JP2008543915A - ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents

２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2008543915A
JP2008543915A JP2008517496A JP2008517496A JP2008543915A JP 2008543915 A JP2008543915 A JP 2008543915A JP 2008517496 A JP2008517496 A JP 2008517496A JP 2008517496 A JP2008517496 A JP 2008517496A JP 2008543915 A JP2008543915 A JP 2008543915A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzimidazol
trifluoromethyl
aniline
disease
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2008517496A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008543915A5 (ja
Inventor
セーレンセン、ウルリック、スバネ
トイバー、レーネ
ペーターズ、ダン
ストレベク、ドルテ
ヨハンセン、ティナ、ホルム
ニールセン、カリン、サンダガー
クリストファーセン、パレ
Original Assignee
ノイロサーチ アクティーゼルスカブ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノイロサーチ アクティーゼルスカブ filed Critical ノイロサーチ アクティーゼルスカブ
Publication of JP2008543915A publication Critical patent/JP2008543915A/ja
Publication of JP2008543915A5 publication Critical patent/JP2008543915A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

本発明は、低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用な２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体に関する。他の態様では、本発明は、薬剤の調製におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）のモジュレーターとして有用である新規な２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体に関する。
他の態様では、本発明は、治療法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の３種類のサブタイプである（ゲノム命名法を使用してＫＣＮＮ１〜３に対応した）ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３が、クローン化されてきた。これらのチャネルの活性は、恒常的にチャネルに結合しているカルモジュリンを介して、細胞内の遊離カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）により決定される。ＳＫチャネルは、生理的範囲の［Ｃａ２＋］ｉによって密接に制御され、約０．１μＭまでの［Ｃａ２＋］ｉでは閉じられ、１μＭの［Ｃａ２＋］ｉでは完全に活性化する。カリウム選択的である開口又は活性ＳＫチャネルは、細胞の膜電位に対し過分極効果を有する。ＳＫチャネルは、中枢神経系において広範に出現する。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度な重複を示し、マウス脳内の新皮質、辺縁系及び海馬領域において最高レベルの発現を示す。対照的に、ＳＫ３チャネルは、基底核、視床及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、例えば背側縫線核、青斑核及び腹側被蓋野において高レベルの発現を示す（Ｓａｉｌｅｒら「マウス脳における３種類の低コンダクタンスＣａ２＋依存性カリウムチャネルサブユニットであるＳＫ１、ＳＫ２、及びＳＫ３の比較的免疫組織化学的分布（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２，ａｎｄ ＳＫ３ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ）」Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ ２６ ４５８−４６９を参照されたい）。ＳＫチャネルは、骨格筋、腺細胞、肝細胞及びＴリンパ球を含めた末梢細胞中にも存在する。
活性ＳＫチャネルの過分極作用は、興奮細胞の発射パターン及び興奮性の制御に重要な役割を果たす。アパミン及びビククリン−メトブロマイドなどのＳＫチャネル阻害薬は、興奮性を増加させることが示されてきており、一方開口薬の１−ＥＢＩＯは、電気活動を減少させることができる。電圧非依存性の経路を介するＣａ２＋流入の量が膜電位に対して高い感受性がある非興奮細胞において、ＳＫチャネルの活性化が推進力を増加させる一方、ＳＫチャネル遮断薬は脱分極効果を有し、したがってカルシウムの推進力を減少させる。
［Ｃａ２＋］ｉと膜電位とを関連させるＳＫチャネルの重要な役割に基づいて、ＳＫチャネルは、新規な治療剤を開発するための興味深い標的である。
ＳＫチャネル及びＳＫチャネルモジュレーターの概説は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ Ｊ−Ｆら、「低コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（ＳＫ）チャネルの調節、医薬品化学における新しい挑戦（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ） ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０ ６２５−６４７に見出すことができる。
ＳＫチャネルの公知のモジュレーターは、大きな分子又はペプチドであること（アパミン、スキラトキシン、ツボクラリン、塩化デカリニウム、ＵＣＬ１６８４）、又は効果が弱いこと（１−ＥＢＩＯ、リルゾール）を欠点として持つ。したがって、最適化された薬理学的プロファイルを有する化合物に対する継続した需要がある。特に、ＳＫ３チャネルモジュレーターなどの選択的リガンドに対する強い需要がある。
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
Figure 2008543915
の化合物、任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下記に規定する通りである。
第２の態様において、本発明は、少なくとも１種類の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、本発明の化合物、任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患又は障害又は状態が、ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
いっそうさらなる態様では、本発明は、障害、疾患又は状態がＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための方法に関し、この方法は、本発明の化合物、任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の治療有効量を、それを必要としているこれらの動物の生体に投与するステップを含む。
本発明の他の目的は、当業者であれば下記の詳しい説明及び実施例から明らかであろう。
２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
Figure 2008543915
の化合物、任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、フェニル基を表し（該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）、
Ｒ２は、水素又はアルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される（Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルである）が、
ただし、この化合物は、Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アニリン、Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロアニリン、Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロアニリン、Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−アニリン、Ｎ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−アニリン、又はＮ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンではない。
一実施形態では、Ｒ１は
Figure 2008543915
を表し、
式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの４つ全てが水素を表さない。
より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの４つ全てが水素を表さない。
第２の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、Ｒｃ及びＲｄは水素を表す。特別な実施形態では、Ｒａは、メチルなどのアルキルを表し、Ｒｂはトリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒａは、フルオロなどのハロを表し、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表す。
より好ましい実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、及びアルキルからなる群から選択され、Ｒｃ及びＲｄは、水素を表す。
さらなる実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｄは、水素を表す。特別な実施形態では、Ｒｂは、クロロ又はフルオロなどのハロを表し、Ｒｃは、クロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表し、Ｒｃは、クロロ、フルオロ又はブロモなどのハロを表す。いっそうさらなる実施形態では、Ｒｂは、メチルなどのアルキルを表し、Ｒｃは、フルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表し、Ｒｃは、メチルなどのアルキルを表す。
より好ましい実施形態では、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｄは、水素を表す。
いっそうさらなる実施形態では、Ｒｂ及びＲｄは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｃは、水素を表す。特別な実施形態では、Ｒｂは、クロロ又はフルオロなどのハロを表し、Ｒｄは、クロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表し、Ｒｄは、トリフルオロメチルを表す。いっそうさらなる実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表し、Ｒｄは、フルオロなどのハロを表す。
より好ましい実施形態では、Ｒｂ及びＲｄは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｃは、水素を表す。
さらなる実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、Ｒｄは、水素を表す。特別な実施形態では、Ｒａは、フルオロなどのハロを表し、Ｒｂは、フルオロなどのハロを表し、Ｒｃは、フルオロなどのハロを表す。
より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒｄは、水素を表す。
いっそうさらなる実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、Ｒｄ並びにＲａ、Ｒｂ及びＲｃの残りの２つが、水素を表す。特別な実施形態では、Ｒｃは、クロロ又はフルオロなどのハロを表す。さらなる実施形態では、Ｒｃは、トリフルオロメチルを表す。いっそうさらなる実施形態では、Ｒｃは、トリフルオロメトキシを表す。さらなる実施形態では、Ｒｂは、クロロなどのハロを表す。いっそうさらなる実施形態では、Ｒｂは、トリフルオロメチルを表す。
より好ましい実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの１つは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒｄ並びにＲａ、Ｒｂ及びＲｃの残りの２つが、水素を表す。
さらなる実施形態では、Ｒ２は水素を表す。
いっそうさらなる実施形態では、Ｒ２は、メチルなどのアルキルを表す。
さらなる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、水素を表す。
特別な実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジクロロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−メチルアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−４−フルオロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３，４−トリフルオロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロアニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−シアノ−アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル−アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；又は
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−アニリン；
又は医薬として許容されるその塩である。
上記のような実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
置換基の定義
本発明の状況において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
本発明の状況において、アルキル基とは、直鎖状又は分枝状の一価飽和炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含めた、１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルキル）を含有することが好ましい。好ましい実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、及び第三級ブチルを含めたＣ１〜４アルキル基を表す。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３アルキル基を表す。
アルコキシは、Ｏ−アルキル（アルキルは上記で定義した通り）である。
医薬として許容される塩
本発明の化合物は、意図する投与のために適切な任意の形態で提供し得る。適切な形態には、本発明の化合物の医薬として（すなわち生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が挙げられる。
医薬として許容される付加塩の例には、これらだけに限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩由来、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの無毒の無機及び有機の酸付加塩が挙げられる。このような塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成し得る。
本発明の化合物の医薬として許容されるカチオン塩の例には、これらだけに限らないが、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩などが挙げられる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成し得る。
本発明の状況において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、医薬として許容される塩として意図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応性基又は誘導可能な基が修飾された化合物が含まれる本発明の物質の、適切なプロドラッグの例が含まれる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基が修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容される溶媒と共に、溶解性又は不溶解性形態で提供され得る。溶解性形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含まれ得る。本発明の目的のために、溶解性形態は一般に、不溶解性形態と同等であると考えられている。
立体異性体
当業者であれば、本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含むことができ、このような化合物は異性体形態で存在することを理解するであろう。
さらに、本発明の化合物は、（＋）及び（−）形態の鏡像異性体、並びにラセミ体（±）としても存在し得る。このような異性体のラセミ体及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明には、全てのこのような異性体、及びラセミ混合物を含めた任意のこれらの混合物が含まれる。
ラセミ体は、公知の方法及び技術によって鏡像異性体に分割することができる。異性体塩に分割する１つの方法は、光学活性な酸を使用し、塩基で処理することによって光学活性なアミン化合物を遊離することである。ラセミ体を鏡像異性体に分割する他の方法は、光学活性マトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の、例えば分別晶出によって、それらの鏡像異性体に分割することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物と光学活性な活性化カルボン酸との反応による、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸から由来したものなどのジアステレオマーアミドの形成によって分割することもでき、或いは本発明の化合物と光学活性なクロロホルメートなどとの反応によるジアステレオマーカルバメートの形成によって分割することもできる。
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによる「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されたものが含まれる。
光学活性化合物も、光学活性出発物質から調製することができる。
標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識又は非標識形態で使用し得る。本発明の状況において、標識化合物は、通常天然に見出される原子質量若しくは質量数とは違う原子質量若しくは質量数を有する原子で置換された、１個又は複数の原子を有する。標識によって前記化合物の容易な定量的検出が可能となるであろう。
本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断手段、放射性トレーサー、又はモニタリング物質として、及びｉｎ ｖｉｖｏのレセプターイメージングに有用であり得る。
本発明の標識された異性体は、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有することが好ましい。ポジトロンを放射する放射性核種は、全て使用の候補である。本発明の状況において、放射性核種は、２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、及び１８Ｆから選択されることが好ましい。
本発明の標識された異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子イメージングコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、及びコンピューター体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）又はこれらの組合せから選択することができる。
調製方法
本発明の化合物は、例えば実施例に記載の方法などの、化学合成の従来の方法によって調製され得る。本出願に記載する方法のための出発物質は公知であり、又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製され得る。
また、本発明の１つの化合物は、従来の方法を使用して本発明の他の化合物に変換することができる。
本明細書に記載する反応の最終生成物は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の技術によって単離し得る。
生物活性
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＳＫチャネルを調節する能力を試験し得る。Ｓｔｒｏｂａｅｋらによる「ＨＥＫ２９３細胞に発現する低コンダクタンスＣａ２＋依存性Ｋチャネルの薬理学的特性（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌｓ）」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ １２９ ９９１−９９９において記載されたパッチクランプ法により、ＳＫ電流における化合物が誘起する変化を測定することによって、機能的調節を決定することができる。この種類の測定から、例えば遮断薬／阻害薬のＫｉ又はＩＣ５０値、及び開口薬／活性薬のＥＣ５０値などの、所与の化合物の効力を決定することができる。同様のデータを他のパッチクランプ構成、及び様々な細胞系において内因的に発現するチャネルから得ることができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＳＫ１及びＳＫ２に対してより、ＳＫ３に対して選択性を示す。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、正のＳＫ３チャネルモジュレーターなどの正のＳＫチャネルモジュレーターである。いっそうさらなる実施形態では、本発明の化合物は、陰のＳＫ３チャネルモジュレーターなどの陰のモジュレーターである。特別な実施形態では、本発明の化合物は、ＳＫ３チャネル遮断薬などのＳＫチャネル遮断薬である。
パッチクランプ実験において観察された活性に基づくと、本発明の化合物は、疾患又は障害又は状態が、ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
特別な実施形態では、本発明の化合物は、欠神発作、加齢による記憶力劣化、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、運動失調、注意欠陥、禿頭症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱流出路閉塞、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心臓血管疾患、認知機能障害、大腸炎、便秘、けいれん、冠動脈攣縮、冠動脈心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、２型糖尿病、月経困難症、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流症、胃腸運動性減弱症、胃腸運動機能不全、聴力損失、高インスリン血症、高血圧症、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性痛覚、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習不全、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、片頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後イレウス、早産、精神病、精神異常、腎機能異常、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、脳卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、尿生殖器障害、血管けいれん、失明、及び口腔乾燥症の治療、予防又は軽減に有用であると考えられる。
現時点では、活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な用量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇのＡＰＩ、さらに好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０〜約１００ｍｇのＡＰＩの範囲内であることが意図されているが、正確な投与方法、投与する形態、考慮される適応症、被検者、特に関与する被検者の体重、さらに担当する医師又は獣医師の好みと経験に依存する。
本発明の好ましい化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモル範囲、すなわち１μＭ未満から約１００μＭまでの範囲で生物活性を示す。
医薬組成物
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
治療に使用する本発明の化合物は、生化合物の形態で投与し得るが、１種若しくは複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／又は他の従来の医薬助剤と共に、医薬組成物中に、任意選択で生理学的に許容できる塩の形態で、有効成分を導入することが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明は、１種若しくは複数の医薬として許容される担体と、任意選択で当技術分野において公知であり使用されている他の治療及び／又は予防成分と共に、本発明の化合物、或いは医薬として許容される塩又はその誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に有害でないという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の都合のよい経路で投与され得る。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル剤、糖剤、粉剤、又は液体形態、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋内、又は静脈内注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適切な標準的方法及び従来の技術を使用することにより、任意の当業者が調製することができる。所望の場合、有効成分の徐放を可能にするように適合させた組成物を使用し得る。
製剤及び投与のための技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
実際の用量は、治療する疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量内であり、所望の治療効果を生むために、本発明の特定の状況に対して用量を滴定することによって変化し得る。しかし個別用量毎に、約０．１〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇの有効成分、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する医薬組成物が治療上の処置のために適切であることが、現在のところ意図されている。
有効成分は、１日当たり単一用量又は多回用量で投与され得る。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ほどの低い用量で満足のいく結果を得ることができる。用量範囲の上限は、現在のところ約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
治療法
他の態様では、本発明は、疾患又は障害又は状態が、ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための方法を提供し、この方法は、それらを必要としているヒトを含めたこれらの動物の生体に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
適切な用量範囲は、正確な投与方法、投与する形態、投与の対象となる適応症、関与する被検者及び関与する被検者の体重、さらに担当する医師又は獣医師の好みと経験に従来どおり依存しているが、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムであることが、現在のところ意図されている。
本発明を、下記の実施例を参照しながらさらに例示するが、特許請求する本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
一般原則：手順は、本発明の化合物を調製するために使用する一般的手順を表す。使用する略語は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル
ｍｐ：融点
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温
手順Ａ
２−クロロベンズイミダゾール及び必要とするアミンを、密封バイアル中でアセトニトリル中において懸濁させ、マイクロ波（ＭＷ）照射を用いて１５〜４５分間１５０〜２００℃に加熱した。ｒｔに冷却した後、沈殿した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得た。代わりに、沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨの混合物から再結晶させ、或いはカラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳによって精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。
手順Ａ、Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製の実施例を、スキーム１に示す。
Figure 2008543915
（実施例１）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−クロロアニリンから調製した。この生成物を濾過及び再結晶により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２３８〜２４０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過及び再結晶により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２５５〜２６０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例３）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジクロロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，４−ジクロロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ＞２７０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋、１００）。
（実施例４）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ１９９〜２００℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例５）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−クロロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２５２〜２５７℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例６）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２５０〜２５１℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例７）
Ｎ−（ベンズイミダゾール２−イル）−４−フルオロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−フルオロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（固形、ｍｐ２１５〜２１６℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例８）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，４−ジフルオロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２８３〜２８４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例９）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，５−ジフルオロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２９２〜２９３℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１０）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ１６０〜１６２℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１１）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２５５〜２５７℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１２）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−メチルアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−フルオロ−３−メチルアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（固形、ｍｐ２４６〜２４８℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１３）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２４５〜２４６℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１４）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−４−フルオロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−クロロ−４−フルオロアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ３０６〜３０７℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１５）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，５−ジクロロアニリンから調製した。生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（固形、ｍｐ３１７〜３１８℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋、１００）。
（実施例１６）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２６２〜２６４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋、１００）。
（実施例１７）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ＞２６５℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１８）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２６３〜２６５℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例１９）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ２０４〜２０６℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２０）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（固形、ｍｐ９１〜９２℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２１）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３，４−トリフルオロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び２，３，４−トリフルオロアニリンから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ１８２〜１８３℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２２）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ＞２７５℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋、１００）。
（実施例２３）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−シアノアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−アミノベンゾニトリルから調製した。この生成物を濾過及び分取ＬＣＭＳにより単離して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ２７２〜２７４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２４）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリンから調製した。この生成物を濾過により単離して、表題化合物を塩酸塩として得た（白色固形物、ｍｐ２１２〜２１３℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２５）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−イソプロピルアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び４−イソプロピルアニリンから調製した。生成物を基本的処理によって単離し、アセトニトリルから再結晶して、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ１７９〜１８０℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２（［Ｍ＋１］＋、１００）。
（実施例２６）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−アミノ−４−クロロベンゾトリフルオリドから調製した。生成物を基本的処理によって単離し、分取ＬＣＭＳにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。
Figure 2008543915
（実施例２７）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び３−アミノ−４−メチルベンゾトリフルオリドから調製した。生成物を基本的処理によって単離し、分取ＬＣＭＳにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た。
Figure 2008543915
（実施例２８）
Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニルアニリン
表題化合物を、手順Ａによって２−クロロベンズイミダゾール及び２−アミノ−ビフェニルから調製した。この粗生成物を分取ＬＣＭＳにより精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（白色固形物、ｍｐ１５２〜１５４℃）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８６（［Ｍ＋１］＋、１００）。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2008543915
    任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、
    或いは医薬として許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、フェニル基を表し（該フェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）、
    Ｒ２は、水素又はアルキルを表し、
    Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ’Ｒ’’、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される（Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素又はアルキルである）］。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2008543915
    ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの４つ全てが水素を表さないという条件で、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択される］を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒａ及びＲｂが、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｃ及びＲｄが水素を表す、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒｂ及びＲｃが、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｄが水素を表す、
    請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒｂ及びＲｄが、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒａ及びＲｃが水素を表す、
    請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが、互いに独立に、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｄが水素を表す、
    請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの１つが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｄ、並びにＲａ、Ｒｂ及びＲｃの残りの２つが、水素を表す、
    請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２が水素を表す、
    請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がアルキルを表す、
    請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ３及びＲ４が水素を表す、
    請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジクロロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，４−ジフルオロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジフルオロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−フルオロ−３−メチルアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−４−フルオロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２，３，４−トリフルオロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロアニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−シアノ−アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル−アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン；
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン；又は
    Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−２−フェニル−アニリン；である、
    請求項１に記載の化合物、
    又は医薬として許容されるその塩。
  12. 少なくとも１種類の医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、或いは任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
  13. 薬剤製造のための、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、或いは任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の使用。
  14. ヒトを含めた哺乳動物の疾患又は障害又は状態の、治療、予防又は軽減のための医薬組成物製造のためであり、該疾患又は障害又は状態が、ＳＫチャネルの調節に応答性である、請求項１３に記載の使用。
  15. ＳＫチャネルの調節に応答性である疾患又は障害又は状態が、欠神発作、加齢による記憶力劣化、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、運動失調、注意欠陥、禿頭症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱流出路閉塞、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心臓血管疾患、認知機能障害、大腸炎、便秘、けいれん、冠動脈攣縮、冠動脈心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、２型糖尿病、月経困難症、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流症、胃腸運動性減弱症、胃腸運動機能不全、聴力損失、高インスリン血症、高血圧症、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性痛覚、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習不全、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、片頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、筋波動症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後イレウス、早産、精神病、精神異常、腎機能異常、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、脳卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、尿生殖器障害、血管けいれん、失明、又は口腔乾燥症である、請求項１４に記載の使用。
  16. ヒトを含めた動物の生体の疾患又は障害又は状態を、治療、予防又は軽減するための方法であって、該障害、疾患又は状態が、ＳＫチャネルの調節に応答性であり、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物、或いは任意のその異性体又はその異性体の任意の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の治療有効量を、それらを必要としているこれらの動物の生体に投与するステップを含む方法。
JP2008517496A 2005-06-21 2006-06-21 ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用 Abandoned JP2008543915A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69225205P 2005-06-21 2005-06-21
DKPA200500910 2005-06-21
PCT/EP2006/063405 WO2006136580A2 (en) 2005-06-21 2006-06-21 2-(phenylamino)benzimidazole derivatives and their use as modulators of small-conductance calcium-activated potassium channels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008543915A true JP2008543915A (ja) 2008-12-04
JP2008543915A5 JP2008543915A5 (ja) 2009-07-23

Family

ID=37526982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008517496A Abandoned JP2008543915A (ja) 2005-06-21 2006-06-21 ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7960561B2 (ja)
EP (1) EP1896427A2 (ja)
JP (1) JP2008543915A (ja)
CA (1) CA2612922A1 (ja)
MX (1) MX2007015689A (ja)
WO (1) WO2006136580A2 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
WO2017050259A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
ES2791317T3 (es) * 2016-02-24 2020-11-03 Acesion Pharma Aps Nuevos inhibidores de los canales de potasio
WO2017160922A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
CN110709386B (zh) 2017-03-30 2022-06-07 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 双环杂芳基衍生物及其制备与用途
CN111372928B (zh) * 2017-08-23 2023-05-16 阿塞西翁制药公司 用作钾通道抑制剂的苯并咪唑衍生物
CN114042070A (zh) 2018-09-30 2022-02-15 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途
AU2020405133B2 (en) 2019-12-20 2023-04-27 XWPharma Ltd. Methods of synthesizing 4-valyloxybutyric acid
CA3183185A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Jia-Ning Xiang Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
WO2021257886A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 XWPharma Ltd. Controlled release granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
CA3194665A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Jia-Ning Xiang Modified release compositions of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN117098533A (zh) 2021-03-19 2023-11-21 凯瑞康宁公司 γ-羟基丁酸衍生物的组合释放型制剂的药物动力学

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632578A (ja) * 1963-05-22
GB1171904A (en) * 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
JP2869561B2 (ja) * 1989-05-22 1999-03-10 大塚製薬株式会社 血小板粘着抑制剤
DK0966465T3 (da) * 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
WO2001021160A2 (en) * 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
DE10060292A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung substituierter Benzimidazole zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Inhibierung des Na+/H+-Austauschers beeinflusst werden können und sie enthaltendes Medikament
WO2003043345A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-22 Ntt Docomo, Inc. Image encoding method, image decoding method, image encoder, image decode, program, computer data signal, and image transmission system
DE10304294A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-Substituierte(Benzoimidazol-2-yl)-phenyl, Verfahren zu ihrer Herstellung , ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050054705A1 (en) * 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
WO2004098494A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US7960561B2 (en) 2011-06-14
US20090076106A1 (en) 2009-03-19
WO2006136580A2 (en) 2006-12-28
CA2612922A1 (en) 2006-12-28
EP1896427A2 (en) 2008-03-12
MX2007015689A (es) 2008-02-21
WO2006136580A3 (en) 2007-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008543915A (ja) ２−（フェニルアミノ）ベンズイミダゾール誘導体及び低コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのそれらの使用
JP2008526815A (ja) 低コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしての新規２−アミノベンゾイミダゾール誘導体及びそれらの使用
SK382004A3 (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors
JP2011516561A (ja) 抗葉酸化合物の結晶塩形およびその製造方法
JPWO2006028161A1 (ja) セロトニン５−ｈｔ３受容体作動薬
US8895602B1 (en) 6-pyrazolylamido-3-substituted azabicyclo[3.1.0]hexane compounds as calcium channel inhibitors
US20110318266A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
JP2008509111A (ja) ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのその使用
JP2009511548A (ja) 新規ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体及び小コンダクタンスのカルシウム依存性カリウムチャネルのモジュレーターとしてのこれらの使用
US8048877B2 (en) Guanidine derivatives and their medical use
US8039632B2 (en) 2-aminio-pyridine derivatives and their use as potassium channel modulators
JP2009542602A (ja) ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用
JP2010509249A (ja) 新規な４−アミノ−ピリジン誘導体及びカリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用
US20090048278A1 (en) Novel Quinazoline-2,4-Diamine Derivatives and Their Use as Modulators of Small-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
JP2009518359A (ja) 新規なキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用
CN101180276A (zh) 2-（苯基氨基）苯并咪唑衍生物及其作为小电导钙激活的钾通道调节剂的用途
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090608

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090608

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20110721