CN109111385A - 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5‑HT2A受体抑制剂及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为5‑HT2A受体的抑制剂在制备预防和/或治疗神经精神性疾病和神经退行性疾病相关药物中的用途。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

5-HT2A受体抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及一种选择性5-HT2A受体抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是精神病中患病率最高的一种，全世界有1％左右的发病率。在我国城市患病率为7.11‰，农村为4.26‰。城市明显高于农村。两性患病率大致相等。本病多在青壮年发病，最常见于15至35岁，有50％的病人在20～30岁发病，少见于10岁前(儿童精神分裂症)与40～50岁以后(晚发精神分裂症)。我国的大部分流调资料提示女性患病率高于男性。性别差异在35岁以上年龄组较明显；城市患病率高于农村。同时发现，无论城乡，精神分裂症的患病率均与家庭经济水平呈负相关。我国目前有近700万人患精神分裂症。由此每年所造成的医疗费支出﹑病人本人及家属的劳动生产力损失十分惊人的。
5-羟色胺2A(5-HT2A)受体是5-羟色胺受体家族中的一种主要兴奋性受体亚型，属于配体门控通道和G蛋白耦联受体。5-HT2A受体功能与神经元兴奋、行为效果、学习记忆和焦虑等密切相关，是抗精神病药物及精神分裂症治疗的重要作用靶点。第一代抗精神病药物由于主要是抑制多巴胺D2受体，有着严重的锥体外束副作用。第二代抗精神病药物除抑制D2受体外，还更多抑制特定的5-羟色胺受体特别是5-HT2A受体，因此安全性更好，即锥体外束副作用比第一代抗精神病药物更小。由于第二代抗精神病药物仍具有D2受体的抑制活性，因此锥体外束副作用也不可避免，同时该类药物出现不同程度的体重增加的副作用。因此，开发选择性5-HT2A受体抑制剂或反向激动剂，可消除第一代和第二代抗精神病药物多巴胺受体抑制相关的锥体外束和体重增加副作用，安全性好，同时还可应用于其它与5-HT2A受体相关的的疾病治疗，具有巨大的市场应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
M1、M2各自独立的选自为O、S或-NR6；
环A为5-12元芳基，其中所述的芳基选自单环5-12元芳基或6-12元稠合芳基；优选5-10元单环芳基；
环B为5-12元芳基，其中所述的芳基选自5-12元单环芳基或6-12元稠合芳基；优选5-10元单环芳基；
环C为3-12元氮杂环基；优选4-6元单环氮杂环基
R1相同或不同，且各自独立地选自氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)nOR7，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、卤素、氨基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，或者环C上同一个碳原子的两个不同R3取代基连接形成一个3-8元环烷基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，或者R4和R5连接形成一个3-8元环烷基；
R6选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基或氰基；
R7选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基、酯基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x、y、z相同或不同，且各自独立地选自0、1、2、3、4或5的整数；
a、b、c相同或不同，且各自独立地选自为0、1、2或3的整数；且
n为0、1、2、3、4或5的整数。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环B、环C、R1～R5、M1、M2、x、y、z、a、b和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1～R5、M1、M2、x、y、z、a、b和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1～R5、M2、x、y、z、a、b和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1、R3～R5、M2、x、y、z、a和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R3～R5、M2、x、y、z和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI-C)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
q、p相同或不同，且各自独立地选自为0、1、2或3的整数；
R1、R3～R5、M1、x、y、z和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI-A)和通式(VI-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
q、p相同或不同，且各自独立地选自为0、1、2或3的整数；
R1、R3～R5、M1、M2、x、y、z和c如通式(I)所述。
作为进一步优选的方案，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-(CH2)nOR7，其中R7选自C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中所述的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基中的一个或多个取代基所取代；R7优选C1-8烷基。
作为进一步优选的方案，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自氢原子、卤素、C1-8烷基，或者环C上同一个碳原子的两个不同R3取代基连接形成一个3-8元环烷基；R3优选C1-8烷基。
一种制备通式(VI-C)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
在碱性条件下，通式化合物(D)、通式化合物(E)和化合物(F)反应得到通式(VI-C)化合物；
其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选三乙胺；
化合物(F)选自光气、CSCl2或氰基碳亚胺酸二苯酯；
q、p、R1、R3～R5、M1、z和c如通式(VI-C)所述。
一种制备通式(VI-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，具体实验方案如下：
其中：
Pg是氨基保护基，选自Boc、Cbz、Fmoc、Tos或Bn；优选Cbz；
各基团的定义如各通式所示。
一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供一种药物组合物在在制备用于治疗和/或预防由5-HT2A受体的选择性反向激动剂介导的神经精神性疾病和神经退行性疾病相关药物中的应用，其特征在于，其中所述的神经精神性疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛，其中所述的神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
本发明还涉及一种治疗和/或预防由5-HT2A受体的选择性反向激动剂介导的神经精神性疾病和神经退行性疾病相关疾病的方法，其中包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或包含其的药物组合物；其中所述的神经精神性疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛，其中所述的神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含4至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2-二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“Fmoc”指芴甲氧羰基。
“Tos”指对甲苯磺酰基。
“Bn”指苄基。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基)脲
第一步：苯甲基(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基氨基甲酸酯的合成
室温下，将苯甲基(azetidin-3-ylmethyl)氨基甲酸酯(0.4g,1.82mmol)和丙酮(0.16g,2.72mmol)溶于DCE(10mL)中，搅拌一小时后，分批加入三乙酰基硼氢化钠(0.58g,102.9mmol)，室温搅拌18小时，然后用CH2Cl2(50mL)稀释，硅藻土过滤，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物苯甲基(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.21g,44％)。
MS m/z(ESI):263.2[M+H]+.
第二步：(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺的合成
氮气保护下，向苯甲基(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(210mg,0.8mmol)的MeOH溶液(10mL)加入5％Pd/C(40mg)。然后将反应置于氢气氛围下(15Psi)，室温搅拌12小时，然后浓缩反应液，过滤得标题化合物(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):129.1[M+H]+.
第三步：N-(4-氟苯甲基)-1-(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺的合成
(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺(100mg,0.78mmol),4-氟苯甲醛(116mg,0.94mmol)溶于DCE(5mL)，室温下搅拌一小时后，分批加入三乙酰基硼氢化钠(248mg,1.17mmol)，反应在室温下继续搅拌12小时，然后用CH2Cl2(30mL)稀释，有机相依次用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物N-(4-氟苯甲基)-1-(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺(120mg,65％)。
MS m/z(ESI):237.2[M+H]+.
第四步：1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基)脲的合成
冰浴下，向(4-异丁氧基苯基)甲胺(60mg,0.33mmol)的CH2Cl2溶液中分批加入固体三光气(39mg,0.13mmol)，然后滴加三乙胺(102mg,1.0mmol),缓慢升至室温后，再搅拌一小时。减压快速浓缩后，向底物中加入MeCN(5mL)，N-(4-氟苯甲基)-1-(1-异丙基吖丁啶-3-基)甲胺(95mg,0.4mmol)，50℃下反应12小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应后，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吖丁啶-3-基)甲基)脲(51mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.13(m,4H),7.10-6.92(m,2H),6.82-6.80(m,2H),4.44(s,2H),4.34(d,J＝5.5Hz,2H),3.69(d,J＝6.6Hz,2H),3.58(m,2H),3.46(m,2H),3.20(s,2H),2.67(m,2H),2.13-1.97(m,1H),1.01-1.00(m,12H)；
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
实施例2
1-((1-乙基吖丁啶-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲
1-((1-乙基吖丁啶-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.08(m,4H),7.03-6.94(m,2H),6.84-6.74(m,2H),4.43(s,2H),4.34(d,J＝4.34Hz,2H),3.84(m,2H),3.69(m,6H),3.04-2.84(m,3H),2.13-1.96(m,1H),1.24-1.15(t,J＝14.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例3
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.13(m,4H),7.03-6.96(m,2H),6.85-6.79(m,2H),5.30-5.19(m,1H),4.44(s,2H),4.34(d,J＝5.4Hz,2H),3.69(d,J＝6.6Hz,2H),3.50(d,J＝7.7Hz,2H),3.29-3.24(m,2H),3.02-2.96(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.28(s,3H),2.09-2.03(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):414.3[M+H]+.
实施例4
3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)脲
3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)脲的制备方法同实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(s,2H),4.19(s,2H),3.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.38(d,J＝5.2Hz,2H),3.21(m,2H),2.80(m,2H),2.57(m,1H),2.16(s,3H),1.92(m,1H),0.92(d,J＝8.0Hz,6H)；
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例5
3-(4-(环丙基甲氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲
3-(4-(环丙基甲氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.11(m,4H),7.02-6.95(m,2H),6.84-6.79(m,2H),5.28-5.19(m,1H),4.43(s,2H),4.33(d,J＝5.4Hz,2H),3.77(d,J＝6.9Hz,2H),3.50(d,J＝7.6Hz,2H),3.30-3.23(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.27(s,3H),1.28-1.23(m,1H),0.67-0.60(m,2H),0.37-0.30(m,2H)；
MS m/z(ESI):412.1[M+H]+.
实施例6
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-(1-甲基吖丁啶-3-基)环丙基)脲
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-(1-甲基吖丁啶-3-基)环丙基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.12(m,4H),7.01-6.95(m,2H),6.88-6.82(m,2H),4.52(s,2H),4.38(d,J＝5.5Hz,2H),3.71(d,J＝6.6Hz,2H),3.31(s,2H),2.96-2.84(m,1H),2.67(m,2H),2.25(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H),0.99-0.77(m,4H)；
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例7
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,4H),7.01-6.95(m,2H),6.86-6.82(m,2H),4.56(s,2H),4.43-4.28(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.70(d,J＝6.6Hz,2H),2.96-2.84(m,2H),2.21–1.89(m,8H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):414.3[M+H]+.
实施例8
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.09(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.74-6.69(m,2H),4.42(s,2H),4.24-4.12(m,2H),3.59(d,J＝6.5Hz,2H),3.23-3.10(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.56-2.40(m,3H),2.38-2.33(m,1H),2.25(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.45-1.34(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例9
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.22(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.87-6.82(m,2H),4.55(s,2H),4.39-4.25(m,2H),3.73(d,J＝6.5Hz,2H),3.35-3.24(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.68-2.52(m,3H),2.49-2.43(m,1H),2.36(s,3H),2.11-2.02(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例10
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)脲
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.08(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.96-6.89(m,2H),6.74-6.67(m,2H),4.43(s,2H),4.18(s,2H),3.59(d,J＝6.5Hz,2H),3.22-3.12(m,2H),2.89-2.82(m,1H),2.80-2.68(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.40-2.28(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.37-1.26(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):414.3[M+H]+.
实施例11
(S)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲
(S)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17-7.09(m,2H),7.05-7.03(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.73-6.71(m,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),4.19(s,2H),3.61(d,J＝6.5Hz,2H),3.40-3.27(m,2H),3.14-2.93(m,3H),2.86(d,J＝7.3Hz,2H),2.77-2.67(m,1H),2.59-2.53(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):442.3[M+H]+.
实施例12
(R)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲
(R)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17-7.10(m,2H),7.07-7.03(m,2H),6.98-6.91(m,2H),6.75-6.69(m,2H),4.52-4.38(m,2H),4.25-4.13(m,2H),3.61(d,J＝6.5Hz,2H),3.33-3.26(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.99-2.82(m,3H),2.77-2.70(m,2H),2.66-2.47(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.58-1.47(m,1H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):442.3[M+H]+.
实施例13
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基)脲
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.09(m,4H),6.92(m,2H),6.79-6.72(m,2H),6.15(s,1H),4.57-4.53(m,1H),4.41-4.40(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.18-4.13(m,1H),3.62(d,J＝6.6Hz,2H),3.27-3.24(m,2H),2.87-2.66(m,2H),2.41-2.17(m,4H),2.03-1.96(m,1H),1.83-1.80(m,1H),0.94(m,12H)；
MS m/z(ESI):456.3[M+H]+.
实施例14
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基)脲
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-异丙基吡咯烷-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.23(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.11-7.03(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.65-4.51(m,2H),4.31(s,2H),3.73(d,J＝6.5Hz,2H),3.52-3.48(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.30-3.13(m,4H),2.96-2.87(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.15-1.99(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.28(dd,J＝6.5,2.4Hz,6H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):456.3[M+H]+.
实施例15
1-((1,3-二甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲
1-((1,3-二甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,2H),7.09-7.03(m,2H),6.87-6.82(m,2H),4.81(d,J＝16.4Hz,1H),4.43(d,J＝16.4Hz,1H),4.30(q,J＝14.7Hz,2H),3.73(d,J＝6.5Hz,2H),3.44(d,J＝15.2Hz,1H),3.09(d,J＝15.2Hz,1H),2.95-2.86(m,1H),2.74(d,J＝9.8Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),2.22-2.13(m,4H),2.09-2.02(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.16(s,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
实施例16
1-((3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲
1-((3-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,2H),7.14-7.09(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.84-6.79(m,2H),5.67-5.56(m,1H),4.75(d,J＝16.1Hz,1H),4.45-4.26(m,3H),3.71-3.46(m,4H),2.85-2.75(m,1H),2.73-2.61(m,3H),2.20(s,3H),2.12-1.96(m,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):446.2[M+H]+.
实施例17
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.23(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.61(d,J＝16.3Hz,1H),4.46(d,J＝16.3Hz,1H),4.36-4.25(m,2H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),3.44-3.22(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.28-2.13(m,4H),2.10-1.89(m,3H),1.80-1.50(m,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):442.3[M+H]+.
实施例18
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.22(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.10-7.02(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.61(d,J＝16.3Hz,1H),4.46(d,J＝16.3Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),3.42-3.22(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.28-2.13(m,4H),2.12-1.93(m,3H),1.84-1.48(m,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):442.3[M+H]+.
实施例19
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)硫代脲
冰水浴下，往(4-异丁氧基苯基)甲胺(100mg,0.558mmol)，三乙胺(0.195mL,1.39mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中，滴加入CSCl2(0.0510mL,0.669mmol)，然后缓慢升至室温，并搅拌过夜。浓缩后，加入干燥甲苯(10mL)和N-(4-氟苯甲基)-1-甲基哌啶-4-胺(186mg,0.837mmol)，在加热回流状态下搅拌4小时。冷却反应液，浓缩后柱层析，得标题化合物1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)硫代脲(50mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05(m,2H),6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),5.39(m,1H),5.23(m,1H),4.58(d,J＝4.4Hz,2H),4.48(s,2H),3.59(d,J＝6.8Hz,2H),2.93(m,2H),2.28(s,3H),2.20(m,2H),1.98(m,1H),1.80(m,4H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI):444.3[M+H]+.
实施例20
2-氰基-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)胍
冰水浴下，往N-(4-氟苯甲基)-1-甲基哌啶-4-胺(100mg,0.450mmol)的DMA溶液(3mL)中依次加入氰基碳亚胺酸二苯酯(113mg,0.472mmol),DIPEA(0.300mL,1.80mmol),然后缓慢升至室温，并继续搅拌2小时。冰水浴降至0℃后，加入(4-异丁氧基苯基)甲胺盐酸盐(116mg,0.540mmol)，然后在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去有机溶剂，粗品用制备薄层析纯化，得标题化合物2-氰基-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)胍(9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(m,2H),6.93(m,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(m,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),4.41(m,1H),4.30(s,2H),3.61(d,J＝6.8Hz,2H),2.95(m,2H),2.31(s,3H),2.21(m,2H),1.98(m,1H),1.80(m,4H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例21
4-异丁氧基苯甲基(4-氟苄基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯
4-异丁氧基苯甲基(4-氟苄基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备方法同实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(m,4H),6.93(m,2H),6.83(m,2H),5.06(m,2H),4.40(s,2H),4.20(m,1H),3.70(d,J＝6.4Hz,2H),2.95(m,2H),2.33(s,3H),2.10(m,3H),1.83(m,2H),1.60(m,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)；
MS m/z(ESI):429.3[M+H]+.
实施例22
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)脲
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.11(m,2H),7.03-6.96(m,4H),6.82-6.75(m,2H),4.48-4.32(m,2H),4.32-4.15(m,2H),3.68(d,J＝6.5Hz,2H),2.87-2.84(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.26(s,3H),2.20-2.18(m,1H),2.18-2.16(m,2H),2.15-2.01(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.05(d,J＝7.2Hz,6H),0.58-0.48(m,3H),0.29-0.23(m,1H)；
MS m/z(ESI):454.3[M+H]+.
实施例23
3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备方法同实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(m,2H),7.00(m,2H),6.89(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(m,3H),4.38(m,1H),4.35(s,2H),4.25(d,J＝5.2Hz,2H),3.13(t,J＝8.8Hz,2H),2.94(m,2H),2.30(s,3H),2.15(m,2H),1.74(m,4H)；
MS m/z(ESI):398.2[M+H]+.
实施例24
1-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-6.92(m,4H),6.78-6.75(m,2H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),4.59-4.52(m,3H),4.49-4.42(m,1H),4.29-4.24(m,4H),3.67(d,J＝6.6Hz,2H),3.12(t,J＝8.7Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.32(s,3H),2.22-2.12(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.82-1.72(m,4H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例25
3-(4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
第一步：4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲腈的制备
室温下，将4-羟基苯甲腈(1.0g,8.4mmol)、1-溴丁-2-炔(1.7g,12.6mmol)、碳酸钾(2.3g,16.8mmol)溶于乙腈(20mL)中，升温至60℃，搅拌反应4h，反应液浓缩后柱层析，得标题化合物4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲腈(1.3g,89％)。
第二步：(4-(丁-2-炔-1-氧基)苯基)甲胺的制备
冰水浴下，向4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲腈(171mg,1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入四氢铝锂(57mg,1.5mmol)，缓慢升温至室温，再搅拌2小时，向反应液中加入硫酸钠饱和溶液(0.5mL)，过滤后将滤液浓缩，得标题化合物(4-(丁-2-炔-1-氧基)苯基)甲胺(90mg,51％)。
MS m/z(ESI):176.1[M+H]+.
3-(4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备
3-(4-(丁-2-炔-1-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.21(m,2H),7.16-7.10(m,2H),7.07-6.99(m,2H),6.91-6.85(m,2H),4.68-4.63(m,2H),4.50(s,2H),4.29(s,2H),4.20-4.09(m,1H),2.94-2.89(m,2H),2.28(s,3H),2.21-2.13(m,2H),1.83(t,J＝2.3Hz,3H),1.79-1.62(m,4H)；
MS m/z(ESI):424.1[M+H]+.
实施例26
N-(4-氟苯甲基)-3-(4-((2-甲代烯丙基)氧代)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
室温下，将3-(4-((2-甲代烯丙基)氧代)苯基)丙酸(100mg,0.45mmol)、N-(4-氟苯甲基)-1-甲基哌啶-4-胺(150mg,0.68mmol)、碳酸铯(340mg,0.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(137mg,1.35mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL)中，搅拌反应2h，反应液浓缩后柱层析，得标题化合物N-(4-氟苯甲基)-3-(4-((2-甲代烯丙基)氧代)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(70mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22-7.17(m,1H),7.16-7.06(m,2H),7.06-6.94(m,3H),6.90-6.85(m,1H),6.84-6.79(m,1H),5.07(s,1H),4.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.53(s,1H),4.45-4.39(m,3H),3.79-3.70(m,1H),2.99-2.95(m,1H),2.92-2.77(m,4H),2.56-2.51(m,1H),2.24(d,J＝6.7Hz,3H),2.15-1.97(m,2H),1.81(s,3H),1.73-1.54(m,3H),1.43-1.35(m,1H).
MS m/z(ESI):425.2[M+H]+.
实施例27
N-(4-氟苯甲基)-2-(4-((2-甲代烯丙基)氧代)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
N-(4-氟苯甲基)-2-(4-((2-甲代烯丙基)氧代)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺的制备方法参照实施例26。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.20(m,3H),7.14-7.05(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.88-6.84(m,1H),5.08(s,1H),4.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.57(d,J＝18.8Hz,2H),4.45(d,J＝12.9Hz,2H),3.98-3.91(m,1H),3.88(s,1H),3.60(s,1H),2.95-2.89(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.27(d,J＝16.7Hz,3H),2.23-2.17(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.82(s,3H),1.79-1.64(m,3H),1.36-1.28(m,1H)；
MS m/z(ESI):411.3[M+H]+.
生物学测试评价
以下细胞水平活性测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
实施例化合物筛选细胞FLIRP实验方法：
一、实验材料
1)试剂
1、DMEM,高糖,Invitrogen,#11965-118
2、胎牛血清(FBS),Invitrogen,#10099-141
3、青链霉素(P/S),Biowest,#L0022
4、透析血清(D-FBS),Invitrogen,#30067185
5、0.05％胰酶-EDTA,辉源生物,#0458
6、Matrigel,BD bioscience,#354230
7、HBSS,Invitrogen,#14065
8、Probenecid,Sigma,#P8761
9、BSA,GENVIEW,#FA016
10、HEPES,Invitrogen,#15630080
11、DMSO,Sigma,#D5879
12、Calcium 4kit,Molecular Devices,#R8142
2)溶液与缓冲液
1、HEK293/Gα15(过表达5-HT2A受体)细胞生长培养基：
90％DMEM+10％FBS+1×P/S,4℃备用。
2、钙离子内流实验缓冲液：
1×HBSS+20mM HEPES+2.5mM Probenecid+0.1％BSA.
3、钙离子内流上样缓冲液：
1×HBSS+20mM HEPES+2.5mM probenecid+0.1％BSA+0.5×calcium dye.
3)耗材与仪器
1、60毫米细胞培养皿，康宁,#430166
2、钙离子内流检测384孔板,Corning,#3712
3、384-well FLIPR Tetra Pipet Tips,Black,Molecular Devices,#9000-0764
4、荧光成像读板仪(Fluorescence Image Plate Reader,FLIPR),MolecularDevices
二、实验方法
1)化合物的配制
待测化合物100％DMSO完全溶解至10mM母液，分装后在负80℃保存。实验前根据检测要求，将待测化合物与阳性对照Ketanserin用100％DMSO，先配制出11个3倍梯度稀释浓度的化合物溶液，然后用钙内流实验缓冲液稀释至工作浓度。
2)HEK293/Gα15(过表达5-HT2A受体)细胞培养
⑴复苏HEK293/Gα15细胞
将需要复苏的HEK293/Gα15细胞从液氮罐内迅速取出，37℃水浴中不停摇晃，直到全部融化。迅速将细胞悬液加入预热的培养基中，放入离心机，1000转/分钟，离心5分钟。将离心管取出，弃去上清液，向离心管内加入新鲜预热的培养基，重悬细胞，将细胞悬液加入培养皿，37℃，5％CO2培养。
⑵细胞传代
当细胞长满培养皿80～90％，0.05％胰酶消化细胞，用新的培养基将细胞重悬，通常情况下，HEK293/Gα15细胞每2～3天按1:3至1:8传代。
3)钙离子内流检测
拮抗剂检测方法：
检测前1天按照靶点要求(见下表1)将细胞接种于被Matrigel包被过的待测384孔板(#3712)，37℃，5％CO2培养箱，孵育至少24小时。实验当天弃去孔内培养基，加上20uL/孔的钙离子内流上样缓冲液,37℃，5％CO2培养箱，避光孵育。60分钟后用Bravo向实验板内加入每孔5微升的工作浓度的待测化合物和参照化合物Ketanserin，25℃避光，孵育15分钟。将检测板与参考刺激剂5-羟色胺板置于FLIPR上，用FLIPR加入每孔5微升的6倍的工作浓度的刺激剂5-羟色胺加到检测板内，连续读板100秒并记录存储数据。
表1
三、数据统计方法
钙离子内流实验数据是仪器FLIPR在480与520波长下导出的荧光值(RFU,Max-Min)，先根据阳性和阴性对照孔数值计算抑制率百分比，然后利用作图软件Prism 5进行数据分析和统计，数据如表2所示。
表2
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 2.7 实施例16 6.9
实施例2 7.4 实施例17 1.3
实施例3 2.8 实施例18 31.0
实施例5 21.9 实施例19 9.3
实施例7 6.0 实施例20 16.0
实施例8 15.3 实施例21 11.1
实施例9 6.3 实施例22 7.2
实施例10 1.2 实施例23 2.0
实施例11 4.4 实施例24 12.2
实施例12 3.7 实施例25 14.2
实施例13 9.6 实施例26 4.1
实施例14 4.0 实施例27 2.5
实施例15 26.6
从以上数据可以看出，本发明的实施例化合物在细胞FLIRP实验中对5-HT2A具有良好的抑制作用。

Claims (15)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
M1、M2各自独立的选自为O、S或-NR6；
环A为5-12元芳基，其中所述的芳基选自单环5-12元芳基或6-12元稠合芳基；优选5-10元单环芳基；
环B为5-12元芳基，其中所述的芳基选自5-12元单环芳基或6-12元稠合芳基；优选5-10元单环芳基；
环C为3-12元氮杂环基；优选4-6元单环氮杂环基
R1相同或不同，且各自独立地选自氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)nOR7，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、卤素、氨基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，或者环C上同一个碳原子的两个不同R3取代基连接形成一个3-8元环烷基；
R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，或者R4和R5连接形成一个3-8元环烷基；
R6选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基或氰基；
R7选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、羟基、氨基、酯基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中所述的C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、3-8元环烷基、3-12元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x、y、z相同或不同，且各自独立地选自0、1、2、3、4或5的整数；
a、b、c相同或不同，且各自独立地选自为0、1、2或3的整数；且
n为0、1、2、3、4或5的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环B、环C、R1～R5、M1、M2、x、y、z、a、b和c如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1～R5、M1、M2、x、y、z、a、b和c如权利要求1所述。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1～R5、M2、x、y、z、a、b和c如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R1、R3～R5、M2、x、y、z、a和c如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：环C、R3～R5、M2、x、y、z和c如权利要求1所述。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI-C)和通式(VI-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
q、p相同或不同，且各自独立地选自为0、1、2或3的整数；
R1、R3～R5、M1、M2、x、y、z和c如权利要求1所述。
8.根据权利要求1-7所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-(CH2)nOR7，其中R7选自C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其中所述的C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基中的一个或多个取代基所取代；R7优选C1-8烷基。
9.根据权利要求1-8所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自氢原子、卤素、C1-8烷基，或者环C上同一个碳原子的两个不同R3取代基连接形成一个3-8元环烷基；R3优选C1-8烷基。
10.根据权利要求1-9任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
11.根据权利要求1-10任一所示的通式(VI-C)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
在碱性条件下，通式化合物(D)、通式化合物(E)和化合物(F)反应得到通式(VI-C)化合物；
其中：
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选三乙胺；
化合物(F)选自光气、CSCl2或氰基碳亚胺酸二苯酯；
q、p、R1、R3～R5、M1、z和c如权利要求7所述。
12.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-10任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1-10任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在在制备用于治疗和/或预防由5-HT2A受体抑制剂和/或反向激动剂介导的神经精神性疾病和神经退行性疾病相关药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，其中所述的神经精神性疾病选自精神病、精神分裂症、分裂情感性精神障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、血管痉挛和局部缺血、运动性抽搐、震颤、精神运动性迟缓、运动徐缓以及神经性疼痛。
15.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，其中所述的神经退行性疾病选自帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿尔兹海默症、脊髓小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆症。
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