ja) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | フロイント産業株式会社 | 糖アルコール球形造粒物集合体及びその製造方法、並びに錠剤 |
CN107074845A (zh) * | 2014-07-30 | 2017-08-18 | 持田制药株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2940931C (en) | 2009-10-01 | 2019-04-30 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Orally administered corticosteroid compositions |
CN108969490A (zh) | 2010-12-02 | 2018-12-11 | 艾戴尔医药公司 | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 |
WO2014027974A1 (en) * | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating formulation of paliperidone |
KR101340733B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2013-12-12 | (주) 에프엔지리서치 | 신규한 마이크로그래뉼 제형 |
WO2015023675A2 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
JP6538063B2 (ja) * | 2013-11-05 | 2019-07-03 | シンアジャル コーポレイション | 口を介する連続的薬物送達のためのデバイスおよび方法 |
PL3069733T3 (pl) * | 2013-11-13 | 2023-02-13 | National Defense Education And Research Foundation | Nowa kompozycja związku stanowiącego acetaminofen niepowodująca w wątrobie działań niepożądanych |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2016010771A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CN104257653B (zh) * | 2014-09-28 | 2016-08-24 | 青岛青知企业管理咨询有限公司 | 一种卡维地洛组合物及其制备方法 |
JP2017531026A (ja) | 2014-10-20 | 2017-10-19 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 徐放性乱用抑止性液体充填剤形 |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
AU2016258179B2 (en) | 2015-05-06 | 2021-07-01 | Synagile Corporation | Pharmaceutical suspensions containing drug particles, devices for their administration, and methods of their use |
US9867834B2 (en) | 2015-06-15 | 2018-01-16 | Banner Life Sciences Llc | Non-systemic topical compositions comprising corticosteroids |
WO2016205172A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Banner Life Sciences Llc | Soft lozenges comprising corticosteroids |
PL3106148T3 (pl) | 2015-06-18 | 2018-08-31 | Mithra Pharmaceuticals S A | Jednostka dawkowania ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawierająca składnik estetrolowy |
PL3310333T3 (pl) | 2015-06-18 | 2020-07-13 | Estetra Sprl | Ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jednostka dawkowana zawierająca składnik estetrolowy |
CN105012955B (zh) * | 2015-07-30 | 2017-12-22 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种用于直接压片制备口崩片的预混辅料 |
CN108348616B (zh) * | 2015-09-30 | 2022-12-23 | 株式会社大赛璐 | 易服用性固体制剂用颗粒组合物和包含该颗粒组合物的易服用性固体制剂 |
CN105435237B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-12-28 | 河南润弘制药股份有限公司 | 一种盐酸普拉格雷药物组合物,片剂及其制备方法 |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
CN107536816A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种甲硝唑制剂 |
KR20220144885A (ko) | 2016-08-05 | 2022-10-27 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
US20190247296A1 (en) * | 2016-09-02 | 2019-08-15 | Nova Southeastern University | Atropine sulfate rapidly-disintegrating sublingual tablets of improved formulation, methods for manufacture thereof, and methods for use thereof for treatment of acute organophosphate toxicity |
JP7090616B2 (ja) * | 2016-12-14 | 2022-06-24 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | カルバメート化合物を含む口腔内崩壊錠 |
US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
WO2019071272A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY (ADHD) |
WO2019071270A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
KR20210002478A (ko) * | 2018-04-17 | 2021-01-08 | 주식회사 다이셀 | 복용 용이성 과립제 및 그 제조 방법 |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
JP6858729B2 (ja) * | 2018-05-25 | 2021-04-14 | ▲財▼▲団▼法人国防教育研究基金会National Defense Education And Research Foundation | 肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン複合組成 |
CN109330993A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-02-15 | 正大制药(青岛)有限公司 | 一种盐酸环苯扎林缓释胶囊及其制备方法 |
CN109730967B (zh) * | 2019-02-19 | 2021-08-03 | 广东工业大学 | 一种硝苯地平固体分散体及其制备方法 |
WO2020212958A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Tatawati Shivanand | Cleansing/sanitizer compositions, methods and applications thereof |
US20210346257A1 (en) * | 2020-05-08 | 2021-11-11 | Fertin Pharma A/S | Oral Powder Mixture With Small Sized Particles |
CA3178769A1 (en) | 2020-05-18 | 2021-11-25 | Jonas Savmarker | New pharmaceutical composition for drug delivery |
MX2023000649A (es) * | 2020-07-15 | 2023-02-23 | Bio Bond Llc | Adhesivo de estabilizacion de tarima. |
WO2022020621A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | XWPharma Ltd. | Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative |
TW202228665A (zh) | 2020-10-05 | 2022-08-01 | 凱瑞康寧生技股份有限公司 | γ-羥基丁酸衍生物之修飾釋放組合物 |
CN112137097A (zh) * | 2020-10-10 | 2020-12-29 | 广东青云山药业有限公司 | 一种口腔速溶颗粒及其制备方法 |
US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
TW202300139A (zh) | 2021-03-19 | 2023-01-01 | 凱瑞康寧生技股份有限公司 | γ-羟基丁酸衍生物的聯合釋放製劑的藥代動力學 |
WO2023012162A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Dfe Pharma Gmbh & Co. Kg. | Method for preparing co-processed excipient granules |
US20230123099A1 (en) * | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Fertin Pharma A/S | Dextrose tablets with improved mouthfeel |
AR127780A1 (es) | 2021-11-25 | 2024-02-28 | Orexo Ab | Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina |
US20230321116A1 (en) * | 2022-02-16 | 2023-10-12 | Lipocine Inc. | 3Alpha-OH-5Beta-Pregnan-20-One Compositions and Methods for Treating Central Nervous System Disorders |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004002326A (ja) * | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 速崩壊性固形製剤 |
WO2006085497A1 (ja) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
WO2008120548A2 (ja) * | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
US20090169620A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Venkatesh Gopi M | Orally disintegrating tablet compositions of temazepam |
JP2010532384A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | ユーランド,インコーポレイテッド | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2556561C2 (de) | 1975-12-16 | 1983-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten |
CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
FR2561916B1 (fr) | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5215756A (en) | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
NZ246091A (en) | 1991-12-24 | 1995-08-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabuccally disintegrating preparation containing an active ingredient, agar, and lactose and/or mannitol |
JP3069458B2 (ja) | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
US5843347A (en) | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
US5576014A (en) | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
US5738875A (en) | 1994-10-28 | 1998-04-14 | R.P. Scherer Corporation | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms |
US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
ES2296331T3 (es) | 1997-04-01 | 2008-04-16 | Cima Labs Inc. | Envase de tipo blister y comprimido envasado. |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
EP1107911B1 (en) | 1998-03-09 | 2005-01-19 | Cima Labs Inc. | Apparatus for handling and packaging friable tablets |
US6200604B1 (en) | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
JP2000095674A (ja) | 1998-09-22 | 2000-04-04 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置 |
DE19934610A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Schnellfreisetzende Extrudate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie daraus erhältliche Zubereitungen |
US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
ATE432692T1 (de) | 2001-03-06 | 2009-06-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen |
US6500454B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
US20050147670A1 (en) | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
US20050014767A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-01-20 | Magnus Pfahl | Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases |
US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
US7347553B2 (en) * | 2004-09-24 | 2008-03-25 | Canon Kabushiki Kaisha | Ophthalmic image sensing apparatus |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
WO2006085625A1 (ja) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Soshin Electric Co., Ltd. | 電子部品 |
BRPI0707324A2 (pt) | 2006-01-27 | 2011-05-03 | Eurand Inc | sistemas de fornecimento de fármaco compreendendo agente de bloqueio de serotonina 5-ht3 seletivo fracamente básico e ácidos orgánicos |
NZ569984A (en) | 2006-01-27 | 2011-06-30 | Eurand Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
US20080069878A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-20 | Gopi Venkatesh | Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs |
JP4034330B1 (ja) | 2006-09-20 | 2008-01-16 | タイコエレクトロニクスアンプ株式会社 | 回路ユニット収容ボックス |
CN101951767A (zh) | 2007-12-10 | 2011-01-19 | 欧兰德股份有限公司 | 包含苯海拉明的口服崩解片剂 |
WO2009102830A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Eurand Inc | Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture |
US8133506B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
TWI519322B (zh) | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
US7663062B1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-16 | Himax Technologies Limited | Flexible circuit board |
