CN108969490A - 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法。本发明涉及快速分散微粒剂，这些快速分散微粒剂包含至少一种糖醇或糖类、至少一种超级崩解剂及低水平的具有多功能性的药学上可接受的添加剂(例如用作粘合剂、崩解剂、稀释剂/填充剂、助流剂等的淀粉)，可通过不但消除湿磨步骤而且避免广泛的干磨步骤来形成这些快速分散微粒剂。这种快速分散微粒剂还可包含药学活性剂，由此提供药物组合物；或因此产生的快速分散微粒剂适用于与任选地掩味的药学活性剂和/或控制释放包被的微粒混合，从而也提供药物组合物；本发明还涉及以高的可用产率制造这种快速分散微粒剂及包含这种快速分散微粒剂的口腔崩解片的方法。这些快速分散微粒剂也是自由流动的。

Description

快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法

本申请是申请号为201180064443.1，申请日为2011年12月2日，发明名称为“快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年12月2日提交的美国临时申请序列号61/419,114的优先权，出于所有的目的将其通过引用以其全文结合。

发明领域

本发明涉及有待被结合到一种口腔崩解片(ODT)中的药物组合物，该口腔崩解片在哺乳动物的口腔内崩解而不需要水或其他流体。

发明背景

给药方案的不遵从性(non-adherence)是在美国耗费数十亿美元的重大医学问题。采取药物治疗不总是像吞咽药丸一样简单。准确地如所规定采取药物治疗以及随后的适当的生活方式建议是高度有益的并且可以减少副作用的影响。药物治疗不依从性(不遵从)(未能准时按规定剂量服药)像许多疾病一样危险和代价高。研究已经显示，不依从性(non-compliance)导致美国每年125,000人死亡，引起10％至25％的人住进医院和疗养院，并且正在变成一种国际流行病。另外，患者对给药方案的遵从性或依从性已经变成耗费数百亿美元的主要关注点。复杂的方案(例如，太多药物治疗、太频繁的给药)、依从的物理困难(例如打开药物容器、操作小片剂、吞咽困难(例如，总人口的大约30％)、饮料的及时可及性)、故意拒绝(包括用于后期丢弃的“用药冒失”(“medication cheeking”)、真实的或察觉到的副作用以及有效性的缺乏)、无吸引力的制剂(例如，令人不快的味道或气味)经常被例证为造成不依从性的因素。经常观察到一些患有疾病(例如精神分裂症、双相障碍)的患者常常呈现紊乱或有记忆问题(认知功能障碍)并且不能规律地采用药物治疗。

存在着用于口服给药的片剂、胶囊、小药囊、复原为悬浮液的粉末、糖浆等等不同类型的药物剂型。然而，这些剂型有一些问题。在片剂和胶囊的情况下，例如，向不愿意或由于吞咽困难(dysphagia)而经受困难吞咽的年老的人或儿童给予药物治疗可能是困难的。包含药物的悬浮液、糖浆、小药囊等等常常太苦而因令人不快的口感不能口服消费。此外，‘迁移的人’(‘people on the move’)由于它们的生活方式或偏头痛患者在需要时可能不易获得水或饮料。

另一方面，包含用功能性聚合物良好掩味和/或包被而赋予持续、延迟或定时的、脉冲式释放特性的药物微粒的固体药物组合物展现出体外目标药物释放曲线，这些固体药物组合物在被吞咽后在口腔内快速崩解形成一种平滑的(无沙砾感的)、易于吞咽的具有无沙砾口感的悬浮液，而不需要水或经历任何余味，对于提供口服给药的便利并且改善患者对给药方案的遵从性或依从性是非常需要的。

美国专利4,134,943涉及用于生产具有优异的崩解特性的多孔片剂的方法，该方法包括将片剂的内容物与惰性溶剂混合并且冻干。技术(美国专利4,305,502；US 5,738,875)、Lyoc技术(美国专利4,616,047；US 5,843,347)、以及技术(美国专利5,215,756；US 5,298,261)允许通过在低温的升华/冻干将水从冷冻水泡去除，产生基于冻干的糖、乳糖、麦芽糊精、和/或明胶基质的速溶片剂/薄片。冷冻干燥技术的主要缺点包括：它是昂贵的，提供易碎产品，难于与掩味药物颗粒一起使用，以及提供在应力条件下的不良口感和稳定性。

美国专利5,039.540和5,079,018涉及一种用于生产具有足够强度的片剂的方法，这种方法是通过在0℃或更低温允许片剂的内容物被无水的有机液体(例如无水乙醇)接触直到将所有水分基本上从组合物去除来进行的。这些生产方法中的每一个需要复杂的生产步骤以及另外的设备(例如冻干机、专门的包装设备、等等)，因此必然引起高的生产成本。

美国专利5,720,974涉及用于具有多孔结构的速溶片剂的生产方法，其中包括用按重量计1％至3％的水制粒的活性剂、具有20μm至70μm的粒度的碳水化合物(包括糖、淀粉、乳糖、或糖醇(例如甘露醇))的颗粒的片剂是通过在干燥之前以低的压紧力将湿团块压制成片剂而产生，由此在压制之后需要用于处理单独的片剂的精细安排，直到在湿片剂干燥后它们被大量贮存。

Cima’s技术(美国专利5,178,878；US 6,155,423；US 6,311,462)、技术(美国专利6,024,981)、技术(美国专利6,200,604)涉及压制的快速崩解片的生产，这些片剂包含未包被的或掩味的药物颗粒、以及水溶性赋形剂。包含泡腾对(effervescent couple)的是非常易碎的，需要一体化压片包装系统。包含至少60％w/w的粉末化(非直接压片)的填充剂/赋形剂(例如甘露醇或可压缩糖)的生产了硬的片剂，这些硬的片剂被包装在泡罩或瓶中。包含泡腾组分的片剂促进药物溶出，在与唾液接触时伴随pH的瞬时变化。和技术两者都需要昂贵的一体化压片和包装系统。

美国专利5,464,632涉及制造口腔崩解片的方法，这些片剂在没有水的情况下在口腔内在60秒之内崩解，这些片剂包含一种活性物质(包被的微晶体或微粒)以及非泡腾赋形剂(包含崩解剂)的混合物。这些片剂通常是有沙砾感的。技术(美国专利5,466,464和US 5,576,014)涉及生产口内溶解的片剂的方法，其中具有低成型性的糖类(例如乳糖或甘露醇)与活性剂和具有高成型性的糖类(例如山梨糖醇或麦芽糖醇)一起制粒，并且将干燥后的组合颗粒与润滑剂混合并且压制成口内崩解的片剂。可替代地，可以分开地将活性成分用低成型性的糖类制粒，并且随后与具有高和低成型性的糖类的颗粒一起压制成口内崩解的片剂。SaTab技术(美国专利6,316,026)采用一种专用润湿和干燥方法，通过在低压制压力下将粉末混合物(包括糖、药物、以及粘合剂)压制成片剂并且使片剂经过特殊设计的用于润湿和干燥的设备而生产高度多孔的在大约10秒之内崩解/溶解的ODT制剂。

根据US 20030215500 A1，口腔崩解片在口腔内展现出快速崩解，同时具有弱的机械强度，这些口腔崩解片包含在活性成分的存在或不存在下用水制粒的具有大约60μm粒度中值的低成型性糖醇(例如甘露醇或糖类(例如乳糖))以及超级崩解剂(例如交聚维酮)(例如来自ISP的Polyplasdone XL-10)的颗粒。然而，如果在活性成分(例如多潘立酮)的存在或不存在下使用聚合物粘合剂(例如聚维酮K-30或羟丙基纤维素)的或高成型性糖醇或糖类(例如麦芽糖)的溶液作为制粒流体，将具有大约60μm粒度中值的糖醇或糖类以及超级崩解剂(例如交聚维酮)制粒，则因此产生的重200mg的ODT片剂不仅展现出高的片剂强度，而且显示用101-350秒在口腔内崩解，这取决于所使用的粘合剂。在另一方面，如果依据US20030215500 A1的披露在活性成分(多潘立酮)的存在或不存在下将具有不大于35μm的粒度中值的糖醇和/或糖类以及超级崩解剂用水在高剪切制粒机中制粒，随后在流化床干燥器中进行干燥以及伴随内部或外部润滑压制成片剂，则因此产生的口腔崩解片展现出高的机械强度，而不损害崩解特性。在将具有不大于30μm的粒度中值的糖醇(例如甘露醇)或糖类(例如乳糖)以及超级崩解剂(例如交聚维酮)使用纯化水制粒的情况下，将活性成分与甘露醇-交聚维酮颗粒混合并且压制成ODT片剂。

US 20030215500 A1不涉及将苦药进行掩味的方法和/或苦药的使用，尤其是高剂量(即按重量计占片剂的>30％)的口腔崩解片。大百分比的药理学活性药物是苦的并且需要掩味，并且常常是高剂量的以便在治疗学上有效。

根据US 20040122106 A1，包含用水制粒的具有低成型性糖醇(例如具有不小于30μm粒度中值的甘露醇)、超级崩解剂(例如交聚维酮)、以及具有1mg/mL或更高的水性溶解度的活性成分的颗粒的口腔崩解片展现出在口腔内的快速崩解，同时具有高的机械强度。许多水溶活性成分太苦以致于在不用首先掩味的情况下不能被掺入ODT中。

US20050232988 A1涉及制备不具有与流动-和/或压制相关的问题的口腔崩解片的方法，这些口腔崩解片包含有效掩味的微粒剂，该方法包括将苦药(例如盐酸雷尼替丁或琥珀酸舒马普坦)制粒，并且通过用乙基纤维素的溶剂凝聚法进行微胶囊化，使具有大约160μm粒度中值的微粒剂快速分散(包括在中试规模的GMX 25-Glatt GPCG 5系统中制备包含具有大约15μm粒度中值的甘露醇以及交聚维酮的一种高剪切颗粒)。因此产生的ODT片剂不仅展现出在与唾液接触时的快速崩解，而且展现出无沙砾样口感和无余味。

在工业规模操作中(例如，在GMX 600高剪切制粒机盘式干燥器(150kg-160kg)或GMX 600-流化床干燥器(Glatt GPCG 200)为300kg-320kg的批量大小)，需要以下变化和/或进行以下观察：

·增加量的制粒流体的使用导致形成较大的聚集体，这些聚集体使得需要在干燥之前和之后进行湿制颗粒的广泛研磨以及将真空转移系统包含在内以便在干燥器中装料，并且导致制粒时间的显著增加以及因此商品成本的显著增加。

·尽管在干燥时湿制颗粒的研磨减少了尺寸过大的聚集体，该方法导致形成显著数量的硬的尺寸过大的聚集体。

·硬的尺寸过大的聚集体的严格干燥研磨实现较高的可用产率并且降低了商品的成本，导致形成具有尖锐边缘的不规则形状的颗粒，导致弱的流动和压制特性。

·代替Glatt GPCG 200，用于干燥湿制颗粒的常规盘式干燥烘箱的使用需要在盘上将湿磨的湿制颗粒均匀铺展到大约2英寸厚度、研磨部分干燥的颗粒、随后干燥为按重量计具有<1％的干燥失重(LOD)的步骤，导致商品的成本增加。

·然而，当单独或与微囊化的扑热息痛微粒组合(即，按重量计占片剂的25％的载药量)压片时，在广泛优化后，以工业规模制造(批量大小：160kg-320kg)生产的快速分散微粒剂的性能特性显示与依据US 20030215500披露生产的中试/半工业规模颗粒的性能特性相似。

包括微囊化药物微粒和工业规模快速分散微粒剂的ODT片剂的无障碍片剂制造(trouble-free tablet manufacturing)已经在别处报道，参见US 20090092672 A1中的包含微囊化拉莫三嗪微晶体(每片200mg，重800mg)的ODT片剂；以及微囊化的扑热息痛微晶体(每片500mg，重1400mg)；通过将DPH在60-80目(177μm-250μm)糖球上成层获得的微囊化的盐酸苯海拉明(DPH)微粒(每650mg片剂25mg)披露于US 20090155360中；并且具有掩味双膜的盐酸雷尼替丁微晶体(每1100mg片剂168mg)披露于US 20090202630中。然而，包含掩味的盐酸雷尼替丁微晶体、掩味的扑热息痛微晶体、以及经掩味的DPH成层的珠粒的ODT制剂需要压制助剂(例如微晶纤维素(例如Avicel PH101))对应地按重量计占片剂的10％、10％、和20％的掺入，以便用于无故障片剂制造。

此外，包含工业规模的快速分散微粒剂以及流化床制粒的替马西泮微粒剂(包含具有大约15μm粒度中值的D-甘露醇、微粉化替马西泮、以及交聚维酮)的ODT片剂(每500mg片剂30mg)需要低水平的聚合物粘合剂(例如，按重量计占1％-2％的低粘度羟丙基纤维素)，以便用于在工业规模的无故障片剂制造(参见US 20090169620)。

然而，包含工业规模的快速分散微粒剂以及与掩味扑热息痛-二酒石酸氢可酮微粒组合的微囊化扑热息痛微粒的ODT片剂不仅需要材料流动增强剂(例如喷雾干燥的甘露醇，按重量计10％的M 300)，而且还需要压制助剂(例如微晶纤维素)，以便用于无故障的长期压片运行。

以上讨论的参考文献不涉及具有在大约100μm至大约300μm范围(例如大约150μm至大约250μm的范围，或大约200μm至大约300μm的范围)内的粒度中值的自由流动的快速分散微粒剂，这些快速分散微粒剂包含糖醇、糖类或其混合物、以及超级崩解剂。此外，这些参考文献没有披露或启示这样的快速分散微粒剂还可以包含由此提供一种药物组合物的药学活性剂，或者适合于与一种药学活性剂(该药学活性剂任选地是经掩味的和/或功能聚合物包被的药物微粒)混合的快速分散微粒剂，从而也提供一种药物组合物。另外，这些参考文献没有披露或启示这样的快速分散微粒剂将对于压制成口腔崩解片是有用的，这些口腔崩解片不仅具有足够高的片剂硬度和低的脆碎度以便在包装进瓶和/或泡罩中、储存、运输过程中维持完整性而用于商业配送和最终使用，而且在与口腔内的唾液接触时快速崩解，形成具有无沙砾样口感的平滑的、易于吞咽的悬浮液，或者当用USP方法<701>对于崩解时间进行测试时在30秒之内崩解，如由FDA工业指南对于口腔崩解片所要求的。在这些参考文献中也没有披露的是此类自由流动的并且以高的可用产率生产的快速分散微粒剂。同样，这些参考文献没有披露经济地制造此类快速分散微粒剂或其药物组合物的方法。并且，这些参考文献没有披露或启示用于提供一种如ODT的包含活性药物成分的药物组合物的制粒方法。同样，这些参考文献没有涉及以高的可用产率经济地制造此类自由流动的快速分散微粒剂或其药物组合物的方法。

在本申请中的任何文件的引用或鉴定并非承认这样的文件可供使用作为本发明的现有技术。

发明概述

在一方面，本发明针对一种药学上可接受的组合物，该组合物包含用于与掩味微粒共混的快速分散微粒剂，该快速分散微粒剂包含有待掺入口腔崩解片中的至少一种药学上可接受的活性剂。在一个实施例中，片剂在哺乳动物的口腔内在大约60秒之内、或在哺乳动物的口腔内在大约50秒之内、或约40秒之内、或约30秒之内崩解，而不需要水或其他流体。在一个实施例中，快速分散微粒组合物包含与按重量计为0.5％-3.0％低水平的具有多功能活性的药学上可接受的添加剂(例如淀粉、羟丙基纤维素，等等)进行组合的糖醇、糖类、或其混合物、超级崩解剂。

诸位发明人开发了快速分散微粒剂，这些快速分散微粒剂包含至少一种糖醇或糖类、至少一种超级崩解剂、以及一种在低水平的具有多功能性的药学上可接受的添加剂(例如，用作粘合剂、崩解剂、稀释剂/填充剂、助流剂等等的淀粉)，允许不仅消除湿磨步骤而且避免广泛的干磨步骤。此外，此类快速分散微粒剂还可以包含由此提供一种药物组合物的药学活性剂，或因此产生的快速分散微粒剂适合于与任选地经掩味的一种药学活性剂和/或控制释放包被的微粒混合，从而也提供一种药物组合物，其中治疗有效量的活性剂是以从6:1至1:2的比率用于压制成口腔崩解片而不需要特殊的生产技术、设备、和/或增强流动的喷雾干燥的赋形剂(例如在压片过程中改进不良流动的压制混合物的流动的Parteck M200/M 300)。根据本发明的此类快速分散微粒剂是自由流动的并且以高的可用产率生产。

本发明的实施例之一涉及用于简单并且经济地生产快速分散微粒剂的制粒方法，这些快速分散微粒剂包含糖醇、糖类、它们的混合物、超级崩解剂、以及在低水平的具有多功能性的药学上可接受的添加剂(例如，用作粘合剂、崩解剂、稀释剂/填充剂、助流剂等等的淀粉)。

本发明的实施例之一是生产快速分散微粒剂，这些快速分散微粒剂包含糖醇(例如甘露醇)、超级崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素)、以及具有多功能性的添加剂(例如淀粉)，这些快速分散微粒剂适合于生产具有足够机械强度的口腔崩解片从而抵抗在包装到PTP(按压取出包装(press-through-package))或剥离纸基泡罩(peel-off paper-backedblister)以及HDPE瓶中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损或剥落，与此同时，展现出在不用咀嚼或无需水或其他流体的情况下在口腔内60秒之内(在一个实施例中)的快速崩解，具有平滑的无沙砾感的口感。在立即释放剂型的情况下，进一步预期的是掩味药物颗粒展现出快速的溶出曲线，这些曲线类似于参考文献列出的药物(RLD)的溶出曲线，与RLD生物等效，从而避免昂贵的效力研究。

本发明的另一个实施例是提供生产口腔崩解片的方法，在该方法中在压制或外部润滑方法(该外部润滑方法中在每次压制之前将润滑剂施用于压片机的冲头和冲模表面上)之前将快速分散微粒剂、掩味的和/或控制释放(CR)包被的药物颗粒以及润滑剂混合。外部润滑方法允许将水或唾液较快吸入片剂中，由此导致较短的体外或口内崩解时间。

本发明的另一个实施例是提供生产快速分散微粒剂(这些快速分散微粒剂进一步包含不是特别苦的至少一种活性药物成分)的方法、以及生产包含这样的含有快速分散微粒剂的药物的口腔崩解片的方法，这些快速分散微粒剂具有足够的机械强度以便抵抗在包装于PTP(按压取出包装)或剥离纸基泡罩以及HDPE瓶中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损或剥落。

本发明的又另一个实施例是提供一种生产此类片剂的方法，该生产是通过以下项进行的：在流化床制粒机中将糖醇(例如甘露醇)或糖类(例如乳糖)、超级崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素或交聚维酮)、以及低水平的多功能赋形剂(例如，基于干燥的快速分散微粒剂的重量的在3％或更低的淀粉或在2％或更低的羟丙基纤维素)制粒，使干燥的粒化材料(例如，粒度中值(二次颗粒)：大约100μm至大约300μm)与有效掩味的和/或CR包被的药物颗粒、调味剂、甜味剂、以及任选地一种润滑剂、压制助剂、另外的崩解剂混合，并且使用一种旋转压片机压制成口腔崩解片。因此产生的片剂具有充分的机械强度以便抵抗在包装于PTP(按压取出包装)或剥离纸基泡罩以及HDPE瓶中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损或剥落。可替代地，干燥的粒化材料仅与含有药理学活性成分的包被的微粒、调味剂以及甜味剂混合，并且使用配备有一种附件(用于在冲头和冲模表面上提供润滑剂薄膜以便于片剂压制和射出)的旋转压片机压制成片剂。

本发明的又另一个方面是通过有意地通过将不需要用聚合物掩味的药理学活性成分掺入流化床颗粒中来提供快速崩解片剂。

本发明的又另一个方面是提供包含快速分散微粒剂和掩味的和/或控制释放包被的药物颗粒的口腔崩解片以用于在不用水的情况下口服给予年老者、发现因吞咽困难而难以吞咽常规片剂/胶囊的受试者、不愿意吞咽常规片剂/胶囊的儿童、‘在路上的人们’(‘people on the go’)、以及具有偏头痛、严重糖尿病或心脏病症、不易获得水或其他饮料的受试者。

可以在本发明中使用的活性药物成分是一种属于但不限于规定用于口服给药的以下类的活性成分：退热剂、镇痛剂、抗炎剂、抗生素剂、抗组胺剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂、止吐剂、骨骼肌松弛剂、平滑肌松弛剂、抗血小板剂、抗抑郁药、心血管药物(例如抗心律失常药、抗高血压药、ACE抑制剂、血管紧缩素II受体拮抗剂、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、以及利尿剂)、抗眠药/抗焦虑剂、阿片类药物、抗精神病剂、抗老年痴呆症药物、抗过敏剂、指示治疗糖尿病、肠胃疾病、类风湿关节炎的药物。糖醇选自下组，该组由以下各项组成：甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇，等等。糖类选自下组，该组由以下各项组成：乳糖、蔗糖、果糖，等等。超级崩解剂选自下组，该组由以下各项组成：淀粉乙醇酸钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素，等等，而具有多功能性的添加剂选自下组，该组由以下各项组成：淀粉、羟丙基纤维素，等等。

本申请提供了以下内容：

项目1.一种药学上可接受的快速分散微粒剂组合物，具有在大约100μm至大约300μm范围内的粒度中值，包含：

至少一种糖醇、糖类、或其混合物，

至少一种超级崩解剂，以及

至少一种多功能添加剂。

项目2.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该至少一种糖醇、糖类、或其混合物、至少一种超级崩解剂、以及至少一种多功能添加剂以大约88-96(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂)的比率存在。

项目3.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该糖醇选自下组，该组由以下各项组成：甘露醇、木糖醇、及其混合物，该糖类选自下组，该组由以下各项组成：乳糖、蔗糖、果糖、及其混合物。

项目4.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该超级崩解剂选自下组，该组由以下各项组成：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、及其混合物。

项目5.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该多功能添加剂选自下组，该组由以下各项组成：淀粉、羟丙基纤维素、麦芽糊精、及其混合物。

项目6.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该糖醇是具有大约60μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素，并且所述多功能添加剂是淀粉。

项目7.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该糖醇是具有大约35μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素，并且所述多功能添加剂是低粘度羟丙基纤维素。

项目8.如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物，其中该糖醇是具有大约15μm至大约30μm的粒度中值的甘露醇，所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素，并且所述多功能添加剂是淀粉。

项目9.一种药物剂型，该药物剂型是一种口腔崩解片，其包含如项目1或24所述的快速分散微粒剂组合物以及一个治疗有效量的至少一种活性药物成分。

项目10.如项目9所述的为一种口腔崩解片剂型的药物剂型，进一步包含至少一种选自以下项的药学上可接受的赋形剂：调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂。

项目11.如项目9或10所述的药物剂型，其中该活性药物成分进一步包含赋予掩味特征、控制释放特征或其组合的一种或多种功能性聚合物的一种或多种包衣、以及任选地一种药学上可接受的赋形剂。

项目12.如项目11所述的药物剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂选自调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂。

项目13.如项目11所述的药物剂型，其中这些活性药物成分的掩味微粒具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值，并且该口腔崩解片剂型在与一种哺乳动物的口腔内的唾液接触时快速地崩解，产生一种含有掩味药物微粒的平滑的、无沙砾感的、且易于吞咽的悬浮液，提供了与所列出的参考药物的溶出曲线相似的溶出曲线，以便具有生物等效性。

项目14.如项目11所述的药物剂型，其中被赋予掩味特征、控制释放特征、或其组合的这些活性药物成分的微粒具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值，并且该口腔崩解片剂型在与一种哺乳动物的口腔内的唾液接触时快速地崩解，产生一种具有掩味特征、控制释放特征或其组合的平滑的、无沙砾感的、且易于吞咽的药物微粒悬浮液，提供了适合于一天一次或一天两次给药方案的血浆浓度-时间曲线。

项目15.如项目9或11所述的药物剂型，其中该口腔崩解片剂型是通过在一种旋转压片机上压制该口腔崩解片组合物的成分而形成的，从而实现足够高的片剂硬度和低的脆碎度，以便经得起在包装在泡罩或瓶中、储存、运输过程中的磨损而用于商业配送和最终使用。

项目16.如项目9或11所述的药物剂型，其中该口腔崩解片剂型当通过美国药典方法<701>测试其崩解时间时在30秒之内崩解。

项目17.如项目15所述的药物剂型，其中该口腔崩解片剂型是在配备有一个外部润滑装置的一种旋转压片机上压制的，该外部润滑装置在每次压制之前使用一种润滑剂来润滑接触冲头表面和模壁的材料，该润滑剂选自下组，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及山嵛酸甘油酯。

项目18.如项目15所述的药物剂型，其中该口腔崩解片剂型的成分是在将这些成分用一种润滑剂在内部润滑之后被压制的，该润滑剂选自下组，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，等等。

项目19.如项目9或11所述的药物剂型，其中该治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：用于中枢神经系统的药物、抗抑郁药、止吐药、心血管药物、抗眠药/抗焦虑镇静剂(antianxiolytics sedative)、抗癫痫药、镇痛药/退热剂、类风湿性关节炎药、抗偏头痛药、阿片类药物、用于帕金森病的药物、抗精神病剂、抗血小板药、骨骼肌松弛剂、抗老年痴呆症药物、解痉药、质子泵抑制剂、组胺H2拮抗剂、胃肠病氨基水杨酸酯、甲硝唑、皮质类固醇、抗糖尿病药、抗过敏药、以及抗生素剂。

项目20.如项目17所述的药物剂型，其中该活性药物成分选自经批准或可批准用于口服给药的下组，该组由以下各项组成：安非他命、哌甲酯、西酞普兰、舍曲林、昂丹司琼、吲哚洛尔、尼卡地平、胍法辛、赖诺普利(lisinalapril)、缬沙坦、卡维地洛、氨氯地平、硝苯地平、呋塞米、硝西泮、苯妥英、镇静剂、氯硝西泮(clonazepa)、替马西泮、唑吡坦、苯海拉明、拉莫三嗪、布洛芬、双氯芬酸钠、舒马普坦、芬太尼、羟考酮、金刚烷胺、司来吉兰(selegeline)、帕潘立酮、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、环苯扎林、巴氯芬、替扎尼定(tiznidine)、加兰他敏、双环维林、泮托拉唑、法莫替丁、甲氧氯普安、西沙必利、氨基水杨酸酯、替加色罗、甲硝唑、二甲双胍、巴龙霉素、以及头孢氨苄。

项目21.如项目1所述的快速分散微粒剂组合物，进一步包括一个治疗有效量的至少一种活性药物成分，该活性药物成分不需要用一种或多种功能性聚合物进行掩味包被。

项目22.如项目21所述的药物组合物，其中该活性药物成分选自经批准或可批准用于口服给药的下组，该组由以下各项组成：安非他命、哌甲酯、西酞普兰、舍曲林、昂丹司琼、吲哚洛尔、尼卡地平、胍法辛、赖诺普利(lisinalapril)、缬沙坦、卡维地洛、氨氯地平、硝苯地平、呋塞米、硝西泮、苯妥英、镇静剂、氯硝西泮(clonazepa)、替马西泮、唑吡坦、苯海拉明、拉莫三嗪、布洛芬、双氯芬酸钠、舒马普坦、芬太尼、羟考酮、金刚烷胺、司来吉兰、帕潘立酮、普拉格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、环苯扎林、巴氯芬、替扎尼定(tiznidine)、加兰他敏、双环维林、泮托拉唑、法莫替丁、甲氧氯普安、西沙必利、氨基水杨酸酯、替加色罗、甲硝唑、二甲双胍、巴龙霉素、以及头孢氨苄。

项目23.如项目19所述的药物组合物，进一步包含至少一种选自以下项的药学上可接受的赋形剂：调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、或另外的崩解剂，并且其中使用一种具有内部或外部润滑的旋转压片机将该组合物压制成一种口腔崩解片，并且当通过美国药典方法<701>测试其崩解时间时该片剂在30秒之内崩解。

项目24.一种快速分散微粒剂组合物，具有在大约100μm至大约300μm范围内的粒度中值，是通过将一种包含以下项的粉末混合物制粒而制备的：

至少一种糖醇、糖类、或其混合物，

至少一种超级崩解剂，以及

至少一种药学上可接受的多功能添加剂

它们的比率是大约88-98(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂)，该制备是简单并且快速地在一种流化床制粒机中进行的，而不需要研磨湿制颗粒和/或干制颗粒的广泛研磨。

项目25.如项目24所述的快速分散微粒剂组合物，进一步包括不需要用来掩盖药物味道的掩味包衣的治疗有效量的活性药物成分，该快速分散微粒剂组合物是通过将一种粉末混合物简单并且快速地在一种流化制粒机中制粒而制备的，而不需要湿制颗粒的研磨和/或干制颗粒的广泛研磨，该粉末混合物包含：

一种糖醇、一种糖类、或其混合物，各个初级颗粒具有大约60μm或更小的粒度中值，

一种超级崩解剂，

一种药学上可接受的多功能添加剂，以及

不需要用来掩盖药物味道的掩味包衣的一种治疗剂，

比率为大约60-95(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂):0.1-30(治疗剂)。

项目26.一种制造口腔崩解片的方法，包括以下步骤：

a.制备活性药物成分微粒

b.用一种或多种功能性聚合物包被药物微粒以赋予掩味和/或控制释放特征，

c.制备一种粉末混合物，该粉末混合物包含来自步骤(b)的、具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值的聚合物包被的药物微粒，自由流动的、如项目1、2或24所述的具有在大约100μm至大约300μm范围内的粒度中值的快速分散微粒，以及其他任选的选自调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂的药学上可接受的赋形剂；

d.在一种使用内部或外部润滑的旋转压片机上压制该粉末混合物，

其中该口腔崩解片当与口腔内的唾液接触时快速崩解成平滑的、无沙砾感的、易于吞咽的悬浮液，该悬浮液含有聚合物包被的药物微粒或通过用一种糖醇、超级崩解剂以及任选地一种调味剂或甜味剂制粒而掩味的药物微粒。

项目27.一种制造口腔崩解片的方法，包括以下步骤：

a.制备活性药物成分微粒

b.任选地用一种或多种功能性聚合物包被药物微粒以赋予掩味和/或控制释放特征，

c.制备一种粉末混合物，该粉末混合物包含来自步骤(b)的、具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值的聚合物包被的药物微粒，如项目1、2或24所述的微粒，以及其他任选的选自调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂的药学上可接受的赋形剂；

d.在一种使用内部或外部润滑的旋转压片机上压制该粉末混合物，

其中该口腔崩解片当与口腔内的唾液接触时快速崩解成平滑的、无沙砾感的、易于吞咽的悬浮液，该悬浮液含有聚合物包被的药物微粒或通过用一种糖醇、超级崩解剂以及任选地一种调味剂或甜味剂制粒而掩味的药物微粒。

项目28.一种制造口腔崩解片的方法，包括：

a.制备一种粉末混合物，该粉末混合物包含如项目25所述的快速分散组合物，以及其他任选地包括调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、另外的崩解剂的药学上可接受的赋形剂；

b.在一种使用内部或外部润滑的旋转压片机上压制该粉末混合物，

其中该口腔崩解片当与口腔内的唾液接触时快速地崩解成一种包含药物微粒的平滑的(无沙砾感的)、易于吞咽的悬浮液。

如项目26或27或28所述的片剂，其中该片剂是通过这样一种方法制备的，在该方法中将该粉末混合物在一种旋转压片机上压制而不用将润滑剂添加至该混合物，并且该方法包括一种用来润滑接触该压片机的冲头表面和模壁的材料的润滑装置。

项目29.如项目26或27或28所述的片剂，其中该片剂是通过这样一种方法制备的，在该方法中将该粉末混合物在一种旋转压片机上进行压制而不用将润滑剂添加至该混合物，并且该方法包括一种用来润滑接触该压片机的冲头表面和模壁的材料的润滑装置。

项目30.如项目26或27或28所述的片剂，其中该片剂是通过这样一种方法制备的，在该方法中在与一种选自下组的润滑剂混合之后将该粉末混合物在一种旋转压片机上进行压制，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，等等。

应当注意的是，在此披露中并且特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包括”(“comprises”)、“包括”(“comprised”)、“包括”(“comprising”)等等的术语可以具有归于美国专利法中的含义；例如，它们可以表示“包含”(“includes”)、“包含”(“included”)、“包含”(“including”)等等；并且诸如“基本上由…组成”(“consisting essentially of”)以及“基本上由…组成”(“consists essentially of”)的术语具有将它们归于美国专利法中的含义，例如，它们允许用于非明确列举的要素，但是排除在现有技术中发现的或影响本发明的基本或新颖特征的要素。

这些和其他实施例被披露，或者根据以下详细说明中是显而易见的并且被以下详细说明包含。

附图简要说明

可以结合附图最好地理解通过举例给出的、但不旨在将本发明仅仅限制于所描述的具体实施例的以下详细说明，其中：

图1显示了根据本发明的某些实施例制备的快速分散微粒剂组合物(这些组合物包含作为多功能添加剂的、按重量计占微粒剂的0.5％、1.0％、1.5％、以及2.5％含量的羟丙基纤维素)相对于根据US 20050232988 A1中的披露制备的快速分散微粒剂的粒度分布。

图2显示了根据本发明的某些实施例制备的快速分散微粒剂组合物(这些组合物包含作为多功能添加剂的、按重量计占微粒剂的1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、以及3.0％含量的预胶凝淀粉)相对于根据US 20050232988 A1中的披露制备的快速分散微粒剂的粒度分布。

图3显示了被掺入作为根据本发明某些实施例制备的快速分散微粒剂组合物中的多功能添加剂的预胶凝淀粉对根据在US 20050232988 A1中的披露制备的口腔崩解片的脆碎度的影响。

图4显示了被掺入作为根据本发明某些实施例制备的快速分散微粒剂组合物中的多功能添加剂的预胶凝淀粉对根据在US 20050232988 A1中的披露制备的口腔崩解片的硬度的影响。

图5显示了在商用Fluid Air FA 300中制备的快速分散微粒剂组合物的粒度分布，这些快速分散微粒剂组合物包含按重量计占微粒剂的2.0％含量的多功能添加剂预胶凝淀粉。

图6显示了在商用Glatt GPCG 120中制备的快速分散微粒剂的粒度分布，这些快速分散微粒剂包含按重量计占微粒剂的2.0％(批次A至D)和2.5％(批次E)含量的多功能添加剂预胶凝淀粉。

发明详细说明

药学上可接受的“快速分散微粒剂”或“快速分散微粒剂组合物”包含至少一种糖醇或糖类、至少一种超级崩解剂、以及低水平的具有多功能性的至少一种药学上可接受的添加剂(例如，用作粘合剂、崩解剂、稀释剂/填充剂、助流剂等等的淀粉)。本发明的实施例之一涉及用于生产快速分散微粒剂的制粒方法，这些快速分散微粒剂包含在大约88-98(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂)的比率的糖醇、糖类、它们的混合物、超级崩解剂、以及低水平的多功能添加剂。因此产生的快速微粒剂组合物适合于与掩味的和/或控制释放包被的微粒以从6:1至1:2的比率的治疗有效量混合，以便用于压制成口腔崩解片。

根据本发明的实施例之一生产的片剂展现出在无需水或其他饮料的情况下在哺乳动物口腔内的快速崩解(在一个实施例中是在60秒之内)，即，片剂在口腔唾液中崩解以便于连同唾液一起吞咽。在另一个实施例中，根据本发明生产的片剂在10秒之内、在20秒之内、在30秒之内、在40秒之内、在50秒之内或在60秒之内在哺乳动物的口腔中崩解。崩解发生在无需水或其他饮料的情况下。

因此，当通过<701>崩解方法测试时，根据本发明的实施例之一生产的口腔崩解片满足不多于30秒的崩解时间标准(参见工业指南(Guidance to Industry)，通过引用结合在此)。此外，本发明的每个实施例生产的包含快速分散微粒剂的口腔崩解片具有足够的机械强度，以便抵抗在包装进泡罩和瓶中、储存以及运输过程中的磨损/剥落而用于商业配送和最终使用。

通常，词语‘第一或一级颗粒’是指通过将原料进行研磨/过筛获得的糖醇或糖类的颗粒。词‘二级颗粒’是指粒化材料颗粒，即具有或不具有活性成分的糖醇或糖类、崩解剂、以及多功能添加剂的混合物的颗粒。例如，结晶甘露醇是可商购的，它具有大约60μm(如具有0.66g/mL的堆积密度、0.85g/mL的振实密度、以及22.4％的压缩率的60)、大约35μm(如具有0.55g/mL的堆积密度、0.78g/mL的振实密度、以及29.5％的压缩率的35)、以及大约15-25μm(如具有0.49g/mL堆积密度、0.74g/mL的振实密度、以及33.8％的压缩率的25)的粒度中值。低取代羟丙基纤维素L-HPC(MS-0.2-0.4)在水中溶胀并且是不溶的。L-HPC被用作固体药物中的超级崩解剂，虽然它可以是一种粘合剂。微粉化L-HPC可从Shin Etsu Chemical有限公司商购，如L-HPC LH-31(10.0％-12.9％的羟丙基含量)以及L-HPC LH-32(7.0％-9.9％的羟丙基含量)。

术语‘具有多功能性的添加剂’或‘多功能添加剂’是指药学上可接受的具有多功能活性的赋形剂。例如，淀粉可以用作粘合剂、崩解剂、稀释剂/填充剂、助流剂，等等。在片剂颗粒中占5％-25％w/w的浓度的淀粉被广泛用作粘合剂。预胶凝淀粉是已经经过化学和/或机械加工致使它可流动并且直接可压制的淀粉。羟丙基纤维素(具有MS＝3的HPC)被用作增稠的或增加粘度的粘合剂、或包衣剂。在湿法制粒和干法制粒或直接压片工艺中，2％-6％w/w浓度的HPC典型地被用作粘合剂。

术语‘自由流动的’，当它涉及快速分散微粒剂时，是指能够进展或基本上无阻碍地移动而没有形成团块或聚集体的微粒剂。

术语‘高可用产率’是指大于按重量计大约70％、更特别地大于大约80％、并且甚至更特别地大于大约90％或如在此呈现的实例中所显示的产率。

本发明的实施例之一涉及生产具有在大约100μm-300μm范围内的平均粒径的快速分散微粒的方法(例如，通过流化床制粒)，这些快速分散微粒包含按重量计占快速分散微粒剂的大约88％-98％的量的糖醇(例如具有60μm或更小、或50μm或更小、或40μm或更小、或30μm或更小的平均粒度的甘露醇)或糖类(例如具有100μm或更小、或90μm或更小、或80μm或更小、或70μm或更小的平均粒度的乳糖一水合物)、按重量计大约10％-1％的量的超级崩解剂、以及按重量计大约1％-3％的量的具有多功能性(例如用作崩解剂、粘合剂、或稀释剂)的药学上可接受的添加剂。

