KR20030013433A - 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 - Google Patents

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KR20030013433A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 II의 기 중에서 선택되고; R3및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IV의 기 중에서 선택되며; R11은 수소 또는 저급 알킬이며; 단, i) R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2가 H이며, R10이 H이고, R11이 H인 경우, R3는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니고; ii) R1, R2및 R3가 모두 수소인 것은 아니다:
화학식 II
(상기 식에서,
W는 아릴 또는 복소환기이고; R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며; X는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고; p는 0 내지 4의 정수이며; q는 1 내지 4의 정수이다)
화학식 IV
(상기 식에서, Y는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고; Z는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며; r은 0 내지 4의 정수이고; t는 0 내지 1의 정수이며; R6는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 V의 기이다)
화학식 V
(상기 식에서, n은 1 내지 6의 정수이고; R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
이러한 화합물은 종양 혈관 조직의 선택적 파괴를 유발하는 것으로 예상된다. 그러므로, 이들은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키는 데 사용될 수 있다.

Description

혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES WITH VASCULAR DAMAGING ACTIVITY}
정상적인 혈관 형성은 배아 발육, 상처 치유 및 여성의 생식 기능의 몇가지 구성 요소를 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 바람직하지 않거나 또는 병변학적인 혈관 형성은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스양 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질환 상태와 관련되어 있다(Fan 등, 1995,Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995,Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 형성에 의한 새로운 혈관 조직의 형성은 몇 가지 질환의 핵심적인 병변학적 양태이다(J. Folkman,New England Journal of Medicine 333, 1757-1763, 1995). 예를 들면, 중실 종양으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분의 공급을 위해 그것이불가결하게 의존하는 그 자체의 혈액 공급을 발달시켜야 하는데, 즉 이 혈액 공급이 기계적으로 차단된다면, 그 종양은 괴사성 사멸을 받게 된다. 또한, 혈관 신생은 건선에서 피부 병변, 류마티스양 관절염 환자의 관절에서 침입성 판누스 및 동맥 경화성 플라크의 임상 형태이다. 망막 혈관 신생은 황반 변성과 당뇨병성 망막증에서 병리적이다.
그러므로, 새로 형성된 내피 손상에 의한 혈관 신생의 반전이 유리한 치료학적 효과를 가진다고 예상된다.
본 발명은 특히, 증식하는 내피 세포의 형태 변화를 유도하고, 신속한 세포 분리를 유발함으로써 시험관내 세포 분리 분석에서 놀라운 활성을 나타내는 화합물의 발견에 기초한 것이며, 상기 활성은 혈관 손상 활성의 가능한 지시인자이다. 상기 화합물은 숙주 종의 정상적이고 정착된 혈관 내피에 영향을 주지 않으면서 새로 형성된 혈관 구조, 예컨대 종양의 혈관 구조에 손상을 야기하는 것으로 예상된다. 이 혈관 손상은 혈관 조직 형성을 방지할 수는 있지만 혈관 조직이 일단 형성되면 덜 효과적인 경향이 있는 기존의 항혈관 형성제와 비교하였을 때, 혈관 형성의 과정을 효과적으로 반전시킨다.
그러한 혈관 손상 활성은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신경병, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁 내막증, 기능 부전성 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환과 같은 혈관 형성과 관련된 질환 상태의 치료에 분명히 유용하다.
R1이 Ph-S-이고, R2와 R3가 모두 H인 화학식 I의 화합물(2-아미노-3-시아노-5-(페닐티오)인돌, 암페티닐이라고도 알려짐)은 항암제로서 미국 특허 제4,533,672호에 개시되어 있는데, 이는 R1이 Ph-S-이고, R2가 H이며, R3가 C(O)-O-CH2CH3인 화학식 I의 화합물(에틸 3-시아노-5-(페닐티오)인돌-2-일카르바메이트)이다. 그러나, 마우스의 종양 성장의 외관상 억제인 이 경우에서 항암 활성은 본 발명의 화합물이 관심 대상이 되는 혈관 손상 활성의 지시인자는 기본적으로 아니다. 또한, 암페티닐은 투불린 결합제로서도 개시되어 있다(McGowan and Fox,British Journal of Cancer 59, 865-868, 1989).
투불린에 결합되는 몇가지 항암제가 기술되었는데, 이들로는 탁솔(Taxol)TM과 탁소테레(Taxotere)TM가 있다. 그러나, 이러한 약제는 선택적 혈관 표적화제로서 작용하지 않는다. 예를 들면, 탁솔은 본 명세서에 기재된 HUVEC 분리 분석에서 세포 분리를 유발하지 않는다. 콜키신과 같은 다른 투불린 결합제와 빈크리시틴과 같은 빈카 알칼로이드는 단지 최대 내성 투여량(MTD)에 근접한 투여량에서만 혈관 손상 활성이 유도될 뿐이다(Dark 등, 1997,Cancer Research 57, 1829-1834 참조). 보다 최근에, 10 배 이상의 투여량에서 MTD보다 덜 항혈관 효과를 생성하는 선택적 혈관 표적화제로서 작용하는 투불린 결합제인 콤브레타스타틴 A4가 기술되었다(Dark 등, 1997,Cancer Research 57, 1829-1834). 따라서, 투불린 결합 활성은 선택적 혈관 손상 활성을 가진 화합물의 지시인자가 기본적으로 아니다.
콤브레스타스틴과 ZD6126(N-아세틸콜킨올 포스페이트)와 같은 종양 혈관 조직의 선택적 분해를 유발하는 투불린 결합제는 시험관내 비세포 독성 농도에서 증식하는 내피 세포의 세포 형상에 선택적인 효과를 유발하여 내피 세포 분리를 초래하는 것으로 보고되었다(Dark 등,Cancer Research 57, 1829-34, 1997; Galbraith 등,21(1A), 93-102, 2001; Blakey D. C. 등,Proceedings of the American Association for Cancer Research,41, 329, 2000 abstract 2086, Davis P. D. 등,Proceedings of the American Association for Cancer Research,41, 329, 2000 abstract 2085; Chaplin D. J. & Dougherty G. J.,Br J Cancer,80, Suppl 1, 57-64, 1999).
본 발명의 화합물은 증식하는 내피 세포에 대하여 콤브레타스타틴 및 ZD6126과 유사한 활성을 가진 투불린 결합제이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 새로 형성된 혈관 조직, 예를 들면 종양의 혈관 조직에 대한 손상 효과를 갖는 것으로 예상할 수 있다. 예를 들면, 이들은 시험관내와 생체내에서 종양 혈관 조직의 선택적 파괴를 유발할 수 있는 것으로 합리적으로 예측할 수 있다. 순차적으로, 종양 혈관 조직의 파괴는 종양 혈류 감소를 초래하고, 산소와 영양분의 공급 차단으로 인한 종양 세포 사멸을 초래하는데, 즉 항종양 활성을 유발한다(Davis P. D. 등; Chaplin D. J. & Dougherty G. J.; Blakey D. C. 등, 상기 참조).
본 발명은 혈관 손상제 및 그것의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈관 손상제로서 사용할 수 있는 특정한 신규 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 약제로서 그것의 용도(혈관 형성 또는 혈관 형성과 관련된 질환 상태의 치료 방법에서의 용도를 포함함) 및 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항혈관 형성 및/또는 항혈관 효과의 생성을 위한 약제의 제조에서의 그러한 화합물 및 특정한 유사 공지 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 II의 기 중에서 선택되고;
R3및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IV의 기 중에서 선택되며;
R11은 수소 또는 저급 알킬이며;
단,
i) R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2가 H이며, R10이 H이고, R11이 H인 경우, R3는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니고;
ii) R1, R2및 R3가 모두 수소인 것은 아니다:
(상기 식에서,
W는 아릴 또는 복소환기이고;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
X는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
p는 0 내지 4의 정수이며;
q는 1 내지 4의 정수이다)
(상기 식에서,
Y는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
Z는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
r은 0 내지 4의 정수이고;
t는 0 내지 1의 정수이며;
R6는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 V의 기이다)
(상기 식에서,
n은 1 내지 6의 정수이고;
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하지만, 본 발명의 다른 비(非)약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수도 있다.
본 발명의 제1 양태의 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 유도체가 제공된다:
상기 식에서,
R1a및 R2a는 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 불소, 염소 또는 브롬), -OH, -CN, 히드로카르빌기(예컨대, 저급 알킬기) 또는 하기 화학식 IIa의 기 중에서 선택되고;
R3a는 수소 또는 하기 화학식 IVa의 기이며;
단,
i) R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2a가 H이며, R10a가 H이고, R11a가 H인 경우, R3a는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니고;
ii) R1a, R2a및 R3a가 모두 수소인 것이 아니다:
[상기 식에서,
R4a및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 불소, 염소 또는 브롬), -OH 또는 히드로카르빌기{예컨대, C1-10알킬기, -O-알킬과 같은 알콕시기, 하기 화학식 IIIa의 기 또는 화학식 -C(O)-R9a(식 중, R9a는 수소, -OH, 히드로카르빌기, 예컨대 저급 알킬기 또는 알콕시기이다) 중에서 선택되거나, 또는 R4a와 R5a는 고리기 또는 복소환기를 함께 형성하여, 예컨대 R1a를 -X-나프틸기로 형성하고;
Xa는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -NH- 중에서 선택된다]
{상기 식에서,
Ya는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
R6은 수소 또는 히드로카르빌기(예컨대, 알킬, 아릴, 알콕시 또는 페녹시기, 바람직하게는 -Ph 또는 저급 알킬기) 또는 하기 화학식 Va의 기이다}
{상기 식에서,
na는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 2 또는 3이고,
R7a및 R8a는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기(특히, 알카릴기, -(CH2)ma-Ph이고, 여기서 ma는 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1이다) 중에서 선택된다}
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 1 개 이상의 작용기로 치환될 수 있는, 20 개 이하, 바람직하게는 10 개 이하 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 적절히 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-4알킬" 및 "C1-6알킬"은 각기 1 내지 4 개의 탄소 원자와 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은, 예컨대 2 내지 20 개의 탄소 원자, 특히 2 내지 10 개의 탄소 원자 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 불포화 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 이러한 쇄는 각기 1 개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다. 용어 "알콕시"는 -O- 기를 함유하는 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 예를 들면 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 의미한다. 용어 "알칸오일"은 -C(O)- 기를 함유하는 알킬, 알켄일 또는 알킨일, 예를 들면 아세틸, 프로판오일 및 부탄오일을 의미한다. 용어 "알칸오일아미노"는 -C(O)- 기 다음에 -N(H)- 기를 함유하는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기, 예를 들면 아세틸아미노, 프로판오일아미노 및 부탄오일아미노를 의미한다. 용어 "카르바모일"은 -C(O)-NH2- 기를 의미한다. 용어 "카르바모일알킬"은 카르바모일기에서 종결되는 알킬쇄, 예컨대 화학식 -CH2-C(O)-NH2를 갖는 카르바모일메틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "고리기"는 임의로 치환된 탄소환 구조를 의미하며, 1 개 이상의 이중결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 상기 용어는 아릴 및 아랄킬기를 포함한다.
용어 "아릴"은 1 개 이상의 작용기로 치환될 수 있는, 페닐(약어 "Ph"를 사용한다) 또는 나프틸과 같은 전부 또는 일부 방향족기를 의미한다. 용어 "알카릴"은 1 개 이상의(임의로 치환된) 아릴 치환기를 가진 알킬기를 의미하고, 용어 "아랄킬"은 1 개 이상의(임의로 치환된) 알킬 치환기를 가진 아릴기를 의미한다.
용어 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알칸오일, 알칸오일아미노, 알카릴 및 아랄킬에 적용되는 용어 "저급"은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 기를 의미한다.
용어 "히드로카르빌"은 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 의미한다. 예를 들면, 이들은 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴, 알카릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알켄일, 시클로알킨일일 수 있다. 이들은 20 개 이하, 바람직하게는 10 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 것이 적절하다. 이들은 다른 작용기 또는 임의로 다른 작용기로 치환된 알킬쇄로 치환될 수 있으며, 이들은 탄소쇄 또는 탄소환 내에 이종 원자, 예컨대 산소, 질소, 황 및/또는 인을 포함한다.
용어 "복소환기"는 예컨대, 3 내지 20 개, 적절하게는 5 내지 10 개의 고리 원자를 함유하는, 임의로 치환된 방향족, 부분 방향족 또는 비방향족 고리 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 상기 고리 원자 중 1 개 이상은 산소, 황 또는 질소와 같은 이종 원자이다. 그러한 기의 예로는 모르폴린일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리디노, 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 벤즈티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이 있다.
용어 "작용기"는 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C(O)yRa, ORa, S(O)zRa, NRbRc, OC(O)NRbRc, -C(O)NRbRc, -NR7C(O)yR6, -NRaCONRbRc, -C=NORa, -N=CRbRc, S(O)zNRbRc, C(S)yRa, C(S)ORa, C(S)NRbRc또는 -NRbS(O)zRa와 같은 반응성 기를 의미하며, 여기서 Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 히드로카르빌 중에서 선택되거나, 또는 Rb와 Rc는 S(O)z, 산소 및 질소와 같은 이종 원자를 임의로 더 함유하는 임의로 치환된 고리를 함께 형성한다. 이 단락에서, y는 1 또는 2의 정수이고, z는 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이종 원자"는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 인 원자와 같은 비탄소 원자를 의미한다. 질소 원자가 존재하는 경우, 일반적으로 이들은 아미노 잔기 또는 아미도 잔기의 부분으로서 존재하여 이들이 예를 들면, 수소, 알킬 또는 카르보닐로 치환될 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유도체"는 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 프로드러그를 의미한다.
"아미노산 잔기"는 아미드 결합에 의한 L-아미노산과 아미노기의 커플링으로부터 유도된 것으로 정의한다. 이 결합은 아미노산 골격 상의 카르복실레이트기에 의하거나, 또는 측쇄 카르복실레이트기에 의하여, 바람직하게는 아미노산 골격 상의 카르복실레이트기에 의하여 형성될 수 있다. 아미노산 잔기로는 천연 및 비천연 아미노산, 바람직하게는 천연 아미노산으로부터 유도된 것들이 있으며, α-아미노산 진기, β-아미노산 잔기 및 γ-아미노산 잔기가 있다. 불명료함을 피하기 위하여, 아미노산은 하기 일반식을 가진 것들을 포함한다:
상기 식에서, R은 아미노산 측쇄이다. 또한, 아미노산의 정의는 아미노산 골격 내에 추가의 메틸렌기를 가진 아미노산 유사체, 예를 들면 β-알라닌 및, 시클로헥실알라닌과 같이 천연적인 것이 아닌 아미노산을 포함한다. 바람직한 아미노산 잔기는 천연 아미노산으로부터 유도된 것들이다. 불명료함을 피하기 위하여, "천연 아미노산"은 동물의 단백질에서 발생하는 아미노산으로 정의한다.
바람직한 아미노산으로는 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘, β-알라닌 및 오르니틴이 있다. 보다 바람직한 아미노산으로는 글루탐산, 세린, 트레오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, β-알라닌 및 리신이 있다. 특히 바람직한 아미노산으로는 글루탐산, 세린 및 글리신이 있다.
"R4에서의 에스테르화기"는 대략 pH = 7의 pH에서 수중 분자의 용해도를 증가시키는 에스테르화기이다. 그러한 기로는 산성 작용기 또는 염기성 작용기와 같은, 이온화 가능한 기를 가진 기 및 친수성 작용기를 함유하는 기가 있다. 염기성 작용기로는 아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진일, 피롤리디노, 아미노산 및 이미다졸리노가 있다. 산성 작용기로는 카르복시, 술폰산, 포스페이트, 술페이트 및 산 유사체, 예컨대 테트라졸일이 있다. 친수성 기로는 히드록실기가 있다.
히드록시가 에스테르화된 적절한 R4기로는 C1-6알칸오일옥시, 아릴카르보닐옥시, 헤테로시클릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시가 있고, 여기서 R1기는 임의로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일C1-4알킬, C1-4알칸오일헤테로시클릴, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 카르복시, 카르복시페닐, 포스포노, 포스포노C1-4알킬, 아미노, 아미노C1-4알킬, N-C1-4알킬아미노, N,N-디C1-4알킬아미노, 카르바모일, 카르바모일C1-4알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴C1-4알칸오일아미노, 카르바모일헤테로시클릴[여기서, 헤테로시클릴을 포함하는 임의의 치환기는 임의로 C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알칸오일 및 포르밀로 더 치환되며, 상기 카르바모일 및 아미노 임의 치환기는 임으로 C1-4알킬, 디-C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬, 디(히드록시C1-4알킬), 카르복시C1-4알킬로 더 N-치환되고, 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환된다] 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되며, 단, R1이 C1-6알칸오일옥시 또는 아릴카르보닐옥시인 경우, R1은 미치환이 아니고, R1은 C1-4로 치환된 것이 아니다.
히드록시가 에스테르화된 보다 바람직한 R4기로는 카르복시펜탄오일옥시, 4-카르복시페닐프로판오일옥시, 4-(N-메틸피페라진-1-일에틸)페닐카르보닐옥시, 4-(피페라진-1-일에틸)페닐카르보닐옥시, 4-[N-디(히드록시에틸)아미노메틸]페닐카르보닐옥시, 3-(N-아세틸피페라진-1-일에틸)페닐카르보닐옥시, 3-[N-디(히드록시에틸)아미노메틸]페닐카르보닐옥시, 4-(N-메틸피페라진-1-일프로판오일아미노)페닐카르보닐옥시, N-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시, N-디(히드록시에틸)아미노카르보닐프로판오일옥시, 피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시, (N-아세틸피페라진-1-일)카르보닐프로판오일옥시, (N-디(히드록시에틸)아미노카르보닐프로판오일옥시 및 4-(피페라진-1-일메틸)페닐카르보닐옥시가 있다.
히드록시가 에스테르화된 더 바람직한 R1기로는 4-(N-메틸피페라진-1일프로판오일아미노)페닐카르보닐옥시, N-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시 및 N-디(히드록시에틸)아미노카르보닐프로판오일옥시가 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 카르바졸 유도체의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 상이한 양태에서 어떤 화합물이 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키는 성질을 가진 임의의 그러한 광학적 활성 또는 라세미 형태를 그 정의 내에 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예컨대 광학적 활성 물질로부터 합성하거나, 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 이러한 화합물의 활성은 이하에 언급되는 표준 실험실 기술을 사용하여 평가할 수 있다.
또한, 본 발명은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키는 성질을 가진 본 발명의 상이한 양태의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화, 예컨대 수화, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키는 성질을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 약제로서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다:
상기 식에서,
R1b및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 IIb의 기 중에서 선택되고;
R3b및 R10b는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IVb의 기 중에서 선택되며;
R11b는 수소 또는 저급 알킬이며;
단,
i) R1b가 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2b가 H이며, R10b가 H이고, R11b가 H인 경우, R3b는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니다:
(상기 식에서,
Wb는 아릴 또는 복소환기이고;
R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4b기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
Xb는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
pb는 0 내지 4의 정수이며;
qb는 1 내지 4의 정수이다)
(상기 식에서,
Yb는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
Zb는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
rb는 0 내지 4의 정수이고;
tb는 0 내지 1의 정수이며;
R6b는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 Vb의 기이다)
(상기 식에서,
nb는 1 내지 6의 정수이고,
R7b및 R8b는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
본 발명의 제2 양태의 다른 측면에 따르면, 사람 또는 동물 환자에게 수행되는 임의의 수술, 치료 또는 진단 방법에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 양태의 또 다른 측면에 따르면, 사람 또는 동물 환자에게 수행되는 임의의 수술, 치료 또는 진단 방법용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 Ib의 화합물이 제공된다.
본 발명의 제2 양태의 각각의 측면에 대하여, 상기 수술, 치료 또는 진단 방법은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태를 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키기 위해 사람 또는 동물 환자를 치료하는 것을 수반하는 것이바람직하다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 제2 양태에 따른 화합물과 유도체는 혈관 손상제 및/또는 항혈관 형성제로서 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 제3 양태에 따르면, 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 화학식 Ic의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다:
상기 식에서,
R1c및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 IIc의 기 중에서 선택되고;
R3c및 R10c는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IVc의 기 중에서 선택되며;
R11c는 수소 또는 저급 알킬이다:
(상기 식에서,
Wc는 아릴 또는 복소환기이고;
R4c는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4c기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
Xc는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
pc는 0 내지 4의 정수이며;
qc는 1 내지 4의 정수이다)
(상기 식에서,
Yc는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
Zc는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
rc는 0 내지 4의 정수이고;
tc는 0 내지 1의 정수이며;
R6c는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 Vc의 기이다)
(상기 식에서,
nc는 1 내지 6의 정수이고,
R7c및 R8c는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
본 발명의 제3 양태의 다른 측면을 따르면, 동물에게서 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키기 위하여 상기 동물에게 화학식 Ic의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
동물은 온혈 동물이 바람직하고, 포유류가 보다 바람직하며, 사람이 가장 바람직하다.
본 발명의 제3 양태의 또 다른 측면에 따르면, 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키기 위한 환자의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 유도체, 또는 R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2가 H이며, R3가 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3인 화학식 Ia의 화합물(또는 그것의 유도체)의 치료학적(또한, 예방학적) 유효량을 투여하는 것을 수반한다.
환자는 온혈 동물이 바람직하고, 포유류가 보다 바람직하며, 사람이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료학적 유효"는 예방학적 의미를 포함한다.
일련의 바람직한 본 발명의 유용한 기 및 화합물의 기가 후술되며, 이들은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 또한, 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물의 각각의 기에 관한 것이다. 예를 들면, R1에 대한 바람직한 기는 R1a, R1b및 R1c에도 관한 것이며, R4에 대한 바람직한 기는 R4a, R5a, R4b및 R4c에도 관한 것이다.
본 발명의 각각의 양태에서 R1에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 할로겐, -CN, 저급 알킬 또는 하기 화학식 II의 기이다:
화학식 II
상기 식에서, W, R4, X, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다. R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 W, R4, X, p 및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 기인 것이 보다 바람직하다. R1은 플루오로, 클로로, 메틸 또는 W, R4, X, p 및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 기인 것이 보다 바람직하다. R1은 W, R4, X, p 및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 기인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R2에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸이다. R2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다. R2는 수소인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 W에 대한 값의 바람직한 군은 아릴 또는 복소환기이다. W는 페닐, 나프틸 또는 피리딜인 것이 보다 바람직하다. W는 페닐인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 X에 대한 값의 바람직한 군은 -O-, -NH-, -S- 또는 -S(O)2-이다. X는 -O- 또는 -S-인 것이 보다 바람직하다. X는 -O-인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 p에 대한 값의 바람직한 군은 0 또는 1이다. p는 0인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 q가 1 내지 4의 정수인 경우, R4에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 할로겐, -OH, 아미노, -OPO3H2또는 C1-10알킬기, 저급 알킬기, 저급 알칸오일기, 저급 알칸오일아미노기, 화학식 III:
의 기 또는 화학식 -C(O)-R9[식 중, R9는 수소, -OH, 히드로카르빌기(예컨대, 저급 알킬기 또는 알콕시기)이다]이고, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화된다. R4는 수소, 플루오로, -OH, 아미노, -OPO3H2, 저급 알칸오일아미노기 또는 저급 알콕시기인 것이 보다 바람직하고, 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화된다. R4는 수소, -OH, 아미노, -OPO3H2, 아세틸아미노, 메톡시, 세릴아미노, 글루타밀아미노, 바람직하게는 α-글루타밀아미노, 글리실아미노, 알라닐아미노 및 4-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시인 것이 더욱 바람직하다. R4는 아미노, -OH, 아세틸아미노 또는 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 q가 1인 경우, R4에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 할로겐, -OH, 아미노, -OPO3H2또는 C1-10알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알칸오일기, 저급 알칸오일아미노기, 화학식 III:
화학식 III
의 기 또는 화학식 -C(O)-R9[식 중, R9는 수소, -OH, 히드로카르빌기, 예컨대, 저급 알킬기 또는 알콕시기이다]이고, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화된다. R4는 수소, 플루오로, -OH, 아미노, -OPO3H2, 저급 알칸오일아미노기 또는 저급 알콕시기인 것이 보다 바람직하고, 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화된다. R4는 수소, -OH, 아미노, -OPO3H2, 아세틸아미노, 메톡시, 세릴아미노, 글루타밀아미노, 바람직하게는 α-글루타밀아미노, 글리실아미노, 알라닐아미노 및 4-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시인 것이 더욱 바람직하다. R4는 세릴아미노, α-글루타밀아미노, 글리실아미노, -OPO3H2, 아미노, -OH, 아세틸아미노 또는 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 q가 2 또는 3인 경우, R4에 대한 바람직한 군은 R4가 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -OPO3H2또는 C1-10알킬기, 또는 저급 알콕시기,저급 알칸오일기 또는 화학식 -C(O)-R9[식 중, R9는 수소, 저급 알킬기 또는 알콕시기이다] 중에서 선택되는 경우이다. R4는 독립적으로 수소, 플루오로, -OH, -OPO3H2또는 저급 알콕시기 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다. R4는 수소, -OH, -OPO3H2또는 메톡시인 것이 더욱 바람직하다. R4는 -OPO3H2, -OH 또는 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
q에 대한 값의 바람직한 군은 2 또는 3이다. q는 3인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R3에 대한 값의 바람직한 군은 R3가 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IV의 기인 경우이다:
화학식 IV
상기 식에서, t, Y, r, Z 및 R6는 상기 정의된 바와 같다. R3는 수소 또는 화학식 IV의 기인 것이 보다 바람직하다. R3는 수소인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 t에 대한 값의 바람직한 군은 0 또는 1이다. t는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 Y에 대한 값의 바람직한 군은 -O- 또는 -NH-이다. Y는 -O- 또는 결합인 것이 보다 바람직하다. Y는 -O-인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 r에 대한 값의 바람직한 군은 2 또는 3이다. r은 3인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 Z에 대한 값의 바람직한 군은 -C(O)- 또는 결합이다. Z는 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R6에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴기, 복소환기 또는 하기 화학식 V의 기이며, 여기서 상기 아릴기와 복소환기는 임의로 저급 알킬기 또는 저급 알칸오일기로 치환된다:
화학식 V
R6는 비방향족 복소환기, 아릴기 또는 화학식 V의 기인 것이 보다 바람직하며, 여기서 상기 아릴기와 비방향족 복소환기는 임의로 저급 알킬기 또는 저급 알칸오일기로 치환된다. R6는 -Ph, 모르폴리노, 피페라진일 또는 화학식 V의 기인 것이 더욱 바람직하며, 여기서 상기 -Ph, 모르폴리노 및 피페라진일기는 임의로 메틸 또는 아세틸기로 치환되고, R7과 R8은 모두 수소이다. R6는 -Ph, 모르폴리노 또는 4-메틸-피페라진-1-일인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 n에 대한 값의 바람직한 군은 2 또는 3이다. n은2인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R7및 R8에 대한 값의 바람직한 군은 R7및 R8이 독립적으로 수소 또는 알카릴기, 바람직하게는 -(CH2)m-Ph(식 중, m은 1 내지 6의 정수이고, m은 1인 것이 바람직하다) 중에서 선택되는 경우이다. R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 벤질(-CH2-Ph) 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다. R7및 R8은 모두 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R10에 대한 값의 바람직한 군은 수소, 저급 알킬 또는 화학식 IV의 기이고, 여기서 t, Y, r, Z 및 R6는 상기 정의된 바와 같다. R10은 수소, 저급 알킬기 또는 저급 카르바모일알킬기인 것이 보다 바람직하다. R10은 수소, 메틸 또는 카르바모일메틸인 것이 가장 바람직하다.
화학식 IV의 기에 대한 값의 바람직한 군은 페녹시카르보닐, 포스포노옥시에틸아미노카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐, 카르바모일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일에톡시카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일 및 모르폴리노에톡시카르보닐이다. 페녹시카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐 또는 카르바모일메틸이 바람직하다.
R3와 R10중 단지 하나는 화학식 IV의 기인 것이 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태에서 R11에 대한 바람직한 군은 수소 또는 저급 알킬이다. R11이 수소 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다. R11은 수소인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 각각의 양태의 화합물의 하기 바람직한 군에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n, m, p, q, r, t, W, X, Y 및 Z에 대한 값은 화합물의 바람직한 군으로 특별히 정의되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -O-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -NH-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -S-, -SO- 또는 -S(O2)-이며, 바람직하게는 X가 -S- 또는 -S(O2)-이고, 가장 바람직하게는 X가 -S-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -S-, -S(O2)-, -O- 또는 -NH-이며, 바람직하게는 X가 -O- 또는 -S-이고, 가장 바람직하게는 X가 -O-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐이며;
R4가 수소, -OH, 아미노, -OPO3H2또는 C1-4알콕시기이고, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되고;
q가 1 내지 3의 정수인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -S-, -S(O2)-, -O- 또는 -NH-이며, 바람직하게는 X가 -O- 또는 -S-이고, 가장 바람직하게는 X가 -O-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐이며;
R4가 아미노기 또는 -OPO3H2이고, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 바람직하게는 R4가 세릴아미노, 글루타밀아미노, 글리실아미노 또는 알라닐아미노이고, 가장 바람직하게는 R4가 세릴아미노, α-글루타밀아미노, 글리실아미노 또는 알라닐아미노이며;
q가 1인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R1이 화학식 II의 기이고;
X가 -S-, -S(O2)- 또는 -O-이며, 바람직하게는 X가 -O- 또는 -S-이고, 가장 바람직하게는 X가 -O-이며;
p가 0 또는 1이고;
W가 페닐이며;
R4가 독립적으로 수소, -OH, 아미노, -OPO3H2또는 C1-4알콕시기 중에서 선택되고, 바람직하게는 R4가 독립적으로 -OPO3H2, 메톡시 또는 에톡시 중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 R4가 메톡시이고;
q가 1 내지 4의 정수이며, 바람직하게는 q가 2 또는 3이고, 가장 바람직하게는 q가 3인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R3및 R10이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 화학식 IV의 기, 바람직하게는 메틸 또는 화학식 IV의 기 중에서 선택되는 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 각각의 양태의 화합물의 또 다른 바람직한 군은:
R3가 화학식 IV의 기이고, R10이 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3가 수소 또는 저급 알킬이고, R10이 화학식 IV의 기이고;
t가 0 또는 1, 바람직하게는 0이며;
Y가 -NH- 또는 -O-이고, 바람직하게는 Y가 -O-이며;
r이 2 내지 4의 정수, 바람직하게는 2 또는 3이고;
Z가 결합이며;
R6가 -Ph 또는 비방향족 복소환기이고, 여기서 -Ph와 비방향족 복소환기는 임의로 저급 알킬기 또는 저급 알칸오일기로 치환되며, 바람직하게는 R6가 임의로 저급 알킬기 또는 저급 알칸오일기로 치환된 비방향족 복소환기인 것
인 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
2-페녹시카르보닐아미노-5-페닐술파닐-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-페닐술파닐-2-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-페닐술파닐-1-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
6-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-[4-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일옥시)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-글리실아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-알라닐아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(3-글리실벤질옥시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(3-세릴벤질옥시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
5-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴; 및
5-(4-세릴아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
또는 그것의 염 또는 용매화물이 있다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는:
5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴; 및
5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
또는 그것의 염 또는 용매화물이 있다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물로는:
5-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 3); 및
5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 11)
또는 그것의 염 또는 용매화물이 있다.
본 발명의 임의의 양태에서, 환자에게 투여시 화합물의 생체 이용 가능성을 향상시키기 위하여 수용성 기, 예컨대(한정하는 것은 아니지만) 포스페이트, 술페이트 또는 당 기를 임의의 적절한 위치에서 본 발명의 화합물에 포함시키는 것이 요망된다.
또한, 본 발명의 제1 양태는 화학식 I의 화합물의 유도체, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이온 형태(예를 들면, 말단 히드록실기가 실제로 -O-로 존재하거나, 또는 말단 아민이 그것의 양성자화 형태로 존재하는 경우), 예컨대 금속 이온과의 배위 착체, 수화 형태, 예컨대 진단 방법에서 사용하기 위한 표지된 형태 및 시험관내 또는 생체내에서 해당 화합물로 전환 가능한 약학적 전구체를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용 가능한 것으로 알려진 임의의 공정에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제조하는 데 사용되는 경우, 그러한 공정은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공되고, 하기 대표적인 예로 설명하고자 하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, p, q, r, t, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다. 반응 조건 및 시약에 관한 일반 지침에 대해서는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4판, Jerry March 저, John Wiley & Sons 1992 출판]을 참조할 수 있다. 보호기에 관한 일반 지침에 대해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, Green 등 저, John Wiley & Sons 1992 출판]을 참조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제4 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, p, q, r, t, W, X, Y 및 Z는 달리 설명하지 않는 한 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은
a) R1이 화학식 II의 기이고, X가 -O-, -S- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시키는 공정;
(상기 식에서, L1은 이탈기이다)
b) R3가 수소이고, R11이 수소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 C의 화합물을 환원시키고, 폐환 반응시켜서 제조하는 공정;
c) R10이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 수소인 화학식 I의 화합물을 적절한 알킬할라이드와 반응시키는 공정;
d) R1이 화학식 II의 기이고, X가 -S(O)-, -S(O2)-인 화학식 I의 경우, 하기 화학식 D의 화합물을 산화시키는 공정;
e) R3가 화학식 IV의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 반응시켜서 제조하는 공정;
(상기 식에서, L2는 이탈기이다)
및 그 후 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
iii) 염 또는 용매화물을 형성시키는 공정
을 포함한다.
본 발명의 제4 양태의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물의 제조를 위한 전술한 공정 a), b), c), d) 및 e)가 제공된다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a) 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물은 유기 용매 중에서 실온 내지 약 80℃의 온도에서, 임의로 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다.
공정 b) 화학식 C의 화합물의 환원 조건은 당업계에 널리 알려져 있다. 환원제의 예로는 수소 및 수소화 촉매(예컨대, 탄소 상 팔라듐), 철 및 아세트산, 그리고 아연 및 염산이 있다. 반응은 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매의 존재 하에 0 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 대략 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 환원 조건의 또 다른 예로는 염기의 존재 하의 나트륨 디티오나이트, 바람직하게는 DMF 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 적절한 용매의 존재 하의 중탄산나트륨이다.
화학식 C의 화합물은 말로노니트릴의 염, 바람직하게는 나트륨염을 사용하여 하기 화학식 E의 화합물로부터 할로겐 원자, 바람직하게는 F 또는 Cl을 치환시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 C의 화합물의 환원 및 폐환 방법은 미국 특허 제4,533,672호에서 찾아볼 수 있다.
공정 c) R2가 수소인 화학식 I의 화합물과 적절한 알킬 할라이드는 DMF 또는 DMSO와 같은 적절한 유기 용매 중에서 염기, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 약 실온 내지 약 80℃의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
공정 d) 화학식 D의 화합물의 산화는, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적절한 용매의 존재 하에 상온에서 메타클로로퍼벤젠산(MCPBA)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 과량의 MCPBA가 사용된 경우, X가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
공정 e) R3가 수소인 화학식 I의 화합물은 당업계에 널리 알려진 조건 하에 화학식 F의 화합물과 반응시킬 수 있다. 예를 들면, L2는 Cl 또는 p-니트로페녹시일 수 있다. L2가 Cl인 경우, 이것은 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에 수행된다.
R1, R2및 R3가 모두 수소인 화학식 I의 화합물(2-아미노인돌-3-카르보니트릴)의 합성은 문헌[Eger 등,Liebigs Ann. Chem.1993, 465-470]에 기재되어 있다.
전술한 반응에 대해 출발점으로서 사용된 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 공정에 의해 제조한다.
또한, 전술한 반응의 일부에서, 화합물 중에 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/요망될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 보호가 필요하거나 요망되는 경우의 예와 보호 방법은 당업계에 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실행(예컨대, T. W. Green, Protective Groups n Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조)에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응의 일부에서 상기 기를 보호하는 것이 요망될 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기; 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐; 또는 아로일기, 예컨대 벤조일기이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세트산)으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안의 보호기의 예로는 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기의 예로는, 아실기, 예를 들면 알칸오일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예컨대 벤조일, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알칸오일기 또는 아로일기는, 예컨대 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.
카르복실기에 대한 적절한 보호기의 예로는 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들면 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 합성시 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 제5 양태의 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
사람을 비롯한 포유류의 치료 요법(예방 요법을 포함함)에 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 사용하기 위하여, 표준 약학 실행에 따라 약학 조성물로서 조제하는 것이 일반적이다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제는 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 통상의 국소 허용 가능한 비히클 또는 희석제로 활성 성분을 조제함으로써 얻을 수 있다.
통기 투여용 조성물은 평균 직경이, 예컨대 30 ㎛ 이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 활성 성분 단독으로 이루어지거나, 또는 락토스와 같은 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체로 희석된 활성 성분으로 이루어진다. 그 다음, 통기용 분말은, 예를 들면 기존의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같은 터보 흡입기 장치로 사용하기 위한 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 유지시키는 것이 통상적이다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
본질적으로, 화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 50 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.2 mg 내지 10 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 통상적으로, 본 발명의 화합물의 환자당 약 10 mg 내지 500 mg의 정맥내 투여량을 사용한다.
본 발명의 화합물은 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키는 데 사용되는 다른 약물과 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 그러한 질환 상태의 예로는 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신경병, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁 내막증, 기능 부전성 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환이 있다.
고정 투여량으로서 조제하는 경우, 그러한 조합 생성물은 전술한 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물과, 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약학적 활성제를 사용한다. 연속 사용은 조합 제제가 부적당한 경우에 고려된다.
약학 조성물에 대한 가능한 용도는 치료용 및 진단용 모두를 포함한다. 특히, 이것은, 특히 암의 혈관 형성 또는 혈관 조직 형성과 관련된(즉, 이들에 의해 직접적 또는 간접적으로 유발되거나 매개될 수 있거나, 또는 임의의 방식으로 결부된) 임의의 상태를 치료 및/또는 진단하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 유도체가 사용될 수 있는 치료 방법은 관련 상태를 앓고 있는 환자에게 상기 화합물 또는 유도체, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 치료학적(예방학적을 포함함) 유효량을 투여하는 것을 포함한다. "유효량"이란, 환자에게 (예방학적일 수 있는) 이점을 유발하기에 충분한 양, 또는 적어도 환자의 상태 변화를 야기하기에 충분한 양, 예컨대 암 발육의 의학적으로 유의적인 억제를 유발하기에 충분한 양을 의미한다. 환자에게 투여되는 실제량, 그리고 투여 속도 및 시간 경과는 환자의 성질, 상태의 성질 및 중증도, 사용된 투여 방법 등에 의존한다. 적절한 값은 숙련의가 선택할 수 있다. 상기 화합물 또는 유도체는 단독으로, 또는 다른 요법과 조합하여 동시에 또는 연속적으로 선택될 수 있다. 이것은 임의의 적절한 경로, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 이것은 적절한 부위에 직접, 또는 특정 부위를 표적화하는 방식으로 투여될 수 있으며, 적절한 표적화 방법은 이미 알려져 있다.
본 발명에 따른 진단 방법은 특정 의학 상태의 존재 또는 상태 변화를 정성 또는 정량적으로 결정하기 위하여 상기 화합물 또는 유도체를 사용하는 것을 수반한다. 그러한 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행할 수 있다. 상기 방법에 사용되는 1 종 이상의 물질은 적절하게 표지될 수 있다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 본 발명의 제5 양태에 다른 약학 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공하는 단계(예컨대, 합성에 의하여), 및 그것을 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제 및/또는 1 종 이상의 다른 약학적 또는 진단적 활성제와 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, 분할 투여량(또한, 분리 투여량이라고도 함)으로 투여되는 경우가 단일 투여가 제공되는 경우보다 더 큰 항암 효과를 제공하는, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 제공된다.
본 발명의 치료 방법의 항암 효과로는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 수축, 치료 중지시 종양의 재성장에 소요되는 시간의 증가, 질환 진행의 지연이 있지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 치료 방법이 고형 종양을 수반하는 암에 대한 치료가 필요한, 사람과 같은 온혈 동물에게 적용되는 경우, 상기 치료 방법은, 예컨대 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의해 측정되는 바와 같은 효과를 생성할 것이라고 예상된다.
본 발명의 제7 양태의 다른 측면에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게 혈관 손상 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 유효량을 분할 투여로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게 고형 종양을 수반하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 유효량을 분할 투여로 상기 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 치료 요법에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위하여 분할 투여량으로 투여하기 위한, 총 1일 투여량까지 함께 첨가되는, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 투여량의 2 이상의 분획을 포함하는 약제가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 분할 투여량으로 투여하기 위한, 총 1일 투여량까지 함께 첨가되는, 바람직하게는 본 발명의 제5 양태에 따른 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 투여량의 2 이상의 분획을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면,
a) 분할 투여량으로 투여하기 위한 단위 투여 제형으로, 총 1일 투여량까지 함께 첨가되는, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 투여량의 2 이상의 분획; 및
b) 상기 투여 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면,
a) 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께, 분할 투여량으로 투여하기 위한 단위 투여 제형으로, 총 1일 투여량까지 함께 첨가되는, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 투여량의 2 이상의 분획; 및
b) 상기 투여 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게혈관 손상 효과를 생성하는 데 사용되는, 분할 투여량으로 투여하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게 항암 효과를 생성하는 데 사용되는, 분할 투여량으로 투여하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 제7 양태의 또 다른 측면에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게 항종양 효과를 생성하는 데 사용되는, 분할 투여량으로 투여하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도가 제공된다.
또한, 분리 투여량이라고도 하는 분할 투여량은 임의의 1일 기간(예컨대, 심야에서 심야까지 24 시간의 한 기간) 내에 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하고자 하는 총 투여량은 총 투여량의 2 이상의 분획으로 분할되고, 이러한 분획은 각각의 분획 간에 약 0 시간 이상 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 6 시간, 보다 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 4 시간의 시간 주기로 투여된다는 것을 의미한다. 총 투여량의 분획은 대략 동일하거나 또는 동일하지 않을 수도 있다.
투여량 간의 시간 간격은, 예컨대 약 1 시간, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간 및 약 6 시간 중에서 선택될 수 있다.
투여 간의 시간 간격은 0 분 이상 내지 600 분, 바람직하게는 45 분 내지 375 분의 임의의 수(비 정수를 포함함)일 수 있다. 2 회 이상의 투여량이 투여되는 경우, 각 투여 간의 시간 간격은 대략 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있다.
두 투여량은 1 시간 이상 내지 6 시간 미만의 이들 간의 시간 간격으로 제공되는 것이 바람직하다.
두 투여량은 2 시간 이상 내지 5 시간 미만의 이들 간의 시간 간격으로 제공되는 것이 보다 바람직하다.
두 투여량은 2 시간 이상 내지 4 시간 이하의 이들 간의 시간 간격으로 제공되는 것이 더욱 더 바람직하다.
총 투여량은 약 2 시간 이상 내지 약 4 시간 이하의 투여량 간의 시간 간격으로 대략 동일하거나 또는 동일하지 않을 수 있는 두 부분으로 분할되는 것이 특히 바람직하다.
총 투여량은 약 2 시간 이상 내지 약 4 시간 이하의 투여량 간의 시간 간격으로 대략 동일할 수 있는 두 부분으로 분할되는 것이 더욱 더 특히 바람직하다.
불명료함을 피하기 위하여, 시간 주기의 설명에서 용어 "약"은 소정 시간 ±15 분을 의미하며, 따라서 예를 들면, 약 1 시간은 45 분 내지 75 분을 의미하고, 약 1.5 시간은 75 분 내지 105 분을 의미한다. 다른 경우에서는, 용어 "약"은통상의 사전적 의미를 가진다.
본 발명에 따른 항혈관/항혈관 형성 치료는 단독 요법으로서 적용되거나 또는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 이외에 1 종 이상의 다른 물질 및/또는 요법을 수반할 수 있다. 그러한 공동 요법은 그 요법의 개별 성분의 동시 투여, 연속 투여 또는 분리 투여에 의해 달성될 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 이것은 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 요법의 조합을 사용하는 통상의 실시이다. 의학 종양학에서, 본 발명에 따른 항혈관/항혈관 형성 요법 이외에 그러한 공동 요법의 다른 성분(들)은, 예컨대 수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:
i) 화학식 I의 화합물과는 상이한 메카니즘에 의해 작용하며(예컨대, 리노마이드, 인테그린의 ανβ3 기능의 저해제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 락족신, 탈리도마이드), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 티로신 키나제 저해제(RTKI)를 포함하는 항혈관 형성제(예컨대, 본 명세서에서 참고 인용하는 국제 특허 출원 공보 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 기재된 것들);
ii) 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예컨대, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예컨대, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 시프로테론 아세테이트),LHRH 작동제 및 길항제(예컨대, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타제(예컨대, 피나스테로이드), 항반전제(예컨대, 메탈로프로테이나제 저해제계 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(그러한 성장 인자의 예로는 외피 성장 인자(EGF), 혈소판 유도 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 있으며, 그러한 저해제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 있다)와 같은 세포 증식 억제제;
iii) 생물학적 반응 변성제(예컨대, 인터페론);
iv) 항체(예컨대, 에드레콜로마브); 및
v) 항대사제(예컨대, 항엽산계 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘계 5-플루오로우라실, 푸린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이드); 항종양 항생제(예컨대, 안트라시클린계 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 다크티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열제(예컨대, 빈카 알칼로이드계 빈크리스틴 및 탁소이드계 탁솔, 탁소테레); 효소(예컨대, 아스파라기나제); 티미딜레이트 신타제 저해제(예컨대, 랄티트렉세드); 토포이소머라제 저해제(예컨대, 에피포도필로톡신계 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸)과 같은, 의학 종양학에 사용되는 바와 같은 항증식/항신생물 약물 및 그것의 조합물.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물은 그들의 잠재적인 혈관 손상 효과로 관심을 끈다. 이들은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신경병, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 자궁 내막증, 기능 부전성 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 가진 안 질환을 비롯한, 부적절한 혈관 형성이 일어나는 광범위한 질환 상태의 예방 및 치료에 유용한 것으로 예상된다. 특히, 상기 화합물은 예컨대, 대장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 1차 및 재발 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시키는 것으로 예상된다.
또한, 이들의 치료학적 의료용 이외에도, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 새로운 치료제의 조사의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에게서 혈관 손상제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물은 혈관 손상제 및 혈관 손상제의 프로드러그를 포함한다. 혈관 손상제의 프로드러그는 생체내에서 분열되는 것으로 믿어진다. 이론적 고찰에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 프로드러그는 이들 화합물의 활성을 세포 기재 분석 또는 생체내에서 측정할 경우에 예측되는 것보다 더 낮은 시험관내 콜키친 결합 부위 경쟁적 분석에서의 활성을 가질 수 있다.
생물학적 분석
(i) 콜키친 결합 부위 경쟁적 분석 키트
혈관 손상 활성의 지시약인 투불린 상의 콜키친 결합 부위에 특이적으로 결합하는 리간드의 능력을, "시토스킬레톤"(Cytoskeleton, 미국 콜로라도주 80206 덴버 필모어 스트리트 #240 1650 소재)사제의 크기 배제 크로마토그래피 분석 키트(키트의 카탈로그 번호: BK023)를 사용하여 평가하였다.
하기 시약을 사용하였다:
최종 반응 혼합물에 pH 6.9의 0.1 mM GTP, 0.5 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 40 mM PIPES 완충제를 제공하기 위한 투불린 완충제;
투불린 완충제 중의 1 mg/㎖의 소 뇌로부터의 정제된 투불린 단백질;
투불린 완충제 중의 0.02 mM 형광 콜키친[FITC(플루오레신 이소티오시아네이트) 표지됨];
투불린 완충제 중의 2 mM 콜키친;
투불린 완충제 중의 0.2 mM 빈블라스틴; 및
G-25 SephadexTMFine - 입경 34 내지 138 ㎛.
반응은 다음과 같이 수행하였다:
테스트 화합물(DMSO 중에 용해시킴) 8 ㎕를 투불린 150 ㎕로 완만하게 혼합하였다. 그 다음, 이것을 37℃에서 30 분 동안 항온 처리하였다. 그 후, 형광 콜키친 4 ㎕를 가하고, 항온 처리된 혼합물을 5 초 동안 와동시킨 후, 37℃에서 30 분 더 항온 처리하였다. 반응물 항온 처리의 말기에 크기 배제 크로마토그래피를 수행하여 유리된 미결합 콜키친으로부터 형광 콜키친이 결합된 투불린을 분리하였다.테스트 화합물이 형광 콜키친 결합을 저해하였다면, 감소된 시그널을 측정하고, 그 화합물을 콜키친 부위 결합 부분으로서 확인한다.
크로마토그래피는 G-25 SephadexTMFine 슬러리 3 ㎖로 충전한 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 다음과 같이 수행하였다. 항온 처리 혼합물을 상기 칼럼에 피펫으로 첨가하고, 160 ㎕의 12 용출물을 수집하였다. 투불린 함유 분획의 형광을, 485 nm에서 여기하고, 535 nm에서 발광하는 분광광도계로 검출하였다. 또한, 대조군 항온 처리는 항온 처리 혼합물에서 테스트 화합물 8 ㎕ 대신에 8 ㎕ DMSO(음성 대조군) 및 8 ㎕ 콜키친 스톡(양성 대조군)을 사용하여 수행하였다.
비표지 콜키친 또는 테스트 화합물에 의한 콜키친 결합의 경쟁 정도는 DMSO 음성 대조군에 대하여 산출하였다.
(ii) HUVEC 분리 분석
본 발명에 따른 화합물은 정상의 성숙 혈관 조직에는 영향을 주지 않으면서 새로 형성된 종양 혈관 조직과 같은 혈관 조직을 손상시킬 수 있는 것으로 예상된다. 선택적으로, 그리고 바람직하게는 강력하게 새로 형성된 혈관 조직에 손상을 줄 수 있는 화합물의 확인이 요망되며, 본 발명의 주제이기도 하다. 이러한 방식으로 작용하는 화합물의 능력은, 예컨대 후술되는 절차를 사용하여 평가할 수 있다:
이 분석은 HUVEC(사람 제대 혈관 내피 세포)의 조직 배양 성형품으로의 부착에 대한 화합물의 효과를 조사하였다.
HUVEC(영국 버밍엄에 소재하는 TCS 바이올로지컬 리미티드 제품)를 1 ㎖ TCS배지 내 웰 당 3 x 104세포의 농도로 0.2% 젤라틴 코팅된 12 웰 조직 배양 플레이트에 넣었다. 24 시간 후, 세포가 ~30% 콘플루언시에 이르렀을 때, 40 분 동안 37℃, 5% CO2에서의 테스트 하에 이들을 화합물로 투여하였다. 이 항온 처리 후, 약물을 함유하는 배지를 피펫 계량한 다음, 세포를 HBSS(영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지스 리미티드 제품인 행크 평형 염 용액; 카탈로그 번호 24020-083) 2 ㎖로 세척하여 분리된 세포를 제거하였다. 그 다음 세척액을 제거하고, 잔존하는 부착 세포를, 1 x 트립신-EDTA 용액(영국 페이슬리에 소재하는 라이프 테크놀로지스 리미티드 제품; 카탈로그 번호 43500-019) 300 ㎕를 사용하여 주위 온도에서 2 분 동안 트립신화하였다. 그 다음, 트립신화된 세포를 TCB Biologicals 배지로 1 ㎖가 되게 한 후, 2000 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 세포 펠렛을 TCB Biologicals 배지 50 ㎕의 부피로 재현탁하였다. 총 세포 계수는 혈구계로 세포를 계수함으로써 얻었다. 세포 분리량은 하기 치료에서 부착된 채로 있는 세포의 수를 비투여 대조군 웰에서의 수와 비교함으로써 산출하였다.
예상된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 구조 변화에 따라 다르지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 콜키친 결합 부위 경쟁 분석에서의 활성이 10 μM의 화합물 투여량에서 20% 경쟁률 이상이며, HUVEC 분리 분석에서의 활성이 100 μM의 화합물의 투여량에서 15 내지 70% 분리율이다. 예를 들면, 5-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 2)은 10 μM에서의 콜키친 결합 부위 경쟁 분석에서 36%의 활성을 갖고, 100 μM에서의 세포 분리 분석에서 55%의 활성을 가지며, 6-메틸-5-플루오로-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 8)은 10 μM에서의 콜키친 결합 부위 경쟁 분석에서 31%의 활성을 갖고, 100 μM에서의 세포 분리 분석에서 34%의 활성을 갖는다.
이제, 본 발명은 달리 설명하지 않는 한, 하기 비한정하는 실시예로 설명하고자 한다:
(i) 증발은 진공 하에서 회전식 증발에 의해 수행하였으며, 반응 종결 과정은 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후에 수행하였다;
(ii) 작동은 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체의 분위기 하에 수행하였다;
(iii) 수율은 단지 예시를 위해 제공되며, 반드시 얻을 수 있는 최대치인 것은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR)과 질량 분광(MS 또는 LCMS) 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동치는 델타 눈금으로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; m, 다중; br, 브로드; q, 사중; quin, 오중;
(v) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(vi) 플래쉬 크로마토그래피는 실리카(Merk Keiselgel: Art.9385) 상에서 수행하였다;
(vii) 원소 분석에서 용매의 농도는 몰(M)로 표시한다;
(viii) HP20SS 수지(DIAION(등록 상표) HP20SS)는 미츠비시 케미컬 어메리카 인코포레이티드에서 구입하였다.
약어
디메틸아세트아미드DMA
4-디메틸아미노피리딘DMAP
디메틸포름아미드DMF
디메틸 술폭시드DMSO
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염EDCI
액상 크로마토그래피 질량 분광계LCMS
질량 분광계MS
N-(9-플루오렌일메톡시카르보닐)N-FMOC
N-메틸피롤리돈NMP
테트라히드로푸란THF
실시예 1
2-페녹시카르보닐아미노-5-페닐술파닐-1H-인돌-3-카르보니트릴
아르곤 하에 THF(5 ㎖)와 피리딘(0.17 ㎖; 2.1 mmol) 중의 5-페닐술파닐-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(0.43 g; 1.62 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 페닐 클로로포르메이트(0.25 ㎖; 2.0 mmol)로 적가하여 처리하였다. 혼합무를 밤새도록 실온으로 가온시켰다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 유기상을 물, 그 다음 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 Et2O/CH2Cl2의 증가시킨 극성 혼합물(5%에서 10% Et2O)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고형물로서 2-페녹시카르보닐아미노-5-페닐술파닐-1H-인돌-3-카르보니트릴(310 mg)을 얻었다.
수율: 50%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 7.14-7.35(m, 10H); 7.44(t, 2H); 7.71(d, 1H); 10.83(s, 1H); 10.99(br s, 1H).
MS-ESI: 408[MNa]+
원소 분석: 실측치C 67.14 H 3.94 N 10.76 S 7.79
C22H15N3O2S; 0.4 H2O 이론치C 67.30 H 4.06 N 10.7 S 8.17
실시예 2
5-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
N-메틸-2-피롤리돈(150 ㎖) 중의 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(42 g; 150 mmol) 및 말로노니트릴(9.9 g; 150 mmol)의 교반 용액을 수산화나트륨의 10 M 수용액(45 ㎖; 450 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 50 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 DMF(300 ㎖)로 희석시키고, 물(420 ㎖) 중의 NaHCO3(105 g; 1.25 mol)의 용액을 가하였다. 이 용액에 나트륨 디티오나이트(74 g; 0.425 mol)을 가하고, 이어서 고상 NaHCO3(105 g) 및 나트륨 디티오나이트(74 g)를 더 가하였다. 생성된 현탁액을 자주색이 사라질 때까지(하룻밤 이상) 실온에서 잘 교반하였다. 무기염을 여과하고, 여액을 물(4 ℓ)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 합한 추출물을 물, 그 다음 염수로 잘 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다.
잔류물을 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(60%에서 75% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 베이지색 고형물로서 5-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(26.2 g)을 얻었다.
수율: 62%.
EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(60-70% EtOAc)로 용출시키면서 작은 샘플의 플래쉬 크로마토그래피를 더 행하여 무색 결정을 얻었다. 융점 241-242℃.
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.76(d, 2H); 6.85(s, 2H); 6.87(dd, 1H); 6.98(d, 1H); 7.09(d, 1H); 7.2(d, 2H); 9.66(br s, 1H); 10.79(br s, 1H).
MS-ESI: 282[MH]+
원소 분석:실측치C 64.22 H 4.19 N 14.84 S 11.11
C15H11N30S이론치C 64.04 H 3.94 N 14.94 S 11.4
4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠을 다음과 같이 제조하였다:
4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠
아르곤 하에 DMA(500 ㎖) 중의 4-히드록시벤젠티올(46 g; 328 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(28.9 g; 722 ㎖; 60% 유중 분산액)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 고상 4-클로로-2-아미노니트로벤젠(56.6 g; 328 mmol)을 신속하게 나누어 가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃로 30 분 동안 가열하였으며, 밤새도록 냉각시켰다. 혼합물을 수성 HCl(2 N)에 붓고, 침전물을 여과하였으며, 물, 그 다음 펜탄으로 세척하고, 진공 건조시켜서 베이지색 고형물로서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠(86.6 g)을 얻었다.
수율: 100%.
EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(40%에서 60% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 작은 샘플을 정제하여 백색 고형물로서 분석적으로 순수한 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.27(dd, 1H); 6.5(d, 1H); 6.92(d, 2H); 7.41(d, 2H); 7.44(s, 2H); 7.86(d, 1H); 10.08(br s, 1H).
MS-ESI: 262[MH]+
원소 분석:실측치C 54.83 H 3.95 N 10.52 S 11.99
C21H26N08P; 0.7 H2O이론치C 54.95 H 3.84 N 10.68 S 12.22
4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠
4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠(85.9 g; 327 mmol)을 교반하고 60℃로 가온시킴으로써 AcOH(1.0 ℓ) 및 진한 HCl(400 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 냉각시킨 용액을 얼음(1.6 kg) 및 진한 HCl(400 ㎖)의 기계적으로 교반된 혼합물에 서서히 가하여 미세 현탁액을 얻었으며, 이것을 밤새도록 더 교반하였다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고, 물(80 ㎖) 중의 NaNO2(22.6 g; 327 mmol)의 냉각 용액을 적가하는 한편, 혼합물의 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지시켰다. 혼합물을 3 시간 더 교반하고, 35℃에서 진한 HCl(160 ㎖)과 물(120 ㎖)의 혼합물 중의 CuCl(32.3 g; 327 mmol)의 용액에 서서히 부었다. 첨가가 종결된 후, 혼합물을 50℃로 1 시간 동안 가온한 다음, 냉각시켰다.
분리시킨 고형물을 여과하고, EtOAc(4 ℓ) 중에 분해시켰다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 그 다음 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다.
잔류물(85 g)을 CH2Cl2로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 황색 고형물로서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(45.1 g)을 얻었다.
수율: 49%.
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 5.18(s, 1H); 6.93-6.99(m, 3H); 7.09(d, 1H); 7.44(d, 2H); 7.79(d, 1H).
MS-ESI: 280[M-H]-
원소 분석:실측치C 51.1 H 2.85 N 5.03 S 11.16
C12H8ClNO3S이론치C 51.16 H 2.86 N 4.97 S 11.38
실시예 3
5-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여, 5-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴을 4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(1,7 g; 5.2 mmol)로부터, EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(50%에서 60% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 얻었다. 생성물은 베이지색 고형물(745 mg)이었다. 융점 169-173℃.
수율: 44%.
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.71(s, 3H); 3.75(s, 3H); 6.82(dd, 1H); 6.88(s, 2H); 6.93(m, 3H); 7.08(d, 1H); 7.12(d, 1H); 10.85(br s, 1H).
MS-ESI: 325[M]+
4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠은 1 당량의 NaH를 제1 단계에서 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여 제조하였다.
4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠
제1 단계에서, 4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠을 제조하였다(15.45 g):
수율: 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.78(s, 3H); 3.82(s, 3H); 6.31(dd, 1H); 6.54(d, 1H); 7.08-7.41(m, 3H); 7.45(s, 2H); 7.86(d, 1H).
MS-ESI: 306[M]+
원소 분석:실측치C 54.57 H 4.59 N 9.15 S 9.87
C14H14N2O4S이론치C 54.89 H 4.61 N 9.14 S 10.47
4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠
제2 단계에서, 4-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠을 제조하였다(2.27 g):
수율: 56%.
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.89(s, 3H); 3.95(s, 3H); 6.85-6.99(m, 2H); 7.02(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.17(dd, 2H); 7.79(d, 1H).
원소 분석:실측치C 51.45 H 3.78 N 4.38 S 9.77
C14H12ClNO4S이론치C 51.62 H 3.71 N 4.3 S 9.84
실시예 4
5-(3-메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
이 화합물은 Zymate(상표명) 실험실 자동화 시스템 XP2 로보트(지마크 코포레이션)를 사용함으로써 제조하였다.
따라서, 4-(3-메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(2.45 g; 8.28 mmol)을 로보트 튜브에 도입하였다. N-메틸-2-피롤리돈 중의 말로노니트릴(2 M, 8.3 mmol)의 용액을 튜브로 펌핑하고, 혼합물을 와동시켰다. 수성 수산화나트륨(10 M, 16.6 mmol)을 펌핑하여 넣은 다음, 그 혼합물을 와동시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 튜브의 내용물을 5 개의 튜브로 동일하게 나누었다. 각각에 DMF(3 ㎖), 물(4 ㎖), NaHCO3(1 g), 나트륨 디티오네이트(700 mg)을 가하고, 이어서 NaHCO3(1 g)과 나트륨 디티오네이트(700 mg)를 더 가하고, 각 첨가 사이에 와동시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다.
각각의 튜브를 물(4 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 7 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 합하였으며, SiO2(5 g)로 처리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2, 그 다음 EtOAc/CH2Cl2(50/50)로 자동적으로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시키고, EtOAc/헥산으로 분쇄하였으며, 여과하고, 세정하였으며, 건조시켜서 크림색 고형물로서 5-(3-메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(473 mg)을 얻었다.
수율: 19%.
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.68(s, 3H); 6.62-6.66(m, 2H); 6.73(dd, 1H); 6.95(s, 2H); 7.05(dd, 1H); 7.15-7.2(m, 3H); 10.93(br s, 1H).
MS-ESI: 296[M]+
로보트에 의해 제조된 모든 샘플은 소량의 DMF와 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하였으며, 원소 조성에 대해서는 분석하지 않았다.
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
1 당량의 NaH를 제1 단계에서 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여 3-메톡시벤젠티올(2.1 g; 15 mmol)을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(3-메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠(4.0 g):
수율: 97%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.82(s, 3H); 6.03(br s, 2H); 6.39(d, 1H); 6.45(dd, 1H); 6.98(dt, 1H); 7.06(t, 1H); 7.13(dt, 1H); 7.35(t, 1H); 7.98(d, 1H).
MS-ESI: 277[MH]+
및
4-(3-메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(2.27 g):
수율: 53%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.85(s, 3H); 7.03(dd, 1H); 7.07-7.1(m, 2H); 7.14(dd, 1H); 7.23(d, 1H); 7.39(t, 1H); 7.82(d, 1H).
실시예 5 내지 8
하기 표의 실시예는 해당 치환 2-클로로니트로벤젠으로부터 실시예 4에 기재된 바와 같은 Zymate(상표명) 로보트를 사용하여 제조하였다.
각주
a) 출발 물질: 4-(4-플루오로페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(2.3 g; 8.11 mmol)
수율: 289 mg, 13%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.94(s, 2H); 7.03(dd, 1H); 7.12-7.23(m, 6H);10.91(br s, 1H).
MS-ESI: 284[MH]+
b) 출발 물질: 4-(2-나프틸술파닐)-2-클로로니트로벤젠(1.7 g; 5.4 mmol)
수율: 366 mg, 21%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.95(s, 2H); 7.08(dd, 1H); 7.2-7.27(m, 3H); 7.47(m, 2H); 7.65(s, 1H); 7.76(d, 1H); 7.84(t, 2H); 10.94(br s, 1H).
MS-ESI: 314[M-H]-
c) 출발 물질: 5-플루오로-2-클로로니트로벤젠(1.75 g; 9.97 mmol)
수율: 18 mg, 1%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.78(s, 2H); 6.79(ddd, 1H); 6.96(dd, 1H); 7.07(dd, 1H); 10.76(br s, 1H).
MS-ESI: 175[M]+
d) 출발 물질: 4-플루오로-5-메틸-2-클로로니트로벤젠(1.89 g; 9.97 mmol)
수율: 53 mg, 3%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.74(s, 2H); 6.81(d, 1H); 6.96(d, 1H); 10.62(br s, 1H).
MS-ESI: 188[M-H]-
출발 물질 - 실시예 5
출발 물질 4-(플루오로페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠을 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-(4-플루오로페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠:
출발 물질: 4-플루오로벤젠티올(1.92 g; 15 mmol)
수율: 3.69 g, 93%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 6.03(br s, 2H); 6.31(d, 1H); 6.38(dd, 1H); 7.15(t, 2H); 7.54(dd, 2H); 7.98(d, 1H).
MS-ESI: 265[MH]+
4-(4-플루오로페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠:
수율: 1.72 g, 44%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 7.0(dd, 1H); 7.13-7.2(m, 3H); 7.55(m, 2H); 7.81(d, 1H).
MS-ESI: 283[M]+
출발 물질 - 실시예 6
출발 물질 4-(2-나프틸술파닐)-2-클로로니트로벤젠을 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.
4-(2-나프틸술파닐)-2-아미노니트로벤젠:
출발 물질: 나프탈렌-2-티올(2.4 g; 15 mmol)
수율: 4.45 g, 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.40(dd, 1H); 6.66(s, 1H); 7.43(br s, 2H); 7.54(dd, 1H); 7.63(m, 2H); 7.89(d, 1H); 8.03(m, 3H); 8.24(s, 1H).
MS-ESI: 295[M-H]-
4-(2-나프틸술파닐)-2-클로로니트로벤젠:
수율: 1.75 g, 37%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 7.07(dd, 1H); 7.23(d, 1H); 7.5(dd, 1H); 7.59(m, 2H); 7.79(d, 1H); 7.83-7.93(m, 3H); 8.1(s, 1H).
MS-ESI: 315[M]+
출발 물질 - 실시예 7 및 8
출발 물질 5-플루오로-2-클로로니트로벤젠과 5-메틸-4-플루오로-2-클로로니트로벤젠은 시중 구입 가능하다.
실시예 9
5-(4-메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 NaOH를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여, 실시예 9를 4-(4-메톡시페녹시)-2-플루오로니트로벤젠(a)과 그것의 이성질체 2-(4-메톡시페녹시)-4-플루오로니트로벤젠(b)의 1:2 혼합물(하기 참조)(5.97 g; 22.7 mmol)로부터 제조하였으며, EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(40%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 5-(4-메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴을 밝은 베이지색 고형물(1.32 g)로서 얻었다. 융점 216-217℃.
수율: 21%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.75(s, 3H); 6.58(dd, 1H); 6.63(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.93(s, 4H); 7.09(d, 1H); 10.69(br s, 1H).
MS-ESI: 278[M-H]-
원소 분석:실측치C 65.78 H 4.52 N 14.68
C16H13N3O2; 0.7 H2O이론치C 65.83 H 4.97 N 14.39
4-(4-메톡시페녹시)-2-플루오로니트로벤젠(a)과 그것의 이성질체 2-(4-메톡시페녹시)-4-플루오로니트로벤젠(b)의 1:2 혼합물은 다음과 같이 제조하였다:
아르곤 하에 DMA(40 ㎖) 중의 4-메톡시페놀(3.75 g; 30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(1.35 g; 33 mmol; 60% 유중 분산액)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DMA(10 ㎖) 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(3.3 ㎖; 30 mmol)의 용액에 1 시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 다음, 수성 HCl(10%)에 붓고, Et2O(3x)로 추출하였다. 유기상을 물, 그 다음 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다.
잔류물(9.14 g)을 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(0%에서 20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 4-(4-메톡시페녹시)-2-플루오로니트로벤젠(a)과 그것의 이성질체 2-(4-메톡시페녹시)-4-플루오로니트로벤젠(b)의 혼합물(5.97 g;1H NMR에 의해 측정하였을 때 2:1)을 얻었다.
수율: 76%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.83(s, 3H,b); 3.84(s, 3H,a); 6.56(dd, 1H,b); 6.71(dd, 1H,a); 6.76-6.82(m, 1H,b및 1H,a); 6.94-6.97(m, 2H,b및 2H,a); 7.02-7.06(m, 2H,b및 2H,a); 8.02(dd, 1H,b); 8.07(dd, 1H,a)
실시예 10
5-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여 5-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.22 g)을 제조하였으며, 이것을 4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(2.1 g; 6.45 mmol)로부터 CH2Cl2/EtOAc의 증가시킨 극성 혼합물(0%에서 50% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 58%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.54(s, 3H); 3.80(s, 3H); 6.08(d, 1H); 6.68(dd, 1H); 6.93(d, 1H); 6.98(s, 2H); 7.05(dd, 1H); 7.20(d, 1H); 7.24(d, 1H); 10.98(br s, 1H).
LCMS-ESI: 326[M+H]+
원소 분석:실측치C 61.8 H 5.07 N 12.1 S 8.78
C17H15N3O2S; 0.35 EtOAc이론치C 62.04 H 5.04 N 11.8 S 9.0
4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠
1 당량의 NaH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠(4.19 g)을 3,6-디메톡시벤젠티올(2.55 g; 15 mmol)을 제조하였다.
수율: 91%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.78(s, 3H); 3.79(s, 3H); 6.02(s, 2H); 6.37(d, 1H); 6.41(dd, 1H); 6.90-7.07(m, 3H); 7.96(d, 1H).
MS-ESI: 307[M+H]+
4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠
유사하게, 실시예 2에서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠(2.22 g)을 4-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠(4.15 g; 15 mmol)으로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(10%에서 20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제 한 후 제조하였다.
수율: 50%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.78(s, 3H); 3.79(s, 3H); 6.96(d, 1H); 7.02(m, 2H); 7.08(d, 1H); 7.15(d, 2H); 7.79(d, 1H).
MS-ESI: 326[M]+
실시예 11
5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는, 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.49 g)를 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여 제조하였으며, 4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-플루오로니트로벤젠(c)과 그것의 이성질체 2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-4-플루오로니트로벤젠(d)의 1:2 혼합물(8.01 g; 25 mmol; 이성질체의 1:2 혼합물로 존재함)로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(40%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 베이지색 고형물로서 얻었다. 융점 208-209℃.
수율: 18%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.64(s, 3H); 3.70(s, 6H); 6.28(s, 2H); 6.64(dd, 1H); 6.74(s, 1H); 6.83(s, 2H); 7.13(d, 1H); 10.72(br s, 1H).
LCMS-ESI: 340[M+H]+
원소 분석:실측치C 62.66 H 5.12 N 12.22
C18H17N3O4; 0.3 H2O이론치C 62.71 H 5.15 N 12.19
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 9에 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-플루오로니트로벤젠(c)과 그것의 이성질체 2-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-4-플루오로니트로벤젠(d)의 혼합물(8.01 g;1H NMR에 의해 측정된 바와 같은 b/bi 1:2의 비율)을 3,4,5-트리메톡시페놀(5.52 g; 30 mmol)의 혼합물로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(0%에서 50% EtOAc)로 증가시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 얻었다.
수율: 83%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.8-3.84(m, 9H, c 및 9H, d); 6.31(s, 2H, c); 6.33(s, 2H, d); 6.63(dd, 1H, d); 6.75(dd, 1H, c); 6.77-6.84(m, 1H, c 및 1H, d); 7.99-8.09(m, 1H, c 및 1H, d).
실시예 12 및 실시예 13
5-페닐술파닐-2-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴, 및
5-페닐술파닐-1-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
아르곤 하에 실온에서 DMF(40 ㎖) 중의 5-페닐술파닐-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(265 mg; 1.0 mmol)의 용액을 NaH(200 g; 5 mmol; 60% 유중 분산액)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필-4-니트로페닐 카르보네이트(627 mg; 1.5 mmol)를 나누어 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물에 부었으며, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 베이지색 고형물로서 5-페닐술파닐-1-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(162 mg)을 얻었다.
수율: 36%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.95(t, 2H); 2.05(s, 3H); 2.05-2.55(m, 10H); 4.52(t, 2H); 7.11(m, 2H); 7.26(m, 3H); 7.34(m, 2H); 7.82(d, 1H); 7.89(s, 2H).
LCMS-ESI: 450[M+H]+
원소 분석:실측치C 53.93 H 5.48 N 13.10 S 5.55
C24H27N5O2S 2.35 HCl이론치C 53.86 H 5.53 N 13.08 S 5.99
여액을 MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 증발시켜서 5-페닐술파닐-2-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴(40 mg)을 얻었다.
수율: 9%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.81(t, 2H); 2.15(s, 3H); 2.2-2.25(m, 10H); 4.21(t, 2H); 7.16-7.25(m, 4H); 7.3(m, 2H); 7.46(d, 1H); 7.55(d, 1H); 11.2(br s, 1H); 12.1(br s, 1H).
LCMS-ESI: 450[M+H]+
원소 분석: 실측치C 62.04 H 5.99 N 14.30 S 5.98
C24H27N5O2S; 0.4HCl 0.2EtOAc이론치C 61.83 H 6.07 N 14.54 S 6.66
3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필-4-니트로페닐 카르보네이트
이 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
4-니트로페닐 클로로포름(636 mg; 3.16 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판올[Synthesis(1997),6, 643-648](500 mg; 3.16 mmol)과 트리에틸아민(440 ㎕; 3.16 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰으며, Et2O/수성 HCl(2 N)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였으며, 건조시켜서 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필 4-니트로페닐 카르보네이트의 이염산염(1.22 g)을 얻었다.
수율: 98%
1H NMR(DMSO d6): 2.16(m, 2H); 2.81(s, 3H); 3.1-3.8(m, 10H); 4.33(t, 2H); 7.57(d, 2H); 8.31(d, 2H).
실시예 14
5-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여 5-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(4.82 g)을 제조하였으며, 이것을 4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-클로로니트로벤젠(6.13 g; 20 mmol)으로부터 EtOAc/CH2Cl2의 혼합물로 분쇄하여 정제한 후에 베이지색 고형물로서 얻었다.
수율: 79%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.02(s, 3H); 6.59(dd, 1H); 6.66(d, 1H); 6.79(s, 2H); 6.89(d, 2H); 7.10(d, 1H); 7.53(d, 2H); 9.88(s, 1H); 10.69(br s, 1H).
LCMS-ESI: 307[M+H]+
원소 분석:실측치C 66.39 H 4.77 N 17.67
C17H14N4O20.1 EtOAc이론치C 66.32 H 4.73 N 17.78
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노니트로벤젠
1 당량의 NaH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여 4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노니트로벤젠(46.57 g)을 4-아세틸아미노페놀(30.2 g; 0.2 mmol)로부터 제조하였다.
수율: 81%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.07(s, 3H); 6.3(m, 2H); 7.12(d, 2H); 7.48(s, 2H); 7.68(d, 2H); 8.01(d, 1H); 10.06(s, 1H).
4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-클로로니트로벤젠
유사하게, 실시예 2에서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠에 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-클로로니트로벤젠(11.05g)를 4-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노니트로벤젠(14.35 g; 0.5 mol)로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(60%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 제조하였다.
수율: 72%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.07(s, 3H); 7.05(dd, 1H); 7.17(d, 2H); 7.27(d, 1H); 7.70(d, 2H); 8.14(d, 1H); 10.09(s, 1H).
LCMS-ESI: 307[M+H]+
실시예 15
5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
MeOH(10 ㎖) 중의 5-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 14)(306 mg; 1 mmol)을 물(2 ㎖)과 진한 HCl(1 ㎖)로 처리하고, 혼합물을 30 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(80%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 베이지색 고형물로서 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(251 mg)을 얻었다.
수율: 95%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 4.89(s, 2H); 6.55(m, 4H); 6.73(m, 4H); 7.06(d, 1H); 10.61(br s, 1H).
LCMS-ESI: 265[M+H]+
원소 분석: 실측치C 67.40 H 4.72 N 20.38
C15H12N4O; 0.1 H2O 0.1 EtOAc이론치C 67.29 H 4.77 N 20.38
실시예 16
5-(4-글리실아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
EtOAc(10 ㎖)와 MeOH(10 ㎖) 중의 5-[4-({N-벤질옥시카르보닐글리실}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(368 mg; 0.8 mmol)을 1 대기압 실온에서 1 시간 동안 Pd/C(100 mg) 상에서 수소화하였다. 여과시키고, 증발 건조시킨 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였으며, 적절한 분획을 증발시켜서 5-(4-글리실아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(163 mg)을 얻었다.
수율: 63%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.03(s, 2H); 3.24(m, 4H); 6.59(dd, 1H); 6.66(d, 1H); 6.79(s, 2H); 6.91(d, 2H); 7.10(d, 1H); 7.59(d, 2H); 9.72(br s, 1H); 10.69(br s, 1H).
LCMS-ESI: 322[M+H]+
원소 분석: 실측치C 62.29 H 5.03 N 20.83
C17H15N5O2; 0.2 H2O 0.2 MeOH이론치C 62.35 H 4.93 N 21.14
5-[4-({N-벤질옥시카르보닐글리실}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
이것은 다음과 같이 제조하였다:
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 카르보벤질옥시글리신(480 mg; 2.26 mmol) 및 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 15)(300 mg; 1.13 mmol)의 용액을 실온에서 EDCI(546 mg; 2.8 mmol)과 촉매량의 DMAP(20 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2/EtOAc(50/50)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 백색 고형물로서 5-[4-({N-벤질옥시카르보닐글리실}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(425 mg)을 얻었다.
수율: 83%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.79(d, 2H); 5.05(s, 2H); 6.59(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.91(d, 2H); 7.10(d, 1H); 7.2-7.45(m, 5H); 7.5-7.6(m, 3H); 9.92(s, 1H); 10.69(s, 1H).
LCMS-ESI: 454[M-H]-
실시예 17
5-(4-알라닐아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여 5-(4-알라닐아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(213 mg)을 5-[4-({N-벤질오시카르보닐알라닐}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(514 mg; 1.1 mmol)로부터 MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 58%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.20(d, 3H); 1.98(m, 2H); 3.40(q, 1H); 6.59(dd, 1H); 6.65(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.90(m, 2H); 7.09(d, 1H); 7.59(m, 2H); 9.7(br s, 1H); 10.6(br s, 1H).
LCMS-ESI: 336[M+H]+
원소 분석: 실측치C 63.79 H 5.21 N 20.52
C18H17N5O2; 0.1 H2O 0.1 MeOH이론치C 63.87 H 5.21 N 20.58
5-[4-({N-벤질옥시카르보닐알라닐}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
이것은 실시예 16에 기재된 일반 커플링 방법을 사용하여 제조하였다. 5-[4-({N-벤질옥시카르보닐알라닐}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(514 mg)을 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 15)(400 mg; 1.51 mmol)로부터 EtOAc/CH2Cl2(50/50)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 72%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.29(s, 2H); 4.18(m, 1H); 5.03(d, 2H); 6.58(dd, 1H); 6.67(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.91(d, 2H); 7.10(d, 1H); 7.25-7.45(m, 5H); 7.5-7.6(m, 3H); 9.94(s, 1H); 10.71(s, 1H).
실시예 18
5-(4-α-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
CH2Cl2(100 ㎖) 중의 5-(4-α-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.21 g; 2.2 mmol)의 3차 부톡시카르보닐 보호된 유도체의 현탁액을 기상 HCl의 급속 스트림으로 2 시간 동안 실온에서 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 물에 용해시켰으며, 여과하고, 여액을 동결 건조시켜서 백색 분말로서 5-(4-α-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴의 염산염(975 mg)을 얻었다.
수율: 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.0-2.15(m, 2H); 2.40(m, 2H); 3.8(br s, 1H); 4.04(m, 1H); 6.60(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 6.75(br s, 1H); 6.95(d, 2H); 7.12(d, 1H); 7.59(d, 2H); 8.43(m, 3H); 10.79(br s, 1H); 10.81(br s, 1H); 12.2(br s, 1H).
LCMS-ESI: 394[M+H]+
원소 분석: 실측치C 52.88 H 4.83 N 15.06 Cl 8.97
C17H15N3O2S; 1.0H2O 1.15HCl 이론치C 52.97 H 4.93 N 15.44 Cl 8.99
5-(4-α-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.49 g)의3차 부톡시카르보닐 보호된 유도체는 실시예 16에 기재된 일반 커플링 방법을 사용하여 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 15)(800 mg; 3.00 mmol)로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(70%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 제조하였다.
수율: 91%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.38(s, 18H); 1.80(m, 1H); 1.90(m, 1H); 2.26(m, 2H); 4.05(m, 1H); 6.59(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.91(d, 2H); 7.01(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.56(d, 2H); 9.91(s, 1H); 10.69(s, 1H).
MS-ESI: 548[M-H]-
실시예 19
5-(4-세릴아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 18에 기재된 탈보호의 일반 방법을 사용하여, 5-(4-세릴아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(554 mg)을 5-[4-(O-t-부톡시카르보닐세릴아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(800 mg; 2.0 mmol)로부터 물로 분쇄하고, 여과하였으며, 건조시킨 후에 그 염산염으로서 백색 고형물로 얻었다.
수율: 73%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.87(m, 2H); 4.03(m, 1H); 5.58(m, 1H); 6.61(dd, 1H); 6.68(d, 1H); 6.85(s, 2H); 6.96(d, 2H); 7.13(d, 1H); 7.62(d, 2H); 8.31(br s, 3H); 10.69(s, 1H); 10.82(s, 1H).
LCMS-ESI: 352[M+H]+
원소 분석: 실측치C 53.55 H 4.87 N 17.27
C18H17N5O3; 1.4 HCl 이론치C 53.73 H 4.61 N 17.40
5-[4-(O-t-부틸옥시카르보닐세릴아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:
5-[4-({N-FMOC-O-t-부톡시카르보닐세릴}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 일반 커플링 방법을 사용하여 5-[4-({N-FMOC-O-t-부톡시카르보닐세릴}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.68 g)을 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 15)(800 mg; 3.00 mmol)로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(70%에서 100% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 89%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.12(s, 9H); 3.55(m, 2H); 4.15-4.35(m, 4H); 6.59(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 6.80(s, 2H); 6.92(d, 2H); 7.11(d, 1H); 7.33(m, 2H); 7.42(m, 2H); 7.5-7.7(m, 3H); 7.75(m, 2H); 7.89(d, 2H); 9.98(s, 1H); 10.70(s, 1H).
LCMS-ESI: 630[M+H]+
5-[4-(O-t-부틸옥시카르보닐세릴아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
CHCl3(30 ㎖) 중의 5-[4-({N-FMOC-O-t-부톡시카르보닐세릴}아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.45 g; 2.3 mmol)의 용액을 피페리딘(3.25 ㎖)으로 적가하면서 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH/CH2Cl2의 증가시킨 혼합물(2.5%에서 10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 백색 고형물로서 5-[4-(O-t-부톡시카르보닐세릴아미노)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(878 mg)을 얻었다.
수율: 94%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.34(s, 9H); 3.4-3.55(m, 3H); 6.61(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 6.82(s, 2H); 6.92(d, 2H); 7.12(d, 1H); 7.62(d, 2H); 9.83(br s,1H); 10.73(br s, 1H).
LCMS-ESI: 408[M+H]+
실시예 20
6-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용하고, 반응을 제1 단계에서 100℃로 가온한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여, 6-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(110 mg)을 5-벤질옥시-2-클로로니트로벤젠(1.31 g; 5.0 mmol)으로부터 EtOAc/헥산의 증가시킨 극성 혼합물(30%에서 70% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 베이지색 고형물로서 얻었다.
수율: 8%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 5.05(s, 2H); 6.59(s, 2H); 6.70(dd, 1H); 6.82(d, 1H); 7.01(d, 1H); 7.31(t, 1H); 7.38(t, 2H); 7.44(d, 2H); 10.56(s, 1H).
LCMS-ESI: 264[M+H]+
원소 분석: 실측치C 72.11 H 4.91 N 15.84
C16H13N3O; 0.2 H2O 이론치C 72.0 H 5.06 N 15.74
5-벤질옥시-2-클로로니트로벤젠
이것은 다음과 같이 제조하였다: DMF(250 ㎖) 중의 브롬화벤질(10.26 g; 60 mmol) 및 4-클로로-3-니트로페놀(8.7 g; 50 mmol)의 용액을 Na2CO3(10.6 g; 0.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고형물로서 5-벤질옥시-2-클로로니트로벤젠(12.32 g)을 얻었다.
수율: 94%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 5.10(s, 2H); 7.12(dd, 1H); 7.36-7.43(m, 6H); 7.47(d, 1H).
원소 분석: 실측치C 58.72 H 3.81 N 5.26
C13H10ClNO3; 0.1 H2O 이론치C 58.82 H 3.87 N 5.28
실시예 21
6-벤질옥시-2-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 12 및 13에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여, 6-벤질옥시-2-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴(128 mg)을 6-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 20)(120 mg; 0.46 mmol)로부터 MeOH/CH2Cl2의 증가시킨 극성 혼합물(3%에서 10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 63%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.18(s, 3H); 2.22(m, 2H); 2.31(m, 2H); 2.6-2.75(m, 4H); 3.4-3.5(m, 4H); 5.08(s, 2H); 6.68(dd, 1H); 7.18(d, 1H); 7.31(d, 1H); 7.33(t, 1H); 7.39(t, 2H); 7.46(d, 2H); 11.4(br s, 1H); 11.9(br s, 1H).
LCMS-ESI: 446[M+H]+
원소 분석: 실측치C 61.52 H 6.11 N 14.03
C25H27N5O3; 1.1HCl 0.2H2O 이론치C 61.38 H 5.87 N 14.31
실시예 22
5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여, 5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.28 g)을 4-(4-벤질옥시페녹시)-2-클로로니트로벤젠(2.1 g; 5.9 mmol)으로부터 CH2Cl2/EtOAc의 증가시킨 극성 혼합물(0%에서 80% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 61%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 5.07(s, 2H); 6.58(dd, 1H); 6.63(d, 1H); 6.78(s, 2H); 6.92(m, 2H); 7.00(m, 2H); 7.09(d, 1H); 7.34(t, 1H); 7.40(t, 2H); 7.46(d, 2H); 10.69(br s, 1H).
LCMS-ESI: 356[M+H]+
4-(4-벤질옥시페녹시)-2-클로로니트로벤젠을 다음과 같이 제조하였다:
4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠
1 당량의 NaH를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노니트로벤젠(5.88 g)을 4-클로로-2-아미노니트로벤젠(4.30 g; 25 mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 70%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 5.11(m, 2H); 6.25-6.30(m, 2H); 7.11(s, 4H);7.3-7.5(m, 7H); 7.98(d, 1H).
LCMS-ESI: 337[M+H]+
4-(4-벤질옥시페녹시)-2-클로로니트로벤젠
유사하게, 실시예 2에서 4-(4-히드록시페닐술파닐)-2-클로로니트로벤젠에 대해 기재된 일반 방법을 사용하여, 4-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노니트로벤젠(9.6 g; 28.5 mmol)으로부터 EtOAc/CH2Cl2의 증가시킨 극성 혼합물(10%에서 20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 얻었다.
수율: 20%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 5.13(m, 2H); 7.01(dd, 1H); 7.15(m, 4H); 7.22(d, 1H); 7.35(t, 1H); 7.41(t, 2H); 7.48(d, 2H); 8.13(d, 1H).
MS-ESI: 357[M+H]+
실시예 23
5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여, 5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(570 mg)을 5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 22)(1.0 g; 2.81 mmol)로부터 EtOAc로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 76%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 6.54(dd, 1H); 6.58(d, 1H); 6.73(d, 2H); 6.75(s, 2H); 6.81(d, 2H); 7.06(d, 1H); 9.21(br s, 1H); 10.64(br s, 1H).
LCMS-ESI: 266[M+H]+
원소 분석: 실측치C 67.96 H 4.37 N 15.73
C15H11N3O2이론치C 67.92 H 4.18 N 15.84
실시예 24
5-[4-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일옥시)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
CH2Cl2(5 ㎖) 및 CH3CN(0.5 ㎖)의 혼합물 중의 5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 23)(130 mg; 0.5 mmol) 및 3-(N-메틸피페라진-1-일카르보니트릴)프로판산(128 mg; 0.63 mmol)의 용액을 실온에서 EDCI(122 mg; 0.63 mmol)과 촉매량의 DMAP(20 mg)로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, MeOH/CH2Cl2의 증가시킨 혼합물(5%에서 10% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 백색 고형물로서 5-[4-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일옥시)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(150 mg)을 얻었다.
수율: 67%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 2.17(s, 3H); 2.23(m, 2H); 2.30(m, 2H); 2.72(m, 4H); 3.45(m, 4H); 6.61(dd, 1H); 6.73(d, 1H); 6.82(s, 2H); 6.94(d, 2H); 7.04(d, 2H); 7.13(d, 1H); 10.73(s, 1H).
MS-ESI: 448[M+H]+
원소 분석: 실측치C 62.56 H 5.98 N 15.02
C24H25N5O4; 0.8 H2O 이론치C 62.41 H 5.80 N 15.16
실시예 25
5-(3-아미노벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
MeOH(6 ㎖) 중의 5-(3-니트로벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(40 mg; 0.12 mmol)의 용액을 K2CO3(6 mg)로 처리하고, PtO2(6 mg) 상에서 45 psi 하에 실온에서 1 시간 동안 수소화하였다. 여과하고, 증발 건조시킨 후, 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(5% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 증발시켜서 5-(3-아미노벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(32 mg)을 얻었다.
수율: 91%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.48(s, 3H); 4.94(s, 2H); 5.09(s, 2H); 6.50(dd, 1H); 6.57(d, 1H); 6.63(m, 2H); 6.77(d, 1H); 6.90(s, 2H); 7.01(t, 1H); 7.11(d, 1H).
LCMS-ESI: 293[M+H]+
원소 분석: 실측치C 64.10 H 5.64 N 16.57
C17H16N4O; 0.75H2O 0.1MeOH 0.2CH2Cl2이론치C 63.73 H 5.66 N 17.18
5-(3-니트로벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 다음과 같이 제조하였다:
4-벤질옥시-2-플루오로니트로벤젠
아르곤 하에 DMF(600 ㎖) 중의 3-플루오로-4-니트로페놀(25 g; 0.159 mol)의 용액을 실온에서 Na2CO3(33.7 g; 0.318 mol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 브롬화벤질(32.6 g; 0.19 mol)로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 물에 부어 교반을 3일 동안 계속하고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발시켜 황색 고형물로서 4-벤질옥시-2-플루오로니트로벤젠(38 g)을 얻었다.
수율: 97%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 5.15(s, 2H); 6.8-6.9(m, 2H); 7.35-7.5(m, 5H); 8.1(t, 1H).
원소 분석: 실측치C 63.25 H 4.24 N 5.73
C13H10FNO3이론치C 63.16 H 4.08 N 5.67
5-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
2 당량의 수성 NaOH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 일반 방법을 사용하여, 5-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(31.5 g)을 4-벤질옥시-2-플루오로니트로벤젠(38 g; 0.15 mol)으로부터 CH2Cl2로 분쇄함으로써 정제한 후 백색 장미색 고형물로서 얻었다.
수율: 80%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 5.07(s, 2H); 6.58(dd, 1H); 6.66(s, 2H); 6.75(d, 1H); 7.01(d, 1H); 7.25-7.5(m, 5H); 10.51(s, 1H).
LCMS-ESI: 264[M+H]+
원소 분석: 실측치C 70.91 H 4.95 N 15.77
C16H13N3O; 0.4 H2O 이론치C 71.04 H 5.14 N 15.53
5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
아르곤 하에 DMF(20 ㎖) 중의 5-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(2.96 g; 11.25 mmol)의 용액을 실온에서 Cs2CO3(4.4 g; 13.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 요오드화메틸(0.84 ㎖; 13.48 mmol)로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 물에 부어 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 건조시켜서 베이지색 고형물로서 5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(2.77 g)을 얻었다.
수율: 90%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.49(s, 3H); 5.11(s, 3H); 6.68(dd, 1H); 6.82(d, 1H); 6.91(s, 2H); 7.13(d, 1H); 7.35(t, 1H); 7.41(m, 2H); 7.47(d, 2H).
원소 분석: 실측치C 72.95 H 5.39 N 15.16
C17H15N3O; 0.2 H2O 이론치C 72.68 H 5.53 N 14.96
5-히드록시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여 5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.81 g)을 5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(2.6 g; 9.38 mmol)로부터 EtOAc로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.45(s, 3H); 6.43(dd, 1H); 6.56(d, 1H); 6.81(s, 2H); 6.99(d, 1H); 8.83(s, 1H).
LCMS-ESI: 188[M+H]+
원소 분석: 실측치C 64.05 H 4.92 N 22.20
C10H9N3O 이론치C 64.16 H 4.85 N 22.45
5-(3-니트로벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
DMF(5 ㎖) 중의 5-히드록시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(100 mg; 0.53 mmol) 및 3-니트로벤질 브로마이드(130 mg; 0.6 mmol)의 용액을 Cs2CO3(520 mg; 1.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물(80 ㎖)을 가하고, 침전물을 여과하였으며, 메탄올에 용해시키고, 여과한 다음, 세척하고, 건조시켜서 5-(3-니트로벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(96 mg)을 얻었다.
수율: 56%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.49(s, 3H); 5.28(s, 2H); 6.71(dd, 1H); 6.85(d, 1H); 6.94(s, 2H); 7.15(d, 1H); 7.72(t, 1H); 7.94(d, 1H); 8.20(d, 1H);8.33(s, 1H).
LCMS-ESI: 321[M-H]-
실시예 26
5-(3-글리실벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
기상 HCl로 포화시킨 EtOAc(10 ㎖) 중의 5-[3-(N-t-부톡시카르보닐글리실)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(188 mg; 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 과량의 Et2O를 가하고, 침전물을 여과하였으며, 건조시켜서 5-(3-글리실벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴의 염산염(170 mg)을 얻었다.
수율: 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.47(s, 3H); 3.80(s, 2H); 5.10(s, 2H); 6.65(dd, 1H); 6.78(d, 1H); 6.95(br s, 2H); 7.10(d, 1H); 7.18(d, 1H); 7.36(t, 1H); 7.58(d, 1H); 7.68(s, 1H); 8.14(br s, 3H); 10.54(s, 1H).
LCMS-ESI: 350[M+H]+
원소 분석: 실측치C 52.53 H 5.58 N 15.53
C19H19N5O2; 0.8H2O 0.3EtOAc 1.9HCl 이론치C 71.04 H 5.14 N 15.53
5-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐글리실)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
5-[3-(N-t-부톡시카르보닐글리실)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(188 mg)을 실시예 16에 기재된 일반 커플링 방법을 사용하여 5-(3-아미노벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(150 mg; 0.51 mmol)로부터 EtOAc/CH2Cl2(50/50)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 80%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.42(s, 9H); 3.50(s, 3H); 3.74(d, 2H); 5.09(s, 2H); 6.67(dd, 1H); 6.82(d, 1H); 6.92(s, 2H); 7.05(t, 1H); 7.14(m, 2H); 7.33(t, 1H); 7.58(d, 1H); 7.69(s, 1H); 9.97(s, 1H).
LCMS-ESI: 450[M+H]+
실시예 27
5-(3-세릴벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 18에 기재된 탈보호의 일반 방법을 사용하여, 5-(3-세릴벤질옥시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(177 mg)을 5-[3-(O-t-부틸세릴)벤질옥시]-2-아미노 -1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(280 mg; 0.64 mmol)로부터 MeOH/H2O/HCl(80/19/1)로 용출시키면서 역상 C18 정제용 HPLC에 의해 정제한 후 그 염산염으로서 유리질 고형물로 얻었다.
수율: 70%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.49(s, 3H); 3.7(s, 1H); 3.87(d, 2H); 4.04(m, 1H); 5.11(s, 2H); 6.66(dd, 1H); 6.80(d, 1H); 6.95(br s, 2H); 7.12(d, 1H); 7.20(d, 1H); 7.38(t, 1H); 7.62(d, 1H); 7.75(s, 1H); 8.30(m, 3H); 10.67(s, 1H).
LCMS-ESI: 380[M+H]+
원소 분석: 실측치C 51.84 H 5.51 N 14.72
C20H21N5O3; 1.4 HCl 1.8 H2O이론치C 51.69 H 5.65 N 15.07
5-[3-(O-t-부틸-N-FMOC-세릴)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
이것은 실시예 16에 기재된 일반 커플링 방법을 사용하여 제조하였다. 5-[3-(O-t-부틸-N-FMOC-세릴)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(730 mg)을 5-(3-아미노벤질옥시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 25)(700 mg; 2.38 mmol)로부터 EtOAc/CH2Cl2(20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 64%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.13(s, 9H); 3.48(s, 3H); 3.55(m, 2H); 4.2-4.35(m, 4H); 5.09(s, 2H); 6.66(dd, 1H); 6.81(d, 1H); 6.92(s, 2H); 7.13(m, 2H); 7.33(m, 3H); 7.43(m, 2H); 7.56(m, 2H); 7.76(m, 3H); 7.90(d, 2H); 10.06(s, 1H).
5-[3-(O-t-부틸세릴)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 일반 FMOC 탈보호 방법을 사용하여, 5-[3-(O-t-부틸세릴)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(280 mg)을 5-[3-(O-t-부틸-N-FMOC-세릴)벤질옥시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(730 mg; 1.52 mmol)로부터 MeOH/CH2Cl2의 증가시킨 극성 혼합물(2%에서 5% MeOH)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 42%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 1.13(s, 9H); 1.93(br s, 2H); 3.4-3.5(m, 3H);3.48(s, 3H); 5.08(s, 2H); 6.66(dd, 1H); 6.80(d, 1H); 6.91(s, 2H); 7.13(m, 2H); 7.32(t, 1H); 7.61(d, 1H); 7.76(s, 1H); 9.88(br s, 1H).
LCMS-ESI: 436[M+H]+
실시예 28
5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
18 psi에서 15 분 동안 실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여, 5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.45 g)을 5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(2.02 g; 5.47 mmol)로부터 MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 95%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.49(s, 3H); 6.60(dd, 1H); 6.61(d, 1H); 6.74(d, 2H); 6.82(d, 2H); 6.99(s, 2H); 7.16(d, 1H); 9.22(s, 1H).
LCMS-ESI: 280[M+H]+
5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
이것은 실시예 25에 기재된 5-벤질옥시-1H-인돌-3-카르보니트릴에 기재된 선택성 N-알킬화의 일반 방법을 사용하여 제조하였다. 5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.77 g)을 5-(4-벤질옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(2.0 g; 5.63 mmol)을 CH2Cl2/EtOAc의 증가시킨 극성 혼합물(10%에서 20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 85%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.50(s, 3H); 5.07(s, 2H); 6.65(dd, 1H); 6.66(d, 1H); 6.93(d, 2H); 7.00(d, 2H); 7.01(s, 2H); 7.19(d, 1H); 7.33(t, 1H); 7.40(t, 2H); 7.45(d, 2H).
실시예 29
5-(4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
10 psi에서 1 시간 동안 실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여, 5-(4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(920 mg)을 5-[4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.71 g; 3.16 mmol)로부터 MeOH/H2O(0%에서 100% MeOH)로 용출시킨 HP20SS 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 80%
적은 샘플(300 mg)을 MeOH/H2O/AcOH(80/19/1)로 용출시킨 역상 C18 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 5-(4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(150 mg)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6+ TFA): 3.49(s, 3H); 6.69(dd, 1H); 6.76(d, 1H); 6.95(d, 2H); 7.15(d, 2H); 7.23(d, 1H); 12.37(br s, 2H); 12.64(br s, 2H).
LCMS-ESI: 360[M+H]+
원소 분석: 실측치C 51.45 H 3.96 N 11.12
C16H14N3O5P; 0.77 H2O이론치C 51.50 H 4.20 N 11.26
5-[4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
이것은 다음과 같이 제조하였다: 아세토니트릴(80 ㎖), CCl4(2.44 ㎖; 25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.82 ㎖; 10.5 mmol) 중의 5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.4 g; 5 mmol)의 용액을 촉매량의 DMAP(50 mg)로 처리한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 디벤질 포스파이트(1.7 ㎖; 7.51 mmol)을 가하고, 온도를 30 분에 걸쳐서 실온으로 승온하였다. 혼합물을 수성 KH2PO4(0.5 M)로 처리하고, 아세토니트릴을 증발시켰으며, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 잔류물을CH2Cl2/EtOAc의 증가시킨 극성 혼합물(10%에서 20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(1.76 g)을 얻었다.
수율: 65%
1H NMR 스펙트럼(CDCl3): 3.52(s, 3H); 5.15(d, 4H); 6.68(dd, 1H); 6.76(d, 1H); 6.91(d, 2H); 7.06(s, 2H); 7.13(d, 2H); 7.23(d, 1H); 7.36(m, 10H).
실시예 30
5-벤질-1-카르바모일메틸-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 25에서 5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴에 대해 기재된 선택성 N-알킬화의 일반 방법을 사용하여, 요오도아세트아미드(222 mg; 1.2 mmol)을 사용하여 5-벤질옥시-1-카르바모일메틸-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴 (163 mg)을 5-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(263 mg; 1.0 mmol)로부터 Et2O/CH2Cl2로 분쇄한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 51%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 4.61(s, 2H); 5.11(s, 2H); 6.65(dd, 1H); 6.81(d, 1H); 6.91(s, 2H); 6.94(d, 1H); 7.30(s, 1H); 7.34(d, 1H); 7.40(m, 2H);7.47(m, 2H); 7.57(s, 1H).
LCMS-ESI: 319[M-H]-
원소 분석: 실측치C 65.65 H 5.01 N 17.41
C18H16N4O2; 0.45 H2O이론치C 65.82 H 5.19 N 17.06
실시예 31
5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
CH2Cl2(1.0 ㎖) 중의 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 11)의 용액을 트리메틸 실릴 요오다이드(30 ㎕; 0.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 수성 Na2S2O3(0.5 M)로 처리하고, CH2Cl2로 증발시켰으며, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발시켜서 5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(50 mg)을 얻었다.
수율: 100%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.66(s, 6H); 6.26(s, 2H); 6.65(dd, 1H); 6.62(d, 1H); 6.74(s, 2H); 7.05(d, 1H); 8.04(s, 1H); 10.62(s, 1H).
LCMS-ESI: 326[M+H]+
실시예 32
5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 25에 기재된 선택적 N-알킬화의 일반 방법을 사용하여, 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(77 mg)을 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 11)(100 mg; 0.29 mmol)로부터 CH2Cl2/EtOAc(10% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 75%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.52(s, 3H); 3.64(s, 3H); 3.69(s, 6H); 6.28(s, 2H); 6.70(dd, 1H); 6.78(d, 1H); 7.05(s, 2H); 7.22(d, 1H).
LCMS-ESI: 354[M+H]+
원소 분석: 실측치C 64.69 H 5.60 N 11.72
C19H19N3O4이론치C 64.58 H 5.42 N 11.89
실시예 33
5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 31에 기재된 선택적 탈메틸화의 일반 방법을 사용하여, 5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(50 mg)을 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 32)(160 mg; 0.45 mmol)로부터 CH2Cl2/EtOAc(20% EtOAc)로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 33%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.51(s, 3H); 3.69(s, 6H); 6.30(s, 2H); 6.66(dd, 1H); 6.71(d, 1H); 7.01(s, 2H); 7.19(d, 1H); 8.10(s, 1H).
LCMS-ESI: 340[M+H]+
원소 분석: 실측치C 63.60 H 5.27 N 12.00
C18H17N3O4이론치C 63.71 H 5.05 N 12.38
실시예 34
5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-카르바모일메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 25에서 5-벤질옥시-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴에 대해 기재된 선택적 N-알킬화의 일반 방법을 사용하여, 요오도아세트아미드(350 mg; 1.88 mmol)를 사용하여 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-카르바모일메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(192 mg)을 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴(실시예 11)(320 mg; 0.94 mmol)로부터 Et2O/CH2Cl2로 분쇄한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 52%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.64(s, 3H); 3.70(s, 6H); 4.66(s, 2H); 6.31(s, 2H); 6.68(dd, 1H); 6.77(d, 1H); 7.03(d, 1H); 7.04(s, 2H); 7.33(s, 1H); 7.62(s, 1H).
LCMS-ESI: 397[M+H]+
원소 분석: 실측치C 54.81 H 4.68 N 12.63
C20H20N4O5; 0.8 H2O 0.45 CH2Cl2이론치C 65.82 H 5.19 N 17.06
실시예 35
5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-카르바모일메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 31에 기재된 선택적 탈메틸화의 일반 방법을 사용하여, 5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-카르바모일메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(95 mg)을 5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1-카르바모일메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(150 mg; 0.37 mmol)로부터 Et2O로 분쇄한 후 베이지색 고형물로서 얻었다.
수율: 67%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.70(s, 6H); 4.64(s, 2H); 6.32(s, 2H); 6.63(dd, 1H); 6.69(d, 1H); 7.00(d, 1H); 7.01(s, 2H); 7.32(s, 1H); 7.61(s, 1H); 8.11(s, 1H).
LCMS-ESI: 383[M+H]+
실시예 36
5-(3,5-디메톡시-4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 16에 기재된 가수소분해의 일반 방법을 사용하여, 2 psi에서 2 시간동안, 5-(3,5-디메톡시-4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(37 mg)을 5-[3,5-디메톡시-4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(88 mg; 0.14 mmol)로부터 MeOH/H2O의 증가시킨 극성 혼합물(0%에서 50% MeOH)로 용출시킨 HP20SS 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 60%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.49(s, 3H); 3.62(s, 6H); 6.20(s, 2H); 6.68(s, 2H); 6.78(d, 1H); 7.01(s, 2H); 7.23(d, 1H).
원소 분석: 실측치C 41.45 H 4.11 N 7.69
C18H16N3O7P; 2.7 H2O 2.3 Na이론치C 41.67 H 4.16 N 8.10
5-[3,5-디메톡시-4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
실시예 29에 기재된 인산화의 일반화 방법을 사용하여, 5-[3,5-디메토시-4-(O,O-디벤질포스포노옥시)페녹시]-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴(88 mg)을 5-(3,5-디메톡시-4-히드록시페녹시)-2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (114 mg; 0.33 mmol)로부터 CH2Cl2/EtOAc(20% EtOAc)로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후 백색 고형물로서 얻었다.
수율: 44%
1H NMR 스펙트럼(DMSO d6): 3.54(s, 3H); 3.69(s, 6H); 5.22(d, 4H); 6.36(s, 2H); 6.74(dd, 1H); 6.83(d, 1H); 7.07(s, 2H); 7.26(d, 1H); 7.3-7.5(m, 10H).
LCMS-ESI: 599[M-H]-

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 II의 기 중에서 선택되고;
    R3및 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IV의 기 중에서 선택되며;
    R11은 수소 또는 저급 알킬이며;
    단,
    iii) R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2가 H이며, R10이 H이고, R11이 H인 경우, R3는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니고;
    iv) R1, R2및 R3가 모두 수소인 것은 아니다:
    화학식 II
    (상기 식에서,
    W는 아릴 또는 복소환기이고;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
    X는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
    p는 0 내지 4의 정수이며;
    q는 1 내지 4의 정수이다)
    화학식 IV
    (상기 식에서,
    Y는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
    Z는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
    r은 0 내지 4의 정수이고;
    t는 0 내지 1의 정수이며;
    R6는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 V의 기이다)
    화학식 V
    (상기 식에서,
    n은 1 내지 6의 정수이고;
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
  2. 제1항에 있어서, R1은 화학식 II의 기인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 화학식 II의 기이고, R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬 중에서 선택되는 것인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, X는 -S-, -O-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 플루오로, 저급 알칸오일아미노기, -OH, 아미노, -OPO3H2또는 저급 알콕시기 중에서 선택되고, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되며, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되는 것인 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1이고, R4는 수소, -OH, 아미노, -OPO3H2, 메톡시, 아세틸아미노, 세릴아미노, 글루타밀아미노, 글리실아미노, 알라닐아미노 및 4-메틸피페라진-1-일카르보닐프로판오일옥시 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2 또는 3이고, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, -OH, -OPO3H2또는 저급 알콕시기 중에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소이고, R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬 중에서 선택되는 것인 화합물.
  9. 2-페녹시카르보닐아미노-5-페닐술파닐-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(3,6-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-페닐술파닐-2-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐아미노)-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-페닐술파닐-1-(4-메틸피페라진-1-일프로폭시카르보닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    6-벤질옥시-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-[4-(4-메틸피페라진-1-일-4-옥소부탄오일옥시)페녹시]-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-글리실아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-알라닐아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-글루타밀아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(3-글리실벤질옥시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-히드록시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-포스포노옥시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(3-세릴벤질옥시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(4-아세틸아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴; 및
    5-(4-세릴아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
    중에서 선택되는 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물.
  10. 5-(4-아미노페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴;
    5-(3,4-디메톡시페닐술파닐)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴; 및
    5-(3,4,5-트리메톡시페녹시)-2-아미노-1H-인돌-3-카르보니트릴
    중에서 선택되는 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물.
  11. 약제로서 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물의 용도:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    R1b및 R2b는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 IIb의 기 중에서 선택되고;
    R3b및 R10b는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IVb의 기 중에서 선택되며;
    R11b는 수소 또는 저급 알킬이며;
    단,
    ii) R1이 미치환 페닐티오기(Ph-S-)이고, R2가 H이며, R10이 H이고, R11이 H인 경우, R3는 H 또는 -C(O)-O-CH2CH3가 아니다:
    화학식 IIb
    (상기 식에서,
    Wb는 아릴 또는 복소환기이고;
    R4b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는 히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4b기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
    Xb는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
    pb는 0 내지 4의 정수이며;
    qb는 1 내지 4의 정수이다)
    화학식 IVb
    (상기 식에서,
    Yb는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
    Zb는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
    rb는 0 내지 4의 정수이고;
    tb는 0 내지 1의 정수이며;
    R6b는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 Vb의 기이다)
    화학식 Vb
    (상기 식에서,
    nb는 1 내지 6의 정수이고,
    R7b및 R8b는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
  12. 혈관 형성 및/또는 혈관 형성과 관련된 임의의 질환 상태의 증상을 억제 및/또는 반전 및/또는 경감시키기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 Ic의 화합물또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도:
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    R1c및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 IIc의 기 중에서 선택되고;
    R3c및 R10c는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 하기 화학식 IVc의 기 중에서 선택되며;
    R11c는 수소 또는 저급 알킬이다:
    화학식 IIc
    (상기 식에서,
    Wc는 아릴 또는 복소환기이고;
    R4c는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 아미노, 알칸오일아미노, -OPO3H2또는히드로카르빌기 중에서 선택되며, 여기서 상기 아미노기는 임의로 아미노산 잔기로 치환되고, 상기 히드록시기는 임의로 에스테르화되거나 또는 두 개의 R4c기가 임의로 치환된 고리 또는 복소환기를 함께 형성하며;
    Xc는 -S-, -O-, -S(O)-, -S(O2)- 및 -NH- 중에서 선택되고;
    pc는 0 내지 4의 정수이며;
    qc는 1 내지 4의 정수이다)
    화학식 IVc
    (상기 식에서,
    Yc는 -NH-, -O- 또는 결합 중에서 선택되고;
    Zc는 -NH-, -O-, -C(O)- 또는 결합 중에서 선택되며;
    rc는 0 내지 4의 정수이고;
    tc는 0 내지 1의 정수이며;
    R6c는 수소, 히드로카르빌기 또는 하기 화학식 Vc의 기이다)
    화학식 Vc
    (상기 식에서,
    nc는 1 내지 6의 정수이고,
    R7c및 R8c는 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌기 중에서 선택된다)
  13. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 상기 방법(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n, p, q, r, t, W, X, Y 및 Z는 달리 설명하지 않는 한 화학식 I에서 정의한 바와 같다)은
    a) R1이 화학식 II의 기이고, X가 -O-, -S- 또는 -NH-인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 반응시키는 공정;
    화학식 A
    (상기 식에서, L1은 이탈기이다)
    화학식 B
    b) R3가 수소이고, R11이 수소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 C의화합물을 환원시키고, 폐환 반응시켜서 제조하는 공정;
    화학식 C
    c) R10이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물의 경우, R10이 수소인 화학식 I의 화합물을 적절한 알킬할라이드와 반응시키는 공정;
    d) R1이 화학식 II의 기이고, X가 -S(O)-, -S(O2)-인 화학식 I의 경우, 하기 화학식 D의 화합물을 산화시키는 공정;
    화학식 D
    e) R3가 화학식 IV의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, R3가 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 반응시켜서 제조하는 공정;
    화학식 F
    (상기 식에서, L2는 이탈기이다)
    및 그 후 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 공정;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
    iii) 염 또는 용매화물을 형성시키는 공정
    을 포함하는 제조 방법.
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Families Citing this family (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
WO2001068654A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Baylor University Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2365588C2 (ru) 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
AU2003214462A1 (en) 2002-04-03 2003-10-13 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302232D0 (sv) * 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102796081B (zh) 2004-08-28 2015-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物
WO2006056752A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Astrazeneca Ab Phenoxyacetic acid derivatives useful for treating respiratory diseases
CN105085678B (zh) 2004-12-21 2019-05-07 阿斯利康公司 血管生成素-2的抗体及其应用
GB0500604D0 (en) 2005-01-13 2005-02-16 Astrazeneca Ab Novel process
SI1846394T1 (sl) 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US8648087B2 (en) 2005-11-15 2014-02-11 Array Biopharma, Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RS52357B (en) 2005-12-13 2012-12-31 Medimmune Limited BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE
ES2380683T3 (es) 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
EP2125722A2 (en) 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
RU2009120229A (ru) 2006-12-19 2011-01-27 Астразенека Аб (Se) Производные хинуклидинола в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
JP4705695B2 (ja) 2007-10-11 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US20090192098A1 (en) 2007-11-21 2009-07-30 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR101620539B1 (ko) 2007-12-21 2016-05-13 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
CN102083839B (zh) 2008-02-06 2014-03-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TW200951139A (en) 2008-05-27 2009-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 293
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8192738B2 (en) 2008-09-19 2012-06-05 Medimmune, Llc Targeted antibodies directed to DLL4
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
KR101849059B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-13 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN102639505A (zh) 2009-10-02 2012-08-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010322478B2 (en) 2009-11-18 2013-11-14 Bellus Health Cough Inc. Benzoimidazole compounds and uses thereof
MX359551B (es) 2009-11-24 2018-10-02 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
SG181570A1 (en) 2009-12-14 2012-07-30 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
AU2010341229A1 (en) 2009-12-17 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
KR20140003467A (ko) 2010-12-20 2014-01-09 메디뮨 리미티드 항il-18 항체 및 그의 용도
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
JP6006308B2 (ja) 2011-07-12 2016-10-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのｎ−（６−（（２ｒ，３ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イルオキシ）−２−（４−フルオロベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド
ES2900230T3 (es) 2011-07-27 2022-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104066734B (zh) 2012-01-28 2017-03-29 默克专利股份公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物
CN104093714B (zh) 2012-02-09 2016-08-24 默克专利股份公司 作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物
EP2812337B1 (en) 2012-02-09 2016-09-07 Merck Patent GmbH Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
AU2013224420B2 (en) 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
PE20142186A1 (es) 2012-03-28 2014-12-29 Merck Patent Gmbh Derivados biciclicos de pirazinona
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
WO2013150043A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PT2844659T (pt) 2012-05-04 2016-08-31 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
BR112015002601A2 (pt) 2012-08-08 2017-07-04 Merck Patent Gmbh derivados de (aza-)isoquinolinona.
AU2013302320A1 (en) 2012-08-17 2015-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2654464T3 (es) 2012-09-26 2018-02-13 Merck Patent Gmbh Derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP
JP6304776B2 (ja) 2012-11-05 2018-04-04 ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2920146B1 (en) 2012-11-16 2016-09-28 Merck Patent GmbH 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
WO2014127881A1 (de) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014144715A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
JP6802063B2 (ja) 2013-06-25 2020-12-16 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 癌幹細胞を調節するための方法および組成物
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016029262A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017020065A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG10202008046UA (en) 2015-12-23 2020-09-29 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
CA3011870A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
HUE058114T2 (hu) 2016-02-15 2022-07-28 Astrazeneca Ab Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások
PT3442535T (pt) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Compostos heterocíclicos como inibidores da ret quinase
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
DK3490565T3 (da) 2016-07-29 2022-07-11 Rapt Therapeutics Inc Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN111163839B (zh) 2017-05-26 2024-05-28 癌症研究科技有限公司 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
US11883405B2 (en) 2017-05-31 2024-01-30 Amplio Pharma Ab Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
IL272284B2 (en) 2017-08-01 2024-01-01 Merck Patent Gmbh History of thiazolopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
AU2018320672B2 (en) 2017-08-21 2023-09-07 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
MX2020004836A (es) 2017-11-06 2020-10-16 Rapt Therapeutics Inc Agentes anticancerígenos.
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
JP7406808B2 (ja) 2018-01-15 2023-12-28 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としての５－（ピリミジン－４－イル）チアゾール－２－イル尿素誘導体
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019147862A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
KR20200144109A (ko) 2018-04-13 2020-12-28 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Bcl6 저해제
MX2020011344A (es) 2018-04-27 2021-02-09 Spruce Biosciences Inc Métodos para tratar tumores en reposo suprarrenales testiculares y de ovarios.
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019236496A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
AU2019362747A1 (en) * 2018-10-15 2021-06-03 Gero Pte. Ltd. PFKFB3 inhibitors and their uses
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
BR112021007727A2 (pt) 2018-10-25 2021-07-27 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas receptores de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
CA3127475A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TW202120501A (zh) 2019-09-20 2021-06-01 美商愛德亞生物科學公司 作為ｐａｒｇ抑制劑之４－取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
US20230183197A1 (en) 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
EP4342882A4 (en) 2021-05-17 2024-08-28 Hk Inno N Corp BENZAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER USING IT AS ACTIVE INGREDIENT
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US20240336628A1 (en) 2023-03-10 2024-10-10 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901914A (en) 1973-11-01 1975-08-26 Merck & Co Inc 1-(substituted phosphinothioyl, phosphinyl or phosphino)-substituted indole-3-acetic acids
ZA837829B (en) 1982-10-28 1984-08-29 Ici Plc Indole derivatives
US4952584A (en) 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
GB8828806D0 (en) 1988-12-09 1989-01-18 Beecham Group Plc Novel compounds
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5886025A (en) 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
AU3220299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Substituted 9h-pyridino(2,3-b)indole and 9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives:selective neuropeptide y receptor ligands
US6147085A (en) 1999-04-01 2000-11-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 9H-pyridino[2,3-b] indole and 9H-pyrimidino[4,5-b] indole derivatives
JP3997651B2 (ja) 1998-06-24 2007-10-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 新規色素及び画像記録材料及び感熱転写材料及びインクジェット記録液
GB9900752D0 (en) * 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法
JP2002543200A (ja) 1999-04-30 2002-12-17 ニューロゲン コーポレイション ９Ｈ−ピリミド［４、５−ｂ］インドール誘導体：ＣＲＦ１特異性リガンド
AU777725B2 (en) 1999-09-17 2004-10-28 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
CN1286810C (zh) 2000-04-28 2006-11-29 巴克斯特保健股份有限公司 2－酰基吲哚衍生物及它们作为抗肿瘤剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1289952A1 (en) 2003-03-12
BR0111230A (pt) 2003-06-10
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AU2001258628A1 (en) 2001-12-11
WO2001092224A1 (en) 2001-12-06
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