JP2009518359A - 新規なキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体、それらの医薬組成物及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の調節のためのそれらの使用。

Description

本発明は、小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の調節剤として有用な、新規なキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、ある治療方法におけるこれらの化合物の使用、及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。

小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネル（ＳＫチャネル）の３つのサブタイプ、すなわちＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３（ＩＵＰＨＡＲを使用するとＫ_Ｃａ２．１〜Ｋ_Ｃａ２．３に、ゲノム命名法を使用するとＫＣＮＮ１〜３に相当）は、クローン化されてきた。これらのチャネルの活性は、該チャネルに構成的に結合されたカルモジュリンを介する細胞内遊離カルシウム濃度（［Ｃａ^２＋］_ｉ）によって測定される。ＳＫチャネルは、十分に活性化されている場合には１μＭの［Ｃａ^２＋］_ｉであるが、それ以外は約０．１μＭまでの［Ｃａ^２＋］_ｉに至る生理的範囲の［Ｃａ^２＋］_ｉによって厳重に調節されている。カリウムに対して選択的に、開口（活性）ＳＫチャネルは、細胞の膜電位に過分極の影響を及ぼす。ＳＫチャネルは、中枢神経系に幅広く発現される。ＳＫ１及びＳＫ２の分布は、高度の重複を示し、マウス脳における新皮質、辺縁系及び海馬の部位に最高水準の発現を見せる。これとは対照的に、ＳＫ３チャネルは、脳幹神経節、視床及び脳幹モノアミン作動性ニューロン、例えば背側縫線、青斑核及び腹側被蓋部に高水準の発現を示す（Ｓａｉｌｅｒ他：「マウス脳における３つの小コンダクタンスＣａ^２＋依存性カリウムチャネルサブユニットであるＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３の免疫組織化学的比較分布（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｓｕｂｕｎｉｔｓ，ＳＫ１，ＳＫ２，ａｎｄ ＳＫ３ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ）」；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ ２６ ４５８〜４６９）。ＳＫチャネルはまた、骨格筋、腺細胞、肝細胞及びＴ−リンパ球を含む複数の末梢細胞中に存在する。

活性ＳＫチャネルの過分極作用は、興奮性細胞の発射パターン及び興奮性の制御において重要な役割を果たす。アパミンなどのＳＫチャネル阻害剤及び４級化ビククリン誘導体は興奮性を増加させることが明らかにされてきたが、開口剤１−ＥＢＩＯは電気的活性を低下させることができる。電圧非依存性の通路を通るＣａ^２＋の流入量が膜電位に対して非常に敏感に反応する非興奮性細胞において、ＳＫチャネルの活性化は推進力を増大させるが、ＳＫチャネルの遮断剤は脱分極効果を有し、ひいてはカルシウムのための推進力を減少させる。

［Ｃａ^２＋］_ｉと膜電位との関連におけるＳＫチャネルの重要な役割に基づいて、ＳＫチャネルは新規治療薬を開発するための興味深い標的である。

ＳＫチャネル及びＳＫチャネル調節剤の概説は、Ｌｉｅｇｅｏｉｓ，Ｊ．−Ｆ．他：「小コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（ＳＫ）チャネルの調節：医薬品化学における新たな挑戦（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３ １０ ６２５〜６４７において見い出すことができる。

知られているＳＫチャネル調節剤は、巨大分子若しくはペプチド（アパミン、スキラトキシン、ツボクラリン、塩化デカリニウム、ＵＣＬ１６８４）であるか、又は有効性が低い（１−ＥＢＩＯ、リルゾール）ことが欠点である。したがって、最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物が絶えず必要とされている。特に、ＳＫチャネル調節剤などの選択的リガンドが是非とも必要である。

この第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：

その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩を提供する。
［式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは、０又は１であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；又は
Ｒ’は、Ｒ’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し；ここで、ｐは、３、４若しくは５であり；又は
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’は、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；
Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｗ−Ｒ^６を表し；ここで、ｗは、０又は１であり、Ｒ^６はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−及びＲ^ｇＲ^ｈＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；又は
Ｒ’’’は、Ｒ’’’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｓ−を形成し；ここで、ｓは、３、４若しくは５であり；又は
Ｒ’’’は、Ｒ^２のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｔ−架橋を形成し；ここで、ｔは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’’’は、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ又はＲ^ｃＲ^ｄＮ−を表し；ここで、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、互いに独立に、水素又はアルキルを表し；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される］。

この第２の態様では、本発明は、医薬として許容できる少なくとも１種の担体、賦形剤又は希釈剤と共に、本発明の化合物、その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様では、本発明は、ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の医薬組成物を製造するための、本発明の化合物、その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の使用を提供する。

その上さらなる態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、前記疾患、障害又は状態は、ＳＫチャネルの調節に応答性であり、それを必要とするかかる動物の生体に、本発明の化合物、その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の治療有効量を投与するステップを含む上記方法に関する。

本発明の他の目的は、当業者であれば以下の詳細な説明及び実施例から明らかであろう。

キナゾリン−２，４−ジアミン誘導体
この第１の態様では、本発明は、式Ｉ

のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体：
その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩を提供する。
［式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは、０又は１であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；又は
Ｒ’は、Ｒ’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し；ここで、ｐは、３、４若しくは５であり；又は
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’は、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；
Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｗ−Ｒ^６を表し；ここで、ｗは、０又は１であり、Ｒ^６はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−及びＲ^ｇＲ^ｈＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；又は
Ｒ’’’は、Ｒ’’’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｓ−を形成し；ここで、ｓは、３、４若しくは５であり；又は
Ｒ’’’は、Ｒ^２のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｔ−架橋を形成し；ここで、ｔは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’’’は、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ又はＲ^ｃＲ^ｄＮ−を表し；ここで、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、互いに独立に、水素又はアルキルを表し；
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される］。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは、０又は１であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；又は
Ｒ’は、Ｒ’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し；ここで、ｐは、３、４若しくは５であり；又は
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’は、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；
ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは上記定義の通りである。

より好ましい実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは０であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’及びＲ’’は、両方とも水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは０であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’及びＲ’’は、両方とも水素を表す。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは０であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３又は４であり；Ｒ’’は水素である。

その上より好ましい実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは０であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは３であり；Ｒ’’は水素である。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは０であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは３であり；Ｒ’’は水素である。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ^１は、

を表し；
ここで、Ｒ^ｍ及びＲ^ｐは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆ−Ｎ−アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは上記定義の通りである。

より好ましい実施形態では、Ｒ^１は、

を表し；
ここで、Ｒ^ｍ及びＲ^ｐは、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びＮ，Ｎ−ジメチル−アミノからなる群から選択される。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^ｍは、水素又はフルオロを表し；Ｒ^ｐは、フルオロ、クロロ又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノを表す。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ^ｍは水素を表し；Ｒ^ｐは、クロロ又はＮ，Ｎ−ジメチル−アミノを表す。

その上より好ましい実施形態では、Ｒ^ｍ及びＲ^ｐは、両方ともフルオロを表す。

さらに好ましい実施形態では、Ｒ^ｍ及びＲ^ｐは、両方とも水素を表す。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、

は、

を表す。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ^２は、

を表し；
ここで、Ｒ^ｎ及びＲ^ｑは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−及びＲ^ｇＲ^ｈ−Ｎ−アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは上記定義の通りである。

より好ましい実施形態では、Ｒ^ｎ及びＲ^ｑは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル及びＲ^ｇＲ^ｈ−Ｎ−アルキルからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、両方とも水素を表す。

さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^ｎ及びＲ^ｑは、互いに独立に、水素、フルオロ、クロロ及びＨ_２Ｎ−メチルからなる群から選択される。

さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ^ｎは、水素、フルオロ又はＨ_２Ｎ−メチルを表し；Ｒ^ｑは、水素、クロロ又はフルオロを表す。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、

は、

を表す。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、

は、

を表し；
ここで、Ｒ^２は上記定義の通りである。

好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、式Ｉの化合物であり、ここで、ｖは０であり、ｗは０である。

最も好ましい実施形態では、本発明のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体は、
Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−（３−アミノメチルベンジル）−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル）］−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ^４−（４−ジメチルアミノベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
（４−クロロベンジル）−［２−（２−フェニルピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］アミン；
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（シアノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ジメチルアミノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^２−（４−クロロベンジル）−Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
又はその医薬として許容できる塩である。

上記実施形態のうち、２つ以上のいずれの組合せも本発明の範囲内にあると考えられる。

置換基の定義
本発明の状況において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。

本発明の状況において、アルキル基は、直鎖又は分枝の１価の飽和炭化水素鎖を意味する。該炭化水素鎖は、１から６個までの炭素原子を含むことが好ましく（Ｃ_１〜６−アルキル）、これにはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ_１〜４−アルキル基を表し、これにはブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルが含まれる。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ_１〜３−アルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。

アルコキシは、Ｏ−アルキルであり、ここでアルキルは上記定義の通りである。

医薬として許容できる塩
本発明の化合物は、目的とする投与に適した任意の形態で提供することができる。適当な形態には、本発明の化合物の、医薬として（すなわち生理的に）許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。

医薬として許容できる付加塩の例には、非毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、例えば、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、硫酸由来の硫酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、琥珀酸由来の琥珀酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。かかる塩は、当技術分野においてよく知られ、且つ記載されている手法で形成することができる。

医薬として許容できる付加塩の他の例には、非毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。かかる塩は、当技術分野においてよく知られ、且つ記載されている手法で形成することができる。

シュウ酸などの、医薬として許容できないと考えられ得るような他の酸は、本発明の化合物及びその医薬として許容できる酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に役立つ可能性がある。

本発明の化合物の、医薬として許容できる陽イオンの塩の例には、陰性基を含む本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩及びアンモニウム塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。かかる陽イオンの塩は、当技術分野においてよく知られ、且つ記載されている手法で形成することができる。

本発明の状況において、Ｎを含む化合物の「オニウム塩」はまた、医薬として許容できる塩として企図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグの形態の例には、親化合物の１個又は複数の反応基又は誘導体化できる基において修飾された化合物を含む、本発明による物質の適当なプロドラッグの例が含まれる。特に関心のあるものは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基において修飾された化合物である。適当な誘導体の例は、エステル又はアミドである。

本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒と共に、溶解性又は不溶解性の形態で提供されることが可能である。溶解性の形態はまた、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物の形態を含む。一般的に、溶解性の形態は、本発明の目的において不溶解性の形態と同等であると考えられる。

立体異性体
本発明の化合物が１個又は複数のキラル中心を含むことができ、かかる化合物が異性体の形態で存在することは、当業者によって認識されるであろう。

さらに、本発明の化合物は、ラセミ体（±）のみならず（＋）体及び（−）体でのエナンチオマーとして存在し得る。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、本発明の範囲内にある。

本発明には、かかるすべての異性体、及びラセミ混合物を含めたそれらの任意の混合物が含まれる。

ラセミ体は、知られている方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。異性体の塩を分離する１つの方法は、光学活性な酸を使用すること、及び光学活性なアミン化合物を塩基で処理することによって遊離させることである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性な基質上でのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−の塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、光学対掌体に分割することができる。

本発明の化合物はまた、以下による分割も可能である。すなわち、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸由来などの光学活性な活性カルボン酸と本発明の化合物との反応により、ジアステレオマーのアミドを形成させることによる分割、又は、光学活性なクロロギ酸塩などと本発明の化合物との反応により、ジアステレオマーのカルバミン酸塩を形成させることによる分割などである。

光学異性体を分割するためのさらなる方法が、当技術分野において知られている。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ及びＷｉｌｅｎ Ｓによって、「エナンチオマー，ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されたものが含まれる。

光学活性な化合物はまた、光学活性な出発物質から調製することができる。

標識化合物
本発明の化合物は、それらの標識されている形態、又はそれらの標識されていない形態で使用され得る。本発明の状況において、該標識化合物は、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている、１個又は複数の原子を有する。標識することにより、前記化合物を定量的に検出することが容易になるであろう。

本発明の標識化合物は、種々の診断方法における、診断ツール、放射線トレーサー又はモニタリング試薬として、及びｉｎ ｖｉｖｏ受容体画像に有用であり得る。

本発明の標識異性体は、標識として少なくとも１種の放射性核種を含むことが好ましい。陽電子放出核種はすべて使用に値する。本発明の状況において、該放射性核種は、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ及び^１８Ｆから選択されることが好ましい。

本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子イメージングコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はそれらの組合せから選択することが可能である。

調製方法
本発明の化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法によって調製することができる。本明細書に記載されている工程のための出発物質は、知られているか、又は市販の薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。

本発明のある化合物はまた、従来の方法を用いて、本発明の別の化合物に変換することができる。

本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。

生物活性
本発明の化合物については、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＳＫチャネルの調節能を試験することができる。機能的調節は、Ｓｔｒｏｂａｅｋ他：「ＨＥＫ２９３細胞に発現された小コンダクタンスＣａ^２＋依存性Ｋチャネルの薬理学的特性決定（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｋ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌｓ）」，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ １２９ ９９１〜９９９に記載されているようなパッチクランプ法によって、化合物誘発性のＳＫ電流の変化を測定することによって決定することができる。この種の測定から、所与の化合物の有効性を、例えば、遮断剤／阻害剤についてはＫ_ｉ又はＩＣ_５０値として、開口剤／活性剤についてはＥＣ_５０値として決定することができる。他のパッチクランプ型から、及び種々の細胞系に内因的に発現されたチャネルから同様のデータを得ることができる。

一実施形態では、本発明の化合物は、ＳＫ１及びＳＫ２よりもＳＫ３に対して選択性を示す。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、正のＳＫ３チャネル調節剤などの正のＳＫチャネル調節剤である。その上さらなる実施形態では、本発明の化合物は、負のＳＫ３チャネル調節剤などの負の調節剤である。特別な実施形態では、本発明の化合物は、ＳＫ３チャネル遮断剤などのＳＫチャネル遮断剤である。

パッチクランプ実験で認められた活性に基づいて、本発明の化合物は、ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。

特別な実施形態では、本発明の化合物は、以下の治療、予防又は緩和に有用であると考えられる。すなわち、アブサンス発作、加齢による記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、運動失調、注意欠陥障害、脱毛症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱排出障害、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心血管障害、認知機能障害、大腸炎、便秘、けいれん、冠動脈けいれん、冠動脈性心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、ＩＩ型糖尿病、月経困難、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流症、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、難聴、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習欠陥、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、片頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、ミオキミア、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後イレウス、早産、精神病、精神障害、腎障害、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器障害、血管けいれん、失明及び口腔乾燥である。

活性医薬成分（ＡＰＩ）の適当な投与量は、約０．１から約１０００ｍｇＡＰＩ／日まで、より好ましくは約１０から約５００ｍｇＡＰＩ／日まで、最も好ましくは約３０から約１００ｍｇＡＰＩ／日までの範囲内であるが、この投与量は、的確な投与方法、該成分が投与される形態、考えられる適応症、被験者及び特に関係被験者の体重、並びにその上、主治医又は担当獣医の優先選択及び経験によって決まると現在では考えられている。

本発明の好ましい化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモルの範囲、すなわち１μＭ未満から約１００μＭまでの範囲で生物活性を示す。

医薬組成物
本発明の他の態様では、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。

治療に使用するための本発明の化合物は、未加工の化合物の形態で投与され得るが、該活性成分を、場合によって生理的に許容できる塩の形態で、医薬組成物中に１種又は複数種の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の通例の医薬助剤と共に導入することが好ましい。

好ましい実施形態では、本発明は、医薬として許容できる１種又は複数種の担体、及び、場合によって、当技術分野において知られており、且つ使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と共に、本発明の化合物、又はその医薬として許容できる塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。該担体（１種又は複数種）は、製剤の他の成分と化学反応を起こさない、且つそれを投与された者に害を及ぼさないという意味で「許容できる」必要がある。

本発明の医薬組成物は、所望の療法に適した任意の好都合な経路で投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、具体的には、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉末剤又は液体剤形での投与、及び非経口投与、具体的には、皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、いずれの当業者によっても、所望の製剤に適切な標準方法及び従来技術を用いて調製されることが可能である。所望の場合には、該活性成分が持続放出されるように構成された組成物を使用してもよい。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、経肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、経膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内の注射若しくは注入を含む）投与に適したもの、或いは、粉末剤及び液体エアゾール剤の投与を含む吸入若しくは通気による投与、又は持続放出性製剤に適した形態にあるものであってもよい。持続放出性製剤の適当な例には、本発明の化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透性基質が含まれる。この基質は、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい。

したがって、本発明の化合物は、従来の補助剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及びそれらの単位調剤の形態中に入れることが可能である。かかる形態には、固体、及び特に錠剤、充填カプセル剤、粉末剤及びペレット剤、並びに液剤、特に水溶液又は非水溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、並びに同化合物入りカプセル剤（以上全て経口投与用）、直腸投与用坐剤、並びに非経口用の無菌注射用溶液が含まれる。かかる医薬組成物及びそれらの単位剤形は、従来の成分を従来の割合で含むことができ、さらなる活性化合物又は成分を含んでも含まなくてもよく、かかる単位剤形は、使用されるように意図された１日投与量の範囲に応じた任意の適当な有効量の活性成分を含むことができる。

本発明の化合物は、幅広い種類の経口及び非経口の単位剤形で投与されることが可能である。以下の単位剤形が、活性成分として、本発明の化合物か、又は本発明の化合物の医薬として許容できる塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。

医薬組成物を本発明の化合物から調製するためには、医薬として許容できる担体は、固体又は液体のいずれかの可能性がある。固形製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は１種又は複数種の物質であることが可能であり、かかる物質はまた、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としての働きをすることができる。

粉末剤において、該担体は、微粉化した固体であり、微粉化した活性成分との混合物の状態にある。

錠剤において、該活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する該担体と混合され、所望の形状及び大きさで圧縮されている。

該粉末剤及び錠剤は、５又は１０％から約７０％までの活性化合物を含むことが好ましい。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体として、カプセル化材を有する活性化合物の製剤を含むことを意味する。かかるカプセル中、活性成分は、複数の担体の有無にかかわらず、１つの担体に取り囲まれているので、かかるカプセルは該活性成分と関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。

坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ワックスを最初に融解させ、その中に撹拌によって活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を手頃な大きさの金型へ注入し、冷却することにより固める。

経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であると知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提示することができる。

液体製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又はプロピレングリコール水溶液などが含まれる。例として、非経口注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。

したがって、本発明による化合物は、非経口投与用（例として注射、例えばボーラス注射又は持続注入などによる投与用）に調剤することができ、アンプル剤、プレフィルドシリンジ、少容量注入、又は追加の保存剤を有する多回投与用容器での単位剤形で提示することができる。該組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水溶性の溶媒中での乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含んでもよい。また、活性成分は、粉末の形態であってもよい。かかる粉末は、無菌固体を無菌単離すること、又は溶液から凍結乾燥することによって得られ、使用前に、適当な溶媒、例えば発熱物質なしの滅菌水を用いて構成することを目的としている。

経口用に適した水溶性液剤は、所望の通り、活性成分を水に溶解させること、並びに適当な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。

経口用に適した水溶性懸濁剤は、粘性材料を用いて、微粉化した活性成分を水に分散させることによって調製することができる。かかる粘性材料には、天然若しくは合成のゴム糊、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られている懸濁化剤などが挙げられる。

使用直前に、経口投与用の液体剤形に変換されるように意図された固形製剤も含まれる。かかる液体剤形には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、かかる製剤は、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。

表皮への局所投与用に、本発明の化合物を、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮貼付剤として調剤することが可能である。軟膏及びクリームは、例えば、水溶性又は油性の基剤を用い、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を追加して調剤され得る。ローションは、水溶性又は油性の基剤を用いて調剤することができ、通常、１種又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含むものである。

口内の局所投与に適した組成物には、通常、蔗糖及びアカシア又はトラガカントなどの香味を添えた基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。

液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えばスポイト、ピペット又は噴霧器を用いた方法によって、鼻腔に直接塗布される。該組成物は、単回投与又は多回投与用の剤形で提供され得る。

呼吸器管への投与もまた、エアゾール剤を用いて実現することができ、かかるエアゾール剤では、該活性成分が適当な噴射剤を有する加圧型容器の状態で提供される。かかる噴射剤には、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素又は他の適当な気体などが挙げられる。好都合なことに、該エアゾール剤は、レシチンなどの界面活性剤を含むことも可能である。１回分の薬剤は、定量噴霧式バルブを備えることによって制御され得る。

別の方法として、活性成分を、乾燥粉末の形態、例えば、該化合物を、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基材中に混合した粉末の形態で提供することが可能である。好都合なことに、該粉末の担体は鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、例えば、ゼラチンなどのカプセル若しくは薬包、又は該粉末が吸入器を用いることで投与され得るブリスターパックなどの単位剤形で提示することができる。

呼吸器管への投与を目的とした、経鼻投与の組成物を含む組成物において、該化合物は通常粒径が小さく、例えば５ミクロン以下の位数である。かかる粒径は、当技術分野において知られている方法、例えば微粉化によって得ることが可能である。

所望の場合には、該活性成分が持続放出されるように構成された組成物を使用してもよい。

医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。かかる形態において、該製剤は、適切な分量の活性成分を含む単位剤形に細分される。該単位剤形は、パッケージが別個の分量の製剤を含むパッケージされた製剤、例えばパッケージされた錠剤、パッケージされたカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などでよい。同様に、該単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのものであってもよく、又はパッケージされた形態で、これらのうちのいずれかを適切に組み合わせることもできる。

経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び持続注入用の液剤は、好ましい組成物である。

製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版において見い出すことができる。

実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重症度によって決まり、且つ医師の自由裁量の範囲内にあり、且つ所望の治療効果を生み出すために、本発明の特定の状況に合わせて投与量を漸増することによって変更され得る。しかしながら、個々の投与量につき約０．１ｍｇから約５００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇまで、最も好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇまでの活性成分を含む医薬組成物が、治療上の処置に適していると現在では考えられている。

該活性成分は、１日に１回又は数回投与されてもよい。場合によっては、満足のいく結果を、静脈内投与にて０．１μｇ／ｋｇ、及び経口投与にて１μｇ／ｋｇと少ない投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、静脈内投与にて約１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口投与にて１００ｍｇ／ｋｇであると現在では考えられている。好ましい範囲は、静脈内投与にて約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び経口投与にて約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

治療方法
他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態であり、ＳＫチャネルの調節に応答性である疾患、障害又は状態の、治療、予防又は緩和方法であって、それを必要とする、ヒトを含むかかる動物の生体に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。

適当な投与量範囲は、０．１から１０００ｍｇ／日、１０から５００ｍｇ／日、及び特に３０から１００ｍｇ／日であり、従来通り、この投与量範囲は、的確な投与方法、投与される形態、投与が指導される適応症、関係被験者及び関係被験者の体重、並びにその上、主治医又は担当獣医の優先選択及び経験によって決まると現在では考えられている。

本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、かかる実施例は、請求された本発明の範囲に何らかの限定をするためのものではない。

通則：手法は、本発明の化合物を調製するために使用される一般的な手法を表す。使用する略語は以下の通りである。
Ａｃ：アセチル
Ｅｔ：エチル
Ｅｑ：当量
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ：メチル
ｍｐ：融点
ＭＷ：マイクロ波
ｒｔ：室温
ＴＥＡ：トリエチルアミン

手法Ａ
２，４−ジクロロキナゾリン及び２ｅｑの所要のアミンを、密閉バイアル中でアセトニトリル中に懸濁させ、ＭＷ照射を用いて１５０〜２００℃に１５〜４５分間加熱した。ｒｔに冷却後、沈殿した固体を濾過分離し、カラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物を遊離塩基として得た。また、反応混合物を濾過し、再結晶することにより、この生成物をＨＣｌ塩として単離した。

手法Ａの例であるＮ^２，Ｎ^４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）−キナゾリン−２，４−ジアミンの調製を、スキーム１に示す。

手法Ｂ
２，４−ジクロロキナゾリン、ＴＥＡ（５ｅｑ）及び１．１ｅｑのアリールアミン（アミンＡ、スキーム２）をアセトニトリル中に懸濁させ、ｒｔで一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−アリールアルキルアミノ−２−クロロキナゾリンを高収率で得た。続いて、この中間体をアセトニトリルに溶解し、２つ目のアリールアミン１．２ｅｑ（アミンＢ、スキーム２）を加え、反応混合物をＭＷ照射を用いて１５０〜２００℃に１５〜８０分間加熱した。

別の方法として、４−アリールアルキルアミノ−２−クロロキナゾリンを単離せずに、ステップ１の後の粗反応混合物を使用し、アミンＢを加え、ＭＷオーブン中で加熱した。

ステップ２の後、粗生成物を、上記のような水での後処理によって、又は反応混合物からの濾過によって単離し、続いてカラムクロマトグラフィー又は分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の２，４−ビス（アリールアルキルアミノ）−キナゾリンを遊離塩基として得た。また、反応混合物を濾過し、再結晶することにより、この生成物をＨＣｌ塩として単離した。

手法Ｂの例であるＮ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル）］−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミンの調製を、スキーム２に示す。

（実施例１）
Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロキナゾリン及び４−クロロベンジルアミンから２ステップで調製した。（４−クロロベンジル）−（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミンと４−クロロベンジルアミンとの反応後、表題化合物を濾過によって単離し、ＭｅＯＨで還流させ、冷却し、濾過によってＨＣｌ塩として単離した（ｍｐ２６３〜２６４℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ^＋、１００）。

（実施例２）
Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ａによって、２，４−ジクロロキナゾリン及び３，４−ジフルオロベンジルアミンから１ステップで調製した。沈殿した固体を濾過分離し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（ｍｐ２７５〜２７６℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１３（［Ｍ＋１］^＋、１００）。

（実施例３）
Ｎ^２−（３−アミノメチルベンジル）−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、３，４−ジフルオロベンジルアミン及び第２ステップではｍ−キシリレンジアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ１４８〜１４９℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４０６（［Ｍ＋１］^＋、１００）。

（実施例４）
Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル）］−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、３，４−ジフルオロベンジルアミン及び第２ステップでは１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ５８〜５９℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４０９（［Ｍ＋１］^＋、１００）。

（実施例５）
Ｎ^２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ^４−（４−ジメチルアミノベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン及び第２ステップでは３，４−ジフルオロ−ベンジルアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ５９〜６０℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４２０（［Ｍ＋１］^＋、１００）。

（実施例６）
（４−クロロベンジル）−［２−（２−フェニルピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］アミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び第２ステップでは２−フェニルピペリジン（Ｈｅａｌｙ，Ｍａｕｒｅｅｎ Ａ．Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ａ．；Ｓｔｅｍｐ，Ｇｅｏｆｆｒｅｙ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５），２５，３７８９〜９７）から２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ８６〜８７℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４２９（Ｍ^＋、１００）。

（実施例７）
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び第２ステップではＮ−ベンジルエタノールアミンから２ステップで調製した。生成物を濾過によって単離し、続いて分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ１８８〜１９０．５℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１９（Ｍ^＋、１００）。

（実施例８）
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（シアノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び第２ステップでは３−（ベンジルアミノ）−プロピオニトリルから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（油状物）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４２８（Ｍ^＋、１００）。

（実施例９）
Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ジメチルアミノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び第２ステップではＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物を分取ＬＣＭＳによって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（油状物）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ^＋、１００）。

（実施例１０）
Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン及び第２ステップでは（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＴＥＡ、１：２、１％）によって精製し、表題化合物を遊離塩基として得た（固体、ｍｐ９６〜９７℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４２１（［Ｍ＋１］^＋、１００）。

（実施例１１）
Ｎ^２−（４−クロロベンジル）−Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン及び第２ステップでは４−クロロ−ベンジルアミンから２ステップで調製した。沈殿した固体を濾過分離し、アセトニトリルで洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（ｍｐ１６６〜１６７℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１５（Ｍ^＋、１００）。

（実施例１２）
Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン
表題化合物を、手法Ｂによって、２，４−ジクロロ−キナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び第２ステップでは（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから２ステップで調製した。水での後処理後、表題化合物をさらに精製せずに、遊離塩基として単離した（固体、ｍｐ８５〜８６℃）。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ４１５（Ｍ^＋、１００）。

（実施例１３）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的な化合物、すなわち実施例８の化合物の生物活性を実証するものである。小コンダクタンスＣａ^２＋依存性Ｋ^＋チャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）を通過するイオン電流を、パッチクランプ法のホールセル型を使用して記録した。

ｈＳＫ３チャネルを発現しているＨＥＫ２９３組織培養細胞を、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で、５％ＣＯ_２中３７℃にて培養した。密集度６０〜８０％で、細胞をトリプシン処理を経て集菌し、カバースリップ上に播種した。

カバースリップ上で培養した細胞を、倒立顕微鏡に取り付けられた１５μｌ灌流チャンバー（流速１ｍｌ／分まで）中に置き、この顕微鏡を、アースしたファラデーケージ中の振動のないテーブル上に置く。実験は、室温（２０〜２２℃）で行った。ＥＰＣ−９パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ランブレクト、ドイツ）を、ＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュのコンピュータに接続した。データをハードディスクに直接保存し、ＩＧＯＲソフトウェア（Ｗａｖｅｍｅｔｒｉｃｓ、レイクオスウェゴ、オレゴン州、米国）によって分析した。

パッチクランプ法のホールセル型を適用した。手短に記載すると、遠隔制御装置を使用して、ホウケイ酸塩ピペットの先端（抵抗２〜４ＭΩ）を細胞膜上に静かに置く。軽く吸引してギガシール（ピペットの抵抗が１ＧΩを超えて増加する）を形成し、次いでピペット下の細胞膜をさらに強力に吸引することにより破裂させる。細胞の静電容量を電子工学的に補正し、ピペットと細胞内部との間の抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定して補正した。細胞の静電容量は５〜２０ｐＦの範囲であり、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲内であった。Ｒｓ及び静電容量の補正は実験中に（各刺激の前に）更新した。リークサブトラクションは行わなかった。

細胞外液（バス溶液）は、１５６ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ_２、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＫＯＨを用いてｐＨ＝７．４）を含んだ。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで細胞外液で少なくとも１０００倍に希釈した。

細胞内液（ピペット内溶液）は、１５４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含んだ。Ｃａ^２＋の所望の遊離濃度（０．３〜０．４μＭ、Ｍｇ^２＋は常に１ｍＭ）を得るために必要なＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２の濃度は、ＥｑＣａｌソフトウェア（ケンブリッジ、ＵＫ）によって計算して加えた。

ホールセル型を確立した後、０ｍＶの保持電位から電圧ランプ（−８０〜＋８０ｍＶ）を５秒毎に細胞に適用した。安定な基準電流が１００〜５００秒間内に得られ、次いで試験化合物を含む細胞外液に変えることによって化合物を加えた。−７５ｍＶでの電流の変化から活性を定量した。阻害剤に関してＫｉ値を推定した。Ｋｉ値とは基準電流を初期電流の５０％に減少させるのに必要な濃度と定義されている。

本発明の実施例８の化合物に関して測定したＫ_ｉ値は、それぞれ０．３μＭであり、このことは、そのＳＫ３阻害特性を示している。

Claims (14)

1. 式Ｉのキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体
   

   

   
   その任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩
   ［式中、
   Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは、０又は１であり、Ｒ^５はフェニル基であり；このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
   Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；又は
   Ｒ’は、Ｒ’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し；ここで、ｐは、３、４若しくは５であり；又は
   Ｒ’は、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’は、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；
   Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｗ−Ｒ^６を表し；ここで、ｗは、０又は１であり、Ｒ^６はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−及びＲ^ｇＲ^ｈＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
   Ｒ’’’及びＲ’’’’は、互いに独立に、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；又は
   Ｒ’’’は、Ｒ’’’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｓ−を形成し；ここで、ｓは、３、４若しくは５であり；又は
   Ｒ’’’は、Ｒ^２のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｔ−架橋を形成し；ここで、ｔは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’’’は、水素若しくはＲ^ｂ−アルキルであり；
   Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ又はＲ^ｃＲ^ｄＮ−を表し；ここで、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、互いに独立に、水素又はアルキルを表し；
   Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
   Ｒ^３及びＲ^４は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル及びアルコキシからなる群から選択される］。
2. Ｒ^１が、−（ＣＨ_２）_ｖ−Ｒ^５を表し；ここで、ｖは、０又は１であり、Ｒ^５はフェニル基であり、このフェニル基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆＮ−アルキルからなる群から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており；
   Ｒ’及びＲ’’が、互いに独立に、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；又は
   Ｒ’が、Ｒ’’と一緒になって−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し；ここで、ｐは、３、４若しくは５であり；又は
   Ｒ’が、Ｒ^１のフェニル基のオルト位に−（ＣＨ_２）_ｑ−架橋を形成し；ここで、ｑは、２、３若しくは４であり；Ｒ’’が、水素若しくはＲ^ａ−アルキルであり；
   ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは請求項１に定義の通りである、請求項１に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
3. Ｒ^１が、
   

   

   
   を表し；
   ここで、Ｒ^ｍ及びＲ^ｐは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｅＲ^ｆＮ−及びＲ^ｅＲ^ｆ−Ｎ−アルキルからなる群から選択され；
   ここで、Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは請求項１に定義の通りである、請求項１に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
4. 

   
   が、
   

   

   
   を表す、請求項１に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
5. Ｒ^２が、
   

   

   
   を表し；
   ここで、Ｒ^ｎ及びＲ^ｑは、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルキル、Ｒ^ｇＲ^ｈＮ−及びＲ^ｇＲ^ｈ−Ｎ−アルキルからなる群から選択され；
   ここで、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは請求項１に定義の通りである、請求項１から４までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
6. 

   
   が、
   

   

   
   を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
7. 

   
   が、
   

   

   
   を表し；
   ここで、Ｒ^２は請求項１に定義の通りである、請求項１から４までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
8. ｖが０であり、ｗが０である、請求項１から７までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
9. Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（４−クロロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２，Ｎ^４−ビス（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−（３−アミノメチルベンジル）−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル）］−Ｎ^４−（３，４−ジフルオロベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ^４−（４−ジメチルアミノベンジル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   （４−クロロベンジル）−［２−（２−フェニルピペリジン−１−イル）キナゾリン−４−イル］アミン；
   Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ヒドロキシエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（シアノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−ベンジル−Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（ジメチルアミノエチル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^２−（４−クロロベンジル）−Ｎ^４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   Ｎ^４−（４−クロロベンジル）−Ｎ^２−（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
   又はその医薬として許容できる塩である、請求項１に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体。
10. 医薬として許容できる少なくとも１種の担体、賦形剤又は希釈剤と共に、請求項１から９までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の治療有効量を含む医薬組成物。
11. 医薬品を製造するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の使用。
12. ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和用の医薬組成物を製造するための、請求項１１に記載の使用。
13. ＳＫチャネルの調節に応答性である疾患、障害又は状態が、アブサンス発作、加齢による記憶喪失、アルツハイマー病、狭心症、不整脈、喘息、不安、運動失調、注意欠陥障害、脱毛症、双極性障害、膀胱興奮性亢進、膀胱排出障害、膀胱けいれん、脳腫瘍、脳虚血、慢性閉塞性肺疾患、癌、心血管障害、認知機能障害、大腸炎、便秘、けいれん、冠動脈けいれん、冠動脈性心疾患、嚢胞性線維症、認知症、うつ病、ＩＩ型糖尿病、月経困難、てんかん、胃腸障害、胃食道逆流症、胃腸運動性減弱、胃腸運動不全、難聴、高インスリン血症、高血圧、免疫抑制、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、間欠性跛行、過敏性腸症候群、虚血、虚血性心疾患、学習欠陥、男性勃起不全、躁うつ病、記憶障害、片頭痛、気分障害、運動ニューロン疾患、ミオキミア、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、神経因性疼痛、疼痛、パーキンソン病、多発性嚢胞腎、術後イレウス、早産、精神病、精神障害、腎障害、レイノー病、鼻漏、分泌性下痢、発作、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、痙縮、睡眠障害、卒中、外傷性脳損傷、三叉神経痛、尿失禁、泌尿生殖器障害、血管けいれん、失明又は口腔乾燥である、請求項１２に記載の使用。
14. ＳＫチャネルの調節に応答性である、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和方法であって、それを必要とする前記動物の生体に、請求項１から９までのいずれか一項に記載のキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体、又はその任意の異性体若しくはその異性体の任意の混合物、又はその医薬として許容できる塩の治療有効量を投与するステップを含む該方法。