本发明的另一个实施例进一步涉及生产口腔崩解片的方法，这些口腔崩解片包含在从大约6:1至大约1:2比率的快速崩解微粒剂组合物、具有至少一种活性药物成分的掩味的和/或功能性聚合物包被的微粒。

根据本发明的实施例之一生产口腔崩解片的方法进一步包括使用一种配备有外部润滑系统(在每次压制之前该外部润滑系统使用润滑剂(例如硬脂酸镁)来润滑接触冲头表面和模壁的材料)的旋转压片机来压制一种粉末混合物，该混合物包含快速分散微粒剂、掩味的和/或功能性聚合物包被的药物微粒、以及任选地一种另外的崩解剂、压制助剂、调味剂、甜味剂、以及着色剂。

根据本发明的实施例之一的生产口腔崩解片的方法，这些口腔崩解片在与哺乳动物的口腔内的唾液接触时在60秒之内或当通过美国药典方法<701>测试崩解时间时在30秒之内崩解。在另一个实施例中，根据本发明生产的片剂在10秒之内、在20秒之内、在30秒之内、在40秒之内、在50秒之内或在60秒之内在哺乳动物的口腔中崩解。崩解发生在无需水或其他饮料的情况下。

根据本发明的实施例之一的生产口腔崩解片的方法包括以下步骤：

1.将一种混合物(该混合物包含糖醇或糖类(各自为一级颗粒)、超级崩解剂、以及多功能添加剂)用水在流化床制粒机中制粒，从而产生快速分散微粒剂而无需湿制颗粒的研磨以及干制颗粒的广泛研磨，快速分散微粒剂具有如通过使用声频筛或激光粒度分析仪测量的大约150μm至大约300μm的粒度中值；

2.将因此产生的快速分散微粒剂与掩味的和/或功能性聚合物包被的药物微粒、以及任选的赋形剂(例如，调味剂、甜味剂、另外的崩解剂、压制助剂、以及润滑剂(例如硬脂酰富马酸钠))混合；

3.在旋转压片机上以比较低的压力将压制混合物压制成口腔崩解片，使得因此产生的片剂不仅具有足够的机械强度以便抵抗在包装在PTP(按压取出包装)或剥离纸基泡罩以及瓶中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损或剥落，而且不用咀嚼或不借助于水或其他可饮用的流体而在例如60秒之内在口腔中快速崩解。在另一个实施例中，根据本发明生产的片剂在10秒之内、在20秒之内、在30秒之内、在40秒之内、在50秒之内或在60秒之内在哺乳动物的口腔中崩解。崩解发生在无需水或其他饮料的情况下。

可替代地，可以通过将润滑剂喷雾到与压片机冲头和冲模的表面接触的材料上(以便于片剂压制和射出)而将以上产生的非润滑的压制混合物在旋转压片机上压制成口腔崩解片。如果药学活性剂不是特别苦，即如果不需要用聚合物、蜡质材料、或离子交换树脂进行掩味以掩盖药物味道，可以根据本发明的某些实施例在工业规模上通过将粉末混合物制粒来制造含药物微粒剂，该粉末混合物包含占含药物微粒剂的总重量的大约60％-96％w/w的量的糖醇或糖类、大约1％-10％w/w的量的超级崩解剂、大约1％-3％w/w的量的添加剂、以及大约0.1％-30％w/w的量的药物。任选地将这些含药物微粒剂与快速分散微粒剂以及其他赋形剂(例如调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、另外的崩解剂，等等)以所需要的量混合，并且压制成具有内部或外部润滑的口腔崩解片。

在本发明的不同实施例中允许的另外的变体包括：将一种包含糖醇或糖类、超级崩解剂、多功能添加剂、以及活性药物成分的粉末混合物制粒而无需用聚合物进行掩味，将快速分散微粒剂与其他药物赋形剂(例如，调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、另外的崩解剂，等等)混合，并且压制成具有内部或外部润滑的口腔崩解片。

适合于在口腔崩解片中使用的活性药物成分可以包括但不限于以下类的经批准或可批准用于口服给药的药理学活性成分：用于中枢神经系统的药物(兴奋剂，例如安非他明、哌甲酯)；抗抑郁药(例如西酞普兰、舍曲林、氟西汀)；止吐剂(例如昂丹司琼、帕洛诺司琼)；心血管药物((抗心律失常药，例如阿替洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔)；抗高血压药(例如todrazine、尼卡地平、胍法辛)；ACE抑制剂(例如inalapril、卡托普利)；血管紧张素II受体拮抗剂(例如缬沙坦、依普罗沙坦)；β-阻滞剂(例如美托洛尔、卡维地洛)；钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米)；利尿剂(例如呋塞米、氢氯噻嗪))；抗眠药/抗焦虑剂(例如丙戊酸钠、硝西泮、苯妥英)；镇静剂(例如氯硝西泮、替马西泮、唑吡坦、苯海拉明)；抗癫痫药(丙戊酸钠、硝西泮、苯妥英、拉莫三嗪)；镇痛药/退热剂(例如阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、双氯芬酸钠、美洛昔康、吲哚美辛)；用于类风湿性关节炎的药物；抗偏头痛药物(例如舒马普坦、佐米曲普坦)；阿片类药物(例如吗啡、芬太尼、羟考酮)；用于帕金森病的药物(例如卡比多巴-左旋多巴、金刚烷胺、莨菪碱、普拉克索、司来吉兰、罗匹尼罗)；抗精神病剂(例如氯氮平、帕潘立酮、阿米替林、托烷司琼)；抗血小板药(例如氯吡格雷、普拉格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑)；骨骼肌松弛剂(例如环苯扎林、可乐定、巴氯芬、替扎尼定、莨菪碱)；抗老年痴呆症药物(例如多奈哌齐(donezapil)、加兰他敏)；解痉药(例如双环维林)；质子泵抑制剂/组胺H₂拮抗剂(例如泮托拉唑、兰索拉唑、法莫替丁)；治疗肠胃疾病(胃轻瘫、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、便秘、腹泻)的药物，例如甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮、氨基水杨酸酯、替加色罗、甲硝唑、皮质类固醇)；抗糖尿病药(例如格列美脲、格列吡嗪、二甲双胍、甲苯磺丁脲)；抗过敏药(例如西替利嗪、氯雷他定)；抗生素(例如巴龙霉素、阿莫西林、克拉霉素、阿奇毒素、头孢氨苄、米诺环素)。

具有大约60μm或更小的平均粒径的糖醇或糖类(各自为一级颗粒)用于快速分散微粒剂的中试/工业规模的制备中，并且在配方中使用的量按重量计是从快速分散微粒剂的大约88％至大约98％而变化。如果粒径较大，则使用气流粉碎机或类似物研磨糖醇或糖类。在一个实施例中，糖醇选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、赤藓醇、乳糖醇，等等。在一个实施例中，糖类选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖，等等。适合于掺入快速分散微粒剂的多功能添加剂包括淀粉以及各种经化学和机械加工的淀粉(例如预胶凝淀粉、麦芽糊精)以及羟丙基纤维素，等等。

适合于掺入口内快速崩解片剂的崩解剂包括广泛使用于药物和食品工业中的交联聚乙烯吡咯烷酮(称为交联聚维酮(Polyplasdone)或交聚维酮(Crospovidone))、交联羧甲基纤维素钠(称为交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium))、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素，等等。在一个实施例中，有待在快速分散微粒剂中使用的崩解剂的量按重量计从快速分散微粒剂的大约1％至大约10％而变化。在另一个实施例中，有待在快速分散微粒剂中使用的崩解剂的量按重量计从快速分散微粒剂的大约2％至大约8％、或按重量计从快速分散微粒剂的大约3％至大约7％、或按重量计从快速分散微粒剂的大约4％至大约6％而变化。

在常规的片剂中，按重量计在片剂的高达大约25％的水平使用崩解剂(例如交聚维酮或淀粉)，以便当通过美国药典方法<701>测试时实现不多于5分钟的崩解时间。这样的片剂通常不适合于在口腔内崩解。

在一个实施例中，润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，等等)被用于润滑颗粒或在外部被施用在与用来压制片剂的旋转压片机的冲模和冲头表面相接触的材料上。

通过在将粉末混合物(该粉末混合物包含糖醇或糖类、具有多功能性的药学上可接受的添加剂、以及超级崩解剂)用水、丙酮、乙醇、异丙醇、或其混合物制粒，与用一种或多种功能性聚合物、疏水蜡、脂肪酸酯、及其混合物包被(以便赋予掩味或控制释放特征)的药物微粒以及任选的ODT赋形剂(例如，调味剂、甜味剂、崩解剂、着色剂、压制助剂)混合之后压制成片剂(并且使用具有内部或外部施用的润滑剂的旋转压片机压制成片剂)，可以获得根据本发明的实施例的ODT片剂。可替代地，可以在工业规模上通过以下步骤制造ODT片剂：根据本发明的方法使用具有多功能性的添加剂的溶液将粉末混合物(该粉末混合物包含糖醇或糖类(各自为具有大约60μm或更小的平均粒径的一级颗粒)，无需用一种或多种功能性聚合物、疏水蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、及其混合物进行掩味的药学上可接受的活性成分，以及超级崩解剂)制粒，并且将包含该粉末混合物的快速分散/溶解的含药物微粒剂、任选的ODT赋形剂、以及另外的快速分散微粒剂压制成ODT片剂，该ODT片剂在与哺乳动物口腔内的唾液接触时快速崩解，形成没有余味的平滑的易于吞咽的悬浮液，或者当通过USP崩解时间测试方法<701>测试时在30秒之内崩解。

制粒方法不受限制，然而使用溶解于纯化水、乙醇、异丙醇、丙酮、或其混合物中的添加剂的溶液的流化床制粒方法是特别的实施例。根据本发明的实施例之一，例如，可以通过在一种顶喷流化床制粒机(例如Glatt GPCG 5、GPCG 120、或WSG制粒机或Fluid AirFA0300)中将添加剂溶液喷雾在粉末混合物上、并且在相同的流化床干燥器中将颗粒进行干燥来进行制粒。借助于通过适当的筛而筛分因此产生的干燥的粒化材料，通过丢弃细粉以及任选地将尺寸过大的颗粒进行研磨/重筛来收集具有所希望粒度分布的快速分散微粒剂。根据本发明的实施例之一，在流化床制粒机中使用预胶凝淀粉的水性溶液进行的甘露醇和低取代羟丙基纤维素的流化床制粒是用有限的研磨步骤进行的，以便实现具有不大于大约400μm的粒度分布的按重量计占全部颗粒的不小于90％的可用快速分散微粒剂的总产率。此外，产生具有不大于400μm的粒度分布的可用快速分散微粒剂所需要的研磨步骤(即，湿制颗粒的研磨、部分干燥颗粒的研磨、以及经筛分的尺寸过大的颗粒的研磨)的数目被降低至无或最坏至对经筛分的尺寸过大的颗粒(典型地少于全部理论批量大小的5wt.％)进行单次研磨。在一个实施例中，将快速分散微粒剂与包被的药物微粒(例如，有效掩味的和/或控制释放(CR)包被的，即药芯用一种或多种功能性聚合物包被，以赋予所希望的体外/体内药物释放特性)、以及任选地调味剂、甜味剂、着色剂、另外的崩解剂、以及压制助剂混合，并且此后压制成预定的形状，口腔崩解片展现出口腔内的快速崩解，例如在60秒之内。

用一种或多种功能性聚合物包被(以赋予掩味和/或控制释放特征)的药物微粒应当具有在大约100μm至大约400μm(或大约200μm至大约400μm、或大约300μm至大约400μm、或大约100μm至大约350μm)范围内的粒度中值，并且不少于90％的微粒应当小于大约600μm，以便用于将它们掺入口腔崩解片中从而当放置于人类受试者口腔中时体验平滑的无沙砾感的口感。可以根据在US 6,500,454 B1；US 6,627,223 B1；US 6,663,888 B1；US20050232988 A1；US 20060078614 A1；US 20060105039 A1；US20060105038 A1；US20070196491 A1；US 20070190145 A1；US 20080069878 A1；US 20090092672 A1；US20090155360 A1、US 20090169620 A1、US 20090202630 A1；US 20090232885 A1；US20090258066 A1；US 20100025083 A1；US 20100025067 A1；美国专利申请序列号12/639,496；美国专利申请序列号12/688,493；美国专利申请序列号12/772,770；和/或美国专利申请序列号12/772,776中的披露制备这样的掩味的和/或CR包被的药物微粒。

可以通过内部润滑方法生产本发明的这种口腔崩解片，其中在压制之前将压制混合物进一步与润滑剂混合。可替代地，它还可以通过外部润滑方法生产，其中润滑剂不被包含在片剂配方中，但在外部被施用到与旋转压片机的冲头和冲模相接触的材料上。

