CN117362231A - 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途 - Google Patents

一种取代脒类化合物的合成方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117362231A
CN117362231A CN202311270725.8A CN202311270725A CN117362231A CN 117362231 A CN117362231 A CN 117362231A CN 202311270725 A CN202311270725 A CN 202311270725A CN 117362231 A CN117362231 A CN 117362231A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
pharmaceutically acceptable
unsubstituted
alkyl
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311270725.8A
Other languages
English (en)
Inventor
范为正
唐春雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanojin Pharmaceutical Technology Wuxi Co ltd
Original Assignee
Sanojin Pharmaceutical Technology Wuxi Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanojin Pharmaceutical Technology Wuxi Co ltd filed Critical Sanojin Pharmaceutical Technology Wuxi Co ltd
Priority to CN202311270725.8A priority Critical patent/CN117362231A/zh
Publication of CN117362231A publication Critical patent/CN117362231A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提公开了一种取代脒类化合物的合成方法及其用途，属于化学医药领域。本发明提供如式(I)所示取代脒类化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，可作为CB1抑制剂，用于治疗和/或预防肥胖、糖尿病、肾病等代谢相关疾病。

Description

一种取代脒类化合物的合成方法及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种取代脒类化合物的合成方法及其用途。
背景技术
大麻(Marijuana，植物学名Cannabis)能够改变感知并使精神激动、自觉欣快；或沉湎抑郁、惊慌失措，这些作用主要由大麻中所含四氢大麻酚所引起的，1964年首次纯化出大麻的主要活性成分-四氢大麻酸，并阐明了其化学结构(Nakamura P.E，et al.Thepharmacology ofSR141716A:A Review[J]·CNSDrug Reviews,1999,5(1):43-58)。四氢大麻酚是一种芳香类萜，其还具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼以及抗高血压等多种药理作用。
大麻素(cannabinoid，CB)受体是指对大麻类物质有应答的受体，属G蛋白偶联受体。大麻素受体主要有CB1和CB2两种亚型，其中CB1受体主要表达于中枢神经系统，又名中枢性大麻素受体，但也表达于肺、肝脏以及肾脏等外周组织中。CB2受体主要存在于外周神经元，又名外周型大麻素受体，在中枢神经系统中仅有少量表达，功能之一都是阻止神经递质的释放。它们的主要区别在于其氨基酸序列、信号转导机制、器官分布及对某些激动剂和抑制剂敏感度不同。
CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层，小脑和大脑皮层。CB1受体的这种分布可能与大麻素对记忆、认知、运动控制的调节有关。CB1受体被认为是在大脑中表达最广泛的G蛋白偶联受体，由473个氨基酸，7个跨膜结构域构成。CB1受体N端胞外区域包含116个氨基酸残基，这一结构对于CB1受体的生物学特性和血浆中薄膜的表达具有决定性作用，CB1的N端对于调节配体的特异性和细胞表面受体对配体药物的亲和力具有重要作用。研究表明，大麻素受体I型的内源性配体对食物摄取和能量消耗有双重调控作用，从而达到控制体重的目的。
内源性大麻素系统的研究推动了CB1受体拮抗剂研究的发展，INV-202是一种InversagoPharma公司开发的小分子CB1反向激动剂/拮抗剂，用于几种代谢疾病的潜在治疗，包括糖尿病，肾病。
迫于现今肥胖和糖尿病等代谢疾病在全球的大流行，开发更多具有高效力，高选择性和安全性的药物已经成为当前领域的迫切需要。本发明人在研究CB1抑制剂过程中发现一类新的取代脒类化合物，期望能找到一款具有良好的药物代谢和药代动力学(DMPK)的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的CB1受体抑制活性和/或具有良好药效学/药代动力学性能的可作为CB1受体拮抗剂的新颖化合物及其可药用盐，以及其在治疗或减轻CB1受体相关疾病如肥胖，糖尿病等CB1受体介导的疾病中的用途。
本发明的一个目的是提供通式(I)所示结构的取代脒类化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
式中：
R1和R2独立选自氢或选自下组的取代基：卤素(F、Cl、Br、I)、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基(如三氟甲基)；
R3选自H、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基、酰基R4-CO-、磺酰基R5-SO2-、酯基R6O-CO-、C2-C10烯基、C2-C10炔基、取代或未取代的芳基或杂芳基、取代的膦酰基、取代的氧膦基、取代的硼酸酯、取代的甲硅烷基或亚氨基；
R4、R5独立选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、胺基-NR4’R4”；取代相应的取代基为卤素、羟基；R4’、R4”独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R6选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；取代相应的取代基为卤素、羟基。
优选的，R1和R2独立选自氢或卤素(F、Cl、Br、I)。
优选的，R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰基R4-CO-；其中酰基进一步选自 Ra，Rb和Rc分别独立选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-3卤代烷基。
其中C1-3卤代烷基进一步优选二氟甲基。
优选的，本发明具体提供如下取代脒类化合物：
本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
一方面，本发明提供了上述通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备用作抑制CB1信号通道药物中的用途。
另一方面，本发明提供了上述通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备肥胖、糖尿病，肾病等代谢相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
其中，药学上可接受的载体包括：微球、纳米粒和脂质体。
在本发明的一种实施方式终，所述药物组合物剂型包括注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
有益效果：
本发明化合物可作为CB1受体抑制剂，相较阳性对照物(INV-202)的活性或选择性显著提高，且可用于治疗和/或预防CB1调节的疾病用途，比如肥胖、糖尿病、肾病等代谢疾病。另外，本发明的化合物或其盐几乎不具有副作用，并具有良好的药物代谢和药代动力学。因此，本发明所设计的化合物具有很好的开发应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
在本发明中“C1-C6烷基”是指分别为1至6个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基和2-甲基-2-丙基。
在本发明中“C3-C6环烷基”是指分别为3至6个碳原子的环烷基。
在本发明中“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。
在本发明中“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性，刺激性，过敏反应等的盐，并具有合理的收益/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
本发明化合物通过以下反应方案来实施：
反应式1：
如反应式1所示，
1)4-(五氟-λ6-硫烷基)苯-1-磺酰氯经与氨反应得到的化合物I-2；
2)化合物I-2在THF中，碱存在下和氯甲酸甲酯反应得到化合物I-3；所述碱可以是三乙胺，DIPEA，碳酸钾或碳酸钠；
3)化合物I-3和I-4反应得到化合物I-5；
4)化合物I-5与2-甲基-2-疏基硫酸脲反应得到化合物I-6；
5)化合物I-6与化合物I-7在经取代得到化合物I-8；
6)化合物I-8经SFC手性拆分得到通式I化合物。
其中R1和R2独立选自氢或选自下组的取代基：卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、取代的烷基、烷氧基、氨基、取代的磺酰基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的羧基、酰基、取代的烯基、取代的炔基、取代的膦酰基、取代的氧膦基、取代的硼酸酯、取代的甲硅烷基或亚氨基。
<药物组合物>
本发明还提供药物组合物，包含上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的药物组合物包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解为这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。
实施例1：N-((E)-N'-(E)-((S)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(1)
4-(五氟-6-磺胺基)苯磺酰胺(b)的制备
将4-(五氟-λ6-硫烷基)苯-1-磺酰氯(10g,33.0mol)溶于氨甲醇(100mL,7M)中，室温搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，经柱纯化得到4-(五氟-6-磺胺基)苯磺酰胺(b)(8.2g,产率：87％)。MS-ESI(m/z)：283.0[M-l]+
(4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(c)的制备
将4-(五氟-6-磺胺基)苯磺酰胺(b)(8g,28.2mmol)溶于THF(100mL)中，依次加入氯甲酸甲酯(2.66g,28.2mmol)和三乙胺(6mL,42.3mmol)，室温反应8小时，反应结束后，慢慢倒至水中，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，柱纯化得到(4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(c)(7.2g，产率：75％)。
MS-ESI(m/z)：342.1[M+l]+
3-(4-氯苯基)-N-((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(e)的制备
将(4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)氨基甲酸甲酯(c)(7g,20.5mmol)溶于甲苯(100mL)中，慢慢加入3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(d)(5.3g,20.5mmol)加完后，将反应液加热至回流搅拌5小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，经柱纯化得到3-(4-氯苯基)-N-((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(e)(8.3g，产率：71％)。MS-ESI(m/z)：566.1[M+l]+
(E)-N’-((E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰氨基硫代甲酸甲酯(f)的制备
将3-(4-氯苯基)-N-((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(e)(8g,14.1mmol)溶于氯苯(100mL)中，加入PCl5(3g,14.1mmol)，加热回流搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，将浓缩物溶于二氯甲烷(100mL)中，-78℃下加入S-甲基异硫脲碘化物(9.2g,42.3mmol)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(20mL)溶液和三乙胺(3mL,21.1mmol)，加完后，室温搅拌过夜，反应结束后，加入100mL水，二氯甲烷(100mL x 2)萃取，合并有机层，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经柱纯化得到(E)-N’-((E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰氨基硫代甲酸甲酯(f)(3.7g，产率：41％)。MS-ESI(m/z)：638.1[M+l]+
N-((E)-N'-(E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(g)的制备
将(E)-N’-((E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰氨基硫代甲酸甲酯(f)(200mg,0.31mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入吡啶(37mg,0.46mmol)，加热至70℃反应3小时。反应结束后，冷却，倒入水中，经乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱纯化分离得到N-((E)-N'-(E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(g)(120mg，产率：59％)。MS-ESI(m/z)：649.1[M+l]+
N-((E)-N'-(E)-((S)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(1)
N-((E)-N'-(E)-(3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺胺基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(g)(120mg)经SFC手性拆分得到N-((E)-N'-(E)-((S)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)((4-(五氟-6-磺酰基)苯基)磺酰基)亚氨基)甲基)氨基甲酰亚胺基)乙酰胺(1)(45mg)，白色固体，MS-ESI(m/z)：649.1[M+l]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(m,2H),8.07(d,J＝0.7Hz,4H),7.71-7.65(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.36-7.21(m,5H),4.69(dd,J＝4.7,2.8Hz,1H),4.27(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.19(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H),2.15(s,3H).
利用相应的中间体代替实施例1合成原料，按照与实施例1相似的操作合成实施例2-11(参见表1)，从而得到期望的产物。
表1
生物学实施例：
测定1：在特异性表达CB1受体和EGFP报告系统的EGFP-CB1-U20S细胞模型上筛选CB1受体抑制剂。
实验方法：
将稳定表达EGFP-CB1融合蛋白的U20S细胞(购自美国Thermo公司BioImage分公司)，37℃5％CO2培养于含0.5mg/ml G418和10％FBS的DMEM(高糖)培养液中，按照细胞0.7×I04个/100μl/孔种于可进行荧光检测的96孔培养板，37℃5％CO2培养46-48h。细胞用100μl/孔分析培养液(含10mM HEPES、1％FBS)洗两次，加入100μl/孔分析培养液，加入50μl/孔4X化合物(4X指的是终浓度4倍浓度。化合物的终浓度是0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000nΜ中的五到七个浓度)37℃5％CO2孵育1h后，加入50μl/孔4-X激动剂即4μΜWIN55,212-2(购自Sigma公司，用DMSO配成10mM母液)(终浓度1μΜ)37℃ 5％CO2孵育1h，在IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统上进行测定。实验设单培养基和单激动剂对照，每个浓度平行重复3孔。在IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统上的测定条件为：20倍物镜，激发波长Ex＝460nm，发射波长Em＝535nm，曝光300ms检测细胞核通道蓝色荧光；激发波长Ex＝475nm，发射波长Em＝535nm，曝光500ms检测细胞质通道绿色荧光EGFP，每孔5个视野连续拍照。使用GE公司IN Cell Analyzer 1000Granularity AnalysisModule分析颗粒形成，以化合物抑制颗粒形成率表示化合物对CBl受体的抑制作用。每个浓度平行重复3孔，每孔5个视野，所照细胞数量平均在700个左右。
抑制率(％)＝(激动剂处理组每细胞颗粒数-化合物处理组每细胞颗粒数)/(激动剂处理组每细胞颗粒数-溶剂对照处理组每细胞颗粒数)×100％。
根据得到的抑制率计算IC50值。
实验结果：
活性评价结果如下表2所示：
表2系列化合物体外抑制CB1活性
实施例 IC50(nM)
INV-202 3.1
1 1.4
2 1.8
3 1.7
4 2.2
5 2.5
6 2.4
7 3.0
8 2.7
9 2.3
10 2.0
11 1.7
实验结果表明，本发明的五氟硫基类化合物均是高效的CB1抑制剂。
测定2：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与INV-202进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液：25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表3。
表3梯度程序
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
通过使用人体肝微粒体，如本发明中所述实施例1、2、3、9、10、11表现出大于18小时的代谢半衰期，高于对比例(INV-202)13小时的代谢半衰期。结果显示，相对较长的代谢半衰期使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
对于通式(I)类的化合物而言，连接基团和取代基团对于化合物的药效学性能有着重要的影响。尽管已经对本公开进行了一些详细的描述并且使用了一些关于几个描述的实施例的特殊性，并不意味着它应限于任何此类细节或实施例或任何特定实施例，但应参照所附权利要求进行解释，以便提供最广泛的鉴于现有技术对此类权利要求的可能解释，因此，有效地涵盖本公开的预期范围。

Claims (10)

1.具有通式(I)所示结构的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药：
式中：
R1和R2独立选自氢或选自下组的取代基：卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基；
R3选自H、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基、酰基R4-CO-、磺酰基R5-SO2-、酯基R6O-CO-、C2-C10烯基、C2-C10炔基、取代或未取代的芳基或杂芳基、取代的膦酰基、取代的氧膦基、取代的硼酸酯、取代的甲硅烷基或亚氨基；
R4、R5独立选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、胺基-NR4’R4”；取代相应的取代基为卤素、羟基；R4’、R4”独立选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R6选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基；取代相应的取代基为卤素、羟基。
2.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，R3选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、酰基R4-CO-；其中酰基进一步选自Ra，Rb和Rc分别独立选自H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、C1-3卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，化合物具体包括：
4.根据权利要求1所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备用作抑制CB1信号通道药物中的用途。
6.权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药在制备代谢相关疾病的药物中的用途；所述代谢相关疾病包括肥胖、糖尿病，肾病。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的取代脒类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、顺反异构体、同位素标记物或前药，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，药学上可接受的载体包括：微球、纳米粒和脂质体。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型包括注射液、注射用冻干粉针、混悬剂、植入剂、栓塞剂、胶囊剂、片剂、丸剂和口服液。
CN202311270725.8A 2023-09-28 2023-09-28 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途 Pending CN117362231A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311270725.8A CN117362231A (zh) 2023-09-28 2023-09-28 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311270725.8A CN117362231A (zh) 2023-09-28 2023-09-28 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117362231A true CN117362231A (zh) 2024-01-09

Family

ID=89401371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311270725.8A Pending CN117362231A (zh) 2023-09-28 2023-09-28 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117362231A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0821683B1 (en) Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gaba a receptor complex
CN114340740A (zh) β肾上腺素能激动剂及其使用方法
JP5567573B2 (ja) アリールグアニジンｆ１ｆ０−ａｔｐアーゼ阻害剤およびそれと関連する方法
JP4571863B2 (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
WO2015038778A1 (en) SUBSTITUTED UREA EIF2α KINASE ACTIVATORS
WO2019085933A1 (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
JP2013545823A (ja) ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｍｋ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n&#39;&#39;-다이아릴티오우레아 및 n,n&#39;&#39;-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
CN109111385A (zh) 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
EP2970128B1 (en) Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
US9493423B2 (en) Compounds capable of inhibiting voltage gated calcium ion channel, and pharmaceutical compositions comprising the same
US7777051B2 (en) Asymmetric benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
EP3105207B1 (en) Gpr142 agonist compounds
EP3950677A1 (en) Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof
EP3542796B1 (en) Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof
EP2896613A1 (en) Sulfonamide compound
CN107501270B (zh) 一种含有磺酰吖丙啶结构的化合物、药物组合物以及其应用
EP3484875B1 (en) Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as jak inhibitors
JP2018515499A (ja) Ｇｐｒ５５受容体の活性の選択的モジュレーター：クロメノピラゾール誘導体
US7282498B2 (en) Substituted fused pyrroleoximes and fused pyrazoleoximes
CN117362231A (zh) 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途
EP2070908A1 (en) Compound having benzamide skeleton and cyclooxygenase (cox-1)-selective inhibitory activity
EP3543228B1 (en) Compound having anticancer activity, and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination