CN113214289A - 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用 - Google Patents

5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113214289A
CN113214289A CN202010076067.9A CN202010076067A CN113214289A CN 113214289 A CN113214289 A CN 113214289A CN 202010076067 A CN202010076067 A CN 202010076067A CN 113214289 A CN113214289 A CN 113214289A
Authority
CN
China
Prior art keywords
urea
methyl
benzyl
fluorophenylmethyl
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010076067.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113214289B (zh
Inventor
邢洪涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Hanyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanyuan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Hanyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010076067.9A priority Critical patent/CN113214289B/zh
Priority to CN202211178292.9A priority patent/CN115677723B/zh
Priority to PCT/CN2021/072517 priority patent/WO2021147818A1/zh
Publication of CN113214289A publication Critical patent/CN113214289A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113214289B publication Critical patent/CN113214289B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种具有中枢神经系统疾病治疗作用的式I结构的化合物，其具有5‑HT2A受体拮抗剂或反向激动剂活性，并且对5‑HT2A受体的选择性高、心脏毒性低、代谢稳定性好，可以用于治疗某些精神疾病(如抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、失眠、自闭症)及与中枢神经系统退行性疾病(如阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症)相关或者并发的精神紊乱症状。

Description

5-HT2A受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有中枢神经系统疾病治疗作用的5-HT2A受体拮抗剂或反向激动剂及其应用。所述化合物可以用于治疗某些精神疾病(如抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、失眠、自闭症)及与中枢神经系统退行性疾病(如阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症)相关或者并发的精神紊乱症状。
背景技术
血清素或5-羟色胺(5-HT)在人体生理功能中发挥着极为重要的作用。在中枢神经系统中，5-HT是一种重要的神经递质和神经调节剂，在调控多种行为如睡眠、饮食、活动、学习和记忆、机体体温、血压以及病理状态(如焦虑、躁狂、精神分裂、肥胖、药物成瘾、偏头痛和高血压)方面发挥着极为重要的作用(Alenina N，et al.，(2009)ProcNatl Acad SciUSA，106，10332-10337；Filip M，et al.，(2005)Pharmacol Rep，57，685-700；Greek AR，(2006)Br J Pharmacol，147，Suppl 1：S145-S152)。5-HT通过其受体发挥作用，根据结构(氨基酸序列)、生化(信号转导的后受体机制)和药理学差异将5-HT受体分为7个家族(5-HT1～5-HT7)以及至少15个不同亚型(Barnes NM，et al.，(1999)Neuropharmacology，38，1083-1152；Hannon J，et al.，(2008)Behav Brain Res，195，198-213；Hoyer D，et al.，(2002)Pharmacol Biochem Behav，71，533-554；Pauwels PJ.(2003)Tocris Reviews，No.25)。不同亚型受体的分布、配体偏好以及相关功能各不相同。
5-HT2A亚型受体在中枢神经系统呈广泛而离散的表达，在参与调节高级认知和情感功能的大脑皮质、边缘、海马、下丘脑和基底神经节中表达最高。5-HT2A受体在多巴胺、GABA、谷氨酸和Ach神经元上表达并起着树突状异质受体的作用(Buhot MC，(1997)CurrOpin Neurobiol，7，243-254；Leysen JE，(2004)Curr Drug Targets CNS Neuro Disord，3，11-26)。和大多数5-HT受体一样，5-HT2A受体为G-蛋白偶联受体，它通过激活鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)完成信号转导，导致第二信使分子如环腺苷酸(cAMP)、肌醇磷酸酯(inositol phosphates)以及二酰甘油(diacylglycerol)水平升高或降低。这些第二信使分子调节多种胞内酶的功能(如激酶和离子通道)，最终影响细胞兴奋性和细胞功能。
5-HT传递异常与多种精神疾病的发病机制相关，如精神疾病(抑郁、惊恐发作、精神分裂症、自杀倾向等)以及神经系统退行性疾病(阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等)(Fioravanti et al.，(1992)Brain Cogn.18，116-124；Sinopoli VM，et al.，(2017)Neurosci Biobehav Rev，80：372-381)。近年来研究发现，5-HT2A受体与神经精神疾病的病理状态密切相关，5-HT2A受体参与了非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮的分子作用机制(Gonzalez-Maeso J，et al.，(2009)Trends Neurosci，32∶225-232；Fribourg M，et al.，(2011)Cell，147∶1011-1023；Kurita M，et al.，(2012)Nat Neurosci，15：1245-1254)；5-HT2A受体拮抗剂对于治疗精神分裂症阴性症状(如情感障碍、语言功能减退等)十分重要(Blier P，et al.，(2005)JClin Psychiatry 66，Suppl 8，30-40；Richtand NM，etal.，(2008)Prog Brain Res，172，141-153；Meltzer，H.Y.(2013)Annu Rev Med 64，393-406)；另有研究证实，皮质锥体神经元的5-HT2A受体调节通路对介导致幻剂引发的信号转导和行为反应至关重要(Gonzalez-Maeso J，et al.，(2009)Trends Neurosci，32：225-232)，提示5-HT2A受体在治疗多种神经退行性疾病幻觉症状方面的作用。
用于治疗精神疾病的药物，即抗精神病药物分为两大类。“典型”抗精神病药物或上一代药物由于对人体造成的机动功能副作用(锥体外系副反应、类帕金森病证等)在临床已很少应用，现行药物更多着眼于“非典型”抗精神病药物(Prim Cre Companion J ClinPsychiatry.(2007)9(6)：444-54)。但是该第二代抗精神病药物皆有广谱受体活性，这些化合物作为激动剂、竞争性拮抗剂或反向激动剂等方式调节多种单胺能受体如5-HT能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱或组胺能受体，这种广谱调节很有可能是造成镇静异常、运动机能异常、二型糖尿病等副作用的原因。大多数抗精神病药物都具有多巴胺D2受体拮抗作用，现已证明与锥体外系副作用相关(Strange PG.(2001)Pharmacol Rev，53(1)：119-33；Tuppurainen H，et al.，(2010)Nord J Psychiatry，64(4)：233-8；Sykes DA，et al.，(2017)Nat Commun，8(1)：763)。因此，开发更多种5-HT2A受体拮抗剂或反向激动剂，尤其是具有选择性高的，和/或无多巴胺D2受体结合活性等特性，对于推动抗神经精神疾病药物发展有至关重要的作用，这类化合物在治疗疾病同时能够避免由于无选择性受体相互作用导致的诸多副作用。
发明内容：
本发明提供一种具有5-HT2A受体拮抗活性的化合物，及含有该化合物的用于治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，并进一步提供中枢神经系统疾病的治疗方法。
具体而言，本发明提供一种具有式I结构的化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure BDA0002377707780000031
其中，
n选自0-4的整数，限定所述亚烷基链的亚烷基单元数量；
环A基团选自4-8元环烷基、4-8元杂环烷基、5-8元芳环基、5-8元杂芳环基，或上述环被4-8元环烷基，4-8元杂环烷基、4-8元芳环基或4-8元杂芳环基稠合形成的稠合环基，所述环A基团被1个或多个H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基或C1-6亚烷基羟基取代；优选为环A为吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，咪唑基，C4-7环烷基，喹嗪基，吡啶并噁嗪基，所述环A基团被1个或多个H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基羟基取代；
当n＝0时，环A上环碳原子与主体结构N原子连接，当n选自1-4时，环A上环碳原子或环氮原子通过(CH2)n基团连接主体结构N原子；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或NO2；所述取代是指所述基团进一步被C1-6烷基、卤素、羟基或氨基取代；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的3-6元环烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或NO2；所述取代是指所述基团进一步被C1-6烷基、卤素、羟基或氨基取代。
此外，本发明还提供一种式IA结构化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure BDA0002377707780000041
其中，n选自1，2，或3；
环X为X所在环，其中X为-(CH2)m-，m为0，1，2或3，从而X、氮与其它环碳原子形成4，5，6或7元氮杂环，X环通过环氮原子或环碳原子与主体结构的亚烷基链连接；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或NO2；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，羟基或NO2，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的3-6元环烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基；所述“取代”是指所述基团进一步被C1-6烷基或卤素取代。
进一步优选：
n为0，1或2；
环X为4-6元含氮杂环；
Z为-O-，-S-，-CO-，或-SO2-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代，优选R1为甲基、异丁基、环丁烷、氧杂环戊烷、三氟乙基、或2-羟基异丁基；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自H、卤素、羟基或NO2；优选R2为卤素，特别优选为氟；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，卤代3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基。
特别优选，n选自1；
环X为4-6元含氮杂环；
Z为-O-，-S-，-CO-，或-SO2-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H，卤素，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代，优选R1为甲基、异丁基、环丁烷、氧杂环戊烷、三氟乙基、或2-羟基异丁基；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自H、卤素、羟基或NO2；优选R2为卤素，特别优选为氟；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基。
本发明还提供一种式IB结构化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure BDA0002377707780000051
其中，X所在的环X中，X为-(CH2)m-，其中m为0，1，2或3，从而X、N与其它环碳原子形成4，5，6或7元氮杂环，所述杂环通过环C原子与主体结构N原子连接；
环B与X环稠合，环B为4-7元环烷基或4-7元杂环烷基；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或NO2；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基；
进一步，优选环X与环B的稠合环选自如下基团：
Figure BDA0002377707780000061
本专利提及的“被选自H的取代基取代”，含义为所述取代基为H，实质上意味着所述基团未被其它取代基团取代。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“烷基”是指饱和的烃基，包括直链烷基、分支链烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)x-，其中x为正整数。
术语“环烷基”，是指饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环烃基，所述环为3-20元环，其具有单个连接点与化合物的其余部分相连接。
术语“杂环烷基”为含有1个到5个、独立的选自N，S，O等杂原子的单环状基团，所述杂环烷基可以是饱和环或不饱和环，所述环为3-20元环，包括哌啶，吡咯烷，四氢呋喃等。
术语“芳基”、“芳环基”或“芳香环基”，指单环，所述系统共具有5至10个(优选5、6或9)环成员，环成员为环碳原子；环系中共享(4n+2)个π电子(其中n是正整数)以符合休克尔规则。
术语“杂芳基”和“杂芳环基”是指具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；(4n+2)个π电子(其中n是正整数)以符合休克尔规则；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式，例如吡啶、咪唑基团等。
术语“彼此独立”在本申请中表示，所述取代彼此独立，不互为关联。
术语“所在环任意取代位置”表示，取代基团位于环中任意的可被取代的位置，包括环碳原子、环氮、环硫原子等取代位点。可举例为：所谓环为苯环时，取代位置为相对于主链取代位置的邻、间和/或对位，或2，3，4，5或6位(相对于苯环连接主链位置)；所谓环为含氮5元或6元环时，取代位置可为环氮位置，或环氮位置的邻、间或对位，或2，3，4或5位等。
术语“药学上可接受的盐”包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
优选，本发明保护如下具体化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-基)-脲，
1-(3-(吖丁啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-喹嗪-2-基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)-脲，
3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(4-氟-苯甲基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(色烷-6-基甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(R)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-异丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(R)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-(四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
1-(2-(吖丁啶-1-基)-乙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲。
本发明保护一种制备式I化合物的方法，其特征在于：
步骤1、式A结构的异氰酸化合物与式B氨基化合物按如下反应式反应，合成得到式I化合物，
Figure BDA0002377707780000101
步骤2、如果需要，再根据目标产物的需要，对式I化合物进行官能团修饰，转化为具有式I结构的目标产物，或者转化为所述化合物的药学可接受的盐，或前体化合物。
所述制备方法同样适用于式IA化合物和式IB化合物的制备。
本发明的式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体具有5HT2A受体抑制活性或反向激动活性，可以用于5HT2A受体活性介导的相关疾病的治疗。
本发明化合物对5HT2A的抑制活性是采用Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系，通过IP-One实验完成检测。IP-One实验基于HTRF(均相时间分辨荧光)的竞争性免疫检测，使用了铽穴状化合物标记的抗IP1单抗和d2标记的IP1。如果化合物表现出EC50≤1μm，认为在以上分析中测试的化合物具有5HT2A的抑制活性。本发明优选的化合物具有EC50≤150nM，更优选的化合物具有EC50≤50nM，最优选化合物具有EC50≤20nM。
本发明的式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，具有好的5HT2A受体的拮抗活性。进一步的，本发明化合物还具有好的选择性，尤其是对5HT2B和/或5HT2C的选择性，降低的心脏毒性，和/或提高的代谢稳定性。
本发明提供式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物中的用途。
所述5HT2A受体活性介导的相关疾病包括但不限于中枢神经系统疾病。
所述中枢神经系统疾病包括但不限于：精神疾病、中枢神经系统退行性疾病、中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状。
所述精神疾病包括但不限于：抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、失眠、自闭症等。
所述中枢神经系统退行性疾病包括但不限于：阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症等。
所述中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状包括但不限于：情感障碍、语言功能减退、幻觉、兴趣缺失等。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包括式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述药物组合物可以用于治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病。所述5HT2A受体活性介导的相关疾病的定义如前文所述。
所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。
所述稀释剂例如：乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐、山梨醇等。所述粘合剂例如：淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。所述抗氧化剂例如：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚等。所述pH调节剂例如：盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、Tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。所述防腐剂例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、间甲酚、苯扎氯铵等。所述润滑剂例如：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。所述崩解剂例如：淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠等。
所述药物组合物中含有式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的量为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选为5-100mg。
所述药物组合物中式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体占药物组合物的质量百分比为10％-90％，优选为20％-80％，更优选为30％-70％。
所述药物组合物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径注射给药。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。
所述药物组合物的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的；通过植入储库或储液器。
式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。剂量可以施用一次或多次，施药时间可以单日至几个月或更长时间。式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的用药量为0.01-100mg/kg/天，优选为0.1-10mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。
所述药物组合物可以和其他的治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物联合应用。
所述药物组合物可以进一步含有第二种治疗剂，所述第二种治疗剂是其他的治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物。
本发明提供一种治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的方法，其特征在于，对有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物、式IA化合物、式IB化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述式I化合物、式IA化合物、式IB化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；肺的；直肠的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的；通过植入储库或储液器。
所述方法进一步包括，对有需要的患者给予其他的治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物。
其他的治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物包括但不限于：精神疾病治疗药物、中枢神经系统退行性疾病治疗药物等。
所述精神疾病治疗药物包括但不限于：苯二氮
Figure BDA0002377707780000131
类(例如：甲基三唑西泮、氯氮
Figure BDA0002377707780000132
、氯硝西泮、地西泮、舒乐安定、氟西泮、咪达唑仑等)；巴比妥类(例如：苯巴比妥、戊巴比妥等)；水合氯醛；丁螺环酮；吩噻嗪类(例如：氯丙嗪、硫利达嗪、氟奋乃静等)；硫杂蒽类(例如：替沃噻吨)；丁酰苯类(例如：氟哌啶醇)；氯氮平；利哌利酮；三环类抗抑郁药(例如：丙咪嗪、多塞平、去甲替林、阿米替林等)；杂环类抗抑郁药(例如：阿莫沙平、马普替林、曲唑酮、安非他酮、文法拉辛等)；选择性5-HT重摄取抑制剂(例如：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等)；单胺氧化酶抑制剂(例如：苯乙肼、吗氯贝胺等)；氯胺酮；米氮平等。
所述中枢神经系统退行性疾病治疗药物包括但不限于：左旋多巴、溴隐亭、硫丙麦角林、丙炔苯丙胺、金刚烷胺、利血平等。
具体实施方案
实施例中使用的化学试剂均为市售化合物，其中：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
Et3N：三乙基胺
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
Acetone：丙酮
Pyridine：吡啶
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
TFA：三氟乙酸
TFE：2，2，2-三氟乙醇
Triphosgene：三光气
Et：乙基，Ac：乙酰基；如EtOAc为乙酸乙酯或醋酸乙酯，ETOH为乙醇。
实施例1：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-基)-脲(Compound#1)，ER10048
Figure BDA0002377707780000141
(4-氟-苯甲基)-(9-甲基-3-氧杂-9-za-二环[3，3，1]壬-7-基)胺(1-1)：室温下，在9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3，3，1]壬烷-7-酮(125毫克，0.805mmol)的5.0mL二氯甲烷溶液中添加4-氟苯甲基胺(151mg，1.21mmol)，然后分批慢慢加入三乙酰氧基氢硼化物钠(341mg，1.61mmol)，和0.1ml醋酸。混合物在室温下搅拌过夜。加入冰水(10ml)，用10％(v/v)异丙醇/氯仿(30ml×2)提取混合物。有机相Na2SO4干燥，在真空条件下过滤和浓缩，得到无色油状中间体(1-1)(181mg，产率85％)。LCMS：[M+1]+265.2。
Figure BDA0002377707780000142
4-异丁氧基苯甲腈(1-2)：在丙酮(150毫升)中，将碳酸钾(58.0g，420mmol)添加到4-羟基苯甲腈(25.0g，210mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(34.5g，252mmol)的混合物中。在60℃下搅拌3天。过滤掉固体，用丙酮(50mL)清洗。在真空条件下去除溶剂后，加入饱和NaHCO3溶液(100毫升)，用EtOAc(50ml×3)提取混合物。将有机相用盐水(30ml)清洗，Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到中间体(1-2)(29.3克，产量80％)。LCMS：[M+1]+176.2。
Figure BDA0002377707780000143
(4-异丁氧基苯基)甲胺(1-3)：氩气保护下，无水THF(200ml)中加入氢化锂铝(3.25g，86mmol)冰浴冷却至0℃。然后慢慢滴加4-异丁氧基-苯甲腈(10.0g，57mmol)的THF溶液(20mL)。混合物室温搅拌过夜，将得到的混合物冷却到0℃，然后滴入2N NaOH的饱和Na2SO4水溶液，形成白色悬浮液。过滤掉白色固体并用THF(30毫升)进行洗涤。滤液Na2SO4干燥，过滤后，在真空下浓缩，得到无色油状物(10.1克，产率98％)。LCMS：[M+1]+180.2。
Figure BDA0002377707780000151
1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)：0℃下，三光气(3.3g，11.2mmol)的DCM(10mL)溶液慢慢加入到(4-异丁氧基苯基)甲胺(2.0g，11.2mmol)的DCM溶液(10ml)中。混合物在室温搅拌1小时。加入冰水(20毫升)，用DCM(50ml×2)提取混合物。将有机相用盐水清洗，在Na2SO4干燥，在真空下过滤和浓缩，得油状产物(1-4)(2.20g，98％的产率)。LCMS：[M+1]+206.2。
Figure BDA0002377707780000152
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-基)-脲(compound#1)：0℃下把(4-氟-苯甲基)-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3，3，1]壬-7-基)胺(1)的无水THF(5ml)溶液慢慢加到1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯的DCM(5.0mL)溶液中。生成的混合物在40℃加热约10分钟。在真空下去除溶剂。粗产物高效液相色谱法进行纯化。得到化合物#1(149毫克，产量89％)为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15-6.95(m，4H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，4.71-4.85(m，2H)，4.50(s，2H)，4.35(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(d，J＝11.2Hz)，3.71(d，J＝6.5Hz，2H)，3.27(d，J＝11.2Hz，2H)，2.83(d，J＝10.8Hz，2H)，2.57(s，2H)，2.34-2.01(m，2H)，1.62-1.75(m，4H)，1.04(d，J＝6.6hz，6H).LCMS：[M+1]+470.21。
实施例2：合成1-(3-(吖丁啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲(Compound#12)，ER10053
Figure BDA0002377707780000161
(3-(吖丁啶-1)-基-丙基)-(4-氟-苯甲基)-胺(12-1)：合成方法类似于中间体(1-1)。用0.88mmol 3-(吖丁啶-1-基)-丙基胺与4-氟苯甲醛，得到棕色油状化合物(12-1)(155mg，80％产率)。LCMS：[M+1]+223.3。
Figure BDA0002377707780000162
1-(3-(吖丁啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲(Compound#12)合成方法类似于compound#1。用0.70mmol(3-(吖丁啶-1)-基-丙基)-(4-氟-苯甲基)-胺(12-1)，与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到白色固体compound#12(100mg。33％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(d，J＝6.4Hz，4H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.93-6.84(m，2H)，4.48(s，2H)，4.41(s，2H)，3.73(d，J＝6.5Hz，2H)，3.245(s，2Hz)，3.02-2.91(m，4H)，2.36(d，J＝5.9Hz，2H)，2.09(dp，J＝12.4，6.1Hz，2H)，1.74(p，J＝7.2Hz，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，LCMS：[M+1]+428.3。
实施例3：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲(compound#10)，ER10054
Figure BDA0002377707780000163
(4-氟-苯甲基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-胺(10-1)：合成方法类似于中间体(1-1)。用(1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲胺(100mg，0.87mmol)与4-氟苯甲醛反应，得到黄色油状产物(10-1)(155mg，80％产率)。LCMS：[M+1]+223.4。
Figure BDA0002377707780000171
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲(compound#10)合成方法类似于compound#1。用(4-氟-苯甲基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-胺(10-1)0.69mmol与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到黄色固体compound#10(140mg，47％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.17(m，4H)，7.02(dd，J＝9.8，7.5Hz，2H)，6.86(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，6.37(s，1H)，4.70-4.58(m，2H)，4.44-4.32(m，2H)，3.80(s，2H)，3.72(d，J＝6.4Hz，2H)，3.31(dd，J＝15.2，10.6Hz，2H)，3.08-2.89(m，2H)，2.67(d，J＝9.8Hz，2H)，2.14(s，2H)，2.15-2.01(m，2H)，2.06-1.83(m，1H)，1.44(d，J＝9.0Hz，2H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).LCMS：[M+1]+428.3。
实施例4：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-((1-甲基-吖丁啶)-3-基甲基)-脲(Compound#11)，ER10057
Figure BDA0002377707780000172
(4-氟-苯甲基)-((1-甲基-吖丁啶)-3-基甲基)-胺(11-1)：合成方法类似于中间体(1-1)。用0.5mmol(1-甲基-吖丁啶-3-基)-甲胺与4-氟苯甲醛反应，得到棕色油状中间体(11-1)(88mg，85％产率)。LCMS：[M+1]+209.3。
Figure BDA0002377707780000181
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲基)-脲(Compound#11)合成方法类似于compound#1。用0.42mmol(4-氟-苯甲基)-((1-甲基-吖丁啶)-3-基甲基)-胺(11-1)与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到黄色固体compound#11(23mg，14％产率)。LCMS：[M+1]+414.5。
实施例5：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-喹嗪-2-基)-脲(Compound#5)，ER10063
Figure BDA0002377707780000182
2-(1-(3-丙酸乙酯)-哌啶)-2-基)-乙酸乙酯(5/6-1)：在氩气下，室温搅拌2-(哌啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，3.0mmol)，丙烯酸乙酯(901mg，9.0mmol)，三乙胺(1800mg，18mmol)混合物的乙醇溶液4天，真空下去除溶剂和过量试剂。获得了粗产品中间体化合物(5/6-1)(600毫克，产率76％)，并在下一步直接使用。
Figure BDA0002377707780000183
2-羰基-八氢-喹嗪-1-甲酸乙基酯(5-2)：在氩气氛下，2-(1-(3-丙酸乙酯)-哌啶)-2-基)-乙酸乙酯(5-1)(810mg，3.0mmol)溶解在6毫升无水THF中。在-78℃下，慢慢滴加1.3M LiHDMS(6.0mmol)的THF溶液。然后-78℃搅拌2小时，加入1毫升6NHCl。回温到室温后，加入30毫升水。用30毫升乙醚提取混合物。调节水层与饱和Na2CO3水溶液pH＝8.0～9.0乙醚提取水层。将有机相用盐水清洗，并用Na2SO4干燥。减压下浓缩，得到粗产物(5/6-2)900毫克。在下一步反应中直接使用。
Figure BDA0002377707780000191
八氢-喹嗪-2-酮(5-3)：900mg 2-羰基-八氢-喹嗪-1-甲酸乙基酯(5-2)在10ml 6NHCl中回流20小时。反应混合物用固体Na2CO3中和，乙醚3×30毫升提取，将有机相用盐水清洗并用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发，得到粗产物300mg(产率49％)。
Figure BDA0002377707780000192
(4-氟-苯甲基)-(八氢-喹嗪-2-基)-胺(5-4)：合成方法类似于(1-1)。用0.97mmol八氢-喹嗪-2-酮(5/6-3)得到无色油状产物(5/6-4)(215mg，产率85％)。LCMS：[M+1]+263.21。
Figure BDA0002377707780000193
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-喹嗪-2-基)-脲(Compound#5)：合成方法类似于compound#1。用0.83mmol(4-氟-苯甲基)-(八氢-喹嗪-2-基)-胺(5/6-4)与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到白色固体compound#5(280mg，73％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(dd，J＝6.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，4H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，4.45-4.6(m，2H)，4.43(s，，2H)，4.39-4.25(m，4H)，3.70(d，J＝6.6Hz，2H)，3.14(d，J＝13.4Hz，2H)，2.55(s，1H)，2.08(dt，J＝13.40Hz，1H)，2.04-2.06(m，4H)，1.88(d，J＝13.2Hz，，4H)，1.34(s，2H)，1.31-1.16(m，2H)，1.03(d，J＝6.7Hz，6H)，LCMS：[M+1]+468.10。
实施例6：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-脲(Compound#7)，ER10065
Figure BDA0002377707780000201
3-((3-乙氧基羰基甲基)-吗啉-4-基)丙酸乙酯(7/8-1)：合成方法类似于(5-1)。用2-(吗啉-3-基)-乙酸乙酯(1.0g，5.8mmol)得到粗产物(1.3g，87％产率)直接用于下一步反应。
Figure BDA0002377707780000202
8-羰基-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-甲酸乙酯(7-2)：合成方法类似于(5-2)。用3-((3-乙氧基羰基甲基)-吗啉-4-基)丙酸乙酯(7-1)(1.3g，3.9mmol)得到粗产物(900mg，100％产率)直接用于下一步反应。
Figure BDA0002377707780000203
六氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-酮(7-3)：合成方法类似于(5/6-3)。用8-羰基-八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-9-羧酸乙基酯(7-2)(900mg，4.0mmol)得到粗产物(300mg，48％产率)直接用于下一步反应。
Figure BDA0002377707780000204
(4-氟-苯甲基)-(六氢-吡啶并[1，2-c][1，4]噁嗪-6-基)-胺(7-4)：合成方法类似于(1-1)。用六氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-酮(7-3)(150mg，0.97mmol)与4-氟苯基甲胺得到粗产物(166mg，65％产率)，直接用于下一步反应。LCMS：[M+1]+265.21。
Figure BDA0002377707780000211
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-脲(Compound#7)：合成方法类似于compound#1。用0.63mmol(4-氟-苯甲基)-(六氢-吡啶并[1，2-c][1，4]噁嗪-6-基)-胺(7/8-4)与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到白色固体#7(150mg，58％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(dt，J＝8.7Hz，4.8Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，4H)，6.8(s，2H)，4.52(s，2H)，4.38-4.25(m，3H)，3.91-3.73(m，2H)，3.72(s，2Hz)，3.67(d，J＝12.2Hz，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.04(dd，J＝11.3.4.8Hz，2H)，2.91-2.61(m，1H)，2.52-2.20(m，1H)，2.08(dt，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.80(td，J＝14.6，14.0，6.4Hz，2H)，1.31-1.16(m，2H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H)，LCMS：[M+1]+470.11。
实施例7：合成1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)-脲(compound#53)，ER10066
Figure BDA0002377707780000212
(4-氟-苯甲基)-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)-胺(53-1)：合成方法类似于(1-1)。用1.3mmol2-(吡咯烷-1-基)-乙基胺得到棕色油状(53-1)(213mg，73％产率)。LCMS：[M+1]+223.35
Figure BDA0002377707780000221
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)-脲(Compound#53)合成方法类似于compound#1。用0.95mmol(4-氟-苯甲基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(53-1)与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到compound#53(210mg，51％产率)。LCMS：[M+1]+428.18。
实施例8：合成3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(4-氟-苯甲基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(compound#55)，ER10117
Figure BDA0002377707780000222
(4-氟-苯甲基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺(55-1)合成方法类似于(1-1)。用2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(250mg，1.26mmol)得到无色油状物(55-1)(176mg，60％产率)。LCMS：[M+1]+234.31。
Figure BDA0002377707780000223
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(compound#55)合成方法类似于compound#1。用0.76mmol(4-氟-苯甲基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-胺(55-1)与1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(1-4)反应，得到黄色固体compound#55(75mg，23％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(s，2H)，7.30(s，2H)，7.30-7.14(m，1H)，7.12-6.85(m，4H)，4.25(d，J＝11.4Hz，2H)，3.77-3.60(m，2H)，3.16(q，J＝6.7Hz，2H)，2.61-2.50(m，1Hz)，2.41(m，4H)，2.26(m，2H)，1.89(p，J＝7.1Hz，2H)，1.38(m，2H)，1.04(s，3H)，1.08-0.94(m，6H)，LCMS：[M+1]+440.08。
实施例9：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(H001-017，ER10173)
Figure BDA0002377707780000231
N-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-胺(H001-003)，合成方法类似于(1-1)。用0.9mmol 2-哌啶-1-基-乙基胺得到棕色中间体(H001-003)(104mg，44％产率)。LCMS：[M+1]+237.3。
Figure BDA0002377707780000232
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(H001-017，ER10173)合成方法类似于compound#1。用0.76mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与上述中间体反应，得到白色固体compound ER10173(58.6mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.23(m，4H)，7.02-6.97(m，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，5.40(bs，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.42(s，2H)，4.28(s，2H)，3.70(m，2Hz)，3.61(d，J＝6.5Hz，2H)，3.12(m，2H)，2.62(m，2H)，2.45-2.38(m，6H)，2.16-2.12(m，2H)，1.94-1.71(m，2H)，1.68-1.65(m，1H)，1.39(m 1H)。LCMS：[M+1]+440.3。
实施例10：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-018)ER10174
Figure BDA0002377707780000241
N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(H001-004)，合成方法类似于(1-1)。用0.9mmol 2-哌啶-1-基-乙基胺为原料得到棕色中间体(H001-004)(82mg，35％产率)。LCMS：[M+1]+237.3。
Figure BDA0002377707780000242
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-018)ER10174
合成方法类似于compound#1.用0.76mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)为原料与H001-004化合物反应，得到白色固体compound#H001-018(26.2mg，8％产率).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.09(m，2H)，7.04-6.93(m，4H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.80(bs，1H)，4.42(m，4H)，4.28(s，2H)，3.60(m，2Hz)，3.24(d，J＝6.5Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.62(m，2H)，2.45-2.38(m，2H)，2.16-1.94(m，4H)，1.85-1.60(m，4H).LCMS：[M+1]+440.3.
实施例11：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲(H001-019)ER10175
Figure BDA0002377707780000251
N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺(H001-007).合成方法类似于(1-1).用7.2mmol(1-甲基哌啶-3-基)甲胺与4-氟苯甲醛反应，得到棕色油状中间体(H001-007)(560mg，33％产率).LCMS：[M+1]+237.3
Figure BDA0002377707780000252
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲(H001-019)ER10175
合成方法类似于compound#1.用0.76mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)得到白色固体compound#H001-019(24.7mg，7％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.09(m，2H)，7.04-6.93(m，4H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.80(bs，1H)，4.57(m，1H)，4.48-4.43(d，J＝8.5Hz，1H)，4.32-4.17(m，3H)，3.77(m，5H)，3.54(m，2Hz)，2.94(m，1H)，2.76(s，3H)，2.54(m，2H)，2.45-2.36(m，3H)，2.16-2.04(m，2H)，2.05-1.60(m，2H).LCMS：[M+1]+440.3.
实施例12：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)脲(H001-024，ER10176)
Figure BDA0002377707780000253
叔-丁基3-(((4-氟苯甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(H001-009)合成方法类似于(1-1).用叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(390mg，1.29mmol)与4-氟苯甲醛反应，得到无色油状产物(290mg，73％产率).LCMS：[M+1]+209.2.
Figure BDA0002377707780000261
叔-丁基3-((3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(H001-020)合成方法类似于(1-1).用3mmol叔-丁基3-(((4-氟苯甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(H001-009)与1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)反应，得到中间体(H001-020)(600mg，39％产率).LCMS：[M+1]+512.2.
Figure BDA0002377707780000262
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)脲(H001-022)合成方法类似于(9-1).1mmol叔-丁基3-((3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(H01-020)在二氯甲烷和TFA(2：1)的混合溶液中搅拌1小时，低压脱溶后得到白色固体(H001-022)(250mg，61％产率).LCMS：[M+1]+412.3
Figure BDA0002377707780000263
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)脲(H001-024，ER10176)
在3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)脲(0.39mmol)的无水DMF(2mL)中加入1-氟-2-碘乙烷(0.39mmol)和碳酸铯(0.39mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜，去除溶剂，用高效液相色谱进行提纯。得到白色固体(120mg，67％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.09(m，3H)，7.04-6.93(m，3H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.84(bs，1H)，4.70(m，1H)，4.62-4.53(m，2H)，4.42-4.19(m，5H)，3.86(m，2H)，3.50(m，3Hz)，3.25(m，2H)，3.03(m，1H)，2.80(m，2H)，2.44(m，2H)，2.28-2.05(m，3H)，1.875-1.63(m，3H).LCMS：[M+1]+458.1
实施例13：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲(H001-026)ER10177
Figure BDA0002377707780000271
1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺(H001-006).合成方法类似于(1-1).用10mmol(1-乙基吡咯烷-3-基)甲胺与4-氟苯甲醛反应，得到棕色油状中间体(H001-006)(300mg，13％产率).LCMS：[M+1]+237.3
Figure BDA0002377707780000272
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲(H001-026)ER10177
合成方法类似于compound#1.用1.0mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺反应，得到产物compound#H001-026(80mg，18％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.09(m，3H)，7.04-6.93(m，3H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.67(bs，1H)，4.58(m，1H)，4.41-4.32(m，2H)，4.27-4.17(m，2H)，3.80(m，2H)，3.75(m，2H)，3.62-3.47(m，2H)，3.31-3.12(m，2H)，2.99-2.65(m，2H)，2.41(m，2H)，2.24-2.05(m，4H)，1.89-1.63(m，1H)，1.35(m，3H).LCMS：[M+1]+440.2
实施例14：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)脲(H001-028)ER10179
Figure BDA0002377707780000281
N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺(H001-021)，合成方法类似于(1-1)。用3mmol(1-甲基哌啶-2-基)甲胺得到中间体(H001-021)(453mg，64％产率)。LCMS：[M+1]+237.3。
Figure BDA0002377707780000282
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)脲(H001-028)ER10179，合成方法类似于compound#1。用1.0mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺(H001-021)反应，得到产物compound#H001-028(60mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.12(m，2H)，7.07-6.97(m，4H)，6.70(d，J＝6.7Hz，2H)，5.24(bs，1H)，4.46(s，1H)，4.35-4.18(m，3H)，4.15-3.99(m，1H)，3.59(m，1H)，3.76(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45-3.15(m，2H)，2.90-2.72(m，4H)，2.47-2.30(m，3H)，2.20-2.09(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)，1.65(m，3H)。LCMS：[M+1]+440.2
实施例15：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲(H001-029)ER10180
Figure BDA0002377707780000283
N-(4-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(H001-025)，合成方法类似于(1-1)。用5mmol 2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺与4-氟苯甲醛反应，得到中间体(H001-025)(568mg，51％产率)。LCMS：[M+1]+223.3。
Figure BDA0002377707780000291
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲(H001-029)ER10180，合成方法类似于compound#1。用1.0mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与N-(4-氟苯甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-胺(H001-025)反应，得到产物H001-029(80mg，18％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.10(m，2H)，7.08-6.99(m，4H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，5.32(bs，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.43(s，2H)，4.28(s，2H)，3.90-3.69(m，5H)，3.31-3.25(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.19-2.04(m，6H)，1.88-1.80(m，2H)，1.73-1.61(m，1H).LCMS：[M+1]+426.3。
实施例16：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲(H001-030)ER10181
Figure BDA0002377707780000292
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲(H001-030)ER10181，40℃下(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(79μl)和TFE(5.0mL)混合搅拌5分钟。然后添加3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(吡咯烷酮-3-基甲基)脲(161mg)。混合物搅拌5分钟后，加入NaBH4(340.5mg)然后在室温下搅拌过夜。旋转蒸发所有溶剂，用高效液相色谱提纯。得到白色固体compound#H001-030(85毫克，产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-6.94(m，6H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(bs，1H)，4.59(s，2H)，4.43-4.13(m，3H)，3.90-3.76(m，2H)，3.28-3.08(m，2H)，3.07-2.69(m，4H)，2.564-2.35(m，3H)，2.24-2.04(m，3H)，1.88-1.60(m，2H)，1.31-1.12(m，2H)，0.90-0.71(m，2H)。LCMS：[M+1]+452.2。
实施例17：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)脲(H001-033)ER10182
Figure BDA0002377707780000301
N-(4-氟苯甲基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-胺(H001-031)：合成方法类似于(1-1)。用10mmol 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-胺得到棕色油状中间体(H001-031)(486mg，21％产率)。LCMS：[M+1]+237.3。
Figure BDA0002377707780000302
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)脲(H001-033)ER1o182，合成方法类似于compound#1。用0.5mmol1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与N-(4-氟苯甲基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-胺(H001-031)反应，得到白色固体compound#H001-033(190mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.10(m，2H)，7.08-6.99(m，4H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(bs，1H)，4.64-4.56(m，1H)，4.45-4.24(m，4H)，3.90-3.69(m，3H)，3.38-3.09(m，4H)，2.47-2.26(m，3H)，2.19-1.94(m，6H)，1.92-1.80(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)。LCMS：[M+1]+440.3。
实施例18：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)脲(H001-034)ER10183
Figure BDA0002377707780000303
N-(4-氟苯甲基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-胺(H001-032)，合成方法类似于(1-1)。用6.3mmol 2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-胺得到棕色油状中间体(H001-032)(296mg，13％产率)。LCMS：[M+1]+251.3。
Figure BDA0002377707780000311
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)脲(H001-034)ER10183，合成方法类似于compound#1。用0.5mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)反应，得到白色固体compound#H001-034(120mg，47％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.21(m，4H)，7.04-6.97(m，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，4.64-4.56(m，2H)，4.51-4.45(m，1H)，4.33-4.21(m，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，2.88-2.78(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.47-2.30(m，3H)，2.20-2.01(m，4H)，1.92-1.60(m，6H)，1.32-1.12(m，4H)，0.90-0.79(m，1H)。LCMS：[M+1]+454.3。
实施例19：合成3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲(H001-061)ER10188
Figure BDA0002377707780000312
N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吖丁啶-3-基)甲胺(H001-057)，合成方法类似于(1-1)。用5.5mmol(1-甲基吖丁啶-3-基)甲胺得到棕色油状中间体(H001-057)(500mg，44％产率)。LCMS：[M+1]+209.2。
Figure BDA0002377707780000313
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲(H001-061)ER10188，合成方法类似于compound#1。用0.2mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吖丁啶-3-基)甲胺(H001-057)反应，得到白色固体compound#H001-061(15mg，15％产率)。LCMS：[M+1]+412.3。
实施例20：合成(S)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-062)ER10189
Figure BDA0002377707780000321
(S)-N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(H001-058)，合成方法类似于(1-1)。用8.5mmol(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺得到棕色油状中间体(H001-058)(720mg，38％产率)。LCMS：[M+1]+223.2。
Figure BDA0002377707780000322
(S)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-062)ER10189，合成方法类似于compound#1。用0.5mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与(S)-N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(H001-058)反应，得到白色固体compound#H001-062(52mg，26％产率)。LCMS：[M+1]+426.3。
实施例21：合成(R)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-063)ER10190
Figure BDA0002377707780000323
(R)-N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(H001-059)，合成方法类似于(1-1)。用8.5mmol(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺得到棕色油状中间体(H001-059)(750mg，40％产率)。LCMS：[M+1]+223.2。
Figure BDA0002377707780000331
(R)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-063)ER10190，合成方法类似于compound#1。用0.2mmol 1-环丁氧基-4-异氰酸基甲基苯(37-3)与(R)-N-(4-氟苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(H001-059)反应，得到白色固体compound#H001-063(55mg，28％产率)。LCMS：[M+1]+426.3。
实施例22：合成(S)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-067)ER10194
Figure BDA0002377707780000332
4-环丁氧基-3-氟苯甲腈(H001-037)，合成方法类似于(37-1)。用15mmol 3-氟-4-羟基苯甲腈与1-溴环丁烷反应，得到中间体(H001-037)(1.8g，65％产率)。LCMS：[M+1]+192.2。
Figure BDA0002377707780000333
(4-环丁氧基-3-氟苯基)甲胺(H002-039)合成方法类似于(1-3)。用5mmol 4-环丁氧基-3-氟苯甲腈(H001-037)还原得到中间体(H002-039)(900mg，89％产率)。LCMS：[M+1]+196.2。
Figure BDA0002377707780000341
1-环丁氧基-2-氟-4-(异氰酸基甲基)苯(H001-067-1)，合成方法类似于(37-3)。用0.15mmol(4-环丁氧基-3-氟苯基)甲胺(H002-039)与Triphogene反应，得到中间体(H001-067-1)(30mg，89％产率)。LCMS：[M+1]+222.2。
Figure BDA0002377707780000342
(S)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-067)ER10194，合成方法类似于compound#1。用0.5mmol 1-环丁氧基-2-氟-4-异氰酸基甲基苯(H001-067-1)反应，得到白色固体compound#H001-067(130mg，59％产率)。LCMS：[M+1]+444.3。
实施例23：合成(R)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-068)ER10195
Figure BDA0002377707780000343
(R)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-068)ER10195，合成方法类似于compound#1。用0.5mmol 1-环丁氧基-2-氟-4-(异氰酸基甲基)苯(H002-067-1)得到白色固体compound#H001-068(120mg，54％产率)。LCMS：[M+1]+444.3。
实施例24：合成1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)脲(H001-069)ER10196
Figure BDA0002377707780000351
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)脲(H001-069)ER10196，合成方法类似于compound#1。用0.05mmol 1-(3-甲基丁酰)-(4-异氰酸基甲基)苯基(39-5)得到白色固体compound H001-069(7.1mg，33％产率)。LCMS：[M+1]+426.3。
实施例25：合成(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-070)ER10197
Figure BDA0002377707780000352
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-070)ER10197合成方法类似于compound#1，用0.5mmol 1-(3-甲基丁酰)-(4-异氰酸基甲基)苯基(39-5)得到白色固体compound H001-070(70mg，32％产率)。LCMS：[M+1]+440.3。
实施例26：合成(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-071)ER10198
Figure BDA0002377707780000361
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H001-071)ER10198合成方法类似于compound#1，用0.3mmol 1-(3-甲基丁酰)-(4-异氰酸基甲基)苯基(39-5)得到白色固体compound H001-071(60mg，45％产率)。LCMS：[M+1]+440.3。
实施例27：合成(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-027)ER10199
Figure BDA0002377707780000362
4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈(H002-009)，合成方法类似于(37-1)。用6mmol 4-羟基苯甲腈得到中间体(H002-009)(960mg，78％产率)。LCMS：[M+1]+202.2。
Figure BDA0002377707780000363
(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)甲胺(H002-012)合成方法类似于(1-3)，用5mmol4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲腈得到(H002-012)(700mg，71％产率)。LCMS：[M+1]+206.2。
Figure BDA0002377707780000364
1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)，合成方法类似于(37-3)。用0.15mmol(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)甲胺(H002-012)得到中间体(H002-027-1)(30mg，89％产率)。LCMS：[M+1]+232.2。
Figure BDA0002377707780000371
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-027)ER10199合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound H002-027(50mg，75％产率)。LCMS：[M+1]+455.2。
实施例28：合成(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-028)ER10200
Figure BDA0002377707780000372
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-028)ER10200合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound H002-028(40mg，53％产率)。LCMS：[M+1]+455.2。
实施例29：合成(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H002-035)ER10201
Figure BDA0002377707780000381
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H002-035)ER10201合成方法类似于compound#1，用0.15mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体H002-035(50mg，70％产率)。LCMS：[M+1]+429.3。
实施例30：合成(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H002-036)ER10202
Figure BDA0002377707780000382
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲(H002-036)ER10202合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体compound H002-036(50mg，70％产率)。
实施例31：合成1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲(H002-037)ER10203
Figure BDA0002377707780000383
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲(H002-037)ER10203合成方法类似于compound#1，用0.15mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体compound H002-037(20mg，29％产率)。
实施例32：合成1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-080)ER10204
Figure BDA0002377707780000391
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-080)ER10204合成方法类似于compound#1，用0.15mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体compound H001-080(50mg，40％产率)。LCMS：[M+1]+442.3。
实施例33：合成1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-081)ER10205
Figure BDA0002377707780000392
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-081)ER10205合成方法类似于compound#1，用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound H001-081(8mg，11％产率)。LCMS：[M+1]+468.2。
实施例34：合成3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-082)ER10206
Figure BDA0002377707780000401
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-082)ER10206，合成方法类似于compound#1，用0.15mmol 1-环丁氧基-2-氟-4-(异氰酸基甲基)苯(H001-067-1)得到白色固体compound#H001-082(30mg，44％产率)。LCMS：[M+1]+458.3。
实施例35：合成3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-084)ER10207
Figure BDA0002377707780000402
2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)合成方法类似于(H002-012)。用13mmol 3-氟-4-甲氧基苯甲腈得到中间体(H001-084-1)(1.8g，88％产率)。LCMS：[M+1]+182.2。
Figure BDA0002377707780000403
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H001-084)ER10207，合成方法类似于compound#1，用0.2mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H001-084(9mg，11％产率)。LCMS：[M+1]+418.2。
实施例36：合成(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-088)ER10209
Figure BDA0002377707780000411
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-088)ER10209合成方法类似于compound#1，用0.28mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体compound H001-088(25mg，21％产率)。LCMS：[M+1]+428.3。
实施例37：合成(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-089)ER10210
Figure BDA0002377707780000412
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲(H001-089)ER10210合成方法类似于compound#1。用0.28mmol 1-异丁氧基-4-异氰酸基甲基-苯(1-4)得到白色固体compound H001-089(26mg，22％产率)。LCMS：[M+1]+428.3。
实施例38：合成(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-090)ER10211
Figure BDA0002377707780000421
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-090)ER10211合成方法类似于compound#1，用0.24mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound H001-090(23mg，21％产率)。LCMS：[M+1]+454.2。
实施例39：合成(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-091)ER10212
Figure BDA0002377707780000422
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H001-091)ER10212合成方法类似于compound#1，用0.24mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound H001-091(22mg，20％产率)。LCMS：[M+1]+454.2。
实施例40：合成3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-071)ER10213
Figure BDA0002377707780000423
N-(2，4-二氟苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(H002-070)，合成方法类似于(1-1)。用8.8mmol(1-甲基哌啶-4-基)甲胺得到棕色油状中间体(H002-070)(1.5g，75％产率)。LCMS：[M+1]+255.3。
Figure BDA0002377707780000431
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-071)ER10213，合成方法类似于compound#1。用0.2mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H002-071(46mg，55％产率)。LCMS：[M+1]+436.2。
实施例41：合成3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-072)ER10214
Figure BDA0002377707780000432
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-072)ER10214，合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-环丁氧基-2-氟-4-(异氰酸基甲基)苯(H001-067-1)得到白色固体compound#H002-072(25mg，34％产率)。LCMS：[M+1]+476.3。
实施例42：合成1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-073)ER10215
Figure BDA0002377707780000433
1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-073)ER10215，合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound#H002-073(7.5mg，11％产率)。LCMS：[M+1]+486.2。
实施例44：合成1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(H002-079)ER10219
Figure BDA0002377707780000441
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(H002-079)ER10219，合成方法类似于compound#1。用0.16mmol 1-(4-异氰酸基甲基-苯基)-3-甲基-丁烷-1-酮(39-5)得到白色固体compound#H002-079(36mg，50％产率)。LCMS：[M+1]+458.3。
实施例45：合成(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-081)ER10221
Figure BDA0002377707780000442
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-081)ER10221，合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound#H002-081(10mg，15％产率)。LCMS：[M+1]+472.2。
实施例46：合成(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-082)ER10222
Figure BDA0002377707780000451
(R)-N-(2，4-二氟苯甲基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(H002-077)，合成方法类似于(1-1)。用4mmol(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺得到棕色油状中间体(H002-077)(0.3g，29％产率)。LCMS：[M+1]+241.3。
Figure BDA0002377707780000452
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲(H002-082)ER10222，合成方法类似于compound#1。用0.15mmol 1-(异氰酸基甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-027-1)得到白色固体compound#H002-082(18mg，26％产率)。LCMS：[M+1]+472.2。
实施例47：合成(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-088)ER10224
Figure BDA0002377707780000453
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-088)ER10224，合成方法类似于compound#1。用0.26mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H002-088(35mg，32％产率)。LCMS：[M+1]+422.8。
实施例48：合成(R)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-089)ER10225
Figure BDA0002377707780000461
(R)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-089)ER10225，合成方法类似于compound#1。用0.26mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H002-089(35mg，34％产率)。LCMS：[M+1]+404.9。
实施例49：合成(S)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-090)ER10226
Figure BDA0002377707780000462
(S)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-090)ER10226，合成方法类似于compound#1。用0.32mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H002-090(57mg，44％产率)。LCMS：[M+1]+403.8。
实施例50：合成3-(3-氟-4-异丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-093)ER10227
Figure BDA0002377707780000471
2-氟-1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(H002-093-1)合成方法类似于(37-3)，用0.13mmol(3-氟-4-异丁氧基苯基)甲胺得到中间体(H002-093-1)(28mg，99％产率)。LCMS：[M+1]+224.3。
Figure BDA0002377707780000472
3-(3-氟-4-异丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-093)ER10227合成方法类似于compound#1，用0.13mmol 2-氟-1-异丁氧基-4-(异氰酸基甲基)苯(H002-093-1)得到白色固体compound H002-093(22mg，37％产率)。LCMS：[M+1]+460.8。
实施例51：合成(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-094)ER10228
Figure BDA0002377707780000473
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-094)ER10228，合成方法类似于compound#1，用0.19mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-甲氧基苯(H001-084-1)得到白色固体compound#H002-094(29mg，36％产率)。LCMS：[M+1]+422.8。
实施例52：合成3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-096)ER10229
Figure BDA0002377707780000481
2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)合成方法类似于(37-3)，用0.22mmol(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)甲胺得到中间体(H002-096-1)(55mg，98％产率)。LCMS：[M+1]+249.2。
Figure BDA0002377707780000482
3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-096)ER10229合成方法类似于compound#1，用0.22mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound H002-096(60mg，55％产率)。LCMS：[M+1]+486.7。
实施例53：合成1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-097)ER10230
Figure BDA0002377707780000491
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(H002-097)ER10230合成方法类似于compound#1，用0.22mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound H002-097(45mg，40％产率)。LCMS：[M+1]+504.7。
实施例54：合成(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-098)ER10231
Figure BDA0002377707780000492
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-098)ER10231，合成方法类似于compound#1。用0.13mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound#H002-098(40mg，61％产率)。LCMS：[M+1]+490.7。
实施例55：合成(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-099)ER10232
Figure BDA0002377707780000501
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-099)ER10232，合成方法类似于compound#1。用0.13mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound#H002-099(31mg，47％产率)。LCMS：[M+1]+490.7。
实施例56：合成(S)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-100)ER10233
Figure BDA0002377707780000502
(S)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H002-100)ER10233，合成方法类似于compound#1，用0.13mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound#H002-100(12mg，19％产率)。LCMS：[M+1]+472.7。
实施例57：合成(R)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H003-001)ER10234
Figure BDA0002377707780000511
(R)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(H003-001)ER10234，合成方法类似于compound#1。用0.13mmol 2-氟-4-(异氰酸基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(H002-096-1)得到白色固体compound#H003-001(49mg，77％产率)。LCMS：[M+1]+472.7。
实施例58：合成3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲ER10248
Figure BDA0002377707780000512
实施例化合物通过以下方法制备和纯化，与化合物#1制备方法类似，将包含1-(2，4-二氟苄基)-3-(4-羟基苄基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(50mg，0.124mmol)，碳酸铯(121mg，0.37mmol)，2，2-二甲基环氧乙烷(89mg，1.24mmol)和DMF(1.0mL)混合物放置在密封管中，在100℃加热过夜。所得混合物通过HPLC纯化，得到目标产物(13mg，22％的产率)。LCMS：[M+1]+476.8。
实施例59：合成3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲ER10241
Figure BDA0002377707780000521
本实施例化合物使用与实施例58相似制备和纯化方法，使用1-(4-氟苄基)-3-(4-羟基苄基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(30mg，0.078mmol)作为原料，得到3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(36mg，18％)。LCMS：[M+1]+458.8。
实施例60：合成(R)-3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲ER10247
Figure BDA0002377707780000522
本实施例化合物使用与实施例58相似制备和纯化方法，使用(R)-1-(4-氟苄基)-3-(4-羟基苄基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲(50mg，0.135mmol)作为原料，得到(R)-3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲(60mg，12％).LCMS：[M+1]+444.8。
实施例61-64：使用类似方法，合成以下化合物：
Figure BDA0002377707780000523
Figure BDA0002377707780000531
生物学活性试验
以下生物学活性试验中，使用的ER10152是阳性对照物，结构式为：
Figure BDA0002377707780000541
可商购，或按照US7601740B2中记载的方法合成制备。
1、5-HT2A受体拮抗剂活性筛选试验
为证实本发明化合物对5-HT2A受体的拮抗活性，选择IP-One实验完成检测。以下实验采用Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系完成。IP-One实验基于HTRF(均相时间分辨荧光)的竞争性免疫检测，使用了铽穴状化合物标记的抗IP1单抗和d2标记的IP1。细胞产生的IP1和试剂盒所提供的标记了d2的IP1竞争抗IP1抗体的抗原结合位点，当铽标记抗IP1抗体与d2标记的IP1结合后，会发生能量共振转移，从而产生信号，随细胞内IP1产生增多，游离的IP1与抗体结合增多，信号逐渐减小。
材料和方法：
依据用户手册，中国地鼠卵巢细胞转化细胞系(Flp-InTM-CHO cell line)(购买于invitrogen，R75807)，通过用pFRT//acZeo2转染CHO细胞并选择ZeocinTM抗性克隆产生Flp-InTM-CHO细胞系。Flp-InTM-CHO细胞系于加有10％FBS(Hyclone)+1×Penicilin-Streptomycin(15140-122，Gibco)的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中培养，之后以人HTR2A基因(Human HTR2A，GeneBank，NM_000621)稳定转染得到Flp-In-CHO-5HT2A细胞。稳定转染的细胞系培养于加有10％FBS(Hyclone)+1×Penicilin-Streptomycin+800μg/mlHygromycin B(ant-hg-5，Invivogen)的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中。为验证化合物活性，Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系在37摄氏度，5％CO2条件下，于384孔板中培养(7.5K)20小时。化合物用Ham’s F-12K培养基稀释成不同浓度，与新鲜培养基一同以100μl/孔更换培养过夜的培养基，细胞用化合物处理30分钟后加入5-HT在37摄氏度下培养45分钟，之后顺序加入裂解检测缓冲液、IP1-d2和IP1-Ab室温培养1小时后在Envision上读板(HTRF模块)，计算化合物对细胞5-HT2A受体的抑制率。
根据所示结果，Flp-In-CHO-5HT2A稳定细胞系的5HT2A受体活性会被化合物所抑制，提示所述化合物具有5HT2A受体拮抗活性。
Figure BDA0002377707780000551
2、5-HT2B/2CVGV受体拮抗剂活性筛选试验
为证实本发明化合物对5-HT2B/2CVGV受体的拮抗活性，选择IP-One实验完成检测。以下实验采用Flp-In-CHO-5HT2B/2CVGV稳定细胞系完成。IP-One实验基于HTRF(均相时间分辨荧光)的竞争性免疫检测，使用了铽穴状化合物标记的抗IP1单抗和d2标记的IP1。细胞产生的IP1和试剂盒所提供的标记了d2的IP1竞争抗IP1抗体的抗原结合位点，当铽标记抗IP1抗体与d2标记的IP1结合后，会发生能量共振转移，从而产生信号，随细胞内IP1产生增多，游离的IP1与抗体结合增多，信号逐渐减小。
材料和方法：
依据用户手册，中国地鼠卵巢细胞转化细胞系(Flp-InTM-CHO cell line)(购买于invitrogen，R75807)，通过用pFRT//acZeo2转染CHO细胞并选择ZeocinTM抗性克隆产生Flp-InTM-CHO细胞系。Flp-InTM-CHO细胞系于加有10％FBS(Gibco)+1×Penicilin-Streptomycin(15140122，Gibco)的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中培养，之后以人HTR2B/2CVGV基因(Human HTR2B，GeneBank，NM 000867；Human HTR2C(5-HT2CVGV)，GeneBank， NM 000868)稳定转染得到Flp-In-CHO-5HT2B/2CVGV细胞。稳定转染的细胞系培养于加有10％FBS(Gibco)+1×Penicilin-Streptomycin+800μg/ml Hygromycin B(ant-hg-5，Invivogen)的Ham’s F-12K完全培养基(Hyclone)中。为验证化合物活性，Flp-In-CHO-5HT2B/2CVGV稳定细胞系在37摄氏度，5％CO2条件下，于384孔板中培养(5K，7.5K)20小时。化合物用Ham’s F-12K培养基稀释成不同浓度，与新鲜培养基一同以100μl/孔更换培养过夜的培养基，细胞用化合物处理30分钟后加入5-HT在37摄氏度下培养45分钟，之后顺序加入裂解检测缓冲液、IP1-d2和IP1-Ab室温培养1小时后在Envision上读板(HTRF模块)，计算化合物对细胞5-HT2B/2CVGV受体的抑制率。
将每个化合物对5-HT2B或5-HT2C的EC50值除以其对5-HT2A的EC50值，计算出每个化合物对5-HT2B或5-HT2C的选择性相对于5-HT2A的选择性的倍数：
测试化合物以及它们的抑制率值
化合物编号 对2B选择性(倍数) 对2C选择性(倍数)
ER10152 86 4
ER10200 222 18
ER10204 192 7
ER10205 280 15
ER10206 58 14
ER10207 138 68
ER10211 126 16
ER10212 103 16
ER10241 231 57
ER10247 97 45
ER10248 1000 52
ER10254 84 69
3、hERG膜蛋白特异性结合实验
为检验本发明化合物对心脏的毒性，选择hERG膜蛋白特异性结合实验完成检测。该实验采用稳定表达hERG(human Ether-a-go-go Related Gene)编码钾通道的HEK293细胞系完成实验。在心肌中，hERG编码的钾通道介导一种延迟整流钾电流(IKr)，Ikr抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。hERG因其特殊的分子结构，其功能缺失或药物抑制都会影响心脏动作电位复极过程并会引起QT间期延长，同时可能诱发尖端扭转性室性心动过速，导致心律失常。
该实验将hERG膜蛋白、检测化合物与固定浓度的放射性配体混合，使检测化合物和放射性配体竞争性地与hERG膜蛋白结合，孵育一定时间达到平衡后，用真空过滤掉没有与膜蛋白结合的放射性配体，烘干过滤板后加入闪烁液，并在Microbeta上检测同位素信号(CPM)。信号越高代表检测化合物与hERG膜蛋白结合能力越弱。
材料和方法：
将化合物、稀释好的hERG膜蛋白以及稀释好的H3-多菲利特配体(NET1144100UC，PerkinElmer)先后加入到96孔板(3631，Corning)内，封板膜封板后，室温摇动孵育1小时，使用PerkinElmer细胞收集器将孵育后的hERG膜蛋白转移至GF/B板(600517，PerkinElmer)上，使用冲洗缓冲液(20mmol/LHEPES(PH 7.4)(Sigma-H3375)；10mmol/L氯化钾(Sigma-P9333)；1mmol/L氯化镁(Sigma-449172)，4℃保存)清洗5次(4℃，每次0.4mL)。随后将GF/B板于50℃烘箱内烘烤30min，使GF/B板充分干燥后，底部封板膜(6005199，PerkinElmer)封闭GF/B板底部，向板子每孔加入50μL闪烁液20(6013621，PerkinElmer)后用顶部封板膜(6005250，PerkinElmer)封板，Microbeta上读板检测放射性信号。
测试化合物以及它们的结合率值。
Figure BDA0002377707780000571
4、人肝微粒体代谢稳定性实验
肝脏是内源性基质及外源性药物代谢的主要器官。有几种体外工具可以帮助研究人员研究候选药物的代谢，包括分离的新鲜或冷冻保存的肝细胞、肝脏切片以及肝微粒和S9组分等亚细胞成分。这些亚细胞成分是通过一系列的均质化和超速离心的方式从肝脏中制备出来。
10,000g肝脏匀浆的初始低速离心法产生的S9组分是此离心方法得到的上清液中的组分。S9组分包含所有I相和II相酶，S9组分进一步离心100,000g得到内质网衍生微粒。微粒体富含细胞色素P450(CYP)和黄素单加氧酶(FMO)。此外，一些II相酶(如某些苷葡糖苷酸转移酶UGT亚型和环氧水解酶EH)也在微粒体中存在。微粒体可用于研究UGT的活性，然而，微粒体膜限制UGT基质和/或辅助因子的进入。通过添加MgCl2以及成孔抗生素(如丙甲菌素)可以达到最佳UGT活性。这些组件使得微粒体网络中的葡萄糖醛酸产物和辅助因子UDPGA能够有效转运。个体或组合的供者肝微粒体可用于进行代谢相关研究。组合的供者可以代表人群平均水平或特定研究因素，如年龄，BMI或特定CYP亚型的限制能力。本研究的目的是评定化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性。
材料和方法
该测试体系用到的人肝微粒体购买自Coming(Cat No.452117)，使用前储存于低于-60℃的冰箱内。辅酶为NADPH(Chem-impex international，Cat.No.00616)和UDPGA(Sigma，Cat.No.U6751)辅因子。将称量好的NADPH粉末和UDPGA粉末溶解在MgCl2溶液中配置25mM UGPDA和10mM NADPH的工作液。准备八块96孔板(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NFC60，BLANK)，使用Apricot自动液体工作站(PP-550DS，USA)，每孔加入10μL化合物工作液(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NFC60)，T0板加入冷乙腈终止液，随后向八块板中加入80μL/孔人肝微粒体，37度预孵育10分钟。NCF60板加入10μL/孔100mM磷酸钾缓冲液放入37度水浴锅中孵育计时1小时。其他板在孵育结束后加入10μL/孔NADPH+UDPGA辅因子组合，按照每板设定做不同时间孵育。孵育结束后加入300μL/孔冷乙腈终止反应，封板震荡10分钟后4000rpm，4度离心20分钟。取100μL/孔离心上清液加入到已添加300μL/孔HPLC水的新板中，混匀递交LC-MS/MS生物分析。
计算化合物与内标峰面积比值转化成剩余百分比求得供试品和对照化合物体外消除速率常数ke：％剩余量＝任意时间点对照品与内标的峰面积比值/0分钟时对照品与内标的峰面积比值×100％。
CLint(mic)＝0.693/T1/2/微粒体蛋白含量(孵育时微粒体蛋白浓度mg/mL)
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝脏中微粒体蛋白量(mg/g)×肝重体重比
根据充分搅拌模型(well stir model)，肝固有清除率和肝清除率可以通过下式换算：
CL(Liver)＝(CLint(liver)×Qh)/(CLint(liver)+Qh)
化合物的肝微粒体清除率：
Figure BDA0002377707780000581

Claims (9)

1.一种具有式I结构的化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure FDA0002377707770000011
其中，
n选自0-4的整数；
环A基团选自4-8元环烷基、4-8元杂环烷基、5-8元芳环基、5-8元杂芳环基，或上述环被4-8元环烷基，4-8元杂环烷基、4-8元芳环基或4-8元杂芳环基稠合形成的稠合环基，所述环A基团被1个或多个H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基羟基取代；优选为环A为吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，咪唑基，C4-7环烷基，喹嗪基，吡啶并噁嗪基，所述环A基团被1个或多个H、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基羟基取代；
当n＝0时，环A上环碳原子与主体结构N原子连接，当n选自1-4时，环A上环碳原子或环氮原子通过(CH2)n基团连接主体结构N原子；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或NO2；所述取代是指所述基团进一步被C1-6烷基、卤素、羟基或氨基取代；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的3-6元环烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或NO2；所述取代是指所述基团进一步被C1-6烷基、卤素、羟基或氨基取代。
2.一种式IA结构化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure FDA0002377707770000021
其中，n选自1，2，或3；
X为-(CH2)m-，m为0，1，2或3；从而X、氮与其它环碳原子形成4，5，6或7元氮杂环，X环通过环氮原子或环碳原子与主体结构的亚烷基链连接；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或NO2；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，羟基或NO2，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的3-6元环烷基，取代或未取代的C1-6烷氧基；所述“取代”是指所述基团进一步被C1-6烷基或卤素取代。
3.如权利要求2所述化合物，其中：
n为0，1或2；
环X为4-6元含氮杂环；
Z为-O-，-S-，-CO-，或-SO2-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代，优选R1为甲基、异丁基、环丁烷、氧杂环戊烷、三氟乙基、或2-羟基异丁基；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自H、卤素、羟基或NO2，优选R2为卤素，特别优选为氟；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，卤代3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基。
4.如权利要求2或3所述化合物，其中：
n选自1；
环X为4-6元含氮杂环；
Z为-O-，-S-，-CO-，或-SO2-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代，优选R1为甲基、异丁基、环丁烷、氧杂环戊烷、三氟乙基、或2-羟基异丁基；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自H、卤素、羟基或NO2，优选R2为卤素，特别优选为氟；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基。
5.一种式IB结构化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
Figure FDA0002377707770000031
其中，X所在的环X中，X为-(CH2)m-，其中m为0，1，2或3，从而X、N与其它环碳原子形成4，5，6或7元氮杂环，所述杂环通过环C原子与主体结构N原子连接；
环B与X环稠合，环B为4-7元环烷基或4-7元杂环烷基；
Z连接所在环任意取代位置，选自-O-，-N-，-S-，-SO2-，-CO-或-CH(OH)-基团；
R1为1或多个取代基，彼此独立选自C1-6烷基，4-6元环烷基，4-6元杂环烷基，所述取代基被选自H、卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，R2彼此独立选自H、卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或NO2；
R3为1或多个取代基，位于所在环的任意取代位置，彼此独立选自卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，3-6元环烷基，羟基或NO2；优选C1-6烷基，卤素，氟代C1-6烷基，3-6元环烷基；
优选环x与环B的稠合环选自如下基团：
Figure FDA0002377707770000041
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，所述化合物选自如下化合物，或其药学可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体：
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-7-基)-脲，
1-(3-(吖丁啶-1-基)-丙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(1-甲基-吖丁啶-3-基甲基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-喹嗪-2-基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(八氢-吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-脲，
1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基)-脲，
3-(4-异丁氧基-苯甲基)-1-(4-氟-苯甲基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-((1-环丙基吡咯烷-3-基)甲基)-1-(4-氟苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-环丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)-1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-异丁氧基苯甲基)脲，
(R)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-环丁氧基-3-氟苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
3-(色烷-6-基甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(4-(3-甲基丁酰)苯甲基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(R)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-异丁氧基苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苄基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-1-(2，4-二氟苯甲基)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(R)-3-(3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-(2-羟基2-甲基丙氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)脲，
(R)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-(四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(2，4-二氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
(S)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)-氧基)苯甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)脲，
1-(2-(吖丁啶-1-基)-乙基)-1-(4-氟-苯甲基)-3-(4-异丁氧基-苯甲基)-脲。
7.权利要求1-6任一化合物的制备方法，包括：
步骤1、式A结构的异氰酸化合物与式B氨基化合物按如下反应式反应，合成得到式I化合物，
Figure FDA0002377707770000071
步骤2、如果需要，再根据目标产物的需要，对式I化合物进行官能团修饰，转化为具有式I结构的目标产物，或者转化为所述化合物的药学可接受的盐，或前体化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1-6任一化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，所述药物组合物用于治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病。
优选，所述5HT2A受体活性介导的相关疾病是中枢神经系统疾病。
优选，所述中枢神经系统疾病是精神疾病、中枢神经系统退行性疾病、中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状。
优选，所述精神疾病是抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、失眠、自闭症。
优选，所述中枢神经系统退行性疾病是阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症。
优选，所述中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状是情感障碍、语言功能减退、幻觉、兴趣缺失。
9.权利要求1-6任一化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗5HT2A受体活性介导的相关疾病的药物中的应用。
优选，所述5HT2A受体活性介导的相关疾病是中枢神经系统疾病。
优选，所述中枢神经系统疾病是精神疾病、中枢神经系统退行性疾病、中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状。
优选，所述精神疾病是抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、情感性分裂症、双相精神障碍、失眠、自闭症。
优选，所述中枢神经系统退行性疾病是阿尔兹海默症、帕金森病、亨廷顿病、路易小体痴呆症。
优选，所述中枢神经系统退行性疾病相关或并发的精神紊乱症状、精神疾病的阴性症状是情感障碍、语言功能减退、幻觉、兴趣缺失。
CN202010076067.9A 2020-01-21 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用 Active CN113214289B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010076067.9A CN113214289B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
CN202211178292.9A CN115677723B (zh) 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
PCT/CN2021/072517 WO2021147818A1 (zh) 2020-01-21 2021-01-18 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010076067.9A CN113214289B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211178292.9A Division CN115677723B (zh) 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113214289A true CN113214289A (zh) 2021-08-06
CN113214289B CN113214289B (zh) 2022-10-28

Family

ID=77085347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010076067.9A Active CN113214289B (zh) 2020-01-21 2020-01-21 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113214289B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CN101780080A (zh) * 2003-01-16 2010-07-21 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CN109111385A (zh) * 2017-06-23 2019-01-01 上海翰森生物医药科技有限公司 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
WO2019040107A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS, CORRESPONDING SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2019040106A2 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS, RELATED SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101780080A (zh) * 2003-01-16 2010-07-21 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
WO2009039461A2 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
WO2010111353A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CN109111385A (zh) * 2017-06-23 2019-01-01 上海翰森生物医药科技有限公司 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
WO2019040107A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS, CORRESPONDING SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2019040106A2 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS, RELATED SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES

Also Published As

Publication number Publication date
CN113214289B (zh) 2022-10-28
CN115677723A (zh) 2023-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109715634B (zh) Menin-mll相互作用的稠合二环抑制剂
JP5654715B1 (ja) テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサゼピン誘導体（ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＩＭＩＤＡＺＯ［１，５−ｄ］［１，４］ＯＸＡＺＥＰＩＮＥＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥ）
CN113214141B (zh) 5ht2a受体拮抗剂及其制备和应用
US11806346B2 (en) HTT modulators for treating Huntington's disease
CN113631557B (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
CN117295736A (zh) 苯并[c][2,6]萘啶衍生物、其组合物及其治疗用途
TW202115017A (zh) 小分子menin抑制劑
WO2016192630A1 (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CA3160508A1 (en) Substituted ((((6-benzylamino-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)methyl)-piperidin-1-yl)acetamide compounds active towards nuclear receptors
CN112654605B (zh) 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
JP2023535096A (ja) キナーゼ阻害活性を有する化合物
TW202204333A (zh) Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
CN113214289B (zh) 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
CA3234429A1 (en) Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
CN115677723B (zh) 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
CA3234693A1 (en) Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof
CN113214231B (zh) 5ht2a受体拮抗剂及其医疗应用
WO2021147818A1 (zh) 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用
CN113493453A (zh) 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4353724A1 (en) Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof
CN113423709B (zh) 三嗪酮并咪唑类化合物及其医药用途
WO2023232135A1 (zh) Pde4b抑制剂及其用途
WO2023091456A1 (en) N-(2h-indazol-5-yl)pyrazine-2-carboxamide derivatives and similar compounds as htt modulators for the treatment of huntington's disease
CN117580592A (zh) 用于靶向布鲁顿酪氨酸激酶降解的化合物
CN117917410A (zh) pan-KRAS降解剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant