CN116261451A - γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学 - Google Patents
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Abstract
本发明公开4‑((L‑缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物和在向健康受试者经口施用所述药物组合物之后4‑((L‑缬氨酰基)氧基)丁酸和γ‑羟基丁酸的药物动力学。
Description
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求保护2020年7月24号申请的美国临时申请第63/056,141号；和2020年7月31日申请的美国临时申请第63/059,514号的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及包含γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和γ-羟基丁酸衍生物的药物动力学。
背景技术
已知γ-羟基丁酸可有效治疗某些睡眠障碍。羟丁酸钠(其为γ-羟基丁酸的钠盐)经美国食品和药物管理局批准用于治疗突然肌无力和与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。
发明内容
根据本发明，药物组合物包含水溶液，其包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)或其药学上可接受的盐：
附图说明
所属领域技术人员应理解，本文所描述的图式仅用于说明目的。图式并不打算限制本发明的范围。
图1展示在向健康受试者经口施用化合物(1)之后的平均化合物(1)血浆浓度。
图2展示向健康受试者经口施用化合物(1)之后的平均化合物(1)血浆浓度。
图3展示在向健康受试者经口施用不同剂量的化合物(1)之后的化合物(1)血浆AUCtau。
图4展示在向健康受试者经口施用不同剂量的化合物(1)之后的化合物(1)血浆Cmax。
图5展示向健康受试者经口施用化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆浓度。
图6展示向健康受试者经口施用化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆浓度。
图7展示在向健康受试者经口施用不同剂量的化合物(1)之后的γ-羟基丁酸血浆AUC0-inf。
图8展示在向健康受试者经口施用不同剂量的化合物(1)之后的γ-羟基丁酸血浆Cmax。
图9展示在向健康受试者经口施用不同剂量和给药方案的化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆AUCtau。
图10展示在向健康受试者经口施用不同剂量和给药方案的化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆Cmax。
图11展示在向健康受试者经口施用不同剂量和给药方案的化合物(1)之后的γ-羟基丁酸血浆AUC0-inf。
图12展示在向健康受试者经口施用不同剂量和给药方案的化合物(1)之后的γ-羟基丁酸血浆Cmax。
图13展示向健康受试者经口施用BID或QID剂量化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆浓度。
图14展示向健康受试者经口施用BID或QID剂量化合物(1)之后的平均γ-羟基丁酸血浆浓度。
图15展示向禁食和进食健康受试者经口施用7.25g化合物(1)之后的平均化合物(1)浓度。
图16展示在向禁食和进食健康受试者经口施用7.25g化合物(1)或4.5g羟丁酸钠之后平均γ-羟基丁酸血浆浓度。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，除非其中明确相反地规定，否则应理解由本发明提供的实施例可采用各种替代性变化形式和步骤顺序。另外，除任何操作实例中或以其它方式指示外，说明书和权利要求书中用于表达例如成分数量的所有数值理解为在所有情况下通过术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则以下说明书和随附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，其可视通过本发明获得的所需特性而变化。至少，且不试图将等效物原则的应用限于权利要求书的范围，各数值参数至少应根据所报道的有效数字的数目且通过应用一般舍入技术来解释。
尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实例中所阐述的数值应尽可能精确地报道。然而，任何数值都固有地含有某些必然由其各别测试测量值中所存在的标准差造成的误差。
此外，应理解本文中所列举的任何数值范围打算包括其中包含的所有子范围。举例来说，“1至10”的范围打算包括介于所列举的最小值1与所列举的最大值10之间且包括所列举的最小值1和所列举的最大值10的所有子范围，即最小值等于或大于1且最大值等于或小于10。
“生物等效”是指当在相同条件下向受试者或患者或受试者或患者群体施用时展现平均最大GHB血浆浓度(Cmax)和/或89％至125％内的平均GHB血浆曲线下面积(AUC)的药物组合物。
如本文所用，术语“生物等效”描述一种配制物和/或药物组合物，其在符合FDA关于生物等效性测试的指导的药物动力学评估中在相同条件下给与时治疗上等效于参考产品；与生物医药类别无关。如本文所用，“生物等效”值意指呈现大体上类似药物动力学概况或治疗效果的药物动力学值(例如本文所述的配制物的Cmax或AUC)。生物等效性可通过若干体内和体外方法证明。这些方法可包括例如药物动力学、药效动力学、临床和体外研究。在一些实施例中，生物等效性可使用所属领域中已知的任何适合的药物动力学测量或药物动力学测量的组合证明，包括起始剂量、稳态剂量、初始或稳态药物浓度、生物半衰期、消除速率、曲线下面积(AUC)、清除率、峰值血液或血浆浓度(Cmax)、达到峰值浓度的时间(Tmax)、生物可用性和性能。在一些实施例中，当AUC和/或Cmax的几何平均值在参考药物动力学值的80％与125％之间时(例如在90％信赖区间下)，值与参考药物动力学值生物等效。
“功能涂层”包括立即释放涂层、控制释放涂层、调节释放涂层、持续释放涂层、pH释放涂层、脉冲释放涂层、定时释放涂层和延迟释放涂层。功能涂层经配置以向包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的颗粒提供所需特性，例如经口施用后胃肠道中的所需释放概况。
“立即释放”是指药物组合物在经口施用后少于1小时内将大体上所有药物活性成分释放至患者的胃肠道中，例如在经口施用后少于50分钟、少于40分钟、少于30分钟、少于20分钟或少于10分钟内。举例来说，立即释放剂型可在经口施用后少于1小时内，例如少于50分钟、少于40分钟、少于30分钟、少于20分钟或少于10分钟内，将药物组合物中大于90％、大于95％或大于98％的药物活性成分释放至胃肠道中。立即释放药物组合物可适合于施用自胃肠道的上部吸收至全身循环中的药物活性成分。
“调节释放”药物组合物包括控制释放配制物、延迟释放配制物、延长释放配制物、持续释放配制物、定时释放配制物、脉冲释放配制物和pH依赖性释放配制物。这些配制物打算在患者经口之后和/或在胃肠道内的某一个或多个位置和/或在胃肠道内的某一pH下以所需速率和/或在所需时间自药物组合物释放药物活性成分。美国药典(USP)定义一种调节释放系统，其中选择药物释放的时程或位置或两个以实现无法通过立即释放剂型满足的治疗有效性或便利性的目标。调节释放经口剂型可包括延长释放和延迟释放组分。延迟释放剂型为一种在非紧接着施用后的时间一次性释放全部药物的剂型。调节释放配制物可包括使用肠溶衣的延迟释放；例如用于结肠递送的定点或定时释放；包括例如能够提供零级、一级或二相释放概况的配制物的延长释放；和例如脉冲式和延迟延长释放的程控释放。
“持续释放”药物组合物和涂层在经口施用后在延长时段内提供溶解速率。包含具有持续释放涂层的细粒的颗粒可称为持续释放颗粒。包含持续释放颗粒的药物组合物可称作持续释放药物组合物。
“pH释放”药物组合物和涂层提供在预定pH值下增加的溶解速率。
“脉冲释放”药物组合物和涂层呈现在一定时间间隔下增加的溶解速率，其中释放时间间隔可由时间、暴露于内部刺激或暴露于外部刺激来确定。脉动系统的实例包括胶囊系统、渗透系统、具有可侵蚀膜的系统和具有可破裂涂层的系统。刺激的实例包括温度、化学物质、电刺激和磁刺激。
“定时释放”药物组合物和涂层具有随时间变化的溶解速率。定时释放药物组合物或涂层包括例如延迟释放、持续释放和延长释放药物组合物和涂层。
“延迟释放”药物组合物和涂层提供在施用之后在所需时间增加的溶解速率。
“剂量比例”是指其中施用剂量的增加伴随着PK概况的特征参数(例如AUC或Cmax)的按比例增加的关系。
“患者”是指哺乳动物，例如人类。
“药学上可接受”是指经联邦管制机构或州政府批准或可批准，或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其它一般众所周知的药典中列出以用于动物且更特定来说用于人类。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。这类盐包括酸加成盐，其由无机酸与一种或多种可质子化官能团形成，所述官能团例如母体化合物内的伯胺、仲胺或叔胺。适合的无机酸的实例包含氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可由例如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。盐可在母体化合物中存在的一个或多个酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合)置换或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可包含一个或多个相对离子，例如双盐，例如二盐酸盐。
术语“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂合物，以及呈结晶或非结晶形式的盐。当公开一种特定的药学上可接受的盐时，应理解，特定盐(例如盐酸盐)为盐的实例，且可使用所属领域技术人员已知的技术形成其它盐。此外，所属领域技术人员将能够使用所属技术领域中通常已知的技术，将药学上可接受的盐转化为相应的化合物、游离碱和/或游离酸。
“药物活性成分”是指活性药物物质或在施用后转化为活性药物物质的化合物(例如前药)。
“前药”是指需要在体内转化以提供活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(尽管未必)为药理学上失活的，直至转化为母体药物。前药可以通过通常由官能团将前部分(本文所定义)粘结至药物上来获得。
“受试者”是指健康人类。
“治愈”疾病是指消除疾病或病症或消除疾病或病症的症状。
疾病或病症的“治疗(treating/treatment)”是指减轻所述疾病或病症的一种或多种临床症状的严重程度，延迟所述疾病或病症的一种或多种临床症状的发作，和/或缓解所述疾病或病症的一种或多种临床症状，疾病或病症的“治疗”是指抑制疾病或病症或疾病或病症的一种或多种临床症状，遏制疾病或病症或疾病或病症的一种或多种临床症状的发展，缓解疾病或病症或疾病或病症的一种或多种临床症状，引起疾病或病症或疾病或病症的一种或多种临床症状消退，和/或使疾病或病症或病症的一种或多种临床症状稳定，疾病或病症的“治疗”是指在不治愈潜在疾病或病症的情况下产生临床上有益的效果。
“治疗有效量”是指当向患者施用化合物(例如药物活性成分)以治疗疾病或疾病的临床症状中的至少一个时足以影响对疾病或其症状的这类治疗的量。“治疗有效量”可视例如以下每一个而变化：化合物、疾病和/或疾病症状、疾病和/或疾病或病症症状的严重程度、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况和开处方医师的判断。任何既定情况下的适当量对于所属领域技术人员可以是确定的或能够通过常规实验来确定。
“治疗有效剂量”是指在患者中提供疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可在化合物与化合物之间和患者与患者之间变化，且可视例如患者的病状和递送途径的因素而定。治疗有效剂量可根据所属领域技术人员已知的常规药理学程序来确定。
“媒剂”是指借以向患者施用化合物的稀释剂、赋形剂或载体。媒剂可以是药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂为所属领域中已知的。
“重量增加百分比”或“％wg”，例如“35％wg”涂层是指经涂布的小粒或颗粒，其中经涂布的小粒或颗粒的重量比未经涂布的小粒或未经涂布的颗粒的重量大35％。
使用USP 2型溶解装置和pH 4.5下的乙酸钠缓冲溶液在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测量溶解概况。
“Cmax”是指最大血浆浓度。
“Tmax”是指达到最大血浆浓度所花费的时间。
“AUC0-tlast”是指自时间0至最后可定量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
“AUC0-tlast”是指自时间0至最后可定量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
“AUC0-inf”是指自时间0至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积，计算为AUC0-tlast和Clast/λz的和。
“AUC0-tau”是指在给药间隔期间血浆浓度-时间曲线下的面积。
“λz”是指表观末端消除速率常数。
“T1/2”是指与半对数药物浓度-时间曲线的末端斜率(λz)相关的消除半衰期，计算为0.693/λz。
“CL/F”是指药物自血浆的表观全身清除率，通过CL/F＝剂量/AUC0-inf计算。
现参考包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的药物组合物，以及4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸和由向健康受试者中经口施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸体内衍生的γ-羟基丁酸的药物动力学。所公开的药物组合物和药物动力学并不打算限制权利要求书。相反，权利要求书打算涵盖所有替代方案、修改和等效物。
羟丁酸钠(其为γ-羟基丁酸的钠盐，GHB的钠盐或Na-GHB)经美国食品和药物管理局批准用于治疗肌肉疲劳和与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。羟丁酸钠经口施用且为活性药物成分γ-羟基丁酸(GHB)的盐形式。羟丁酸钠含有0.817当量γ-羟基丁酸。羟丁酸钠和γ-羟基丁酸分别具有式(2a)和式(2b)的结构：
4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(化合物(1))为γ-羟基丁酸的前药，其在经口施用后由胃肠道吸收以在全身循环中提供4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸具有式(1)的结构：
化合物(1)含有0.512当量γ-羟基丁酸。
本发明提供的药物组合物可包含水溶液，其包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(化合物(1))。水溶液可通过以下来制备：将呈固体粉末的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸或结晶4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸溶解于水溶液中，将包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的细粒溶解于水溶液中，或通过将包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的经涂布的细粒溶解于水溶液中，其中涂层包含立即释放涂层或密封涂层。
水溶液可包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸、缓冲剂、甜味剂和调味剂。
本发明提供的水溶液可包含例如82wt％至92wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；
5wt％至9wt％pH调节剂；
3wt％至7wt％甜味剂；和
0.2wt％至0.6wt％调味剂；其中，
重量％是基于所述药物组合物的总固体重量。
本发明提供的水溶液可包含例如85wt％至89wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；
6wt％至8wt％pH调节剂；
4wt％至6wt％甜味剂；和
0.3wt％至0.5wt％调味剂；其中，
wt％是基于所述药物组合物的总固体重量；
pH调节剂可包含酸，例如苹果酸。
水溶液的pH可以是例如4.0至5.0、4.2至4.8或4.3至4.7。
甜味剂可包含任何适合的甜味剂。适合的甜味剂的实例包括乙酰磺氨酸钾、阿力甜、阿斯巴甜糖、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、新橘皮苷二氢查酮、纽甜、糖精、环己烷氨基磺酸钠、山梨糖醇、蔗糖素、蔗糖、可压缩糖、粉糖、塔格糖、索马甜和木糖醇。
甜味剂可构成蔗糖素。
调味剂可包含任何适合的调味剂。调味剂可包含草莓香精。
本发明提供的水溶液可具有例如80mg/mL至120mg/mL、90mg/mL至110mg/mL或95mg/mL至105mg/mL的固体浓度。
本发明提供的水溶液可包含例如2克至20克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；6克至16克或8克至12克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
本发明提供的水溶液可包含例如2克-当量至10克-当量γ-羟基丁酸，4克-当量至8克-当量，或8克-当量至6克-当量γ-羟基丁酸。
在25℃下96小时之后，本发明提供的水溶液可在4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)初始量的约98％内稳定。
在向禁食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后；γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：
0.7小时至0.9小时的平均T1/2；
0.8小时至1.2小时的中位数Tmax；
102μg/mL至132μg/mL的平均Cmax；和
333h×μg/mL至373h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向进食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后；γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：
0.7小时至0.9小时的平均T1/2；
1.6小时至2.0小时的中位数Tmax；
135μg/mL至155μg/mL的平均Cmax；和
330h×μg/mL至370h×μg/mL的平均AUC0-inf。
本发明提供的药物组合物可包含多个经涂布的细粒，其中所述细粒包含核心和覆盖和围绕所述核心的功能涂层，或未经涂布的细粒。
经涂布的细粒可具有150μm至400μm、150μm至350μm、150μm至300μm或150μm至250μm的平均粒度分布(PSD)(D50)，其中PSD通过筛析来测定。
核心可包含大于90wt％，例如大于92wt％、大于94wt％、大于96wt％、大于98wt％或大于99wt％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)，其中wt％是基于核心的总重量。核心可包含例如90wt％至99.5wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)、92wt％至99wt％、94wt％至98wt％或95wt％至98wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)，其中wt％是基于核心的总重量。
细粒和形成细粒的方法公开于2021年6月17日申请的美国申请第17/350,478中，其以全文引用的方式并入本文中。
细粒可包含涂层。涂层可包含立即释放涂层和/或功能涂层。
立即释放涂层是指完全溶解以释放4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸的涂层。举例来说，当在pH 4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下在USP 2型溶解装置中测试时，在小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟、小于5分钟、或小于4分钟内。
包含γ-羟基丁酸涂层的细粒称为经涂布的细粒。包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的经涂布的细粒、制备经涂布的细粒的方法和经涂布的细粒的特性公开于2021年6月17日申请的美国申请第17/350,939号中，其以全文引用的方式并入本文中。
涂层可具有例如以下的平均厚度：小于300μm、小于200μm、小于150μm、小于100μm、小于50μm、小于25μm、小于20μm、小于10μm或小于5μm。涂层可具有例如以下的平均厚度：自5μm至300μm、自5μm至200μm、自5μm至100μm、自5μm至50μm、自5μm至25μm、自5μm至20μm或自5μm至15μm。
经涂布的细粒可包含例如小于50wt％的涂层、小于40wt％的涂层、小于30wt％、小于20wt％、或小于10wt％的涂层，其中wt％是基于经涂布的细粒的总重量。含有例如化合物(1)的高度水溶性药物活性成分的剂型可具有厚涂层以降低药物活性成分的释放速率和/或通过最小化或防止湿气进入来增加药物活性成分的储存稳定性。
经涂布的细粒或经涂布的颗粒可包含例如大于60wt％的化合物(1)、大于70wt％、大于80wt％、或大于85wt％的药物活性成分，其中wt％是基于经涂布的细粒或颗粒的总重量。
经涂布的细粒或包含多个经涂布的细粒的颗粒可包含例如60wt％至85wt％的药物活性成分、65wt％至80wt％、或70wt％至75wt％的药物活性成分，例如化合物(1)，其中wt％是基于经涂布的细粒或颗粒的总重量。
功能涂层可包含立即释放涂层，且经涂布的细粒可包含立即释放涂层。当在USP 2型溶解装置中在pH 4.5的缓冲溶液中在37℃的温度和100rpm的桨叶速度下测试时，包含经涂布的细粒的立即释放颗粒可释放大于80％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸，例如在小于10分钟、小于8分钟、小于6分钟、或小于4分钟内。经涂布的立即释放颗粒可包含涂层，所述涂层包含水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。
功能涂层可包含例如基质聚合物、抗静电剂和增塑剂。
功能涂层可包含基质聚合物或基质聚合物的组合。基质聚合物和/或成孔聚合物的组合可经选择以提供胃肠道中药物活性成分的所需释放概况。
功能涂层可包含例如60wt％至85wt％的基质聚合物、65wt％至80wt％或70wt％至80wt％的基质聚合物，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
功能涂层可包含例如小于85wt％的基质聚合物、小于80wt％、小于75wt％、小于70wt％或小于65wt％的基质聚合物，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
功能涂层可包含例如大于60wt％的基质聚合物、大于65wt％、大于70wt％、大于75wt％或大于80wt％的基质聚合物，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
基质聚合物可包含水不溶性聚合物或水不溶性聚合物的组合。
适合的水不溶性聚合物的实例包括乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。
例如乙基纤维素的水不溶性聚合物的平均分子量可以是例如25,000道尔顿至300,000道尔顿，例如50,000道尔顿至200,000道尔顿、50,000道尔顿至150,000道尔顿或50,000道尔顿至100,000道尔顿。
例如乙基纤维素的水不溶性聚合物的粘度可以是小于100mPa×sec、小于75mPa×sec、小于50mPa×sec、小于25mPa×sec、小于20mPa×sec或小于15mPa×sec，如在甲苯/乙醇的80:20混合物中使用布氏粘度计所测定。
适合的乙基纤维素聚合物的实例包括购自Ashland的
T10Pharm、N7Pharm、N10 Pharm、N14 Pharm、N22 Pharm、N50 Pharm和N100 Pharm聚合物。适合的乙基纤维素聚合物的其它实例包括购自DuPont的/>
Standard 7、Standard 10、Standard14、Standard 20聚合物。
基质聚合物可包含例如90wt％至100wt％的水不溶性聚合物、91wt％至99wt％或82wt％至98wt％或93wt％至97wt％的水不溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如大于90wt％的水不溶性聚合物、大于92wt％、大于94wt％、大于96wt％或大于98wt％水不溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如小于100wt％的水不溶性聚合物、小于98wt％、小于96wt％、小于94wt％或小于92wt％的水不溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。
基质聚合物可包含成孔聚合物。成孔聚合物的实例包括水溶性聚合物、溶胀或膨胀的聚合物(例如卡波姆)和可溶于胃液中的聚合物(例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)。成孔聚合物可在预期条件下提高功能涂层的渗透性。
基质聚合物可包含水溶性聚合物或水溶性聚合物的组合。
适合的水溶性聚合物的实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、普维酮、共聚维酮和泊洛沙姆。
例如羟丙基纤维素的水溶性聚合物的平均分子量可以是例如小于1,000,000道尔顿、小于800,000道尔顿、小于600,000道尔顿、小于400,000道尔顿、小于200,000道尔顿、小于100,000道尔顿或小于50,0000道尔顿。
例如羟丙基纤维素的水溶性聚合物的粘度可以是例如小于7,000mPa×sec、小于5,000mPa×sec、小于3,000mPa×sec或小于1,000mPa×sec，如在甲苯/乙醇的80:20混合物中使用布氏粘度计所测定。
适合的羟丙基纤维素聚合物的实例包括购自Ashland的
HF Pharm、MFPharm、GF Pharm JF Pharm、LF Pharm、EF Pharm和ELF Pharm聚合物。
适合的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括购自Shin-Etsu Chemical Co的
603、645、606和615聚合物。
基质聚合物可包含例如90wt％至100wt％的水溶性聚合物、0wt％至10wt％、1wt％至8wt％或2wt％至6wt％的水溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如大于0wt％的水溶性聚合物、大于2wt％、大于4wt％、大于6wt％或大于8wt％水溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。基质聚合物可包含例如小于10wt％的水溶性聚合物、小于8wt％、小于6wt％、小于4wt％或小于2wt％的水溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。
基质聚合物可包含例如90wt％至100wt％的水不溶性聚合物和0wt％至10wt％的水溶性聚合物；92wt％至98wt％的水不溶性聚合物和2wt％至8wt％的水溶性聚合物；或94wt％至96wt％的水不溶性聚合物和4wt％％至6wt％的水溶性聚合物，其中wt％是基于基质聚合物的总重量。
可以通过任何合适的方法，例如通过在流体化床装置中将功能涂层的溶液、悬浮液或分散液喷涂至通过本公开提供的细粒上，将功能涂层施加到细粒上。
除基质聚合物或基质聚合物的组合以外，功能涂层可包含例如增塑剂、抗静电剂、防粘剂、着色剂或颜料、滑动剂、粘度调节剂或前述任一个的组合。
功能涂层可包括抗静电剂或抗静电剂的组合。
在施加功能涂层期间，抗静电剂可用于使细粒的聚结降至最低或防止细粒的聚结。
适合抗静电剂的实例包括滑石、硬脂酸镁和二氧化硅。
功能涂层可包含例如10wt％至20wt％的抗静电剂，例如12wt％至18wt％或14wt％至16wt％的抗静电剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。功能涂层可包含例如小于20wt％的抗静电剂，小于18wt％、小于16wt％、小于14wt％或小于12wt％的抗静电剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。功能涂层可包含例如大于10wt％的抗静电剂，大于12wt％、、大于14wt％、大于16wt％或大于18wt％的抗静电剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
功能涂层可包含增塑剂或增塑剂的组合。
增塑剂可用于提供具有均一厚度的功能涂层。
适合的增塑剂的实例包括癸二酸二丁酯、聚乙二醇、三乙酰甘油和柠檬酸三乙酯。
功能涂层可包含例如0wt％至14wt％的增塑剂，例如2wt％至12wt％或4wt％至10wt％的增塑剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。功能涂层可包含例如小于14wt％的增塑剂、小于12wt％、小于12wt％、小于8wt％、小于6wt％或小于4wt％的增塑剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。功能涂层可包含例如大于0wt％的增塑剂，大于2wt％、、大于4wt％、大于6wt％、大于8wt％、大于10wt％或大于12wt％的增塑剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
由本发明提供的功能涂层可包含例如60wt％至85wt％的基质聚合物、10wt％至20wt％的抗静电剂和0wt％至14wt％的增塑剂，其中wt％是基于所述功能涂层的总重量。
本发明提供的功能涂层可包含例如65wt％至80wt％的基质聚合物、12wt％至18wt％的抗静电剂和2wt％至12wt％的增塑剂，其中wt％是基于功能涂层的总重量。
由本发明提供的功能涂层可包含例如70wt％至80wt％的基质聚合物、14wt％至16wt％的抗静电剂和4wt％至10wt％的增塑剂，其中wt％是基于所述功能涂层的总重量。
在功能涂层中，基质聚合物可包含乙基纤维素和羟丙基纤维素，增塑剂可包含癸二酸二丁酯，且抗静电剂可包含滑石。
在功能涂层中，基质聚合物可包含乙基纤维素和羟丙基纤维素，抗静电剂可包含硬脂酸镁，且可不存在增塑剂。
本发明提供的经涂布的颗粒可包含密封涂层，其覆盖包含药物活性成分的细粒。功能涂层可能覆盖密封涂层。
密封涂层可使进入药物活性成分的水分降至最低，且因此通过减少药物活性成分的水解来增加经涂布的颗粒的储存稳定性。密封涂层还可以使功能涂层与药物活性成分之间的负相互作用降至最低，且因此通过减少药物活性成分的水解来增加经涂布的颗粒的储存稳定性。
密封涂层可包含水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇。
密封涂层的平均厚度可以是例如0.5μm至5μm、1μm至4μm或1μm至3μm。密封涂层的平均厚度可以是例如小于5μm、小于4μm、小于3μm、小于2μm或小于1μm。
可将密封涂层施加至颗粒以使得％wg小于15％wg、小于10％wg、小于8％wg、小于6％wg或小于4％wg。可将密封涂层施加至颗粒以使得％wg为1％wg至15％wg、1％wg至10％wg、2％wg至8％wg或4％wg至6％wg。
在含有包含水溶性聚合物的密封涂层的经涂布的颗粒中，功能涂层不含水溶性聚合物。
本发明提供的控制释放颗粒可经配置以提供一夜一次给药、一天一次给药(QD)、一天两次给药(BID)、一天三次给药(TID)或一天四次给药(QID)。举例来说，控制释放颗粒可在12小时持续时间、8小时持续时间或4小时持续时间内释放大体上100％的药物活性成分。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中小于80％的药物活性成分在2小时内自控制释放颗粒释放，小于70％、小于60％、小于50％或小于40％的药物活性成分在2小时内自控制释放细粒释放，且大于80％或大于90％的药物活性成分在6小时内自控制释放颗粒释放，如使用USP 2型溶解装置在pH 4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中35％至80％，例如40％至75％或45％至70％的药物活性成分在2小时内自控制释放颗粒释放，如使用USP 2型溶解装置在pH4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中70％至90％，例如75％至85％的药物活性成分在4小时内自控制释放颗粒释放，如使用USP 2型溶解装置在pH 4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中80％至100％，例如85％至95％的药物活性成分在6小时内自控制释放颗粒释放，如使用USP 2型溶解装置在pH 4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中35％至80％的药物活性成分在2小时内自控制释放颗粒释放，70％至90％的药物活性成分在4小时内自控制释放细粒释放，且80％至100％的药物活性成分在6小时内自配制物释放，如使用USP 2型溶解装置在pH4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
控制释放颗粒可展现如下的溶解曲线：其中45％至70％的药物活性成分在2小时内自控制释放颗粒释放，75％至85％的药物活性成分在4小时内自控制释放颗粒释放，且85％至95％的药物活性成分在6小时内自控制释放颗粒释放，如使用USP 2型溶解装置在pH4.5下的缓冲溶液中在37℃的温度和75rpm的桨叶速度下测定。
本发明提供的经涂布的颗粒的含水量可以是例如小于2wt％、小于1.5wt％小于1wt％、小于0.5wt％或小于0.25wt％，其中wt％是基于颗粒的总重量。
本发明提供的经涂布的颗粒的含水量可以是例如0.1wt％至2wt％、0.1wt％至1wt％或0.2wt％至0.5wt％，其中wt％是基于颗粒的总重量。
经涂布的药物颗粒的容积密度可以是例如大于0.55g/mL、大于0.60g/mL、大于0.65g/mL、大于0.70g/mL或大于0.75g/mL。
经涂布的药物细粒的容积密度可以是例如0.55g/mL至0.80g/mL、0.60g/mL至75g/mL、0.60g/mL至0.70g/mL。
容积密度可使用容积密度量筒来测定。
本发明提供的经涂布的药物颗粒可通过如下的PSD(D50)表征：例如150μm至350μm，例如175μm至325μm、200μm至300μm或225μm至275μm。
本发明提供的经涂布的药物细粒可例如通过如下的PSD(D10)表征：50μm至150μm、60μm至140μm、70μm至120μm或80μm至110μm。
经涂布的药物颗粒可例如通过以下PSD(D90)表征：450μm至750μm，475μm至725μm，500μm至700μm，525μm至675μm，或550μm至650μm。
经涂布的药物颗粒可例如通过以下表征：50μm至150μm，例如60μm至140μm的PSD(D10)；230μm至310μm的PSD(D50)；和490μm至550μm的PSD(D90)。
经涂布的药物颗粒可例如通过以下表征：70μm至130μm的PSD(D10)；240μm至300μm的PSD(D50)；和500μm至540μm的PSD(D90)。
本发明提供的未经涂布的颗粒的PSD的实例展示于图15中。
粒度分布可通过激光衍射或通过筛析测定。
本发明提供的药物组合物可包含颗粒，其包含经涂布的包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的细粒。
药物组合物可包含多个经涂布的细粒，其包含悬浮于药学上可接受的经口溶液中的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
为测定药物动力学概况，药物颗粒包含如实例1中所描述的化合物(1)的经口溶液。
在向健康禁食或进食受试者施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)之后测定GHB和4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的药物动力学概况的方法提供于实验实例中。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.5小时至1.0小时的平均T1/2；
0.75小时至1.25小时的中位数Tmax；
90μg/mL至150μg/mL的平均Cmax；和
200h×μg/mL至500h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.6小时至0.9小时的平均T1/2；
0.8小时至1.2小时的中位数Tmax；
100μg/mL至140μg/mL的平均Cmax；和
250h×μg/mL至450h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.65小时至0.85小时的平均T1/2；
0.9小时至1.1小时的中位数Tmax；
110μg/mL至130μg/mL的平均Cmax；和
300h×μg/mL至400h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.77小时的平均T1/2；
1.00小时的中位数Tmax；
122μg/mL的平均Cmax；和
353h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.5小时至1.1小时的平均T1/2；
1.25小时至2.25小时的中位数Tmax；
50μg/mL至100μg/mL的平均Cmax；和
130h×μg/mL至430h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.6小时至1.0小时的平均T1/2；
1.5小时至2.0小时的中位数Tmax；
60μg/mL至90μg/mL的平均Cmax；和
180h×μg/mL至380h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.7小时至0.9小时的平均T1/2；
1.6小时至1.9小时的中位数Tmax；
70μg/mL至80μg/mL的平均Cmax；和
230h×μg/mL至330h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：
0.81小时的平均T1/2；
1.75小时的中位数Tmax；
76μg/mL的平均Cmax；和
382h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：
0.35小时至0.75小时的平均T1/2；
0.5小时至1.00小时的中位数Tmax；
17μg/mL至37μg/mL的平均Cmax；和
15h×μg/mL至30h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：
0.4小时至0.7小时的平均T1/2；
0.6小时至0.9小时的中位数Tmax；
20μg/mL至34μg/mL的平均Cmax；和
17h×μg/mL至28h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，患者提供的血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：
0.45小时至0.65小时的平均T1/2；
0.65小时至0.85小时的中位数Tmax；
23μg/mL至31μg/mL的平均Cmax；和
19h×μg/mL至29h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：
0.54小时的平均T1/2；
0.75小时的中位数Tmax；
27.7μg/mL的平均Cmax；和
22.4h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况特征在于：
0.35小时至0.95小时的平均T1/2；
0.25小时至0.75小时的中位数Tmax；
11μg/mL至25μg/mL的平均Cmax；和
21h×μg/mL至37h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况特征在于：
0.45小时至0.85小时的平均T1/2；
0.35小时至0.65小时的中位数Tmax；
14μg/mL至22μg/mL的平均Cmax；和
23h×μg/mL至35h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况特征在于：
0.55小时至0.75小时的平均T1/2；
0.45小时至0.55小时的中位数Tmax；
16μg/mL至20μg/mL的平均Cmax；和
26h×μg/mL至32h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康进食受试者群体经口施用7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况特征在于：
0.64小时的平均T1/2；
0.5小时的中位数Tmax；
18.1μg/mL的平均Cmax；和
29.0h×μg/mL的平均AUC0-inf。
在向健康禁食或进食受试者群体经口施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，GHB血浆浓度概况特征在于表8、14-16和19中的任一个中所公开的参数与图16中所示的药物动力学概况。
在向健康禁食或进食受试者群体经口施用4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)血浆浓度概况特征在于表7、10-12和18中的任一个中所公开的参数与图15中所示的药物动力学概况。
本发明提供的药物组合物包括当经口施用时提供与本文所公开的药物动力学概况中的任一个生物等效的GHB血浆浓度的药物组合物，所述药物动力学概况包括例如特征在于表8、14-16和19中所公开的参数和图16中所示的药物动力学概况的药物动力学概况。
本发明提供的药物组合物包括当经口施用时提供与本文所公开的药物动力学概况中的任一个生物等效的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)血浆浓度的药物组合物，所述药物动力学概况包括例如特征在于表7、10-12和18中所公开的参数和图15中所示的药物动力学概况的药物动力学概况
本发明提供的药物组合物包括当经口施用时提供与本文所公开的药物动力学概况中的任一个的血浆GHB Cmax和/或AUC生物等效的GHB血浆浓度的Cmax和/或AUC的药物组合物，所述药物动力学概况包括例如特征在于表8、14-16和19中所公开的参数和图16中所示的药物动力学概况的药物动力学概况。
本发明提供的药物组合物包括当经口施用时提供与本文所公开的药物动力学概况中的任一个血浆GHB Cmax和/或AUC生物等效的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)血浆浓度Cmax和/或AUC的药物组合物，所述药物动力学概况包括例如特征在于表8、14-16和19中所公开的参数和图16中所示的药物动力学概况的药物动力学概况。
药物组合物可包含剂量为0.1g至20g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)水溶液。
药物组合物可包含剂量为0.1克-当量至10克-当量GHB的水溶液。
式(1)的γ-羟基丁酸和γ-羟基丁酸衍生物(化合物1)可用于治疗发作性睡病、过度日间嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的过度日间嗜睡、与帕金森氏病(Parkinson'sdisease)相关的过度日间嗜睡、与多发性硬化相关的过度日间嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳和肌肉纤维疼痛。
式(1)的γ-羟基丁酸和γ-羟基丁酸衍生物(化合物1)可用于治疗REM睡眠行为障碍、痉挛性肌肉紧张不足、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠和焦虑。
本发明的方面
通过以下方面进一步定义本发明。
方面1.一种药物组合物，其包含多个经涂布的细粒，其中所述多个经涂布的细粒包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)或其药学上可接受的盐：
方面2.如方面1的药物组合物，其中所述多个经涂布的细粒包含60wt％至85wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)，其中wt％是基于所述多个细粒的总重量。
方面3.如方面1至2中任一项的药物组合物，其中经涂布的细粒包含核心和所述核心周围的功能涂层，其中所述核心包含超过90wt％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)，其中wt％是基于所述核心的总重量；且所述多个经涂布的细粒的平均粒度分布(PSD)(D50)为150μm至400μm，其中PSD系通过筛析来确定。
方面4.如方面3的药物组合物，其中所述功能涂层包含控制释放涂层。
方面5.如方面3至4中任一项的药物组合物，其中所述功能涂层包含：60wt％至85wt％的基质聚合物；10wt％至20wt％的抗静电剂；和0wt％至14wt％的增塑剂，其中wt％是基于所述功能涂层的总重量。
方面6.如方面3至5中任一项的药物组合物，其中核心占多个经涂布的细粒的总重量的65wt％至85wt％；且功能涂层占多个经涂布的细粒的总重量的15wt％至35wt％。
方面7.如方面3至6中任一项的药物组合物，其中所述功能涂层的厚度为5μm至20μm。
方面8.如方面1至7中任一项的药物组合物，其中多个经涂布的细粒的水含量小于1wt％，其中wt％是基于多个经涂布的细粒的总重量。
方面9.如方面1至8中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述多个经涂布的细粒的药学上可接受的经口悬浮液。
方面10.如方面1至9中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.1克至20克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
方面11.如方面1至10中任一项的药物组合物，其中在向禁食受试者群体经口施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：0.5小时至1.0小时的平均T1/2；0.75小时至1.25小时的中位数Tmax；90μg/mL至150μg/mL的平均Cmax；和200h×μg/mL至500h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面12.如方面1至11中任一项的药物组合物，其中在向进食受试者群体经口施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆GHB浓度概况的特征在于：0.5小时至1.1小时的平均T1/2；1.25小时至2.25小时的中位数Tmax；50μg/mL至100μg/mL的平均Cmax；和130h×μg/mL至430h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面13.如方面1至12中任一项的药物组合物，其中在向禁食受试者群体经口施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：0.35小时至0.75小时的平均T1/2；0.5小时至1.00小时的中位数Tmax；17μg/mL至37μg/mL的平均Cmax；和15h×μg/mL至30h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面14.如方面1至13中任一项的药物组合物，其中在向进食受试者群体经口施用包含7.25g 4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的水溶液之后，血浆4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度概况的特征在于：0.35小时至0.95小时的平均T1/2；0.25小时至0.75小时的中位数Tmax；11μg/mL至25μg/mL的平均Cmax；和21h×μg/mL至37h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面15.一种治疗与发作性睡病有关的疲劳或过度日间嗜睡的方法，其包含向有需要的患者经口施用如方面1至14中任一项的药物组合物。
方面16.如方面15的方法，其中施用包含每天施用一次(QD)。
方面17.如方面15的方法，其中施用包含每天施用两次(BID)。
方面18.一种治疗发作性睡病、过度日间嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的过度日间嗜睡、与帕金森氏病相关的过度日间嗜睡、与多发性硬化相关的过度日间嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳或肌肉纤维疼痛的方法，其包含向有需要的患者经口施用如方面1至14中任一项的药物组合物。
方面19.一种治疗与以下疾病相关的症状的方法：发作性睡病、过度日间嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的过度日间嗜睡、与帕金森氏病相关的过度日间嗜睡、与多发性硬化相关的过度日间嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳或肌肉纤维疼痛，所述方法包含向有需要的患者经口施用如方面1至14中任一项的药物组合物。
方面20.一种治疗REM睡眠行为障碍、痉挛性肌肉紧张不足、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑的方法，包含向有需要的患者经口施用如方面1至14中任一项的药物组合物。
方面21.一种治疗与以下疾病相关的症状的方法：REM睡眠行为障碍、痉挛性肌肉紧张不足、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑，所述方法包含向有需要的患者经口施用如方面1至14中任一项的药物组合物。
方面1A.一种包含水溶液的药物组合物，所述水溶液包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)或其药学上可接受的盐。
方面2A.如方面1A的药物组合物，其中所述药物浓度包含80mg/mL至120mg/mL的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)浓度。
方面3A.如方面1A至2A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含2.7克-当量至4.7克-当量的γ-羟基丁酸。
方面4A.如方面1A至3A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含6.5克至8.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
方面5A.如方面1A至4A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为4.0至5.0。
方面6A.如方面1A至5A中任一项的药物组合物，其中所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)在25℃下在初始量的98％内稳定96小时。
方面7A.如方面1A至6A中任一项的药物组合物，其中在向禁食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的药物组合物之后，γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：0.7小时至0.9小时的平均T1/2；0.8小时至1.2小时的中位数Tmax；102μg/mL至132μg/mL的平均Cmax；和333h×μg/mL至373h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面8A.如方面1A至6A中任一项的药物组合物，其中在向进食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的药物组合物之后，γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：0.7小时至0.9小时的平均T1/2；1.6小时至2.0小时的中位数Tmax；135μg/mL至155μg/mL的平均Cmax；和330h×μg/mL至370h×μg/mL的平均AUC0-inf。
方面9A.如方面1A至6A中任一项的药物组合物，其中在经口施用之后，所述组合物提供与图16中所示的血浆浓度对比时间治愈生物等效的γ-羟基丁酸血浆浓度。
方面10A.如方面1A至6A中任一项的药物组合物，其中在经口施用之后，所述组合物提供与表14、15、16和19中所述的药物动力学概况中的任一个的血浆浓度对比时间治愈生物等效的γ-羟基丁酸血浆浓度
方面11A.如方面1A至10A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含：82wt％至92wt％的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；5wt％至9wt％pH调节剂；3wt％至7wt％甜味剂；和0.2wt％至0.6wt％调味剂；其中wt％是基于所述药物组合物的总固体重量；所述药物组合物为水性组合物；且所述药物组合物pH为4.0至5.0
方面12A.如方面1A至10A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含：82wt％至92wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；5wt％至9wt％苹果酸；3wt％至7wt％蔗糖素；和0.2wt％至0.6wt％调味剂；其中，wt％是基于所述药物组合物的总固体重量；且所述药物组合物为水性组合物。
方面13A.如方面1A至10A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含：84wt％至90wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；6wt％至8wt％苹果酸；4wt％至6wt％蔗糖素；和0.3wt％至0.5wt％调味剂；其中wt％是基于所述药物组合物的总固体重量。
方面14A.如方面1A至13A中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含调节释放组分。
方面15A.如方面14A的药物组合物，其中所述调节释放组分包含经涂布的细粒，所述经涂布的细粒包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
方面16A.如方面15A的药物组合物，其中所述经涂布的细粒包含功能涂层。
方面17A.如方面15A和16A中任一项的药物组合物，其中所述经涂布的细粒悬浮于水溶液中。
方面18A.一种药物组合物，其包含：立即释放组分，其中所述立即释放组分包含如方面1A至13A中任一项的药物组合物；和调节释放组分，其中所述调节释放组分包含经涂布的细粒，所述经涂布的细粒包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
方面19A.一种提供治疗有效量的γ-羟基丁酸于患者血浆中的方法，其包含向有需要的患者经口施用如方面1A至18A中任一项的药物组合物。
方面20A.如方面19A的方法，其中所述受试者禁食。
方面21A.如方面19A的方法，其中所述受试者进食。
方面22A.如方面19A的方法，其中所述剂量为2.7克-当量至4.7克-当量γ-羟基丁酸。
方面23A.一种治疗有需要的患者的疾病的方法，其包含向所述患者经口施用如方面1A至18A中任一项的药物组合物。
方面24A.如方面23A的方法，其中施用包含每天施用一次。
方面25A.如方面23A的方法，其中施用包含每天施用两次。
方面26A.如方面23A至25A中任一项的方法，其中所述疾病为疲劳或与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。
方面27A.如方面23A至25A中任一项的方法，其中所述疾病为发作性睡病、过度日间嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的过度日间嗜睡、与帕金森氏病相关的过度日间嗜睡、与多发性硬化相关的过度日间嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳或肌肉纤维疼痛。
方面28.如方面23A至25A中任一项的方法，其中所述疾病为REM睡眠行为障碍、痉挛性肌肉紧张不足、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑。
方面29A.一种在经口施用羟丁酸钠之后在受试者中提供与γ-羟基丁酸血浆药物动力学概况生物等效的γ-羟基丁酸血浆药物动力学概况的方法，其包含施用等效剂量的呈4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)形式的γ-羟基丁酸。
实例
参考以下实例进一步说明本发明提供的实施例，所述实例描述在向禁食或进食健康受试者经口施用之后化合物(1)和GHB的药物动力学。所属领域技术人员将显而易知，在不背离本发明的范围情况下，可对材料和方法两个作出进行许多修改。应注意存在替代性方式来实施本文所公开的实施例。因此，本发明实施例应视为说明性而非限制性的。此外，权利要求书不应局限于本文提供的细节，且授权其完整范围和其等效物。
一般说明
使用液相色谱串联质谱法测量健康人类受试者血浆中的化合物(1)和GHB的血浆浓度且使用PhoenixTM 
8.1版(Pharsight Corporation，USA)和/>
2016(Microsoft Corporation，USA)评估。
纳入接受化合物(1)，具有可用药物动力学(PK)数据且无干扰PK评估的相关偏差的所有随机分组受试者。仅接受安慰剂的受试者自PK群体排除。另外，PK群体用于所有PK数据的概述和分析。
实例1
经口配制物
化合物(1)的水性经口溶液包括表1中所列出的组分。
表1.化合物(1)的水性经口溶液。
| 成分 | mg/mL | 功能 | 规格 |
| 化合物(1) | 100 | 活性成分 | 企业标准 |
| 苹果酸 | 8 | pH调节剂 | USP/NF |
| 蔗糖素 | 6 | 甜味剂 | USP/NF |
| 香精(草莓) | 0.5 | 调味剂 | USP/NF |
| 纯化水 | 1 | 溶剂 | 企业标准 |
为制备水性经口溶液，使用磁性搅拌棒将以白色至灰白色固体形式提供的化合物(1)溶解于纯化水中且过滤溶液。将苹果酸、蔗糖素和草莓香精添加至经过滤溶液中，用纯化水使体积补足。标称浓度为100mg/mL。
水性经口溶液在25℃和2℃至8℃下稳定至少96小时(98％初始量)。在相同条件下的手性纯度为99.5％，持续至少96小时。
如以下实例中所描述，向健康受试者施用水性经口溶液。
化合物(1)于不同pH溶液中的24h稳定性结果指示稳定性随着pH降低而增加。基于这些稳定性结果，选择苹果酸调节pH。稳定性测试的结果展示于表2中。
表2.在不同pH下化合物(1)的稳定性。
基于化合物(1)在不同pH溶液中的稳定性结果，最初选择苹果酸和柠檬酸将溶液pH值调节至4.5。制备配制物1和配制物2来评估化合物(1)的稳定性，在25℃下使用苹果酸或柠檬酸调节pH。两种配制物的组分呈现于表3中。
表3.用于筛选pH调节剂的配制物。
表4.在不同酸存在下，化合物(1)在pH 4.5和25℃下的稳定性。
基于表4中呈现的结果，选择苹果酸作为pH调节剂。接着使用表5中所描述的配制物评估苹果酸量对化合物(1)的稳定性的影响。
表5.用于筛选苹果酸的量的配制物。
结果呈现于表6中。
表6.在室温下使用不同量的pH调节剂的溶液稳定性。
与其它两种配制物相比，配制物1中杂质L-缬氨酸增加较少，且因此苹果酸的量选择为8mg/mL。
实例2
单次递增剂量研究
进行随机分组、双盲、单中心、单次递增剂量研究以评估健康受试者中的化合物(1)和GHB的安全性、耐受性和药物动力学。
以0.1g至7.25g的剂量，以化合物(1)于水中的水溶液形式向随机分组的健康受试者施用化合物(1)。受试者禁食至少10小时过夜，在给药之前允许服用透明液体，且使受试者在给药之后禁食4小时。
在经口施用后不同时间获得血浆样品且测量化合物(1)和GHB的血浆浓度。
在经口施用不同剂量的化合物(1)之后化合物(1)的所选药物动力学参数展示于表7中。
表7.化合物(1)的所选PK参数。
平均(SD)血浆化合物(1)浓度(mg/L)展示于图1(线性标度尺)和图2(对数线性标度尺)中。
增加剂量的化合物(1)下的平均血浆化合物(1)AUCo-inf(h×mg/L)展示于图3中。
化合物(1)剂量增加的情况下的平均血浆化合物(1)Cmax(mg/L)展示于图4中。
在经口施用不同剂量的化合物(1)之后GHB的所选药物动力学参数展示于表8中。
表8.GHB的所选PK参数。
平均(SD)血浆GHB浓度(mg/L)展示于图5(线性标度尺)和图6(对数线性标度尺)中。
化合物(1)剂量增加的情况下的平均血浆GHB AUC0-inf(h×mg/L)展示于图7中。
化合物(1)剂量增加的情况下的平均血浆GHB Cmax(mg/L)展示于图8中。
实例3
多次递增剂量研究
进行多次递增剂量研究以评估3组健康受试者(8名受试者/组)中多次剂量的化合物(1)的药物动力学。在各组内，将受试者随机分组以接受化合物(1)或安慰剂，比率为6:2(活性剂:安慰剂)持续7天(或如果组包括滴定期，那么至多9天)。
在标准用餐之后禁食至少3小时之后，在第1天将受试者随机分组且施用第一剂量的研究药物(目标剂量或滴定剂量)。第一组受试者(第8组)在接受第一剂量之后约四小时接受第二剂量施用。后续3组(第9组和第10组)每天接受仅一次剂量。各组给药的概述提供于表9中。
表9.经7天施用口服剂量的化合物(1)和匹配安慰剂。
| 组 | 剂量(g) |
| 8 | 将6.0分成两个相同剂量，相隔4小时施用 |
| 9 | 4.5g单次每日剂量 |
| 10 | 6.0g单次每日剂量 |
对于第一组(第8组)，对于自第4天“剂量第1天”开始至第10天“剂量第7天”的7天，所用剂量为6.0g，相隔四小时分成两个相同剂量。在滴定时段期间，后续第9组，第10组接受4.5g和6.0g的单次每日剂量(第9组第1天，第10组第1天和第2天，以及在滴定时段之后自第4天“剂量第1天”开始至第10天“剂量第7天”的7天。由于API可用性，第11组没有进行。
第8组、第9组和第10组的化合物(1)的所选药物动力学参数分别展示于表10、11和12中。
表10.第8组的血浆化合物(1)浓度的所选PK参数(6.0克/天分成相同2个剂量)。
表11.第9组的血浆化合物(1)浓度的所选PK参数(单次剂量为4.5克/天)。
表12.第10组的血浆化合物(1)浓度的所选PK参数(单次剂量为6.0克/天)。
三组在第4天和第10天的平均血浆化合物(1)浓度(mg/L)的药物动力学概况展示于图9和10中。
第4天的平均血浆化合物(1)AUC0-inf(h×mg/L)和平均血浆化合物(1)Cmax(mg/L)分别展示于图11和12中。
第8组、第9组和第10组的血浆GHB浓度的所选药物动力学参数分别展示于表13、14和15中。
表13.第8组的血浆GHB浓度的所选PK参数(6.0克/天分成2个相同剂量)。
表14.第9组的血浆GHB浓度的所选PK参数(单次剂量为4.5克/天)。
表15.第10组的血浆GHB浓度的所选PK参数(单次剂量为6.0克/天)。
三组在第4天和第10天的平均血浆GHB浓度(mg/L)的药物动力学概况展示于图13和14中。
实例4
食物影响和相对生物可用性
用8名健康受试者进行开放标记、4期交叉研究以评估食物对于化合物(1)和GHB的药物动力学的影响，且测定在相同摩尔剂量下衍生自化合物(1)的GHB相比于羟丁酸钠的相对口服生物可用性。将受试者随机分为4个给药顺序中的1个：ABCD、BCDA、CDAB和DABC，每个顺序2名受试者。在每一给药顺序中，受试者以4种给药模式(7.25g进食或禁食化合物(1)(3.7克-当量GHB)、4.5g进食或禁食羟丁酸钠(3.7克-当量GHB))中的1种接受单次口服剂量的化合物(1)或羟丁酸钠。受试者给药后禁食4小时。
在早晨施用的各单次剂量(水溶液)伴随着60mL水。
治疗条件概述于表16中。
表16.用于评估施用化合物(1)和羟丁酸钠之后血浆GHB浓度的药物动力学的治疗条件。
| 治疗 | 化合物(1)的剂量 | 羟丁酸钠的剂量 | 条件 |
| A | 7.25g(72.5mL) | - | 禁食(持续10小时) |
| B | 7.25g(72.5mL) | - | 进食(遵循标准早餐) |
| C | - | 4.5g(60mL) | 禁食(持续10小时) |
| D | - | 4.5g(60mL) | 进食(遵循标准早餐) |
经口施用化合物(1)后平均化合物(1)血浆浓度(mg/L)的药物动力学概况展示于图15中。
在向健康受试者经口施用7.25g化合物(1)后化合物(1)的所选药物动力学参数展示于表17中。
表17.向健康禁食和进食受试者施用化合物(1)(7.25g)后的血浆化合物(1)浓度的所选PK参数。
经口施用化合物(1)或羟丁酸钠后平均GHB血浆浓度(mg/L)的药物动力学概况展示于图16中。
在向健康受试者经口施用都对应于3.7克-当量GHB的7.25g化合物(1)或4.5g羟丁酸钠之后，血浆GHB浓度的所选药物动力学参数展示于表18中。
表18.施用化合物(1)(7.25g)和羟丁酸钠(4.5g)形式的相同摩尔GHB剂量后，血浆GHB浓度的所选PK参数。
在向健康禁食受试者经口施用等摩尔GHB剂量的化合物(1)(7.25g)和羟丁酸钠(4.5g)后的GHB的相对生物可用性提供于表19中。
表19.评估向健康禁食受试者施用化合物(1)(7.25g)或羟丁酸钠(4.5g)的等摩尔GHB剂量之间的相对生物可用性。
在向健康进食受试者经口施用等摩尔GHB剂量的化合物(1)(7.25g)和羟丁酸钠(4.5g)后的GHB的相对口服生物可用性提供于表20中。
表20.评估健康进食受试者中衍生自化合物(1)(7.25g)或羟丁酸钠(4.5g)的等摩尔GHB剂量之间的相对生物可用性。
向健康受试者经口施用7.25g化合物(1)后食物对血浆化合物(1)浓度的影响的评估提供于表21中。
表21.评估食物对血浆化合物(1)浓度的影响。
向健康受试者经口施用7.25g化合物(1)后食物对血浆GHB浓度的影响的评估提供于表22中。
表22.评估食物对血浆GHB浓度的影响。
应注意存在替代性方式来实施本文所公开的实施例。因此，本发明实施例应视为说明性而非限制性的。此外，权利要求书不应局限于本文提供的细节，且授权其完整范围和其等效物。
Claims (29)
1.一种包含水溶液的药物组合物，所述水溶液包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物浓度包含80mg/mL至120mg/mL的4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的浓度。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含2.7克-当量至4.7克-当量的γ-羟基丁酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含6.5克至8.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为4.0至5.0。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)在25℃下在初始量的98％内稳定96小时。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中在向禁食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的药物组合物之后，γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：
0.7小时至0.9小时的平均T1/2；
0.8小时至1.2小时的中位数Tmax；
102μg/mL至132μg/mL的平均Cmax；和
333h×μg/mL至373h×μg/mL的平均AUC0-inf。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中在向进食受试者群体经口施用包含7.5克4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)的药物组合物之后，γ-羟基丁酸的血浆药物动力学概况的特征在于：
0.7小时至0.9小时的平均T1/2；
1.6小时至2.0小时的中位数Tmax；
135μg/mL至155μg/mL的平均Cmax；和
330h×μg/mL至370h×μg/mL的平均AUC0-inf。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中在经口施用之后，所述组合物提供与图16中所示的血浆浓度对比时间治愈生物等效的γ-羟基丁酸血浆浓度。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中在经口施用之后，所述组合物提供与表8、14-16和19中所述的药物动力学概况中的任一个的血浆浓度对比时间治愈生物等效的γ-羟基丁酸血浆浓度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
82wt％至92wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；
5wt％至9wt％pH调节剂；
3wt％至7wt％甜味剂；和
0.2wt％至0.6wt％调味剂；其中，
wt％是基于所述药物组合物的总固体重量；
所述药物组合物为水性组合物；和
所述药物组合物的pH为4.0至5.0。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
82wt％至92wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；
5wt％至9wt％苹果酸；
3wt％至7wt％蔗糖素；和
0.2wt％至0.6wt％调味剂；其中，
wt％是基于所述药物组合物的总固体重量；和
所述药物组合物为水性组合物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
84wt％至90wt％4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)；
6wt％至8wt％苹果酸；
4wt％至6wt％蔗糖素；和
0.3wt％至0.5wt％调味剂；
其中wt％是基于所述药物组合物的总固体重量。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含调节释放组分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述调节释放组分包含经涂布的细粒，所述经涂布的细粒包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述经涂布的细粒包含功能涂层。
17.根据权利要求15及16中任一项所述的药物组合物，其中所述经涂布的细粒悬浮于水溶液中。
18.一种药物组合物，其包含：
立即释放组分，其中所述立即释放组分包含根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物；和
调节释放组分，其中所述调节释放组分包括经涂布的细粒，所述经涂布的细粒包含4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸。
19.一种提供治疗有效量的γ-羟基丁酸于患者血浆中的方法，其包含向有需要的患者经口施用根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者禁食。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者进食。
22.根据权利要求19所述的方法，其中剂量为2.7克-当量至4.7克-当量γ-羟基丁酸。
23.一种治疗有需要的患者的疾病的方法，其包含向所述患者经口施用根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中施用包含每天施用一次。
25.根据权利要求23所述的方法，其中施用包含每天施用两次。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述疾病为疲劳或与发作性睡病相关的过度日间嗜睡。
27.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述疾病为发作性睡病、过度日间嗜睡、猝倒、与发作性睡病相关的过度日间嗜睡、与帕金森氏病(Parkinson's disease)相关的过度日间嗜睡、与多发性硬化相关的过度日间嗜睡、与发作性睡病相关的猝倒、疲劳、与帕金森氏病相关的疲劳、与多发性硬化症相关的疲劳或肌肉纤维疼痛。
28.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述疾病为REM睡眠行为障碍、痉挛性肌肉紧张不足、精神分裂症、失眠、与精神分裂症相关的失眠、特发性嗜睡、慢性疲劳综合征、丛集性头痛、阿尔茨海默氏病、特发性震颤、创伤后应激综合征、与创伤后应激综合征相关的失眠或焦虑。
29.一种在经口施用羟丁酸钠之后在受试者中提供与γ-羟基丁酸血浆药物动力学概况生物等效的γ-羟基丁酸血浆药物动力学概况的方法，其包含施用等效剂量的呈4-((L-缬氨酰基)氧基)丁酸(1)形式的γ-羟基丁酸。
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