现在将通过以下非限制性实例的方式来进一步说明本发明。

以下实例提供了根据本发明生产的快速分散(RD)微粒剂和包含这些微粒剂、掩味的和/或CR包被的药物微粒、以及任选地其他赋形剂的口腔崩解片相比于如在US20030215500和/或US 20050232988中实践所生产的那些口腔崩解片的比较性说明。可替代地，还提供了根据本发明的方法使用具有多功能性的添加剂的溶液的快速分散含药物微粒剂(该微粒剂包含糖醇或糖类(各自为具有大约60μm或更小的平均粒径的一级颗粒)、无需掩味的药学上可接受的活性成分、以及超级崩解剂)，以及根据本发明生产的包含这些含药物微粒剂、快速分散微粒剂、以及其他ODT赋形剂的口腔崩解片相比于如在US 20030215500和/或US 20050232988中实践所生产的那些口腔崩解片的比较性说明。

实例

通过参考以下实例来进一步展示本发明。然而，应当注意的是这些实例(像以上所述的实施例)是说明性的并且不以任何方式解释对本发明范围的限制。

对比实例1.A：在Kogyo FS-200中的Solblet颗粒-Sangyo FLO-120

在通过30目筛进行筛分而解聚后，将具有大约15μm的粒度中值的D-甘露醇(38kg)以及交聚维酮(2kg)装入Kogyo FS-200制粒机，并且用按重量计20％的纯化水制粒。在流化床干燥器Sangyo FLO-120中，在90℃入口温度，在100cfm的流化风量下，将在相同条件下获得的来自两个批次的颗粒进行干燥以实现按重量计小于1％的LOD。将干燥的颗粒进行筛分，以便丢弃尺寸过大的颗粒(如果有的话)。

对比实例1.B：在GMX 600-Glatt 200中的快速分散微粒剂

例如，在通过30目筛分而解聚后，将D-甘露醇(152kg的甘露醇25，具有大约15μm的粒度中值，来自Roquette)以及交聚维酮(8kg的Polyplasdone XL-10，来自ISP)装入来自Vector公司的高剪切制粒机GMX 600中，并且用纯化水(38kg)制粒。将在相同条件下完成的来自两个批次的颗粒经由(湿磨的)真空转移至流化床干燥器Glatt GPCG 200中，并且在90℃的入口温度在流化风量下进行干燥，以实现按重量计小于1％的LOD。在Kason筛中，将干燥的颗粒借助于通过20目筛进行筛分，将尺寸过大的颗粒使用Comil进行研磨，并且重筛，以便收集具有所希望粒度分布的微粒剂。

表1显示了根据在US 20030215500 A1和/或US 20050232988 A1中披露的用于在Kyowa和Eurand上制造快速分散(RD)微粒剂所使用的工艺参数。

对比实例1.C：在Glatt GPCG 5中的快速分散微粒剂

用6650g的D-甘露醇(每个颗粒具有不大于30μm的平均粒径)以及350g的交聚维酮(Polyplasdone XL-10)装入配备有顶喷制粒机碗、1.2mm喷嘴(喷嘴尖端与空气帽相平)以及蠕动泵(被设置为以100mL/min递送纯化水)的Glatt GPCG 5中，并且在以下条件下用纯化水制粒：

预加热条件：入口风门片设置–50％；入口风量-300CFM；入口气温-100℃；最终出口温度-70℃。制粒条件：入口风门片设置–37％；入口风量-135-150CFM；入口气温-60℃；产品温度-30℃±0.5℃；雾化气压–1.0bar；溶液喷雾速率–100mL/min。干燥条件：入口风门片设置-38％；入口风量-155CFM；入口气温-100℃；最终出口温度-43℃。

将颗粒在Glatt干燥器中在85℃干燥至0.56％的LOD，如使用Compu-Trac湿度分析仪所测量的，并且可用产率是非常低的(按重量计<70％)。使用ATM声频移位器(sonicshifter)进行筛分分析(在强度设置为8和时间为4min时10g样品)。遵从USP方法学，进行堆积密度和振实密度测量以计算压缩率百分比。

对比实例1.D：在Glatt GPCG 120中的RD微粒剂

用152kg的D-甘露醇(每个颗粒具有不大于30μm的平均粒径)以及8kg的交聚维酮(Polyplasdone XL-10)装入配备有顶喷制粒机碗和具有3个头(三个1.8mm喷嘴)的顶喷枪、以及3个蠕动泵(被设置为以2000mL/min将纯化水递送至具有三个头的单个枪)的GlattGPCG 120中，并且在以下条件下用纯化水制粒：

预加热条件：入口风量-2500CFM；入口气温-100℃；最终出口温度->60℃。制粒条件：入口风量-2000CFM；入口气温-95℃；产品温度-31.5℃±0.5℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-2000mL/min。干燥条件：入口风量–1500CFM；入口气温-100℃；最终出口温度->45℃。

使用Kason筛将干燥的颗粒通过20目筛。记录被刮下来的粘在产品碗的壁上的许多颗粒，并且因此产率非常低(按重量计<70％)。使用ATM声频移位器进行筛分分析(对于粒度、堆积和振实密度结果，参见表1)。

对比实例1.E：在Glatt GPCG 120中的含聚维酮的RD微粒剂

将聚维酮(K-30；4.32kg)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水中，同时不断搅拌溶解。在以下条件下在Glatt GPCG 120中，将150kg的D-甘露醇(粒度中值：<30μm)以及8.65kg的交聚维酮(XL-10)的混合物制粒：制粒条件：入口风量-2000CFM；入口气温-95℃；产品温度-32℃±0.5℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-2000mL/min。产品碗的内壁几乎没有粘在壁上的颗粒，并且这在实现按重量计>95％的可用产率％上反映出来。

实例1.F：扑热息痛的微胶囊化

通过在工业规模500-加仑或1000-加仑系统中的溶剂凝聚法，使用用于该工艺的计算机化处方，将来自Covidien的扑热息痛USP(颗粒级；粒度：45-80目或177μm-350μm)用乙基纤维素(来自陶氏化学公司(Dow Chemicals)的Ethocel Standard Premium 100)进行掩味。在控制加热至80℃以允许乙基纤维素的溶出以及控制冷却至<30℃后，使微胶囊床经受真空过滤并且用环己烷冲洗以洗掉残留的聚乙烯。将微胶囊转移至流化床干燥器，经受干燥程序，并且干燥4-6小时的时间，从而使环己烷水平降低至不高于1000ppm。

实例1.G：口腔崩解片

在2cu-ft V-混合器中将阿斯巴甜(0.67kg或按重量计占片剂的0.45％)、S.D.葡萄调味剂(0.83kg或0.55％)以及交聚维酮XL-10(10.5kg或7％)混合10分钟，并且在1400rpm下通过配备有20目筛的在10cu-ft混合器中，按照确立的程序将所需要的量的扑热息痛微胶囊(41.17kg或27.45％)、快速分散(RD)微粒剂(96.82kg或64.55％)、以及预混料混合。随后，使用在25rpm以及在2.34伏特的平均硬脂酸镁流量(相当于每分钟5g的流速)的Hata压片机-Matsui Exlub系统将这些压制混合物压制成重约620mg的160mgODT片剂。每批片剂是在14、18、20、22、25和30kN的压紧力下持续大约30分钟生产的。还在21-22kN压紧力下进行较长的压片运行(长达4小时)，以评估片剂重量和硬度随着时间的变化。在一个可比较的压紧力处的压片特性呈现于表2中，并且更详细地呈现于表3中。使用Hata press-Matsui ExLub系统压制的包含中试规模、半工业规模和工业规模的快速分散微粒剂的安慰剂ODT片剂展现出可比较的压片特性。

表1：制粒/干燥和加工条件

NA–不适用*-部分干燥发生在真空转移过程中；因此需要较低的流化风量和干燥时间

表2：Solblet和RD微粒剂以及它们特性的比较

¹RD颗粒批(用2x160kg GMX 600批次进行的Glatt干燥过程)，不含经研磨的尺寸过大的材料

²相同的颗粒批，在研磨和筛分之后含有尺寸过大的材料

³流化床加工的RD颗粒批，不含粘合剂(总的制粒/干燥时间约60min)

⁴流化床加工的颗粒批，包含按重量计占2.7％的粘合剂聚维酮(总的制粒/干燥时间约60min)

表3：ODT制剂的压片特性

RD微粒剂的物理和压片特性

在GMX-Glatt颗粒与具有或不具有粘合剂的流化床(FB)颗粒之间，以及还有在半工业规模的Kyowa Solblet和工业规模的GMX-Glatt 200颗粒之间，粒度分布显著不同。

·GMX-Glatt颗粒的堆积密度和形状类似于Kyowa Solblet颗粒的堆积密度和形状。

·尽管在颗粒形状、粒度分布和/或压缩率方面有不同，但在需要调整压制参数的扑热息痛ODT(配方1至5)的压片运行过程中没有遇到与流量相关的问题。

·将填充重量变化严格保持在小于1％的RSD。

·将片剂硬度方面的变化严格保持在小于10％的RSD。

·不论是Kyowa Solblet还是GMX-Glatt颗粒，或者是否将研磨的尺寸过大的材料与筛分的颗粒混合，包含任何颗粒的压制混合物展现出相似的压片特性(即，片剂重量变化、厚度和硬度)。

·在18至30kN的压紧力范围内，片剂脆碎度值不是统计学上不同的(参见表3)。

·与GMX-Glatt批相比，流化床颗粒(无粘合剂)展现出略低的片剂硬度值。然而，这些流化床微粒剂的最大缺点是由于甘露醇粉末粘在产品碗表面上所致的广泛材料丢失，由此导致极其低的总可用产率。

·具有长的压片运行(tableting run)的片剂展示出类似的崩解时间(范围：25-38秒)-对于配方1(Kyowa Solblet颗粒)为32秒，对于配方2是38秒，对于配方3是32秒，并且对于配方4是25秒(流化床)。

·在可比较的压紧力下，与其他不含粘合剂的批次相比，具有粘合剂的流化床颗粒展现出较高的片剂硬度值(参见表2-3)。此外，含粘合剂的流化床微粒剂的最大缺点是ODT片剂展现出显著地、相当不可接受地较长的崩解时间。因此，从监管和/或财政上考虑，两种流化床方法都被认为不适合于在工业规模上制造快速分散微粒剂，由此产生了未满足的需要。

对比实例2.A–拉莫三嗪ODT，25、50、100、和200mg

US 20090092672 A1传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂(实例1.F)以及掩味的拉莫三嗪晶体的口腔崩解片的方法。用拉莫三嗪微晶体(78.3kg)、乙基纤维素(Ethocel 100cps；13.8kg)、埃波纶(9.2kg)装入500-加仑溶剂凝聚系统(326加仑或1234L的环己烷)中，并且将拉莫三嗪通过溶剂凝聚法进行掩味，同时在80±5rpm搅拌。使用计算机控制的“加热至80℃-并且保持”循环来实现80℃的温度，以便将乙基纤维素溶解在凝聚系统中。此后，使该系统在不少于45分钟内经受冷却循环至<30℃，同时不断搅拌以避免聚集体的形成。当温度降至大约65℃以下时，在环己烷中不再可溶的乙基纤维素开始沉淀出来(由相诱导剂聚乙烯辅助)，由此将具有平滑包衣的拉莫三嗪微晶体包入胶囊而提供掩味。将微胶囊进行真空过滤、用环己烷洗涤，并且使用3阶温度(例如25℃、35℃、99℃)在流化床干燥器中干燥4至6小时，以实现低于1000ppm的残留环己烷水平。将微胶囊通过US 35目筛进行筛分，以便丢弃聚集体(如果有的话)。

将三氯蔗糖(0.40％w/w)和交聚维酮XL-10(5.0％w/w)通过使混合物穿过而预混，从而实现均质性。同样，将樱桃调味剂(1.0％w/w)与少量的快速分散微粒剂(64.19％w/w)预先混合，并且将两种预先混合的混合物混合直到均匀。将掩味的微粒(29.41％w/w)与剩余的快速分散微粒剂混合在一起，并且与以上预混料混合，制造160kg至550kg的批量大小。在使用Hata press-Matsui ExLub系统进行的25mg(7mm×100mg)、50mg(9mm×200mg)、100mg(11mm×400mg)、以及200mg(14mm×800mg)ODT片剂的工业规模的片剂制造过程中，没有观察到与材料流动或压制相关的压片问题。

对比实例2.B–扑热息痛ODT，250和500mg

美国专利申请序列号12/772,770或美国专利申请序列号12/772,776传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂和掩味扑热息痛晶体的口腔崩解片的方法。用326加仑的环己烷、180kg的扑热息痛(来自Covidien的半细级A137)、20-24.5kg的乙基纤维素(来自陶氏化学公司(Dow Chemicals Co.)的Ethocel Standard Premium 100)、以及4.0-4.9kg的聚乙烯装入500-加仑凝聚系统(单槽)中，同时在60±5rpm进行搅拌。使该系统经受具有在80℃大约5min的保持时间的计算机控制的“加热和冷却”循环，从而将乙基纤维素包被的药物成层的珠粒装入微胶囊，如以上在对比实例2.A中所披露的。

在对应地重700和1400mg的250和500mg ODT片剂的可行性开发过程中，使用在不同压紧力和转盘速度下的配备有外部润滑系统以及13mm和17mm圆的、平面的径向刃工具(radius-edge tooling)的旋转压片机，出人意料地发现包含高于30％w/w的掩味扑热息痛、工业规模上的快速分散微粒剂以及5wt.％交聚维酮的压制混合物应当包括按重量计大约10％的微晶纤维素(Avicel PH101)，以便用于这样的ODT制剂的无故障工业规模片剂制造。因此，在单独地通过解聚之后，将阿斯巴甜(2.56kg)、人造草莓调味剂(2.56kg)、微晶纤维素(16kg的Avicel PH101)以及交聚维酮XL-10(8kg)在2cu-ft V混合器中预混10分钟，从而实现均质性。在10cu-ft V-共混器中，将掩味的微粒(63.5kg)、预混料、以及快速分散微粒剂(来自实例1.F的67.4kg)混合15分钟，从而制造具有160kg批量大小的压制混合物。压制了具有足够高的拉伸强度和低的脆碎度的250和500mg的ODT片剂，以便经得起在包装于HDPE瓶中、储存和海外航运过程中的磨损而用于在欧洲销售。这些片剂不仅当通过USP DT方法<701>测试时在30秒之内崩解，而且当使用USP仪器2(在pH 5.8缓冲液中paddles@75rpm)测试时在15分钟之内释放不少于85％。

对比实例2.C–盐酸雷尼替丁ODT，75和150mg

US 20090202630传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂和掩味盐酸雷尼替丁晶体的口腔崩解片的方法，根据以上披露，将盐酸雷尼替丁微晶体(II型)连同Ethocel100cps和Epolene一起装入5-加仑系统中，并且装入微胶囊以便用于按重量计15％进行包衣，同时以150rpm的速度搅拌。通过喷雾含有樱桃或香草薄荷调味剂(62％)以及三氯蔗糖(17％)、以及柠檬酸三乙酯(21％)、增塑剂的均质化悬浮液而将任选的调味剂包衣施用于掩味的雷尼替丁微粒，同时将目标产品温度维持在大约41℃，从而将被儿科人群意外咬入掩味药物颗粒的影响降低至最低限度。在调味剂包被之后，通过在45℃的产品温度下喷雾Ethocel 10cps/Eudragit E100/柠檬酸三乙酯溶液来继续进行流化床包被，并且将包被的药物颗粒在单元中干燥10分钟而驱除残留溶剂。

在逐一通过解聚之后，将三氯蔗糖(0.35wt.％)、樱桃调味剂(1.3％)、红/蓝着色剂(0.5％)、微晶纤维素(10％的Avicel PH101)以及交聚维酮XL-10(5％)在V混合器中预混10分钟，从而实现均质性。将掩味的微粒(约28％)、预混料、以及快速分散微粒剂(约55％)在V混合器中混合15分钟，并且进行压制以制造150和75mg的ODT片剂(作为游离雷尼替丁)，这些ODT片剂具有足够高的拉伸强度以及低的脆碎度以便经得起在包装于HDPE瓶或泡罩中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损，而没有与材料流动或压制相关的压片问题。

对比实例2.D–盐酸苯海拉明ODT，25mg

US 20090155360传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂以及掩味盐酸苯海拉明晶体的口腔崩解片的方法。在65℃的配备有加热夹套的不锈钢罐中，将羟丙基纤维素(8.42kg的Klucel-LF)缓慢添加至丙酮/纯化水(86.4kg/9.6kg)混合物中，同时以750±25rpm进行搅拌直到溶解。在另一个不锈钢罐中，将盐酸苯海拉明(76.5kg)缓慢添加至丙酮/纯化水(300kg/93kg)混合物中，同时以850±25rpm进行搅拌直到溶解。将羟丙基纤维素溶液缓慢添加至药物溶液中，同时进行搅拌而均质化。将糖球(60-80目或170-250μm；215kg)装进预热的配备有32”底喷Wurster插件的Glatt GPCG 120流化床包衣机中。当将珠粒适当地被流化时，即适当地悬浮于空气中时，通过以大约1500g/min(范围：300-2000g/min)的喷雾速率将溶液进行喷雾而使该药物在糖球上成层，这是在按照计算机控制的处方的加工条件下(即工艺风量：1500CFM；雾化压力：2.5bar，具有1.3mm的喷嘴口大小(HScollar)；产品温度：49℃-51℃)进行的，从而确保药物成层持续进行至完成，而没有喷雾干燥或形成聚集体。在药物成层完成后，以300g/min的喷雾速率施用羟丙基纤维素的密封包衣，以用于2％的增重，并且将药物成层的珠粒在相同单元中干燥，以驱除残留溶剂，并且通过#32和#80目筛进行筛分，以便丢弃尺寸过大的颗粒和细粉。

用150加仑的环己烷、65.1kg的药物成层的珠粒、6.5kg的乙基纤维素(来自陶氏化学公司(Dow Chemicals Co.)的Ethocel Standard Premium100)、以及8.9kg的聚乙烯装入200-加仑凝聚系统中，同时以60±5rpm进行搅拌。使用计算机控制的“加热至80℃-并且保持”循环来实现80℃的温度以将乙基纤维素溶解在凝聚系统中。此后，使该系统在不少于45min之内经受冷却循环至<30℃，同时搅拌以避免聚集体的形成。当温度降至大约65℃以下时，在环己烷中不再可溶的乙基纤维素开始沉淀出来(由相诱导剂聚乙烯辅助)，由此将具有按重量计6％的平滑包衣的扑热息痛晶体包入胶囊而提供掩味。将微胶囊进行真空过滤，用环己烷洗涤，并且使用3阶温度(例如25℃、35℃、99℃)在流化床干燥器中干燥4至6小时，以实现低于1000ppm的残留环己烷水平。将微胶囊通过US 35目筛进行筛分，以便丢弃聚集体(如果有的话)。

在重650mg的25mg ODT片剂的可行性开发的过程中，使用在不同压紧力和转盘速度下的配备有外部润滑系统以及11mm圆的平面的径向刃工具的旋转压片机，出人意料地发现按重量计至少为大约15％-20％的微晶纤维素(Avicel PH101)的使用将大大有益于实现较高的拉伸强度而不影响ODT片剂的崩解时间或感官特性。

对比实例2.E–扑热息痛/二酒石酸氢可酮ODT，500-mg/5-mg&300-mg/10-mg

美国专利申请序列号12/772,770或美国专利申请序列号12/772,776传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂以及在扑热息痛微胶囊(它是通过溶剂凝聚法掩味的扑热息痛晶体)上成层的掩味二酒石酸氢可酮的口腔崩解片的方法。用扑热息痛(半细级A137；75.5kg)、乙基纤维素(EC-100；4.8kg)、埃波纶(2.1kg)装入200-加仑溶剂凝聚系统(环己烷：142kg)中，并且在200-加仑系统中将扑热息痛通过溶剂凝聚法进行掩味，同时以80±5RPM进行搅拌。使用计算机控制的处方，将扑热息痛微晶体以按重量计6％进行包被，如以上对比实例2.D所披露的。使用类似的程序，还用Ethocel 100cps(10.5kg)以及作为相诱导剂的埃波纶(2.1kg)将扑热息痛微晶体(94.1kg)以按重量计10％进行掩味。

在优化的加工条件下，在配备有18”底喷Wurster插件的Fluid Air FA-300流化床包衣机中，通过喷雾包含羟丙基纤维素(0.4kg)的药物成层制剂(10％固体)，将二酒石酸氢可酮(3.6kg)在来自以上的扑热息痛微胶囊(6％包衣；56kg)上成层。在药物成层之后，在相同的单元中，将微粒用羟丙基纤维素(3.2kg)以及硬脂酰富马酸钠(0.5kg)进行密封包被，随后为掩味的三氯蔗糖(3.3kg)溶液包被，并且干燥5分钟以减少残留水分，并且通过30和80目筛进行筛分，以便丢弃尺寸过大的颗粒和细粉。

在对应地重1400和1100mg的500-mg/5-mg和300-mg/10-mg的扑热息痛/二酒石酸氢可酮ODT片剂的可行性开发过程中，使用具有在不同压紧力和转盘速度的标志的配备有外部润滑系统以及15mm和17mm圆的、平面的径向刃工具的旋转压片机，出人意料地发现包含掩味的扑热息痛微晶体(10％w/w)、掩味的氢可酮/扑热息痛微粒、工业规模的快速分散微粒剂以及5wt.％交聚维酮的压制混合物应当包含压缩助剂—微晶纤维素(AvicelPH101)、以及材料流动增强剂—喷雾干燥的甘露醇(Parteck M 300)(两者按重量计均至少在10％)，从而用于这样的扑热息痛/二酒石酸氢可酮ODT制剂的无故障工业规模片剂制造。因此，在2cu-ft V混合器中，将三氯蔗糖(2.25kg)、人造樱桃调味剂(2.55kg)、微晶纤维素(15kg的Avicel PH101)、喷雾干燥的甘露醇(15kg的Parteck M 300)以及交联羧甲基纤维素钠(1.5kg的Ac-Di-Sol)预混5分钟，从而实现均质性，随后使预混料通过在1446rpm运行的筛/隔片而解聚。在10cu-ft V混合器中，将掩味的氢可酮/扑热息痛微粒(对于500-mg/5-mg ODT为9.98kg，或者对于300-mg/10-mg ODT为25.39kg)、掩味的扑热息痛微晶体(对于500-mg/5-mg ODT为50.81kg，或者对于300-mg/10-mg ODT为23.29kg)、预混料、以及快速分散微粒剂(对于500-mg/5-mg ODT为51.41kg，或者对于300-mg/10-mg ODT为63.52kg)混合20分钟，随后与预筛选的硬脂酰富马酸钠(1.5kg)混合5分钟。通过将压制混合物(各自150kg)进行压制来制造500-mg/5-mg和300-mg/10-mg的ODT片剂，这些ODT片剂具有足够高的拉伸强度以及低的脆碎度以便经得起在包装进HDPE瓶或泡罩中、储存、运输、商业配送、以及最终使用过程中的磨损。这些片剂不仅当通过USP DT方法<701>测试时在30秒之内崩解，而且当使用USP仪器2(在pH 5.8缓冲液中paddles@50rpm)测试时在30分钟之内释放不少于80％(Q)的两种活性剂。

对比实例2.F-替马西泮ODT，7.5、15、22.5、和30mg

US 20090169620传授了在工业规模上制造包含快速分散微粒剂以及替马西泮微粒剂的口腔崩解片(ODT)的方法。通过在Glatt GPCG 5流化床制粒机中使用纯化水作为制粒流体将替马西泮微晶体、甘露醇、以及交聚维酮制粒来制备替马西泮微粒剂(6kg的批量大小)。评估了通过首先将三氯蔗糖、樱桃或薄荷调味剂、交聚维酮XL-10、以及微晶纤维素进行预混，然后将此混合物与快速分散微粒剂和替马西泮微粒剂混合而制备的不同的ODT组成，以确定制剂的“鲁棒性”。

将具有大约15μm粒度中值的甘露醇25(122.4kg)和交聚维酮XL-10(8.0kg)通过使混合物穿过磨机而进行研磨。在Fluid Air FA 300流化床制粒机中，通过在3个具有不同气流体积和滤袋摇荡时间(使生成的颗粒中的细粉的量最小化)的环路中喷雾羟丙基纤维素(Klucel LF，2.4kg)溶液将甘露醇、交聚维酮、微晶纤维素(Avicel PH 101；8kg)、以及替马西泮微晶体(Covidien，19.2kg)制粒。在喷雾之后，将湿的颗粒干燥为<2.0％的LOD。使用Kason 30筛使干燥的颗粒通过20目筛市场级筛，以便丢弃尺寸过大的聚集体(如果存在的话)。该过程产生了具有均匀粒度分度和很高产率(例如，96％至99％)的替马西泮微粒剂。

这些结果显示降低水平的粘附和细粉，并且在混有微晶纤维素的任何片剂上没有观察到划痕。

实例1A：包含交聚维酮和Klucel的RD微粒剂：

将羟丙基纤维素Klucel LF(90g)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水中，同时不断搅拌溶解。用顶喷产品碗、喷雾枪、以及蠕动泵装配Glatt GPCG 5。在以下条件下通过喷雾Klucel溶液而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(5610g)和交聚维酮(300g)制粒：制粒条件：入口风量-70scfm；入口气温-95℃；产品温度-41℃±1℃；雾化气压-1.5bar；溶液喷雾速率-80mL/min。产品碗的内壁几乎没有粘在壁上的颗粒，并且这在实现>95wt.％的可用产率％上反映出来。使具有0.3％的LOD的干燥材料(配方A)通过#20目筛，从而实现>95％的总产率。还在不同的Klucel含量(例如，按重量计占颗粒的2.5％、0.5％、以及1.0％；实际组成参见表4)进行制粒。使用声频移位器(Sonic shifter)测量在四种颗粒的每一种中获得的粒度分布，同时还测定了堆积和振实密度值。依据这些值，计算百分比压缩率值。表4和图1呈现了4个RD微粒剂批次(包含甘露醇/交聚维酮/Klucel LF(占0.5％、1.0％、1.5％、或2.5％))相比于根据美国专利20050232988在工业规模上制造的PE375批次(甘露醇/交聚维酮；没有多功能添加剂)的粒度分布数据。

实例1B：口腔崩解片

在聚乙烯袋中将交聚维酮、微晶纤维素(Avicel PH101)、三氯蔗糖、以及草莓调味剂混合，并且使其通过40目筛。在0.25cu-ft V混合器中，将筛选的材料与所需要的量的扑热息痛微胶囊(批号1198-JMC-106)，包含作为粘合剂的羟丙基纤维素(Klucel LF)(配方K(1.0％)、配方K(1.5％)、或配方K(2.5％))的快速分散颗粒，和/或没有粘合剂的快速分散颗粒(来自实例1.F)混合10分钟(关于250mg扑热息痛ODT组成和压片特性，参见表5)。

实例2：RD微粒剂(交聚维酮和淀粉1500)：

将预胶凝淀粉(来自Colorcon的淀粉按重量计占2％或120g)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水，同时不断搅拌溶解。

用顶喷产品碗、喷雾枪、以及以85mL/min递送的蠕动泵装配Glatt GPCG 5。在以下条件下通过喷雾淀粉溶液而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(5580g)和交聚维酮(300g)制粒：制粒条件：入口风量-70scfm；入口气温-95℃；产品温度-37℃±1℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-80-90mL/min。产品碗的内壁几乎没有粘在壁上的颗粒。使干燥材料(CS-2％)通过#20目筛，从而实现91.3％的可用产率以及3.8％尺寸过大的颗粒。

表4：RD微粒剂–组成和颗粒特性

表5：扑热息痛ODT的组成和压片特性

实例3：含有L-HPC的RD微粒剂

在以下条件下，在预热(90℃)的Glatt 5中，通过喷雾纯化水而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(4750g)和低取代羟丙基纤维素(250g的L-HPC，来自信越化学工业株式会社(Shin Etsu Chemical Co.,Limited))制粒：制粒条件：入口风量-75scfm；入口气温-90℃；产品温度-39℃±2℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-85-95mL/min。

实例3.A：含有L-HPC和Klucel LF的RD微粒剂

将Klucel LF(90g)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水，同时不断搅拌溶解。用顶喷产品碗、喷雾枪、以及以85mL/min递送的蠕动泵装配Glatt GPCG 5。在以下条件下，在预热(90℃)的Glatt 5中，通过喷雾Klucel溶液而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(5610g)和低取代羟丙基纤维素(300g LS-HPC)制粒：制粒条件：入口风量-72-75scfm；入口气温-85℃；产品温度-39℃±1℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-85-94mL/min。产品碗的内壁是干净的，没有粘在壁上的颗粒。使干燥材料(配方LK(1.5％))通过#20目筛，从而实现获得96.3％的可用产率。

实例3.B：含有L-HPC和淀粉1500的RD微粒剂

将来自国民淀粉公司(National Starch Corp.)的预胶凝淀粉(120g)缓慢添加至在不锈钢容器中的在50℃的温水，同时不断搅拌溶解。用顶喷产品碗、喷雾枪、以及以80mL/min递送的蠕动泵装配Glatt GPCG 5。在以下条件下，在预热(90℃)的Glatt 5中，通过喷雾淀粉溶液而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(5580g)和低取代羟丙基纤维素(300g)制粒：制粒条件：入口风量-70scfm；入口气温-90℃；产品温度-39℃±2℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-80-100mL/min。产品碗的内壁是干净的，没有粘在壁上的颗粒。使干燥材料(配方LS(2％))通过#20目筛，从而实现>96.4％的可用产率和39g的尺寸过大的颗粒。还在两种淀粉含量(按重量计占颗粒的1.0％和3.0％)下进行了制粒。

实例4.A：含有L-HPC/淀粉1500的RD微粒剂

将来自Colorcon公司的具有商标Starch^TM1500(淀粉^TM1500)的预胶凝淀粉作为制粒添加剂(120g，等同于基于微粒剂重量的2％)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水，同时不断搅拌溶解。用顶喷产品碗、喷雾枪、以及以85mL/min递送的蠕动泵装配Glatt GPCG 5。在以下条件下通过喷雾淀粉溶液而将具有<20μm粒度中值的D-甘露醇(5580g)和低取代羟丙基纤维素(300g)制粒：制粒条件：入口风量-75scfm；入口气温-95℃；产品温度-37℃±1℃；雾化气压-1.0bar；溶液喷雾速率-85-100mL/min。产品碗的内壁几乎没有粘在壁上的颗粒。使干燥材料(配方LS(2％))通过#20目筛，从而实现95.2％的可用产率和1.3％尺寸过大的颗粒。还完成了包含淀粉1500(1.0％：配方LS-1％；1.5％：配方LS-1.5％；2.5％：配方LS-2.5％；3.0％：配方LS-3％)的快速分散微粒剂。

使用声频移位器测量在含有预胶凝淀粉(PG淀粉)的六种颗粒的每一种中获得的粒度分布，同时还测定了堆积和振实密度值。依据这些值，计算百分比压缩率值。表6和图2呈现了6个RD微粒剂批次[5批甘露醇/L-HPC/淀粉1500(占1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、或3.0％)以及一批甘露醇/交聚维酮/淀粉1500(2.5％)]相比于根据美国专利20050232988在工业规模上制造的RD微粒剂PE375(甘露醇/交聚维酮；没有多功能添加剂、预胶凝淀粉1500)的粒度分布数据。

表6：RD微粒剂–颗粒特性

实例4.B：口腔崩解片

在聚乙烯袋中将低取代HPC(5wt.％)、微晶纤维素(10％，Avicel PH101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及草莓调味剂(0.6％)混合，并且使其过40目筛。在0.25cu-ft V-共混器中，将筛选的材料与所需要的量的扑热息痛微胶囊(按重量计占10％EC-100包衣批次的38％)、按重量计46％的快速分散颗粒(包含作为颗粒添加剂的预胶凝淀粉(配方LS-1.0％，配方LS-1.5％，配方LS 2.0％，配方LS-2.5％，配方LS-3.0％))、或者没有多功能添加剂的快速分散微粒剂(PE375)混合10分钟，并且使用Hata压片机(Matsui ExLub系统和13mm圆的平的径向刃工具)在12至18kN的压紧力下压制成重700mg的250mg扑热息痛ODT。所有的压片运行是平稳的，而没有与材料流动相关的问题。对于不同ODT制剂而言，在可比较的压紧力下观察到的硬度和脆碎度值是在窄的范围内(关于不同ODT配方，参见图3和图4)。

实例5.A：在Fluid Air FA300中的含有L-HPC/淀粉的RD微粒剂

将具有大约15μm粒度中值的甘露醇25(148.8kg)与低取代羟丙基纤维素(8.0kg的L-HPC)通过使混合物通过在60Hz或1,446rpm旋转的Quadro磨机(0.032”＝约104μm筛和0.275”隔片)而进行共研磨。将具有多功能性的淀粉(来自Colorcon的3.2kg的预胶凝淀粉)缓慢添加至在不锈钢容器中的156.8kg纯化水，以750±25rpm进行搅拌，直到溶解。将配备有顶喷制粒机碗(该顶喷制粒机碗配备有产品支持物200目不锈钢筛)以及顶喷枪(该顶喷枪具有3个头(三个2.16mm喷嘴)以及3个蠕动泵)的Fluid Air FA 300制粒机进行预热同时排空，以便减少粘在单元壁上的材料(如果存在的话)的量。将预混的甘露醇和L-HPC的混合物装入预热的产品碗中。将以上所述的淀粉1500水溶液喷雾在混合物上并且在以下加工参数下制粒–入口空气温度：100℃；风量：700-900scfm；喷雾速率：550g/min(逐渐上升至775(配方2)或1000(配方3)g/min)；雾化压力：4.0bar；产品温度：30℃-32℃。在喷雾之后，将湿的颗粒在入口温度：100℃；入口风量：700scfm；以及终产品温度：48℃下干燥，从而使颗粒中的水分减少至2.0％以下。使用Kason 30”筛使干燥的颗粒通过20目筛市场级筛，进入用一个内部防静电聚乙烯袋进行双内衬的纤维制圆筒中。可用产率从理论批量大小的83％至98％而变化。堆积密度为0.47g/cc，并且振实密度为0.63g/cc。还以相同的淀粉1500含量但是使用不同量的水如上所述制备了RD微粒剂的三个重复批次(每个160kg)。尺寸过大的颗粒如果按重量计>2％，则可以将其研磨。该过程产生了具有非常均匀的粒度分度和非常高的产率(范围从95％至99％)的RD微粒剂，同时具有少于1％的尺寸过大的材料。

实例5.B：在Glatt GPCG 120中的含有L-HPC/淀粉的RD微粒剂

如在以上实例5.A中所述，将淀粉(3.2kg)缓慢溶解在不锈钢容器中的100kg的纯化水USP中。如在以上实例5.A中所披露的，将甘露醇25(148.8kg)和低取代羟丙基纤维素(8.0kg的L-HPC)的混合物通过使混合物过筛/隔片而进行研磨，并且在预热的Glatt GPCG 120中，在以下加工参数下通过喷雾淀粉1500水溶液进行制粒：入口气温：100℃；风量：2500scfm；喷雾速率：2000g/min；雾化压力：3.0bar；产品温度：30℃-32℃。在喷之雾后，将湿的颗粒在入口温度：100℃；入口风量：1,500scfm；以及终产品温度：48℃下进行干燥以使颗粒中的水分减少至2.0％以下。如上所述，还制备了在相同的淀粉1500含量的RD微粒剂的四个重复批次(每个160kg)、以及在2.5％的淀粉1500含量的一个批次(配方E)。可用产率从理论批量大小的91％至96％变化。进行粒度、堆积/振实密度测量以确定粒度中值，并且实例5.A和5.B中的RD微粒剂批次的压缩率分别呈现于图5和图6中。

实例5.C：含有甘露醇/L-HPC/淀粉微粒剂的扑热息痛ODT

在0.5cu-ft V混合器中将低取代HPC(5wt.％)、微晶纤维素(10％，AvicelPH101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及草莓调味剂(0.6％)混合10分钟，并且使其通过40目筛。在2cu-ft V混合器中，将筛选的材料与所需要的量的扑热息痛微胶囊(按重量计占10％EC-100包衣批次的38％)、按重量计46％的快速分散颗粒(包含作为添加剂的预胶凝淀粉(在实例5.B中为2％、或2.5％))或者没有粘合剂的快速分散微粒剂(PE375，甘露醇/交聚维酮；没有多功能添加剂)混合10分钟，并且使用Hata压片机(Matsui ExLub系统和13mm圆的平的径向刃工具)，在12至18kN压紧力下压制成重700mg的250mg扑热息痛ODT。

将压制混合物批次在配备有外部润滑系统Matsui Exlub系统的Hata压片机上进行压制。如所需要改变起始操作参数，从而将片剂重量、硬度、厚度以及脆碎度维持在普通公差(commercial tolerance)之内。典型地将片剂的重量范围维持在目标片剂重量的±4％。启动ExLub系统以确保在压片机运行时正在适当地喷雾润滑剂。在压片机上，将这些压片参数，如填充深度(mm)、预压制位置(mm或kN)以及主要的压制位置(mm或kN)进行调整，以便生产符合下列预期规格的250mg片剂。成功设置之后，在“自动模式”运行压片机，直到完成压制运行。在运行过程中，将片剂定期进行抽样，以确保生产的片剂将符合规格。每30分钟对五个片剂的一个样品测量片剂重量、硬度以及厚度。每60分钟还取足够的样品进行脆碎度测试。所有的压片运行经历顺利，而无需操作参数的调整以将片剂属性保持在规格内。在这些压片运行过程中，没有观察到与流动相关的加工问题或划痕。另外，与不用制粒添加剂制备的ODT相比，添加的多功能添加剂没有增加体外或口服崩解时间。

实例5.D：含有甘露醇/L-HPC/淀粉的扑热息痛/氢可酮ODT

在V混合器中，将三氯蔗糖(1.0％)、人造樱桃调味剂(1.15％)、微晶纤维素(10％的Avicel PH101)、以及交联羧甲基纤维素钠(3％的Ac-Di-Sol)预混5分钟，从而实现均质性，随后使预混料通过在1446rpm运行的筛/隔片而解聚。在V混合器中，将来自以上对比实例2.E的掩味的氢可酮/扑热息痛微粒(18.6％)、来自对比实例2.E的掩味的扑热息痛微晶体(17.1％)、预混料、以及快速分散微粒剂(48.2％)混合20分钟，随后与预筛选的硬脂酰富马酸钠(1.0％)混合5分钟。通过将压制混合物进行压制来制造300-mg/10-mg ODT片剂，这些ODT片剂具有足够高的拉伸强度和低的脆碎度，以便经得起在包装于HDPE瓶中、储存和运输过程中的磨损。当通过USP崩解时间方法<701>测试时，发现这些片剂在30秒之内崩解。

实例6.A：包含Pearlitol 60/L-HPC/淀粉或Klucel LF的RD微粒剂

将预胶凝淀粉1500(120g，等同于基于微粒剂重量的2％)缓慢添加至在不锈钢容器中的纯化水，同时不断搅拌溶解。如在以上实例4.A中所披露的，在Glatt GPCG 5中，通过喷雾淀粉溶液而将具有大约60μm粒度中值的D-甘露醇(5580g的Pearlitol 60)和低取代羟丙基纤维素(300g)制粒。将包含作为制粒添加剂的低粘度羟丙基纤维素(90g的Klucel LF)的快速分散微粒剂缓慢添加至60℃的在配备有加热夹套的不锈钢容器中的纯化水，同时不断搅拌溶解。如以上在实例4.A中所披露的，在Glatt GPCG 5中，通过喷雾Klucel溶液而将具有大约60μm粒度中值的D-甘露醇(5610g的Pearlitol 60)和低取代羟丙基纤维素(300g)制粒。

实例6.B：包含Pearlitol 35/L-HPC/淀粉的RD微粒剂

如以上在实例4.A中所披露的，在Glatt GPCG 5中，通过喷雾淀粉溶液(120g预胶凝淀粉1500)而将具有大约35μm粒度中值的D-甘露醇(5580g的Pearlitol 35)和低取代羟丙基纤维素(300g)制粒。

实例6.C：CR美哌隆微粒

通过遵循美国专利申请序列号12/639,496的披露制备了盐酸美哌隆ODT CR片剂。将盐酸美哌隆(15.0kg)缓慢添加至丙酮和水(各自50kg)的50/50混合物，伴随搅拌直到溶解。在配备有18”底喷Wurster 18”柱、具有HS Collar的3.0mm喷嘴口以及底部内“G”和外“C”分布板的Glatt GPCG 120中，在32℃的产品温度(范围：29℃-36℃)下，将以上美哌隆溶液喷雾到45-60目糖球(43.8kg)上。在药物成层后，在Glatt单元中，施用按重量计2％的LF密封包衣，干燥5分钟以驱除残留溶剂(包括水分)，并且通过35目(500μm)筛，以便丢弃双联体(doubles)(如果存在的话)。将磷酸氢二钠(6.2kg)缓慢添加至124kg的纯化水，同时进行搅拌。在53℃的产品温度(范围：49℃-60℃)，将盐酸美哌隆IR珠粒(52.6kg)用水性碱缓冲溶液进行包被。在缓冲液成层后，在50℃的产品温度，施用Opadry Clear的保护性密封包衣，以用于大约2％的增重。

将乙基纤维素(13.9kg)缓慢添加至85/15丙酮/水混合物，伴随搅拌，直到溶解。将癸二酸二丁酯(1.1kg)缓慢添加至聚合物溶液，并且搅拌30分钟。在Glatt中，在33℃的产品温度(范围：29℃-40℃)下，将缓冲液包被的美哌隆IR珠粒(34.0kg)用以上SR包衣溶液(7％固体)进行包被。在用丙酮进行漂洗后，进而在Glatt单元中将SR包被的珠粒用密封包衣溶液(LF；7.5％固体)进行喷雾，干燥5分钟以驱除残留溶剂(包括水分)，并且然后进行过筛，以便丢弃尺寸过大的颗粒和细粉(如果存在的话)。

实例6.D：含有甘露醇/L-HPC/淀粉微粒的ODT CR美哌隆

在0.5cu-ft V混合器中将交聚维酮(5wt.％)、微晶纤维素(10％，Avicel PH101)、三氯蔗糖(0.4％)、以及薄荷调味剂(1.0％)混合10分钟，并且使其通过40目筛。在V混合器中，将筛选的材料与所需要的量的来自步骤6B的美哌隆SR珠粒(按重量计36％)、来自实例6的按重量计47.4％的快速分散颗粒混合10分钟，并且在12至18kN的压紧力下压制成重1000mg的50mg盐酸美哌隆ODT CR片剂。

工业实用性：

根据本发明的实施例之一，例如在一种流化床制粒机中，使用水、乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物，简单并且快速地制造包含糖醇、糖类或其混合物(每种颗粒具有大约60μm或更小的直径中值)、超级崩解剂、以及药学上可接受的多功能添加剂的自由流动的快速分散微粒剂，而无需湿制颗粒的研磨和/或广泛干磨。通过使用生产规模的旋转压片机来制造包含自由流动的快速分散微粒剂、功能性聚合物包被的药物微粒(例如，经掩味用于有效掩盖药物味道，或用一种或多种专用功能性聚合物包被以赋予控制释放(CR)特征)、以及其他药学上可接受的赋形剂(例如，调味剂、甜味剂、着色剂(任选的)、另外的崩解剂、压制助剂、以及润滑剂(任选的))的口腔崩解片，并且包装在PTP(按压取出包装)或剥离纸基泡罩和/或瓶中，以便用于储存、运输、商业配送、以及最终使用。这种ODT在与口腔内的唾液接触时快速地崩解，形成一种含有包被药物微粒的、平滑的、易于吞咽的、在吞咽时具有非沙砾样的口感的悬浮液。

出于所有目的，将贯穿本申请所引证的所有文件、专利、专利申请、出版物、产品说明书、以及方案通过引用以其全文结合在此。

在本说明书中展示和讨论的实施例仅仅旨在以发明人已知的最好方式传授本领域的技术人员制造和使用本发明。在不偏离本发明的情况下，本发明的上述实施例的修改和变更是可能的，正如根据以上传授内容由本领域的技术人员所理解的。因此，应当理解的是，在权利要求和它们的等效物的范围之内，可以如不同于如明确说明之外的其他方式而实践本发明。

Claims (22)

1.不含药学活性剂的快速分散微粒剂，所述微粒剂具有在大约100μm至大约300μm范围内的粒度中值，包含：

至少一种糖醇、糖类、或其混合物，

至少一种超级崩解剂，以及

至少一种多功能添加剂，

其中所述至少一种多功能添加剂是预胶凝淀粉，所述预胶凝淀粉以所述微粒剂的重量的1-3％的量存在。

2.如权利要求1所述的快速分散微粒剂，其中该至少一种糖醇、糖类、或其混合物、至少一种超级崩解剂、以及至少一种多功能添加剂以大约88-96(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂)的重量％比率存在。

3.如权利要求1所述的快速分散微粒剂，其中该糖醇选自下组，该组由以下各项组成：甘露醇、木糖醇、及其混合物，该糖类选自下组，该组由以下各项组成：乳糖、蔗糖、果糖、及其混合物。

4.如权利要求1所述的快速分散微粒剂，其中该超级崩解剂选自下组，该组由以下各项组成：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、及其混合物。

5.如权利要求1所述的快速分散微粒剂，其中该糖醇是具有大约60μm的粒度中值的甘露醇，并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

6.如权利要求1所述的快速分散微粒剂，其中该糖醇是具有大约15μm至大约30μm的粒度中值的甘露醇，并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

7.一种药物剂型，该药物剂型是一种口腔崩解片，其包含如权利要求1所述的快速分散微粒剂以及治疗有效量的至少一种药学活性剂。

8.如权利要求7所述的药物剂型，进一步包含至少一种选自以下项的药学上可接受的赋形剂：调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂。

9.如权利要求7或8所述的药物剂型，其中该药学活性剂进一步包含赋予掩味特征、控制释放特征或其组合的一种或多种功能性聚合物的一种或多种包衣、以及任选地一种药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求9所述的药物剂型，其中掩味的药学活性剂具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值，并且该剂型在与一种哺乳动物的口腔内的唾液接触时快速地崩解，产生一种含有掩味的药学活性剂的平滑的、无沙砾感的、且易于吞咽的悬浮液，提供了与所列出的参考药物的溶出曲线相似的溶出曲线，以便具有生物等效性。

11.如权利要求9所述的药物剂型，其中该药学活性剂包被了掩味聚合物、控制释放聚合物或其组合，具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值，并且该剂型在与口腔内的唾液接触时快速地崩解，形成包被了掩味聚合物、控制释放聚合物或其组合的药学活性剂的平滑的、无沙砾感的、且易于吞咽的悬浮液，提供了适合于一天一次或一天两次给药方案的血浆浓度-时间曲线。

12.如权利要求7或9所述的药物剂型，该药物剂型是通过在一种旋转压片机上压制其成分而形成的，从而实现足够高的片剂硬度和低的脆碎度，以便经得起在包装在泡罩或瓶中、储存、运输过程中的磨损而用于商业配送和最终使用。

13.如权利要求7或9所述的药物剂型，该药物剂型当通过美国药典方法<701>测试其崩解时间时在30秒之内崩解。

14.如权利要求12所述的药物剂型，其中这些成分是在配备有一个外部润滑装置的一种旋转压片机上压制的，该外部润滑装置在每次压制之前使用一种润滑剂来润滑接触冲头表面和模壁的材料，该润滑剂选自下组，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及山嵛酸甘油酯。

15.如权利要求12所述的药物剂型，其中这些成分是在将这些成分用一种润滑剂在内部润滑之后被压制的，该润滑剂选自下组，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，等等。

16.如权利要求7或9所述的药物剂型，其中该药学活性剂选自下组，该组由以下各项组成：用于中枢神经系统的药物、抗抑郁药、止吐药、心血管药物、抗眠药/抗焦虑镇静剂(antianxiolytics sedative)、抗癫痫药、镇痛药/退热剂、类风湿性关节炎药、抗偏头痛药、阿片类药物、用于帕金森病的药物、抗精神病剂、抗血小板药、骨骼肌松弛剂、抗老年痴呆症药物、解痉药、质子泵抑制剂、组胺H₂拮抗剂、胃肠病氨基水杨酸酯、甲硝唑、皮质类固醇、抗糖尿病药、抗过敏药、以及抗生素剂。

17.如权利要求7或9所述的药物剂型，其中该药学活性剂选自经批准或可批准用于口服给药的下组，该组由以下各项组成：安非他命、哌甲酯、西酞普兰、舍曲林、昂丹司琼、吲哚洛尔、尼卡地平、胍法辛、赖诺普利(lisinalapril)、缬沙坦、卡维地洛、氨氯地平、硝苯地平、呋塞米、硝西泮、苯妥英、镇静剂、氯硝西泮(clonazepa)、替马西泮、唑吡坦、苯海拉明、拉莫三嗪、布洛芬、双氯芬酸钠、舒马普坦、芬太尼、羟考酮、金刚烷胺、司来吉兰(selegeline)、帕潘立酮、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、环苯扎林、巴氯芬、替扎尼定、加兰他敏、双环维林、泮托拉唑、法莫替丁、甲氧氯普安、西沙必利、氨基水杨酸酯、替加色罗、甲硝唑、二甲双胍、巴龙霉素、以及头孢氨苄。

18.如权利要求16所述的剂型，进一步包含至少一种选自以下项的药学上可接受的赋形剂：调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、或另外的崩解剂，并且其中使用一种具有内部或外部润滑的旋转压片机将该组合物压制成一种口腔崩解片，并且当通过美国药典方法<701>测试其崩解时间时该片剂在30秒之内崩解。

19.如权利要求2所述的快速分散微粒剂，所述快速分散微粒剂是通过将一种包含以下项的粉末混合物制粒而制备的：

至少一种糖醇、糖类、或其混合物，

至少一种超级崩解剂，以及

至少一种药学上可接受的多功能添加剂

它们的重量％比率是大约88-98(糖醇):1-10(崩解剂):1-3(多功能添加剂)，该制备是简单并且快速地在一种流化床制粒机中进行的，而不需要研磨湿制颗粒和/或干制颗粒的广泛研磨。

20.一种制造口腔崩解片的方法，包括以下步骤：

a.制备药学活性剂微粒

b.任选地用一种或多种功能性聚合物包被a的微粒以赋予掩味和/或控制释放特征，

c.制备一种粉末混合物，该粉末混合物包含来自步骤b的、具有在大约100μm至大约400μm范围内的粒度中值的聚合物包被的药物微粒，如权利要求1、2或19所述的快速分散微粒剂，以及其他任选的选自调味剂、甜味剂、着色剂、压制助剂、以及另外的崩解剂的药学上可接受的赋形剂；和

d.在一种使用内部或外部润滑的旋转压片机上压制该粉末混合物；

其中该口腔崩解片当与口腔内的唾液接触时快速崩解成平滑的、无沙砾感的、易于吞咽的悬浮液，该悬浮液含有聚合物包被的药物微粒。

21.根据权利要求20制备的片剂，其中该粉末混合物在一种旋转压片机上进行压制而不在该混合物中使用内部润滑剂，并且该方法包括一种用来润滑接触该压片机的冲头表面和模壁的材料的润滑装置。

22.根据权利要求20制备的片剂，其中在该粉末混合物与一种选自下组的润滑剂混合之后将混合物在一种旋转压片机上进行压制，该组由以下各项组成：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯，等等。