CN108969490A (zh) | 2010-12-02 | 2018-12-11 | 艾戴尔医药公司 | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 |
-
2011
- 2011-12-02 CN CN201811137934.4A patent/CN108969490A/zh active Pending
- 2011-12-02 CA CA2819663A patent/CA2819663C/en active Active
- 2011-12-02 CN CN2011800644431A patent/CN103402497A/zh active Pending
- 2011-12-02 EP EP11845725.8A patent/EP2646003B1/en not_active Revoked
- 2011-12-02 MX MX2013006158A patent/MX365568B/es active IP Right Grant
- 2011-12-02 ES ES11845725T patent/ES2813859T3/es active Active
- 2011-12-02 KR KR1020137017043A patent/KR101965002B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-02 NZ NZ611467A patent/NZ611467A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-02 SG SG2013042197A patent/SG190448A1/en unknown
- 2011-12-02 WO PCT/US2011/063172 patent/WO2012075455A2/en active Application Filing
- 2011-12-02 US US13/310,632 patent/US20120282335A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-02 JP JP2013542228A patent/JP6014044B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-02 AU AU2011336300A patent/AU2011336300B2/en not_active Ceased
- 2011-12-02 CN CN201710092979.3A patent/CN107028900A/zh active Pending
- 2011-12-02 RU RU2013127593/15A patent/RU2013127593A/ru not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-06-03 CL CL2013001586A patent/CL2013001586A1/es unknown
- 2013-06-26 CO CO13152054A patent/CO6781487A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-07-01 ZA ZA2013/04894A patent/ZA201304894B/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004002326A (ja) * | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 速崩壊性固形製剤 |
WO2006085497A1 (ja) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
WO2008120548A2 (ja) * | 2007-03-13 | 2008-10-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
JP2010532384A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | ユーランド,インコーポレイテッド | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 |
US20090169620A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Venkatesh Gopi M | Orally disintegrating tablet compositions of temazepam |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012188364A (ja) * | 2011-03-09 | 2012-10-04 | Shionogi & Co Ltd | ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤 |
JP2015155386A (ja) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | フロイント産業株式会社 | 糖アルコール球形造粒物集合体及びその製造方法、並びに錠剤 |
CN107074845A (zh) * | 2014-07-30 | 2017-08-18 | 持田制药株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO6781487A2 (es) | 2013-10-31 |
ZA201304894B (en) | 2014-09-25 |
JP6014044B2 (ja) | 2016-10-25 |
MX2013006158A (es) | 2014-03-21 |
AU2011336300A1 (en) | 2013-05-02 |
ES2813859T3 (es) | 2021-03-25 |
MX365568B (es) | 2019-06-07 |
US20120282335A1 (en) | 2012-11-08 |
KR101965002B1 (ko) | 2019-08-13 |
KR20140001236A (ko) | 2014-01-06 |
WO2012075455A3 (en) | 2013-06-27 |
CN103402497A (zh) | 2013-11-20 |
CL2013001586A1 (es) | 2013-11-29 |
EP2646003B1 (en) | 2020-06-03 |
NZ611467A (en) | 2015-06-26 |
AU2011336300B2 (en) | 2015-05-21 |
CA2819663C (en) | 2019-12-24 |
CN107028900A (zh) | 2017-08-11 |
CA2819663A1 (en) | 2012-07-06 |
EP2646003A4 (en) | 2016-08-03 |
CN108969490A (zh) | 2018-12-11 |
WO2012075455A2 (en) | 2012-06-07 |
RU2013127593A (ru) | 2015-01-10 |
SG190448A1 (en) | 2013-07-31 |
EP2646003A2 (en) | 2013-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6014044B2 (ja) | 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法 | |
JP6545839B2 (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
CA2585363C (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
NZ542925A (en) | Use of cilicified microcrystalline cellulose to provide a tablet suitable for oral disintegration | |
JP2009114113A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
CN1747723B (zh) | 含活性成分混合物的组合物及其制备方法 | |
JP6919119B2 (ja) | 3位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 | |
JP6433066B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
JP2009235066A (ja) | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 | |
JP2022082720A (ja) | 含量均一性を改善した製剤の製造方法 | |
KR20180098282A (ko) | 압축 성형 제제 | |
JP2021167306A (ja) | 崩壊性粒子の製造方法 | |
WO2019098327A1 (ja) | 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141127 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151027 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160329 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160629 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160830 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160923 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6014044 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |