CN117295736A - 苯并[c][2,6]萘啶衍生物、其组合物及其治疗用途 - Google Patents

苯并[c][2,6]萘啶衍生物、其组合物及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

提供了式I的化合物及其盐、水合物和溶剂化物：其中R1、Q、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自如说明书中所定义。这些化合物是酪蛋白激酶2α(CK2α)的抑制剂，可用于治疗和/或预防涉及CK2α活性的疾病和病况，例如但不限于治疗和/或预防增殖性病症(例如癌症)、病毒感染、炎症、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性和昼夜节律的调节。本发明还涉及包含本文定义的化合物的药物组合物、合成这些化合物的方法以及它们用于治疗涉及CK2α活性的疾病和/或病况的用途。

Description

苯并[C][2,6]萘啶衍生物、其组合物及其治疗用途
技术领域
本发明涉及新型治疗性化合物。更具体地说，本发明涉及新型治疗性化合物，其抑制酪蛋白激酶2α亚单位(CK2α(CSNK2A1)和/或CK2α’(CSNK2A2))，并作为CK2全酶的一部分。因此，所述新型治疗性化合物可用于治疗和/或预防涉及CK2α活性的疾病和病况，例如但不限于治疗和/或预防增殖性病症(例如癌症)、病毒感染、炎症、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性和昼夜节律的调节。
本发明还涉及包含本文所定义的新型治疗性化合物的药物组合物、合成这些化合物的方法以及它们用于治疗涉及CK2α活性的疾病和/或病况的用途。
背景技术
CK2α是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是许多细胞过程的关键调节因子，参与细胞增殖和抗凋亡机制(Battistutta&Lolli,Mol.Cell.Biochem.2011)。它主要以由两个催化(α和/或α’)亚基和一个调节(β)亚基二聚体组成的全酶形式存在，但也可作为分离的亚基存在(Niefind et al,EMBO J 2001)。与大多数其他激酶不同，它具有组成型活性，已有300多种蛋白被鉴定为推定的CK2α底物，使其成为真核系统中最具多效性的蛋白之一(Meggio&Pinna,FASEB 2003)。
CK2α是一种促生存激酶，通过多种信号传导通路向细胞传递增殖和抗凋亡表型。因此，癌细胞常被描述为对CK2α活性成瘾，而引人注目的全基因组CRISPR-Cas9筛查突出显示CK2α是结直肠癌(CRC)的顶级、高优先级药物靶点(Behan et al,Nature 2019)。人类数据很好地验证了这一靶点，这些数据将包括CRC在内的多种肿瘤类型的患者生存率不佳与CK2α表达增加相关联(Lin et al,PLoS ONE 2011)。此外，临床样本数据显示，CK2α表达在多种肿瘤类型中上调(Ortega et al,PLoS ONE 2014；Di Maira et al,2019)。
CRC的人类遗传学被充分表征，约80％的肿瘤经鉴定为wnt途径突变驱动的(如APC、β-连环蛋白)(Zhan et al,Oncogene 2017)。已知wnt途径对CK2α活性敏感并被CK2α活性放大，并可被CK2α功能的丧失所抑制(Gao&Wang,JBC2006)。例如，在动物模型中，CK2α抑制可阻止由wnt途径中不同突变驱动的肿瘤生长(Dowling et al,ACS2016)。
CK2α也与胆管细胞癌(CCA)的恶性表型有关，CCA是一种已知的wnt调节异常的肿瘤类型(Zhan et al,Oncogene 2017)。CK2α在人CCA样本和CCA肿瘤细胞系中过度表达(DiMaira et al,Oncogenesis 2019)；并且据报道在CCA细胞模型中CK2α活性的破坏抑制了致瘤特性(Zakharia et al,Translational Oncology2019)。
假设CK2α抑制剂作为单一疗法、与标准护理化疗联合或与其他正在开发的靶向疗法(例如但不限于KRAS抑制剂)联合给药，将通过逆转wnt信号传导的异常突变驱动的上调来抑制CRC肿瘤生长，从而恢复细胞凋亡和增殖的正常平衡。
现有的CK2α抑制剂靶向高度保守的ATP结合位点。这种设计策略通常导致此类抑制剂相对于其他激酶的选择性较差。因此，需要强效和更具选择性的CK2α抑制剂，其与CK2α的催化ATP位点结合(以驱动强效酶抑制作用)，但也与CK2α的其他区域如αD位点相互作用(以驱动相对于其他激酶的高水平选择性)。
本发明是考虑到前述内容而设计的。
发明内容
一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗涉及CK2α活性的疾病或病况。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或昼夜节律的调节。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗病毒感染。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗涉及CK2α活性的疾病或病况的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或昼夜节律的调节的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗涉及CK2α活性的疾病或病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或调节心律的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种联合治疗，其包括如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及一种或多种另外的治疗剂。
另一方面，本发明提供了用于制备如本文所定义的式I的化合物或如本文所定义的其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的方法。
本发明的任何一个特定方面的优选的、合适的和可选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和可选的特征。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下文所述的以下含义。
应当理解，提及“治疗”或“处理”包括预防以及减轻病况的既定症状。因此，“治疗”或“处理”一种状态、病症或病况包括：(1)预防或延迟在可能患有或易患该状态、病症或病况但尚未经历或表现出该状态、病症或病况的临床或亚临床症状的人中发展的该状态、病症或病况的临床症状的出现，(2)抑制该状态、病症或病况，即，阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻疾病，即引起该状态、病症或病况或其至少一种临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当向哺乳动物施用以治疗疾病时，足以实现该疾病治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
本文提及的“酪蛋白激酶2α”或“CK2α”包括CK2α(CSNK2A1)和/或CK2α’(CSNK2A2)。当提及本文定义的抑制CK2α或作为CK2α抑制剂的本发明的化合物时，我们指的是所述化合物起CK2α(CSNK2A1)和/或CK2α’(CSNK2A2)和CK2全酶的抑制剂的作用。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物抑制CK2α(CSNK2A1)。在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制CK2α’(CSNK2A2)。
本文所述化合物和中间体可根据IUPAC(International Union for Pure andApplied Chemistry)或CAS(Chemical Abstracts Service)命名系统命名。应当理解，除非明确指出相反的情况，否则术语“式I的化合物”、“本发明的化合物”和更通用的术语“化合物”是指并包括本文中由式I描述和/或参照式I描述的任何和所有化合物。还应理解，这些术语包括基本上纯形式的此类化合物的所有立体异构体，即顺式和反式异构体，以及旋光异构体，即R和S对映异构体，和/或任何比例的上述物质的任何混合物。这种理解延伸至采用或包含一种或多种式I的化合物的药物组合物和治疗方法，所述一种或多种式I的化合物可单独使用或与另外的药剂联合使用。
除非另有说明，否则本文提及的原子是指IUPAC元素周期表中出现的化学符号。例如，“C”指碳原子。
单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”是指具有m至n个碳原子的任何基团。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提到单个烷基如“丙基”时，仅针对直链形式，提到单个支链烷基如“异丙基”时，仅针对支链形式。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例适用于其它基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
“亚烷基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接它们的烷基。因此，“(1-6C)亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
“(3-6C)环烷基”是指含有3-6个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用的，“卤代烷基”和“卤代烷基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。代表性实例包括但不限于–CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CF3、–CHFCF3和–CH2CF3。合适地，卤代烷基选自–CHF2和–CF3，合适地为–CF3。
如本文单独使用或与另一个或多个术语结合使用的，“卤代烷氧基”和“卤代烷氧基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷氧基(即O-烷基)。代表性实例包括但不限于–OCF3、–OCHF2、–OCH2F和–OCF2CF3。合适地，卤代烷氧基选自–OCHF2和–OCF3，合适地为–OCF3。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳族饱和或部分饱和的单环、稠合、桥连或螺双环杂环系统。单环杂环包含约3至12个(合适地3至7个)环原子，在环中具有1至5个(合适地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中含有7至17个成员原子，合适地是7至12个成员原子。双环杂环可以是稠环、螺环或桥环系统。杂环基团的实例包括环醚，例如但不限于环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)和取代的环醚。含氮杂环包括例如氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢2H-噻喃和六氢噻吩。其他杂环包括二氢噁硫代基(dihydrooxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，还包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如但不限于四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。带有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基的合适值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。具体的杂环基是含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和单环3-7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以通过任何合适的原子，例如通过碳或氮原子连接到另一个基团上。然而，本文提及的哌啶代或吗啉代是指通过环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
“桥环系统”是指其中两个环共享两个以上原子的环系统，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry,第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接的杂环系统的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“螺环双环系统”是指两个环系统共享一个共同的螺环碳原子，即杂环通过一个共同的螺环碳原子与另一个碳环或杂环相连。螺环系统的实例包括6-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氮杂螺环[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷、7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷、6-氧杂-2-氮杂螺环[3.4]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬烷和2-氧杂-6-氮杂螺环[3.5]壬烷。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包含一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质。杂芳基的实例是含有5-12个环成员，更通常是5-10个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5或6元单环或9或10元双环，例如由稠合的5和6元环或两个稠合的6元环形成的双环结构。每个环可以含有最多约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环将包含最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，杂芳基中存在的碱性氮原子数，包括环上的任何氨基取代基，将少于五个。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基(triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并哒嗪基、噻吩并[2,3b]呋喃基-、2H-呋喃并[3,2b]吡喃基-、5H-吡啶并[2,3-d]-噁嗪基-、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5d]噻唑基、吡嗪并[2,3d]哒嗪基、-咪唑并[2,1b]噻唑基、-咪唑并[1,2b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还包括部分芳族双环或多环系统，其中至少一个环是芳环，并且一个或多个其它环是非芳族的、饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂芑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基和6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡嗪环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；
与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳环稠合的环己基环；和
与含有1、2或3个环杂原子的5或6元杂芳环稠合的环戊基环。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基(chromanyl)、硫色满基、色烯基(chromenyl)、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二氧杂环己烷基、喹啉基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳香环。术语芳基包括单价物质和二价物质。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
本说明书还使用几个复合术语来描述包含一个以上官能团的基团。这些术语将被本领域技术人员理解。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“芳基(1-2C)烷基”是指与(1-2C)亚烷基共价连接的芳基，两者均如本文所定义。芳基-(1-2C)烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
“杂芳基(1-3C)烷基”是指与(1-3C)亚烷基共价连接的杂芳基，两者均如本文所定义。杂芳基-烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、2-(苯并呋喃-2-基)乙基等。
“杂环基(1-2C)烷基”是指与(1-2C)亚烷基共价连接的杂环基，两者均如本文所定义。
“(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基”是指与(1-2C)亚烷基共价连接的(3-6C)环烷基，两者均如本文所定义。
术语“任选取代的”是指取代的和未取代的基团、结构或分子。术语“其中R1基团中的一个/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即NH)任选被取代”合适地表示R1基团中的(任何)一个氢基团被相关的规定基团取代。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括选自一个特定基团的所有取代基或选自两个或多个特定基团的取代基。
本文使用波浪线表示连接点。
短语“本发明的化合物”是指本文公开的那些化合物，包括一般的和具体的。
如本文中单独使用或与另一个或多个术语结合使用的，“药学上可接受的”是指通常与其它成分(例如，关于制剂)化学和/或物理相容的物质，和/或通常与其接受者(例如，受试者)生理相容的物质。
如本文中单独使用或与另一个或多个术语结合使用的，“受试者”和“患者”合适地指哺乳动物，尤其是人类。
本发明的化合物
在第一方面，本发明涉及具有如下结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3各自独立地选自氢或甲基；和
X是NH或O；
Ra和Re都独立地选自氢、甲基或卤素；
Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-3-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-3-C(O)NH2,
-[CH2]0-3-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-3-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N(Rf)C(O)-(1-4C)烷基(其中Rf是氢或甲基),
-[CH2]0-3-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-N(Rg)SO2-(1-4C)烷基(其中Rg是氢或甲基),
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-3-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-3-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-3-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-3-C(O)NH2,
-[CH2]0-3-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-3-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N(Rh)C(O)-(1-4C)烷基(其中Rh是氢或甲基),
-[CH2]0-3-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-N(Ri)SO2-(1-4C)烷基(其中Ri是氢或甲基),
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-3-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代。
本发明的具体化合物包括，例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物，其中，除非另有说明，否则R1、Q、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自具有上文定义的任何含义或如下文(1)至(60)段中的任何一个所定义：
(1)R1是-C(O)OH；
(2)R1是-C(O)NH2；
(3)Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3各自独立地选自氢或甲基；和
X是O；
(4)Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3都是氢，或者R2和R3中的一个是氢，另一个是甲基；
X是O；
(5)Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3都是氢；
X是O；
(6)Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3各自独立地选自氢或甲基；
X是NH；
(7)Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3都是氢，或者R2和R3中的一个是氢，另一个是甲基；
X是NH；或者
Q选自上面的式Ia或Ib，其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3都是氢；
X是NH；
(8)Q选自式Ia：
其中：
式Ia中的键a对应于式I中的键a，式Ia中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3各自独立地选自氢或甲基；和
X是NH或O；
(9)Q是如以上段落(3)中定义的式Ia的基团；
(10)Q是如以上段落(4)中定义的式Ia的基团；
(11)Q是如以上段落(5)中定义的式Ia的基团；
(12)Q是如以上段落(6)中定义的式Ia的基团；
(13)Q是如以上段落(7)中定义的式Ia的基团；
(14)Q是式Ib的基团：
其中：
式Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ib中的键b对应于式I中的键b；
(15)Ra和Re各自独立地选自氢、甲基、氟、氯或溴；
(16)Ra和Re各自独立地选自氢、氟、氯或溴；
(17)Ra和Re各自独立地选自氢、甲基、氟或氯；
(18)Ra和Re各自独立地选自氢、氟或氯；
(19)Ra和Re各自独立地选自氢或氯；
(20)Ra和Re都是氢；
(21)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢、甲基或卤素；
(22)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢、甲基、氟、氯或溴；
(23)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢、甲基、氟或氯；
(24)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢或甲基；
(25)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢或氟；
(26)Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢或氯；
(27)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-NHC(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NHSO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-2-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
(28)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-NHC(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NHSO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-Nme-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
(29)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-2C)烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-NHC(O)-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NHSO2-(1-2C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-2-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
(30)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-2C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-NHC(O)-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NHSO2-(1-2C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
(31)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N(Rf)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NHSO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-2-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(32)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N(Rf)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NHSO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(33)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基或5或6元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)卤代烷基；
(34)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-6C)环烷基或5或6元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)卤代烷基；
(35)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基、-[CH2]0-1-C(O)NH2、
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-6C)环烷基或5元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基或氰基；(36)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、-[CH2]0-1-C(O)NH2、
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-6C)环烷基或5元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个氰基取代；
(37)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、-[CH2]0-3-C(O)NH2、
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-6C)环烷基或5元杂芳基；
并且其中Z1任选被一个或多个氰基取代；
(38)Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-4C)环烷基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素的取代基取代；
(39)Rb和Rd各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-OCF3、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CF3、-C(O)NH2、-CH2-C(O)NH2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、环丙基、1-氰基环丙基、环丙基甲基、呋喃基甲基(例如呋喃-3-基甲基)、咪唑基甲基(例如咪唑-1-基甲基)、吡唑基甲基(例如吡唑-4-基甲基)、噁唑基甲基(例如噁唑-4-基甲基)；
(40)Rb和Rd各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、-OCF3或环丙基；
(41)Rb和Rd中的一个是氢、卤素、(1-2C)烷基、卤代(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、卤代(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷氧基(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷基(1-2C)烷基，并且另一个选自以上段落(27)至(40)中定义的选项中的任何一个；
(42)Rb和Rd中的一个是氢或卤素或-OCF3，并且另一个选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-OCF3、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CF3、-C(O)NH2、-CH2-C(O)NH2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、环丙基、1-氰基环丙基、环丙基甲基、呋喃基甲基(例如呋喃-3-基甲基)、咪唑基甲基(例如咪唑-1-基甲基)、吡唑基甲基(例如吡唑-4-基甲基)、噁唑基甲基(例如噁唑-4-基甲基)；
(43)Rb和Rd中的一个是氢或卤素或-OCF3，并且另一个选自氢、氟、氯、溴、甲基、-OCF3或环丙基；
(44)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-2-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N(H)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-N(H)SO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-2-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(45)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N(H)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-N(H)SO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(46)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-2C)烷氧基,
-[CH2]0-2-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-N(H)C(O)-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-2-N(H)SO2-(1-2C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-2-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、
-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(47)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-2C)烷氧基,
-[CH2]0-1-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-N(H)C(O)-(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-2C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-2C)烷基]2,
-[CH2]0-1-N(H)SO2-(1-2C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、
-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)
环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(48)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-2-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-2-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-2-C(O)NH2,
-[CH2]0-2-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-2-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-N(H)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-2-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-2-N(H)SO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-2-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(49)Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N(H)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-N(H)SO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(50)Rc选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-；和
Z2是(3-6C)环烷基或苯基；
并且其中：
任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(51)Rc选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-；和
Z2是(3-6C)环烷基或苯基；
并且其中：
任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代；
(52)Rc选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-；和
Z2是(3-6C)环烷基或苯基；
并且其中：
任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个选自卤素或氰基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个(1-2C)烷基取代基取代，并且其中(1-2C)烷基任选被一个或多个羟基取代基取代；
(53)Rc选自氢、卤素、氰基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基，
其中任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个卤素取代基取代；
(54)Rc选自氢、卤素或(1-2C)烷氧基，
其中烷氧基取代基任选被一个或多个卤素取代基取代；
(55)Rc选自氢、卤素或卤代(1-2C)烷氧基，
(56)Rc选自氢、卤素或(1-2C)烷氧基，
其中烷氧基取代基任选被一个或多个氟取代基取代；
(57)Rc选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(CH3)2、
-CH2CN、-CF3、-OCF3、-O-CH2CF3、环丙基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯基或2-羟甲基苯基；
(58)Rc选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(CH3)2、-CH2CN、
-CF3、-OCF3、-O-CH2CF3、环丙基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯基或2-羟甲基苯基；
(59)Rc选自氢、氟、氯或-OCF3；
(60)Rc选自氢、氯或-OCF3。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的至少一个是非氢取代基。“非氢取代基”是指选自本文定义的除氢以外的Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任何一种选项的取代基。更合适地，Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的一到四个是非氢取代基。最合适地，Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的一到三个是非氢取代基。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Ra、Rb、Rc、Rd或Re中最多四个是氢，其余为非氢取代基(即，选自本文所述的除氢以外的Ra、Rb、Rc、Rd或Re的任何一种选项)。更合适地，Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的2至4个为氢，其余为非氢取代基。
在式I的化合物的特定组中，如果Rc是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团，则Rb和Rd不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团。
在另一组式I的化合物中，如果Rb和Rd中的一个或两个是本文定义的式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，则Rc不能是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团。
在式I的化合物的特定组中：
(i)如果Rc是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团，则Rb和Rd不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团；和/或
(ii)如果Rb和Rd中的一个或两个是本文定义的式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，
则Rc不能是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团。
在式I的化合物的另一特定组中：
(i)如果Rc是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团，则Rb和Rd不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团；和
(ii)如果Rb和Rd中的一个是本文定义的式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，则另一个不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，并且Rc不能是-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基环。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，杂环基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元杂环基环。最合适地，杂环基是包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元环[例如吗啉基(例如4-吗啉基)、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基]。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，R1如上文式I所定义或如以上段落(1)和/或(2)所定义。在本发明化合物的特定组中，R1如以上段落(1)所定义。在本发明化合物的另一特定组中，R1如以上段落(2)所定义。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Q如上文式I所定义或如以上段落(3)至(14)中任一段所定义。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Ra和Re如以上段落(15)至(26)中任一段所定义。更合适地，Ra和Re如以上段落(16)、(21)、(22)、(23)或(26)中任一段所定义。甚至更合适地，Ra和Re如以上段落(21)、(22)、(23)或(26)中任一段所定义。最合适地，Ra和Re如以上段落(23)或(26)所定义。
在式I的化合物的特定组中，Ra和Re如以上段落(16)所定义，并且R1、Q、Rb、Rc和Rd均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Ra和Re如以上段落(21)所定义，并且R1、Q、Rb、Rc和Rd均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Ra和Re如以上段落(22)所定义，并且R1、Q、Rb、Rc和Rd均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Ra和Re如以上段落(23)所定义，并且R1、Q、Rb、Rc和Rd均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Ra和Re如以上段落(26)所定义，并且R1、Q、Rb、Rc和Rd均如上文式I所定义。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Rb和Rd如以上段落(27)至(43)中任一段所定义。更合适地，Rb和Rd如以上段落(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)或(43)中任一段所定义。甚至更合适地，Ra和Re如以上段落(39)、(40)、(41)、(42)或(43)中任一段所定义。最合适地，Ra和Re如以上段落(38)或(43)所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(28)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(30)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(32)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(34)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(36)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(37)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(38)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(39)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(40)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(41)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(42)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rb和Rd如以上段落(43)所定义，并且R1、Q、Ra、Rc和Re均如上文式I所定义。
合适地，在本文所述的式I的任何定义中，Rc如以上段落(44)至(60)中任一段所定义。更合适地，Rc如以上段落(51)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)或(60)中任一段所定义。甚至更合适地，Rc如以上段落(55)、(56)、(57)、(58)、(59)或(60)中任一段所定义。最合适地，Rc如以上段落(58)、(59)或(60)所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(45)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(47)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(49)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(51)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(53)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(55)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(56)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(57)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(58)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(59)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在式I的化合物的特定组中，Rc如以上段落(60)所定义，并且R1、Q、Ra、Rb、Rd和Re均如上文式I所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如以上式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(27)中所定义；和
Re如以上段落(44)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如以上式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(28)中所定义；和
Re如以上段落(45)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(29)中所定义；和
Re如以上段落(46)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(30)中所定义；和
Re如以上段落(47)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(31)中所定义；和
Re如以上段落(48)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(32)中所定义；和
Re如以上段落(49)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(33)中所定义；和
Re如以上段落(50)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(34)中所定义；和
Re如以上段落(51)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(35)中所定义；和
Re如以上段落(52)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(36)中所定义；和
Re如以上段落(53)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(37)中所定义；和
Re如以上段落(54)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(38)中所定义；和
Re如以上段落(54)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(39)中所定义；和
Re如以上段落(58)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(41)中所定义；和
Re如以上段落(58)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(40)中所定义；和
Re如以上段落(59)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(43)中所定义；和
Re如以上段落(59)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(40)中所定义；和
Re如以上段落(60)中所定义。
在本文定义的式I的化合物的特定组中：
R1和Q都如式I中所定义；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(43)中所定义；和
Re如以上段落(60)中所定义。
在本发明化合物的特定组中，所述化合物是本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q如以上段落(11)所定义，即所述化合物具有如下所示的式Ic：
其中R1、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自具有本文所述的任一定义。
在式Ic的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Ra和Re都如以上段落(23)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(36)中所定义；和
Rc如以上段落(50)中所定义。
在式Ic的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Ra和Re都如以上段落(26)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(38)中所定义；和
Rc如以上段落(54)中所定义。
在式Ic的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Ra和Re都如以上段落(20)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(40)中所定义；和
Rc如以上段落(58)中所定义。
在式Ic的化合物的特定组中：
R1是-C(O)OH；
Ra和Re都如以上段落(20)中所定义；
Rb和Rd都如以上段落(43)中所定义；和
Rc如以上段落(60)中所定义。
在本发明化合物的特定组中，所述化合物是本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q如以上段落(11)中所定义，并且Ra和Re如以上段落(20)中所定义，即所述化合物具有如下所示的式Id：
其中R1、Rb、Rc和Rd各自具有本文所述的任一定义。
在式Id的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Rb和Rd都如以上段落(36)中所定义；和
Rc如以上段落(50)中所定义。
在式Id的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Rb和Rd都如以上段落(38)中所定义；和
Rc如以上段落(54)中所定义。
在式Id的化合物的特定组中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Rb和Rd都如以上段落(40)中所定义；和
Rc如以上段落(58)中所定义。
在式Id的化合物的特定组中：
R1是-C(O)OH；
Rb和Rd都如以上段落(43)中所定义；和
Rc如以上段落(60)中所定义。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd选自氢或氟。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd是氢。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd是氟。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rc是-OCF3。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd选自氢或氟，并且Rc是-OCF3。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd是氢，并且Rc是-OCF3。
在本文定义的式I、Ic或Id化合物的特定组中，Rb和Rd是氟，并且Rc是-OCF3。
本发明的特定化合物包括本申请的实施例部分中描述的任何化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，特别是下列任何化合物：5-((2-(4-(((2-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]
萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-(((2-氯-2’-(羟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)丁氧基)乙基)
氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]
萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-
甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(环戊氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-环丁氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((4-环丙基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；5-((2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-环丁氧基-3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
5-((2-(4-((3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氨基甲基)-5-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((4-环丁氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氰基-3-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-异丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-(环戊氧基)-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-乙氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(2-氰基丙-2-基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基环丙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-溴-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-环丙基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-溴-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-环丙基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(1-氰基环丙基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(2-氰基丙-2-基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-环丙基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-乙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-环丙基-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-环丙基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-乙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(环丙基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(甲氧基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(噁唑-4-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(噁唑-5-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(噁唑-5-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(噁唑-4-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氨甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氨甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(呋喃-3-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(呋喃-3-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；或者
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺。
尽管本发明可以通过任选的、优选的或合适的特征或以特定实施方案的方式涉及本文定义的任何化合物或特定化合物组，但是本发明也可以涉及明确排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定实施方案的任何化合物或特定化合物组。
合适地，本发明排除了不具有本文定义的生物活性的任何单个化合物。
盐和溶剂化物
本文所述的化合物(包括最终产物和中间体)可以被单独分离并使用，或者可以以盐的形式分离，合适地是药学上可接受的盐。应当理解，除非另有说明，术语“盐”和“盐形式”在单独使用或与另一个或多个术语结合使用时包括所有无机和有机盐，包括本文定义的工业上可接受的盐和本文定义的药学上可接受的盐。如本文所用，工业上可接受的盐是通常适用于制造和/或加工(包括纯化)以及运输和储存的盐，但可以不是通常用于临床或治疗用途的盐。工业上可接受的盐可以在实验室规模(即多克或更小)或更大规模(即高达并包括一千克或更大)下制备。
本文所用的药学上可接受的盐是通常与包含制剂的其它成分在化学和/或物理上相容，和/或通常与其接受者在生理上相容的盐。药学上可接受的盐可以实验室规模制备，即多克或更小，或更大规模制备，即高达并包括一千克或更大。应当理解，药学上可接受的盐不限于通常由FDA或等效的国外监管机构管理或批准用于人类临床或治疗用途的盐。本领域普通技术人员将容易理解，一些盐是工业上可接受的以及药学上可接受的盐。应当理解，所有这些盐，包括混合盐形式，都在本申请的范围内。
在一个实施方案中，式I及其子式的化合物以药学上可接受的盐形式分离。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如，本发明化合物的酸加成盐，其足够碱性，例如，与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐。
一般而言，本申请的盐可以在化合物(包括中间体)的分离和/或纯化过程中原位制备，或者通过将化合物(或中间体)与合适的有机或无机酸或碱(视情况而定)单独反应并分离由此形成的盐来制备。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎非电离。在实践中，各种盐可以沉淀(加入或不加入一种或多种共溶剂和/或反溶剂)并通过过滤收集，或者盐可以通过蒸发溶剂回收。本申请的盐也可以通过“盐开关”或离子交换/双置换反应形成，即一个离子被具有相同电荷的另一个离子(全部或部分)取代的反应。本领域技术人员将理解，盐可以使用单一方法或方法的组合来制备和/或分离。
代表性的盐包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。代表性盐的其它实例包括碱金属或碱土金属阳离子，例如但不限于钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、赖氨酸、精氨酸、苄星(benzathine)、胆碱、氨丁三醇、二乙醇胺、甘氨酸、葡甲胺、乙醇胺等。
式I及其子式的某些化合物可以以溶剂化和未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明包括具有本文所述生物活性的所有这些溶剂化形式。
多形体
还应当理解，式I及其子式的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明包括具有本文所述生物活性的所有这些形式。
N-氧化物
含有胺官能团的式I及其子式的化合物也可能形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的式I及其子式的化合物也包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或一个以上的氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂(例如但不限于过氧化氢或过酸(如过氧羧酸))处理相应的胺来形成，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry,第4版，Wiley Interscience，pages。更具体地说，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中反应。
互变异构体
式I及其子式的化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，提及的式I及其子式的化合物包括所有这些形式。为免生疑义，如果一种化合物可以以几种互变异构形式之一存在，并且仅具体描述或显示了一种，则式I及其子式涵盖了所有其他形式。互变异构形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化物形式，如以下互变异构对所示：酮/烯醇(如下所示)、嘧啶酮/羟基嘧啶、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/aci-硝基。
同分异构体
具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间的排列不同的化合物被称为“同分异构体”。其原子在空间排列不同的同分异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此为非重叠镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如它键合到四个不同基团时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-序列法则，或通过其中分子旋转偏振光平面并且被指定为右旋或左旋的方式(即，分别以(+)或(-)-同分异构体)来描述。手性化合物可以以单独的对映异构体或以其混合物存在。含有等比例对映异构体的化合物被称为“外消旋混合物”。
某些式I及其子式的化合物可能有一个或多个不对称中心，因此可以以许多立体异构构型存在。因此，此类化合物可以合成和/或分离为对映异构体的混合物和/或单独的(纯的)对映异构体，并且在两个或多个不对称中心的情况下，可以合成和/或分离为单个非对映异构体和/或非对映异构体的混合物。应当理解，本申请包括所有比例的所有这类对映异构体和非对映异构体及其混合物。
同位素
本发明的化合物在本文中使用结构式进行描述，该结构式没有具体列举组成原子的质量数或同位素比例。因此，本申请意在包括其中组成原子以任何比例的同位素形式存在的化合物。例如，碳原子可以以12C、13C和14C的任何比例存在；氢原子可以以1H、2H和3H的任何比例存在；等等。优选地，本发明化合物中的组成原子以其天然存在的同位素形式比例存在。
前药和代谢产物
式(I)及其子式的化合物可以前药的形式施用，该前药在人体或动物体内分解释放出本发明的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药物代谢动力学性质。当本发明的化合物含有合适的基团或取代基时，可以形成前药，改性基团可以连接到该基团或取代基上。前药的实例包括可在式I的化合物的羧基或羟基形成的体内可裂解酯衍生物和可在式I及其子式的化合物的羧基或氨基形成的体内可裂解酰胺衍生物。
因此，本发明包括如上定义的式(I)及其子式的那些化合物，当它们通过有机合成获得时，以及当它们通过其前药的裂解在人体或动物体内获得时。因此，本发明包括通过有机合成方法产生的式(I)的那些化合物，并且还包括通过前体化合物的代谢在人体或动物体内产生的这种化合物，即式(I)及其子式的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)及其子式的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断的药物，其适于对人体或动物体施用，而没有不期望的药理活性和过度的毒性。
已经描述了各种形式的前药，例如在以下文件中：
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；
b)Design of Pro-drugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,byH.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14；和
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,PergamonPress,1987.
具有羧基的式I及其子式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人体或动物体内裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯(例如但不限于甲基、乙基和叔丁基)、C1-6烷氧基甲基酯(例如但不限于甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰基氧基甲基酯(例如但不限于新戊酰氧基甲基酯)、3-邻苯二甲酰基(phthalidyl)酯、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如但不限于环戊基羰基氧基甲基和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲酯(例如但不限于5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯)和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如但不限于甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯)。
具有羟基的式(I)及其子式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式(I)及其子式的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人体或动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如但不限于磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基(例如但不限于乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、C1-10烷氧羰基(例如但不限于乙氧羰基)、N,N–(C1-6)2羰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如但不限于乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式I及其子式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺形成的酰胺，所述胺例如但不限于氨、C1-4烷基胺(例如但不限于甲胺)、(C1-4烷基)2胺(例如但不限于二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺)、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺(例如但不限于2-甲氧基乙胺)、苯基-C1-4烷基胺(例如但不限于苄胺)以及氨基酸(例如但不限于甘氨酸)或其酯。
具有氨基的式(I)及其子式的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基形成的酰胺，所述C1-10烷酰基例如但不限于乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)及其子式的化合物的体内作用可部分通过施用式(I)及其子式的化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢产物来发挥。如上所述，式(I)及其子式的化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
药物组合物
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与药学上可接受的稀释剂或载体相结合。
本发明的组合物可以是适合于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适合于通过吸入施用的形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)、适合于通过吹入施用的形式(例如细碎粉末)或适合于肠胃外施用的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以通过使用本领域公知的常规药物赋形剂的常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的本发明化合物的有效量是足以治疗或预防本文所指的增殖性病况、减缓其进展和/或减轻与该病况相关的症状的量。
与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型的活性成分的量必然会根据所治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，用于人类口服施用的制剂通常包含例如0.5mg至1.5g的活性剂(更合适地0.5至600mg，例如1至200mg)，与适当且方便量的赋形剂混合，所述赋形剂可以占总组合物的约5重量％至约98重量％。
根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而自然变化。
应当注意的是，剂量和给药方案可以随着要缓解的病况的类型和严重程度而变化，并且可以包括单剂量或多剂量的施用，即，在一段特定的时间内(几天或几小时)，QD(每天一次)、BID(每天两次)等。还应当理解，对于任何特定的受试者或患者，特定的剂量方案可能需要根据个体需要和施用或监督药物组合物施用的人的专业判断随时间进行调整。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，这些参数可以包括临床效应，例如毒性效应和/或实验室值。因此，本申请包括由本领域技术人员确定的患者体内剂量递增。用于确定适当剂量和给药方案的程序和方法在相关领域中是众所周知的，并且容易由技术人员确定。因此，普通技术人员将容易理解和认识到，本文所述的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制本文所述药物组合物的范围或实践。
在将本发明的化合物用于治疗或预防目的时，通常施用所述化合物，以便获得例如0.1mg/kg至75mg/kg体重范围内的每日剂量(如果需要的话以分剂量给药)。一般来说，当采用胃肠外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内施用，将通常使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。同样，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。
对于本发明的化合物，口服施用是特别合适的。本发明的化合物可以配制成用于口服施用的片剂、胶囊或溶液。合适地，本发明的化合物被配制成用于口服施用的单位剂型(例如片剂或胶囊)。通常，单位剂型将含有约0.5mg至1.5g本发明的化合物。
合成
本发明的化合物可以通过本领域已知的任何合适的技术制备。形成本文所定义的式I的化合物的具体方法如下和所附实施例所示。
在本文所述合成方法的描述中和在用于制备起始物质的任何参考合成方法中，应该理解的是，本领域技术人员可以选择所有提出的反应条件，包括选择溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序。
有机合成领域的技术人员可以理解，分子不同部分的官能性必须与所用的试剂和反应条件相适应。
应当理解，在本文定义的方法中合成本发明化合物的过程中，或者在合成某些起始物质的过程中，可能需要保护某些取代基以防止它们发生不希望的反应。熟练的化学家会理解何时需要这种保护，以及如何将这种保护基团置于适当的位置，然后再除去。
有关保护基团的实例，请参阅有关该主题的许多一般文本之一，例如TheodoraGreen的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(出版商：John Wiley&Sons)。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合于除去所讨论的保护基团的任何方便的方法除去，选择这样的方法以便在对分子中其他基团的干扰最小的情况下实现保护基团的去除。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则在本文提及的一些反应中可能需要保护该基团。
举例来说，氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(例如但不限于乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱，例如但不限于碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基如叔丁氧羰基可例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理而除去，芳基甲氧羰基如苄氧羰基可例如通过在催化剂如碳载钯上氢化，或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理而除去。伯氨基的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺，或用肼处理来除去。
羟基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水解来除去。或者，可以通过例如在催化剂如碳载钯上氢化来除去芳基甲基如苄基。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团，例如可以通过例如用碱如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或者例如可以通过例如用酸如有机酸如三氟乙酸处理除去的叔丁基，或者例如可以通过例如在催化剂如碳载钯上氢化除去的苄基。
树脂也可以用作保护基团。
用于合成式(I)的化合物的方法将根据R1、Q、Ra、Rb、Rc、Rd和Re以及任何与其相关的取代基的性质而变化。它们的合适制备方法在所附实施例中进一步描述。
一旦通过本文定义的任何一种方法合成了式(I)的化合物，则该方法可进一步包括一个或多个以下附加步骤：
(i)除去存在的任何残余保护基团；或者任选地将存在的任何COOMe基团(例如在R1位置)转化为CONH2；
(ii)将式(I)的化合物转化成另一种式(I)的化合物；
(iii)形成式I的化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成式I的化合物的前药。
上述(ii)的一个实例是当合成式(I)的化合物，然后R1、Q、Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的一个或多个基团可以进一步反应以改变该基团的性质并提供另一种式(I)的化合物时。
所得式(I)的化合物可用本领域熟知的技术分离和纯化。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备如上所述的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)通过使式(III)的化合物与式(II)的化合物反应制备式(I)的化合物，如果需要，随后进行合适的脱保护步骤：
其中aQb和Ra-e如上所述，并且R1可以是-CONH2、-CO2H或CO2PG，CO2PG是-CO2H的保护形式，其中PG是甲基；或者
(b)通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应制备式(I)的化合物，如果需要，随后进行合适的脱保护步骤：
其中aQb和Ra-e如上所述，并且R1可以是-CONH2、-CO2H或CO2PG，CO2PG是-CO2H的保护形式，其中PG是甲基；或者
(c)通过使式(VII)的化合物与式(VI)的化合物反应制备式(I)的化合物，如果需要，随后进行合适的脱保护步骤：
其中aQb和Ra-e如上所述，并且R1可以是-CONH2、-CO2H或CO2PG(其中PG是甲基)，CO2PG是-CO2H的保护形式。
在上述过程(a)中：
步骤(I)包括还原胺化步骤，其通常包括在醇溶剂(有或没有酸或碱)中形成亚胺，然后用基于氢化物的试剂还原。优选条件包括在0℃至50℃，在甲醇中的三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，其中加入或不加入乙酸钠或DIPEA。
当R1为-CO2PG时，步骤(ii)包括在水和醇溶剂的混合物中与合适的无机氢氧化物的水解反应。优选条件包括室温下在甲醇和水中的氢氧化锂。
在上述过程(b)中：
步骤(I)和步骤(ii)包括还原胺化步骤，如果需要，随后进行合适的脱保护步骤，如过程(a)所述。
在上述过程(c)中：
步骤(iii)包括芳族取代反应，其通常包括在合适的有机溶剂中的碱。优选条件包括在0℃至60℃在THF中的NaH。
当使用保护基团时，步骤(ii)包括脱保护反应。当PG是Boc基团时，优选条件包括在1,4-二噁烷中的HCl。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物可商购、根据本文所述方法制备或根据文献制备。
治疗用途和应用
本发明的化合物是酪蛋白激酶2α(CK2α)的有效抑制剂。显示示例化合物的CK2α抑制作用的数据列于随附的实施例部分。
本发明的化合物被设计为结合CK2α的催化ATP位点(以驱动有效的酶抑制)和αD位点(以驱动相对于其他激酶的高水平选择性)[Brear等人，Chem Sci 2016]。
因此，式I的化合物可用于治疗和/或预防涉及CK2α活性的疾病和病况，例如但不限于治疗和/或预防增殖性病症(例如癌症)、病毒感染、炎症、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性和昼夜节律的调节。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗涉及CK2α活性的疾病或病况。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗涉及CK2α活性的疾病或病况的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗涉及CK2α活性的疾病或病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或昼夜节律的调节。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或昼夜节律的调节的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性病症(例如，癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或调节心律的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性病症。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗增殖性病症(例如癌症或良性肿瘤)的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗增殖性病症(例如癌症或良性肿瘤)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
术语“增殖性病症”和“增殖性病况”在本文中可互换使用，且涉及不希望的过量或异常细胞的不希望的或不受控制的细胞增殖，例如肿瘤或增生性生长，无论是在体外还是在体内。
增殖性病况的实例包括但不限于前恶性和恶性细胞增殖，包括但不限于癌症、银屑病、骨病、纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝脏、胰腺、脑、血液和皮肤。
在本发明的某些方面，增殖性病症是癌症，合适地是选自肺癌、结肠癌/结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、血癌、胆管癌和皮肤癌的癌症。
在本发明的一个特定方面，增殖性病症是结肠癌/结肠直肠癌、胆管癌、卵巢癌或前列腺癌。
在本发明的一个特定方面，增殖性病症是结肠直肠癌。
在本发明的某些方面，增殖性病症是造血肿瘤，包括：髓性和粒细胞性白血病(髓性和粒细胞性白细胞系列的恶性肿瘤)；淋巴、淋巴细胞和淋巴母细胞白血病(淋巴和淋巴细胞血细胞系列的恶性肿瘤)；真性红细胞增多症和红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但以红细胞为主)；和骨髓纤维化。
良性肿瘤可以是例如血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊异常(bileduct cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生增生、沙眼(trachomas)、化脓性肉芽肿、葡萄胎、子宫纤维瘤、甲状腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤或垂体腺瘤。良性肿瘤可能是子宫内膜植入物或角化囊性牙源性肿瘤。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
癌症可以是非转移性或转移性的，并且可以是实体瘤或血液性(“液体”)癌症。癌症可以例如选自：
(1)癌，包括例如源自复层鳞状上皮的肿瘤(鳞状细胞癌)和器官或腺体内产生的肿瘤(腺癌)。实例包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、食管癌(包括但不限于食管腺癌和鳞状细胞癌)、基底样乳腺癌、基底细胞癌(皮肤癌的一种形式)、鳞状细胞癌(各种组织)、头颈癌(包括但不限于鳞状细胞癌)、胃癌(包括但不限于胃腺癌、胃肠间质瘤)、印戒细胞癌、膀胱癌(包括移行细胞癌(膀胱的恶性肿瘤))、支气管源性癌、结肠直肠癌(包括但不限于结肠癌和直肠癌)、肛门癌、胃癌、肺癌(包括但不限于小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌和间皮瘤)、神经内分泌肿瘤(包括但不限于胃肠道、乳腺和其他器官的类癌)、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、胰腺癌(包括但不限于胰腺导管腺癌、胰腺腺癌、腺泡细胞癌、导管内乳头状黏液性肿瘤伴浸润性癌、黏液性囊性肿瘤伴浸润性癌、胰岛细胞癌和神经内分泌肿瘤)、乳腺癌(包括但不限于导管癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、黏液癌)、卵巢癌(包括但不限于卵巢上皮癌或表面上皮-间质肿瘤，包括浆液性肿瘤、子宫内膜样瘤和黏液性囊腺癌、性索-间质肿瘤)、肝和胆管癌(包括但不限于肝细胞癌、胆管癌和血管瘤)、前列腺癌、腺癌、脑肿瘤(包括但不限于神经胶质瘤、成胶质细胞瘤和髓母细胞瘤)、生殖细胞瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、肾癌(包括但不限于肾细胞癌、透明细胞癌和Wilm瘤)、髓样癌、导管原位癌或胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、宫颈癌、子宫癌(包括但不限于子宫内膜腺癌、子宫乳头状浆液性癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤和平滑肌肉瘤、混合苗勒管瘤)、睾丸癌、成骨癌、上皮癌、肉瘤样癌、鼻咽癌、喉癌；口腔和口咽鳞状细胞癌；
(2)肉瘤，包括：骨肉瘤和成骨肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤和间皮瘤(体腔的膜衬里)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤和血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤和星形细胞瘤(在脑中发现的神经源性结缔组织)；粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)；脊索瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、尤因氏肉瘤、间质及混合性中胚层肿瘤(混合性结缔组织型)以及其它软组织肉瘤；
(3)骨髓瘤和多发性骨髓瘤；
(4)造血系统肿瘤，包括：髓性和粒细胞性白血病(髓性和粒细胞性白细胞系列的恶性肿瘤)；淋巴、淋巴细胞和淋巴母细胞白血病(淋巴和淋巴细胞血细胞系列的恶性肿瘤)；真性红细胞增多症和红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但以红细胞为主)；骨髓纤维化。
(5)淋巴瘤，包括：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；
(6)神经系统实体瘤，包括髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤和神经鞘瘤；
(7)黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；以及
(8)混合型，包括如腺鳞癌、混合性中胚层肿瘤、癌肉瘤或畸胎瘤。
合适地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自肺癌、结肠癌/结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、血癌、胆管癌和皮肤癌的癌症。
更合适地，所述癌症选自结肠癌/结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或胆管癌。
在本发明的一个特定方面，所述癌症是结肠直肠癌。
在本发明的一个特定方面，所述癌症是胆管癌。
在本发明的一个特定方面，所述癌症是造血系统肿瘤。
假设本发明的化合物将特别适合于治疗wnt途径突变的癌症，例如wnt途径突变的结肠直肠癌或胆管癌(Di Maira等人，2019)。
CK2α除了在wnt途径活性中具有非常明确的功能外，它还在已知在癌症中上调的其他关键细胞途径中发挥作用，例如但不限于DNA损伤反应(Ruzzene&Pinna,2010；Montenarh,Transl.Cancer Res 2016)。因此，本发明的化合物可进一步用于治疗前列腺癌/卵巢癌中的PARP不敏感肿瘤。
CK2a最近也被确定为病毒复制所需的关键宿主蛋白(例如在SARS-CoV2中)，因此可能代表抗病毒治疗(Gordon等人，Nature 2020)。
因此，另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗病毒感染。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗病毒感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物。
合适地，所述病毒是冠状病毒，例如SARS-CoV2。
施用途径
本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于受试者，无论是全身/外周还是局部(即，在期望作用的位置)。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；颊部；舌下；透皮(例如通过贴剂、膏药等)；跨粘膜(例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷剂)；眼部(例如通过滴眼液、眼膏等)；肺部(例如通过吸入或吹入治疗，例如通过雾化剂，例如通过鼻或口)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌内植入贮库或储库剂型。
本发明的化合物特别适合口服施用。
组合疗法
上文定义的本发明化合物及其盐、溶剂化物可作为单独疗法应用，或除本发明化合物外，还可包括一种或多种其它治疗剂，例如抗肿瘤剂。
在癌症治疗的背景下，除了本发明的化合物之外，疗法可以包括常规的手术或放疗或化疗。此类化疗可能包括以下一类或多类抗肿瘤剂：
-用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如但不限于烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸药，例如但不限于氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇，以及polo样激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
-细胞抑制剂，例如但不限于抗雌激素类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂，例如但不限于非那雄胺；
-抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体]；
-生长因子功能的抑制剂：例如这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如但不限于N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如但不限于拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如但不限于伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如但不限于法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如但不限于CDK2和/或CDK4抑制剂；
-抗血管生成剂，例如但不限于抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如但不限于凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿昔替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、例如但不限于国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物和通过其它机制起作用的化合物(例如，利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑素)]；
-血管损伤剂，例如但不限于康普瑞汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
-内皮素受体拮抗剂，例如齐波坦(zibotentan，ZD4054)或阿曲生坦；
-反义治疗，例如那些针对上面列出的靶标的治疗，例如但不限于ISIS2503，一种抗ras反义治疗；
-基因治疗方法，包括例如替换异常基因(例如但不限于异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因导向的酶前体药物治疗)方法(例如但不限于使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法(例如多药耐药性基因治疗)；和
-免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如但不限于用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无能的方法，使用转染的免疫细胞(例如但不限于细胞因子转染的树突细胞)的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
在一个特定的实施方案中，除了本发明的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括常规手术或放疗或化疗。
在另一个特定的实施方案中，除了本发明的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括用于相关癌症的标准化疗。
在一个特定的实施方案中，除了本发明的化合物之外，上文定义的抗增殖治疗还可以包括使用K-ras抑制剂和/或DNA损伤修复抑制剂(例如PARP抑制剂)的治疗。
这种组合治疗可以通过同时、依次或分别给予治疗的各个组分来实现。这种组合产品使用上文所述剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂。
根据本发明的这一方面，提供了一种用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合，其包含如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及另一种抗肿瘤剂。
根据本发明的这一方面，提供了一种用于治疗增殖性病况(例如但不限于癌症(例如涉及实体瘤的癌症))的组合，其包含如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及上文列出的任何一种抗肿瘤剂。
在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，用于与另一种抗肿瘤剂组合治疗癌症，所述另一种抗肿瘤剂任选选自上文所列的一种。
在本文中，当使用术语“组合”时，应理解为是指同时、分别或依次施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指分别施用。在本发明的另一方面，“组合”是指依次施用。当依次或分别施用时，第二种组分的延迟施用不应导致组合的有益效果丧失。在一个实施方案中，组合是指组合产品。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与抗肿瘤剂(任选选自上文所列的一种)组合，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
生物活性
实施例部分描述的生物测定(生物测定1)可用于测量本发明化合物的药理作用。
尽管如预期的那样，式I的化合物的药理学性质随结构变化而变化，但发现本发明化合物在生物测定1中所述的测定中是有活性的。一般而言，本发明的化合物在生物测定1中所述的测定中表现出500nM或更低的IC50，优选的本发明的化合物表现出100nM或更低的IC50，最优选的本发明的化合物表现出30nM或更低的IC50。
本发明的化合物还可在随附的生物测定部分中所述的测定3中显示活性。
实施例
现在将通过参考以下实施例中描述的具体实施方案来说明本发明，但不限于此。化合物采用传统IUPAC命名法命名，或由化学品供应商命名。
提供了以下合成程序以说明所用方法；对于给定的制备或步骤，所使用的前体不一定来自根据给定描述中的步骤合成的单个批次。
分析方法(AM)
当实施例和制剂引用分析数据时，除非另有说明，否则使用以下分析方法。
所有LCMS光谱均采用以下方法之一获得。
方法1(AM1):(5-95A-B_1.5min_220&254nm):仪器:Agilent 1100\G1956A；柱:Kinetex@5um EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.5min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于乙腈(v/v)。梯度以5％B运行；梯度:5-95％B加A，0.8min；在95％B下保持1.2min；5％B，1.21min，并在5％B下保持1.5min@1.5mL/min，50℃。
方法2(AM2):(5-95A-B_1.5min_220&254nm):仪器:Agilent 1200\G6110A；柱:Kinetex@5um EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.5min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于乙腈(v/v)。梯度以5％B运行；梯度:5-95％B加A，0.8min；在95％B下保持1.2min；5％B，1.21min，并在5％B下保持1.5min@1.5mL/min，50℃。
方法3(AM3):(5-95A-B_1.55min_220&254nm):仪器:SHIMADZU LCMS-2020；柱:Kinetex EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.55min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于乙腈(v/v)。梯度以5％B运行；梯度:5-95％B加A，0.8min；在95％B下保持1.2min；5％B，1.21min，并在5％B下保持1.55min@1.5mL/min，50℃。
方法4(AM4):(5-95A-B_1.5min_220&254nm):仪器:Agilent 1200LC/G1956A MSD；柱:Kinetex EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.5min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于乙腈(v/v)。梯度以5％B运行；梯度:5-95％B加A，0.8min；在95％B下保持1.2min；5％B，1.21min，并在5％B下保持1.5min@1.5mL/min，50℃。
方法5(AM5):(0-60A-B_1.55min_220&254nm):仪器:SHIMADZU LCMS-2020；柱:Kinetex EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.55min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于ACN(v/v)。梯度以0％B运行；梯度:0-60％B加A，0.8min；在60％B下保持1.2min；0％B，1.21min，并在0％B下保持1.55min@1.5mL/min，50℃。
方法6(AM6):(0-60C-D_2.20min_220&254nm):仪器:SHIMADZU LCMS-2020；柱:Kinetex EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:2.20min；溶剂:A)0.025％NH3·H2O溶于水(v/v),B)乙腈。梯度以0％B运行；梯度:0-60％B加A，1.2min；在60％B下保持1.6min；0％B，1.61min，并在0％B下保持2.2min@1.5mL/min，40℃。
方法7(AM7):(5-95C-D_1.5min_R_220&254_POS):仪器:SHIMADZU LCMS-2020；柱:Kinetex EVO C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:1.5min；溶剂A)0.025％NH3·H2O溶于水(v/v)B)乙腈。梯度以5％B运行。梯度:5-95％B加A，0.8min，在95％B下保持1.2min；5％B，1.21min，并在5％B下保持1.5min@1.5mL/min，40℃。
方法8(AM8):(10-80C-D_2.00min_220&254nm):仪器:Agilent 1200\G6110A；柱:ACE Excel 5C18 30×2.1mm×5μm；运行时间:2.00min；溶剂:A)0.025％NH3·H2O溶于水(v/v),B)乙腈(v/v)。梯度以10％B运行；梯度:10-80％B加A，1.2min；在80％B下保持1.6min；10％B，1.61min，并在10％B下保持2.00min@1.0mL/min，40℃。
方法9(AM9):(10-80A-B_7min_220&254nm):仪器:SHIMADZU LCMS-2020；柱:AB:Xtimate C18 30×2.1mm×3μm；运行时间:7.0min；溶剂:A)0.0375％TFA溶于水(v/v),B)0.01875％TFA溶于乙腈(v/v)。梯度以10％B运行；梯度:10-80％B加A，6.5min；在80％B下保持7min；10％B，6.5min，并在10％B下保持7min@1.5mL/min，50℃。
在Bruker AvanceⅢ光谱仪上以400MHz采集了1H NMR光谱，使用的是残留的未溶解溶剂作为参考，并使用ACD Labs进行注释。
纯化方法(PM)
色谱法
反相HPLC条件
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缩写
其中使用了以下缩写，适用以下含义：
ACN是乙腈，
AcOH是乙酸，
AlCl3是氯化铝，
AM是分析方法，
aq.是水性的，
9-BBN是9-硼双环(3.3.1)壬烷，
Boc2O是二碳酸二叔丁酯，
Br2是溴溶液，
CBr4是四溴化碳，
CDI是1,1’-羰基二咪唑，
CHCl3-d是氘化氯仿，
CsCO3是碳酸铯，
CsF是氟化铯，
CuI是碘化铜，
DCE是二氯乙烷，
DCM是二氯甲烷，
DIPEA是N,N-二异丙基乙胺，
DMAP是二甲基氨基吡啶，
DME是1,2-二甲氧基乙烷，
DMF是N,N-二甲基甲酰胺，
DMP是戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)，
DMS是二甲基硫醚，
DMSO是二甲基亚砜，
DMSO-d6是氘代二甲基亚砜，
dppf是1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦)，
EA是乙酸乙酯，
EDCI是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，
EtOH是乙醇，
FA是甲酸，
Fmoc是9-芴基甲氧羰基，
h是小时，
NMR是核磁共振，
HATU是(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，
HCl是盐酸，
HOBt是1-羟基苯并三唑，
H2O是水，
H2O2是过氧化氢，
HPLC是高效液相色谱，
KF是氟化钾，
K2CO3是碳酸钾，
K2SO4是硫酸钾，
LAH是氢化铝锂，
LCMS是液相色谱质谱法，
LiOH.H2O是氢氧化锂一水合物，
mCPBA是间氯过氧苯甲酸，
MeI是甲基碘，
MeOH是甲醇，
MeOH-d4是氘化甲醇，
min是分钟，
MnO2是二氧化锰，
MS是分子筛，
MTBE是甲基叔丁基醚，
N2是氮气，
NaH是氢化钠，
NH4Cl是氯化铵，
NaHCO3是碳酸氢钠，
NaHMDS是双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，
NaOH是氢氧化钠，
NaOMe是甲醇钠，
Na2SO4是无水硫酸钠，
n-BuLi是正丁基锂，
NCS是N-氯琥珀酰亚胺，
Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯(0)，
Pd(dppf)Cl2是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，
Pd(dppf)Cl2.CHCl2是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物，
PE是石油醚，
PM是纯化方法，
POCl3是三氯氧化磷，
rt是保留时间，
SEM是甲硅烷基乙氧基甲基，
SOCl2是亚硫酰氯，
TBAC是四丁基氯化铵，
TBAF是四丁基氟化铵，
TBAI是四甲基碘化铵，
TEA是三乙胺，
TFA是三氟乙酸，
TFAA是三氟乙酸酐，
THF是四氢呋喃，
TLC是薄层色谱法，
TMEDA是N’-四甲基乙二胺，
TMSCN是三甲基甲硅烷基氰化物，
T3P是丙基膦酸酐，以及
TsOH.H2O是对甲苯磺酸一水合物。
中间体的制备
下列制备描述了用于实施例合成所需的共同中间体的方法。
化合物1.1可以根据J.Med.Chem.2011,54(2),635-654中描述的方法制备。
中间体E的合成
(4-(氰基甲氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.19
在25℃下，向(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(7g，36.99mmol)和2-溴乙腈(8.87g，73.98mmol)在DCM(100mL)中的混合物中加入氧化银(I)(18.55g，80.05mmol)和TBAI(2.94g，7.96mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，滤液用NaHCO3(100mL)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.19(1.0g，4.38mmol，11.8％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.56(br s,1H),4.24(s,2H),3.62-3.59(t,2H),3.18-3.13(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
(4-(2-氨基乙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.20
在25℃氮气保护下，向化合物1.19(1.0g，4.38mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化铵(2mL,25％wt.)和雷尼镍(100mg，1.17mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在氢气(45psi)下于25℃搅拌16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到呈绿色油状物的化合物1.20(1g)，其直接用于下一步骤。
5-((2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯，1.58
在25℃下，向化合物1.1(3.20g，11.74mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中依次加入DIPEA(3.03g，23.48mmol)和化合物1.20(3g，12.91mmol)。然后将反应混合物加热至75℃并搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释并用EA(100mL×2)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的化合物1.58(5g)。
LCMS(AM3):rt＝0.841min,(469.3[M+H]+),纯度63.4％。
5-((2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸，1.59
在20℃下，向化合物1.58(5g，10.67mmol)在THF(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(853.65mg，21.34mmol)。然后将反应混合物在20℃下搅拌4小时。真空浓缩有机溶剂，剩余的水溶液用盐酸(1N)水溶液酸化至pH5。通过过滤收集所得沉淀，并在真空下干燥，得到呈棕色固体的化合物1.59(4.5g)。
LCMS(AM3):rt＝0.808min,(455.3[M+H]+),纯度88.98％。
4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氨基)乙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，1.60
在20℃下，向搅拌着的化合物1.59(4.5g，9.90mmol)的DMF(25mL)溶液中依次加入EDCI(2.85g，14.85mmol)、HOBt(2.01g，14.85mmol)、DIPEA(1.92g，14.85mmol)和NH4Cl(2.12g，39.60mmol)。然后将反应混合物在20℃下搅拌3小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×2)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM19)以提供呈黄色油状物的化合物1.60(3.8g，6.70mmol，67.6％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.758min,(454.4[M+H]+),纯度59.9％。
5-((2-(4-氨基丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺，中间体E
在0℃下，向化合物1.60(3.8g，8.38mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加HCl的甲醇(4M，2.09mL)溶液。然后将反应混合物温热至20℃并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体E(2.8g，7.18mmol，85.7％产率，HCl盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.229min,(354.1[M+H]+),纯度89.5％。
中间体1.57的合成
(4-(烯丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，1.53
在20℃下，向NaOH(2.11g，52.84mmol)在1,4-二噁烷(176.1mL)中的溶液中依次加入N-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，52.84mmol)和3-溴丙-1-烯(12.78g，105.68mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.53(5.5g，23.98mmol，45.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:5.93-5.82(m,1H),5.27-5.20(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.70(br,s,1H),3.93-3.91(m,2H),3.43-3.39(t,2H),3.12-3.08(m,2H),1.62-1.49(m,4H),1.40(s,9H)ppm。
(4-(2-羟乙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，1.54
在-78℃下，将O3鼓泡到化合物1.53(5.5g，23.98mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，直到混合物变成蓝色，然后将反应混合物温热至0℃并在0℃下缓慢加入NaBH4(1.77g，46.79mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌12小时。用水(50mL)猝灭反应，并用DCM(80mL×2)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM3)以提供呈无色油状物的化合物1.54(2.65g，11.36mmol，47.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:4.78(br s,1H),3.72-3.71(m,2H),3.53-3.51(t,2H),3.51-3.46(t,2H),3.13-3.12(m,2H),2.41(br s,1H),1.66-1.50(m,4H),1.42(s,9H)ppm。
5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸，1.55
在0℃氮气保护下，向化合物1.54(427.79mg，1.83mmol)在DMF(10mL)中的混合物中一次性加入NaH(110.02mg，2.75mmol)，接着加入化合物1.1(500mg，1.83mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌12小时。将混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM20)以提供呈淡黄色固体的化合物1.55(300mg，645.44μmol，35.2％产率，98.2％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.903min,(456.3[M+H]+),纯度98.2％。
4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氧基)乙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，1.56
在25℃下，向化合物1.55(300mg，645.44μmol)、氯化铵(51.79mg，968.16μmol)和DIPEA(208.54mg，1.61mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入HATU(294.50mg，774.53μmol)。在氮气保护下，将所得混合物在25℃下搅拌11小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物，将其纯化(PM21)得到呈淡黄色固体的化合物1.56(250mg，473.03mol，73.3％产率，86.2％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.757min,(455.3[M+H]+),纯度86.2％。
5-(2-(4-氨基丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺，1.57
在25℃下，向化合物1.56(250mg，473.03μmol，1当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入TFA(6.16g，54.03mmol，4mL)，并将混合物搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩并纯化(PM21)以提供呈淡黄色固体的化合物1.57(220mg，432.09μmol，91.3％产率，92.1％纯度，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.675min,(355.2[M+H]+),纯度92.1％。
中间体Q的合成
5-(2-(4-氨基丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；中间体Q
向化合物1.55(100mg，219.54μmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL，13.51mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，得到呈棕色固体的中间体Q(100mg，213.03mol，97％产率，TFA盐)，其无需纯化即可使用。
LCMS(AM3):rt＝0.745min,(356.3[M+H]+),纯度79.9％。
中间体1.154的合成
5-((2-(4-氨基丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.154
在20℃下，向化合物1.58(200mg，426.85μmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二噁烷(4M，5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.154(201mg，HCl盐)，其可不经纯化直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.673min,(369.2[M+H]+),纯度99％。
中间体R的合成
5-((2-(4-氨基丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；中间体R
将化合物1.59(4g，8.80mmol)在HCl的1,4-二噁烷(40.00mL，4M)溶液中在25℃下搅拌16小时。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，得到呈黄色固体的中间体R(2.5g，HCl盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.501min,(354.9[M+H]+),纯度96.1％。
中间体O的合成
3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯1.493
向4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基4-甲基苯磺酸酯(77.3g，225.08mmol)(Journalof Medicinal Chemistry，2006，49(14)，4183–4195)、3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(31.09g，150.05mmol)、TBAI(13.86g，37.51mmol)在甲苯(500mL)和水(100mL)中的混合物中加入NaOH(60.02g,1.50mol)。将混合物加热至60℃并搅拌12小时。将混合物用水(1L)稀释并用MTBE(200mL×3)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM2)以提供化合物1.493(43.5g，76.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.35–7.26(m,5H),5.07(s,2H),4.74(br s,1H),4.23–4.17(m,1H),4.14–4.07(m,2H),3.88–3.85(m,2H),3.34(t,J＝5.6Hz,2H),3.12–3.08(m,2H),1.61–1.48(m,4H),1.41(s,9H)ppm。
(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.494
在20℃氮气保护下，向化合物1.493(43.5g，114.94mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中加入10％碳载钯(5g)。将反应混合物脱气三次，并用氢气吹扫。将混合物在一个大气压的H2下于20℃氢化12小时。将混合物过滤并真空浓缩，获得呈淡黄色油状物的化合物1.494(26.37g，93.9％产率)，其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:4.89(br s,1H),4.26–4.19(m,1H),3.67–3.65(m,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),3.10–3.00(m,2H),1.55–1.45(m,4H),1.37(s,9H)ppm。
5-(3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.495
向化合物1.1(9.5g，34.84mmol)和化合物1.494(11.07g，45.29mmol)在DMSO(200mL)中的溶液中加入DIPEA(22.51g，174.19mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物倒入水(600mL)中并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，得到呈黄色固体的化合物1.495(14.1g，27.29mmol，78.3％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.839min,(481.3[M+H]+),纯度93.3％。
5-(3-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸1.496
向化合物1.495(14.1g，29.34mmol)在THF(100mL)、水(100mL)和甲醇(50mL)中的混合物中加入氢氧化锂一水合物(6.16g，146.71mmol)，并将反应混合物加热至50℃并搅拌3小时。减压除去溶剂，用1M HCl水溶液酸化至pH 5。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤滤饼，真空干燥，得到呈黄色固体的化合物1.496(15.6g)。
LCMS(AM3):rt＝0.813min,(467.3[M+H]+),纯度98.7％。
5-(3-(4-氨基丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；中间体O
将化合物1.496(7.6g，16.29mmol)在HCl的二噁烷(80.07mL，4M)溶液中在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体O(6.9g，HCl盐)。
LCMS(AM5):rt＝0.737min,(367.2[M+H]+),纯度99.3％。
中间体P的合成
4-((1-(8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.497
向化合物1.496(8g，17.15mmol)、HATU(15.65g，20.58mmol)和DIPEA(6.65g，51.44mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NH4Cl(917.27mg，17.15mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(200mL)中，用EA(100mL×2)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM22)以提供呈黄色固体的化合物1.497(6.6g，14.05mmol，81.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.793min,(466.3[M+H]+),纯度99.2％。
5-(3-(4-氨基丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；中间体P
将化合物1.497(6.6g，14.18mmol)在HCl的1,4-二噁烷(35mL，4M)溶液中在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体P(5.5g，HCl盐)。
LCMS(AM5):rt＝0.690min,(366.2[M+H]+),纯度92.4％。
中间体1.32的合成
3-氯-4-环丁氧基苯甲醛1.32
将溴环丁烷(0.25mL，2.65mmol)、3-氯-4-羟基苯甲醛(200mg，1.28mmol)和碳酸钾(440mg，3.18mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(60mL)中，所得混合物用EA(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM11)得到呈无色油状物的化合物1.32(134mg，49.8％产率)。
LCMS(AM1):rt＝0.969min,(211.0[M+H]+),纯度66.6％。
中间体1.33的合成
3-氯-4-(环戊氧基)苯甲醛1.33
将溴环戊烷(0.274mL，2.56mmol)、3-氯-4-羟基-苯甲醛(200mg，1.28mmol)和碳酸钾(441mg，3.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(60mL)中，所得混合物用EA(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物纯化(PM11)以提供呈无色油状物的化合物1.33(270mg，93.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.017min,(266.0[M+H2O+Na]+),纯度96.9％。
中间体1.47的合成
3-溴-4-环丁氧基苯甲醛1.46
在室温下，向3-溴-4-羟基苯甲醛(1.0g，4.97mmol)和溴环丁烷(1.01g，7.46mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾(2.06g，14.92mmol)。将所得混合物加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其倒入水(10mL)中，用EA(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物纯化(PM4)以提供呈黄色固体的化合物1.46(1.0g，3.80mmol，76.4％产率，97％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.983min,(257.0[M+H]+),纯度86.62％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.79(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),2.61-2.48(m,2H),2.29-2.14(m,2H),1.99-1.65(m,2H)ppm。
2-环丁氧基-5-甲酰基苄腈1.47
在25℃氮气保护下，向化合物1.46(200mg，783.98μmol)在DMF(1mL)中的混合物中依次加入氰化锌(460.32mg，3.92mmol)和四(三苯基膦)钯(90.59mg，78.40μmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM38)以提供呈白色固体的化合物1.47(80mg，397.57μmol，50.7％产率，100％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.885min,(202.0[M+H]+),纯度100.0％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.88(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.38-2.28(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.85-1.73(m,1H)ppm。
中间体1.52的合成
2-环丙基-5-甲酰基苄腈1.52
在25℃氮气保护下，向环丙基硼酸(122.69mg，1.43mmol)和2-溴-5-甲酰基苄腈(200mg，952.26μmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的混合物中依次加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(77.77mg,95.23μmol)和碳酸钾(263.22mg，1.90mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并通过prep-TLC(SiO2，PE:EA＝3:1)纯化，得到呈白色固体的化合物1.52(100mg，566.61μmol，59.5％产率，97％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.808min,(172.2[M+H]+),纯度97.81％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.96(s,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),2.40(m,1H),1.31-1.30(m,2H),0.95-0.93(m,2H)ppm。
中间体1.90的合成
3-氯-4-环丙氧基苯甲醛1.90
在25℃下，向3-氯-4-氟-苯甲醛(1.8g，11.35mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸钾(2.35g，17.03mmol)和环丙醇(725.27mg，12.49mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。过滤反应混合物并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈黄色油状物的化合物1.90(120mg，610.28μmol，5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.87(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),0.92(d,J＝4.5Hz,4H)ppm。
中间体1.102的合成
3-氯-5-(羟甲基)苯甲醛，1.102
在-78℃下，向(3-溴-5-氯-苯基)甲醇(2g，9.03mmol)和TMEDA(2.10g，18.05mmol，2.72mL)在THF(20mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.4M，7.53mL)，然后使所得混合物温热至-20℃并搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃并加入DMF(10mL)。将所得混合物温热至20℃并再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭反应混合物，并用EA(20mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM2)得到呈黄色油状物的化合物1.102(400mg，2.34mmol，26％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.78(m,2H),7.65(s,1H),4.80(d,J＝4.6Hz,2H)pm。
中间体1.134的合成
2-(3-(羟甲基)苯基)乙腈1.133
在环境温度下，向3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，8.56mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入LiBH4(2M，12.84mL，25.69mmol)。然后将反应混合物加热至70℃并搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用HCl(1N,50mL)水溶液猝灭，并用EA(20mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.133(1.0g，6.79mmol，79.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.35-7.18(m,4H),4.65(s,2H),3.68(s,2H)ppm。
2-(3-甲酰基苯基)乙腈1.134
在30℃下，向化合物1.133(500mg，3.40mmol)的DCM(20mL)溶液中加入氧化锰(IV)(2.95g，33.97mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈黄色油状物的化合物1.134(50mg，344.45μmol，10.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.05(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.67-7.57(m,2H),3.86(s,2H)ppm。
中间体1.136的合成
5-甲酰基-2-(三氟甲氧基)苄腈1.136
在环境温度下，向3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(500mg，1.86mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氰化锌(0.82g，6.98mmol)和四(三苯基膦)钯(214.78mg，185.86μmol)。然后将反应混合物加热至100℃并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，并倒入水(50mL)中。用EA(20mL×3)萃取水性混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将获得的残余物纯化(PM12)以提供呈棕色油状物的化合物1.136(170mg，790.23μmol，42.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.03(s,1H),8.25(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H)ppm。
中间体1.153的合成
5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯，1.150
向冰冷的5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(2g，7.02mmol)的甲醇(20mL)溶液中缓慢加入SOCl2(1.67g，14.03mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，所得残余物用EA(100mL)稀释。用碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.150(2.9g)，其无需进一步纯化即可直接使用。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),7.22(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H),3.95(s,3H)ppm。
(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇，1.151
在0℃氮气下，向化合物1.150(2.9g，9.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH4(368.07mg，9.70mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并用EA(10mL)稀释。然后所得混合物用水(0.2mL)猝灭，随后加入10％氢氧化钠水溶液(0.2mL)和水(0.6mL)。加入无水Na2SO4(5g)，将所得悬浮液再搅拌0.5小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到呈白色固体的化合物1.151(2.23g，8.23mmol，84.8％产率)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.801min,(290.3[M+NH4]+),纯度85.1％。
(2-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯基)甲醇，1.152
在环境温度下，在氮气保护下，向化合物1.151(2.23g，8.23mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(2.61g，8.23mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(665.54mg,575.95μmol)。将混合物加热至95℃并搅拌12小时。将残余物倒入饱和KF水溶液(100mL)中，并将所得混合物搅拌15分钟，然后用EA(50mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.152(1.43g，6.55mmol，79.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.10-7.08(dd,1H),6.61(dd,J＝10.9,17.6Hz,1H),5.67(d,J＝17.6Hz,1H),5.21(d,J＝10.9Hz,1H),4.67(s,2H),2.12-2.04(br s,1H)ppm。
3-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛，1.153
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.152(500mg，2.29mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。然后加入二甲基硫醚(1.42g，22.92mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM7)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.153(326mg，1.48mmol，64.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.93(s,1H),8.06(d,1H),7.79(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.31(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),4.77(s,2H),2.40(br s,1H)ppm。
中间体1.202的合成
3-氯-4-环丙基苯甲醛1.202
在环境温度下，向环丙基硼酸(156mg，1.82mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物中加入4-溴-3-氯-苯甲醛(200mg，0.911mmol)，随后加入K2CO3(315mg，2.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(66mg，0.090mmol)。将混合物脱气并用氮气吹扫三次，然后将其加热至80℃并搅拌14小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM11)以提供呈无色油状物的化合物1.202(130mg，79％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.89(s,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),2.35-2.29(m,1H),1.18-1.12(m,2H),0.84-0.80(m,2H)ppm。
中间体1.345的合成
2-氯-2’-(羟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-甲醛，1.345
向(2-(羟甲基)苯基)硼酸(250mg，1.65mmol)、4-溴-3-氯苯甲醛(361mg，1.64mmol)和K2CO3(569mg，4.12mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(67mg,0.082mmol)。将反应脱气并用氮气吹扫三次，然后将反应混合物加热至80℃并搅拌17小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.345(400mg，98.6％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6Hz,8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝0.8Hz,7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.44(t,1H),7.38–7.34(t,1H),7.14(dd,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.30–4.15(qd,2H)ppm。
中间体1.366的合成
2-(3-氯-5-乙烯基苯基)乙腈1.365
将2-(3-溴-5-氯苯基)乙腈(500mg，1.08mmol)(US2008221127A1)、三丁基(乙烯基)锡烷(343.94mg，1.08mmol)和Pd(PPh3)4(125mg,1.08μmol)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃下搅拌15小时。将混合物倒入饱和KF水溶液(100mL)中，然后用EA(100mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物纯化(PM14)得到呈黄色油状物的化合物1.365(200mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.37(s,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.69–6.62(dd,1H),5.82(d,J＝12Hz,1H),5.40(d,J＝16.4Hz,1H),3.74(s,2H)ppm。
2-(3-氯-5-甲酰基苯基)乙腈1.366
在-78℃下，向化合物1.365(200mg，1.13mmol)的DCM(20mL)溶液中鼓泡通入臭氧0.5小时；反应混合物变成蓝色，然后在-78℃下将DMS(3.66g，58.91mmol)缓慢加入到上述混合物中。将反应混合物温热至20℃并再搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM7)以提供呈白色固体的化合物1.366(150mg，835.18μmol，74.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(t,J＝1.2Hz,1H),3.84(s,2H)ppm。
中间体1.402的合成
2-(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇1.401
将5-溴-2-(三氟甲氧基)苯酚(900mg，3.5mmol)、2-溴乙醇(0.63mL，8.87mmol)和K2CO3(1.21g，8.73mmol)在乙腈(18mL)中的混合物加热至80℃并搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM6)，得到呈无色油状物的化合物1.401(850mg，80.6％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),7.2(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),4.90(t,J＝5.2Hz,1H),4.12(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(q,J＝5.2Hz,2H)ppm。
3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛1.402
/>
在-70℃下，向化合物1.401(650mg，2.16mmol)、DMF(315mg，4.32mmol)和TMEDA(500mg，4.31mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入n-BuLi(1.76mL，2.5M，在己烷中)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，然后将其温热至25℃并再搅拌1小时。通过加入水(1mL)猝灭反应混合物，并用EA(50mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)得到呈黄色油状物的化合物1.402(48mg，6％产率)。
LCMS(AM2):rt＝0.739min,(251.1[M+H]+),纯度66.6％。
中间体1.406的合成
3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯1.404
将3-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.1g，5.00mmol)(Journal of MedicinalChemistry，2005，48(9)，3290–3312)、2-溴乙醇(0.71mL，10mmol)和K2CO3(1.39g，10.03mmol)在DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，将滤液倒入水(100mL)中并用EA(50mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈棕色油状物的化合物1.404(850mg，64.4％产率)。
LCMS(AM2):rt＝0.779min,(286.9[M+Na]+),纯度100％。
2-(5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙醇1.405
在0℃下，向LAH(345mg，9.09mmol)在THF(15mL)中的混合物中加入THF(5mL)中的化合物1.404(800mg，3.03mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。通过加入水(0.4mL)然后加入0.4mL氢氧化钠(10％)水溶液和水(1.2mL)来猝灭反应。搅拌0.5小时后，加入Na2SO4，将所得悬浮液再搅拌30分钟，过滤，将滤液真空浓缩，得到呈棕色油状物的化合物1.405(600mg)，其无需进一步纯化即可直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.54(d,J＝8.0Hz.1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.41(br,s,1H),4.86(br,s,1H),4.55(s,2H),4.10(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H)ppm。
3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛1.406
将化合物1.405(550mg，2.33mmol)和氧化锰(IV)(2.02g，23.28mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将粗产物纯化(PM5)以提供呈棕色油状物的化合物1.406(380mg，59.2％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz.1H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.90(t,J＝5.2Hz,1H),4.24(t,J＝5.2Hz,2H),3.76(q,J＝5.2Hz,2H)ppm。
中间体1.410的合成
3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛1.408
将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(8.8g，57.84mmol)、2-溴乙醇(8mL，113mmol)和K2CO3(16g，116mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在80℃下搅拌14小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM3)以提供呈白色固体的化合物1.408(7.8g，66.7％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.778min,(197.2[M+H]+),纯度97.2％。
4-羟基-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛1.409
在室温下，向化合物1.408(7.7g，39.25mmol)的DCM(200mL)溶液中加入AlCl3(26.18g，196.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入0℃的水(300mL)中，用DCM和MeOH的溶剂混合物(v/v＝10:1，50mL×10)萃取。用盐水(400mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM2)，得到呈黄色固体的化合物1.409(5.3g，74.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.699min,(183.2[M+H]+),纯度97.9％。
4-环丁氧基-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛1.410
将化合物1.409(200mg，1.10mmol)、溴环丁烷(296mg，2.19mmol)和K2CO3(378mg，2.73mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，所得混合物用EA(10mL×5)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM4)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.410(250mg，96.4％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.805min,(237.6[M+H]+),纯度98.5％。
中间体1.412的合成
4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛，1.412
将4-氯-3-羟基-苯甲醛(200mg，1.28mmol)、2-溴乙醇(0.2mL，2.82mmol)和K2CO3(440mg，3.18mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.412(240mg，93.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.723min,(201.1[M+H]+),纯度93.4％。
中间体1.469的合成
1-溴-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯1.466
在0℃下，向(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(2g，7.84mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.87g，15.68mmol)。然后将混合物加热至90℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黑色油状物的化合物1.466(2g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.75(d,J＝1.0Hz,2H),7.59(s,1H),4.59(s,2H)ppm。
2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙腈1.467
向三甲基硅烷腈(870.62mg，8.78mmol)和化合物1.466(2g，7.31mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入TBAF(8.78mL，8.78mmol，1M，在THF中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，并将残余物纯化(PM14)以得到呈淡黄色油状物的化合物1.467(1.48g，5.61mmol，76.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),3.83(s,2H)ppm。
2-(3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯基)乙腈1.468
向化合物1.467(1.38g，5.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.21g，7.84mmol，1.33mL)在DME(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(382.42mg,522.64μmol)和CsF(1.59g，10.45mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气保护下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，搅拌1分钟。水相用EA(30mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM13)以提供呈红色油状物的化合物1.468(500mg，2.37mmol，45.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),6.75(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.88(d,J＝17.6Hz,1H),5.45(d,J＝11.2Hz,1H),3.83(s,2H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)乙腈1.469
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.468(500mg，2.37mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，在-70℃下加入DMS(1.47g，23.68mmol)。然后将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并(PM7)，得到呈淡黄色油状物的化合物1.469(262mg，1.23mmol，51.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.10(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),3.95(s,2H)ppm。
中间体1.472的合成
2-(3-氟-5-乙烯基苯基)乙腈1.471
向2-(3-溴-5-氟苯基)乙腈(1.6g，7.48mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(2.37g，7.48mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(604.68mg,523.28μmol)。将所得混合物加热至95℃,并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物倒入饱和KF水溶液(100mL)中，搅拌15分钟。水相用EA(50mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM14)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.471(900mg，5.58mmol，74.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.80(d,J＝17.6Hz,1H),5.38(d,J＝10.8Hz,1H),3.75(s,2H)ppm。
2-(3-氟-5-甲酰基苯基)乙腈1.472
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.471(500mg，3.10mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.93g，31.02mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩，残余物经纯化(PM7)得到呈淡黄色油状物的化合物1.472(390mg，2.39mmol，77.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.09(s,1H),7.68(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.87(s,2H)ppm。
中间体1.475的合成
2-(3-甲基-5-乙烯基苯基)乙腈1.474
向2-(3-溴-5-甲基苯基)乙腈(1.6g，7.62mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(2.42g，7.62mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(616.09mg,533.16μmol)。将混合物加热至95℃,并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物倒入饱和KF水溶液(100mL)中，搅拌15分钟。水相用EA(50mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM14)得到呈黄色油状物的化合物1.474(820mg，5.22mmol，68.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.19(s,1H),7.16(s,1H),7.05(s,1H),6.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.37(s,3H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-甲基苯基)乙腈1.475
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.474(500mg，3.18mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.98g，31.80mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM7)以得到呈淡黄色油状物的化合物1.475(320mg，2.01mmol，63.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.00(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(s,1H),3.81(s,2H),2.47(s,3H)ppm。
中间体1.478的合成
2-(2-氯-5-乙烯基苯基)乙腈1.477
向2-(5-溴-2-氯苯基)乙腈(1.4g，6.07mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.40g，9.11mmol)在DME(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(444.44mg,607.40μmol)和CsF(1.85g，12.15mmol)。将反应混合物加热至80℃并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物倒入水(50mL)中，水相用EA(30mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM17)得到呈淡黄色油状物的化合物1.477(600mg，3.38mmol，55.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.43(s,1H),7.25(m,1H),7.24–7.21(m,1H),6.59(dd,J＝17.6,10.8,Hz,1H),5.70(d,J＝17.6Hz,1H),5.25(d,J＝10.8Hz,1H),3.74(s,2H)ppm。
2-(2-氯-5-甲酰基苯基)乙腈1.478
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.477(400mg，2.25mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.40g，22.52mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM11)以提供呈淡黄色固体的化合物1.478(200mg，1.11mmol，49.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.03(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,2H)ppm。
中间体1.483的合成
1-溴-2-氯-3-(氯甲基)苯1.480
在0℃下，向(3-溴-2-氯苯基)甲醇(1g，4.52mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.07g，9.03mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到呈黑色油状物的化合物1.480(1g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),4.74(s,2H)ppm。
2-(3-溴-2-氯苯基)乙腈1.481
在25℃下，向三甲基甲硅烷基氰化物(516.86mg，5.21mmol)和化合物1.480(1g，4.17mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入TBAF(5.22mL，5.22mmol，1M，在THF中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM14)，得到呈白色固体的化合物1.481(837mg，3.63mmol，87.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,2H)ppm。
2-(2-氯-3-乙烯基苯基)乙腈1.482
向化合物1.481(837mg，3.63mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(838.93mg，5.45mmol)在DME(10mL)中的溶液中加入CsF(1.10g，7.26mmol)和Pd(dppf)Cl2(265.71mg,363.14μmol)。将混合物加热至80℃并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物倒入水(50mL)中，水相用EA(30mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM12)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.482(300mg，1.69mmol，46.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝17.6,12.0Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.45(dd,J＝12.0Hz,1H),3.87(s,2H)ppm。
2-(2-氯-3-甲酰基苯基)乙腈1.483
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.482(300mg，1.69mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.05g，16.89mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并通过(PM9)纯化，得到呈白色固体的化合物1.483(297mg，1.65mmol，97.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.53(s 1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),3.94(s,2H)ppm。
中间体1.485的合成
(2-氯-3-乙烯基苯基)甲醇1.484
向三丁基(乙烯基)锡烷(1.43g，4.52mmol)和(3-溴-2-氯苯基)甲醇(1.00g，4.52mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(365.62mg,316.40μmol)。将混合物加热至95℃并在氮气保护下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和KF水溶液(100mL)中，搅拌1小时。水相用EA(50mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过(PM9)纯化，得到呈黄色油状物的化合物1.484(650mg，3.85mmol，85.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),7.15(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),5.72(d,J＝17.6Hz,1H),5.39(d,J＝10.0Hz,1H),4.78(s,2H),2.04(br s,1H)ppm。
2-氯-3-(羟甲基)苯甲醛1.485
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.484(379.71mg，2.25mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.40g，22.52mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并通过(PM9)纯化，得到呈淡黄色固体的化合物1.485(230mg，1.35mmol，59.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.53(s,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),4.88(s,2H),2.22(s,1H)ppm。
中间体1.488的合成(3-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯基)甲醇
向[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(800mg，2.95mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(681.90mg，4.43mmol)在DME(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(215.98mg,295.17μmol)和CsF(896.72mg，5.90mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气保护下搅拌12小时。将混合物倒入水(50mL)中，水相用EA(30mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM12)，得到呈无色油状物的化合物1.487(600mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(s,1H),6.69(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),4.73(s,2H)ppm。
3-(羟甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.488
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.487(200mg,916.71μmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(569.55mg，9.17mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM6)，得到呈黄色油状物的化合物1.488(110mg,499.67μmol,54.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.02(s,1H),7.83(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),4.84(s,2H)ppm。
中间体1.491的合成
2-(3-甲氧基-5-乙烯基苯基)乙腈1.490
向2-(3-溴-5-甲氧基-苯基)乙腈(1.1g，4.87mmol)(US2014/73629A1)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.12g，7.30mmol)在DME(20mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(356.03mg,486.58μmol)和CsF(1.48g，9.73mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气氛保护下搅拌12小时。将混合物倒入水(50mL)中，水相用EA(30mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)得到呈黄色油状物的化合物1.490(550mg，3.18mmol，65.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:6.96(s,1H),6.90(s,1H),6.77(s,1H),6.67(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.78(d,J＝17.6Hz,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(s,2H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-甲氧基苯基)乙腈1.491
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.490(550mg，3.18mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(1.97g，31.75mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并通过(PM7)纯化，得到呈黄色固体的化合物1.491(240mg，1.37mmol，43.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.98(s,1H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.16(s,1H),3.90(s,3H),3.82(s,2H)ppm。
中间体1.500的合成
(3-氟-5-乙烯基苯基)甲醇1.499
在氮气下，向(3-溴-5-氟-苯基)甲醇(3g，14.63mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.38g，21.95mmol)在1.4-二噁烷(60mL)和水(6mL)的溶液中加入K2CO3(4.04g,29.26mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.19g,1.46mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.499(2.0g，13.15mmol，91％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.22(s,1H),7.08(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.6 1H),6.72(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.60(s,2H)ppm。
3-氟-5-(羟甲基)苯甲醛1.500
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.499(3.15g，20.70mmol)的DCM(50mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(12.86g，207.01mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM6)，得到呈淡黄色油状物的化合物1.500(2.9g，11.06mmol，53.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.98(s,1H),7.67(s,1H),7.48(dd,J＝4.0,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.80(s,2H)ppm。
中间体1.501的合成
3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醛1.501
在-78℃下，向(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(10g，39.21mmol)的THF(100mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，32.94mL)。搅拌0.5小时后，加入DMF(3.02mL，39.21mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。将混合物温热至20℃并用水(100mL)猝灭。混合物用EA(150mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.501(3.8g，18.61mmol，47.47％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.08(s,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),4.89(s,2H),2.49(d,J＝8.0Hz,1H)ppm。
中间体1.504的合成
1-(氯甲基)-3-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯1.502
在0℃下，向化合物1.487(8.3g，38.04mmol)的1,4-二噁烷(100mL)溶液中缓慢加入SOCl2(9.05g，76.09mmol)。然后将混合物加热至90℃并搅拌1小时。将混合物浓缩并用EA(20mL)稀释。将混合物倒入NaHCO3水溶液(150mL)中，并用EA(80mL×3)萃取。用盐水(150mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM14)以得到呈黄色油状物的化合物1.502(3.5g，14.79mmol，38.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.16(s,1H),6.69(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.81(d,J＝17.6Hz,1H),5.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.58(s,2H)ppm。
2-(3-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯基)乙腈1.503
向三甲基甲硅烷基氰化物(1.33g，13.41mmol)和化合物1.502(3.5g，14.79mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入TBAF(18.54mL，18.54mmol，1M，在THF中)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM13)，得到呈淡黄色油状物的化合物1.503(2.6g，11.44mmol，77.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.31(s,1H),7.23(s,1H),7.08(s,1H),6.69(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.41(d,J＝10.8Hz,1H),3.78(s,2H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙腈1.504
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.503(2.6g，11.44mmol)的DCM(30mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(7.11g，114.45mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并(PM7)得到呈黄色油状物的化合物1.504(1.9g，8.29mmol，72.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.03(s,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.48(s,1H),3.90(s,2H)ppm。
中间体1.507的合成
1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯1.506
向4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(6.26g，40.62mmol)和5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲氧基)苯(7.5g，27.08mmol)在DME(100mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.98g,2.71mmol)和CsF(8.23g，54.15mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气下搅拌12小时。将混合物倒入水(300mL)中，水相用EA(150mL×3)萃取。用盐水(300mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM14)以得到呈黄色油状物的化合物1.506(3.2g，14.28mmol，52.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.61(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.78(d,J＝17.2Hz,1H),5.43(d,J＝10.8Hz,1H)ppm。
3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛1.507
在-70℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.506(3.2g，14.28mmol)的DCM(40mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量的臭氧后，加入DMS(8.87g，142.78mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM6)得到呈黄色油状物的化合物1.507(1.2g，5.31mmol，37.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.95(s,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H)ppm。
中间体1.509的合成
3-环丙基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.509
向3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(2g，7.43mmol)、环丙基硼酸(702.47mg，8.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(271.99mg,371.73μmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物中加入K2CO3(2.05g,14.87mmol)。在氮气保护下，将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，残余物经纯化(PM14)得到呈黄色油状物的化合物1.509(1.1g，4.78mmol，64.3％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.958min,(231.1[M+H]+),纯度97.7％。
中间体1.521的合成
2-(4-氯-3-乙烯基苯基)乙腈1.520
在氮气保护下，向2-(3-溴-4-氯苯基)乙腈(1.2g，5.21mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.20g，7.81mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(425.17mg,520.63μmol)和K2CO3(1.44g,10.41mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM6)以提供呈黄色油状物的化合物1.520(840mg，4.73mmol，90.8％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝17.6,11.2Hz 1H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝11.2Hz,1H),3.89(s,2H)ppm。
2-(4-氯-3-甲酰基苯基)乙腈1.521
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.520(840mg，4.73mmol)的DCM(20mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量臭氧后，在-78℃下加入DMS(2.94g，47.29mmol)。然后将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶于EA(60mL)并用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈黄色固体的化合物1.521(600mg，3.34mmol，70.6％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.42(s,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),3.99(s,2H)ppm。
中间体1.524的合成
2-(2-氯-4-乙烯基苯基)乙腈1.523
在氮气保护下，向2-(4-溴-2-氯-苯基)乙腈(1.6g，6.94mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.60g，10.41mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(566.89mg,694.18μmol)和K2CO3(1.92g,13.88mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM6)以提供呈黄色油状物的化合物1.523(1.1g，6.19mmol，89.2％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.50(s,1H),7.46–7.43(d,1H),7.40–7.38(d,1H),6.69(dd,J＝17.6,11.8Hz,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.8Hz,1H),3.93(s,2H)ppm。
2-(2-氯-4-甲酰基苯基)乙腈1.524
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.523(1.1g，6.19mmol)的DCM(20mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量臭氧后，加入DMS(3.85g，61.93mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩以除去溶剂。将残余物溶于EA(60mL)并用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈粉红色固体的化合物1.524(0.6g，3.34mmol，53.9％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.97(s,1H),8.00(s,1H),7.91(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(s,2H)ppm。
中间体1.526的合成
2-环丙基-4-甲酰基苄腈1.526
在氮气保护下，向环丙基硼酸(122.69mg，1.43mmol)和2-溴-4-甲酰基-苄腈(200mg，952.26μmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(77.77mg,95.23μmol)和K2CO3(263.22mg,1.90mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM4)以提供呈黄色油状物的化合物1.526(100mg，584.13μmol，61.3％产率)，其无需表征即可使用。
中间体1.530的合成(5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇1.528
向4-溴-2-(羟甲基)苯酚(2g，9.85mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.29g，9.85mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(2.04g，14.78mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其纯化(PM10)得到呈黄色固体的化合物1.528(1.83g，6.42mmol，65.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.31(q,J＝4.8Hz,2H),1.87(br s,1H)ppm。
(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.529
向化合物1.528(400mg，1.40mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(489.45mg，1.54mmol)和Pd(PPh3)4(81.08mg,70.16μmol)。将反应混合物加热至100℃并在氮气保护下搅拌12小时。用饱和KF水溶液(80mL)稀释反应混合物，并用EA(60mL×2)萃取。用盐水(70mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM10)，得到呈黄色油状物的化合物1.529(580mg)，其无需表征即可直接使用。
3-(羟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛1.530
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.529(200mg，861.33μmol)的DCM(20mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量臭氧后，加入DMS(535.14mg，8.61mmol)。将混合物加热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩，溶于EA(60mL)并用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈黄色固体的化合物1.530(60mg,256.22μmol，29.7％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.90(s,1H),8.05(s,1H),7.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.74–4.67(m,4H)ppm。
中间体1.537的合成
2-溴-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.534
向2-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5g，14.67mmol)在甲苯(80mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(5.430g，17.12mmol)和Pd(PPh3)4(1.69g,1.47mmol)。将反应混合物加热至90℃并在氮气保护下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和KF水溶液(40mL)中，用EA(50mL×3)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM1)，得到呈白色固体的化合物1.534(3.2g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.79(d,J＝17.2Hz,1H),5.34(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,3H)ppm。
(2-溴-5-乙烯基苯基)甲醇1.535
在0℃下，向化合物1.534(3.2g，13.27mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢添加LiAlH4(503.79mg，13.27mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌0.5小时。在0℃下添加EA(50mL)，接着添加水(0.5mL)、10％NaOH水溶液(0.5mL)和水(1.0mL)，使反应混合物猝灭。搅拌0.5小时后，加入无水Na2SO4。将所得悬浮液搅拌0.5小时并过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状物的化合物1.535(2.5g，11.73mmol，88.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.80(d,J＝17.2Hz,1H),5.30(d,J＝10.8Hz,1H),4.74(d,J＝6.4Hz,2H),2.06(t,J＝6.0Hz,1H)ppm。
4-溴-3-(羟甲基)苯甲醛1.536
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.535(2.5g，11.73mmol)的DCM(20mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。清除过量臭氧后，加入DMS(15.6g，251.23mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌12.5小时。将残余物真空浓缩，然后用水(40mL)稀释。混合物用DCM(50mL×2)萃取，合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM12)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.536(1.5g，6.98mmol，59.45％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),8.03(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.81(s,2H),2.47(br s,1H)ppm。
4-环丙基-3-(羟甲基)苯甲醛1.537
在氮气保护下，将化合物1.536(1.3g，6.05mmol)、环丙基硼酸(571.20mg，6.65mmol)、Na2CO3(1.28g,12.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(442.34mg,604.53μmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并用EA(50mL×2)萃取。用盐水(80mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈黄色油状物的化合物1.537(120mg，681.00μmol，11.3％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.763min,(177.7[M+H]+),纯度94.3％。MeOH
中间体1.589的合成
2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.587
向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(730mg，2.58mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(595.83mg，3.87mmol)、K2CO3(712.92mg,5.16mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(210.62mg,257.91μmol)，然后将反应混合物加热至90℃并在氮气保护下搅拌12小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM7)得到呈粉红色油状物的化合物1.587(600mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.79(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),5.46(d,J＝10.8Hz,1H),3.94(s,3H)ppm。
(2-(三氟甲基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.588
在0℃下，向化合物1.587(600mg，2.61mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢加入LAH(98.92mg，2.61mmol)。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时。在0℃下，将反应混合物用水(0.1mL)缓慢猝灭，随后加入10％NaOH水溶液(0.1mL)，然后是水(0.3mL)。在0℃下搅拌10分钟后，加入Na2SO4(2g)。将所得悬浮液搅拌0.5小时，然后过滤。真空浓缩滤液，得到呈无色油状物的化合物1.588(450mg，2.23mmol，85.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.75(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.88(d,J＝17.6Hz,1H),5.40(d,J＝10.8Hz,1H),4.88(d,J＝5.4Hz,2H),1.95(br s,1H)ppm。
3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苯甲醛1.589
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.588(450mg，2.23mmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(1.46g，23.50mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌15.5小时。将反应混合物真空浓缩并纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.589(380mg，1.86mmol，83.63％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.11(s,1H),8.30(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(s,2H)ppm。
中间体1.630的合成
1-(3-氯-5-乙烯基苯基)环丙烷腈1.629
在0℃下，向化合物1.365(2g，11.26mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入NaH(990.82mg，24.77mmol，60％在油中的分散体)。在0℃下搅拌0.5小时后，缓慢加入1,2-二溴乙烷(2.12g，11.26mmol)。然后将混合物温热至25℃并搅拌11.5小时。通过加入水(100mL)猝灭反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM15)以提供呈黄色油状物的化合物1.629(1.2g，5.89mmol，52.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.48-7.35(m,3H),6.80(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.95(d,J＝17.2Hz,1H),5.52(d,J＝10.8Hz,1H),1.94-1.90(m,2H),1.60-1.55(m,2H)ppm。
1-(3-氯-5-甲酰基苯基)环丙烷腈1.630
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.629(1.34g，6.58mmol)的DCM(15mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(5.31g，85.53mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM14)以提供呈白色固体的化合物1.630(800mg，3.89mmol，59.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.80(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(t,J＝2.0Hz,1H),1.89-1.86(t,2H),1.54-1.51(t,2H)ppm。
中间体1.632的合成
2-(3-氯-5-乙烯基苯基)-2-甲基丙腈1.631
在0℃下，向化合物1.365(3.85g，21.67mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(2.17g，54.19mmol，60％在油中的分散体)。在0℃下搅拌0.5小时后，缓慢加入MeI(6.75mL，108.37mmol)。将所得混合物温热至25℃并搅拌11.5小时。通过加入水(150mL)猝灭反应混合物，然后用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM17)以提供呈红色油状物的化合物1.631(4g，19.45mmol，89.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.38(s,1H),7.32-7.20(m,2H),6.60(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.73(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝11.2Hz,1H),1.19(s,6H)ppm。
2-(3-氯-5-甲酰基苯基)-2-甲基丙腈1.632
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.631(4g，19.45mmol)的DCM(40mL)溶液中，直到颜色变成蓝色。在过量的臭氧被氮气吹扫后，加入DMS(15.71g，252.82mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM16)以提供呈黄色油状物的化合物1.632(750mg，3.61mmol，18.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.00(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),1.78(s,6H)ppm。
中间体1.635的合成(5-溴-2-乙氧基苯基)甲醇1.633
在35℃下，向4-溴-2-(羟甲基)苯酚(1g，4.93mmol)和碘乙烷(845.80mg，5.42mmol)在ACN(5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.02g，7.39mmol)。将混合物在35℃下搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈白色固体的化合物1.633(860mg，3.72mmol，75.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
(2-乙氧基-5-乙烯基苯基)甲醇1.634
向化合物1.633(400mg，1.73mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(600mg，1.89mmol)和Pd(PPh3)4(100.01mg,86.55μmol)。将反应混合物加热至100℃并在氮气保护下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和KF水溶液(80mL)中，并用EA(60mL×2)萃取。用盐水(70mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM10)，得到呈黄色油状物的化合物1.634(280mg，1.41mmol，81.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.1,2.4Hz 1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.63(d,J＝17.6Hz,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.08-4.05(m,2H),1.45-1.44(m,3H)ppm。
4-乙氧基-3-(羟甲基)苯甲醛1.635
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.634(280mg，1.57mmol)的DCM(30mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(1.27g，20.42mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM8)得到呈黄色油状物的化合物1.635(170mg，943.40mol，60.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.90(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。
中间体1.661的合成
4-氯-3-(羟甲基)苯甲醛1.661
在-78℃下，向(5-溴-2-氯-苯基)甲醇(1g，4.52mmol)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(3.79mL，2.5M)。搅拌0.5小时后，在-78℃下加入DMF(330.03mg，4.52mmol)。将所得混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈白色固体的化合物1.661(450mg，2.64mmol，58.4％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.474min,(171.1[M+H]+),纯度75.7％。
中间体1.668的合成
(5-溴-2-异丙氧基苯基)甲醇1.666
在35℃下，向4-溴-2-(羟甲基)苯酚(1g，4.93mmol)和2-碘丙烷(921.87mg，5.42mmol)在ACN(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.02g，7.39mmol)。将混合物在35℃下搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM10)以提供呈黄色油状物的化合物1.666(900mg，3.67mmol，74.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.58(quint,J＝6.0Hz,1H),1.95(br s,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。
(2-异丙氧基-5-乙烯基苯基)甲醇1.667
向化合物1.666(400mg，1.73mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(569.22mg，1.80mmol)和Pd(PPh3)4(94.29mg,81.60μmol)。将反应混合物加热至100℃并在氮气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和KF水溶液(80mL)中，然后用EA(60mL×2)萃取。用盐水(70mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)，得到呈黄色油状物的化合物1.667(200mg，1.04mmol，63.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.63(d,J＝17.6Hz,1H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.59-4.55(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。
3-(羟甲基)-4-异丙氧基苯甲醛1.668
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.667(190mg，988.28μmol)的DCM(30mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(614.02mg，9.88mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM6)以提供呈黄色油状物的化合物1.668(20mg，102.97μmol，10.4％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.83(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.65(s,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,6H)ppm。
中间体1.671的合成
(5-溴-2-(环戊氧基)苯基)甲醇1.669
向4-溴-2-(羟甲基)苯酚(1g，4.93mmol)和溴环戊烷(808.18mg，5.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.02g，7.39mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM10)得到呈黄色油状物的化合物1.669(700mg，2.58mmol，52.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.82-4.78(m,1H),4.61(s,2H),1.97-1.74(m,6H),1.72-1.58(m,2H)ppm。
(2-(环戊氧基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.670
向化合物1.669(400mg，1.48mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡烷(514.56mg，1.62mmol)和Pd(PPh3)4(85.23mg,73.76μmol)。将反应混合物加热至100℃并在氮气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和KF水溶液(80mL)中，并用EA(60mL×2)萃取。用盐水(70mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM10)，得到呈黄色油状物的化合物1.670(300mg，1.37mmol，93.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.69(d,J＝17.6Hz,1H),5.21(d,J＝10.8Hz,1H),4.75-4.72(m,2H),4.45-4.43(m,1H),1.68-1.52(m,4H),1.42-1.25(m,4H)ppm。
4-(环戊氧基)-3-(羟甲基)苯甲醛1.671
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.670(300mg，1.37mmol)的DCM(30mL)溶液中，直到混合物变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(1.28g，20.61mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM6)得到呈黄色油状物的化合物1.671(50mg，227.00μmol，16.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.85(s,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.01-4.98(m,1H),4.64(s,2H),1.90-1.81(m,4H),1.75-1.65(m,4H)ppm。
中间体1.675的合成
3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺1.673
在20℃下，向3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(2g，7.02mmol)的DMF(20mL)溶液中加入DIPEA(1.81g，14.03mmol)和HATU(4.00g，10.53mmol)。在20℃下搅拌0.1小时后，加入NH4Cl(1.50g，28.07mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EA(50mL×2)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈黄色固体的化合物1.673(980mg，3.27mmol，46.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.867min,(284.0[M+H]+),纯度91.5％。
3-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯甲酰胺1.674
向化合物1.673(980mg，3.45mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中依次加入K2CO3(953.72mg，6.90mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(797.10mg，5.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(252.46mg,345.03μmol)。然后将反应混合物加热至80℃,并在氮气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，将粗产物纯化(PM4)，得到呈白色固体的化合物1.674(700mg，2.62mmol，75.8％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.870min,(232.1[M+H]+),纯度87.6％。
3-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺1.675
将化合物1.674(0.7g，2.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至-78℃并用臭氧鼓泡，直到混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧，然后缓慢加入DMS(2.170g，34.92mmol)。将反应混合物温热至20℃并再搅拌12.5小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM150)，得到呈白色固体的化合物1.675(260mg，1.12mmol，36.8％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.731min,(234.1[M+H]+),纯度97.5％。
中间体1.704的合成
3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯1.702
/>
在0℃下，向3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(500mg，1.82mmol)在MeOH(30mL)中的混合物中缓慢加入SOCl2(1.08g，9.09mmol)。然后将混合物加热至60℃并搅拌0.5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，并用EA(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.702(500mg，1.73mmol，95.2％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),3.95(s,3H)ppm。
(3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇1.703
在0℃下，向化合物1.702(500mg，1.73mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(78.78mg，2.08mmol)。然后将混合物温热至25℃并搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃并用EA(10mL)稀释并搅拌2分钟。混合物通过加入水(0.2mL)、10％NaOH水溶液(0.2mL)和水(0.6mL)淬灭。搅拌0.5小时后，加入无水Na2SO4(3g)并再搅拌0.5小时。过滤所得悬浮液并真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM2)得到呈黄色油状物的化合物1.703(400mg，1.48mmol，83％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.61(s,2H)ppm。
3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.704
在25℃下，向化合物1.703(400mg，1.53mmol)的DCM(100mL)溶液中加入MnO2(1.33g，15.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.704(140mg，540.52μmol，35.3％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.96(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H)ppm。
中间体1.707的合成
2-甲氧基-1-(三氟甲氧基)-4-乙烯基苯1.706
向4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(596.66mg，3.87mmol)和4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲氧基)苯(0.7g，2.58mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入K2CO3(713.90mg,5.17mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(105.46mg,129.14μmol)。将混合物加热至90℃并在氮气氛下搅拌12小时。将混合物过滤并真空浓缩，将残余物纯化(PM14)以提供呈无色油状物的化合物1.706(0.28g，1.28mmol，49.7％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.19-7.14(m,2H),7.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.81(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝0.8,11.2Hz,1H),3.89(s,3H)ppm。
3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛1.707
将臭氧鼓泡到冷却至-78℃的化合物1.706(0.28g，1.28mmol)的DCM(20mL)溶液中，直到混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(797.37mg，12.83mmol)并将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化(PM14)，得到呈无色油状物的化合物1.707(0.22g，999.34μmol，77.9％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.96(s,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.96(s,3H)ppm。
中间体1.709的合成
3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛1.709
在氮气氛下，将3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(750mg，2.79mmol)、Pd(PPh3)4(322.16mg,278.79μmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(1.40g，5.58mmol)和K2CO3(1.16g，8.36mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。将残余物倒入水(20mL)中，用EA(10mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(PM1)，得到呈黄色油状物的化合物1.709(400mg，1.96mmol，70.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),2.40(s,3H)ppm。
中间体1.710的合成
3-环丙基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛1.710
将3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(500mg，1.86mmol)、环丙基硼酸(239.48mg，2.79mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(151.78mg,185.86μmol)和K2CO3(513.76mg,3.72mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物在氮气氛下于90℃搅拌12小时。真空浓缩混合物，将残余物通过prep-TLC(SiO2，PE/EA＝3/1)纯化，得到呈黄色油状物的化合物1.710(350mg，1.52mmol，81.8％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.22-2.15(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.83-0.78(m,2H)ppm。
中间体1.712的合成
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.711
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(5g，18.59mmol)、KOAc(3.65g，37.19mmol)、Pin2B2(5.65g,22.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(700mg,0.96mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。然后将反应混合物加热至80℃，并在氮气氛下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，纯化(PM7)残余物，得到呈黄色油状物的化合物1.711(6.1g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.05(s,1H),8.23(s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.82-7.81(m,1H),1.38(s,12H)ppm。
3-(噁唑-4-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.712
将化合物1.711(1.83g，5.79mmol)、4-(氯甲基)噁唑(680mg，5.79mmol)、K2CO3(2.04g,14.76mmol)和Pd(dppf)Cl2(212mg,0.29mol)在1,4-二噁烷(16mL)和H2O(4mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。然后将反应混合物加热至80℃,并在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，残余物经纯化(PM7)得到呈黄色油状物的化合物1.712(170mg，10.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.98(s,1H),7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),4.01(s,2H)ppm。
中间体1.713的合成
3-(噁唑-5-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.713
/>
将化合物1.711(2.03g，6.41mmol)、5-(氯甲基)噁唑(750mg，6.38mmol)、K2CO3(2.25g,16.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(240mg,0.33mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和H2O(4mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。然后将反应混合物加热至80℃，并在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，残余物经纯化(PM7)得到呈黄色油状物的化合物1.713(650mg，37.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.64(s,1H),7.35(s,1H),6.89(s,1H),4.13(s,2H)ppm。
中间体1.714的合成
3-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄腈1.714
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(700mg，2.60mmol)、Zn(CN)2(910mg，7.75mmol)和Pd(PPh3)4(300mg,0.26mmol)在DMF(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。将反应混合物加热至90℃并在氮气氛下搅拌1.5小时。过滤反应混合物，滤液用水(40mL)稀释。用EA(20mL×3)萃取所得混合物，用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM12)以提供呈白色固体的化合物1.714(0.23g，41.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.05(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H)ppm。
中间体1.718的合成
2-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇1.716
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯酚(930mg，3.62mmol)、2-溴乙醇(500mg，4.00mmol)和K2CO3(1.00g，7.24mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。用水(40mL)稀释反应混合物，所得混合物用EA(10mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)得到呈无色油状物的化合物1.716(1.1g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.03-7.02(m,2H),6.74(s,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,2H),3.97(t,J＝4.8Hz,2H)ppm。
2-(3-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苯氧基)乙醇1.717
将化合物1.716(1.1g，3.65mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.1g，7.14mmol)、K2CO3(1.01g,7.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(134mg,0.18mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。将反应混合物加热至80℃并在N2下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM4)以提供呈棕色油状物的化合物1.717(630mg，69.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:6.89(d,J＝2.0Hz,2H),6.69-6.61(m,2H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),5.34(d,J＝10.8Hz,1H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H)ppm。
3-(2-羟基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.718
在-70℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.717(630mg，2.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液，直到溶液的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧，然后加入DMS(1.58g，25.38mmol)。将混合物温热至室温并搅拌14小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.718(400mg，63.0％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.95(s,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝0.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.2Hz,1H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),4.02(t,J＝4.4Hz,2H)ppm。
中间体1.723的合成
3-烯丙基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯1.720
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(5g，16.72mmol)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4.21g，25.08mmol)、K2CO3(4.62g,33.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(612mg,0.84mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和H2O(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。将反应混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物纯化(PM17)，得到呈无色油状物的化合物1.720(3.95g，90.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.24(s,1H),6.00-5.90(m,1H),5.17-5.10(m,2H),3.94(s,3H),3.46(d,J＝5.6Hz,2H)ppm。
3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯1.721
在70℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.720(3.95g，15.18mmol)在DCM(40mL)中的溶液，直到反应溶液的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入NaBH4(2g，52.87mmol)，将反应混合物温热至25℃并搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭反应混合物，然后用DCM(40mL×3)萃取。用盐水(120mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.721(1.7g，42.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.30(s,1H),3.95-3.89(m,5H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),1.75(br s,1H)ppm。
2-(3-(羟甲基)-5-(三氟甲氧基)苯基)乙醇1.722
在0℃下，向化合物1.721(0.8g，3.03mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LAH(0.2g，5.27mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用HCl(1N，30mL)水溶液猝灭反应混合物，所得混合物用EA(20mL×3)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.722(0.67g，93.7％产率)，其无需进一步纯化即可直接使用。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.16(s,1H),7.08(s,1H),7.00(s,1H),4.65(s,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.45-2.05(br s,2H)ppm。
3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.723
将化合物1.722(0.67g，2.84mmol)和MnO2(2.47g，28.37mmol)在DCM(20mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM2)，得到呈黄色油状物的化合物1.723(520mg，78.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.99(s,1H),7.72(s,1H),7.60(s,1H),7.38(s,1H),3.97-3.92(m,2H),2.98(t,J＝6.4Hz,2H)ppm。
中间体1.741的合成
3-溴-5-乙氧基苯甲酸乙酯1.736
在环境温度下，向3-溴-5-羟基-苯甲酸(2.8g，12.90mmol)的ACN(50mL)溶液中加入K2CO3(8.92g，64.51mmol)和碘乙烷(5.03g，32.26mmol)。将所得混合物加热至80℃并搅拌12小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的化合物1.736(3.4g，12.45mmol，96.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.22(t,J＝2.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.44-1.40(t,3H),1.40-1.36(t,3H)ppm。
3-乙氧基-5-乙烯基苯甲酸乙酯1.737
向化合物1.736(3.6g，13.18mmol)在DME(50mL)中的溶液中加入CsF(4.00g，26.36mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.05g，19.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(964.45mg，1.32mmol)。将混合物加热至80℃并在氮气氛下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，残余物经纯化(PM17)得到呈淡黄色油状物的化合物1.737(2.4g，10.90mmol，82.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.68(t,J＝1.2Hz,1H),7.45(t,J＝1.2Hz,1H),7.13(t,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.81(d,J＝16.8Hz,1H),5.31(d,J＝11.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.45-1.41(t,3H),1.41-1.37(t,3H)ppm。
(3-乙氧基-5-乙烯基苯基)甲醇1.738
在0℃下，向化合物1.737(2.4g，10.90mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入LAH(620.33mg，16.34mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌1小时。在0℃下，通过添加HCl(1M)水溶液至pH＝3来淬灭反应。用水(50mL)稀释混合物，并用EA(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的化合物1.738(2.2g)，其可直接使用。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),6.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.75(d,J＝17.6Hz,1H),5.26(d,J＝10.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
1-(氯甲基)-3-乙氧基-5-乙烯基苯1.739
向化合物1.738(2.2g，12.34mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入SOCl2(3g，25.22mmol)，所得混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，残余物用EA(30mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈棕色油状物的化合物1.739(2.2g，90.5％产率)，其无需进一步纯化即可直接使用。
2-(3-乙氧基-5-乙烯基苯基)乙腈1.740
向化合物1.739(2.2g，11.19mmol)的ACN(20mL)溶液中加入TMSCN(4.44g，44.74mmol)和TBAF(16.78mL，2M，在THF中)。将所得混合物加热至80℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM11)以提供呈黄色油状物的化合物1.740(1.4g，66.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:6.92(s,1H),6.90(s,1H),6.76(s,1H),6.67(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.30(d,J＝11.2Hz,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
2-(3-乙氧基-5-甲酰基苯基)乙腈1.741
在-78℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.740(1.4g，7.48mmol)在DCM(20mL)中的溶液，直到反应混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(8.46g，136.16mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM11)以提供呈白色固体的化合物1.741(635mg，3.36mmol，44.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.97(s,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),7.15(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,2H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。
中间体1.744的合成
3-环丙基-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.742
向化合物1.683(4.4g，18.25mmol)和环丙基硼酸(1.72g，20.08mmol)在1,4-二噁烷(44mL)和H2O(4.4mL)中的混合物中加入K2CO3(5.04g，36.50mmol)和Pd(dppf)Cl2(667.72mg,912.56μmol)。将混合物加热至80℃并在氮气氛下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，并将残余物纯化(PM14，Rf＝0.43)，得到呈黄色油状物的化合物1.742(1.45g，7.17mmol，39.3％产率)，其可直接使用。
(3-环丙基-5-乙烯基苯基)甲醇1.743
/>
在0℃下，向LAH(251.47mg，6.63mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入化合物1.742(1.34g，6.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过在0℃下加入HCl(1M)至pH＝3来猝灭反应。将混合物用水(50mL)稀释，并用EA(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.743(1.2g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.22(s,1H),7.07(s,1H),7.01(s,1H),6.71(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.76(d,J＝17.6Hz,1H),5.26(d,J＝10.8Hz,1H),4.68(d,J＝3.6Hz,2H),1.96-1.89(m,1H),1.01-0.96(m,2H),0.76-0.72(m,2H)ppm。
3-环丙基-5-(羟甲基)苯甲醛1.744
在-78℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.743(300mg，1.72mmol)在DCM(8mL)中的溶液，直到反应混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(1.39g，22.38mmol)。将混合物加热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM11)以提供呈无色油状物的化合物1.744(200mg，1.14mmol，65.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.97(s,1H),7.65(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),4.75(s,2H),2.02-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.79-0.75(m,2H)ppm。
中间体1.747的合成
1-(氯甲基)-3-环丙基-5-乙烯基苯1.745
在0℃下，向化合物1.743(900mg，5.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入SOCl2(1.84g，15.50mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌2小时。反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.745(940mg)，并直接用于下一步骤。
2-(3-环丙基-5-乙烯基苯基)乙腈1.746
将化合物1.745(940mg，4.88mmol)、TMSCN(677.56mg，6.83mmol)和TBAF(6.34mL，1M，在THF中)在ACN(80mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM16)，得到呈黄色油状物的化合物1.746(760mg，4.15mmol，85％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),6.57(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.68(d,J＝17.6Hz,1H),5.21(d,J＝11.2Hz,1H),3.63(s,2H),1.86-1.78(m,1H),0.94-0.89(m,2H),0.66-0.62(m,2H)ppm。
2-(3-环丙基-5-甲酰基苯基)乙腈1.747
在-78℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.746(760mg，4.15mmol)在DCM(8mL)中的溶液，直到混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(3.35g，53.92mmol)，将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩，得到经纯化(PM7)的残余物，得到呈黄色油状物的化合物1.747(380mg，2.05mmol，49.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:9.91(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.27(s,1H),3.73(s,2H),1.96-1.89(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.73-0.69(m,2H)ppm。
中间体1.754的合成
3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯1.749
向3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(4.1g，17.75mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(4.12g，17.75mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入K2CO3(3.68g，26.62mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(200mL×3)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的化合物1.749(5.75g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.56(t,J＝1.6Hz,1H),4.92(q,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H)ppm。
3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.750
向化合物1.749(5.75g，18.37mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4.53g，29.39mmol，4.98mL)在DME(60mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.34g，1.84mmol)和CsF(5.86g，38.57mmol)。在氮气氛下将混合物加热至80℃保持12小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM18)以提供呈黄色油状物的化合物1.750(3g，11.53mmol，62.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.81(s,1H),7.49(t,J＝1.6Hz,1H),7.22(t,J＝2.0Hz,1H),6.72(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H),5.38(d,J＝10.8Hz,1H),4.43(q,J＝8.0Hz,2H),3.95(s,3H)ppm。
(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.751
在0℃下，向LAH(481.34mg，12.68mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入化合物1.750(3.3g，12.68mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过加入HCl(1M)水溶液至pH＝3猝灭反应。用水(100mL)稀释混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.751(2.4g，10.34mmol，81.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.88(s,1H),6.68(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.30(d,J＝10.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.42-4.35(m,2H)ppm。
1-(氯甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基苯1.752
在0℃下，向化合物1.751(2.4g，10.34mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中缓慢加入SOCl2(3.69g，31.01mmol，2.25mL)。然后将混合物加热至70℃并搅拌2小时。通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)来猝灭反应混合物，然后用水(100mL)稀释，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.752(2.62g)，其无需进一步纯化即可直接使用。
2-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-乙烯基苯基)乙腈1.753
将化合物1.752(2.62g，10.45mmol)、TMSCN(1.45g，14.63mmol)和TBAF(13.59mL，1M，在THF中)在ACN(80mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM16)以提供呈黄色油状物的化合物1.753(1.5g，6.22mmol，59.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.06(s,1H),6.95(s,1H),6.83(s,1H),6.67(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.78(d,J＝17.6Hz,1H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),4.38(q,J＝8.0Hz,2H),3.74(s,2H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙腈1.754
在-78℃下，将臭氧鼓泡通过化合物1.753(1.5g，6.22mmol)在DCM(15mL)中的溶液，直到混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(5.02g，80.84mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.754(1g，4.11mmol，66.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.01(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.27(t,J＝1.6Hz,1H),4.47(q,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,2H)ppm。
中间体1.803的合成
3-溴-5-(甲氧甲基)苯甲酸1.797
向3-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(900mg，2.92mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中加入NaOMe(1.58g，29.22mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌4小时。将混合物冷却至25℃并真空浓缩。用水(2mL)稀释残余物，用盐酸(1M)水溶液调节至pH＝5。混合物用EA(20mL×2)萃取，合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体的化合物1.797(700mg)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),4.50(s,2H),3.41(s,3H)ppm。
3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯甲酸1.798
将化合物1.797(0.7g，2.86mmol)、CsF(867.75mg，5.71mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(659.87mg，4.28mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(116.63mg,142.82μmol)在DME(10mL)中的混合物在氮气氛下在90℃下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩，将残余物纯化(PM7)，得到呈黄色油状物的化合物1.798(400mg，2.08mmol，72.8％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:8.00(s,1H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),6.80(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.87(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.41(s,3H)ppm。
3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.799
在0℃下，向化合物1.798(400mg，2.08mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中加入SOCl2(1.24g，10.41mmol)，然后将混合物加热至60℃并搅拌0.5小时。将混合物冷却至25℃并倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。用EA(50mL×3)萃取水相，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.799(380mg，1.84mmol，88.5％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.98(s,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),6.79(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.87(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.91(s,3H),3.40(s,3H)ppm。
(3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.800
在0℃氮气保护下，向化合物1.799(380mg，1.84mmol)在THF(20mL)中的混合物中一次性加入LAH(83.91mg，2.21mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃并用EA(10mL)稀释。通过加入水(0.2mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(10％wt,0.2mL)和水(0.6mL)，使混合物猝灭。搅拌0.5小时后，加入Na2SO4(1g)并继续搅拌0.5小时。过滤所得悬浮液并真空浓缩。将残余物纯化(PM2)以提供呈黄色油状物的化合物1.800(260mg，1.46mmol，79.2％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.36(s,1H),7.31(s,1H),7.23(s,1H),6.75(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.80(d,J＝17.6Hz,1H),5.24(d,J＝10.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.46(s,2H),3.38(s,3H)ppm。
1-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯1.801
在0℃下，向化合物1.800(250mg，1.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中加入SOCl2(333.76mg，2.81mmol)。然后将混合物加热至90℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到化合物1.801(250mg)，其无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.41(s,1H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),6.74(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),5.27(d,J＝10.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.46(s,2H),3.39(s,3H)ppm。
2-(3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯基)乙腈1.802
将化合物1.801(250mg，1.27mmol)、TMSCN(189.16mg，1.91mmol)和TBAF(2.54mL，1M，在THF中)在ACN(50mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM6)，得到呈黄色油状物的化合物1.802(100mg，534.08μmol，42.0％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.37-7.35(m,2H),7.24(s,1H),6.74(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝11.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.89(s,2H),3.39(s,3H)ppm。
2-(3-甲酰基-5-(甲氧基甲基)苯基)乙腈1.803
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.802(100mg，534.08μmol)的DCM(20mL)溶液中，直到反应的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(331.83mg，5.34mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM11)以提供呈无色油状物的化合物1.803(80mg，422.81μmol，79.2％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.98(s,1H),7.82-7.81(m,2H),7.64(s,1H),4.54(s,2H),4.01(s,2H),3.42(s,3H)ppm。
中间体1.825的合成
3-(氯甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.824
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.502(100mg，422.62μmol)的DCM(5mL)溶液中，直到反应的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(0.44g，7.08mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM7)以提供呈无色油状物的化合物1.824(60mg，251.48μmol，59.5％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.02(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.53(s,1H),4.65(s,2H)ppm。
3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.825
/>
向化合物1.824(500mg，2.10mmol)的ACN(5mL)溶液中加入咪唑(713.33mg，10.48mmol)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌12小时。浓缩混合物并纯化(PM151)粗产物以提供呈白色固体的化合物1.825(450mg，1.67mmol，79.5％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.830min,(271.0[M+H]+),纯度100％。
中间体1.826的合成
3-(呋喃-3-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苯甲醛1.826
向化合物1.824(500mg，2.10mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)、H2O(0.15mL)中的溶液中加入K2CO3(579.28mg，4.19mmol)、呋喃-3-基硼酸(447.29mg，2.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(153.34mg,209.56μmol)。将反应混合物加热至70℃,并在氮气氛下搅拌12小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将残余物纯化(PM150)以提供呈黄色油状物的化合物1.826(360mg，1.24mmol，59.3％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.001min,(271.2[M+H]+),纯度94.4％。
中间体1.834的合成
2-氯-5-(羟甲基)苯甲醛1.834
在-78℃氮气氛下，向(3-溴-4-氯-苯基)甲醇(1g，4.52mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入n-BuLi(3.79mL，2.5M)。搅拌0.5小时后，加入DMF(330.01mg，4.52mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。用水(200mL)稀释反应混合物，并用EA(100mL×3)萃取。用盐水(100mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC(AM46)纯化，得到呈白色固体的化合物1.834(200mg，1.17mmol，25.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.570min,(171.0[M+H]+),纯度39.0％。
中间体1.64的合成
(5-溴-2-环丁氧基苯基)甲醇，1.62
在环境温度下，在氮气保护下，向4-溴-2-(羟甲基)苯酚(2.0g，9.95mmol)和溴环丁烷(2.66g，19.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾(3.4g，24.63mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用EA(50mL×2)萃取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM4)以提供呈白色固体的化合物1.62(1.6g，6.22mmol，63.2％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),4.71-4.62(m,1H),4.59(s,2H),2.52-2.39(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.83-1.67(m,2H)ppm。
(2-环丁氧基-5-乙烯基苯基)甲醇，1.63
在环境温度下，在氮气保护下，向三丁基(乙烯基)锡烷(1.85g，5.83mmol)和化合物1.62(1.5g，5.83mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(337.06mg，291.69μmol)。然后将混合物加热至100℃并搅拌12小时。将混合物冷却至室温，然后倒入饱和KF水溶液(20mL)中。将混合物搅拌30分钟，然后用EA(50mL×4)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈无色油状物的化合物1.63(600mg，2.94mmol，50.4％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.71-6.62(m,2H),5.62(dd,J＝1.2,17.6Hz,1H),5.07(dd,J＝1.2,10.8Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.62(s,2H),2.50-2.38(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.86-1.68(m,2H)ppm。
4-环丁氧基-3-(羟甲基)苯甲醛，1.64
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.63(600mg，2.94mmol)的DCM(30mL)溶液中，直到反应混合物变成蓝色，然后将反应混合物温热至0℃并加入DMS(1.82g，29.37mmol)。将反应混合物温热至25℃并搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(50mL×2)萃取水溶液。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM11)以提供呈黄色油状物的化合物1.64(250mg，1.21mmol，41.3％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.83(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.67(s,2H),2.54-2.46(m,2H),2.22-2.10(m,2H),1.92-1.70(m,2H)ppm。
中间体1.155的合成
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯，1.155
/>
在20℃下，向化合物1.154(180mg，444.57μmol)和乙酸钠(109.41mg，1.33mmol)在MeOH(15mL)中的混合物中加入3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(90mg，400.78μmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(450.00mg，2.12mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM33)以提供呈黄色油状物的化合物1.155(103mg，178.51μmol，36.5％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.812min,(577.1[M+H]+),纯度29％。
中间体1.573的合成
5-((2-(4-((3-氯-5-氰苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺1.573
将中间体E(80mg，205.19μmol)、乙酸钠(67.33mg，820.76μmol)和3-氯-5-甲酰基苄腈(33.97mg，205.19μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(130.47mg，615.57μmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌3小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM57)以提供呈白色固体的化合物1.573(60mg，119.29μmol，58.1％产率)。
LCMS(AM7):rt＝0.865min,(503.1[M+H]+),纯度66.1％。
中间体1.399的合成
3-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯1.395
将N-(4-溴丁基)氨基甲酸苄酯(3.30g，11.55mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.77mmol)、NaOH(2.31g，57.73mmol)和TBAI(0.11g，298mmol)在H2O(5mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用MTBE(20mL×2)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.395(1.1g，50.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.37–7.28(m,5H),5.10(s,2H),4.86(br s,1H),4.20–4.14(m,1H),4.07–4.03(m,2H),3.82–3.78(m,2H),3.41–3.30(m,2H),3.26–3.17(m,2H),1.65–1.55(m,4H),1.44(s,9H)ppm。
(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)丁基)氨基甲酸苄酯1.396
将化合物1.395(1.1g，2.91mmol)和TFA(135.06mmol，10mL)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈棕色油状物的化合物1.396(1.5g，TFA盐)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.334min,(279.2[M+H]+),纯度71％。
5-(3-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.397
将化合物1.396(0.4g，1.44mmol)、化合物1.1(0.3g，1.10mmol)和DIPEA(0.8mL，4.59mmol)在DMSO(8mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时，沉淀出棕色固体。通过过滤收集沉淀物并纯化(PM47)以提供呈棕色固体的化合物1.397(0.4g，70.7％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.875min,(515.3[M+H]+),纯度100％。
5-(3-(4-氨基丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.398
将化合物1.397(0.4g，0.777mmol)、碳载钯(0.05g，10％wt Pd/C)和氢氧化铵(0.5mL，3.25mmol，25％)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下在H2气氛(1atm)下氢化16小时。将反应混合物加热至40℃并搅拌5小时。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的化合物1.398(0.29g，98.1％产率)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.690min,(381.2[M+H]+),纯度94.2％。
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.399
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.17g，0.757mmol)和化合物1.398(0.29g，0.762mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.7g，3.30mmol)。然后将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM67)，得到呈黄色固体的化合物1.399(0.17g，38.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.815min,(589.2[M+H]+),纯度100％。
中间体1.625的合成
N-[(1S)-2-[4-(苄氧羰基氨基)丁氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯1.621
/>
将N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，11.41mmol)、(4-溴丁基)氨基甲酸苄酯(6.6g，23.06mmol)、NaOH(4.57g，114.14mmol)和TBAI(0.21g，0.569mmol)在H2O(11mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物加入水(80mL)中，所得混合物用EA(20mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈无色油状物的化合物1.621(0.93g，1.83mmol，16.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.968min,(403.2[M+Na]+),纯度75.3％。
(S)-苄基(4-(2-氨基丙氧基)丁基)氨基甲酸酯1.622
将化合物1.621(820mg，2.16mmol)在HCl的1,4-二噁烷(20mL，4M)溶液中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM123)，得到呈无色油状物的化合物1.622(460mg，1.64mmol，76.1％产率，HCl盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.658min,(281.1[M+H]+),纯度100％。
(S)-5-((1-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.623
将化合物1.622(440mg，1.57mmol，盐酸盐)、化合物1.1(480.36mg，1.73mmol)和DIPEA(608.50mg，4.71mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将滤液纯化(PM122)，得到呈黄色胶状物的化合物1.623(400mg，723.26μmol，46.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.849min,(517.4[M+H]+),纯度98.9％。
(S)-5-((1-(4-氨基丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.624
在氮气保护下，向化合物1.623(400mg，723.26μmol，盐酸盐)和氢氧化铵水溶液(1.00mL，25％)在甲醇(10mL)中的混合物中加入10％碳载钯催化剂(0.2g)。所得悬浮液在一个大气压的H2下在室温下氢化1小时。通过过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的化合物1.624(170mg，61.5％产率)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.599min,(383.3[M+H]+),纯度88.7％。
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.625
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(60mg，267.18μmol)、化合物1.624(120mg，241.70μmol，TFA盐)和DIPEA(93.72mg，725.11μmol)在MeOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(45mg，716.08μmol)。将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM91)得到呈黄色固体的化合物1.625(50mg，29.3％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.852min,(591.2[M+H]+),纯度98.5％。
中间体1.609的合成
N-[(1R)-2-[4-(苄氧羰基氨基)丁氧基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯1.605
将N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，11.41mmol)、(4-溴丁基)氨基甲酸苄酯(6.6g，23.06mmol)(Journal of the American Chemical Society,2004,126(14),4543–4549)、NaOH(4.57g，114.14mmol)和TBAI(0.21g，0.569mmol)在H2O(11mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(80mL)稀释，所得混合物用EA(20mL x3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈无色油状物的化合物1.605(0.86g)。
LCMS(AM3):rt＝0.977min,(281.2[M-tBuCO2+2H]+),纯度49.7％。
(R)-苄基(4-(2-氨基丙氧基)丁基)氨基甲酸酯1.606
将化合物1.605(0.86g，2.26mmol)在HCl的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM120)，得到呈无色油状物的化合物1.606(0.41g，57.3％产率，HCl盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.719min,(281.2[M+H]+),纯度100％。
(R)-5-((1-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.607
将化合物1.606(0.41g，1.29mmol，盐酸盐)、化合物1.1(0.36g，1.32mmol)和DIPEA(4.02mmol，0.7mL)在DMSO(4mL)中的混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩并纯化(PM22)，得到呈黄色固体的化合物1.607(0.5g，67.8％产率，盐酸盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.878min,(517.3[M+H]+),纯度97.2％。
(R)-5-((1-(4-氨基丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.608
将化合物1.606(0.5g，0.904mmol，盐酸盐)、10％碳载钯催化剂(0.1g)和氢氧化氨水溶液(1.39mL，25％)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下于一个大气压的H2下氢化2小时。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的化合物1.608(0.34g，98.3％产率)，其不经纯化直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.703min,(383.3[M+H]+),纯度90.9％。
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.609
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.2g，0.891mmol)和化合物1.608(0.34g，0.889mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.22g，3.50mmol)。然后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM119)得到呈黄色固体的化合物1.609(0.15g，17.89％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.838min,(591.2[M+H]+),纯度98.9％。
中间体1.837和1.838的合成
中间体1.837和1.838被指定了以下立体化学命名法，但是可以被定义为任一种对映异构体，因为确定的立体化学尚未被分析技术完全阐明。
(R)-2-(3-氯-5-乙烯基苯基)丙腈1.835和(S)-2-(3-氯-5-乙烯基苯基)丙腈1.836
在-78℃下，向化合物1.365(1.15g，6.47mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入NaHMDS(6.47mL，1M)。搅拌1小时后，缓慢加入MeI(918.93mg，6.47mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到残余物，将其纯化(PM47)，得到430mg外消旋产物，其通过SFC(柱:DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×30mm×10μm；流动相:[0.1％氢氧化铵-IPA]；B％:15％-15％，2.4min；35min)分离得到呈黄色油状物的化合物1.835(160mg，826.48μmol，峰1)和化合物1.836(130mg，671.51μmol，峰2)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.37(t,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(t,J＝1.2Hz,1H),6.66(dd,J＝17.2,10.8Hz 1H),5.81(d,J＝17.2Hz,1H),5.38(d,J＝10.8Hz,1H),3.91-3.86(q,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
(R)-2-(3-氯-5-甲酰基苯基)丙腈1.837
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.835(160mg，834.83μmol)的DCM(10mL)溶液中，直到反应混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(674.28mg，10.85mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.837(70mg,361.52μmol，43.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.00(s,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),1.71(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
(S)-2-(3-氯-5-甲酰基苯基)丙腈1.838
在-78℃下，将臭氧鼓泡到化合物1.836(130mg，678.30μmol)的DCM(15mL)溶液中，直到反应混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(547.85mg，8.82mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌12小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.838(80mg,361.52μmol，43.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.00(s,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(t,J＝1.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),1.71(d,J＝7.6Hz,3H)ppm。
中间体1.734的合成
N-[2-[4-(苄氧羰基氨基)丁氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯1.730
将(4-溴丁基)氨基甲酸苄酯(12g，41.93mmol)、(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，21.14mmol)、NaOH(8.45g，211.36mmol)和TBAI(0.4g，1.08mmol)在H2O(20mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。加入水(100mL)，所得混合物用MTBE(30mL x 3)萃取。用盐水(90mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM22)以提供呈无色油状物的化合物1.730(0.73g，8.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.027min,(417.4[M+Na]+),纯度94.3％。
(4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)丁基)氨基甲酸苄酯1.731
将化合物1.730(730mg，1.85mmol)和TFA(5mL，67.53mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM47)，得到呈无色油状物的化合物1.731(0.69g，91.3％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.660min,(295.3[M+H]+),纯度98.9％。
5-((1-(4-(((苄氧基)羰基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.732
将化合物1.731(690mg，1.69mmol，TFA盐)、化合物1.1(550mg，2.02mmol)和DIPEA(1mL，5.74mmol)在DMSO(9mL)中的混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物过滤，将滤液纯化(PM22)，得到呈黄色固体的化合物1.732(250mg，20.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.915min,(531.5[M+H]+),纯度75.8％。
5-((1-(4-氨基丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.733
将化合物1.732(250mg，0.47mmol)、10％碳载钯(0.1g)和氢氧化铵水溶液(0.3mL，1.95mmol，25％wt.)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下在1个大气压H2下氢化16小时。通过过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM47)得到呈黄色油状物的化合物1.733(90mg，34.1％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.726min,(397.0[M+H]+),纯度91.2％。
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.734
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(44mg，0.20mmol)、化合物1.733(90mg，0.18mmol，TFA盐)和DIPEA(0.1mL，0.54mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌15小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.53mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM144)，得到呈白色固体的化合物1.734(25mg，21.9％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.871min,(605.4[M+H]+),纯度94.6％。
中间体1.689的合成
3-溴-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.683
向3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(25.7g，75.38mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(11.73g，76.13mmol)在DME(300mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(5.52g，7.54mmol)和CsF(22.90g，150.76mmol)。在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌12小时。将混合物倒入水(300mL)中，并用EA(200mL×2)萃取。用盐水(300mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM1)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.683(13.5g，56.00mmol，74.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.72(s,1H),6.66(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.84(d,J＝17.6Hz,1H),5.39(d,J＝10.8Hz,1H),3.94(s,3H)ppm。
3-溴-5-乙基苯甲酸甲酯1.684
在氮气氛下，向化合物1.683(2.5g，10.37mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入PtO2(588.70mg，2.59mmol)。悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在15psi压力的H2下，在25℃下搅拌0.5小时。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到呈黄色油状物的化合物1.684(2.3g)，其不经纯化直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.982min,(243.0[M+H]+),纯度86.4％。
3-乙基-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.685
向化合物1.684(2.3g，9.46mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.19g，14.19mmol)在DME(50mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(692.29mg,946.12μmol)和CsF(2.87g，18.92mmol)。在氮气氛下将混合物加热至80℃并搅拌12小时。将混合物倒入水(100mL)中，并用EA(80mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM1)以提供呈黄色油状物的化合物1.685(1.4g，7.36mmol，77.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.43(s,1H),6.75(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.83(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.70(q,J＝5.2Hz,2H),1.27(t,J＝5.2Hz,3H)ppm。
(3-乙基-5-乙烯基苯基)甲醇1.686
在0℃下，向化合物1.685(1.4g，7.36mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入LAH(430mg，11.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至0℃，然后用H2O(0.45mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.45mL)和H2O(1.35mL)稀释。搅拌0.5小时后，加入Na2SO4(3g)。将混合物在20℃下再搅拌0.5小时，然后过滤，用EA(50mL×3)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状物的化合物1.686(1.1g，6.78mmol，92.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.29(s,1H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),6.76(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.81(d,J＝17.6Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.72(s,2H),2.74-2.67(q,2H),1.32-1.27(t,3H)ppm。
1-(氯甲基)-3-乙基-5-乙烯基苯1.687
在0℃下，向化合物1.686(1g，6.16mmol)的1,4-二噁烷(15mL)溶液中缓慢加入SOCl2(1.64g，13.78mmol)。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。在0℃下用冰水(80mL)缓慢稀释反应混合物，然后用EA(50mL×2)萃取。用盐水(80mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.687(1.1g，6.09mmol，98.8％产率)，其直接用于下一步骤。
2-(3-乙基-5-乙烯基苯基)乙腈1.688
在20℃下，向化合物1.687(1g，5.53mmol)的ACN(20mL)溶液中加入TMSCN(1.10g，11.07mmol)和TBAF(11.07mL，1M)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物纯化(PM7)，得到呈黄色油状物的化合物1.688(900mg，5.26mmol，94.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.20-7.18(m,2H),7.05(s,1H),6.69(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.6Hz,1H),5.28(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.68-2.62(q,2H),1.26-1.23(t,3H)ppm。
2-(3-乙基-5-甲酰基苯基)乙腈1.689
向冷却至-78℃的化合物1.688(0.9g，5.26mmol)的DCM(15mL)溶液中鼓入臭氧，直到混合物的颜色变成蓝色。缓慢加入DMS(4.90g，78.84mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将粗产物纯化(PM7)以提供呈黄色油状物的化合物1.689(750mg，4.33mmol，82.38％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.01(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.45(s,1H),3.82(s,2H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
中间体1.697的合成
3-溴-5-(环丙基(羟基)甲基)苯甲酸甲酯1.691
在0℃下，向3-溴-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.5g，6.17mmol)在THF(70mL)中的溶液中缓慢加入环丙基溴化镁(18.51mL，0.5M)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，并用EA(50mL×2)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物纯化(PM12)以提供呈红色油状物的化合物1.691(570mg，2.00mmol，32.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),4.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.95(s,3H),2.12(br s,1H),1.23-1.13(m,1H),0.71-0.55(m,2H),0.55-0.33(m,2H)ppm。
3-溴-5-(环丙基甲基)苯甲酸甲酯1.692
在20℃下，向TFA(1.73g，15.13mmol)和Et3SiH(815.60mg，7.01mmol)的混合物中加入化合物1.691(1g，3.51mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物纯化(PM1)，得到呈无色油状物的化合物1.692(700mg，2.60mmol，74.2％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.60(s,1H),3.92(s,3H),2.56(d,J＝6.8Hz,2H),1.02-0.92(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.24-0.19(m,2H)ppm。
3-(环丙基甲基)-5-乙烯基苯甲酸甲酯1.693
向化合物1.692(600mg，2.23mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入K2CO3(616.23mg，4.46mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(686.71mg，4.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(163.12mg,222.94μmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将粗产物纯化(PM13)以提供呈无色油状物的化合物1.693(330mg，1.53mmol，68.4％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.47(s,1H),6.74(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.82(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.58(d,J＝6.8Hz,2H),1.05-0.96(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.24-0.20(m,2H)ppm。
(3-(环丙基甲基)-5-乙烯基苯基)甲醇1.694
在0℃下，向化合物1.693(330mg，1.53mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入LAH(57.91mg，1.53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。用水(0.1mL)猝灭反应混合物，随后加入10％氢氧化钠水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)。搅拌0.5小时后，加入Na2SO4(3g)并在20℃下搅拌0.5小时。过滤混合物并真空浓缩，得到呈无色油状物的化合物1.694(300mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.27(s,1H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),6.72(dd,J＝17.6,11.2Hz 1H),5.76(d,J＝17.6Hz,1H),5.25(d,J＝11.2,1H),4.69(s,2H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.64(br s,1H),1.04-0.96(m,1H),0.56-0.51(m,2H),0.23-0.19(m,2H)ppm。
1-(氯甲基)-3-(环丙基甲基)-5-乙烯基苯1.695
在0℃下，向化合物1.694(300mg，1.59mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中缓慢加入SOCl2(492.00mg，4.14mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。用水(10mL)稀释混合物，然后用EA(50mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的化合物1.695(300mg，1.45mmol，91.1％产率)，其直接使用。
2-(3-(环丙基甲基)-5-乙烯基苯基)乙腈1.696
在20℃下，向化合物1.695(300mg，1.45mmol)在ACN(20mL)中的溶液中加入TMSCN(287.96mg，2.90mmol)和TBAF(2.90mL，1M，在THF中)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并将粗产物纯化(PM7)，得到呈黄色油状物的化合物1.696(300mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:7.27(s,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),6.70(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.77(d,J＝17.2Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.04-0.95(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.23-0.19(m,2H)ppm。
2-(3-(环丙基甲基)-5-甲酰基苯基)乙腈1.697
向冷却至-78℃的化合物1.696(300mg，1.52mmol)的DCM(8mL)溶液中鼓入臭氧，直到混合物的颜色变成蓝色。用氮气吹扫过量的臭氧后，加入DMS(2.31g，37.18mmol)。将混合物温热至20℃并搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并将粗产物纯化(PM11)以提供呈黄色油状物的化合物1.697(230mg，1.15mmol，75.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:10.02(s,1H),7.76(s,1H),7.70(s,1H),7.52(s,1H),3.83(s,2H),2.64(d,J＝6.8Hz,2H),1.06-0.96(m,1H),0.62-0.57(q,2H),0.26-0.23(q,2H)ppm。
中间体1.782的合成
4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁-1-醇1.157
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1g，4.45mmol)和4-氨基丁-1-醇(1.19g，13.36mmol)的甲醇(10mL)溶液在20℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.12g，17.81mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM150)得到呈白色固体的化合物1.157(1.2g，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.911min,(298.1[M+H]+),纯度96.6％。
3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯1.158
在20℃下，向化合物1.157(1.2g，3.49mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入NaHCO3(439.92mg,5.24mmol)和Boc2O(914.32mg,4.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(90mL×3)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈淡黄色油状物的化合物1.158(890mg，2.21mmol，63.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.049min,(420.1[M+Na]+),纯度73.2％。
(4-溴丁基)(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯1.778
在0℃下，向化合物1.158(3.1g，7.79mmol)和CBr4(3.10g，9.35mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入PPh3(2.45g，9.35mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM7)，得到呈无色油状物的化合物1.778(2g，55.7％产率)，其直接使用。
3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基(4-((2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.779
在25℃下，搅拌化合物1.778(2g，4.34mmol)、(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(Tetrahedron Letters,2003,44(32),6149–6151)，(0.7g，4.37mmol)、NaOH(1.74g，43.41mmol)和TBAI(160mg，0.43mmol)在H2O(4mL)中的混合物14小时。用水(40mL)稀释反应混合物，所得混合物用MTBE(20mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM47)以提供呈棕色油状物的化合物1.779(700mg，20.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.071min,(456.2[M-THP+2H]+),纯度69.8％。
(R)-3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基(4-(2-羟基丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.780
将化合物1.779(0.7g，1.30mmol)和TsOH·H2O(50mg，0.26mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入K2CO3(1g)并将混合物搅拌10分钟。然后过滤混合物，真空浓缩滤液，得到残余物，将其纯化(PM6)得到呈淡黄色油状物的化合物1.780(0.5g，84.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.065min,(478.1[M+Na]+),纯度43.3％。
(R)-5-((1-(4-((叔丁氧基羰基)(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.781
在0℃下，向化合物1.780(500mg，1.10mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60mg，1.50mmol，60％在油中的分散体)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入化合物1.1(450mg，1.65mmol)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌20小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到残余物，将其纯化(PM47)得到呈无色油状物的化合物1.781(100mg，12.5％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.247min,(692.3[M+H]+),纯度96.8％。
(R)-5-((1-(4-((叔丁氧基羰基)(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸1.782
将化合物1.781(100mg，0.14mmol)和氢氧化锂一水合物(50mg，1.19mmol)在THF(8mL)和H2O(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM150)，得到呈白色固体的化合物1.782(67mg，68.4％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.153min,(678.2[M+H]+),纯度100％。
中间体1.729的合成(4-((2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.725
在室温下，搅拌(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(29.27g，116.10mmol)、(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(Tetrahedron Letters,2003,44(32),6149–6151)，(9.3g，58.05mmol)、NaOH(23.22g，580.49mmol)和TBAI(2.14g，5.79mmol)在H2O(58mL)中的混合物12小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，并将所得混合物用MTBE(100mL x 3)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物纯化(PM6)以提供呈无色油状物的化合物1.725(6.5g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:4.78-4.67(m,1H),4.01-3.77(m,2H),3.57-3.33(m,5H),3.17-3.07(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.63-1.52(m,8H),1.43(s,9H),1.22-1.10(m,3H)ppm。
(R)-(4-(2-羟基丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.726
将化合物1.725(5.6g，16.90mmol)和TsOH·H2O(321mg，1.69mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入K2CO3(1g)，将所得混合物真空浓缩。将残余物纯化(PM3)得到呈黄色油状物的化合物1.726(1.1g)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:4.80-4.60(br s,1H),3.99-3.87(m,1H),3.67-3.45(m,2H),3.43-3.40(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.13(t,J＝6.4Hz,2H),1.65-1.52(m,4H),1.44(s,9H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
(R)-5-((1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸1.727
在0℃下，向化合物1.726(1.1g，4.45mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.22g，5.50mmol，60％在油中的分散体)。在0℃下搅拌0.5小时后，加入化合物1.1(1.46g，5.34mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。反应混合物用水(1mL)猝灭并真空浓缩，残余物纯化(PM47)得到呈棕色固体的化合物1.727(0.66g)。
LCMS(AM3):rt＝0.931min,(470.4[M+H]+),纯度68.6％。
(R)-(4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氧基)丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.728
在环境温度下，向化合物1.727(0.66g，1.41mmol)、DIPEA(1.22mL，7.03mmol)、EDCI(540mg，2.82mmol)和HOBt(380mg，2.81mmol)在DMF(7mL)中的混合物中加入NH4Cl(300mg，5.61mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌15小时。过滤反应混合物并纯化(PM150)滤液，得到呈棕色固体的化合物1.728(0.26g，39.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.906min,(469.2[M+H]+),纯度98.9％。
(R)-5-((1-(4-氨基丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺1.729
将化合物1.728(260mg，0.55mmol)在HCl的1,4-二噁烷(10mL,2M)溶液中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈棕色固体的化合物1.729(0.25g，HCl盐)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.723min,(369.4[M+H]+),纯度93.3％。
中间体1.681的合成
(4-((2S)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.677
在20℃，向NaOH(13.23g，330.81mmol)在H2O(33.08mL)中的溶液中加入(2S)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(5.3g，33.08mmol)(Journal of the AmericanChemical Society，1984，106，(17)4916-4922)、(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(20g,79.32mmol)和TBAI(610.96mg,1.65mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。用H2O(100mL)稀释反应混合物，然后用MTBE(100mL×2)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM7)得到呈无色油状物的化合物1.677(3g，9.05mmol，27.4％产率)，其可直接使用。
(S)-(4-(2-羟基丙氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯1.678
在20℃下，向化合物1.677(3g，9.05mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入TsOH·H2O(200mg，1.16mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM4)，得到呈无色油状物的化合物1.678(940mg，3.80mmol，42％产率)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ:4.71(br s,1H),4.00-3.92(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.42-3.39(m,1H),3.24-3.19(t,1H),3.15-3.05(m,2H),1.96(br s,1H),1.65-1.51(m,4H),1.44(s,9H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
(S)-5-((1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.679
在20℃下，向化合物1.678(820mg，3.32mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(198.92mg，4.97mmol，60％在油中的分散体)。在20℃下搅拌0.5小时后，加入化合物1.1(904.07mg，3.32mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌2小时。用H2O(80mL)稀释反应混合物，然后用EA(60mL×2)萃取。用盐水(80mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM47)得到呈棕色固体的化合物1.679(460mg，951.29μmol，28.7％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.029min,(484.2[M+H]+),纯度94.8％。
(S)-5-((1-(4-氨基丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.680
向化合物1.679(220mg，454.96μmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二噁烷(11.0mL，4M)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物，将其纯化(PM150)，得到呈黄色固体的化合物1.680(240mg，FA盐)。
LCMS(AM5):rt＝0.987min,(384.2[M+H]+),纯度69.9％。
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.681
将化合物1.680(240mg，481.95μmol)、乙酸钠(118.61mg，1.45mmol)和3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(108.23mg，481.95μmol)在甲醇(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(306.44mg，1.45mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌3.5小时。将粗产物纯化(PM143)以提供呈白色固体的化合物1.681(200mg，337.84μmol，70.1％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.907min,(592.2[M+H]+),纯度99.2％。
中间体1.828的合成
4-(3-甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯1.827
向化合物1.824(500mg，2.10mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中加入K2CO3(579.28mg，4.19mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(678.08mg，2.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(153.34mg,209.56μmol)。然后在氮气氛下将反应混合物加热至70℃并搅拌12小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将粗产物纯化(PM150)以提供呈黄色油状物的化合物1.827(400mg，1.02mmol，48.8％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.975min,(392.9[M+Na]+),纯度97.1％。
4-(3-(((4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氨基)乙氧基)丁基)氨基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯1.828
将中间体E(210.56mg，540.07μmol，盐酸盐)、DIPEA(209.40mg，1.62mmol)和化合物1.827(200mg，540.07μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(101.81mg，1.62mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩并纯化(PM168)，得到呈白色固体的化合物1.828(100mg，129.45μmol，23.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.809min,(708.3[M+H]+),纯度86.0％。
中间体1.829的合成
4-(3-(((4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氧基)乙氧基)丁基)氨基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯1.829
将化合物1.57(216.26mg，540.07μmol，FA盐)、DIPEA(209.40mg，1.62mmol)和化合物1.827(200mg，540.07μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时，然后加入氰基硼氢化钠(101.82mg，1.62mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，将滤液纯化(PM171)，得到呈白色固体的化合物1.829(150mg，211.65μmol，39.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.873min,(709.3[M+H]+),纯度78.5％。
中间体1.832的合成
(R)-5-((1-(4-氨基丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸1.832
将化合物1.727(880mg，1.87mmol)和TFA(10mL,135.06mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的化合物1.832(680mg，83.8％产率，TFA盐)，其无需进一步纯化即可直接使用。
LCMS(AM3):rt＝0.773min,(370.4[M+H]+),纯度96.0％。
中间体1.831的合成
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.831
将3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(75mg，0.36mmol)、化合物1.608(170mg，0.35mmol，盐酸盐)和DIPEA(1.44mmol，0.25mL)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(306mg，1.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并将滤液纯化(PM158)以提供呈黄色固体的化合物1.831(130mg，55.6％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.832min,(575.2[M+H]+),纯度95.7％。
中间体1.830的合成
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸甲酯1.830
将化合物1.608(140mg，284.65μmol，盐酸盐)、DIPEA(147.15mg，1.14mmol)和化合物1.507(90.10mg，398.51μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(241.31mg，1.14mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。将粗产物纯化(PM170)以提供呈黄色固体的化合物1.830(100mg，156.60μmol，55.0％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.827min,(593.2[M+H]+),纯度95.6％。
中间体1.840的合成
5-(2-(4-((叔丁氧基羰基)(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸1.839
在20℃下，向实施例116(3g，4.91mmol，FA盐)的EtOH(30mL)溶液中加入DIPEA(1.86g，14.35mmol)和Boc2O(1.43g，6.53mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物纯化(PM150)以提供呈白色固体的化合物1.839(2.6g，3.01mmol，61.42％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.076min,(666.1[M+H]+),纯度77.1％。
4-(2-((8-氨基甲酰基苯并[c][2,6]萘啶-5-基)氧基)乙氧基)丁基)(3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯1.840
/>
在25℃下，向化合物1.839(500mg，744.56μmol)、NH4Cl(398.28mg，7.45mmol)和HATU(339.73mg，893.47μmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(192.45mg，1.49mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物纯化(PM150)以提供呈白色固体的化合物1.840(420mg，619.3μmol，83.2％％产率)。
LCMS(AM3):rt＝1.027min,(665.2[M+H]+),纯度98.9％。
实施例化合物
这些实施例是根据下述方法使用上文的制剂制备的。其中已经制备了额外的材料，每个实施例都包括了制剂。或者，在使用市售材料的情况下，仅包括最终步骤，并且不需要中间参考号。
实施例1
5-((2-(4-((4-环丁氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.64(40mg，193.95μmol)、中间体E(75.62mg，193.95μmol，盐酸盐)和DIPEA(50.13mg，387.90μmol)在MeOH(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(205.53mg，969.76μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌11小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其纯化(PM23)，得到呈灰白色固体的实施例1(26.71mg，49.13μmol，25.3％产率，100％纯度)。
LCMS(AM3):rt＝0.726min,(544.2[M+H]+),100％纯度。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.90(s,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(t,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.90-3.87(t,2H),3.80-3.77(t,2H),3.61(s,2H),3.55-3.51(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.09(tt,J＝2.4,9.6Hz,2H),1.87-1.60(m,2H),1.60-1.56(m,4H)ppm。
通过对实施例1中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表1中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体E和式(III)的化合物可以理解的。
表1
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实施例2
5-((2-(4-(((2-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(150mg，0.385mmol，HCl盐)、DIPEA(44.52mg，0.344mmol)和3-氯-4-苯基苯甲醛(83mg，0.383mmol)在MeOH(4mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(75mg，1.19mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM24)以提供呈黄色固体的实施例2(63.38mg，0.0949mmol，24.7％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.786min,(554.1[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:10.07(s,1H),8.98(d,J＝5.6Hz,1H),8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.43-8.37(m,2H),8.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.35(m,7H),4.19(s,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.92-3.87(t,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.12-3.05(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.75-1.64(m,2H)ppm。
通过对实施例2中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表2中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体E和式(III)的化合物可以理解的。
表2
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实施例15
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
在20℃下，向化合物1.155(50mg，86.66μmol)在THF(3mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(18.18mg,433.28μmol)。将所得混合物在20℃下搅拌4小时。用HCl(1N)水溶液将混合物酸化至pH4。将所得混合物真空浓缩并纯化(PM34)得到呈黄色固体的实施例15(26.77mg，39.54μmol，45.6％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.781min,(563.1[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.07(s,1H),8.95(d,J＝5.6Hz,1H),8.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝5.8Hz,1H),8.13(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.50-7.49(m,2H),4.16(s,2H),4.03(t,J＝5.3Hz,2H),3.88(t,J＝5.3Hz,2H),3.64-3.61(t,2H),3.07-3.04(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H)ppm。
实施例16
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(33.08mg，147.30μmol)、化合物1.57(75mg，147.30μmol，TFA盐)和乙酸钠(24.17mg，294.60μmol)在甲醇(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(92.56mg，1.47mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌11小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其纯化(PM35)，得到呈黄色固体的实施例16(40.09mg，58.63μmol，39.8％产率，99.08％纯度，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.819min,(563.2[M+H]+),纯度99.08％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.06(s,1H),8.88(d,J＝5.6Hz,1H),8.81(m,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝0.8,5.6Hz,1H),8.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),4.87-4.83(m,2H),4.17(s,2H),4.01-3.99(m,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.14-3.06(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.78-1.69(m,2H)ppm。
实施例17
5-(2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将3-氯苯甲醛(20.71mg，147.30μmol,16.70μL)、化合物1.57(75mg，147.30μmol，TFA盐)和乙酸钠(24.17mg，294.60μmol)在甲醇(1mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(92.56mg，1.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌11小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其纯化(PM37)得到呈黄色胶状物的实施例17(41.86mg，70.59μmol，47.9％产率，100％纯度，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.663min,(479.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:9.98(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.49(d,J＝0.8Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),4.85-4.80(m,2H),4.16(s,2H),4.01-3.99(m,2H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),3.12-3.08(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.79-1.73(m,2H)ppm。
实施例25
5-((2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将中间体R(70mg，179.09μmol)、化合物1.32(37.73mg，179.09μmol)和乙酸钠(58.77mg，716.36μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(113.87mg，537.27μmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌3小时。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM43)以提供呈黄色胶状物的实施例25(25.42mg，46.30μmol，25.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.790min,(549.3[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),8.84(d,J＝5.6Hz,1H),8.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(t,J＝5.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.72–4.64(quin,1H),3.78–3.74(m,2H),3.67(t,J＝5.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.53–2.51(m,2H),2.43–2.35(m,2H),2.08–1.98(quin,2H),1.83–1.74(q,1H),1.66–1.54(quin,1H),1.57–1.47(m,4H)ppm。
通过对实施例25中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表3中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体R和式(III)的化合物可以理解的。
表3
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实施例33
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将中间体R(70mg，179.09μmol)、化合物1.202(32.35mg，179.09μmol)和DIPEA(46.29mg，358.18μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(33.76mg，537.27μmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌3小时。将浓缩的反应混合物在真空下过滤。将残余物纯化(PM24)以提供呈黄色油状物的实施例33(45.05mg，71.16μmol，39.7％产率，TFA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.759min,(519.4[M+H]+),纯度96.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),8.93(d,J＝5.6Hz,1H),8.79-8.73(m,3H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(t,J＝5.6Hz 2H),3.83(t,J＝4.8Hz,2H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),2.16-2.10(m,1H),1.68-1.54(m,4H),1.04-0.98(m,2H),0.71-0.66(m,2H)ppm。
通过对实施例33中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表4中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体R和式(III)的化合物可以理解的。
表4
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实施例40
5-((2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(80mg，205.19μmol)、化合物1.366(36.85mg，205.19μmol)和乙酸钠(67.33mg，820.77μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(38.68mg，615.58μmol)。将混合物在20℃下再搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩并纯化(PM54)，得到呈黄色油状物的实施例40(31.75mg，61.19μmol，29.8％产率)。
LCMS(AM7):rt＝0.853min,(517.2[M+H]+),纯度99.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(br s,1H),8.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(t,J＝5.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.42(br s,1H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝4.4Hz,2H),4.02(s,2H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.61(s,2H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.57-1.50(m,2H),1.50-1.40(m,2H)ppm。
通过对实施例40中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表5中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体E和式(III)的化合物可以理解的。
表5
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实施例43
5-((2-(4-((3-(氨基甲基)-5-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在氮气保护下，向化合物1.573(60mg，119.29μmol)和氢氧化铵(3.64g，25.97mmol，25％纯度)在甲醇(10mL)中的混合物中加入雷尼镍(60.00mg)。然后将反应混合物在一个大气压的H2压力下于20℃氢化8小时。通过过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物纯化(PM58)，得到呈黄色胶状物的实施例43(28.80mg，46.37μmol，38.9％产率，TFA盐)。
LCMS(AM7):rt＝0.916min,(507.2[M+H]+),纯度98.4％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.02(br s,1H),8.95(br s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.41-8.38(m,2H),8.00(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.58(s,2H),7.51(s,1H),4.18(s,2H),4.15(s,2H),4.07(t,J＝5.2Hz,2H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H),1.87-1.76(quin,2H),1.72-1.63(m,2H)ppm。
实施例44
5-(2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.57(100mg，213.48μmol)、化合物1.366(38.34mg，213.48μmol)和DIPEA(55.18mg,426.96μmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(226.23mg，1.07mmol)。将混合物在25℃下再搅拌11小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM59)以提供呈棕色固体的实施例44(43.54mg，84.05μmol，39.4％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.787min,(518.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.90(s,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(1H,s),7.37(s,1H),4.77(t,J＝4.8Hz,2H),4.12(s,2H),3.98(t,J＝4.8Hz,2H),3.92(s,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),1.86–1.80(quin,2H),1.76–1.67(quin,2H)ppm。
通过对实施例44中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表6中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体1.57和式(III)的化合物可以理解的。
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表6
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实施例46
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将中间体Q(100mg，213.03μmol)、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(47.84mg，213.03μmol)和DIPEA(55.06mg,426.07μmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(225.75mg，1.07mmol)。将混合物在25℃下再搅拌11小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM61)以提供呈棕色固体的实施例46(29.02mg，51.46μmol，24.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.857min,(564.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.88(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.11–8.05(m,2H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),4.76(t,J＝4.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.95(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.8Hz,2H),1.89–1.81(quin,2H),1.74–1.67(quin,2H)ppm。
通过对实施例46中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表7中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体Q和式(III)的化合物可以理解的。
表7
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实施例116
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
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将中间体Q(300mg，514.20μmol)、化合物1.507(116.26mg，514.20μmol)和DIPEA(199.36mg,1.54mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(544.90mg，2.57mmol)。将混合物在25℃下再搅拌11小时。将混合物真空浓缩并将残余物纯化(PM113)以提供呈黄色固体的实施例116(99.09mg，175.23μmol，34.1％产率)。
LCMS(方法7):rt＝0.769min,(566.3[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.69(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),4.64(t,J＝4.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.90(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),1.91–1.84(quin,2H),1.76–1.69(quin,2H)ppm。
实施例54
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.399(0.17g，0.289mmol)和氢氧化锂一水合物(0.1g，2.38mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用甲酸(0.5mL)中和并真空浓缩。纯化(PM65)残余物，得到呈黄色固体的实施例54(124.42mg，75.0％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.788min,(575.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),8.83(d,J＝5.6Hz,1H),8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.23–8.21(m,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.91–7.89(d,1H),7.67(s,1H),7.52–7.42(q,2H),4.73–4.69(t,2H),4.49–4.43(m,1H),4.33–4.29(m,2H),3.78(s,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),2.58–2.55(m,2H),1.62–1.50(m,4H)ppm。
实施例69
5-((2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将中间体Q(300mg，646.85μmol)、化合物1.500(99.70mg，646.85μmol)和DIPEA(250.80mg,1.94mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(411.28mg，1.94mmol)。将混合物在25℃下再搅拌11小时。过滤混合物并真空浓缩。纯化(PM74)残余物，得到呈黄色固体的实施例69(74.49mg，151.24μmol，23.4％产率)。
LCMS(AM7):rt＝0.673min,(493.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.66(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.86–7.82(t,2H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),4.58(s,2H),4.05(s,2H),3.78–3.67(m,4H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),1.84–1.76(quin,2H),1.68–1.58(quin,2H)ppm。
通过对实施例69中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表8中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体R和式(III)的化合物可以理解的。
表8
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实施例79
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
在20℃下，向化合物1.472(121.49mg，744.65μmol)和中间体O(300mg，744.65μmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(309.89mg,2.40mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(631.28mg，2.98mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌1小时。将混合物浓缩并纯化(PM81)，得到呈灰白色固体的实施例79(84.42mg，164.38μmol，22％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.724min,(514.3[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),8.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝10Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.72–4.68(m,2H),4.48–4.43(m,1H),4.32–4.28(m,2H),4.04(s,2H),3.75(s,2H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),2.56–2.52(m,2H),1.63–1.51(m,4H)ppm。
通过对实施例79中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表9中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体O和式(III)的化合物可以理解的。
表9
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实施例83
5-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
向中间体P(300mg，820.96μmol)和3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(170.85mg，820.96μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入DIPEA(341.64mg，2.64mmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(695.97mg，3.28mmol)。将混合物在20℃下再搅拌1小时。LCMS(AM3)表示反应已完成。真空浓缩混合物，纯化残余物(PM84)，得到呈黄色固体的实施例83(64.07mg，114.46μmol，13.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.747min,(558.3[M+H]+),纯度99.6％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.97(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,1.6,Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),4.78–4.74(m,2H),4.54–4.49(m,1H),4.40–4.37(m,2H),3.77(s,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.68–1.62(m,4H)ppm。
通过对实施例83中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表10中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体P和式(III)的化合物可以理解的。
表10
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实施例86
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.625(40mg，67.68μmol)和氢氧化锂一水合物(8.52mg,203.04μmol)在MeOH(0.5mL)、THF(1mL)和H2O(1mL)中的混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM121)得到呈黄色固体的实施例86(16.58mg，42.2％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.688min,(577.1[M+H]+),纯度99.25％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.93(s,1H),8.77(d,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(br s,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.48(s,2H),4.91-4.89(m,1H),4.07(s,2H),3.82-3.76(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.78(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例88
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.609(0.15g，0.161mmol)和一水合锂(0.07g，1.67mmol)在THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在35℃下搅拌20小时。用TFA将混合物中和至pH 6，然后将所得混合物真空浓缩。残余物经纯化(PM194)，然后用NaOH水溶液(1N)碱化至pH 8。将混合物浓缩并再纯化(PM89)，得到呈黄色固体的实施例88(35.73mg，61.92μmol，38.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.800min,(577.2[M+H]+),纯度99.1％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.84(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),4.83-4.76(m,1H),3.99(s,2H),3.74-3.66(m,2H),3.58-3.53(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.96-2.89(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例138和139被指定了以下立体化学命名法，但是可以被定义为任一种对映异构体，因为确定的立体化学尚未被分析技术完全阐明。
实施例138
(R)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(108.42mg,278.09μmol)、NaOAc(68.43mg,834.27μmol)和化合物1.837(70mg,361.52μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(174.75mg，2.78mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤，滤液真空浓缩。将粗产物纯化(PM136)以提供呈黄色胶状物的实施例138(57.40mg，99.47μmol,35.8％产率，FA盐,55％ee)。
LCMS(AM3):rt＝0.755min,(531.4[M+H]+),纯度96.9％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.91(s,1H),8.77(d,J＝5.6Hz,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(br s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.43(s,1H),4.17(q,J＝7.6Hz,1H),4.10(s,2H),3.91(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),1.84-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例139
(S)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(123.91mg,317.82μmol)、NaOAc(78.21mg,953.45μmol)和化合物1.838(80mg,413.16μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在25℃下搅拌12h，然后加入氰基硼氢化钠(199.72mg，3.18mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤，滤液真空浓缩。将粗产物纯化(PM136)以提供呈黄色固体的实施例139(57.27mg，99.24μmol,31.2％产率，FA盐,69％ee)。
LCMS(AM3):rt＝0.749min,(531.4[M+H]+),纯度97.7％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.91(s,1H),8.77(d,J＝5.6Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(br s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),4.10(s,2H),3.91(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H),1.85-1.77(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例141
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.609(90mg，152.28μmol)在NH3的MeOH(10mL，7M)溶液于90℃在30mL密封管中搅拌12h。真空浓缩反应混合物，纯化(PM138)粗产物，得到呈黄色固体的实施例141(34.29mg，55.13μmol，36.2％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.762min,(576.3[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.92(br s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(br s,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),4.85-4.83(m,1H),4.07(s,2H),3.77-3.73(m,1H),3.70-3.53(m,3H),3.02(t,J＝7.6,2H),1.82-1.73(quin,2H),1.72-1.63(quin,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例148
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.625(300mg，0.47mmol，FA盐)在NH3的MeOH(10mL，7M)溶液于100℃在密封管中搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，纯化残余物(PM142)，得到呈黄色胶状物的实施例148(34.24mg，11.4％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.798min,(576.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.88(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(br s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.79(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.47-7.43(m,2H),4.85-4.80(m,1H),4.08(s,2H),3.77-3.73(m,1H),3.68-3.54(m,3H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.83-1.76(quin,2H),1.73-1.67(quin,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例149
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.734(25mg，0.04mmol，FA盐)和LiOH.H20(17mg,0.41mmol)在THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。真空浓缩反应混合物，纯化残余物(PM145)，得到呈白色固体的实施例149(14.67mg，64.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.824min,(591.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.86(s,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.44-7.41(m,1H),4.01(s,2H),3.97(s,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.72-1.60(m,4H),1.60(s,6H)ppm。
实施例150
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-乙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(100mg，256.49μmol,HCl盐)、乙酸钠(63.12mg，769.47μmol)和化合物1.689(44.43mg,256.49μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃下搅拌12小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(163.08mg，769.47μmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌3小时。过滤并浓缩反应混合物，纯化(PM146)粗产物，得到呈黄色胶状物的实施例150(36.44mg，71.36μmol，27.8％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.666min,(511.2[M+H]+),纯度96.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝5.6Hz,2H),8.18(br s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝5.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.42(br s,1H),7.14(br s,2H),7.08(s,1H),3.97(s,2H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.63-2.58(m,2H),2.57-2.55(m,2H),1.57-1.51(br m,4H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)ppm。
实施例151
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(环丙基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将中间体E(100mg，256.49μmol,HCl盐)、乙酸钠(63.12mg，769.47μmol)和化合物1.697(51.11mg,256.49μmol)的混合物在20℃下搅拌5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(163.08mg，769.47μmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌0.4小时。过滤反应混合物并真空浓缩得到粗产物，纯化(PM147)粗产物得到呈黄色油状物的实施例151(54.59mg，93.69μmol，36.5％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.748min,(537.1[M+H]+),纯度98.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.26(m,2H),8.19(br s,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.43(br s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(s,1H),3.99(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),1.55-1.50(m,4H),0.96-0.88(m,1H),0.47-0.42(q,2H),0.18-0.14(q,2H)ppm。
实施例152
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.734(10mg，0.017mmol，FA盐)在NH3的MeOH(10mL，7M)溶液于90℃在密封管中搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，纯化(PM148)残余物，得到呈灰白色固体的实施例152(4.12mg，39.2％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.804min,(590.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.92(s,1H),8.76(d,J＝6.0Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(br s,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.35-7.32(m,1H),3.99(s,2H),3.79(s,2H),3.52(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.63(s,6H),1.60-1.55(m,4H)ppm。
实施例154
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.782(67mg，0.1mmol)在HCl的1,4-二噁烷(10mL，4M)溶液中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过(PM151)纯化，得到呈白色油状的实施例154(21.5mg，37.7％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.883min,(578.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.96(s,1H),8.79(d,J＝5.6Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.47-7.42(m,2H),5.96-5.88(m,1H),4.02(s,2H),3.87-3.83(m,1H),3.76-3.67(m,2H),3.61-3.55(m,1H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.79-1.72(m,2H),1.69-1.53(m,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例155
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(140mg，0.62mmol)、化合物1.729(250mg，0.62mmol，HCl盐)和DIPEA(0.5mL，2.87mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(522mg，2.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM152)，得到呈白色固体的实施例155(36.72mg，10.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.846min,(577.2[M+H]+),纯度98.9％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.94(s,1H),8.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),5.88-5.81(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.66-3.54(m,4H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.54(m,4H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例166
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
在20℃下，向化合物1.681(50mg，84.46μmol)在H2O(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(14.18mg,337.84μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。用甲酸中和反应混合物并真空浓缩。纯化(PM161)粗产物，得到呈黄色胶状物的实施例166(19.83mg，34.31μmol，40.6％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.851min,(578.0[M+H]+),纯度95.4％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.94(s,1H),8.78(d,J＝5.6Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(s,2H),5.93-5.85(m,1H),3.99(s,2H),3.86-3.80(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,1H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.70(quin,2H),1.68-1.52(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例167
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.681(100mg，168.92μmol)在NH3的MeOH(10mL，7M)溶液在30mL密封管中于80℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，纯化(PM162)粗产物，得到呈黄色固体的实施例167(28.11mg，45.12μmol，26.7％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.826min,(577.0[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.03(s,1H),8.86(d,J＝5.6Hz,1H),8.77(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(br s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),5.95-5.86(m,1H),4.04(s,2H),3.89-3.84(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.63-3.58(m,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.70(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例169
5-(2-(4-((3-氨甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
将化合物1.57(223.28mg，557.60μmol，FA盐)、DIPEA(216.20mg，1.67mmol)和化合物1.675(130mg，557.60μmol)在MeOH(3mL)中的混合物在20℃
下搅拌12小时，然后加入氰基硼氢化钠(105.12mg，1.67mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物并浓缩得到粗产物，纯化(PM163)粗产物得到呈白色固体的实施例169(123.81mg，216.62μmol，38.9％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.872min,(572.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.93(s,1H),8.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),8.00(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(br s,1H),7.41(br s,1H),4.78(t,J＝4.4Hz,2H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(s,2H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.58(m,4H)ppm。
通过对实施例169中示例性过程的非关键性改变或取代来制备表11中的下述实施例，这些改变或取代是本领域技术人员使用中间体1.57和式(III)的化合物可以理解的。
表11
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实施例170
5-((2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在20℃下，向实施例89(160mg,282.40μmol)和K2CO3(19.51mg,141.20μmol)在MeOH(1mL)中的混合物中缓慢加入H2O2(0.108g,1.11mmol,35％wt.)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。用饱和Na2SO3水溶液(0.5mL)猝灭反应，然后过滤混合物并纯化(PM164)滤液；然后再纯化(PM117)，得到呈白色固体的实施例170(34.19mg，58.49μmol，20.7％产率)。
LCMS(AM7):rt＝0.855min,(585.3[M+H]+),纯度96.9％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),8.57(t,J＝7.6Hz,1H),8.20-8.18(m,1H),8.11(t,J＝5.6Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.22(s,1H),7.13(s,2H),3.91-3.87(m,2H),3.88(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(s,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(s,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),1.63-1.57(m,4H)ppm。
实施例171
5-(2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在20℃下，向实施例107(130mg,229.05μmol)和K2CO3(15.83mg,114.53μmol)在MeOH(2mL)中的混合物中缓慢加入H2O2(0.050g,440.99μmol,30％wt.)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。用饱和Na2SO3水溶液(1mL)缓慢猝灭反应，然后真空浓缩混合物。粗产物纯化(PM165)和再纯化(PM166)，得到呈灰白色胶状物的实施例171(16.06mg，25.21μmol，11.0％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.758min,(586.1[M+H]+),纯度99.1％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.05(s,1H),8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝5.6,0.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(s,2H),4.85-4.84(m,2H),4.10(s,2H),4.00(t,J＝4.8Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(s,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.76-1.67(m,2H)ppm。
实施例175
5-((2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在20℃下，向化合物1.828(100mg,141.29μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1.54g，13.51mmol)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩并纯化(PM169)以提供呈黄色固体的实施例175(73.97mg,113.16μmol,80.1％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.748min,(608.1[M+H]+),纯度98.9％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.92(s,1H),8.77(d,J＝6.0Hz,1H),8.59(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(br s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44(s,2H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.93-3.90(m,4H),3.81(t,J＝5.2Hz,2H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),1.85-1.76(m,2H),1.73-1.64(m,2H)ppm。
实施例177
5-(2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并
[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在20℃下，向化合物1.829(130mg，183.43μmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入K2CO3(76.05mg,550.28μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。纯化(PM166)粗产物，得到呈白色固体的实施例177(69.34mg，103.92μmol，56.7％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.816min,(609.3[M+H]+),纯度95.7％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.03(s,1H),8.85(d,J＝5.6Hz,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.43(s,2H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),4.84-4.82(m,2H),4.07(s,2H),3.99(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),1.84-1.76(m,2H),1.74-1.66(m,2H)ppm。
实施例179
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.507(120mg，0.53mmol)、化合物1.832(220mg，0.53mmol，FA盐)和DIPEA(0.19mL，1.06mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(450mg，2.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM173)，得到呈白色固体的实施例179(138.28mg，41.7％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.861min,(580.2[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(dd,J＝5.6Hz,1.6Hz,1H),8.59(dd,J＝8.4Hz,3.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.12-8.07(m,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),5.89-5.81(m,1H),4.07(s,2H),3.85-3.81(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.62-3.56(m,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.73(quin,2H),1.70-1.58(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例180
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(115mg，0.55mmol)、化合物1.832(230mg，0.55mmol，TFA盐)和DIPEA(0.19mL，1.11mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(469mg，2.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM174)，得到呈灰白色固体的实施例180(150.91mg，44.9％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.858min,(562.2[M+H]+),纯度99.8％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.89(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.87-5.80(m,1H),4.10(s,2H),3.84-3.80(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),1.83-1.76(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例181
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
将化合物1.831(130mg，0.21mmol，FA盐)和氢氧化锂一水合物(53mg，1.26mmol)在THF(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物纯化(PM166)，得到呈黄色固体的实施例181(89.54mg，70.5％产率，FA盐)。
LCMS(AM3):rt＝0.781min,(561.5[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.90(s,1H),8.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.86-4.85(m,1H),4.08(s,2H),3.78-3.71(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),1.85-1.76(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例182
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸
在20℃下，向化合物1.830(100mg，168.76μmol)在THF(2mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(35.41mg,843.80μmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。反应混合物用甲酸中和至pH＝6，然后真空浓缩混合物，纯化(PM172)粗产物，得到呈黄色固体的实施例182(42.30mg，73.12μmol，43.3％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.792min,(579.1[M+H]+),纯度100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),8.85(d,J＝6.0Hz,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),4.74-4.67(m,1H),3.66-3.62(m,3H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.44-3.39(m,1H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.56-1.49(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例183
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺
在20℃下，向化合物1.840(80.00mg,120.37μmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(770.00mg，6.75mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到残余物。纯化(PM158)粗产物，得到呈白色固体的实施例183(43.31mg，74.80μmol，62.2％产率)。
LCMS(AM3):rt＝0.819min,(565.2[M+H]+),纯度97.6％。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:10.04(s,1H),8.87(d,J＝5.2Hz,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.87-4.85(m,2H),4.17(s,2H),4.02(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.77-1.71(m,2H)ppm。
生物测定
测定1：CK2α激酶活性抑制剂的生化测定
使用ADP-GloTM分析法测定了推定激酶抑制剂的抑制活性和选定化合物的效力。激酶反应在过量肽底物和ATP(浓度相当于Km)存在下进行。激酶反应终止时，剩余的ATP被耗尽，仅留下ADP反应产物，通过偶联的荧光素/荧光素酶反应将ADP反应产物转化回ATP。定量了偶联反应的发光输出，并与激酶活性相关联。
在大肠杆菌BL21(DE3)中生产CK2α(残基2-329)，用于激酶活性筛选。在37℃下，在含有100μg/mL氨苄青霉素的6×1L的2xTY中培养单细胞菌落。在600nm处的光密度达到0.6时，加入异丙基硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)，使最终浓度达到0.4mM以诱导表达。25℃孵育细胞过夜，然后以4,000g离心20分钟收获细胞。将细胞颗粒悬浮在20mM Tris、500mMNaCl(pH 8.0)中，并使用高压均质机裂解。然后加入蛋白酶抑制剂混合片剂(每50mL提取物一片；Roche Diagnostics)和DNase I。然后将粗细胞提取物以10,000g离心45分钟，上清液用0.22μm过滤器过滤。将可溶性上清液置于pH 8.0的Ni Sepharose Fast Flow6柱上，在20mM Tris pH 8.0,500mM NaCl,200mM咪唑中洗涤和洗脱。在20mM Tris(pH 8.0)、500mMNaCl中透析一夜后，N-末端His6-tag被TEV蛋白酶切割一夜，并通过第二个金属亲和柱以除去未切割的蛋白和蛋白酶。切割的蛋白在Sepharose Q HP阴离子交换柱上进一步纯化，来自该柱的主峰部分在Superdex 75 16/60HiPrep柱上通过凝胶过滤进一步纯化，该柱用Tris 20mM(pH 8.0)、500mM NaCl平衡。将纯蛋白浓缩至15mg/mL，并在液氮中速冻。
最终测定条件包括0.2nM CK2α、50μM肽底物(RRRADDSDDDDD)、1x反应缓冲液(40mMTris pH7.5,200mM NaCl,20mM MgCl2,0.1mg/mL BSA,1％DMSO)中的15μM ATP。测定如下进行：
1.使用Echo(Labcyte)制备测试化合物的适当系列稀释液，并将在100％DMSO中的50nL的100x化合物转移至测定板(白色不透明OptiPlate-384，Perkin-Elmer)。
2.在新鲜的反应缓冲液中制备酶和肽底物，并以3μl的总体积加入测定板中，并在室温下孵育15分钟。
3.加入2μL在反应缓冲液中新制备的ATP溶液，开始反应。
4.120分钟后，加入5μl ADP-Glo试剂(Promega V9102)终止反应，板在室温下再孵育60分钟。
5.向测定板中加入10μL激酶检测试剂(Promega V9102)，再孵育30分钟，然后在Envision(Perkin-Elmer)上读取发光。
分析数据以计算化合物IC50和Ki，如下所示：
1.所有测定板包含指定为0％抑制对照孔的32个孔(仅用载体(1％DMSO)处理)和指定为100％抑制对照孔的32个孔(用1％DMSO中的高浓度非特异性激酶抑制剂处理)。
2.使用公式(平均值0％抑制对照孔-试验孔读数)/(平均值0％抑制对照孔-平均值100％抑制对照孔)X100％计算每个试验孔中的抑制百分比。
3.采用标准4参数拟合方法(模型205，XL-fit)确定IC50。
4.使用以下公式计算每孔的活性百分比：(试验孔读数-平均值100％抑制对照孔)/(平均值0％抑制对照孔-平均值100％抑制对照孔)。
5.采用Morrison Ki方程(XL-fit)确定Morrison Ki。
测定2：CLK2激酶活性抑制剂的生化测定
以与CK2α所述相同的方式进行该测定，最终测定条件包括20nM CLK2(CarnaBiosciences-04-127)、50μM肽底物(KRRRLASLR)、在1x反应缓冲液(40mM Tris pH7.5、200mM NaCl、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSA、1％DMSO)中的100μM ATP。
测定3：与细胞内CK2α结合的抑制剂的基于细胞的NanoBRETTM测定
该测定使用了NanoBRETTM系统(Promega)，这是一种旨在测量活细胞中分子接近度的能量转移技术。该测定通过竞争性置换细胞中与NanoLucR荧光素酶CK2α融合蛋白可逆结合的NanoBRETTM示踪剂来测量试验化合物的表观亲和力。向表达所需NanoLucR-CK2α融合蛋白的细胞中加入固定浓度的示踪剂以生成BRET报告复合物。引入竞争性化合物导致NanoBRETTM能量转移呈剂量依赖性降低，从而可以定量靶蛋白对试验化合物的表观细胞内亲和力。
使用经CSNK2A2-融合载体(Promega NV1191)瞬时转染的HCT116细胞系(ATCC CCL-247TM)如下进行该测定：
1.在Opti-MEM(Invitrogen 11058021)中将细胞重悬至2×105个细胞/mL。
2.在含有15μg DNA和42μl FuGENE HD转染试剂(Promega E2311)的最终体积为1.4ml的Opti-MEM中制备DNA复合物。
3.将20ml细胞悬液与1ml DNA复合物混合，加入T75烧瓶中，在37℃在5％CO2培养箱中培养过夜。
4.制备了试验化合物的适当系列稀释液，并使用Bravo(Agilent)将5μl/孔的稀释液转移至测定板(白色不透明CulturPlate-384，Perkin-Elmer)，在测定缓冲液(Invitrogen 11058021)和30μl细胞悬液中，将5μl NanoBRET Tracer K-5(PromegaN2501)稀释至推荐浓度。将板在37℃5％CO2培养箱中培养2小时。
5.向每个孔中加入20μl 3X完全底物加抑制剂溶液(含有在测定介质中稀释至制造商推荐浓度的NanoBRET Nano-Glo底物和细胞外NanoLuc抑制剂)。
6.在Envision(Perkin-Elmer)上测量供体发射波长(450nm)和受体发射波长(610nm或630nm)，并计算BRET比用于数据分析：BRET比率＝(受体样本/供体样本)×1,000。
7.所有测定板包含指定为0％抑制对照孔的32个孔(仅用载体(1％DMSO)处理)和指定为100％抑制对照孔的32个孔(用1％DMSO中的高浓度非特异性激酶抑制剂处理)。使用公式(平均值0％抑制对照孔-试验孔读数)/(平均值0％抑制对照孔-平均值100％抑制对照孔)X 100％计算每个试验孔中的抑制百分比。
8.采用标准4参数拟合方法(模型205，XL-fit)确定IC50。
生物数据：
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参考文献
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Claims (25)

1.式I的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
其中：
R1选自-C(O)OH或-C(O)NH2；
Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3各自独立地选自氢或甲基；和
X是NH或O；
Ra和Re都独立地选自氢、甲基或卤素；
Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-3-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-3-C(O)NH2,
-[CH2]0-3-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-3-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N(Rf)C(O)-(1-4C)烷基(其中Rf是氢或甲基),
-[CH2]0-3-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-N(Rg)SO2-(1-4C)烷基(其中Rg是氢或甲基),
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-3-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代；
Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-3-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-3-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-3-C(O)NH2,
-[CH2]0-3-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-3-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-N(Rh)C(O)-(1-4C)烷基(其中Rh是氢或甲基),
-[CH2]0-3-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-3-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-3-N(Ri)SO2-(1-4C)烷基(其中Ri是氢或甲基),
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-3-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R1是-C(O)OH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中R1是C(O)NH2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Q选自式Ia或Ib：
其中：
式Ia和Ib中的键a对应于式I中的键a，式Ia和Ib中的键b对应于式I中的键b；
R2和R3都是氢，或者R2和R3中的一个是氢，另一个是甲基；
X是O或NH。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Ra和Re各自独立地选自氢、甲基、氟、氯或溴。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢、甲基或卤素。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Ra和Re中的一个是氢，另一个是氢或氯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-NHC(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NHSO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷氧基-(1-2C)烷基的取代基取代。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y1-[CH2]0-1-Z1
其中Y1不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z1是(3-6C)环烷基或5或6元杂芳基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z1任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基或(1-2C)卤代烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、卤代(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤代(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、-[CH2]0-3-C(O)NH2或下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-6C)环烷基或5元杂芳基；
并且其中Z1任选被一个或多个氰基取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd各自独立地选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、
下式的基团：
[CH2]0-1-Z1
其中Z1是(3-4C)环烷基；
并且其中：
Rb和Rd取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素的取代基取代。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-OCF3、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CF3、-C(O)NH2、-CH2-C(O)NH2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、环丙基、1-氰基环丙基、环丙基甲基、呋喃基甲基(例如呋喃-3-基甲基)、咪唑基甲基(例如咪唑-1-基甲基)、吡唑基甲基(例如吡唑-4-基甲基)、噁唑基甲基(例如噁唑-4-基甲基)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd中的一个是氢或卤素或-OCF3，并且另一个选自各自独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2CN、-CH2CH2OH、-CF3、-OCF3、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CF3、-C(O)NH2、-CH2-C(O)NH2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、环丙基、1-氰基环丙基、环丙基甲基、呋喃基甲基(例如呋喃-3-基甲基)、咪唑基甲基(例如咪唑-1-基甲基)、吡唑基甲基(例如吡唑-4-基甲基)、噁唑基甲基(例如噁唑-4-基甲基)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rb和Rd中的一个为氢或卤素或-OCF3，并且另一个选自各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、-OCF3或环丙基。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、卤素、氰基、-C(O)NH2、(1-4C)烷基、
-[CH2]0-1-(1-4C)烷氧基,
-[CH2]0-1-(3-6C)环烷氧基,
-[CH2]0-1-C(O)NH2,
-[CH2]0-1-C(O)NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-S(O)q-(1-4C)烷基(其中q是0、1或2),
-[CH2]0-1-C(O)(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-C(O)O-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-N(H)C(O)-(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2NH(1-4C)烷基,
-[CH2]0-1-S(O)2N[(1-4C)烷基]2,
-[CH2]0-1-N(H)SO2-(1-4C)烷基,
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；和
Z2是(3-6C)环烷基、苯基、4-至6-元杂环基或5-或6-元杂芳基；
并且其中：
Rc取代基中的任何烷基、烷氧基或任何烷基部分任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基或(3-4C)环烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基、(3-4C)环烷氧基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基、-C(O)O-(1-2C)烷基、-N(Rf)C(O)-(1-2C)烷基、-S(O)2NH(1-2C)烷基、-S(O)2N[(1-2C)烷基]2或-NHSO2-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-4C)环烷基或(3-4C)环烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基的取代基取代。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-；和
Z2是(3-6C)环烷基或苯基；
并且其中：
任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、-C(O)NH2或(1-2C)烷氧基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、-C(O)NH(1-2C)烷基、-C(O)N[(1-2C)烷基]2、-NH(1-2C)烷基、-N[(1-2C)烷基]2、-S(O)q-(1-2C)烷基(其中q是0、1或2)、-C(O)(1-2C)烷基或-C(O)O-(1-2C)烷基，并且其中任何(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或(1-2C)烷氧基的取代基取代。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、
下式的基团：
-Y2-[CH2]0-1-Z2
其中Y2不存在或为-O-；和
Z2是(3-6C)环烷基或苯基；
并且其中：
任何烷基或烷氧基取代基任选被一个或多个选自卤素或氰基的取代基取代；和
Z2任选被一个或多个(1-2C)烷基取代基取代，并且其中(1-2C)烷基任选被一个或多个羟基取代基取代。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(CH3)2、-CH2CN、-CF3、-OCF3、-O-CH2CF3、环丙基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、苯基或2-羟甲基苯基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、卤素或卤代(1-2C)烷氧基。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中Rc选自氢、氯或-OCF3。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中：
(i)Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的至少一个是非氢取代基；
(ii)Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的一至四个是非氢取代基；
(iii)Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的一至三个是非氢取代基；
(iv)Ra、Rb、Rc、Rd或Re中的二至四个是氢，其余的是非氢取代基。
22.根据权利要求1、8、9、15、16或17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中如果Rc是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团，则Rb和Rd不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团；并且如果Rb和Rd之一是本文定义的式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，则另一个不能是式-Y1-[CH2]0-3-Z1的基团，并且Rc不能是式-Y2-[CH2]0-3-Z2的基团。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中所述化合物选自以下任一者：
5-((2-(4-(((2-氯-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-(((2-氯-2’-(羟甲基)-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(环戊氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-环丁氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((4-环丙基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-4-环丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-环丁氧基-3-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氨基甲基)-5-氯苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-4-环丁氧基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氰基-4-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((4-环丁氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氰基-3-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-4-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-异丙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-(环戊氧基)-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-氯-3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-3-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((2-氯-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((4-乙氧基-3-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(羟甲基)-4-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氯-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氟-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-甲基苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-氟苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(氰基甲基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(2-氰基丙-2-基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基环丙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-溴-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-环丙基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-溴-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-环丙基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(1-氰基环丙基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-氯-5-(2-氰基丙-2-基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-环丙基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(2-(4-((3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-环丙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-乙氧基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-环丙基-5-(羟甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((2-(4-((3-氯-5-(1-氰基乙基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(3-(4-((3-环丙基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-(3-(4-((3,4-二氯-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-乙基苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(环丙基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)-2-甲基丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(氰基甲基)-5-(甲氧基甲基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(噁唑-4-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(噁唑-5-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-羟基乙氧基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(噁唑-5-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(噁唑-4-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-羟乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(S)-5-((1-(4-((3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-氨甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-氨甲酰基-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(2-氨基-2-氧乙基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-(呋喃-3-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-(呋喃-3-基甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-(2-(4-((3-((1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺；
5-((2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；
(R)-5-((1-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)丙-2-基)氨基)苯并[c][2,6]萘啶-8-羧酸；或者
5-(2-(4-((3,5-二氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)丁氧基)乙氧基)苯并[c][2,6]萘啶-8-甲酰胺。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求24所述的药物组合物，其用于：
(i)治疗；
(ii)治疗涉及CK2α活性的疾病或病况；
(iii)治疗与CK2α异常活性相关的疾病或病况；
(iv)治疗增殖性病症(例如癌症或良性肿瘤)、病毒感染、炎性疾病或病况、糖尿病、血管和缺血性病症、神经变性病症和/或昼夜节律的调节；
(v)治疗癌症；和/或
(vi)治疗病毒感染。
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