ES2960883T3 - Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina - Google Patents

Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina Download PDF

Info

Publication number
ES2960883T3
ES2960883T3 ES19789689T ES19789689T ES2960883T3 ES 2960883 T3 ES2960883 T3 ES 2960883T3 ES 19789689 T ES19789689 T ES 19789689T ES 19789689 T ES19789689 T ES 19789689T ES 2960883 T3 ES2960883 T3 ES 2960883T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkylene
alkyl
compound
5alkyl
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19789689T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne-Laure Blayo
Baptiste Manteau
Ismet Dorange
Stanislas Mayer
Stephan Schann
Thomas Catelain
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2960883T3 publication Critical patent/ES2960883T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-azaindazol de fórmula (I), como se describe y define en el presente documento, y a sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se ha descubierto que los derivados de 5-azaindazol según la invención son antagonistas duales del receptor de adenosina A2A/A2B altamente eficaces y, por lo tanto, pueden usarse como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos hiperproliferativos o infecciosos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-azaindazol de fórmula (I), según se describe y define en este documento a continuación, y sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables, así como a composiciones farmacéuticas que contiene estos compuestos. Se ha encontrado que los derivados de 5-azaindazol según la invención son antagonistas dobles de los receptores de adenosina A2A/A2B altamente eficaces y, por tanto, pueden utilizarse como fármacos, especialmente para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos hiperproliferativos o infecciosos.
Antecedentes de la invención
La adenosina es un modulador ubicuo de numerosas actividades fisiológicas, especialmente dentro de los sistemas cardiovascular, nervioso e inmunológico. La adenosina está relacionada tanto estructural como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) y adenosina monofosfato cíclico (AMPc), con el agente de metilación bioquímica S-adenosil-L-metionina (SAM) y, estructuralmente, con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A y con el ARN.
A través de los receptores de la superficie celular, la adenosina modula diversas funciones fisiológicas incluidas la inducción de sedación, vasodilatación, supresión de la frecuencia y contractibilidad cardíacas, inhibición de la agregabilidad de las plaquetas, estimulación de la gluconeogénesis e inhibición de la lipólisis. Los estudios muestran que la adenosina es capaz de activar a las adenilato ciclasas, abrir los canales de potasio, reducir el flujo a través de los canales de calcio e inhibir o estimular el recambio de fosfoinosítidos a través de los mecanismos mediados por receptores (Muller C. E. y Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997).
Los receptores de adenosina pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Se han caracterizado farmacológica, estructural y funcionalmente cuatro subtipos principales de receptores de adenosina (Fredholm y cols., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) que se denominan A1, A2A, A2B y A3. Aunque el mismo receptor de adenosina puede unirse a diferentes proteínas G, los receptores de adenosina A1 y A3 normalmente se unen a las proteínas G inhibidoras denominadas Gi y G0 que inhiben a la adenilato ciclasa y regulan por disminución los niveles celulares de AMPc. Por el contrario, los receptores de adenosina A2A y A2B se unen a las proteínas G estimuladoras denominadas Gs que activan la adenilato ciclasa y aumentan los niveles intracelulares de AMPc (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-872001).
Según la invención, los «ligandos selectivos de los receptores de adenosina» son sustancias que se unen de manera selectiva a uno o más subtipos de receptores de adenosina, bien mimetizando la acción de la adenosina (agonistas de la adenosina) o bloqueando dicha acción (antagonistas de la adenosina). Según su selectividad por el receptor, los ligandos selectivos de los receptores de adenosina pueden dividirse en diferentes categorías, por ejemplo, ligandos que se unen selectivamente a los receptores A1 o A2 y, en este último caso también, por ejemplo, aquellos que se unen selectivamente a los receptores A2A o A2B. También existen ligandos de los receptores de adenosina que se unen selectivamente a la mayoría de los subtipos de receptores de adenosina, por ejemplo, ligandos que se unen de forma selectiva a los receptores A1 y A2, pero no a los A3. La selectividad por el receptor mencionada anteriormente puede determinarse mediante el efecto de las sustancias sobre las líneas celulares que, tras la transfección estable con el correspondiente ADNc, expresan los subtipos de receptores en cuestión (Olah, M. E. y cols., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). El efecto de las sustancias sobre estas líneas celulares puede controlarse mediante la medición bioquímica del AMPc mensajero intracelular (Klotz, K. N. y cols., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
Es sabido que el sistema de receptores A1 incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de los canales iónicos, tanto de potasio como de calcio. El subtipo A3, además de su asociación con la adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C, por lo que activa los canales iónicos de calcio.
Se ha clonado el receptor A1 (326-328 aminoácidos) de varias especies (cánidos, humano, rata, perro, pollo, bovino, cobaya) con una identidad de secuencia del 90-95 % entre las especies de mamíferos. El receptor A2A (409-412 aminoácidos) se ha clonado a partir de cánidos, rata, humano, cobaya y ratón. El receptor A2B (332 aminoácidos) se ha clonado a partir de humano y ratón, encontrándose una homología del 45 % entre el receptor A2B humano y los receptores A1 y A2A también humanos. El receptor A3 (317-320 aminoácidos) se ha clonado a partir de humano, rata, perro, conejo y oveja.
Se ha sugerido que los subtipos de receptores A1 y A2A tienen funciones complementarias en la regulación del suministro de energía de la adenosina. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, difunde desde la célula y actúa a nivel local activando los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (Ai y A3) o aumentar su aporte (A2<a>) restableciendo de este modo el equilibrio de aporte/demanda de energía en el tejido. La acción de ambos subtipos es aumentar la cantidad de oxígeno disponible para los tejidos y proteger a las células frente al daño causado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir los daños durante traumatismos como la hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad epiléptica. Adicionalmente, es sabido que la unión de agonistas de los receptores de adenosina a los mastocitos que expresan el receptor A3 de rata tiene como resultado un aumento de las concentraciones de inositol trifosfato y calcio intracelular, lo que potencia la secreción inducida por antígeno de mediadores inflamatorios. Por tanto, los receptores A3 participan mediando en las crisis asmáticas y en otras respuestas alérgicas.
Estos receptores de adenosina están codificados por genes característicos y se clasifican según su afinidad por los análogos de adenosina y antagonistas metilxantina (Klinger y cols., Cell Signal., 14 (2 ): 99-108, 2002).
Con respecto a la función de la adenosina sobre el sistema nervioso, las primeras observaciones se realizaron sobre los efectos de la cafeína, la más utilizada de todas las drogas psicoactivas. En realidad, la cafeína es un conocido antagonista de los receptores de adenosina que puede mejorar el estado de conciencia y las habilidades de aprendizaje de los mamíferos. La vía del receptor A2<a>de adenosina es responsable de estos efectos (Fredholm y cols., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang y cols., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005) y los efectos de la cafeína sobre la vía de señalización de los receptores A2<a>de adenosina alentaron a la investigación de antagonistas de A2<a>potentes y altamente específicos.
En mamíferos, los receptores A2<a>de adenosina tienen una distribución limitada en el cerebro y se encuentran en el cuerpo estriado, el tubérculo olfatorio y el núcleo accumbens (Dixon y cols., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461 8, 1996). Pueden observarse niveles de expresión elevados e intermedios en células inmunes, corazón, pulmón y vasos sanguíneos. En el sistema periférico, parece que G3 es la principal proteína G asociada con los receptores A2<a>de adenosina, aunque se ha demostrado que los receptores A2A de adenosina del cuerpo estriado median sus efectos a través de la activación de una proteína G denominada G0 (Kull y cols., Mol. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), que es similar a G3 y también se une a la adenilato ciclasa.
Hasta la fecha, los estudios realizados en ratones genéticamente modificados y los análisis farmacológicos sugieren que los receptores A2<a>representan una diana terapéutica prometedora para el tratamiento de los trastornos y enfermedades del sistema nervioso central (SNC), como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (THDA), el ictus (lesión cerebral isquémica) y la enfermedad de Alzheimer (Fredholm y cols., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385 412, 2005; Higgins y cols.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; Dall' Igna y cols., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash y cols., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007, Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003, Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010, J. Alzheimer Dis., supl. 1, 117-126, 2010, J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009, Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010, J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008) así como en diversas psicosis de origen orgánico (Weiss y cols., Neurology, 61 (11 supl. 6): 88-93, 2003).
El uso de ratonesknockoutpara los receptores A2<a>de adenosina ha permitido demostrar que la inactivación de este tipo de receptores de adenosina protege frente a la muerte de células neuronales inducida por isquemia (Chen y cols., J. Neurosci., 19 (21 ): 9192-200, 1999 y Monopoli y cols., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) y por la toxina mitocondrial 3-NP (Blum y cols., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Estos resultados proporcionaron la base para el tratamiento de la isquemia y la enfermedad de Huntington con antagonistas de los receptores A2<a>de adenosina. El bloqueo de los receptores A2<a>de adenosina también tiene un efecto antidepresivo (El Yacoubi y cols., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). Finalmente, este bloqueo previene la disfunción de la memoria (Cunha y cols., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi y cols., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008) y esta podría ser una vía terapéutica prometedora para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Para revisiones relacionadas con los receptores A2<a>de adenosina véase, por ejemplo, Moreau y cols. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) y Svenningsson y cols. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).
Hasta la fecha, varios antagonistas de los receptores A2<a>de adenosina han mostrado un potencial prometedor para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como ejemplo, en EE. UU. se realizó un ensayo clínico en fase III con KW-6002 (istradefilina) después de que los estudios demostraran su eficacia para el alivio de los síntomas de la enfermedad (Bara-Himenez y cols., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 y Hauser y cols., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). S<c>H420814 (preladenant), que se está estudiando en un ensayo clínico en fase II en EE. UU., produce una mejora de la función motora en modelos animales de enfermedad de Parkinson (Neustadt y cols. Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001), así como en pacientes humanos (Hunter J. C, póster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).
Además de la apreciada utilidad de los antagonistas de los receptores A2A para tratar enfermedades neurodegenerativas, esos compuestos se han considerado para indicaciones sintomáticas complementarias. Estas se basan en la evidencia de que la activación de los receptores A2A puede contribuir a la fisiopatología de una amplia gama de trastornos y disfunciones neuropsiquiátricas como depresión, somnolencia diurna excesiva, síndrome de piernas inquietas, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y fatiga cognitiva (Neurology, 61 (supl. 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
Algunos autores sugieren la aplicación de antagonistas de A2A para el tratamiento de la diabetes (documentos WO1999035147 y WO2001002400). Otros estudios sugieren la implicación de los receptores A2A de adenosina en la cicatrización de heridas o en la fibrilación auricular (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
Algunos de los antagonistas potentes de los receptores A2A de adenosina descubiertos en el pasado por las compañías farmacéuticas se han llevado a ensayos clínicos mostrando resultados positivos y demostraron el potencial de esta clase de compuestos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Parkinson, Huntington o Alzheimer, así como de otras enfermedades relacionadas con el SNC como depresión, síndrome de piernas inquietas y trastornos del sueño y ansiedad (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466 480, 2010 y las referencias incluidas en el mismo; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).
Entre los inhibidores conocidos de A2A se encuentran istradefilina (KW-6002), preladenant (SCH420814), SCH58261, CGS15943, tozadenant, vipadenant (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 y DT0926 que, en la mayoría de los casos, se han desarrollado para la enfermedad de Parkinson.
Se han clonado los receptores A2B de adenosina del hipotálamo de rata (Rivkess y Reppert, Mol Endocrinol. 1992 Oct;6(10):1598-604), hipocampo humano (Pierce y cols., Biochem Biophys Res Commun. 1992 Ago 31;187(1 ):86-93) y mastocitos de ratón (Marquardt y cols., J Immunol. 1994 May 1;152(9):4508-15), empleando técnicas convencionales de reacción en cadena de la polimerasa con cebadores oligonucleotídicos degenerados diseñados para reconocer regiones conservadas de la mayoría de los receptores acoplados a proteína G. Los receptores A2B humanos comparten una homología de secuencia de aminoácidos del 86 al 87 % con los receptores A2B de rata y ratón (Rivkees y Reppert, 1992; Pierce y cols., 1992; Marquardt y cols., 1994) y del 45 % con los receptores A1 y A2A humanos. Como era de esperar entre especies estrechamente relacionadas, los receptores A2B de rata y ratón comparten una homología de secuencia de aminoácidos del 96 %. Por comparación, la identidad global de aminoácidos entre los receptores A1 de distintas especies es del 87 % (Palmer y Stiles, Neuropharmacology, 1995 Jul;34(7):683-94). Los receptores A2A comparten el 90 % de homología entre especies (Ongini y Fredholm, Trends Pharmacol Sci. 1996 Oct; 17(10): 364-72), encontrándose el mayor número de diferencias en el segundo lazo extracelular y en el dominio C-terminal largo (Palmer y Stiles, 1995). El grado más bajo (72 %) de identidad entre especies se observa en las secuencias de los receptores A3 (Palmer y Stiles, 1995).
El análogo de adenosina NECA sigue siendo el agonista de A2B más potente (Bruns, Biochem Pharmacol. 1981 Feb 15; 30(4): 325-33; Feoktistov y Biaggioni, Mol. Pharmacol. 1993 Jun; 43(6):909-14, Pharmacol. Rev. 1997 Dic;49(4):381-402; Brackett y Daly, Biochem Pharmacol, 1994 Mar 2;47(5):801-14), con una concentración que produce el 50 % del efecto máximo (EC50) para la estimulación de la adenilato ciclasa de aproximadamente 2 |<j>M. No obstante, no muestra selectividad y activa a otros receptores de adenosina incluso con mayor afinidad, con una EC<50>en el rango nanomolar bajo (A1 y A2A) o nanomolar alto (A<3>). Por tanto, la caracterización de los receptores A2B a menudo se basa en la falta de eficacia de los compuestos que son agonistas potentes y selectivos de otros tipos de receptores. Los receptores A2B se han caracterizado mediante un método de exclusión, es decir, por la falta de eficacia de agonistas específicos para otros receptores. El agonista de A2A selectivo CGS-21680 (Webb y cols., J Biol Chem. 1992 Dic 5;267(34):24661-8), por ejemplo, ha resultado útil para diferenciar entre los receptores A2A y A2B de adenosina (Hide y cols., Mol Pharmacol. 1992 Feb;41(2):352-9; Chern y cols., Mol Pharmacol. 1993 Nov;44(5):950-8; Feoktistov y Biaggioni, J Clin Invest. 1995 Oct;96(4):1979-86; van der Ploeg y cols., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1996 Feb; 353(3): 250-60). Ambos receptores se acoplan positivamente a la adenilato ciclasa y se activan mediante el agonista no selectivo NECA. CGS-21680 es prácticamente ineficaz sobre receptores A2B aunque es tan potente como NECA en la activación de receptores A2A, con una EC50 en el intervalo nanomolar bajo de ambos agonistas (Jarvis y cols., Brain Res. 1989 Abr 10;484(1-2): 111-8; Nakane y Chiba, Heart Vessels. 1990; 5(2):71-5; Webb y cols., 1992; Hide y cols., 1992; Feoktistov y Biaggioni, 1993; Alexander y cols., Br J Pharmacol. 1996 Nov, 119(6):1286-90). Los receptores A2B también tienen una afinidad muy baja por el agonista selectivo de A1 R-PIA (Feoktistov y Biaggioni, 1993; Brackett y Daly, Biochem Pharmacol. 1994 Mar 2;47(5):801-14), así como por el agonista selectivo de A3 N<6>-(3-yodobencil)-N-metil-5'-carbamoiladenosina (IB-MECA) (Feoktistov y Biaggioni, 1997). El perfil de agonistas NeCA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 se determinó en células de eritroleucemia humana (HEL) para la acumulación de AMPc mediada por A2B. La diferencia entre la EC50 para NECA y el resto de los agonistas es de aproximadamente 2 órdenes de magnitud. Por tanto, las respuestas mostradas por NECA a concentraciones en el rango micromolar bajo (1-10 |<j>M), pero no por R-PIA, IB-M<e>CA o CGS-21680, son características de los receptores A2B.
Mientras que los receptores A2B tienen, en general, una afinidad más baja por los agonistas en comparación con otros subtipos de receptores, esto no se cumple para los antagonistas. La relación entre estructura y actividad de los antagonistas de adenosina sobre los receptores A2B no se ha caracterizado por completo, aunque al menos algunas xantinas son antagonistas tan potentes o más de los subtipos de receptores A2B que de otros subtipos. En especial, DPSPX (1,3-dipropil-8-sulfofenilxantina), DPCPX (1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina), DPX (1,3-dietilfenilxantina), el fármaco antiasmático enprofilina (3-n-propilxantina) y el compuesto no xantina 2,4-dioxobenzopteridina (aloxazina) tienen afinidades en el rango nM medio a alto.
Otros inhibidores de A2B conocidos son ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 y MRS1754.
En este documento se describe que los receptores de adenosina tienen una función no superflua en la regulación por disminución de la inflamaciónin vivoactuando como «PARADA» fisiológica (mecanismo de terminación) que puede limitar la respuesta inmunitaria y, por tanto, proteger a los tejidos normales de un daño inmune excesivo durante la patogénesis de diferentes enfermedades.
Los antagonistas de los receptores A2A proporcionan un aumento a largo plazo de las respuestas inmunitarias reduciendo la tolerancia mediada por linfocitos T a los estímulos antigénicos, aumentando la inducción de linfocitos T de memoria y mejorando la eficacia de la administración de anticuerpos pasivos para el tratamiento del cáncer y las enfermedades infecciosas, mientras que los agonistas de los receptores A2A proporcionan reducción a largo plazo de las respuestas inmunitarias potenciando la tolerancia mediada por linfocitos T a los estímulos antigénicos, en especial reduciendo el uso de fármacos inmunosupresores en determinadas afecciones.
La modulación inmunitaria es un aspecto crítico del tratamiento de varias enfermedades y trastornos. En particular, los linfocitos T presentan una función vital en la lucha contra las infecciones y tienen la capacidad de reconocer y destruir las células cancerosas. La mejora de las respuestas mediadas por linfocitos T es un componente clave para potenciar las respuestas a fármacos. No obstante, es fundamental en la modulación inmunitaria que cualquier mejora de una respuesta inmunitaria esté equilibrada con la necesidad de prevenir la autoinmunidad así como la inflamación crónica. La inflamación crónica y el autorreconocimiento mediante linfocitos T es la causa principal de la patogénesis de trastornos sistémicos como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico. Adicionalmente, es necesaria una inmunosupresión prolongada para prevenir el rechazo de órganos e injertos trasplantados.
La inmunodepresión inducida por tumor es un obstáculo importante para la eficacia de los tratamientos antineoplásicos actuales. Debido a su notable eficacia clínica frente a una gama más amplia de cánceres, los éxitos recientes con inhibidores del bloqueo de los puntos de control inmunitario como anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PDL1 están revolucionando los tratamientos antineoplásicos.
La adenosina es una de las nuevas dianas inmunosupresoras prometedoras que se han descubierto en estudios preclínicos. Este metabolito es producido por la ectoenzima CD73 expresada en las células supresoras del huésped y en las células tumorales. El aumento de la expresión de CD73 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con diferentes cánceres, como el cáncer colorrectal (Liu y cols., J. Surgical Oncol., 2012), cáncer gástrico (Lu y cols., World J. Gastroenterol., 2013) y cáncer de vesícula (Xiong y cols., Cell and Tissue Res., 2014). Los estudios preclínicos han demostrado que los efectos protumorales de CD73 pueden estar dirigidos (al menos en parte) por la inmunosupresión mediada por adenosina. Como se ha descrito anteriormente, la adenosina se une a cuatro receptores conocidos A1, A2A, A2B y A3, sabiéndose que la activación de los receptores A2A y A2B suprime las funciones efectoras de muchas células inmunes, es decir, los receptores A2A y A2B inducen una acumulación dependiente de adenilato ciclasa de AMPc que lleva a la inmunosupresión. Puesto que el uso de antagonistas de A1 y A3 podría contrarrestar el efecto deseado y los agonistas de A1 y A3 sirven como posibles fármacos cardioprotectores, es necesario conseguir una selectividad hacia A1 y A3 (Antonioli y cols., Nat. Rev. Cancer, 2013, Thiel y cols., Microbes and Infection, 2003). En el microambiente del tumor se ha demostrado que la activación de ambos receptores A2A y A2B suprime la inmunidad antitumoral y aumenta la diseminación de los tumores CD73. Además, el bloqueo de A2A o A2B con moléculas pequeñas antagonistas puede reducir las metástasis tumorales. Se ha encontrado que el bloqueo de los receptores A2A puede superar a los mecanismos de escape tumoral que incluyen tanto la anergia como la inducción de linfocitos T reguladores causada por las células tumorales, y causar susceptibilidad tumoral prolongada al tratamiento. Ohta y cols. mostraron el rechazo de aproximadamente el 60 % de los tumores de tipo melanoma CL8-1 establecidos en ratones deficientes en el receptor A2A en comparación con la ausencia de rechazo en ratones normales (Ohta y cols.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). En consonancia, los investigadores también mostraron mejoras en la inhibición del crecimiento tumoral, destrucción de las metástasis y prevención de la neovascularización por linfocitos T antitumorales tras el tratamiento con un antagonista de los receptores A2A.
Se ha demostrado que los tumores escapan a la destrucción inmunitaria impidiendo la activación de los linfocitos T mediante la inhibición de los factores coestimuladores en las familias B7-CD28 y TNF, así como atrayendo a linfocitos T reguladores, que inhiben las respuestas de linfocitos T antitumorales (Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, y cols., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum y cols., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Debido a que la expresión de los receptores A2A aumenta en los linfocitos tras su activación, los tratamientos que liberan las respuestas efectoras de los linfocitos, como anti-CTLA-4 y anti-PD-1, pueden aumentar también los efectos de inmunosupresión mediada por A2A. El bloqueo de los puntos de control inmunitario en combinación con antagonistas de A2A o antagonistas dobles de A2A/2B aumenta la magnitud de las respuestas inmunitarias a los tumores y las metástasis. Por consiguiente, la combinación de inhibición de A2A con un tratamiento anti-PD-1 potencia la producción de IFN-y por los linfocitos T en un cocultivo con células tumorales MC38, mejora la supervivencia de los ratones en un modelo de tumor mamario 4T1 y disminuye el crecimiento tumoral en tumores AT-3ovadim CD73+ (Beavis y cols., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal y cols., Cancer Res., 2014).
Asimismo, los estudios preclínicos demostraron que la inhibición de A2B induce una disminución del crecimiento tumoral y una prolongación de la supervivencia de los ratones en modelos de carcinoma pulmonar de Lewis, carcinoma de vejiga MB49 y ortotópico de carcinoma mamario 4T1 (Ryzhov y cols., Purinergic Signal. 2009 Sep;5(3):289-98, Cekic y cols., J Immunol. 2012 Ene 1; 188(1): 198-205) y la combinación de inhibición de A2B con tratamiento anti-PD-1 reduce las metástasis pulmonares de tumores melanoma B16-F10 y mejora la supervivencia de los ratones en el modelo de tumor mamario 4T1.
En el documento WO 03/050241 se describen los métodos para aumentar la respuesta inmunitaria a un antígeno, aumentando la eficacia de las vacunas o la respuesta inmunitaria frente a un antígeno tumoral o la destrucción del tumor mediada por células inmunes administrando un agente que inhibe la adenosina extracelular o sus receptores.
En los documentos WO 2004/089942, WO 2005/000842 y WO 2006/008041 se describen derivados de benzotiazol y en el documento WO 2010/084425 se describen derivados de imidazopiridin-carbonil-benzamida como inhibidores de A2A para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En los documentos WO 2004/092171 y WO 2005/028484 se describen derivados de tiazolopiridina y pirazolopirimidina similares también como inhibidores de A2A para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. No obstante, estos compuestos no muestran una actividad inhibidora de A2B significativa y no solo muestran buenas propiedades farmacocinéticas en rata, el modelo animal para la enfermedad de Parkinson, sino también en ratón, el modelo animal para el cáncer. Adicionalmente, no se demuestra que los compuestos sean capaces de prevenir la inmunosupresión y, por tanto, son capaces de ayudar en la inhibición del crecimiento tumoral inducida por linfocitos T antitumorales, la reducción o destrucción de metástasis y la prevención de la neovascularización.
Por otra parte, en los documentos WO 2017/028314, WO 2008/112695 y WO 2014/052563 se describen compuestos heterocíclicos unidos a pirazolo como ERK o inhibidores de proteína quinasa, respectivamente.
Por tanto, sigue existiendo una necesidad de tratamientos que proporcionen un aumento prolongado de las respuestas inmunitarias a antígenos específicos, especialmente para el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos. De este modo, el objeto de la presente invención es proporcionar métodos de tratamiento que permitan simplificar los protocolos de tratamiento y potenciar las respuestas inmunitarias frente a determinados antígenos. Un objeto específico de la invención es proporcionar métodos mejorados de prevención o tratamiento de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos en un huésped, especialmente proporcionar antagonistas dobles de A2A/2B eficaces para el tratamiento y prevención de estas enfermedades.
Resumen de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado que los derivados de 5-azaindazol según la presente invención son inhibidores altamente eficaces de los receptores A2A y A2B de adenosina y, por tanto, pueden utilizarse como fármacos, especialmente para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos (como, por ejemplo, el cáncer), así como enfermedades y trastornos infecciosos.
En especial, al contrario que los antagonistas de los receptores A2A de adenosina monoespecíficos, por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO 2010/084425, los compuestos de la presente invención muestran sorprendentemente una actividad doble sobre A2A/A2B lo cual es preferible para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos según se ha descrito anteriormente.
Asimismo, según se ha discutido anteriormente, la adenosina en el microambiente tumoral puede inhibir la actividad de los linfocitos T mediante la señalización a través de los receptores A2A y suprimir la secreción de citoquinas por dichos linfocitos T. Los agonistas específicos de A2A como NECA, al igual que la adenosina, inhiben la secreciónin vitroein vivode citoquinas por parte de los linfocitos T. Por el contrario, los posibles antagonistas de A2A o los antagonistas dobles de A2AA2B pueden rescatar a los linfocitos T de esta inhibición. Los compuestos de la presente invención son capaces de impedir la supresión de la secreción de citoquinas inducida por adenosina o por agonistas específicos de A2A como CGS-2168, lo que es preferible para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos según se ha descrito anteriormente. Por tanto, los compuestos de la presente invención sorprendentemente son capaces de prevenir la inmunosupresión y, de este modo, ayudar en la inhibición del crecimiento tumoral inducida por linfocitos T antitumorales, la reducción o destrucción de metástasis y la prevención de la neovascularización.
En la presente invención se proporciona un derivado de 5-azaindazol con la siguiente fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
En la fórmula (I), los grupos R1A y R1B se unen entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos R<11>; o, alternativamente, R1A y R1B se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -CO(alquilo C1-5), carbociclilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y el resto alquilo de dicho -CO(alquilo C1-5) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R<12>, y adicionalmente, donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R<13>.
Cada R<11>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<0-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SH, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y -(alquileno C<0-3>)heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C<1-5>, alquenilo C<2-5>, alquinilo C<2-5>, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Cada R<12>se selecciona independientemente a partir de -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -<c>H<o>, -CO-(alquilo C1-5), -C<o>O<h>, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo Ci<-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo Ci<-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo Ci<-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Cada R<13>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno Cü<-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-<s>H, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-cicloalquilo y -(alquileno C<0-3>)-heterocicloalquilo.
R<2>y R<4>se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<0-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SH, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-COOH, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5 , -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C<1-5>), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
R<3>se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-<s>H, -(alquileno C<1-5>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-halógeno, haloalquilo C1-5, -(alquileno C<1-5>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-CF<3>, -(alquileno C<1-5>)-CN, -(alquileno C<1-5>)-NO<2>, -(alquileno C<1-5>)-Si(alquilo C<1-5>)<3>, -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-Si(alquilo C<1-5>)<3>, -(alquileno C<1-5>)-CHO, -(alquileno C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-COOH, -(alquileno C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-CO-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-NH-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-NH-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-5>)-carbociclilo y -(alquileno C<0-5>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C<0-5>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-5>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre sí a partir de alquilo C<1-5>, alquenilo C<2-5>, alquinilo C<2-5>, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo Ci<-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo Ci<-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo Ci-s)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo Ci<-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo Ci<-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
El grupo de anillos A es un heteroarilo bicíclico, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
Cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<ü>-3)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-<s>H, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C1-s)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-O<h>, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades mencionadas anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento. Asimismo, la composición farmacéutica también puede comprender uno o más fármacos (o principios activos) adicionales.
Del mismo modo, la invención también se refiere a un preparado farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente el preparado farmacéutico además comprende uno o más excipientes y/o adyuvantes. Asimismo, el preparado farmacéutico también puede comprender uno o más fármacos (o principios activos) adicionales.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende cualquier de las entidades mencionadas anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo o una enfermedad o trastorno infeccioso.
Asimismo, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo o una enfermedad o trastorno infeccioso.
Descripción detallada de la invención
Según se explicó anteriormente, se ha encontrado sorprendentemente que los derivados de 5-azaindazol de fórmula (I) según la presente invención son inhibidores dobles altamente eficaces de los receptores A2A y A2B de adenosina, como también se demostró en los ejemplos adjuntos, lo que los hace especialmente adecuados como fármacos, incluso para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno que está causado, favorecida y/o propagado por la adenosina u otros agonistas de los receptores A2A y/o A2B, o una enfermedad o trastorno conectado (o asociado) con los receptores A2A y/o A2B de adenosina; en especial, los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse de forma ventajosa para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo (como por ejemplo, el cáncer) o una enfermedad o trastorno infeccioso.
La enfermedad o trastorno hiperproliferativo que será tratado o prevenido según la presente invención es preferiblemente el cáncer. El cáncer se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, hiperplasia de cuello uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer coriónico, leucemia granulocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, trombocitosis esencial, carcinoma genitourinario, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma medular de tiroides, melanoma, mieloma múltiple, micosis fungoide, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer pulmonar no microcítico, sarcoma osteogénico, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, policitemia vera, carcinoma cerebral primario, macroglobulinemia primaria, cáncer de próstata, cáncer de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de piel, cáncer pulmonar microcítico, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y tumor de Wilms.
La enfermedad o trastorno hiperproliferativo que se va a tratar o prevenir según la invención también puede seleccionarse a partir de degeneración macular relacionado con la edad, enfermedad de Crohn, cirrosis, trastorno crónico relacionado con la inflamación, retinopatía diabética proliferativa, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, granulomatosis, hiperproliferación inmunitaria asociada con trasplante de órganos o tejidos y enfermedad o trastorno inmunoproliferativo. La enfermedad/trastorno inmunoproliferativo se selecciona preferiblemente a partir de enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémica (LES), hiperproliferación vascular derivada de hipoxia retiniana y vasculitis.
Además, la enfermedad o trastorno infeccioso que se va a tratar o prevenir según la presente invención se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por:
(a) enfermedades infecciosas inducidas por virus, preferiblemente aquellas causadas por retrovirus, hepadnavirus, herpesvirus, flaviviridae y/o adenovirus,
donde el retrovirus se selecciona preferiblemente a partir de lentivirus u oncorretrovirus, donde el lentivirus se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por V IH -<1>, VIH-<2>, VIF, VIB, VIS, VIHS, CAEV, VMV y EIAV, donde el oncorretrovirus se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por HTLV-I, HTLV-II y BLV, donde el hepadnavirus se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por HBV, G SH V y WHV, donde el herpesvirus se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV y HHV<8>y donde el flaviviridae se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por HCV, virus del Nilo Occidental y de la fiebre amarilla;
(b) enfermedades infecciosas bacterianas causadas por una bacteria Gram-positiva, donde la bacteria Grampositiva se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por estafilococos sensibles y resistentes a meticilina (incluidos, por ejemplo,Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticusy estafilococos coagulasa negativos),Staphylococcus aureuscon sensibilidad intermedia a glucopéptidos (GISA), estreptococos sensibles y resistentes a penicilina (incluidosStreptococcus pneumoniae,Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguisy estreptococos del grupo C [GCS], estreptococos del grupo G [GGS] yStreptococcus viridans),enterococos (incluidas cepas sensibles y resistentes a vancomicina comoEnterococcus faecalisyEnterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydiaspp. (incluida, por ejemplo,C. pneumoniae)yMycobacterium tuberculosis;
(c) enfermedades infecciosas bacterianas que están causadas por bacterias Gram-negativas, donde las bacterias Gram-negativas se seleccionan preferiblemente a partir del grupo compuesto por el géneroEnterobacteriaceae,que incluye, por ejemplo,Escherichia spp.(incluida, por ejemplo,Escherichia coli), Klebsiellaspp.,Enterobacterspp.,Citrobacterspp.,Serratiaspp.,Proteusspp.,Providenciaspp.,Salmonellaspp.,Shigellaspp., el géneroPseudomonas(incluida, por ejemplo,P. aeruginosa), Moraxellaspp. (incluida, por ejemplo,M. catarrhalis), Haemophilusspp. yNeisseriaspp.; y
(d) enfermedades infecciosas inducidas por parásitos intracelulares activos que se selecciona preferiblemente a partir del grupo compuesto por el filoApicomplexa, Sarcomastigophora(incluidos, por ejemplo,Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, BabesiaoTheileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, CoccidiayTrichomonadia.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) según la presente invención son antagonistas de receptores A2A altamente eficaces, estos también pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de trastornos del movimiento, dolor agudo y crónico, trastornos afectivos, trastornos de degeneración del sistema nervioso central y periférico, esquizofrenia y psicosis relacionadas, trastornos cognitivos, trastornos de atención, lesiones del sistema nervioso central, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia muscular, trastornos del sueño, trastornos oculares, trastornos cardiovasculares, fibrosis hepática, cirrosis, hígado graso, drogadicción, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
El compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se proporciona de acuerdo con la presente invención, se describirá con más detalle a continuación
En la fórmula (I), los grupos R1A y R1B se unen entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos R<11>; o, alternativamente, R1A y R1B se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -CO(alquilo C1-5), carbociclilo (p. ej., cicloalquilo o arilo) y heterociclilo (p. ej., heterocicloalquilo o heteroarilo), donde dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y el resto alquilo de dicho -CO(alquilo C1-5) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos R<12>, y adicionalmente, donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos R<13>.
Preferiblemente, los grupos R1A y R1B se unen entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11.
El heterocicloalquilo que se forma a partir de R1A, R 1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B (y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<11>) es preferiblemente un heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico (p. ej., un heterocicloalquilo bicíclico fusionado, con puentes o espirocíclico, o un heterocicloalquilo tricíclico fusionado, con puentes y/o espirocíclico); más preferiblemente, es un heterocicloalquilo monocíclico con<3>,<4>,<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo (especialmente<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo), un heterocicloalquilo bicíclico (p. ej., un heterocicloalquilo bicíclico fusionado, con puentes y espirocíclico; especialmente un heterocicloalquilo bicíclico con puentes), donde cada anillo de dicho heterocicloalquilo bicíclico independientemente tiene<3>,<4>,<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo (especialmente<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo) o un heterocicloalquilo tricíclico (p. ej., un heterocicloalquilo tricíclico fusionado, con puentes y/o espirocíclico; especialmente un heterocicloalquilo tricíclico con puentes), donde cada anillo de dicho heterocicloalquilo tricíclico independientemente tiene<3>,<4>,<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo (especialmente<5>,<6>,<7>u<8>átomos de anillo). En el heterocicloalquilo formado a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B, uno o más átomos de carbono del anillo pueden opcionalmente oxidarse (para formar un grupo oxo -C(=O)-), uno o más átomos de nitrógeno del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse y/o uno o más átomos de azufre del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse (p. ej., para formar un grupo sulfonilo -S(=O)2-). Además se prefiere que el heterocicloalquilo (incluido cualquiera de los ejemplos preferidos mencionados anteriormente del heterocicloalquilo) contenga uno o más átomos de nitrógeno del anillo (es decir, el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B) y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (donde dicho heteroátomo del anillo opcional, si está presente, es preferiblemente un átomo de oxígeno del anillo), donde los átomos del anillo restantes son todos átomos de carbono.
Entre los ejemplos del heterocicloalquilo, que se forma a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B, se incluye cualquiera de los respectivos grupos heterocicloalquilo comprendidos en cualquiera de los compuestos específicos de la invención descritos en este documento a continuación en la sección de ejemplos. En especial, el heterocicloalquilo formado a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B pueden seleccionarse, por ejemplo, a partir de cualquiera de los grupos siguientes:
Entre los ejemplos especialmente preferidos del heterocicloalquilo, que se forma a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno al que están unidos R1A y R1B (y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<11>), se incluyen 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, donde dicho 1,4-oxazepan-4-ilo, dicho piperidin-1-ilo, dicho 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo y dicho 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R<11>; dicho piperidin-1-ilo está preferiblemente sustituido con -OH en posición 4 (o con -OH y -CH3 en posición 4) y está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R<11>; dicho 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo está preferiblemente sustituido con -OH en posición 3 (especialmente en configuración endo; es decir,3-endo-hidroxi-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-No), y está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R11 y dicho 1,4-oxazepan-4-ilo puede estar sustituido con -OH en posición 6 y puede estar opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R11.
Por consiguiente, es especialmente preferido que R1A y R1B estén unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R1
Incluso más preferiblemente, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R1
Incluso aún más preferiblemente, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R11.
Más preferiblemente, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
OH
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11.
Cada R<11>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<0-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SH, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-Co-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3 )-carbociclilo y -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-3>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Preferiblemente, cada R<11>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-O<h>, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Más preferiblemente, cada R<11>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Incluso más preferiblemente, cada R<11>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p. ej., -NHCH3), -N(alquilo C<1-4>)(alquilo C1-4) (p. ej., -N(CH<3>)<2>), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I), -CF3 y -CN.
Cada R<12>se selecciona independientemente a partir de -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -<c>H<o>, -CO-(alquilo C1-5), -C<o>O<h>, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Preferiblemente, cada R<12>se selecciona independientemente a partir de -OH, -O(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C<1-4>)(alquilo C1-4), halógeno, -CF3 y -CN.
Cada R<13>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno Cü<-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-<s>H, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-Co-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-Co-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-SO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-cicloalquilo y -(alquileno C<0-3>)-heterocicloalquilo.
Preferiblemente, cada R<13>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-O<h>, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C<1-5>), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C<1-5>), halógeno, haloalquilo C<1-5>, -O-(haloalquilo C<1-5>), -CF<3>, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Más preferiblemente, cada R<13>se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-4, -OH, -O(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C<1-4>)(alquilo C1-4), halógeno, -CF3 y -CN.
R<2>y R<4>se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C<2-5>, -(alquileno C<0-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SH, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno Co<-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-halógeno, -(alquileno Co<-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-CF<3>, -(alquileno Co<-3>)-CN, -(alquileno Co<-3>)-NO<2>, -(alquileno Co<-3>)-CHO, -(alquileno Co<-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-COOH, -(alquileno Co<-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno Co<-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-( alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-carbociclilo y -(alquileno Co<-3>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno Co<-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno Co<-3>)-heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos que se seleccionan independiente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Preferiblemente, R<2>y R<4>se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno Co<-3>)-OH, -(alquileno Co<-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno Co<-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SH, -(alquileno Co<-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH<2>, -(alquileno Co<-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-halógeno, -(alquileno Co<-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-CF<3>, -(alquileno Co<-3>)-CN, -(alquileno Co<-3>)-NO<2>, -(alquileno Co<-3>)-CHO, -(alquileno Co<-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-COOH, -(alquileno Co<-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-<c>O-NH2, -(alquileno Co<-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C<1-5>), -(alquileno Co<-3>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C<1-5>), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-cicloalquilo y -(alquileno Co<-3>)-heterocicloalquilo. Más preferiblemente, R<2>y R<4>se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -C<o>OH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Incluso más preferiblemente, R<2>y R<4>se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Incluso aún más preferiblemente, R<2>y R<4>se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p. ej., -NHCH3), -N(alquilo C<1-4>)(alquilo C1-4) (p. ej., -N(CH<3>)<2>), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I), -CF3 y -CN. Aún más preferiblemente, R<2>y R<4>son cada uno hidrógeno.
R<3>se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SH, -(alquileno C<1-5>)-S(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-NH(alquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-halógeno, haloalquilo C1-5, -(alquileno C<1-5>)-O-(haloalquilo C<1-5>), -(alquileno C<1-5>)-CF<3>, -(alquileno C<1-5>)-CN, -(alquileno C<1-5>)-NO<2>, -(alquileno C<1-5>)-Si(alquilo C<1-5>)<3>, -(alquileno C<1-5>)-O(alquileno C<1-5>)-Si(alquilo C<1-5>)<3>, -(alquileno C<1-5>)-CHO, -(alquileno C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-COOH, -(alquileno C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5 )-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-5>)-carbociclilo y -(alquileno Co<-5>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno Co<-5>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C<0-5>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tras) grupos seleccionados independientemente entre sí a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Preferiblemente, R<3>se selecciona a partir de haloalquilo C1-5, -(alquileno C<1-5>)-CN, -(alquileno C<1-5>)-SO-(alquilo C1-5) y -(alquileno C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5). Más preferiblemente, R<3>se selecciona a partir de haloalquilo C1-3 (p. ej., -CH2-CF3, -CH2-CHF2 o -CH2-CH2F), -(alquileno C<1-3>)-CN (p. ej., -CH2-CN), -(alquileno C<1-3>)-SO-(alquilo C1-3) (p. ej., -CH2-SO-CH3) y -(alquileno C<1-3>)-SO<2>-(alquilo C1-3) (p. ej., -CH2-SO2-CH3, -CH2CH2-SO2-CH3 o -CH2-SO2-CH2CH3). Incluso más preferiblemente, R<3>se selecciona a partir de haloalquilo C1-3 (especialmente -CH2-CF3) y -(alquileno C<1-3>)-SO<2>-(alquilo C1-3) (especialmente -CH2-SO2-CH3). Incluso aún más preferiblemente, R<3>es -CH2-CF3 o -CH2-SO2-CH3.
El grupo de anillos A es un heteroarilo bicíclico, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos RA.
Preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado (es decir, un heteroarilo compuesto por dos anillos que se han fusionado; por tanto, los dos anillos comparten dos átomos del anillo adyacentes), donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Más preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde cada uno de los dos anillos fusionados (de dicho heteroarilo bicíclico) tiene independientemente 5 o 6 átomos de anillo, y donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Incluso más preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde uno de los dos anillos fusionados tiene 5 átomos de anillo y el otro anillo fusionado tiene 6 átomos de anillo y, adicionalmente, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Incluso aún más preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde cada uno de los dos anillos fusionados es aromático, donde uno de los dos anillos fusionados tiene 5 átomos de anillo y el otro anillo fusionado tiene 6 átomos de anillo, y adicionalmente donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA; por consiguiente, es especialmente preferido que el anillo A sea un heteroarilo bicíclico fusionado, donde uno de los dos anillos fusionados es un anillo aromático de 5 átomos y el otro anillo es un anillo aromático de 6 átomos, y adicionalmente donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
Si el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado compuesto por un anillo de 5 átomos y otro anillo de 6 átomos (p. ej., como se ha descrito anteriormente), donde el heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA, se prefiere adicionalmente que el correspondiente heteroarilo bicíclico esté unido a través de su anillo de 5 átomos fusionado al resto 5-azaindazol del compuesto de fórmula (I). Incluso más preferiblemente, el heteroarilo bicíclico se une al resto 5-azaindazol del compuesto de fórmula (I) a través de un átomo de anillo de su anillo de 5 átomos fusionado, siendo este átomo de anillo adyacente a uno de los dos átomos de anillo compartidos por los dos anillos fusionados, como se muestra a continuación (no se muestran los heteroátomos contenidos en el heteroarilo bicíclico fusionado):
Es especialmente preferido que el anillo A sea un heteroarilo bicíclico con la siguiente fórmula (II):
donde cada uno de los dos anillos fusionados (del heteroarilo bicíclico) es aromático, donde cada átomo del anillo A (del heteroarilo bicíclico) es independientemente un átomo de carbono o nitrógeno, donde cada átomo del anillo B es independientemente un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, donde al menos uno de los átomos del anillo A y/o B es diferente a carbono, y donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Se entenderá que la flecha con el asterisco mostrada en la fórmula (II) indica el punto de unión del heteroarilo bicíclico al resto del compuesto de fórmula (I), es decir, al resto 5-azaindazol del compuesto de fórmula (I).
Además, para cada una de las definiciones generales o preferidas del anillo A descritas anteriormente en este documento, adicionalmente se prefiere que el correspondiente heteroarilo bicíclico comprenda 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo (más preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo, incluso más preferiblemente, 1 o 2 heteroátomos de anillo) que se seleccionan independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el resto de los átomos de anillo son todos átomos de carbono; los 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo mencionados pueden estar presentes solo en uno o en los dos anillos fusionados.
Incluso más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso aún más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Aún más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
cT í O
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<0-3>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-OH, -(alquileno C<0-3>)-O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SH, -(alquileno C<0-3>)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-halógeno, -(alquileno C<0-3>)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CF<3>, -(alquileno C<0-3>)-CN, -(alquileno C<0-3>)-NO<2>, -(alquileno C<0-3>)-CHO, -(alquileno C<0-3>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C m )-<c>O<o>H, -(alquileno C<0-3>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-Co-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C w)-O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH<2>, -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-SO<2>-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-NH-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno C<0-3>)-N(alquilo C i<-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -(alquileno Co<-3>)-carbociclilo y -(alquileno Co<-3>)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno Co<-3>)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno Co<-3>)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -N H-CO -O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo.
Se entenderá que cada grupo RA (si está presente) puede estar unido a un átomo de carbono del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo (si está presente) de uno cualquiera de los dos anillos del anillo A heteroarilo bicíclico, y está preferiblemente unido a un átomo de carbono del anillo del anillo A del heteroarilo bicíclico. Si el anillo A está sustituido con dos o más grupos RA, los correspondientes grupos RA pueden estar unidos solo a un anillo o a ambos anillos del anillo A heteroarilo bicíclico (es decir, pueden estar unidos al primer anillo y/o al segundo anillo del anillo A heteroarilo bicíclico). Además también se entenderá que solo aquellos átomos de anillo del anillo A que lleven un átomo de H pueden ser sustituidos con RA.
Preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C<1-5>)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)-SO<2>-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Más preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C<1-5>)-OH, -O(alquileno C<1-5>)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C<1-5>)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Incluso más preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I; especialmente -F o -Cl), -CF3 y -CN. Es especialmente preferido que cada RA sea independientemente halógeno, e incluso más preferiblemente cada RA es -F.
Según los significados descritos anteriormente de los grupos A y RA, se prefiere especialmente que el anillo A sea uno de los grupos siguientes:
donde el anillo de 6 átomos fusionado comprendido en cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos RA, donde cada grupo RA es independientemente halógeno (especialmente -F o -Cl) y donde cada RA es preferiblemente -F. Por consiguiente, el anillo A puede ser, por ejemplo:
Es especialmente preferido que el compuesto de fórmula (I) según la presente invención sea uno de los compuestos específicos de fórmula (I) descritos adicionalmente a continuación en la sección de ejemplos de esta memoria descriptiva, bien en forma no salina (p. ej., forma de base/ácido libre) o como sal o solvatos farmacéuticamente aceptable del respectivo compuesto.
Por consiguiente, se prefiere especialmente que el compuesto de fórmula (I) se selecciona a partir de:
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos.
La presente invención también se refiere a cada uno de los compuestos intermedios descritos a continuación en la sección de ejemplos de esta memoria descriptiva, incluyendo cualquiera de estos compuestos intermedios en forma no salina y en forma de sal (p. ej., una sal farmacéuticamente aceptable) del respectivo compuesto. En concreto, estos compuestos intermedios pueden utilizarse en la síntesis de los compuestos de fórmula (I).
En una primera realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos/variables de la fórmula (I) tienen los siguientes significados:
Los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11.
El heterocicloalquilo que se forma a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B (y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11) es preferiblemente un heterocicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico (p. ej., un heterocicloalquilo bicíclico fusionado, con puentes o espirocíclico, o un heterocicloalquilo tricíclico fusionado, con puentes y/o espirocíclico); más preferiblemente, es un heterocicloalquilo monocíclico con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo (especialmente 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo), un heterocicloalquilo bicíclico (p. ej., un heterocicloalquilo bicíclico fusionado, con puentes y espirocíclico; especialmente un heterocicloalquilo bicíclico con puentes), donde cada anillo de dicho heterocicloalquilo bicíclico independientemente tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo (especialmente 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo) o un heterocicloalquilo tricíclico (p. ej., un heterocicloalquilo tricíclico fusionado, con puentes y/o espirocíclico; especialmente un heterocicloalquilo tricíclico con puentes), donde cada anillo de dicho heterocicloalquilo tricíclico independientemente tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo (especialmente 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo). En el heterocicloalquilo formado a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B, uno o más átomos de carbono del anillo pueden opcionalmente oxidarse (para formar un grupo oxo -C(=O)-), uno o más átomos de nitrógeno del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse y/o uno o más átomos de azufre del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse (p. ej., para formar un grupo sulfonilo -S(=O)2-). Además se prefiere que el heterocicloalquilo (incluido cualquiera de los ejemplos preferidos mencionados anteriormente del heterocicloalquilo) contenga uno o más átomos de nitrógeno del anillo (es decir, el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B) y opcionalmente un heteroátomo del anillo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre (donde dicho heteroátomo del anillo opcional, si está presente, es preferiblemente un átomo de oxígeno del anillo), donde los átomos del anillo restantes son todos átomos de carbono.
Entre los ejemplos del heterocicloalquilo, que se forma a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B, se incluye cualquiera de los respectivos grupos heterocicloalquilo comprendidos en cualquiera de los compuestos específicos de la invención descritos en este documento a continuación en la sección de ejemplos. En especial, el heterocicloalquilo formado a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno que une R1A y R1B pueden seleccionarse, por ejemplo, a partir de cualquiera de los grupos siguientes:
Entre los ejemplos especialmente preferidos del heterocicloalquilo, que se forma a partir de R1A, R1B y el átomo de nitrógeno al que están unidos R1A y R1B (y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11), se incluyen 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, donde dicho 1,4-oxazepan-4-ilo, dicho piperidin-1-ilo, dicho 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo y dicho 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R11; dicho piperidin1-ilo está preferiblemente sustituido con -OH en posición 4 (o con -OH y -CH3 en posición 4) y está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R11; dicho 8-azabicido[3.2.1]octan-8-ilo está preferiblemente sustituido con -OH en posición 3 (especialmente en configuración endo; es decir,3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo), y está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R11 y dicho 1,4-oxazepan-4-ilo puede estar sustituido con -OH en posición 6 y puede estar opcionalmente sustituido además con uno o más grupos R11.
Por consiguiente, es especialmente preferido que R1A y R1B estén unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R1
Incluso más preferiblemente, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R1
Incluso aún más preferiblemente, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo que se selecciona a partir de
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R11.
En una primera realización, cada R11 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Preferiblemente, cada R11 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, -O<h>, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Más preferiblemente, cada R11 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p. ej., -NHCH3), -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4) (p. ej., -N(CH3)2), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I), -CF3 y -CN.
En esta primera realización, R2 y R4 se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<cm>)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-NO2, -(alquileno C0-3)-CHO, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo Ci-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-cO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-cO-N(alquilo Ci-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-NH2, -(alquileno Co-3)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-N(alquilo Ci-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-cicloalquilo y -(alquileno Co-3)-heterocicloalquilo. Preferiblemente, R2 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5 ), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Más preferiblemente, R2 y R4 se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Incluso más preferiblemente, R2 y R4 se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), -NH2, -NH(alquilo C1-4) (p. ej., -NHCH3), -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4) (p. ej., -N(CH3)2), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I), -CF3 y -CN. Aún más preferiblemente, R2 y R4 son cada uno hidrógeno.
En esta primera realización, R3 se selecciona a partir de haloalquilo C1-5, -(alquileno C1-5)-CN, -(alquileno C1-5)-SO-(alquilo C1-5) y -(alquileno C1-5)-SO2-(alquilo C1-5). Preferiblemente, R3 se selecciona a partir de haloalquilo C1-3 (p. ej., -CH2-CF3, -CH2-CHF2 o -CH2-CH2F), -(alquileno C1-3)-CN (p. ej., -CH2-CN), -(alquileno C1-3)-SO-(alquilo C1-3) (p. ej., -CH2-SO-CH3) y -(alquileno C1-3)-SO2-(alquilo C1-3) (p. ej., -CH2-SO2-CH3, -CH2CH2-SO2-CH3 o -CH2-SO2-CH2CH3). Más preferiblemente, R3 se selecciona a partir de haloalquilo C1-3 (especialmente -CH2-CF3) y -(C1-3 alquileno)-SO2-(alquilo C1-3) (especialmente -CH2-SO2-CH3). Incluso más preferiblemente, R3 es -CH2-CF3 o -CH2-SO2-CH3.
En esta primera realización, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde dicho heteroarilo bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde cada uno de los dos anillos fusionados (de dicho heteroarilo bicíclico) tiene independientemente 5 o 6 átomos de anillo, y donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Más preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde uno de los dos anillos fusionados tiene 5 átomos de anillo y el otro anillo fusionado tiene 6 átomos de anillo y, adicionalmente, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA. Incluso más preferiblemente, el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde cada uno de los dos anillos fusionados es aromático, donde uno de los dos anillos fusionados tiene 5 átomos de anillo y el otro anillo fusionado tiene 6 átomos de anillo, y adicionalmente donde dichos heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA; por consiguiente, es especialmente preferido que el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde uno de los dos anillos fusionados es un anillo aromático de 5 átomos y el otro anillo fusionado es un anillo aromático de 6 átomos y, adicionalmente, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
Si el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado compuesto por un anillo de 5 átomos y otro anillo de 6 átomos (p. ej., como se ha descrito anteriormente), donde el heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA, se prefiere adicionalmente que el correspondiente heteroarilo bicíclico esté unido a través de su anillo de 5 átomos fusionado al resto 5-azaindazol del compuesto de fórmula (I). Incluso más preferiblemente, el heteroarilo bicíclico se une al resto 5-azaindazol del compuesto de fórmula (I) a través de un átomo de anillo de su anillo de 5 átomos fusionado, siendo este átomo de anillo adyacente a uno de los dos átomos de anillo compartidos por los dos anillos fusionados, como se muestra a continuación (no se muestran los heteroátomos contenidos en el heteroarilo bicíclico fusionado):
Es especialmente preferido que el anillo A sea un heteroarilo bicíclico con la siguiente fórmula (II):
ii
donde cada uno de los dos anillos fusionados (del heteroarilo bicíclico) es aromático, donde cada átomo del anillo A (del heteroarilo bicíclico) es independientemente un átomo de carbono o nitrógeno, donde cada átomo del anillo B es independientemente un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, donde al menos uno de los átomos del anillo A y/o B es diferente a carbono, y donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
Además, para cada una de las definiciones generales o preferidas del anillo A descritas anteriormente en este documento, adicionalmente se prefiere que el correspondiente heteroarilo bicíclico comprenda 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo (más preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo, incluso más preferiblemente, 1 o 2 heteroátomos de anillo) que se seleccionan independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el resto de los átomos de anillo son todos átomos de carbono; los 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo mencionados pueden estar presentes solo en uno o en los dos anillos fusionados.
Incluso más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Incluso aún más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Aún más preferiblemente, el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En esta primera realización, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo Ci-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo. Preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN. Más preferiblemente, cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo), -OH, -O(alquilo C1-4) (p. ej., -OCH3 u -OCH2CH3), halógeno (p. ej., -F, -Cl, -Br o -I; especialmente -F o -Cl), -CF3 y -CN. Es especialmente preferido que cada RA sea independientemente halógeno, e incluso más preferiblemente cada RA es -F.
En una segunda realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una tercera realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
OH
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una cuarta realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una quinta realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una sexta realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una séptima realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
OH
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una octava realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una novena realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una décima realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una 11a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo
OH
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una 12a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una 13a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-CF3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una 14a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una 15a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
En una 16a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un rupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA
En una 17a realización específica, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los grupos R11, R2, R4 y RA son cada uno como se define en la primera realización específica descrita anteriormente, y donde los grupos/variables adicionales en la fórmula (I) tienen el siguiente significado:
los grupos R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más R11;
el grupo R3 es -CH2-SO2-CH3; y
el anillo A es un grupo
que está opcionalmente sustituido con uno o más RA.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, según o de forma análoga a las rutas de síntesis descritas en la sección de ejemplos, especialmente en el ejemplo 2.
También es posible realizar las reacciones por etapas en cada caso y modificar la secuencia de las reacciones de unión de las unidades con adaptación del concepto de grupo protector.
Los materiales de partida o compuestos de partida generalmente son conocidos. Si son nuevos, pueden prepararse mediante métodos conocidosper se.
Si se desea, los materiales de partida pueden formarse tambiénin situ,pero no aislándolos a partir de la mezcla de reacción, sino que en su lugar se convierten inmediatamente en los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se obtienen preferiblemente liberándolos de sus derivados funcionales mediante solvólisis, en particular mediante hidrólisis o mediante hidrogenólisis. Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen en consecuencia grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o más grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H que está conectado a un átomo de N. Se da preferencia además a materiales de partida que llevan un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo. Se da preferencia también a materiales de partida que llevan un grupo protector de carboxilo en lugar de un grupo carboxilo libre. También es posible que en la molécula del material de partida se encuentren diversos grupos amino, carboxilo y/o hidroxilo protegidos idénticos o diferentes. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
El término «grupo protector de amino» se conoce de forma general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero que se eliminan fácilmente después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos de estos grupos, en particular, grupos acilo no sustituidos o sustituidos, adicionalmente grupos arilo no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, 2,4-dinitrofenilo) o aralquilo (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo). Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción o secuencia de reacciones deseada, su tipo y tamaño no son, además, cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. El término «grupo acilo» debe entenderse en el sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Abarcan grupos acilos derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, especialmente, aralcoxicarbonilo. Ejemplos de estos grupos acilo son alcanoílo, como acetilo, propionilo, butirilo, aralcanoílo, como fenilacetilo, aroílo, como benzoílo o toluílo, arioxialcanoílo, como fenoxiacetilo; alquioxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC(terc-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, como CBZ (benciloxicarbonilo), 4-metoxibenciloxicarbonilo o FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo). Los grupos acilo preferidos son CBZ, FMOC, bencilo y acetilo.
El término «grupo protector de ácido» o «grupo protector de carboxilo» también se conoce de forma general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo -COOH frente a reacciones químicas, pero que se eliminan fácilmente después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Es típico el uso de ésteres en lugar de ácidos grados, por ejemplo, de ésteres de alquilo sustituidos y no sustituidos (como metilo, etilo, terc-butilo y sus derivados sustituidos), de ésteres de sililo o ésteres de bencilo sustituidos y no sustituidos. El tipo y tamaño de los grupos protectores de ácido no es crucial, aunque se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10, átomos de C.
El término «grupo protector de hidroxilo» también se conoce de forma general y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones químicas, pero que se eliminan fácilmente después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos entre estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos mencionados anteriormente, además de los grupos alquilo. Su tipo y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no es crucial, aunque se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10, átomos de C. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxilo, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenosulfonilo y acetilo, donde se prefieren bencilo y acetilo.
Se encuentran ejemplos típicos adicionales de grupos protectores de amino, ácido e hidroxilo, por ejemplo, en «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», cuarta edición, Wiley-Interscience, 2007.
Los compuestos de fórmula I se liberan a partir de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector utilizado, por ejemplo, con la ayuda de ácidos fuertes, usando de forma ventajosa ácido trifluoroacético o ácido perclórico, pero también usando otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benzoil- o p-toluenosulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional y/o un catalizador es posible aunque no siempre es necesario.
Dependiendo de la correspondiente vía de síntesis, los materiales de partida pueden hacerse reaccionar opcionalmente en presencia de un solvente inerte.
Son solventes inertes adecuados, por ejemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico (preferiblemente para sustitución en el nitrógeno indol), tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; ésteres, como acetato de etilo, ácidos carboxílicos o anhídridos de ácido, como por ejemplo, ácido acético o anhídrido acético, compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno, opcionalmente también mezclas de dichos solventes con una o más mezclas con agua.
La cantidad de solvente no es crucial; se pueden añadir preferiblemente de 10 a 500 g de solvente por g del compuesto de fórmula I que va a reaccionar.
Puede ser ventajoso añadir un agente de unión a ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otras sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ácidos débiles, preferiblemente una sal de potasio, sodio o calcio, o añadir una base orgánica, como por ejemplo, trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina, o un exceso de componente amino.
Los compuestos resultantes según la invención se pueden separar de la solución correspondiente en la que se han preparado (por ejemplo, mediante centrifugación y lavado) y se puede conservar en otra composición tras la separación, o pueden permanecer directamente en la solución de preparación. Los compuestos resultantes según la invención también se pueden recoger en los solventes deseados para el uso en particular.
La duración de la reacción depende de las condiciones de reacción seleccionadas. En general, la duración de la reacción es de 0,5 horas a 10 días, preferiblemente de 1 a 24 horas. Con el uso de un microondas, el tiempo de reacción puede reducirse a valores de 1 a 60 minutos.
Los compuestos de formula I y también los materiales de partida para su preparación se preparan, además, mediante métodos conocidos, como se describe en la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg Thieme Verlag, Stuttgart), por ejemplo en las condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También puede hacerse uso aquí de variantes conocidasper se,que no se describen en este documento con mayor detalle.
Las etapas del proceso convencional, como por ejemplo, la adición de agua a la mezcla de reacción y la extracción, permiten obtener los compuestos después de la eliminación del solvente. Puede ser ventajoso, para la purificación adicional del producto, continuar esta con una destilación o cristalización o realizar una purificación cromatográfica.
Un ácido de formula I puede convertirse en la sal de adición asociada usando una base, por ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes del ácido y la base en un solvente inerte, como etanol, y la posterior evaporación. Las bases adecuadas para esta reacción son, en particular, aquellas que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De este modo, el ácido de fórmula I puede convertirse en la correspondiente sal de metal, en especial, en sal de metal alcalino o alcalinotérreo, usando una base (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato sódico o carbonato de potasio) o en la correspondiente sal de amonio. También son adecuadas para esta reacción bases orgánicas que dan sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanolamina.
Por otro lado, una base de formula I puede convertirse en la sal de adición de ácido asociada usando un ácido, por ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente inerte como etanol, con la posterior evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, aquellos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. Por tanto, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico; otros ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o carboxílicos heterocíclicos mono- o polibásicos, sulfónico o sulfúrico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos mono- y disulfónicos de naftaleno o ácido laurilsulfúrico. Pueden usarse sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I.
Las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que específicamente se indique otra cosa.
El término «grupo hidrocarburo» se refiere a un grupo compuesto por átomos de carbono y átomos de hidrógeno.
Según se utiliza en este documento, el término «alquilo» se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico (es decir, no cíclico) saturado monovalente que puede ser lineal o estar ramificado. Por consiguiente, un grupo «alquilo» no contiene ningún enlace doble entre carbonos o ningún enlace triple entre carbonos. «Alquilo C1-5» se refiere a un grupo alquilo que tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo) o butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo). A menos que se defina otra cosa, el término «alquilo» preferiblemente se refiere a alquilo C1-4, más preferiblemente metilo o etilo, e incluso más preferiblemente metilo.
Según se utiliza en este documento, el término «alquenilo» se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico insaturado monovalente que puede ser lineal o estar ramificado y contiene uno o más (p. ej., uno o dos) enlaces dobles entre carbonos mientras que no contiene ningún enlace triple entre carbonos. El término «alquenilo C2-5» indica un grupo alquenilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aquelino preferidos con etenilo, propenilo (p. ej., prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo o prop-2-en-1-ilo), butenilo, butadienilo (p. ej., buta-1,3-dien-1-ilo o buta-1,3-dien-2-ilo), pentenilo y pentadienilo (p. ej., isoprenilo). A menos que se defina otra cosa, el término «alquinilo» preferiblemente se refiere a alquenilo C2-4.
Según se utiliza en este documento, el término «alquinilo» se refiere a un grupo hidrocarburo acíclico insaturado monovalente que puede ser lineal o estar ramificado y contiene uno o más (p. ej., uno o dos) enlaces triples entre carbonos y opcionalmente uno o más (p. ej., uno o dos) enlaces dobles entre carbonos. El término «alquinilo C2-5» indica un grupo alquinilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo preferidos son etinilo, propinilo (p. ej., propargilo) o butinilo. A menos que se defina otra cosa, el término «alquinilo» preferiblemente se refiere a alquinilo C2-4.
Según se utiliza en este documento, el término «alquileno» se refiere a un grupo alcanodiilo, es decir, un grupo hidrocarburo acíclico saturado divalente que puede ser lineal o estar ramificado. Un «alquileno C1-5» indica un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y el término «alquileno C0-3» indica que hay un enlace covalente (correspondiente a la opción «alquileno C0») o un alquileno C1-3. Los ejemplos de grupos alquileno preferidos con metileno (-CH2-), etileno (p. ej., -CH2-CH2- o -CH(-CH3)-), propileno (p. ej., -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)- o-CH(-CH3)-CH2-) o butileno (p. ej., -CH2-CH2-CH2-CH2-). A menos que se defina otra cosa, el término «alquileno» se refiere preferiblemente a alquileno C1-4 (incluido, especialmente, alquileno C1-4 lineal), más preferiblemente metileno o etileno.
Según se utiliza en este documento, el término «carbociclilo» se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburo, incluidos anillos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estar compuestos, por ejemplo, por dos o tres anillos), donde dicho grupo de anillos puede estar saturado, parcialmente insaturado (es decir, ser insaturado pero no aromático) o aromático. A menos que se defina otra cosa, «carbociclilo» preferiblemente se refiere a arilo, cicloalquilo o cicloalquenilo.
Según se utiliza en este documento, el término «heterociclilo» se refiere a un grupo de anillos, incluidos anillos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estar compuestos, por ejemplo, por dos o tres anillos), donde dicho grupo de anillos comprende uno o más (como, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más de los átomos de N del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse, donde uno o más átomos de carbono del anillo pueden opcionalmente oxidarse (es decir, para formar un grupo oxo) y, adicionalmente, donde dicho grupo de anillos puede ser saturado, parcialmente insaturado (es decir, insaturado pero no aromático) o aromático. Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomos comprendidos en dicho grupo de anillos puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (que opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (que opcionalmente pueden oxidarse), siempre que el número total de heteroátomos en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos sea de 1 a 4 y que al menos un átomo de anillo sea carbono (que opcionalmente puede oxidarse) en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos. A menos que se defina otra cosa, «heterociclilo» preferiblemente se refiere a heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo.
Según se utiliza en este documento, el término «arilo» se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburo aromático, que incluye anillos aromáticos, así como sistemas de anillo con puentes y/o anillo fusionados que contienen al menos un anillo aromático (p. ej., sistemas de anillo compuestos de dos o tres anillos fusionados, donde al menos uno de estos anillos fusionados es aromático; o sistemas de anillo con puentes compuestos de dos o tres anillos, donde al menos uno de estos anillos con puentes es aromático). «Arilo» puede, por ejemplo, referirse a fenilo, naftilo, dialinilo (es decir, 1,2-dihidronaftilo), tetralinilo (es decir, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo), indanilo, indenilo, (p. ej., 1 H-indenilo), antracenilo, fenantrenilo, 9H-fluorenilo o azulenilo. A menos que se defina otra cosa, un «arilo» preferiblemente tiene de 6 a 14 átomos de anillo, más preferiblemente de 6 a 10 átomos de anillo, incluso más preferiblemente se refiera a fenilo o naftilo, y más preferiblemente se refiere a fenilo.
Según se usa en este documento, el término «heteroarilo» se refiere a un grupo de anillos aromáticos, incluidos anillos aromáticos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes y/o anillos fusionados que contienen al menos un anillo aromático (p. ej., sistemas de anillos compuestos por dos o tres anillos fusionados, donde al menos uno de estos anillos fusionados es aromático; o sistemas de anillos con puentes compuestos por dos o tres anillos, donde al menos uno de estos anillos con puentes es aromático), donde dicho grupo de anillos aromáticos comprende uno o más (como p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse, y adicionalmente, donde uno o más átomos de carbono del anillo puede opcionalmente oxidarse (es decir, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene hetero átomos comprendidos en dicho grupo de anillos aromáticos puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (que opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (que opcionalmente pueden oxidarse), siempre que el número total de heteroátomos en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos sea de 1 a 4 y que al menos un átomo de anillo sea carbono (que opcionalmente puede oxidarse) en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos. «Heteroarilo» puede, por ejemplo, referirse a tienilo (es decir, tiofenilo), benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo (es decir, furanilo), benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo (p. ej., 2H-1-benzopiranilo o 4H-1-benzopiranilo), isocromenilo (p. ej., 1H-2-benzopiranilo), cromonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, pirrolilo (p. ej., 1 H-pirrolilo), imidazolilo, pirazolilo, piridilo (es decir., piridinilo; p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo (p. ej., 3H-indolilo), isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo (p. ej., [1,10]fenantrolinilo, [1,7]fenantrolinilo o [4,7]fenantrolinilo), fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (es decir., furazanilo) o 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo), fenoxazinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo (p. ej., pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo), 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzo[b]tiofenilo (es decir., benzotienilo), triazolilo (p. ej., 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1 H-1,2,4-triazolilo o 4H-1,2,4-triazolilo), benzotriazolilo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, triazinilo (p. ej., 1,2,3-triaziniol, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo), furo[2,3-c]piridinilo, dihidrofuropiridinilo (p. ej., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinilo o 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinilo), imidazopiridinilo (p. ej., imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[3,2-a]piridinilo), quinazolinilo, tienopiridinilo, tetrahidrotienopiridinilo (p. ej., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo), dibenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxanilo (p. ej., 1,3-benzodioxanilo o 1,4-benzodioxanilo), o cumarinilo. A menos que se defina otra cosa, el término «heteroarilo» preferiblemente se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 14 átomos (más preferiblemente de 5 a 10 átomos) o a un sistema de anillos fusionados que comprende uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente a partir de O, S y N, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) se oxidan opcionalmente, y donde uno o más átomos de carbono del anillo se oxidan opcionalmente; incluso más preferiblemente, un «heteroarilo» se refiere a un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos que comprende uno o más (p. ej., uno, dos o tres) heteroátomos de anillo seleccionados indepen dientemente a partir de O, S y N, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) se oxidan opcionalmente, y donde uno o más átomos de carbono del anillo se oxidan opcionalmente.
Según se utiliza en este documento, el término «cicloalquilo» se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburo saturados, incluidos anillos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estar compuestos, por ejemplo, por dos o tres anillos; como por ejemplo, un sistema de anillos fusionados compuesto de dos o tres anillos fusionados). «Cicloalquilo» puede referirse, por ejemplo, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, decalinilo (es decir, decahidronaftilo) o adamantilo. A menos que se defina otra cosa, «cicloalquilo» preferiblemente se refiere a un cicloalquilo C3-11, y más preferiblemente se refiere a un cicloalquilo C3-7. Un «cicloalquilo» especialmente preferido es un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos.
Según se usa en este documento, el término «heterocicloalquilo» se refiere a un grupo de anillos saturados, incluidos anillos monocíclicos así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estar compuestos, por ejemplo, por dos o tres anillos, como p. ej., un sistema de anillos fusionados de dos o tres anillos fusionados), donde dicho grupo de anillos comprende uno o más (como p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre sí a partir de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse y, adicionalmente, donde uno o más átomos de carbono del anillo pueden opcionalmente oxidarse (es decir, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomos comprendidos en dicho grupo de anillos saturados puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (que opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (que opcionalmente pueden oxidarse), siempre que el número total de heteroátomos en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos sea de 1 a 4 y que al menos un átomo de anillo sea carbono (que opcionalmente puede oxidarse) en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos. «Heterocicloalquilo» puede, por ejemplo, referirse a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo (p. ej., 1,4-diazepanilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, morfolinilo (p. ej., morfolin-4-ilo), tiomorfolinilo (p. ej., tiomorfolin-4-ilo), oxazepanilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, tiiranilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo (es decir, tiolanilo), 1,3-ditiolanilo, tianilo, tiepanilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo o 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo. A menos que se defina otra cosa, «heterocicloalquilo» preferiblemente se refiere a un grupo de anillos saturados de 3 a 11 átomos, que es un anillo monocíclico o un sistema de anillos fusionados (p ej., un sistema de anillos fusionados compuesto por dos anillos fusionados), donde dicho grupo de anillos contiene uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre sí a partir de O, S y N, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) se oxidan opcionalmente y donde uno o más átomos de carbono del anillo se oxidan opcionalmente.
Según se usa en este documento, el término «cicloalquenilo» se refiere a un grupo de anillos de hidrocarburo alicíclicos insaturados (es decir, no aromáticos), incluyendo anillos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estar compuestos, por ejemplo, por dos o tres anillos, como por ejemplo, un sistema de anillos fusionados compuestos de dos o más anillos fusionados) donde dicho grupo de anillos de hidrocarburo comprende uno o más (p. ej., uno o dos) enlaces dobles entre carbonos y no comprende ningún enlace triple entre carbonos. «Cicloalquenilo» puede, por ejemplo, referirse a ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo o cicloheptadienilo. A menos que se defina otra cosa, «cicloalquenilo» preferiblemente se refiere a un cicloalquenilo C3-11, y más preferiblemente se refiere a un cicloalquenilo C3-7. Un «cicloalquenilo» especialmente preferido es un anillo de hidrocarburo acíclico insaturado monocíclico con 3 a 7 átomos de anillo y que contiene uno o más (p. ej., uno o dos, preferiblemente uno) enlaces dobles entre carbonos.
Según se usa en este documento, el término «heterocicloalquenilo» se refiere a un grupo de anillos alicíclico insaturado (es decir, no aromático), incluidos anillos monocíclicos, así como sistemas de anillos con puentes, anillos espiro y/o anillos fusionados (que pueden estas compuestos, p. ej., por dos o tres anillos, como p. ej., un sistema de anillos fusionados de dos o tres anillos fusionados), donde dicho grupo de anillos comprende uno o más (como, p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre sí a partir de O, S y N, y los átomos de anillo restantes son átomos de carbono, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) pueden opcionalmente oxidarse, donde uno o más átomos de carbono del anillo pueden opcionalmente oxidarse (es decir, para formar un grupo oxo) y, además, donde dicho grupos de anillo comprende al menos un enlace doble entre átomos de anillo adyacente y no comprende ningún triple enlace entre átomos de anillo adyacentes. Por ejemplo, cada anillo que contiene heteroátomos comprendidos en dicho grupo de anillos alicíclicos insaturados puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (que opcionalmente pueden oxidarse) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (que opcionalmente pueden oxidarse), siempre que el número total de heteroátomos en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos sea de 1 a 4 y que al menos un átomo de anillo sea carbono (que opcionalmente puede oxidarse) en el correspondiente anillo que contiene heteroátomos. «Heterociclo alquenilo» puede, por ejemplo, referirse a imidazolinilo (p. ej., 2-imidazolinilo [es decir, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo], 3-imidazolinilo o 4-imidazolinilo), tetrahidropiridinilo (p. ej., 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo), dihidropiridinilo (p. ej., 1,2-dihidropiridinilo o 2,3-dihidropiridinilo), piranilo (p. ej., 2H-piranilo o 4H-piranilo), tiopiranilo (p. ej., 2H-thiopiranilo o 4H-tiopiranilo), dihidropiranilo, dihidrofuranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidroisoindolilo, octahidroquinolinilo (p. ej., 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidroquinolinilo) u octahidroisoquinolinilo (p. ej., 1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroisoquinolinilo). A menos que se defina otra cosa, «heterocicloalquenilo» preferiblemente se refiere a un grupo de anillos acíclicos insaturados de 3 a 11 átomos, que es un anillo monocíclico y un sistema de anillos fusionados (p. ej., un sistema de anillos fusionados compuestos por dos anillos fusionados), donde dicho grupo de anillos contiene uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre sí a partir de O, S y N, donde uno o más átomos de S del anillo (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillos (si están presentes) opcionalmente se oxidan, donde uno o más átomos de carbono del anillo se oxidan opcionalmente, y donde dicho grupo de anillos comprende al menos uno enlace doble entre átomos de anillo adyacentes y no comprende ningún enlace triple entre átomos de anillo adyacentes; más preferiblemente, «heterocicloalquenilo» se refiere a un grupo de anillos no aromáticos insaturados monocíclicos de 5 a 7 átomos que contienen uno o más (p. ej., uno, dos o tres) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre sí a partir de O, S y N, donde uno o más átomos de S del anillos (si están presentes) y/o uno o más átomos de N del anillo (si están presentes) se oxidan opcionalmente, donde uno o más átomos de carbono del anillo se oxidan opcionalmente, y donde dicho grupo de anillos comprende al menos un enlace doble entre átomos de anillo adyacentes y no comprende ningún enlace triple entre átomos de anillo adyacentes.
Según se usa en este documento, el término «halógeno» se refiere a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (-I).
Según se usa en este documento, el término «haloalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más (preferiblemente de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 3) átomos de halógeno que se seleccionan indepen dientemente entre sí a partir de flúor, cloro, bromo y yodo, y son preferiblemente todos átomos de flúor. Se entenderá que el número máximo de átomos de halógeno está limitado por el número de sitios de unión disponibles y, por tanto, depende del número de átomos de carbono comprendidos en el resto alquilo del grupo haloalquilo. «Haloalquilo» puede, por ejemplo, referirse a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3 o -CH(CF3)2. Un grupo «haloalquilo» especialmente preferido es -CF3.
Según se usa en este documento, los términos «opcional», «opcionalmente» y «puede» indica que la característica indicada puede estar presente aunque también puede estar ausente. Siempre que se utilice el término «opcional», «opcionalmente» o «puede», la presente invención se refiere específicamente a ambas posibilidades, es decir, que la característica correspondiente esté presente o, alternativamente, que la característica correspondiente esté ausente. Por ejemplo, la expresión «X está opcionalmente sustituido por Y» (o «X puede estar sustituidos por Y») significa que X está sustituido por Y o no está sustituido. Asimismo, si un componente de una composición está indicado como «opcional», la invención específicamente se refiere a ambas posibilidades, es decir, que el componente correspondiente esté presente (contenido en la composición) o que el componente correspondiente no forme parte de la composición.
En esta memoria descriptiva se hace referencia a varios grupos como «opcionalmente sustituidos». En general, estos grupos pueden llevar uno o más sustituyentes, como por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. Se entenderá que el número máximo de sustituyentes está limitado por el número de sitios de unión disponibles en el resto sustituido. A menos que se defina otra cosa, los grupos «opcionalmente sustituidos» a los que se hace referencia en esta memoria descriptiva llevan preferiblemente no más de dos sustituyentes y pueden, en particular, llevar solo un sustituyente. Además, a menos que se defina otra cosa, se prefiere que no haya sustituyentes opcionales, es decir, que los grupos correspondiente no estén sustituidos.
Un experto en la materia apreciará que los grupos sustituyentes incluidos en los compuestos de la presente invención puedan estar unidos al resto del respectivo compuesto a través de distintas posiciones del grupo sustituyente específico correspondiente. A menos que se defina otra cosa, las posiciones de unión preferidas para los distintos grupos sustituyentes específicos son las que se muestran en los ejemplos.
Según se usa en este documento, a menos que no se indique explícitamente otra cosa o se contradiga por el contexto, los términos «uno», «una» y «el», «la» se utilizan indistintamente con «uno o más» y «al menos uno». Por tanto, por ejemplo, una composición que comprende «un» compuesto de fórmula (I) puede interpretarse como una composición que comprende «uno o más» compuestos de fórmula (I).
Según se usa en este documento, el término «que comprende» (o «comprende», «contiene» o «que contiene»), a menos que se indique explícitamente otra cosa o se contradiga por el contexto, tiene el significado de «que contiene, entre otros», es decir, «que contiene, entre otros elementos opcionales...». Además de eso, este término también incluye los significados más restringidos de «que consiste esencialmente en» y «que consiste en». Por ejemplo, el término «A que comprende B y C» tiene el significado de «A que contiene, entre otros, B y C», donde A puede contener otros elementos opcionales (por ejemplo, también se incluiría «A que contiene B, C y D»), aunque este término también incluye el significado de «A que consta esencialmente de B y C» y el significado de «A que consta de B y C» (es decir, no hay otros componentes distintos a B y C incluidos en A).
El alcance de la presente invención abarca a todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuesto de fórmula (I) que pueden formarse, por ejemplo, mediante protonación de un átomo portador de un único par de electrones que es susceptible de protonación, como un grupo amino, con un ácido inorgánico u orgánico, o como una sal de un grupo ácido (como un grupo ácido carboxílico) con un catión fisiológicamente aceptable. Entre los ejemplos de sales de adición de base incluyen, por ejemplo: sales de metales alcalinos como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio o magnesio; sales de cinc; sales de amonio; sales de aminas alifáticas como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sales de procaína, sales de meglumina, sales de etilendiamina o sales de colina; sales de aralquilamina como sales de N,N-dibenciletilendiamina, sales de benzatina, sales de benetamina; sales de amina aromática heterocíclica como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilaminio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácido básico como sales de arginina, sales de lisina o sales de histidina. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido se incluyen, por ejemplo: sales de ácido mineral como sales clorhidrato, bromidrato, yodidrato, sulfato (como por ejemplo, sales de sulfato o hidrogenosulfato), sales de nitrato, sales de fosfato (como por ejemplo, sales de fosfato, hidrogenofosfato o dihidrogenofosfato), sales de carbonato, sales de hidrogenocarbonato, sales de perclorato, sales de borato o sales de tiocianato; sales de ácido orgánico como sales acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentano-propionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartrato, malato, citrato, succinato, adipato, gluconato, glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, ascorbato, pamoato (embonato), alcanforato, glucoheptanoato o pivalato; sales de sulfonato como metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosultonato (isetionato), bencenosulfonato (besilato), ptoluenosulfonato (tosilato), 2--naftalenosulfonato (napsilato), 3-fenilsulfonato o sales de alcanforsulfonato; sales de glicerofosfato; y sales de aminoácido acídico como sales de aspartato o glutamato. Se entenderá que la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), incluidos cualquiera de los compuestos específicos descritos en este documento en forma no salina.
Por otra parte, el alcance de la invención abarca a los compuestos de fórmula (I) en cualquier forma de solvato, incluidos por ejemplo, solvatos con agua (es decir, como un hidrato) o solvatos con solventes orgánicos como por ejemplo, metanol, etanol o acetonitrilo (es decir, como un metanolato, etanolato o acetonitrilato). Todas las formas físicas, incluida cualquier forma amorfa o cristalina (es decir, polimorfos), de los compuestos de fórmula (I) también están incluidas dentro del alcance de la invención. Se entenderá que estos solvatos y formas físicas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) están asimismo incluidas en la invención.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) puede existir e forma de diferentes isómeros, en especial estereoisómeros (incluidos, por ejemplo, isómeros geométricos [o isómeros cis/trans], enantiómeros y diastereómeros) o tautómeros (incluidos, en particular, tautómeros prototrópicos). Todos estos isómeros de los compuestos de fórmula (I) están contemplados como parte de la presente invención, bien como mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. En cuanto a los estereoisómeros, la invención abarca los isómeros ópticos aislados de los compuestos según la invención, así como cualquier mezcla de los mismos (incluyendo, en particular, mezclas racémicas/racematos). Los racematos pueden resolverse mediante métodos físicos, como por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales también pueden obtenerse a partir de la formación de sales vía racematos con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. La presente invención además abarca cualquier tautómero de los compuestos proporcionados en este documento (p. ej., tautómeros ceto/enol).
La invención también se refiere a mezclas de los compuestos de fórmula (I) según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas especialmente preferidas de dos compuestos estereoisoméricos. No obstante, también se da preferencia a las mezclas de dos o más compuestos de fórmula (I).
El alcance de la invención también abarca compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos se han sustituido por un isótopo específico del átomo correspondiente. Por ejemplo, la invención abarca compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de hidrógeno (o, por ejemplo, todos los átomos de hidrógeno) se han sustituido por átomos de deuterio (es decir, 2H, también denominado como «D»). Por consiguiente, la invención también abarca compuestos de fórmula (I) que están enriquecidos en deuterio. El hidrógeno natural es una mezcla isotópica compuesta por aproximadamente el 99,98 % molar de hidrógeno-1 (1H) y aproximadamente el 0,0156 % molar de deuterio (2H o D). El contenido de deuterio en una o más posiciones de hidrógeno en los compuesto de fórmula (I) puede aumentarse utilizando técnicas de deuteración conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o un reactivo o precursor que se utilizará en la síntesis del compuesto de fórmula (I) puede someterse a una reacción de intercambio H/D utilizando, por ejemplo, agua pesada (D2O). Se describen técnicas adicionales de deuteración adecuadas en: Atzrodt J y cols., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658 5667, 2012; William JS y cols., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A y cols., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. El contenido de deuterio puede determinar, por ejemplo, utilizando espectrometría de masas o espectroscopía de RMN. A menos que se indique específica mente otra cosa, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) no esté enriquecido en deuterio. Por consiguiente, se prefiere la presencia de átomos de hidrógeno naturales o átomos de hidrógeno 1H en los compuestos de fórmula (I).
Como se explicó anteriormente, se pretende que un compuesto de fórmula (I) incluya sus formas marcadas con isótopo. Una forma marcada con isótopo de un compuesto de fórmula (I) es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se han sustituido por un átomo o átomos con una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo natural. Entre los ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente en el mercado y que pueden incorporarse a un compuesto de fórmula (I) mediante métodos bien conocidos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco farmacéutica mente aceptable del mismo, que contenga cualquiera de ellos uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, sea parte de la presente invención. Se puede usar un compuesto de fórmula (I) marcado con isótopo de diversas formas beneficiosa. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) marcado con isótopo dentro del cual se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son especialmente preferidos debido a su sencilla preparación y a la excelente capacidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), a un compuesto de fórmula (I) puede tener ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con el isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en dosis más bajas o en un aumento de la semividain vivo,lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de fórmula (I) marcado con un isótopo puede prepararse habitualmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la sección de ejemplos y en la parte de preparación de la presente memoria descriptiva, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
Para manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotópico cinético primario también se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula (I). El efecto isotópico cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que es consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente tiene como consecuencia una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y causa, por tanto, una reducción de la velocidad de rotura de enlaces limitantes de la velocidad. Si la rotura de enlaces se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, los cocientes de distribución de productos se pueden alterar de forma sustancial. Como explicación: si el deuterio se une a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula (I) que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuestoin vivose puede modificar considerablemente y tiene como resultado una mejora de las propiedades farmacocinéticas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos, conservando a la vez las propiedadesin vitrodeseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticosin vitroactualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula (I) con mejor estabilidad a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen de este modo mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I, y se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la semivida (tic)in vivo,concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales.
La siguiente explicación pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula (I) que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten la determinación favorable y precisa del grado al cual ha mejorado la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original se puede extender hasta el 100 % como consecuencia de un intercambio de hidrógeno-deuterio de este tipo.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula (I) también se puede usar para conseguir una modificación favorable del espectro del metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si aparece un metabolito tóxico por escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), puede ser razonable asumir que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción de metabolitos no deseados, incluso si la oxidación en particular no es un paso determinante de la velocidad. Se proporciona más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de hidrógeno por deuterio, por ejemplo en Hanzlik y cols., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y cols., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y cols., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994 y Jarman y cols. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La presente invención también abarca compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos se han sustituidos por un isótopo emisor de positrones del átomo correspondiente, como por ejemplo, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I y/o 124I. Estos compuestos pueden utilizarse como trazadores, rastreadores o sondas de estudio por imagen en tomografía por emisión de positrones (PET). De este modo, la invención incluye (i) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de flúor (o, p. ej., todos los átomos de flúor) se han sustituido por átomos de 18F, (ii) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de carbono (o, p. ej., todos los átomos de carbono) se han sustituido por átomos de 11C, (iii) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de nitrógeno (o, p. ej., todos los átomos de nitrógeno) se han sustituido por átomos de 13N, (iv) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de oxígeno (o, p. ej., todos los átomos de oxígeno) se han sustituido por átomos de 15O, (v) compuesto de fórmula (I), en los que uno o más átomos de bromo (o, p. ej., todos los átomos de bromo) se han sustituido por átomos de 76Br, (vi) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de bromo (o, p. ej., todos los átomos de bromo) se han sustituido por átomos de 77Br, (vii) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de yodo (o, p. ej., todos los átomos de yodo) se han sustituido por átomos de 120I y (viii) compuestos de fórmula (I), en los que uno o más átomos de yodo (o, p. ej., todos los átomos de yodo) se han sustituido por átomos de 124I. En general, se prefiere que ninguno de los átomos de los compuestos de fórmula (I) esté sustituido por isótopos específicos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) se toleran bien y tienen valiosas propiedades farmacológicas.
Puestos que se ha demostrado que los receptores de adenosina, como A2A y A2B, regulan por disminución la respuesta inmunitaria durante la inflamación y protegen a los tejidos del daño inmunitario, la inhibición de la señalización a través de los receptores de adenosina puede utilizarse para intensificar y prolongar la respuesta inmunitaria.
Los métodos proporcionados en este documento aumentan la respuesta inmunitaria. En un ejemplo, el método aumenta el daño tisular deseado y dirigido, tal como el daño de un tumor, por ejemplo, el cáncer. En este documento se proporcionan métodos para inhibir uno o más procesos que conducen a la producción de adenosina extracelular y la señalización desencadenada por adenosina a través de sus receptores. Por ejemplo, la potenciación de la respuesta inmunitaria, la inflamación local del tejido y la destrucción dirigida del tejido se logran: inhibiendo o reduciendo la hipoxia del tejido local que produce adenosina; degradando (o inactivando) la adenosina extracelular acumulada; impidiendo o disminuyendo la expresión de los receptores de adenosina en las células inmunitarias; y/o inhibiendo/antagonizando la señalización por ligandos de adenosina a través de sus receptores. Los resultados descritos en este documento demuestran que mediante la administraciónin vivode agentes que interrumpen la vía de «hipoxia -> acumulación de adenosina -> señalización del receptor de adenosina inmunosupresor a las células inmunitarias» en sujetos que padecen distintas enfermedades (por ejemplo, cáncer y septicemia) se puede proporcionar un tratamientoin vivopara los tumores o una mejora de la inmunización.
En un ejemplo, el método incluye la administración de uno o más inhibidores de la adenosina extracelular y/o de inhibidores de los receptores de adenosina, como un antagonista de los receptores de adenosina. Para aumentar la eficacia de una vacuna, uno o más inhibidores de los receptores de adenosina y/o inhibidores de la adenosina extracelular pueden administrarse junto con la vacuna. En un ejemplo, uno o más inhibidores de receptores de adenosina o inhibidores de adenosina extracelular se administran para aumentar una respuesta inmunitaria/inflamación. En otro ejemplo, se proporciona un método para lograr un daño tisular específico, como destrucción del tumor.
Por tanto, la invención se refiere además al uso de compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están causadas, favorecidas y/o propagadas por adenosina u otros agonistas de receptores A2A y/o A2B.
La invención también se refiere, en particular, a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos.
Se da especial preferencia, en particular, a estados fisiológicos y/o fisiopatológicos que están relacionados con los receptores A2A y/o A2B de adenosina.
Por estados fisiológicos y/o fisiopatológicos se entiende estados fisiológicos y/o fisiopatológicos que son médicamente relevantes, como por ejemplo, enfermedades o afecciones y trastornos médicos, dolencias, síntomas o complicaciones y similares, en especial enfermedades.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos seleccionados a partir del grupo compuesto por enfermedades o trastornos hiperproliferativos e infecciosos.
La invención además se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos seleccionados a partir del grupo compuesto por enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos, donde la enfermedad o trastorno hiperproliferativo es cáncer.
Por tanto, la invención preferiblemente se refiere en particular a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, donde el cáncer se selecciona a partir del grupo compuesto por leucemia linfocítica aguda y crónica, leucemia granulocítica aguda, cáncer de corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, hiperplasia de cuello uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer coriónico, leucemia granulocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, trombocitosis esencial, carcinoma genitourinario, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma de tiroides medular, melanoma, mieloma múltiple, micosis fungoide, leucemia mieloide y linfocítica, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer pulmonar no microcítico, sarcoma osteogénico, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, policitemia vera, carcinoma cerebral primario, macroglobulinemia primaria, cáncer de próstata, cáncer de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de piel, cáncer pulmonar microcítico, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y tumor de Wilms.
La invención además preferiblemente se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos seleccionados a partir del grupo compuesto por enfermedades o trastornos hiperproliferativos e infecciosos, donde la enfermedad o trastorno hiperproliferativo se selecciona a partir del grupo compuesto por degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Crohn, cirrosis, trastornos relacionados con inflamación crónica, retinopatía diabética proliferativa, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, granulomatosis, hiperproliferación inmunitaria asociada a trasplante de órgano o tejido y enfermedad o trastorno inmunoproliferativo seleccionado a partir del grupo compuesto por enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), hiperproliferación vascular secundaria a hipoxia retiniana y vasculitis.
La invención además preferiblemente se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos seleccionados a partir del grupo compuesto por enfermedades o trastornos hiperproliferativos e infecciosos, donde la enfermedad o trastorno infeccioso se selecciona a partir del grupo compuesto por (a) enfermedades infecciosas inducidas por virus, que están causadas por retrovirus, hepadnavirus, herpesvirus, flaviviridae y/o adenovirus, donde los retrovirus se seleccionan a partir de lentivirus u oncorretrovirus, donde el lentivirus se selecciona a partir del grupo compuesto por VIH-1, VIH-2, VIF, VIB, VIS, VIHS, CAEV, VMV y EIAV, y el oncorretrovirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HTLV-I, HTLV-II y BLV, el hepadnavirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HBV, GSHV y WHV, el herpesvirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV o H<h>V 8 y el flaviviridae se selecciona a partir del grupo compuesto por HCV, virus del Nilo Occidental y de la fiebre amarilla,
(b) enfermedades infecciosas bacterianas causadas por bacterias Gram-positivas, donde las bacterias Grampositivas se seleccionan a partir del grupo compuesto por estafilococos sensibles y resistentes a meticilina (incluidosStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticusy estafilococos coagulasa negativos),Staphylococcus aureuscon sensibilidad intermedia a glucopéptidos (GISA), estreptococos sensibles y resistentes a penicilina (incluidosStreptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguisy estreptococos del grupo C [GCS], estreptococos del grupo G [GGS] yStreptococcus viridans),enterococos (incluidas cepas sensibles y resistentes a vancomicina, comoEnterococcus faecalisyEnterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydiaspp. (incluidaC. pneumoniae)yMycobacterium tuberculosis,
(c) enfermedades infecciosas bacterianas que están causadas por bacterias Gram-negativas, donde las bacterias Gram-negativas se seleccionan a partir del grupo compuesto por el géneroEnterobacteriaceae, que incluyeEscherichia spp.(incluidaEscherichia coli), Klebsiellaspp.,Enterobacterspp.,Citrobacterspp.,Serratiaspp.,Proteusspp.,Providenciaspp.,Salmonellaspp.,Shigellaspp., el géneroPseudomonas(incluidaP. aeruginosa), Moraxellaspp. (incluidaM. catarrhalis), Haemophilusspp. yNeisseriaspp., (d) enfermedades infecciosas inducidas por parásitos intracelulares activos seleccionados a partir del grupo compuesto por el filoApicomplexa,oSarcomastigophora(incluidosTrypanosoma, Plasmodia, Leishmania, BabesiaoTheileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, CoccidiayTrichomonadia.
Puesto que los compuesto de la presente invención son antagonistas de receptores A2A altamente eficaces, la invención además se refiere preferiblemente a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados fisiológicos y/o fisiopatológicos seleccionados a partir del grupo formado por trastornos del movimiento, dolor agudo o crónico, trastornos afectivos, trastornos de degeneración del sistema nervioso central y periférico, esquizofrenia y psicosis relacionadas, trastornos cognitivos, trastornos de atención, lesión del sistema nervioso central, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia muscular, trastornos del sueño, trastornos oculares, trastornos cardiovasculares, fibrosis hepática, cirrosis, hígado graso, drogadicción, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
Se pretende que los medicamentos descritos anteriormente incluyan el uso correspondiente de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos anteriores.
Adicionalmente se pretende que los medicamentos descritos anteriormente incluyan un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos anteriores.
Se pretende adicionalmente que los medicamentos descritos anteriormente incluyan el método correspondiente para el tratamiento y/o profilaxis de los estados fisiológicos y/o fisiopatológicos anteriores en el que al menos un compuesto según la invención se administra a un paciente que necesita de dicho tratamiento.
Los compuestos según la invención muestran preferiblemente una actividad biológica ventajosa que se puede demostrar fácilmente en ensayos enzimáticos y experimentos en animales, como se describe en los ejemplos. En estos ensayos enzimáticos, los compuestos según la invención preferiblemente muestran y causan un efecto inhibidor que normalmente está documentado por valores de IC50 en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo de concentraciones micromolares y, más preferiblemente, en el intervalo de concentraciones nanomolares.
Los compuestos según la invención pueden administrarse a humanos o animales, en particular a mamíferos como primates, perros, gatos, ratas o ratones, y se pueden usar en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal y para combatir las enfermedades mencionadas anteriormente. Se pueden usar además como agentes diagnósticos o como reactivos.
Asimismo, los compuestos según la invención se pueden usar para el aislamiento e investigación de la actividad o expresión de los receptores A2A y/o A2B de adenosina. Además, son especialmente adecuados para su uso en métodos diagnósticos para enfermedades en conexión con la alteración de la actividad de los receptores A2A y/o A2B de adenosina. Por tanto, la invención además se refiere al uso de los compuestos según la invención para el aislamiento e investigación de la actividad o expresión de los receptores A2A y/o A2B de adenosina o como ligandos e inhibidores de los receptores A2A y/o A2B de adenosina.
Para fines diagnósticos, los compuestos según la invención pueden, por ejemplo, estar marcados radiactivamente. Son ejemplos de marcajes radiactivos 3H, 14C, 231I e 125I. Un método preferido de marcaje es el método de iodogen (Fraker y cols., 1978). Además, los compuestos según la invención se pueden marcar mediante enzimas, fluoróforos y quimióforos. Son ejemplos de enzimas fosfatasa alcalina, p-galactosidasa y glucosa oxidasa, un ejemplo de fluoróforo es fluoresceína, un ejemplo de quimióforo es luminol, y sistemas de detección automáticos, por ejemplo, para coloraciones fluorescentes, se describen, por ejemplo, en los documentos US 4 125828 y US 4207554.
La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención y su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y trastornos, donde la inactivación parcial o total de los receptores de adenosina A2A y/o A2B puede ser beneficiosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para la preparación de preparados farmacéuticos, en particular, mediante métodos no químicos. En este caso, se pueden convertir en una forma farmacéutica idónea junto con al menos un excipiente o adyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, opcionalmente, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales.
La invención, por tanto, además se refiere a preparados farmacéuticos que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. En especial, la invención también se refiere a preparados farmacéuticos que comprenden excipientes y/o adyuvantes adicionales, y además a preparados farmacéuticos que comprenden al menos un compuesto activo de medicamento (o agente terapéutico) adicional.
En especial, la invención también se refiere a un proceso para la preparación de un preparado farmacéutico, caracterizado porque un compuesto de fórmula (I) y/o una de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se transforma en una forma farmacéutica adecuada junto con un excipiente o adyuvante sólido, líquido o semilíquido y, opcionalmente, con un compuesto activo de medicamento adicional.
Los preparados farmacéuticos según la invención pueden usarse como medicamentos en medicina humana y veterinaria. El paciente o huésped puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, donde proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Las sustancias transportadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas que sean idóneas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao), alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidón, estearatos de magnesio, talco, lanolina o vaselina. Gracias a sus conocimientos, el experto en la materia está familiarizado con dichos adyuvantes para la formulación del medicamento deseado. Aparte de solventes, por ejemplo agua, solución salina fisiológica o alcoholes, como por ejemplo, etanol, propanol o glicerol, soluciones de azúcar, como soluciones de glucosa o manitol, o una mezcla de dichos solventes, formadores de gel, auxiliares de comprimidos y otros vehículos de principios activos, también es posible usar, por ejemplo, agentes lubricantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, sustancias tampón, saborizantes y/o aromatizantes o correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Si se desea, los preparados o medicamentos según la invención pueden comprender uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas.
Si se desea, los preparados o medicamentos según la invención pueden comprender uno o más compuestos activos adicionales y/o uno o más potenciadores de la acción (adyuvantes).
Los términos «formulación farmacéutica» y «preparado farmacéutico» se usan como sinónimos para los fines de la presente invención.
Como se usa en este documento, «farmacéuticamente aceptable» se refiere a medicamentos, reactivos de precipitación, excipientes, adyuvantes, estabilizantes, solventes y otros agentes que facilitan la administración de los preparados farmacéuticos obtenidos a partir de ellos a un mamífero sin efectos secundarios fisiológicos no deseados, como por ejemplo, náuseas, mareos, problemas de digestión o similares.
En los preparados farmacéuticos para administración parenteral, existe un requisito de isotonicidad, euhidratación y tolerabilidad y seguridad de la formulación (baja toxicidad) de los adyuvantes empleados y del acondicionamiento primario. Sorprendentemente, los compuestos según la invención tienen preferiblemente la ventaja de que es posible su uso directo y, por tanto, antes del uso de los compuestos según la invención en formulaciones farmacéuticas no son necesarios pasos adicionales de purificación para la eliminación de agentes toxicológicamente inaceptables, como por ejemplo, altas concentraciones de solventes orgánicos u otros adyuvantes toxicológicamente inaceptables.
En particular, la invención también se refiere preferiblemente a preparados farmacéuticos que comprenden al menos un compuesto según la invención en forma de precipitado no cristalino, precipitado cristalino o en forma disuelta o resuspendida y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes y/o compuestos farmacéuticos activos adicionales.
Los compuestos según la invención permiten preferiblemente la preparación de formulaciones muy concentradas sin que se produzca la agregación no deseada desfavorable de los compuestos según la invención. Por tanto, pueden prepararse soluciones listas para usar con un alto contenido de principio activo con ayuda de los compuestos según la invención con solventes acuosos o en medios acuosos.
Los compuestos y/o sales y solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden utilizarse, por ejemplo, para la preparación de preparados para inyección.
Los preparados acuosos se pueden preparar disolviendo o resuspendiendo los compuestos según la invención en una solución acuosa y añadiendo, opcionalmente, adyuvantes. Para este fin, se añaden ventajosamente volúmenes definidos de soluciones madre que comprenden dichos adyuvantes adicionales en concentraciones definidas a una solución o suspensión que tiene una concentración definida de compuestos según la invención, y la mezcla se diluye opcionalmente con agua a la concentración precalculada. Alternativamente, los adyuvantes pueden añadirse en forma sólida. Las cantidades de soluciones madre y/o agua que son necesarias en cada caso se pueden añadir posteriormente a la solución o suspensión acuosa obtenida. Los compuestos según la invención también pueden disolverse o resuspenderse de forma ventajosa directamente en una solución que comprenda todos los adyuvantes adicionales.
Pueden prepararse de forma ventajosa soluciones o suspensiones que comprendan los compuestos según la invención y que tengan un pH de 4 a 10, preferiblemente un pH de 5 a 9, y una osmolalidad de 250 a 350 mOsmol/kg. De este modo, el preparado farmacéutico puede administrarse de forma directa, básicamente sin dolor, por vía intravenosa, intraarterial, intraarticular, subcutánea o percutánea. Además, el preparado también se puede añadir a soluciones para infusión, como por ejemplo, solución de glucosa, solución salina isotónica o solución de Ringer, que pueden contener compuestos activos adicionales, permitiendo así también cantidades relativamente grandes del compuesto activo que se tiene que administrar.
Los preparados farmacéuticos según la invención también pueden comprender mezclas de diversos compuestos según la invención.
Los preparados según la invención se toleran bien fisiológicamente, son fáciles de preparar, se pueden dispensar de forma precisa y son preferiblemente estables con respecto al ensayo, productos de descomposición y agregados durante su conservación y transporte y durante múltiples procesos de congelación y descongelación. Se pueden conservar preferiblemente de forma estable durante un periodo de al menos tres meses a dos años a la temperatura del refrigerador (2-8 °C) y a temperatura ambiente (23-27 °C) y una humedad atmosférica relativa (h.r.) del 60 %.
Por ejemplo, los compuestos según la invención se pueden conservar de forma estable mediante su secado y, cuando sea necesario, convertirlos en un preparado farmacéutico listo para su uso mediante disolución o resuspensión. Los posibles métodos de secado son, por ejemplo, sin que se limite a estos ejemplos, secado con gas nitrógeno, secado en horno al vacío, liofilización, lavado con solventes orgánicos y posterior secado al aire, secado en lecho líquido, secado en lecho fluido, secado por pulverización, secado en rodillos, secado en capas, secado al aire a temperatura ambiente y otros métodos.
El término «cantidad eficaz» indica la cantidad de un medicamento o de un compuesto activo farmacéutico que causa en un tejido, sistema, animal o humano la respuesta biológica o médica que busca o desea, por ejemplo, un investigador o un médico.
Además, el término «cantidad terapéuticamente eficaz» indica una cantidad que, comparada con un sujeto concreto que no ha recibido esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias: mejora del tratamiento, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, estado patológico, dolencia, trastorno o prevención de efectos secundarios, o también una reducción de la progresión de una enfermedad, dolencia o trastorno. El término «cantidad terapéuticamente eficaz» también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.
Con el uso de preparados o medicamentos según la invención, los compuestos según la invención y/o sales y solvatos de los mismos fisiológicamente aceptables se usan generalmente de forma análoga a composiciones o preparados conocidos disponibles en el mercado, preferiblemente en dosis de entre 0,1 y 500 mg, en especial entre 5 y 300 mg, por unidad de uso. La dosis diaria está, preferiblemente, entre aproximadamente 0,001 y 250 mg/kg, en particular entre 0,01 y 100 mg/kg, de peso corporal. El preparado se puede administrar una o más veces al día, por ejemplo dos, tres o cuatro veces al día. Sin embargo, la dosis individual para un paciente depende de un gran número de factores individuales, como por ejemplo, la eficacia del compuesto utilizado en particular, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, alimentación, del momento y método de administración, de la tasa de excreción, de la combinación con otros medicamentos y de la gravedad y duración de la enfermedad en particular.
Una medida de la captación por un organismo del compuesto activo de un medicamento es su biodisponibilidad. Si el compuesto activo de un medicamento se administra al organismo por vía intravenosa en forma de solución para inyección, su biodisponibilidad absoluta, es decir, la proporción del fármaco que llega a la circulación sistémica, es decir, a la circulación principal, de forma inalterada, es del 100 %. En el caso de administración oral de un compuesto activo terapéutico, el compuesto activo está generalmente en forma de un sólido en la formulación, por lo que debe disolverse primero para que pueda superar las barreras de entrada, por ejemplo, el tubo digestivo, las membranas mucosas bucales, las membranas nasales o la piel, es particular el estrato córneo, o pueda ser absorbido por el organismo. Los datos de la farmacocinética, es decir de la biodisponibilidad, se pueden obtener de forma análoga al método de J. Shaffer y col., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
Además, los medicamentos de este tipo pueden prepararse mediante uno de los procesos que se conocen en general en la técnica farmacéutica.
Los medicamentos pueden adaptarse para su administración mediante cualquier vía adecuada deseada, por ejemplo, mediante las vías oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, pulmonar, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intraarticular). Los medicamentos de este tipo pueden prepararse por medio de todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica mediante, por ejemplo, la combinación del compuesto activo con el excipiente (o excipientes) o el adyuvante (o adyuvantes).
Los compuestos según la invención son también adecuados para la preparación de medicamentos que se han de administrar por vía parenteral teniendo una liberación lenta, mantenida y/o controlada del compuesto activo. Por tanto, son también adecuados para la preparación de formulaciones de liberación retardada, que son ventajosas para el paciente, puesto que la administración solo es necesaria a intervalos relativamente grandes.
Los medicamentos incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante las cuales la formulación se hace isotónica con la sangre o el líquido sinovial del receptor que se va a tratar; así como suspensiones acuosas y no acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden suministrarse en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas según la formulación pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Los compuestos según la invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos según la invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como excipientes que dirigen el medicamento. Estos polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(óxido de etileno) polilisina sustituido con radicales palmitoílo. Los compuestos según la invención se pueden además acoplar a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación lenta de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos, ácido poli(láctico-co-glicólico), polímeros, como por ejemplo, conjugados entre dextrano y metacrilatos, polifosfoésteres, diversos polisacáridos y poliaminas y poli-s-caprolactona, albúmina, chitosán, colágeno o gelatina modificada y entrecruzada o copolímeros anfipáticos en bloque de hidrogeles.
Son adecuados para administración enteral (oral o rectal), en particular, comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, zumos, gotas o supositorios; y son adecuados para uso tópico pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizadores, espumas, aerosoles, soluciones (por ejemplo, soluciones en alcoholes, como etanol o isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol o sus mezclas entre sí y/o con agua) o polvos. Los preparados liposomales también son especialmente adecuados para usos tópicos.
En el caso de la formulación para obtener una pomada, el compuesto activo puede emplearse con una base de crema parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el compuesto activo puede formularse como una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Los medicamentos adaptados para administración transdérmica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto próximo y extenso con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el compuesto activo puede suministrarse a partir del yeso por medio de iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Huelga decir que, aparte de los constituyentes mencionados en especial anteriormente, los medicamentos según la invención pueden también comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo concreto de formulación farmacéutica.
La invención también se refiere a un set (o kit) compuesto (o que consta) de envases independientes de:
(a) un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvatos farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente terapéutico adicional.
En especial, la presente invención se refiere a un set (o kit) compuesto (o que consta) de envases indepen dientes de:
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluidas sus mezclas en todas las proporciones; y
(b) una cantidad eficaz de un compuesto activo adicional (o agente terapéutico adicional) de un medicamento.
El set comprende envases adecuados, como cajas o cartones, botellas, bolsas o ampollas individuales. El set puede contener, por ejemplo, ampollas independientes que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, solvatos y estereoisómeros del mismo fisiológicamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un compuesto activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Asimismo, los medicamentos según la invención se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas terapias conocidas y/o se pueden usar para restablecer la eficacia de ciertas terapias existentes.
Además de los compuestos según la invención, los preparados farmacéuticos según la invención pueden también contener compuestos activos adicionales de medicamentos, por ejemplo, para su uso en el tratamiento del cáncer, otros medicamentos antineoplásicos. Para el tratamiento de las demás enfermedades mencionadas, los preparados farmacéuticos según la invención pueden comprender también, aparte de los compuestos según la invención, compuestos activos adicionales de medicamentos que son conocidos por el experto en la materia en el tratamiento de los mismos. Las referencias a los métodos de tratamiento en esta memoria descriptiva se interpretarán como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En una realización principal, se proporcionan métodos para potenciar una respuesta inmunitaria en un huésped que la necesita. La respuesta inmunitaria puede potenciarse mediante la reducción de la tolerancia de los linfocitos T, incluido mediante un aumento de la liberación de IFN-y, disminuyendo la regulación de la producción o activación de los linfocitos T o aumentando la producción de linfocitos T de memoria específicos de antígeno en el huésped. En una realización, el método comprende la administración a un huésped de un compuesto de la presente invención en combinación y de forma alterna con un anticuerpo. En subrealizaciones particulares, el anticuerpo es un anticuerpo terapéutico. En una realización en particular, se proporciona un método para potenciar la eficacia de la terapia pasiva con anticuerpos que comprende administrar un compuesto de la presente invención en combinación o de forma alterna con uno o más anticuerpos pasivos. Este método puede aumentar la eficacia de la terapia con anticuerpos para el tratamiento de trastornos proliferativos de células anómalas como el cáncer o aumentar la eficacia de la terapia en el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas. El compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación y de forma alterna con anticuerpos como rituximab, herceptin o erbitux, por ejemplo.
En otra realización principal, se proporciona un método de tratamiento o prevención de proliferación celular anómala que comprende administrar un compuesto de la presente invención a un huésped que lo necesita sustancialmente en ausencia de otro fármaco antineoplásico.
En otra realización principal, se proporciona un método de tratamiento o prevención de proliferación celular anómala en un huésped que lo necesita, que comprende administrar al huésped un primer compuesto de la presente invención sustancialmente en combinación con un primer fármaco antineoplásico y, posteriormente, administrar un segundo antagonista de los receptores A2A y/o A2B. En una subrealización, el segundo antagonista se administra sustancialmente en ausencia de otro fármaco antineoplásico. En otra realización principal, se proporciona un método de tratamiento o prevención de la proliferación celular anómala en un huésped que lo necesita, que comprende administrar al huésped un compuesto de la presente invención sustancialmente en combinación con un primer fármaco antineoplásico y, posteriormente, administrar un segundo fármaco antineoplásico en ausencia del antagonista.
Por tanto, el tratamiento del cáncer descrito en este documento puede llevarse a cabo como terapia con un compuesto de la presente invención o en combinación con una intervención quirúrgica, radioterapia o quimioterapia. La quimioterapia de este tipo puede incluir el uso de uno o más compuestos activos de las siguientes categorías de compuestos antineoplásicos activos:
(i) compuestos activos antiproliferativos/antineoplásicos/que dañan el ADN y sus combinaciones, utilizados en oncología médica, como compuestos alquilantes activos (por ejemplo, cisplatino, parboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo and tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea y gemcitabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); compuestos antimitóticos activos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, irinotecán y camptotecina) y compuestos activos para diferenciación celular (por ejemplo, ácido todo trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) compuestos citostáticos activos, como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores de los receptores de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida;
(iii) compuestos activos que inhiben la invasión del cáncer como, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de tipo uroquinasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo anticuerpos frente al factor de crecimiento, anticuerpos frente al receptor del factor de crecimiento, por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbI cetuximab [C225], inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia del EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI1033), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) compuestos antiangiogénicos activos, como bevacizumab, angiostatina, endostatina, linomida, batimastat, captopril, inhibidor derivado de cartílago, genisteína, interleuquina 12, lavendustina, acetato de medroxiprogesterona, factor plaquetario humano recombinante 4, tecogalan, trombospondina, TNP-470, anticuerpo monoclonal anti-VEGF, proteína quimérica del receptor de VEGF soluble, anticuerpos antirreceptores de VEGF, antirreceptores de PDGf , inhibidores de integrinas, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de serina/treonina quinasa, oligonucleótidos antisentido, oligodexosinucleótidos antisentido, ARNip, aptámeros anti-VEGF, factor derivado del epitelio pigmentario y compuestos publicados en las solicitudes de patentes internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, Wo 97/32856 y WO 98/13354);
(vi) fármacos que destruyen vasos sanguíneos, como combretastatina A4 y los compuestos publicados en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas dirigidas a las dianas mencionadas anteriormente, como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
(viii) abordajes con terapia génica como, por ejemplo, métodos de sustitución de genes anómalos modificados como p53 anómalo o BRCA1 o BRCA2 anómalos, métodos de GDEPT (terapia con profármacos de enzimas dirigida a genes) como los que utilizan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos que aumentan la tolerancia de un paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, como terapia de multirresistencia;
(ix) abordajes con inmunoterapia como, por ejemplo, métodosex vivoein vivopara aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales de un paciente, como transfección con citoquinas, como interleuquina-2, interleuquina-4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, métodos para disminuir la anergia de los linfocitos T, métodos utilizando células inmunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas con citoquinas y métodos para el uso de anticuerpos antiidiotipo; y (x) fármacos quimioterapéuticos, como por ejemplo, abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparraginasa, BCG vivo, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfano, calusterona, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, celecoxib, cetuximab, clorambucilo, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina, dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, etopósido, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fulvestrant y gemcitabina.
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en monoterapia (es decir, sin la administración concomitante de ningún otro agente terapéutico o sin la administración concomitante de ningún otro agente terapéutico frente a la misma enfermedad/trastornos que se está tratando e intentando prevenir con el compuesto de fórmula (I)).
No obstante, como se ha explicado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Si el compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente a la misma enfermedad/trastorno, la dosis de cada compuesto podrá diferir de la necesaria cuando el compuesto correspondiente se usa en monoterapia, en especial, puede utilizarse una dosis más baja de cada compuesto. La combinación del compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más agentes terapéuticos adicionales puede comprender la administración simultánea/concomitante del compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente o agentes terapéuticos adicionales (como una única formulación farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas separadas), o la administración secuencial/por separado del compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismos y el agente o agentes terapéuticos adicionales. Si la administración es secuencial, puede administrarse primero bien el compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención o bien el uno o más agentes terapéuticos adicionales. Si la administración es simultánea, el uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden incluirse en la misma formulación farmacéutica que el compuesto de fórmula (I) y la sal o solvato farma céuticamente aceptable del mismo, o pueden administrarse en dos o más formulaciones farmacéuticas diferentes (separadas). El agente o agentes farmacéuticos adicionales pueden, por ejemplo, seleccionarse a partir de uno cualquiera de los correspondientes ejemplos de compuestos descritos anteriormente, incluido cualquiera de los compuesto enumerados en la tabla 1.
El sujeto o paciente que se va a tratar según la presente invención puede ser un animal (p. ej., un animal no humano). Preferiblemente, el sujeto/paciente es un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto/paciente es un humano (p. ej., un varón o una mujer) o un mamífero no humano (como p. ej., una cobaya, un hámster, una rata, un ratón, un conejo, un perro, un gato, un caballo, un mono, un simio, un tití, un babuino, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón, una oveja, una vaca o un cerdo). Más preferiblemente, el sujeto/paciente que se va a tratar según la invención es un humano.
El término «tratamiento» de una afección, trastorno o enfermedad, según se usa en este documento, es bien conocido en la técnica. El «tratamiento» de una afección, trastorno o enfermedad implica que se sospecha de que existe o se ha diagnosticado en un paciente/sujeto una afección, trastorno o enfermedad. Un paciente/sujeto del que se sospecha sufre una afección, trastorno o enfermedad típicamente muestra síntomas clínicos y/o patológicos específicos que un experto puede atribuir fácilmente a un estado patológico específico (es decir, diagnosticar una afección, trastorno o enfermedad).
El «tratamiento» de una afección, trastorno o enfermedad puede, por ejemplo, llevar a detener la progresión de la afección, trastorno o enfermedad (p. ej., ausencia de deterioro de los síntomas) o retrasar la progresión de la afección, trastorno o enfermedad (en caso de que la detección de la progresión sea solo de naturaleza transitoria). El «tratamiento» de una afección, trastorno o enfermedad también puede llevar a una respuesta parcial (p. ej., mejoría de los síntomas) o respuesta completa (p. ej., desaparición de los síntomas) del sujeto/paciente que sufre dicha afección, trastorno o enfermedad. Por consiguiente, el «tratamiento» de una afección, trastorno o enfermedad también puede hacer referencia a una mejoría de la afección, trastorno o enfermedad, que puede, por ejemplo, llevar a la interrupción de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad o a un retraso en la progresión de la afección, trastorno o enfermedad. Esta respuesta parcial o completa puede ir seguida de una recaída. Debe entenderse que un sujeto/paciente puede experimentar una gran variedad de respuestas a un tratamiento (como los ejemplos de respuestas descritas anteriormente en este documento). El tratamiento de una afección, trastorno o enfermedad puede comprender, entre otros, tratamiento curativo (que preferiblemente lleve a una respuesta completa y finalmente a la curación de la afección, trastorno o enfermedad) y tratamiento paliativo (que incluya alivio de los síntomas).
También es bien conocido en la técnica el término «prevención» de una afección, trastorno o enfermedad, según se usa en este documento. Por ejemplo, un paciente/sujeto del que se sospecha es propenso a padecer una afección, trastorno o enfermedad puede beneficiarse especialmente de la prevención de la afección, trastorno o enfermedad. El sujeto/paciente puede presentar susceptibilidad o predisposición a una afección, trastorno o enfermedad, incluida entre otros, la predisposición hereditaria. Dicha predisposición puede determinarse mediante métodos o ensayos convencionales, utilizando, por ejemplo, marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. También es bien conocido que la afección, trastorno o enfermedad que se va a prevenir según la presente invención no ha sido diagnosticado y no puede ser diagnosticado en el paciente/sujeto (por ejemplo, el paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico). Por tanto, el término «prevención» comprende el uso de un compuesto de la presente invención antes de que cualquier síntoma clínico y/o patológico sea diagnosticado o determinado o pueda ser diagnosticado o determinado por el médico responsable del tratamiento.
La presente invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista de los receptores A2A y/o A2B de adenosina (especialmente como antagonista doble de los receptores A2A y A2B de adenosina) en investigación, especialmente como compuesto herramienta de investigación, para la inhibición/antagonismo de los receptores A2A y/o A2B de adenosina. Por consiguiente, la invención se refiere al usoin vitrode un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con antagonista de los receptores A2A y/o A2B de adenosina (especialmente como antagonista doble de receptores A2A y A2B de adenosina) y, en particular, al usoin vitrode un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un compuesto herramienta de investigación que actúa como un antagonista de los receptores A2A y/o A2B de adenosina (especialmente como antagonista doble de receptores A2A y A2B de adenosina). La invención también se refiere a un método, especialmente un métodoin vitro,para inhibir los receptores A2A y/o A2B de adenosina, comprendiendo el método la aplicación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención además se refiere a un método de inhibición de los receptores A2A y/o A2B de adenosina, comprendiendo el método la aplicación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a una muestra problema (p. ej., una muestra biológica) o un animal de ensayo (es decir, un animal de ensayo no humano). La invención también se refiere a un método, especialmente un métodoin vitro,de inhibición de los receptores A2A y/o A2B de adenosina en una muestras (p. ej., una muestra biológica), comprendiendo el método aplicar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a dicha muestra. La presente invención además proporciona un método de inhibición de los receptores A2A y/o A2B de adenosina, comprendiendo el método poner en contacto una muestra problema (p. ej., una muestra biológica) o un animal de ensayo (es decir, un animal de ensayo no humano) con un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de mismo. Los términos «muestra», «muestra de ensayo» y «muestra biológica» incluyen, entre otros: una célula, un cultivo celular o un extracto celular o subcelular; material biopsiado obtenido de un animal (p. ej., un humano), o un extracto del mismo; o sangre, suero, plasma, saliva, orina, heces o cualquier otro fluido celular, o un extracto del mismo. Debe entenderse que el término«in vitro»se usa en este contexto específico en el sentido de «fuera del cuerpo de un humano o animal vivo», que incluye, en especial, experimentos realizados con células, extractos celulares o subcelulares y/o moléculas biológicas en un entorno artificial como una solución acuosas o un medio de cultivo que puede proporcionarse, por ejemplo, en un matraz, un tubo de ensayo, una placa de Petri, una placa de microtitulación, etc.
Debe entenderse que la presente invención se refiere específicamente a todas y cada una de las combinaciones de características y realizaciones descritas en este documento, incluida cualquier combinación de características/realizaciones generales y/o preferidas. En especial, la invención específicamente se refiera a cada combinación de significados (incluidos significados generales y/o preferidos) de los diversos grupos y variables contenidos en la fórmula (I).
La referencia en esta memoria descriptiva a cualquier publicación previa (o información derivada de la misma) no es ni debe tomarse como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que la publicación anterior correspondiente (o la información derivada de la misma) forma parte del conocimiento común general en el campo técnico al que se refiere la presente memoria descriptiva.
A continuación, la invención se describirá en referencia a los ejemplos siguientes que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Los compuestos descritos en esta sección se definen por sus fórmulas químicas y sus correspondientes nombres químicos. En caso de conflicto entre cualquier fórmula química y el correspondiente nombre químico indicado en este documento, la presente invención se relaciona tanto con el compuesto definido por la fórmula química como con el compuesto definido por el nombre químico, y especialmente se relaciona con el compuesto definido por la fórmula química.
A menos que se indique lo contrario, los datos porcentuales indican el porcentaje en peso. Todas las temperaturas están indicadas en grados centígrados. «Proceso convencional»: se añade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se evapora, y el producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante cristalización.
Valores de Rf en gel de sílice; espectrometría de masas: EI (ionización por impacto electrónico): M+, FAB (bombardeo por átomos rápidos): (m H)+, THF (tetrahidrofurano), NMP (N-metilpirrolidona), DMSO (dimetilsulfóxido), AE (acetato de etilo), MeOH (metanol), TLC (cromatografía en capa fina)
Lista de abreviatura
AcOEt Acetato de etilo
DCM Diclorometano
DMA Dimetilacetamida
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
i.v. Por vía intravenosa
CL/EM Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
MeOH Metanol
NC No calculado
ND No determinado
RMN Resonancia magnética nuclear
PEG Polietilenglicol
p.o. Por vía oral
UPLC Cromatografía líquida de ultraalta resolución
v/v Relación volumen/volumen
Ejemplo 1: Ejemplos de compuestos de la presente invención
La presente invención se refiere especialmente a los compuestos de la tabla 2 y a las sales, solvatos y profármacos farmacéutica/fisiológicamente aceptables de los mismos (incluidos también estereoisómeros de los mismos, así como sus mezclas en todas las proporciones).
Tabla 2 - Ejemplos de compuestos de la presente invención
Ejemplo 2: Preparación de los compuestos de la presente invención y métodos analíticos
Los compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizarse según los métodos descritos en los esquemas siguientes:
Esquema 1: Preparación de los compuestos
Esquema 2: Preparación de los compuestos
Esquema 3: Preparación de aminas B no disponibles en el mercado
Procedimientos experimentales
Condiciones generales:
Todos los reactivos eran de grado comercial y se utilizaron sin purificación adicional. Las reacciones típicamente se desarrollaron utilizando solventes anhidro bajo una atmósfera de argón. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo utilizando placas de gel de sílice F-254 previamente recubiertas. La cromatografía ultrarrápida en columna se llevó a cabo utilizando un sistema Biotage Isolera 4, con el cartucho Biotage SNAP KP-SIL (40 60 |jm) si no es especifica otra cosa. Puntualmente se utilizaron otros cartuchos como el cartucho Biotage SNAP KP-NH (40-60 jm ) o el cartucho Interchim PF-15SIHP-F0025 (15 jm ). Tras la purificación mediante cromatografía ultrarrápida, los compuestos finales normalmente se trituraban en Et2O o /Pr2O para, a continuación, secarse durante toda la noche al vacío a 70 °C. Los compuestos finales normalmente se sintetizaron a una escala de 10 a 100 mg.
Se realizó un seguimiento de las reacciones y las moléculas se caracterizaron usando un sistema Acquity UPLC H-class de Waters con un detector de matriz de fotodiodos (190-400 nm). Se utilizó una columna Acquity CSH C18 de 1,7 jM , 2,1 * 30 mm. La fase móvil consistía en un gradiente de A y B: A era agua con ácido trifluoroacético al 0,025 % y B era acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,025 %. El caudal fue de 0,8 ml por min. Todos los análisis se llevaron a cabo a 55 °C. El sistema de UPLC se conectó a una plataforma SQD2 de Waters. Todos los espectros de masas fueron experimentos de escáner completo (rango de masa: 100 800 uma). Los espectros de masas se obtuvieron utilizando ionización por electropulverización positiva.
La HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC de Waters con un gestor de muestras 2767, una bomba 2525 y un detector de matriz de fotodiodos (190-400 nm) que permitían la aplicación de modos analíticos y preparativos. Se utilizó una columna Xselect CSH C18 de 3,5 jM , 4,6 * 50 mm en modo analítico y una columna Xselect CSH C18 de 5 jM , 19 * 100 mm en modo preparativo. La fase móvil consistía en ambos casos en un gradiente de A y B: A era agua con ácido fórmico al 0,1 % y B era acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. El caudal fue de 1 ml por min en modo analítico y 25 ml por min en modo preparativo. Todos los análisis/purificaciones por CL/EM se realizaron a temperatura ambiente. El sistema de HPLc se conectó a un detector Acquity QDa de Waters. Todos los espectros de masas fueron experimentos de escáner completo (rango de masa: 100-800 uma). Los espectros de masas se obtuvieron utilizando ionización por electropulverización positiva.
Todos los experimentos de RMN se registraron con un espectrómetro Brucker AMX-400. Los desplazamientos químicos de protón se enumeran en relación al DMSO residual (2,50 ppm). Los patrones de división se designan como s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), dt (doblete de tripletes), td (triplete de dobletes), tt (triplete de tripletes), c (cuadruplete), quint (quintuplete), m (multiplete), a (ancho), sa (singlete ancho). Cuando los compuestos se caracterizaron como mezclas de rotámeros a 25 °C, algunas señales podían asignarse específicamente a un rotámero.
Procedimiento general I: Síntesis de compuestos C y H a partir de compuestos A y H respectivamente (esquema 1)
En un sistema de vidrio de 2 cámaras, se degaseó una suspensión de un compuesto heteroatómico halogenado A o H (1 equiv.), amina B (2 equiv.) trimetilamina (2 equiv.) y precatalizador XantPhos Pd G3 (2 % molar) en dioxano anhidro (0,3 M) bajo atmósfera de argón en la cámara 1. En la cámara 2, se añadió DBU (1,5 equiv.) a una solución de hexacarbonilo de molibdeno (0,5 equiv.) en dioxano anhidro (0,3 M). Ambas cámaras se sellaron inmediatamente, las mezclas de reacción se calentaron durante la toda noche a 85 °C. La mezcla de reacción de la cámara 1 se diluyó con una mezcla de DCM/MeOH. Se añadió carbonato de potasio (3 equiv.). A esta solución se añadió gel de sílice con el fin de preparar un depósito sólido para su purificación mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto C o H, respectivamente.
Compuesto C1: Azepan-1-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C1 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A y azepano B1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) permitió obtener el compuesto C1 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 80 %. M/Z (M+H)+: 245
Compuesto C2: 1,4-Oxazepan-4-il(1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C2 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A y 1,4-oxazepano B2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto C2 como un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 65 %. M/Z (M+H)+: 247 Compuesto C3: 8-Oxa-3 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
El compuesto C3 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A y clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano B3. En ese caso específico, se utilizaron 3 equiv. de trietilamina y 5 equiv. de carbonato de potasio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C3 como un aceite de color naranja con un rendimiento del 89 %. M/Z (M+H)+: 259
Compuesto C4: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C4 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A y clorhidrato de 3-azabiciclo[3.2.1]octano B4. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de trietilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto C4 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 82 %. M/Z (M+H)+: 257
Compuesto C5: (4-Hidroxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C5 se obtuvo según el procedimiento general I usando piperidin-4-ol B5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C5 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 87 %. M/Z (M+H)+: 247
Compuesto C6: (4-Hidroxi-4-metil-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C6 se obtuvo según el procedimiento general I usando 4-metil-piperidin-4-ol B6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C6 como un polvo de color naranja con un rendimiento del 83 %. M/Z (M+H)+: 261
Compuesto C7: (6-Hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C7 se obtuvo según el procedimiento general I usando 1,4-oxazepan-6-ol B87. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C7 con un rendimiento del 65 %. M/Z (M+H)+: 263
Compuesto C8: (6,6-Dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)-(1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C8 se obtuvo según el procedimiento general I usando clorhidrato de 6,6-dideuterio-1,4-oxazepano B91. En ese caso específico, se utilizaron 3 equiv. de trietilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C8 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 249
Compuesto C9: (4-Hidroxiazepan-4-il)-(1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto C9 se obtuvo según el procedimiento general I usando azepan-4-ol B50. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto C9 con un rendimiento del 80 %. M/Z (M+H)+: 261
Compuesto H1: N-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
El compuesto H1 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina H32 y metilamina 2 M en THF, B88. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto H1 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 176
Compuesto H2: N,N-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida
El compuesto H2 se obtuvo según el procedimiento general I a partir de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina H32 y dimetilamina 2 M en THF, B89. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H2 con un rendimiento del 96 %. M/Z (M+H)+: 190
Procedimiento general II: Síntesis de compuestos D y M a partir de compuestos C y L respectivamente (esquemas 1 y 2)
A una solución del compuesto C (1 equiv.) en DCM (0,2 M) se añadió NBS (1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto D.
Método alternativo 1:
A una solución del compuesto L (1 equiv.) en ACN (0,1 M) se añadió NBS (1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se trituró en DCM. El precipitado se filtró para obtener el compuesto M.
Compuesto D1: 3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona
El compuesto D1 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de azepan-1-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto D1 como un sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 70 %. M/Z (M+H)+: 323/325 Compuesto D2: 3-Bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il-)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto D2 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de 1,4-oxazepan-4-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D2 como un polvo de color amarillo claro con un rendimiento del 95 %. M/Z (M+H)+: 325/327
Compuesto D3: (3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto D3 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D3 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 99 %. M/Z (M+H)+: 337/339
Compuesto D4: (3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C4. El proceso acuoso permitió obtener el compuesto D4 como un polvo de color beis con un rendimiento del 96 % sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 335/337
Compuesto D5: (3-Bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona
El compuesto D5 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de (4-hidroxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D5 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 83 %. M/Z (M+H)+: 325/327 Compuesto D6: (3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)metanona
El compuesto D6 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de (4-hidroxi-4-metil-1-piperidilH1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D6 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 95 %. M/Z (M+H)+: 339/341
Compuesto D7: (3-Bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto D7 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de (6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D7 con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H)+: 341/343
Compuesto D8: (3-Bromo-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto D8 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de (6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C8. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D8 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 96 %. M/Z (M+H)+: 327/329
Compuesto D9: (3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il-)-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona
El compuesto D9 se obtuvo según el procedimiento general II a partir de (4-hidroxiazepan-1-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto D9 con un rendimiento del 66 %. M/Z (M+H)+: 339/341
Compuesto M: 3-Bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto M se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general II a partir de 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo L como un polvo de color blanco con un rendimiento del 97 %. M/Z (M+H)+: 223/225 Procedimiento general III: Síntesis de compuestos o compuestos F, H, K, N y O a partir de compuestos D, H, J, M y S respectivamente (esquemas 1 y 2)
A una solución del compuesto D, H, J, M o S (1 equiv.) en DMF (0,15 M) a 0 °C se añadió hidruro sódico (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C y se añadió el compuesto E (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó a 0 °C con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto F, H, K, N u O, respectivamente.
Método alternativo 1:
A una solución del compuesto D, H, J, M o S (1 equiv.) en DMF (0,15 M) a 0 °C se añadió hidruro sódico (1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C y se añadió el compuesto E (1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 150 °C en un microondas. La mezcla de reacción se inactivó a 0 °C con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto F, H, K, N u O, respectivamente.
Método alternativo 2:
A una solución del compuesto D, H, J, M o S (1 equiv.) en DMF (0,15 M) se le añadió carbonato de potasio (2,0 equiv.) y compuesto E (1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto F, H, K, N u O, respectivamente.
Método alternativo 3:
A una solución del compuesto D, H, J, M o S (1 equiv.) en ACN (0,15 M) C se añadió carbonato de potasio (1,3 equiv) y compuesto E (1,3 equiv.). La mezcla de reacción se mantuvo 30 min a 150 °C en un microondas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado formado se lavó con agua, a continuación se secó al vacío con pentóxido de fósforo para obtener el compuesto o compuesto F, H, K, N u O, respectivamente.
Método alternativo 4:
A una solución de compuesto D en dioxano (0,2 M) se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (20 equiv.) y PTSA (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 15 min en el microondas a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto F.
Compuesto F1: Azepan-1-il(3-bromo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto F1 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1 y yoduro de metilo E1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F1 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 75 %. M/Z (M+H)+: 337/339
Compuesto F2: Azepan-1-il-(3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto F2 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1 y 1-bromopropano E2 (1,5 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F2 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 56 %. M/Z (M+H)+: 365/367
Compuesto F3: Azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto F3 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1 y p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E3. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7, a continuación DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto F3 como un sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 47 %. M/Z (M+H)+: 405/407
Compuesto F4: Azepan-1-il-[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto F4 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1 y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil E4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F4 como un aceite incoloro con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H)+: 453/455
Compuesto F5: Azepan-1-il-[3-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto F5 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1 y cloruro de 4-metoxibencilo E5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto F5 como un aceite incoloro con un rendimiento del 96 %. M/Z (M+H)+: 443/445
Compuesto F6: Azepan-1-il-(3-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto F6 se obtuvo según el método alternativo 4 del procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1-il)metanona D1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F6 como un aceite de color amarillo en rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 407/409
Compuesto F7: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F7 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxoazepan-4-il)metanona D2 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F7 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 70 %. M/Z (M+H)+: 407/409
Compuesto F8: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-metanona
El compuesto F8 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona D3 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E6. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F8 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 75 %. M/Z (M+H)+: 419/421
Compuesto F9: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona D4 y p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E3 (2 equiv.). La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto F9 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 50 %. M/Z (M+H)+: 417/419
Compuesto F10: [3-Bromo-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F10 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxoazepan-4-il)metanona D2 y 1,1-difluoro-2-yodoetano E7. En ese caso especí fico, la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 min a 100 °C y, a continuación, 30 min a 130 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto F10 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 71 %. M/Z (M+H)+: 389/391 Compuesto F11: [3-Bromo-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F11 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y 1-fluoro-2-yodoetano E8 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y, a continuación, 30 min a 130 °C en un microondas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F11 como un polvo incoloro con un rendimiento del 69 %. M/Z (M+H)+: 371/373
Compuesto F12: 2-[3-Bromo-6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]acetonitrilo
El compuesto F12 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y bromoacetonitrilo E9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 5/5 a 0/10) permitió obtener el compuesto F12 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 364/366
Compuesto F13: (3-Bromo-1-propilo-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il-)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F13 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y 1-bromopropano E2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F13 como un polvo de color beis en rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 367/369
Compuesto F14: [3-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F14 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetil E4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 2/8) permitió obtener el compuesto F14 como un aceite incoloro con un rendimiento del 84 %. M/Z (M+H)+: 455/457
Compuesto F15: 3-Azabicido[3.2.1]octan-3-il(3-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
El compuesto F15 se obtuvo según el método alternativo 4 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona D4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto F15 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 419/421
Compuesto F16: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F16 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y sulfuro de clorometilo E15. La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 85 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 2/8 a 0/10) permitió obtener el compuesto F16 como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 53 %. M/Z (M+H)+: 385/387
Compuesto F17: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto F17 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona D4 y sulfuro de clorometilo E15. En ese caso específico, se utilizaron 1,5 equiv. de sulfuro de clorometilo E15 y 1,3 equiv. de hidruro de sodio. La mezcla de reacción se calentó 1 h a 80 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto F17 como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H)+: 395/397
Compuesto F18: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto F18 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona D3 y sulfuro de clorometilo E15 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 85 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 7/3 a 0/10) permitió obtener el compuesto F18 como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 68 %. M/Z (M+H)+: 375/399
Compuesto F19: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona
El compuesto F19 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona D5 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F19 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 91 %. M/Z (M+H)+: 407/409
Compuesto F20: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)metanona
El compuesto F20 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)metanona D6 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-triflu oroetilo E6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F20 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 68 %. M/Z (M+H)+: 421/423 Compuesto F21: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F21 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona D7 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F21 con un rendimiento del 76 %. M/Z (M+H)+: 423/425
Compuesto F22: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F22 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona D8. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) y, a continuación, en un cartucho de gel de sílice Interchim (15 |jm) (DCM/AcOEt: 10/0 a 5/5, a continuación, DCM/AcOEt 5/5 a DCM/MeOH 9/1) permitió obtener el compuesto F22 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 39 %. M/Z (M+H)+: 409/411
Compuesto F23: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona
El compuesto F23 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona D9 y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto F23 con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 421/423
Compuesto H3: 6-(Metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H3 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina H37 y yoduro de metilo E1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H3 como un polvo de color amarillo con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 163
Compuesto H4: 6-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H4 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general III a partir de 6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina H33 y p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E3. En ese caso específico, la mezcla de reacción se llevó a cabo en ACN. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H4 con un rendimiento del 23 %. M/Z (M+H)+: 217
Compuesto K1: Azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto K1 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y sulfuro de clorometil metilo E15. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K1 como un polvo de color beis con un rendimiento del 60 %. M/Z (M+H)+: 439
Compuesto K2: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(etilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K2 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 y clorometilsulfanil etano E16 (1,5 equiv.). Un proceso acuoso permitió obtener K2 como un sólido de color marrón con un rendimiento del 73 % sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 473
Compuesto N1: 3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto N1 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo M y p-toluenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo E3 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 150 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclo hexano/AcOEt: 10/0 a 7/3) permitió obtener el compuesto N1 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 50 %. M/Z (M+H)+: 305/307
Compuesto N2: 3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto N2 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo M y sulfuro de clorometil metilo E15 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 80 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 7/3) permitió obtener el compuesto N2 con un rendimiento del 74 %. M/Z (M+H)+: 283/285
Compuesto O1: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
según el método alternativo 3 del procedimiento general III a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo S y 2,2-difluoroetano E7 (1,5 equiv.). La precipitación permitió obtener el compuesto O1 como un polvo de color beis con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H)+: 325 Compuesto O2: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
c]piridin-6-carbonitrilo S y 1-fluoro-2-yodoetano E8 (1,3 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado formado se lavó con agua, a continuación se secó al vacío con pentóxido de fósforo para obtener el compuesto O2 como un polvo de color beis con un rendimiento del 52 %. M/Z (M+H)+: 307
Compuesto O3: 3-(Benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto O3 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo S y 1-bromopropano E2 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado formado se lavó con agua, a continuación se secó al vacío con pentóxido de fósforo para obtener el compuesto O3 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 303
Compuesto 1: [3-( 1 -Metil-1 H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-ilmetanona
El compuesto 1 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 96 y yoduro de metilo E1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 1 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 29 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,77-1,82 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,66-3,69 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 3,94 (s, 3H, N-CH3); 5,60 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,20-7,25 (t,J7,2 Hz, 1H, Ar); 7,28-7,32 (td,J8,2, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d,J8,2 Hz, 1H, Ar); 8,10 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,11 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34-8,37 (m, 1<h>, Ar); 8,50 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,51 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,52 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,54 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 458
Compuesto 2: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
A una solución de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 (1 equiv.) en DMA (0,1 M) se añadió metil vinil sulfona (1 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) permitió obtener una mezcla de materiales de partida y el producto esperado. Se añadieron metil vinil sulfona (1 equiv.) y carbonato de cesio (2 equiv.) a la mezcla resultante disueltos en DMA (0,1 M). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) permitió obtener el compuesto 2 como un polvo de color beis con un rendimiento del 12 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,03 (s, 3H CH3); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 3,95 (t,J6,6 Hz, 2H, CH2); 5,04 (t,J6,6 Hz, 2H, CH2); 7,58 (ddd,J10,1, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,88 (ddd,J10,1, 5,2, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,67 (ddd,J5,2, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 485 Compuesto 3: Azepan-1-il-[1-(2,2-difluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 3 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y 2,2-difluoroyodoetano E7 (1,5 equiv.). En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 70 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 3 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,19 (td,J15,3, 3,3 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,62 (tt,J54,5, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,58 (ddd,J9,8, 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,89 (dd,J9,8, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,05 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,80 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,63 (dd,J4,9, 2,5 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 4: Azepan-1-il-[1-(2-fluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metenona
El compuesto 4 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y 1-fluoro-2-yodoetano E8 (1,5 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 4 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,88-5,10 (m, 4H, CH2-CH2F); 7,57 (ddd,J9,9, 8,2, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd,J9,9, 5,2 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,62 (dd,J4,9, 2,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 425
Compuesto 5: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona El compuesto 5 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y 1-bromopropano E2 (1,3 equiv.). La purificación mediante precipitación a partir de la mezcla de reacción (adición de agua y posterior filtración) permitió obtener el compuesto 5 como un polvo de color beis con un rendimiento del 63 %. Rm N 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,91 (t,J7,4 Hz, 3H, CH3); 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 1,92-2,00 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,57 (t,J6,9 Hz, 2H, CH2); 7,53-7,61 (m, 1H, Ar); 7,88 (dd,J10,0, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,01 (sa, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,55-9,64 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 421
Compuesto 6: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metoximetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 6 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y éter de clorometil metilo E10 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 6 como un polvo de color beis con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,34 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,96 (s, 2H, CH2); 7,57-7,62 (m, 1H, Ar); 7,90 (dd,J9,8, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, Ar); 8,83 (s, 1H, Ar); 9,61-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 423
Compuesto 7: [6-(Azepan-1-carbonil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrilo El compuesto 7 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 y bromoacetonitrilo E9 (1,5 equiv.). La purificación me diante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) permitió obtener el compuesto 7 como un polvo de color beis con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,32-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 6,03 (s, 2H, CH2); 7,59-7,64 (m, 1H, Ar); 7,92 (dd,J9,7, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,13 (sa, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,59-9,62 (m, 1H, Ar); 9,65 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 418
Compuesto 8: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 8 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J3 y éter de 2-bromoetil metil E11 (1,1 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) permitió obtener el compuesto 8 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 81 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,22 (s, 3H, CH3); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,67 (m, 2H, 2H, N-CH2); 3,86 (t,J5,1 Hz, 2H, N-CH2-CH2-O); 4,80 (t,J5,1 Hz, 2H, N-CH2-CH2-O); 7,76 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,97 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, Ar); 9,51 (ddd,J4,8, 2,1, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,56 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 9: [1-Ciclopropilmetil-3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 9 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 y (yodometil)ciclopropano E12 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) permitió obtener el compuesto 9 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 48 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,49-0,58 (m, 4H, CH2); 1,38-1,48 (m, 1H, CH); 1,79 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,79 (m, 6H, N-CH2 2 O-CH2); 4,52 (d,J7,1 Hz, 2H, N-CH2-ciclopropilo); 7,76 (ddd,J11,0, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,10 (s, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,80 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,53 (m, 1H, Ar); 9,58 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,59 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 453
Compuesto 10: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 10 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 y cloruro de metanosulfonilo E13 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 10 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 40 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,81 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,52-3,56 (m, 2H, N-CH2); 3,67-3,79 (m, 9H, N-CH2, O-CH2, CH3); 7,87 7,92 (m, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,03 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46 9,47 (m, 1H, Ar); 9,78 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,79 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 477
Compuesto 11: Éster ferc-butílico del ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-pirazolo[4,3-c]pi ridi n-1-ilmetil]-azetidi n-1-carboxílico
El compuesto 11 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 y 3-(metilsulfoniloximetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo E14. En ese caso específico, se utilizaron 2,2 equiv. de hidruro de sodio. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 11 como un polvo de color beis con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,33 (s, 9H, CH3); 1,78 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,19-3,23 (m, 1H, CH); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,84 (m, 8H, CH2); 3,91-4,00 (m, 2H, CH2); 4,85 (d,J7,1 Hz, 2H, N-CH2-CH); 7,78 (ddd,J11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (sa, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,80 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,47 (m, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, señal de rotámero, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, señal de rotámero, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 568
Compuesto 12: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-hidroximetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
Una solución de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 (1 equiv.) en una mezcla de etanol/formaldehído al 40 % en agua (1/1; 0,15 M) se agitó durante toda la noche a 85 °C. El precipitado formado se filtró y, a continuación, se disolvió en una mezcla de DCM/MeOH. El DCM se eliminó mediante concentración. La solución residual se enfrío hasta 0 °C. El precipitado formado se filtró, se lavó con metanol frío y, a continuación, se secó al vacío hasta obtener el compuesto 12 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 29 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,77 1,82 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,51-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,66-3,79 (m, 6H, N-CH2, O-CH2); 5,93 (d,J7,5 Hz, 2H, HO-CH2); 7,03-7,13 (t,J7,5 Hz, 1H, HO-CH2); 7,78 (ddd,J10,9, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09-8,10 (m, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,82 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,59-9,62 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 399
Compuesto 13: [3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrilo
El compuesto 13 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J1 y bromoacetonitrilo E9 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 13 como un polvo de color beis con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,79 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,90-1,98 (m, 2H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 6,00 (s, 2H, CH2-CN); 7,44 7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,78 (m, 1H, Ar); 8,17 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,18 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,35-8,40 (m, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,20 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 402
Compuesto 14: (3-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-[3-(6,8-difl uoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -metilsulfanilmetil-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 14 se obtuvo según el procedimiento general III a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J5 y sulfuro de clorometil metilo E15 (1,5 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 5/5 a 0/10) permitió obtener el compuesto 14 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,04-2,11 (m, 1H, CH2); 2,20 (s, 3H, SCH3); 2,29-2,35 (m, 1H, CH2); 2,87 (d,J12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,15 (d,J12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,32-3,38 (m, 1H, N-CH2); 4,36 (d,J12,5 Hz, 1H, N-CH2); 5,87 (s, 2H, CH2-SCH3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,82 (s, 1H, Ar); 9,50 9,53 (m, 1H, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Procedimiento general IV: Síntesis de compuestos y compuestos F a partir de compuestos K y F respectivamente (esquemas 1 y 2)
A una solución del compuesto F o K (1 equiv.) en DCM (0,1 M) se añadió mCPBA (3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a TA. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnesio y, a continuación, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto F.
Compuesto F24: [3-Bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto F24 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F18. En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 150 °C en un microondas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto F24 como un aceite incoloro con un rendimiento del 51 %. M/Z (M+H)+: 429/431
Compuesto F25: [3-Bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto F25 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F25 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 74 %. M/Z (M+H)+: 417/419
Compuesto 15: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 15 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 15 como un sólido de color amarillo con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (m, 1H, CH2); 1,95 (m, 1H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 3,47-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,82 (m, 6H, CH2); 6,34 (s, 2H, SO2-CH2); 7,81 (ddd,J11,1, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,21 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,89 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,90 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,51-9,56 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,69 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 491
Compuesto 16: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-ilmetanona
El compuesto 16 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K12. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 16 como un sólido de color beis con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75-1,81 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,48-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,29 (s, 2H, SO2-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,76 (m, 1H, Ar); 8,20 (d,J1,0 Hz, 1<h>, señal de rotámero, Ar); 8,21 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,36-8,37 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,21 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 17: (1-Metanosulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-ilmetanona
El compuesto 17 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [1-(metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K13. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 17 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 34 %.<r>M<n>1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,81 (m, 1H, CH2); 1,91-1,97 (m, 1H, CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,48-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,79 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,23 (s, 2H, SO2-CH2); 7,12 (td,J6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J8,8, 6,9, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,15 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 8,87 (ddd,J6,9, 1,2, 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,05 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,06 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,61 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,63 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 18: (3-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-(1-metanosulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
El compuesto 18 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[1-(metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K14. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 18 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,49-1,73 (m, 6H, CH2); 2,01-2,13 (m, 1H, CH); 2,26-2,36 (m, 1H, CH2); 2,87 (d,J12,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,09-3,19 (m, 4H, N-CH2, CH3); 3,35-3,37 (m, 1H, N-CH2); 4,32-4,40 (m, 1H, N-CH2); 6,22 (s, 2H, SO2-CH2); 7,11 (td,J6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J9,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,36 (dt,J9,0, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,87 (dt,J6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,04 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465
Compuesto 19: (3-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-(3-benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
El compuesto 19 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K15. La purificación mediante HPL<c>preparativa permitió obtener el compuesto 19 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 24 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,49-1,71 (m, 6H, CH2); 2,04-2,10 (m, 1H, CH); 2,28-2,34 (m, 1H, CH); 2,87 (d,J12,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,11-3,19 (m, 4H, N-CH2, CH3); 3,33-3,37 (m, 1H, N-CH2); 4,33-4,39 (m, 1H, N-CH2); 6,28 (s, 2H, SO2-CH2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 9,13 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465
Compuesto 20: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 20 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 20 como un sólido de color beis con un rendimiento del 15 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, SO2CH3); 3,33-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,67 (m, 2H, N-CH2); 6,32 (s, 2H, CH2-SO2CH3); 7,61 (ddd,J10,0, 8.1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd,J10,0, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,62-9,64 (ddd,J5,2, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 21: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfinilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
A una suspensión de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K1 (1 equiv.) en etanol (0,1 M) se añadió H2O2, al 30 % en agua (4 equiv.) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 21 como un sólido de color beis con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,53-1,63 (m, 6H, CH2); 1,74-1,80 (m, 2H, CH2); 2,76 (s, 3H CH3); 3,36-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,91 (d,J13,5 Hz, 1H, CH2); 6,03 (d,J13,5 Hz, 1H, CH2); 7,60 (ddd,J10,1, 8.2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd,J10,1, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,01 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,62-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 22: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -etanosulfonilmetil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 22 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(etilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K2. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 22 como un sólido de color beis con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,30 (t,J7,5 Hz, 3H, CH3); 1,78 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,24 (c,J7,5 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,48-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,80 (m, 6H, N-CH2, O-CH2); 6,38 (s, 2H, N-CH2-SO2); 7,81 (ddd,J11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,21 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,89 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,90 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,50 9,52 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 505
Compuesto 23: (3-Aza-bicido[3.2.1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 23 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir del compuesto 14 (3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) permitió obtener el compuesto 23 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,04-2,11 (m, 1H, CH2); 2,29-2,35 (m, 1H, CH2); 2,88 (d,J12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 3,16 3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,24-3,32 (m, 1H, N-CH2); 4,36 (d,J12,5 Hz, 1H, N-CH2); 6,34 (s, 2H, CH2-SO2CH3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,89 (s, 1H, Ar); 9,51-9,55 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501
Compuesto 24: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 24 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona K8. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 24 como un sólido de color beis con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,47-1,80 (m, 6H, CH, CH2); 3,03-3,10 (m, 1H, N-CH2); 3,14 (s, 3H, CH3SO2); 3,37-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 1H, N-CH2); 4,13-4,19 (m, 1H, N-CH2); 4,88 (s, 1H, OH); 6,34 (s, 2H, SO2-CH2); 7,78-7,85 (m, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,52-9,55 (m, 1H, Ar); 9,68 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 531
Compuesto 25: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 25 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona K9. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 25 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 11 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,67-1,71 (m, 1H, CH2); 1,80-1,93 (m, 3H, CH2); 2,02 2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,34 (m, 2H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3SO2); 3,98-4,02 (m, 1H, N-CH); 4,47-4,51 (m, 1H, N-CH); 4,64-4,70 (m, 2H, CH-OH); 6,37 (s, 2H, SO2-CH2); 7,77-7,87 (m, 1H, Ar); 8,30 (s, 1H, Ar); 8,91 (s, 1H, Ar); 9,53-9,56 (m, 1H, Ar); 9,69 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517
Compuesto 26: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona
El compuesto 26 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)metanona K10. El producto sin procesar se solubilizó en una mezcla de DCM/MeOH. La concentración de DCM y, a continuación, la filtración del precipitado resultante permitió obtener el compuesto 26 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,82-1,96 (m, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, CH3SO2); 3,42-3,46 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,56-3,61 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, rotámero menor, CH2); 3,77-3,84 (m, 1H, rotámero mayor, 2H, rotámero menor, CH2); 3,85-3,90 (m, 1 H, rotámero menor, CH2); 3,91-3,95 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 4,64 (sa, 1H, rotámero menor, CH); 4,70 (sa, 1H, rotámero mayor, CH); 5,00 (sa, 1H, rotámero menor, CH); 5,16 (sa, 1<h>, rotámero mayor, CH); 6,37 (d,J17,9 Hz, 1H, SO2-CH2); 6,42 (d,J17,9 Hz, 1H, SO2-CH2); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,44 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,49 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,90 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,91 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,53-9,56 (m, 1H, Ar); 9,67 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,72 (s, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 489
Compuesto 27: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 27 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona K11. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 27 como un sólido de color amarillo con un rendimiento del 69 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,92 (m, 4H, CH2); 3,08 (dd,J13,1, 1,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,15 (s, 3H, CH3SO2); 3,34-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,47 (m, 1H, O-CH); 6,35 (s, 2H, SO2-CH2); 7,81 (ddd,J11,2, 9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,52-9,55 (m, 1H, Ar); 9,69 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 503
Compuesto 28: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-endo-hidroxi-8-exometil-d¿-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 28 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exo-metil-d¿-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona K18. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 28 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,43-1,83 (m, 6H, CH2); 3,09 (dd,J12,0, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 1H, SO2-CH3); 3,40 (d,J12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d,J12,0 Hz, 1H, N-CH2); 4,16 (dd,J12,0, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 4,85 (s, 1H, OH); 6,28 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 498
Compuesto 29: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 29 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)metanona K19. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 29 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,18 (s, 3H, SO2-CH3); 3,62 (t,J4,8 Hz, 2H, rotámero mayor, CH2); 3,85-3,98 (m, 1H, rotámero mayor, 3H, rotámero menor, CH2); 4,03 (t,J13,1 Hz, 2H, rotámero mayor, CH2); 4,30 (t,J13,1 Hz, 2H, rotámero mayor, CH2); 4,41 (t,J13,1 Hz, 2H, rotámero menor, CH2); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 8,39 (m, 2H, Ar); 9,22 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,23 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,61 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491
Compuesto 30: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-endo-hidroxi-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 30 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona K20. En ese caso específico, se utilizaron 2,3 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 30 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,81 (m, 5H, CH2); 2,00-2,05 (m, 1H, CH2); 3,10 (dd,J12,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,31 (d,J12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,59 (d,J12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,85-3,91 (m, 1H, CH-OH); 4,16 (dd,J12,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 5,18 (d,J3,1 Hz, 1H, OH); 6,28 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8.15 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,39 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 31: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(5-endo-hidroxi-5-exometil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona
El compuesto 31 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-endo-hidroxi-5-exo-metil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona K21. En ese caso específico, se utilizaron 2,0 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 31 como un sólido de color gris con un rendimiento del 21 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,30 (s, 3H, rotámero menor CH3); 1,32 (s, 3H, rotámero mayor CH3); 1,59-1,80 (m, 4H, CH2); 2,24 2,30 (m, 1H, CH2); 3,15-3,20 (m, 3H, SO2-CH3); 3,24-3,31 (m, 1H, rotámero mayor N-CH2); 3,70 (dd,J10,5, 3,5 Hz, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,91 (d,J10,5 Hz, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 3,98 (d,J10,5 Hz, 1H, rotámero menor, N-CH2); 4,53 (sa, 1H, N-CH); 4,61 (s, 1H, rotámero menor, OH); 4,76 (s, 1 H, rotámero mayor, OH); 6,32-6,37 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,74-7,79 (m, 1H, Ar); 8,33 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 8,36-8,40 (m, 1H, Ar); 8,44 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,22 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,24 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,62 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 32: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 32 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)metanona K22. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 32 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 9 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1.41- 1,63 (m, 4H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,27-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,12-4,18 (m, 1H, N-CH2); 4,45(s,1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8.16 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,35-8,37 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Compuesto 33: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 33 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona k23. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. demCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 33 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 10 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,98-2,21 (m, 4H, CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,54 (t,J5,6 Hz, 2H, N-CH2); 3,83 (t,J5,6 Hz, 2H, N-CH2); 6,29 (m, 2H, CH2-SO2); 7.42- 7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,25 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,39 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475
Compuesto 34: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
El compuesto 34 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il] metanona K24. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 34 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,74-2,02 (m, 4H, CH2); 3,02 (s, 3H, rotámero menor, O-CH3); 3,07 (dd,J9,6, 7,5 Hz, 1H, rotámero menor, CH2); 3,18 (s, 3H, SO2-CH3); 3,18-3,22 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,33 (s, 3H, rotámero mayor, CH3); 3,47-3,71 (m, 3H, CH2); 4,33 4,37 (m, 1H, rotámero mayor, N-CH); 4,68-4,73 (m, 1H, rotámero menor, N-CH); 6,28-6,36 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8,32 (sa, 1H, Ar); 8,35-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,21 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Compuesto 35: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanona
El compuesto 35 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-1-piperidil)metanona K25. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 35 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,36-1,44 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,58-1,64 (m, 1H, CH2); 1,62 (s, 3H, CH3); 1,77-1,81 (m, 1H, CH2); 1,84-1,91 (m, 1H, CH2); 3,00-3,07 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,41-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,81-3,89 (m, 1H, CH); 4,72 (d,J4,4 Hz, 1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,78 (m, 1H, Ar); 8,11 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, Ar); 9,55 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 483
Compuesto 36: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 36 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona K26. En ese caso específico, se utilizaron 2 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 36 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,66-1,76 (m, 1H, CH2); 1,81-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 4H, CH3-SO2, N-CH2); 3,25-3,32 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,60 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,81 (m, 1H, CH); 4,06-4,16 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d,J4,0 Hz, 1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,16 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 37: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-il)metanona
El compuesto 37 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona K27. En ese caso específico, se utilizaron 2 equiv. de mCPBA. La purificación mediante recristalización (DMF/EtOH: 2/1) permitió obtener el compuesto 37 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 12 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,67-1,72 (m, 1H, CH2); 1,79-1,94 (m, 3H, CH2); 2,03-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,34 (m, 2H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3SO2); 3,98-4,03 (m, 1H, N-CH); 4,47-4,52 (m, 1H, N-CH); 4,65 (d,J2,5 Hz, 1H, OH); 4,66-4,70 (m, 1H, CH); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34 8,38 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 38: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 38 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-1-piperidil)metanona K28. En ese caso específico, se utilizaron 2 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 38 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,37-1,52 (m, 2H, CH2); 1,59-1,97 (m, 2H, CH2); 2,87 (dd,J12,2, 9,1 Hz, 1H, N-CH2, señal de rotámero); 2,97-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,19-3,25 (m, 1H, N-CH2, señal de rotámero); 3,43-3,60 (m, 2H, N-CH2); 3,96-4,03 (m, 1H, CH, señal de rotámero); 4,31 (dd,J12,2, 3,9 Hz, 1H, CH, señal de rotámero); 4,79 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,03 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d,J8,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,18 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,34-8,38 (m, 1<h>, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,21 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 39: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 39 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona K29. En ese caso específico, se utilizaron 2 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 39 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,68-1,81 (m, 2H, CH2); 2,04-2,20 (m, 2H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,43-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,78 (m, 1H, N-CH2); 3,92 4,10 (m, 2H, N-CH2); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8,23 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,31 (d,J1,0 Hz, 1 H, Ar, señal de rotámero); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,61 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475
Compuesto 40: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona
El compuesto 40 se obtuvo según el procedimiento general IV a partir de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona K30. En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de mCPBA. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 40 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47-1,84 (m, 5H, CH2); 1,87-2,02 (m, 1H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,23-3,80 (m, 5H, N-CH2, CH); 4,56 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 4,63 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 6,29 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,16 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,34-8,38 (m, 1<h>, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,21 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Procedimiento general V: Síntesis de compuestos H a partir de compuestos G (esquema 1)
A una solución del compuesto G (1 equiv.) en etanol (0,3 M) se añadió cloroacetaldehído al 50 % en agua (5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 130 °C en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto H.
Compuesto H5: 6-Fluoroimidazo[1,2-a]pirimidina
El compuesto H5 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 2-amino-5-fluoropirimidina G1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto H5 con un rendimiento del 60 %. M/Z (M+H)+: 138
Compuesto H6: 6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H6 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 3,5-difluoropiridin-2-amina G2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto H6 como un polvo de color beis con un rendimiento del 87 %. M/Z (M+H)+: 155
Compuesto H7: 6-Ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H7 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-ciclopropil-piridin-2-amina G3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto H7 con un rendimiento del 99 %. M/Z (M+H)+: 159
Compuesto H8: 6-Trifluorometoxi-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H8 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-(trifluorometoxi)-piridin-2-amina G4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto H8 con un rendimiento del 81 %. M/Z (M+H)+: 203
Compuesto H9: 6-Difluorometil-imidazo[1,2-a]piridina
A una solución a -78 °C de imidazo[1,2-a]piridin-6-carbaldehído H38 (1 equiv.) en DCM anhidro (0,2 M) se añadió gota a gota una solución de Deoxo-Fluor al 50% en tolueno (2,1 equiv.) en DCM (0,2 M). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y, a continuación, durante 72 h a TA. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se añadieron 2,4 equiv. más de Deoxo-Fluor al 50% en tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA, a continuación se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesio y, a continuación, se concentraron. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para obtener el compuesto H9 con un rendimiento del 13 %. M/Z (M+H)+: 169
Compuesto H10: 7-Cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H10 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 4-cloro-5-fluoro-piridin-2-amina G5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) permitió obtener el compuesto H10 como un polvo de color beis con un rendimiento del 68 %. M/Z (M+H)+: 171
Compuesto H11: 6-Cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H11 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-cloro-4-fluoro-piridin-2-amina G6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 5/5 a 2/8) permitió obtener el compuesto H11 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 63 %. M/Z (M+H)+: 171
Compuesto H12: 6-Bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H12 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-bromo-3-metil-piridin-2-amina G7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H12 como un polvo de color beis con un rendimiento del 96 %. M/Z (M+H)+: 211/213
Compuesto H13: 6-Bromo-7-metil-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H13 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-bromo-4-metil-piridin-2-amina G8. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto H13 como un polvo de color beis con un rendimiento del 76 %. M/Z (M+H)+: 211/213
Compuesto H14: 6-Bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
El compuesto H14 se obtuvo según el procedimiento general V a partir de 5-bromo-4-fluoro-piridin-2-amina G9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto con un rendimiento del 63 %. M/Z (M+H)+: 215/217
Procedimiento general VI: Síntesis de compuestos K y O a partir de compuestos F y K, respectivamente mediante arilación C-H (esquemas 1 y 2)
En un vial sellado en atmósfera de argón, se añadieron el compuesto H (3 equiv.) y pivalato de cesio (2 equiv.) a una solución de compuesto F o N en DMA anhidro (0,1 M). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min tras la adición de {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 140 °C con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, por último, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto K u O.
Método alternativo 1:
En un vial sellado en atmósfera de argón, se añadieron el compuesto H (1,3 equiv.) y pivalato de cesio (1,2 equiv.) a una solución de compuesto F o N en DMA anhidro (0,1 M). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min tras la adición de {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 4 h a 140 °C con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, por último, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto K u O.
Método alternativo 2:
En un vial sellado en atmósfera de argón, se añadieron el compuesto H (1,3 equiv.) y pivalato de cesio (2 equiv.) a una solución de compuesto F o N en DMA anhidro (0,1 M). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min tras la adición de {[P(tBu)3]PdBr}2 (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 4 h a 110 °C con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, por último, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto K u O.
Compuesto K3: Azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto K3 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) permitió obtener el compuesto K3 como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 509
Compuesto K4: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto K4 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. En ese caso específico, se utilizó el 10 % molar de {[P(tBu)3]PdBr}2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto K4 como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 73 %. M/Z (M+H)+: 527
Compuesto K5: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K5 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1 -(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F14 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. En ese caso específico, se utilizó el 5 % molar de {[P(tBu)3]PdBr}2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) permitió obtener el compuesto K5 como un polvo de color amarillo y un rendimiento del 71 %. M/Z (M+H)+: 529
Compuesto K6: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -tetrahidropi ran-2-ilpirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto K6 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-(3-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F15 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. En ese caso específico, se utilizó el 5 % molar de {[P(tBu)3]PdBr}2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto K6 como un polvo de color amarillo y un rendimiento del 57 %. M/Z (M+H)+: 493
Compuesto K7: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K7 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K7 con un rendimiento del 30 %. M/Z (M+H)+: 459
Compuesto K8: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH8-endohidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
metil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F26 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K8 con un rendimiento del 28 %. M/Z (M+H)+: 499
Compuesto K9: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endohidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
metil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F27 y 6,8-difluoro-imidazo-[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K9 con un rendimiento del 26 %. M/Z (M+H)+: 485
Compuesto K10: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)metanona
El compuesto K10 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)metanona F28 y 6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto K10 con un rendimiento del 38 %. M/Z (M+H)+: 485
Compuesto K11: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto K11 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona F29 y 6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K11 con un rendimiento del 25 %. M/Z (M+H)+: 471
Compuesto O4: 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto O4 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo N1 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto O4 como un sólido de color amarillo con un rendimiento del 35 %. M/Z (M+H)+: 361
Compuesto O5: 3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto O5 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pi razolo[4,3-c] pi ridin-6-carbonitrilo N1 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. En ese caso específico, la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 110 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto O5 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 66 %. M/Z (M+H)+: 397
Compuesto 41: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona El compuesto 41 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-(3-bromo-1-metilpirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F1 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. En ese caso específico, {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 % molar) se sustituyó por catalizador Pd-PEPPSI-IPent (5 % molar). Del mismo modo, el pivalato de cesio (2 equiv.) se sustituyó por carbonato de potasio (2 equiv.) y ácido piválico (0,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage KP-NH (ciclohexano/AcOEt: 50/50 a 0/100) permitió obtener el compuesto 41 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,39-3,42 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,24 (s, 3H, N-CH3); 7,57 (ddd,J10,0, 8,1, 2,7 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd,J10,0, 5,2 Hz, 1H, Ar); 7,97 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,62 (ddd,J5,2, 2,7, 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 393
Compuesto 42: 3-[6-(Azepan-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo El compuesto 42 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-(3-bromo-1-metilpirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F1 e imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H20. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 42 como un polvo de color gris con un rendimiento del 43 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,38-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,26 (s, 3H, N-CH3); 7,70 (dd,J9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7.95 (dd,J9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 10,08 (dd,J1.6, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 400
Compuesto 43: 3-[6-(Azepan-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo El compuesto 43 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-(3-bromo-1-propilpirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F2 e imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H20 (1,3 equiv). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 43 como un polvo de color gris con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,92 (t,J7,3 Hz, 3H, CH2-CH2-CH3); 1,54-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,80 (m, 2H, CH2); 1,97 (sextuplete,J7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 3,31-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,60 (t,J7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 7,71 (dd,J9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (dd,J9,3, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d,J1,2 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,2 Hz, 1H, Ar); 10,04 (dd,J1.6, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 428
Compuesto 44: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 44 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 44 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,74 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,60 (ddd,J9,9, 8,0, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (ddd,J9,9, 5,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (ddd,J5,1, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 45: 3-[6-(Azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto 45 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H20. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 45 como un polvo de color gris con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75 1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 1H, N-CH2); 5,79 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,75 (dd,J9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd,J9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 10,03 (dd,J1,6, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 468
Compuesto 46: Amida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 46 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida H21. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 46 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,63 (sa, 1H, NH); 7,85 (dd,J9,4, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd,J9,4, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, NH); 8,17 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 10,01 (dd,J1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 486
Compuesto 47: 3-[6-(Azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto 47 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H15 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 47 como un polvo de color gris con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54 1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 2,63 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,78 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,60 (sa, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,64 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,88-9,89 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 482
Compuesto 48: Azepan-1-il-[3-(6-doro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 48 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-doroimidazo[1,2-a]piridina H22 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 48 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 39 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75 1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,67 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,56 (dd,J9,6, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd,J9,6, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,62 (dd,J2,1, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,64 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477/479
Compuesto 49: Metilamida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 49 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y N-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida H1 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 49 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,52-1,67 (m, 6H, CH2); 1,75-1,84 (m, 2H, CH2); 2,85 (d,J4,5 Hz, 3H, CH3); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5.70 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,86 (d,J1,3 Hz, 2H, Ar); 8,17 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,65 (c,J4,5 Hz, NH); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,61 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 10,01 (t,J1,3 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500
Compuesto 50: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 50 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]pirimidina H5 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 50 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (D M s O d 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,73-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,15 (sa, 1H, Ar); 8,95 (d,J3,0 Hz, 1H, Ar); 9,01 (s, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,86 (dd,J4,5, 3,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 462
Compuesto 51: Azepan-1-il-[3-(6-metoximetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 51 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina H3 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 51 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMsO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 5H, CH2, O-CH3); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,55 (s, 2H, O-CH2); 5.70 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,44 (dd,J9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,80 (d,J9,2 Hz, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar); 9,49 (sa, 1H, Ar); 9,60 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 487
Compuesto 52: Azepan-1-il-[3-indolizin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona El compuesto 52 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e indolizina H23 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto 52 como un polvo de color verde con un rendimiento del 32 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,53-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,82 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,66 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,75 (d,J4,3 Hz, 1H, Ar); 6,92 (td,J6,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 6,99 (ddd,J8,8, 6,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,68 (dt,J8,8, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (d,J4,3 Hz, 1H, Ar); 8,10 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,52 (ddd,J6,7, 1,4, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 442
Compuesto 53: Dimetilamida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 53 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y W,W-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida H2 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 53 como un polvo de color beis con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52 1,67 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,07 (s, 6H, N-CH3); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,54 (dd,J9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd,J9,3, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,64 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,66 (dd,J1,6, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 514
Compuesto 54: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 54 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,5-a]piridina H24 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 54 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,34-3,37 (m, 2H, CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,06-7,11 (m, 2H, Ar); 7,82 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 7,83-7,87 (m, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,34-9,38 (m, 1H, Ar); 9,77 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 55: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 55 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridina H25 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 55 como un polvo de color beis con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,25 (td,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (ddd,J9,1, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,83 (dt,J9,1, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,53 (dt,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,63 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 56: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 56 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]pirazina H26 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 56 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,53-1,67 (m, 6H, CH2); 1,74 1,82 (m, 2H, CH2); 3,39-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,74 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,18 (sa, 1H, Ar); 8,23 (d,J4,7 Hz, 1H, Ar); 8,98 (s, 1H, Ar); 9,31 (d,J1,4 Hz, 1H, Ar); 9,39 (dd,J4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,69 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444
Compuesto 57: Amida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 57 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida H18 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 57 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 32 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 2,48 (s, 3H, CH3); 3,35-3,38 (m, 2H, CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (c,J8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,64 (sa, 1H, NH); 7,66 (s, 1H, Ar); 8,01 (sa, 1H, NH); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,74 (s, 1H, Ar); 9,54 (s, 1H, Ar); 9,61 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500
Compuesto 58: Azepan-1 -il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 58 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina H27 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 58 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 39 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,74 (dd,J9,5, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,03 (da,J9,5 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,96-9,98 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 511
Compuesto 59: Azepan-1-il-[3-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 59 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina H28 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 59 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 43 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,73-1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,31 (dd,J9,8, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,75 (dd,J9,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,23 (dd,J2,4, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 473
Compuesto 60: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 60 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 60 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 24 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (c,J9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (ddd,J4,7, 2,0, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 479
Compuesto 61: Azepan-1-il-[3-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 61 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-metil-imidazo[1,2-a]piridina H29 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 61 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 32 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75 1,83 (m, 2H, CH2); 2,41 (s, 3H, CH3); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,36 (dd,J9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,73 (dd,J9,2, 0,4 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,69 (s, 1H, Ar); 9,31-9,34 (m, 1H, Ar); 9,59 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457
Compuesto 62: Azepan-1-il-[3-(8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 62 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H30 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 62 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,51-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,23 (ddd,J7,7, 7,0, 4,9 Hz, 1H, Ar); 7,41 (ddd,J11,1,7,7, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,80 (s, 1H, Ar); 9,36 (dd,J7,0, 0,7 Hz, 1H, Ar); 9,64 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 63: 3-[6-(Azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-hidroxi-imidazo[1,2-a]pi ridin-6-carbonitrilo
El compuesto 63 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H16 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 63 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 3 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,50-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,74 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,91 (sa, 1H, Ar); 8,12 (d,J0,7 Hz, 1H, Ar); 8,69 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J0,7 Hz, 1H, Ar); 9,82 (sa, 1H, Ar); 12,02 (sa, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 484
Compuesto 64: Azepan-1 -il-[3-[6-( 1 -hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 64 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridina H31 (1,3 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 2,5 equiv. de pivalato de cesio y 10 % molar de {[P(tBu)3]PdBr}2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 64 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,45 (d,J6,3 Hz, 3H, CH3); 1,55-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,86 (cd,J6,3, 4,2 Hz, 1H, CH); 5,45 (d,J4,2 Hz, 1H, OH), 5,68 (c,J8,8 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,50 (dd,J9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,77 (dd,J9,2, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,71 (s, 1H, Ar); 9,49 (dd,J1,7, 0,7 Hz, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 487
Compuesto 65: Azepan-1-il-[3-(6-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 675 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-ciclopropilo-imidazo[1,2-a]piridina H7 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 65 como un polvo de color beis con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,74-0,79 (m, 2H, CH2); 1,00 -1,06 (m, 2H, CH2); 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 2,03-2,11 (m, 1H, CH); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,26 (dd,J9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d,J9,4 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,33-9,36 (m, 1H, Ar); 9,59 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 483
Compuesto 66: Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 66 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-trifluorometoxi-imidazo[1,2-a]piridina H8 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 66 como un polvo de color beis con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (dd,J9,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,98 (dd,J9,8, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,18 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,70-9,72 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 527
Compuesto 67: Azepan-1-il-[3-(7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 67 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H36 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 67 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 24 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,69 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,34 (td,J7,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd,J9,9, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,54 (ddd,J7,6, 5,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,62 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 68: Azepan-1-il-[3-(6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 68 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridina H33. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 68 como un polvo de color beis con un rendimiento del 59 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,82 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,66 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,20 (dd,J9,5, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d,J9,5 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,64 (s, 1H, Ar); 9,10 (dd,J2,3, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,59 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 9,87 (s, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 69: Azepan-1-il-[3-(6-difluorometil-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 69 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-difluorometil-imidazo[1,2-a]piridina H9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 69 como un polvo de color beis con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,51-1,67 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,68 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (c,J9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (t,J55,3 Hz, 1H, CH-F2); 7,62 (dd,J9,3, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d,J9,3 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,64 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 9,78-9,81 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493
Compuesto 70: Azepan-1 -il-[3-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 70 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridina H4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 70 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,53 1,66 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,345-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,68 (m, 2H, N-CH2); 4,88 (c,J8,8 Hz, 2H, O-CH2-CF3); 5,72 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,48 (dd,J9,8, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,84 (dd,J9,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,35 (dd,J2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,62 (d,J0,9Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 541
Compuesto 71: Azepan-1-il-[3-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 71 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina H34. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 71 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 5 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,50-1,69 (m, 6H, CH2); 1,76-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 2H, N-CH2); 5,78 (c,J9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,35 (t,J6,9 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd,J8,8, 6,9 Hz, 1H, Ar); 8,05 (d,J8,8, Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 9,32 (d,J6,9 Hz, 1H, Ar); 9,75 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444
Compuesto 72: Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 72 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]pi ridina H35. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 72 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54 (s, 6H, CH3); 1,55-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,31 (s, 1H, OH); 5,66 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (dd,J9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,75 (dd,J9,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 9,59-9,61 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501
Compuesto 73: Azepan-1-il-[3-(7-cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 73 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 7-doro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H10. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 73 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2), 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,26 (d,J7,2 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,71 (d,J5,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495/497
Compuesto 74: Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 74 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H11. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 74 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,72-1,82 (m, 2H, CH2); 3,33-3,40 (m, 2H, CH2); 3,60-3,68 (m, 2H, CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 8,00 (d,J10,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, Ar); 8,82 (s, 1H, Ar); 9,63 (sa, 1H, Ar); 9,72 (d,J7,2 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495/497
Compuesto 75: Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 75 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y 6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H11. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 75 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,50-1,66 (m, 6H, CH2); 1,72-1,83 (m, 2H, CH2); 3,22-3,40 (m, 2H, CH2); 3,58-3,70 (m, 2H, CH2); 5,72 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,90-7,10 (m, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, Ar); 8,61 (s, 1H, Ar); 9,53 (s, 1H, Ar); 9,57 (s, 1H, Ar); 11,61 (sa, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 493/495
Compuesto 76: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-pirazolo-[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 76 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto 76 como un polvo de color beis con un rendimiento del 73 %. RMN 1H (D<m>S<o>C 400 MHz): -0,12 (s, 9H, CH3); 0,87 (dd,J8,0, 2,8 Hz, 2H, N-CH2-O-CH2-CH2-SiMe3); 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 4H, N-CH2 N-CH2-O-CH2-CH2-SiMe3); 5,99 (s, 2H, N-CH2-O-CH2-CH2-SiMe3); 7,79 (ddd,J11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,51-9,53 (m, 1H, Ar); 9,63 (d,J0,9 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 527
Compuesto 77: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 77 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 y 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H19 (1,3 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 77 como un polvo de color beis con un rendimiento del 67 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 0,11 (s, 9H, 3CH3); 0,87 (t,J8,1 Hz, 2H, O-CH2-CH2-SiMe3); 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-341 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 4H, N-CH2, O-CH2-CH2-SiMe3); 5,99 (s, 2H, N-CH2 O-CH2-CH2-SiMe3); 7,59 (ddd,J10,0, 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd,J10,0, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,07 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 8,83 (s, 1H, Ar); 9,61-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 509
Compuesto 78: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 78 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F5 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 78 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 77 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,64 (m, 6H, CH2); 1,72-1,82 (m, 2H, CH2); 3,31-3,36 (m, 2H, N-CH2); 3,59-3,65 (m, 2H, N-CH2); 3,70 (s, 3H, CH3); 5,80 (sa, 2H, CH2); 6,88-6,92 (m, 2H, Ar); 7,36-7,40 (m, 2H, Ar); 7,76 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz); 8,05 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, Ar); 9,49 (ddd,J4,8, 2,1, 0,6 Hz); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517
Compuesto 79: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]-metanona
El compuesto 79 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de azepan-1-il-(3-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F6 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 79 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 57 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,53-1,74 (m, 8H, CH2); 1,74-1,89 (m, 3H, CH2); 2,06-2,19 (m, 2H, CH2); 2,38-2,64 (m, 1H, CH2); 3,35-3,44 (m, 2H, N-CH2); 3,58 3,71 (m, 2H, N-CH2); 3,81-3,89 (m, 1H, O-CH2O); 3,93-3,99 (m, 1H, O-CH2); 6,13 (dd,J9,3, 1,9 Hz, 1H, CH); 7,79 (ddd,J11,1, 9,1, 2,0 Hz); 8,04 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,49 (ddd,J4,8, 2,0, 0,8 Hz); 9,62 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 80: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 80 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H19 (1,3 equiv). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 80 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,74 1,82 (m, 1H, CH2); 1,91-1,99 (m, 1H, CH2); 3,48-3,55 (m, 2H, CH2); 3,63-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,83 (m, 5H, CH2); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,61 (ddd,J9,9, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd,J9,9, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,20 (sa, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,86 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (ddd,J4,9, 2,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,67 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 81: 3-[6-(1,4-Oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]-piridin-6-carbonitrilo
El compuesto 81 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H20. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 81 como un polvo de color beis con un rendimiento del 59 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,75 1,80 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,79 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,75 (dd,J9,3, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd,J9,3, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,22 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,93 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,94 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 10,02 (dd,J1,7, 0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 10,03 (dd,J1,7, 0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 470
Compuesto 82: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 82 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 y 6-fluoro-imidazo-[1,2-a]piridina H19. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) permitió obtener el compuesto 82 como un polvo de color beis con un rendimiento del 48 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,93 (m, 4H, CH2); 3,03-3,11 (m, 1H, CH); 3,32-3,44 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,27 (m, 2H, N-CH2); 4,41-4,47 (m, 1H, CH); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,60 (ddd,J10,1, 8,1, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd,J10,1, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,21 (sa, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (dd,J5,3, 2,4 Hz, 1H, Ar); 9,62-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475
Compuesto 83: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 83 se obtuvo según el procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 y 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv.). En ese caso específico, se utilizó el 10 % molar de {[P(tBu)3]PdBr}2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 83 como un polvo de color beis con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,73-1,94 (m, 4H, CH2); 3,04 3,11 (m, 1H, CH); 3,33-3,43 (m, 2H, N-CH2); 4,19-4,26 (m, 2H, N-CH2); 4,40-4,47 (m, 1H, CH); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (ddd,J4,7, 2,1, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493
Compuesto 84: 3-[6-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto 84 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 e imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H20. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 84 como un polvo de color beis con un rendimiento del 61 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,92 (m, 4H, CH2); 3,06-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43-4,45 (m, 1H, O-CH); 5,74-5,85 (m, 2H, CH2-CF3); 7,75 (dd,J9,3, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd,J9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 10,02 (dd,J1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 482
Compuesto 85: [3-(8-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endohidroxi-8-azabiddo[3.2.1]octan-8-N)metanona
El compuesto 85 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F30 y 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H30. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 85 como un polvo de color beis con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,19-2,33 (m, 2H, CH2); 3.97- 4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,66-4,72 (m, 2H, OH, CH); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,19 7,26 (m, 1H, Ar); 7,42 (dd,J11,0, 7,7 Hz, 1H, Ar); 8,31 (sa, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,36 (dd,J6,9, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 489
Compuesto 86: [3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endohidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
El compuesto 86 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F30 y 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 86 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,02-2,12 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3.97- 4,03 (m, 1H, CH); 4,46-4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,60 (ddd,J10,0, 8,1, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd,J10,0, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,29 (sa, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (dd,J5,1, 2,4, 0,4 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 489
Compuesto 87: [3-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
El compuesto 87 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F30 e imidazo[1,2-a]piridina H25. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 87 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,02-2,12 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3.97- 4,03 (m, 1H, CH); 4,46-4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,73 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,25 (td,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (ddd,J8,0, 6,7, 1,1 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d,J9,0 Hz, 1H, Ar); 8,29 (sa, 1H, Ar); 8,77 (s, 1H, Ar); 9,53 (d,J6,9 Hz, 1H, Ar); 9,63 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 88: (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-[3-(6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto 88 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VI a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F30 y 6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridina<h>33. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 88 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-de,400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,01-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3.97- 4,03 (m, 1H, CH); 4,46-4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,68 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,20 (dd,J9,6, 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d,J9,6 Hz, 1H, Ar); 8,28 (sa, 1H, Ar); 8,65 (s, 1H, Ar); 9,10 (d,J2,0 Hz, 1H, Ar); 9,60 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 9,88 (sa, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 487
Procedimiento general VII: Síntesis de compuestos J, K, O y S a partir de compuestos D, F, N y M respectivamente (esquemas 1 y 2)
Bajo atmósfera de argón, a una solución de compuesto D, F, N o M en dioxano anhidro (0,1 M) se añadieron compuesto I (1,2 equiv.) y una solución de carbonato de potasio 1,2 M (3 equiv.). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min tras la adición de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto J, K, O o S, respectivamente.
Método alternativo 1:
Bajo atmósfera de argón, a una solución de compuesto D, F, N o M en DMA anhidro (0,1 M) se añadieron compuesto I (1,2 equiv.) y una solución de carbonato de potasio 1,2 M (3 equiv.). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min tras la adición de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto o compuesto J, K, O o S, respectivamente.
Método alternativo 2:
Bajo atmósfera de argón, a una solución del correspondiente bromo-arilo (1,5 equiv.) en dioxano anhidro (0,1 M) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,7 equiv.) y acetato de potasio (4 equiv.). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 5 min antes de la adición de Pd(PPh3)4 (15 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100 °C. Se añadieron el compuesto F (1 equiv.) y una solución de carbonato de potasio 1,2 M (3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto.
Método alternativo 3:
Bajo atmósfera de argón, a una solución de compuesto F en dioxano anhidro (0,1 M) se añadieron compuesto I (2,0 equiv.) y una solución de carbonato de potasio 1,2 M (3 equiv.). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 15 min antes de la adición del precatalizador XPhos PdG3 (5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto.
Compuesto J1: [3-(Benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. En ese caso específico, la mezcla de reacción se calentó durante 15 min a 150 °C en un microondas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto J1 como un polvo de color beis con un rendimiento del 72 %. M/Z (M+H)+: 363
Compuesto K12: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K12 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto K12 con un rendimiento del 88 %. M/Z (M+H)+: 423
Compuesto K13: [1-(Metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K13 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K13 con un rendimiento del 82 %. M/Z (M+H)+: 423
Compuesto K14: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[1-(metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]metanona
El compuesto K14 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F17 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 150 °C en un microondas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto K14 con un rendimiento del 68 %. M/Z (M+H)+: 433
Compuesto K15: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto K15 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F17 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-ilborónico I2. En ese caso específico, la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 150 °C en un microondas. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto K15 con un rendimiento del 50 %. M/Z (M+H)+: 433
Compuesto K16: 3-[6-(6,6-Dideuterio-1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il] indol-1-carboxilato de tere-butilo
el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxílico de tere-butilo I9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto K16 como un polvo con un rendimiento del 74 %. M/Z (M+H)+: 546
Compuesto K17: 3-[6-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]indol-1-carboxilato de ferc-butilo
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxilato de ferc-butilo I9. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto K17 como un polvo de color naranja con un rendimiento del 78 %. M/Z (M+H)+: 556
Compuesto O6: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
etil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo N1 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto O6 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 343
Compuesto O7: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto O7 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo N2 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto O7 con rendimiento cuantitativo sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 321
Compuesto S: 3-(Benzofuran-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto S se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo M y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. En ese caso específico, se usó DMA en lugar de dioxano, la mezcla de reacción se calentó durante 1,5 h a 150 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 99/1) permitió obtener el compuesto S como un polvo de color marrón con un rendimiento del 63 %. M/Z (M+H)+: 343.
Compuesto 89: Clorhidrato de azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 89 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) permitió obtener el compuesto 89 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 83 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,62 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td,J6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (ddd,J8,8, 6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,11 (sa, 1H, Ar), 8,34 (dt,J8,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dt,J6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,04 (s, 1H Ar), 9,63 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 90: Azepan-1-il-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona El compuesto 90 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) permitió obtener el compuesto 90 como un polvo de color beis con un rendimiento del 80 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,67 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,75 (m, 1H, Ar); 8,13 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 91: Azepan-1-il-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona El compuesto 91 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y éster de pinacol del ácido 1 H-indol-3-il-borónico I3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 91 como un polvo de color beis con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, CH2); 5,59 (c, 2H, CF3-CH2); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,49 (d,J7,8 Hz, 1H, Ar); 8,04 (sa, 1H, Ar); 8,34 (d,J7,8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d,J2,7 Hz, 1H, Ar); 9,53 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 11,70 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 442
Compuesto 92: Azepan-1-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 92 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 y éster de pinacol del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilborónico I4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 92 como un polvo de color beis con un rendimiento del 12 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,52 1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,59 (c, 2H, CF3-CH2); 7,25 (dd,J8,0, 4,7 Hz, 1H, Ar); 8,05 (sa, 1H, Ar); 8,35 (dd,J4,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,57 (d,J2,8 Hz, 1H, Ar); 8,63 (dd,J8,0, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 12,24 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 443
Compuesto 93: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-tieno[2,3-c]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 93 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido tieno[2,3-c]piridin-3-ilborónico I5. En ese caso específico, se usó DMA en lugar de dioxano y la mezcla de reacción se calentó al microondas durante 15 min a 150 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 93 como un polvo de color gris con un rendimiento del 21 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,70-3,82 (m, 6H, CH2); 5,73 (c,J8,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,21-8,24 (m, 1H, Ar); 8,58-8,61 (m, 1H, Ar); 8,64 (d,J5,6 Hz, 1H, Ar); 9,10 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,11 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,41 (s, 1H, Ar), 9,56 (d,J1,0 Hz, 1 H, señal de rotámero, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 462
Compuesto 94: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona El compuesto 94 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 94 como un polvo de color beis con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,75-1,81 (d,J5,6 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (d,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,65 3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,69 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,43-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,20 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,18 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 95: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 95 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 95 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75-1,81 (d,J5,6 Hz, 1H, CH2); 1,91-1,97 (d,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,78 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,62 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td,J6,8, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,52 (dd,J8,7, 6,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,13 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34 (dd,J8,7, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d,J6,8 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,03 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,60 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,61 (s, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 96: [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona El compuesto 96 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido 1 H-indol-3-il-borónico I3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 96 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 62 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,76-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,97 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,60 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,49 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,10 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d,J3,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,45 (d,J3,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,53 (d,J0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,54 (d,J0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 11,71 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 444
Compuesto 97: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 97 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-3-il-borónico I4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) permitió obtener el compuesto 97 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75 1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,97 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,79 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,61 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,25 (dd,J7,8, 4,7 Hz, 1H, Ar); 8,10 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,11 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,35 (dd,J4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,57 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,58 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,63 (dt,J7,8, 1,4 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,58 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,60 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 12,25 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 98: [3-Benzo[b]tiofen-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-ilmetanona
El compuesto 98 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de pinacol del ácido benzo[b]tiofen-3-ilborónico I6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 98 como un polvo de color beis con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75 1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,48-7,57 (m, 2H, Ar); 8,12-8,16 (m, 1H, Ar); 8,19-8,22 (m, 1H, Ar); 8,70-8,73 (m, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,77 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,51 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,53 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 99: (8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-[3-pi razolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo-[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 99 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 99 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 39 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,71-1,96 (m, 4H, CH2); 3,06 (dd,J13,2, 1,9 Hz, 1H, N-CH2); 3,30-3,33 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,47 (m, 1H, N-CH2); 4,19-4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,39-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,58-5,66 (m, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td,J6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J9,0, 6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,34 (dt,J9,0, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dt,J6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar); 9,61 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457
Compuesto 100: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-bicido[3.2.1]-oct-3-il)-metanona
El compuesto 100 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona F8 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 100 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 24 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,07 (dd,J13,4, 1,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,32-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,46 (m, 1H, N-CH2); 4,18-4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,40-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,63-5,74 (m, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,20 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457
Compuesto 101: (3-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 101 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F9 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. En ese caso específico, la mezcla de reacción se calentó al microondas durante 15 min a 150 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto 101 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,47-1,72 (m, 6H, CH2); 2,05-2,12 (m, 1H, CH2); 2,28-2,36 (m, 1H, CH2); 2,84-2,91 (m, 1H, N-CH2); 3,12-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,26-3,31 (m, 1H, N-CH2); 4,32-4,41 (m, 1H, N-CH2); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d,J7,8 Hz, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, Ar); 8,35 (d,J6,9 Hz, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,58 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 102: (3-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 102 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F9 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. En ese caso específico, la mezcla de reacción se calentó al microondas durante 15 min a 150 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) permitió obtener el compuesto 102 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,45-1,77 (m, 6H, CH2); 2,04-2,13 (m, 1H, CH2); 2,26-2,34 (m, 1H, CH2); 2,83 2,93 (m, 1H, N-CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, N-CH2); 3,21-3,30 (m, 1H, N-CH2); 4,31-4,42 (m, 1H, N-CH2); 5,62 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,06-7,14 (m, 1H, Ar); 7,49-7,56 (m, 1H, Ar); 8,07 (s, 1H, Ar); 8,33 (d,J8,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d,J6,7 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455
Compuesto 103: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona El compuesto 103 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F10 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-ilborónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 103 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 5,15 (dt,J15,3, 3,3 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,59 (tt,J54,4, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,75 (m, 1H, Ar); 8,08 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,09 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,37 8,41 (m, 1H, Ar); 9,13 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,14 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,54 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,55 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 427
Compuesto 104: [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona El compuesto 104 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F11 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 104 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 49 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,79 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 4,86-5,04 (m, 4H, CH2-CH2-F); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,75 (m, 1H, Ar); 8,03 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,04 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,36-8,41 (m, 1H, Ar); 9,11 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,12 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,51 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar), 9,53 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 409
Compuesto 105: 2-[3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetamida
El compuesto 105 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de 2-[3-bromo-6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]acetonitrilo F12 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 105 como un polvo de color beis con un rendimiento del 8 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,79 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 5,27 (s, 2H CH2-CONH2); 7,37 (sa, 1H, NH2); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,70-7,78 (m, 2H, Ar, NH2); 7,95 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 7,96 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,36-8,41 (m, 1H, Ar); 9,11 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,12 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,50 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,52 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 420
Compuesto 106: (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 106 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de (3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F13 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 106 como un polvo de color beis con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,91 (t,J7,0 Hz, 3H, CH3); 1,79 (quint,J5,7 Hz, 1H, CH2); 1,90-2,02 (m, 3H, CH2, CH2-CH2-CH3); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 4,54 (t,J6,9 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,70-7,78 (m, 1H, Ar); 8,02-8,05 (m, 1H, Ar); 8,35-8,40 (m, 1H, Ar); 9,08 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,09 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,49 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,51 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 405
Compuesto 107: (3-Benzofuran-3-il-1-metanosulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 107 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F24 y éster de pinacol del ácido benzofuran-3-il-borónico I2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto 107 como un polvo de color beis con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,05-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,32-3,34 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,43 (m, 1H, N-CH2); 4,21-4,25 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43- 4,44 (m, 1H, O-CH); 6,30 (s, 2H, SO2-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,76 (m, 1H, Ar); 8,22 (d,J0,7 Hz, 1H, Ar); 8,35-8,37 (m, 1H, Ar); 9,2 (s, 1H, Ar); 9,6 (d,J0,7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467
Compuesto 108: (1-Metanosulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 108 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(metilsulfonilmetill)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona F24 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 108 como un polvo de color beis con un rendimiento del 40 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,05-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,33 3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,41-3,44 (m, 1H, N-CH2); 4,20-4,25 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43- 4,44 (m, 1H, O-CH); 6,23 (s, 2H, SO2-CH2); 7,12 (td,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J8,9, 6,8, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,36 (dt,J8,9, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (ddd,J6,8, 1,0, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,05 (s, 1H, Ar); 9,63 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467
Compuesto 109: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 109 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 5-fluorobenzofurano. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto 109 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 67 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,82 (m, 1H, CH2); 1,91-1,98 (m, 1H, CH2); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (d,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,33 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,79 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,18 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,19 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,25 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,26 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 110: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto 110 se obtuvo según el método alternativo 3 del procedimiento general VII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F25 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico i7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 110 como un polvo de color rosa con un rendimiento del 78 %. RMN 1H (DMSO-de,400 MHz): 1,78 (quint,J5,6 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,6 Hz, 1H, CH2); 3,16 (s, 3H, SO2-CH3); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,30 (s, 2H, SO2-CH2); 7,33 (td,J9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,0 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,20 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,29 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,30 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 473
Compuesto 111: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido-[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto 111 se obtuvo según el método alternativo 3 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)metanona F24 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico I7. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 111 como un polvo de color gris con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,73 1,94 (m, 4H, CH2); 3,04-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,33-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,25 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,46 (m, 1H, O-CH); 6,31 (s, 2H, SO2-CH2); 7,34 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,29 (s, 1H, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, I H, Ar). M/Z (M+H)+: 485
Compuesto 112: (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilH3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto 112 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona<f>30 y éster de pinacol del ácido 1 H-indol-3-il-borónico I3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 112 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 63 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18 2,34 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,64 (d,J2,3 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 5,62 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,17 (td,J7,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,23 (td,J7,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,49 (d,J7,7 Hz, 1H, Ar); 8,19 (sa, 1H, Ar); 8,34 (d,J7,7 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d,J2,7 Hz, 1H, Ar); 9,54 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); I I , 71 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 470
Compuesto 113: (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto 113 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona F30 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 113 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 39 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,03-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,31 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,49-4,54 (m, 1H, CH); 4,64 (d,J2,3 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 5,64 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td,J6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J9,0, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,34 (dt,J9,0, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d,J6,8 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 114: (4-Hidroxi-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 114 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona F19 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 1164 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,66-1,76 (m, 1H, CH2); 1,81-1,89 (m, 1H, CH2); 3,10-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,23-3,30 (m, 1H, N-CH2); 3,52-3,61 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,80 (m, 1H, CH); 4,07-4,15 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d,J4,2 Hz, 1H, OH); 5,62 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td,J6,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J8,8, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, Ar); 8,34 (dt,J8,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dd,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 115: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-piperidil)-metanona
El compuesto 115 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-il-piperidil)metanona F19 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico I7. En ese caso específico, se utilizó Pd(PPh3)4 en lugar de PdCh(dppf).CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 115 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 29 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,67-1,75 (m, 1H, CH2); 1,81-1,89 (m, 1H, CH2); 3,10-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,25-3,30 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,58 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,82 (m, 1H, CH); 4,07-4,14 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d,J4,0 Hz, 1H, OH); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 116: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1 -(2,2,2-trifl uoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1 -piperidil)metanona
El compuesto 116 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1 -piperidil)metanona F20 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico I7. En ese caso específico, se utilizó Pd(Pph3)4 en lugar de PdCl2(dppf).CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 116 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 47 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,39-1,65 (m, 4H, CH2); 3,25-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,12-4,19 (m, 1H, N-CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,34 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8.14 (sa, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477
Compuesto 117: (4-Hidroxi-4-metil-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]metanona
El compuesto 117 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)metanona F20 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 117 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 57 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,39-1,65 (m, 4H, CH2); 3,25-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,11-4,18 (m, 1H, N-CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,61 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td,J6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J8,8, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,08 (sa, 1H, Ar); 8,34 (dt,J8,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dd,J6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 118: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto 118 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona F21 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico I7. En ese caso específico, se utilizó Pd(PPh3)4 en lugar de PdCl2(dppf).CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 118 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 3,22-3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 5,00 (d,J4,4 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,14 (d,J4,9 Hz, 1 H, OH, señal de rotámero); 5,66-5,76 (m, 2H, CH2-CF3); 7,30-7,37 (m, 1H, Ar); 7,77-7,82 (m, 1H, Ar); 8,02-8,07 (m, 1H, Ar); 8,19 8,22 (m, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,28 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 479
Compuesto 119: (6-Hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]-piridin-6-il]metanona
El compuesto 119 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona F21 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 119 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 83 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,22-3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 5,02 (d,J4,4 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,14 (d,J4,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,58-5,66 (m, 2H, CH2-CF3); 7,08-7,13 (m, 1H, Ar); 7,49-7,55 (m, 1H, Ar); 8.15 (sa, 1 H, Ar, señal de rotámero); 8,16 (sa, 1 H, Ar, señal de rotámero); 8,32-8,36 (m, 1 H, Ar); 8,84-8,88 (m, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,04 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,62 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 120: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto 120 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 y éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico I7. En ese caso específico, se utilizó Pd(PPh3)4 en lugar de PdCl2(dppf).CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 120 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 66 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 3,47-3,52 (m, 2H, CH2); 3,63-3,67 (m, 1H, CH2); 3,70-3,72 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,70 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,17-8,20 (m, 1H, Ar); 9,25 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,26 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 465
Compuesto 121: (6,6-Dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto 121 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 y éster de pinacol del ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-borónico I1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 121 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,47-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,67 (m, 1H, CH2); 3,69-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td,J6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd,J8,8, 6,8, 0,6 Hz, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,13 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,32-8,36 (m, 1H, Ar); 8,86 (d,J6,8 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,03 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 447
Compuesto 122: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona
El compuesto 122 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona F23 y 3-bromo-5-fluorobenzofurano. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, en un cartucho Interchim (15 |jm) (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 122 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,48-1,83 (m, 5H, CH2); 1,89-2,01 (m, 1H, CH2); 3,22-3,47 (m, 2H, N-CH2); 3,49-3,81 (m, 3H, CH, N-CH2); 4,55 (d,J3,7 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 4,61 (d,J3,7 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,70 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,05 (dd,J8,8, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,14 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,25 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,26 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477
Compuesto 123: [3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 123 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 5-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxilato de ferc-butilo i8. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) permitió obtener el compuesto 123 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,6 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,6 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,62 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,08 (td,J9,0, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd,J9,0, 4,5 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J10,0, 2,4 Hz, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,10 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,55 (d,J2,9 Hz, 1H, Ar), 9,54 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,56 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 11,84 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 124: 3-[6-(1,4-Oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxilato de metilo
El compuesto 124 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y éster de metilo del ácido 3-bromobenzofuran-5-carboxílico. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto 124 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,77 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 3,92 (s, 3H, CH3); 5,72 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,88 (d,J8,7 Hz, 1H, Ar); 8,09 (dd,J8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,22 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,23 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,98-8,99 (m, 1H, Ar); 9,30 (d,J1,8 Hz, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 303
Compuesto 125: [3-(5-Metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 125 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 3-bromo-5-metil-benzofurano. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3 y, a continuación, en un cartucho Interchim de 15 jm con DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto 125 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 37 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 2,48 (s, 3H, CH3); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,69 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (dd,J8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,61 (d,J8,5 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d,J1,5 Hz, 1 H, Ar); 8,18 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,19 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,10 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,11 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,55 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 126: [3-(2-Metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 126 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 3-bromo-2-metil-benzofurano. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 126 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 17 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 2,69 (s, 3H, CH3, señal de rotámero); 2,70 (s, 3H, CH3, señal de rotámero); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,62-3,66 (m, 1<h>, N-CH2); 3.69- 3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,70 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,31-7,40 (m, 2H, Ar); 7,63-7,67 (m, 1H, Ar); 7.70- 7,73 (m, 1H, Ar); 8,19-8,21 (m, 1H, Ar); 9,12 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,14 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 127: [3-(5-Fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabicido-[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto 127 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 3-bromo-5-fluoro-benzofurano. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3 y, a continuación, ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto 127 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 67 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,74-1,94 (m, 4H, CH2); 3,04-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,33 3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,66-5,77 (m, 2H, CF3-CH2); 7,33 (td,J9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd,J9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd,J8,7, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,21 (sa, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475
Procedimiento general VIII: Síntesis de compuestos J a partir de compuestos K (esquema 1)
A una solución del compuesto K (1 equiv.) en THF (0,1 M) se añadió TBAF 1 M en THF (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante 4 h a 70 °C y se inactivó con agua. El precipitado resultante se filtró y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto J.
Método alternativo 1:
A una solución del compuesto K (1 equiv.) en metanol se añadió HCl 4N en dioxano (40 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante 5 min a 130 °C en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, por último, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto J.
Compuesto J2: Azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto J2 se obtuvo según el procedimiento general VIII a partir de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K3. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto J2 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 70 %. M/Z (M+H)+: 379
Compuesto J3: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto J3 se obtuvo según el procedimiento general VIII a partir de azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto J3 como un polvo de color beis con un rendimiento del 49 %. M/Z (M+H)+: 397
Compuesto J4: [3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto J4 se obtuvo según el procedimiento general VIII a partir de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto J4 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 30 %. M/Z (M+H)+: 399
Compuesto J5: 3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto J5 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general VIII a partir de 3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -tetrahidropi ran-2-il-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona K6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto J5 como un polvo de color beis con un rendimiento del 72 %. M/Z (M+H)+: 409
Procedimiento general IX: Síntesis de compuestos H y L a partir de compuestos H y A respectivamente (esquemas 1 y 2)
Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto H (1 equiv.) en anhidro DMA (0,2 M) se añadió cianuro de cinc (2 equiv.). La mezcla de reacción se degaseó con argón. Se añadió Pd(PPh3)4 (5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 10 min a 130 °C en un microondas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, por último, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto H.
Método alternativo 1:
Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto A (1 equiv.) en anhidro DMA (0,2 M) se añadió cianuro de cinc (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se degaseó con argón. Se añadió Pd(PPh3)4 (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 130 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se trituró en DCM. El precipitado se filtró y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto L.
Compuesto H15: 8-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6 carbonitrilo
El compuesto H15 se obtuvo según el procedimiento general IX a partir de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina H12. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H15 como un polvo de color beis con un rendimiento del 77 %. M/Z (M+H)+: 158
Compuesto H16: 7-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-6 carbonitrilo
El compuesto H16 se obtuvo según el procedimiento general IX a partir de 6-bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H14. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H16 como un polvo de color beis con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 162
Compuesto H17: 7-Metilimidazo[1,2-a]piridin-6 carbonitrilo
El compuesto H17 se obtuvo según el procedimiento general IX a partir de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina H13. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto H17 como un polvo de color beis con un rendimiento del 79 %. M/Z (M+H)+: 158
Compuesto L: 1H-Pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo
El compuesto L se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general IX a partir de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto L como un polvo de color blanco con un rendimiento del 61 %. M/Z (M+H)+: 145 Procedimiento general X: Síntesis de compuestos P y T a partir de compuestos O y N respectivamente (esquema 2)
A una solución de compuesto O o N (1 equiv.) en DMSO (0,1 M) se añadió una solución de H2O2 al 30 % en agua (1,5 equiv.) y carbonato de potasio (0,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y, a continuación, se secó al vacío a 70 °C con pentóxido de fósforo para obtener el compuesto P o T, respectivamente.
Compuesto P1: 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto P1 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo O4 (2 equiv.). La precipitación permitió obtener el compuesto P1 como un polvo de color beis sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 379
Compuesto P2: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto P2 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo<o>6. La precipitación permitió obtener el compuesto P2 como un polvo de color beis sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 361
Compuesto P3: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo O1. La precipitación permitió obtener el compuesto P3 como un polvo de color beis sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 343
Compuesto P4: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carbonitrilo O2. La precipitación permitió obtener el compuesto P4 como un polvo de color beis sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 325
Compuesto P5: 3-(Benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto P5 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-propilpirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carbonitrilo O3. La precipitación permitió obtener el compuesto P5 como un polvo de color beis sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 321
Compuesto P6: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto P6 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo O7. En ese caso específico, se utilizaron 4,5 equiv. de H2O2 al 30%en agua y 0,6 equiv. de carbonato de potasio. La precipitación permitió obtener el compuesto P6 sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 339
Compuesto T1: 3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto T1 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo N1. La precipitación permitió obtener el compuesto T1 sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 323/325
Compuesto T2: 3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida
El compuesto T2 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo N2. En ese caso específico, el filtrado se extrajo con AcOEt. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se combinó con el precipitado para obtener el compuesto T2 sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 301/303
Compuesto 128: 3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxamida El compuesto 128 se obtuvo según el procedimiento general X a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonitrilo O5. La precipitación permitió obtener el compuesto 128 como un polvo de color beis con un rendimiento del 67 % sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5,86 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,79 (t,J10,3 Hz, 1H, Ar); 7,87 (sa, 1H, NH); 8,29 (sa, 1H, NH); 8,67 (s, 1H, Ar); 8,89 (s, 1H, Ar); 9,44-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 397
Procedimiento general XI: Síntesis de compuestos Q y U a partir de compuestos P y T respectivamente (esquema 2)
A una solución de compuesto P o T (1 equiv.) en MeOH (0,1 M) se añadió DMF-DMA (6 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto Q o U, respectivamente.
Compuesto Q1: 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxilato de metilo
El compuesto Q1 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P1. En ese caso específico, se utilizaron 3 equiv. de DMF-DMA. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/2) permitió obtener el compuesto Q1 como un polvo de color beis con un rendimiento del 78 %. M/Z (M+H)+: 394
Compuesto Q2: 3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxilato de metilo
El compuesto Q2 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida 133. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto Q2 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 71 %. M/Z (M+H)+: 412
Compuesto Q3: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
etil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto<q>3 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 47 %. M/Z (M+H)+: 376
Compuesto Q4: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6 carboxilato de metilo
pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto Q4 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 72 %. M/Z (M+H)+: 358
Compuesto Q5: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto Q5 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P4. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 99/1) permitió obtener el compuestos Q5 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 71 %. M/Z (M+H)+: 340
Compuesto Q6: 3-(Benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto Q6 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-propilpirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto Q6 como un polvo de color beis con un rendimiento del 82 %. M/Z (M+H)+: 336
Compuesto Q7: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto Q7 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida P6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto Q7 con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 354
Compuesto U1: 3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto U1 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida T1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 5/5 a 2/8) permitió obtener el compuesto U1 con un rendimiento del 80 %. M/Z (M+H)+: 338/340
Compuesto U2: 3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo
El compuesto U2 se obtuvo según el procedimiento general XI a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida T2. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto u 2 sin purificación adicional. M/Z (M+H)+: 316/318
Procedimiento general XII: Síntesis de compuestos R y V a partir de compuestos Q y U respectivamente (esquema 2)
A una solución del compuesto Q o U (1 equiv.) en THF (0,1 M) se añadió LiOH 1 N en agua (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto R o V, respectivamente.
Compuesto R1: 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto R1 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q1. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R1 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 380
Compuesto R2: 3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto R2 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q2. En ese caso específico, se utilizaron 2,3 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R2 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 398
Compuesto R3: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
procedimiento general XII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q3. En ese caso específico, se utilizaron 1,5 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R3 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 362
Compuesto R4: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
etil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q4. En ese caso específico, se utilizaron 2,0 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R4 como un polvo de color amarillo con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 344
Compuesto R5: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q5. En ese caso específico, se utilizaron 2,0 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R5 como un polvo de color amarillo con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 326
Compuesto R6: 3-(Benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto R6 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-propilpirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q6. En ese caso específico, se utilizaron 2,0 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R6 como un polvo de color amarillo con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 322
Compuesto R7: 3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto R7 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo Q7. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto R7 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 340
Compuesto V1: 3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto V1 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo U1. En ese caso específico, se utilizaron 2,0 equiv. de LiOH 1 N en agua. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto V1 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 324/326
Compuesto V2: 3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio
El compuesto V2 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de metilo U2. La concentración de la mezcla de reacción permitió obtener el compuesto v 2 con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 283/285
Compuesto 129: Ácido 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxílico
El compuesto 129 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxilato de metilo 129. En ese caso específico, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1 N en agua y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron en un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentraron para obtener el compuesto 129 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (d,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,82-7,86 (m, 1H, Ar); 8,04-8,09 (m, 1H, Ar); 8,21 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,22 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,96-8,99 (m, 1H, Ar); 9,28-9,30 (m, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 489
Ejemplo 130: Ácido 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]piperidin-4-carboxílico
El compuesto 130 se obtuvo según el procedimiento general XII a partir de 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]piperidin-4-carboxilato de metilo K31. En ese caso específico, la mezcla de reacción se enfrío a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de HCl 1 N. El precipitado obtenido se filtró. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 130 con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,50-1,63 (m, 2H, CH2); 1,74-1,83 (m, 1H, CH2); 1,92-2,01 (m, 1H, CH2); 2,55-2,64 (m, 1H, CH); 2,97-3,07 (m, 1H, CH2); 3,01-3,19 (m, 1H, CH2); 3,59-3,67 (m, 1H, CH2); 4,38-4,46 (m, 1H, CH2); 5,63-5,74 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 12,30 (s, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 473
Procedimiento general XIII: Síntesis de compuestos F y K a partir de compuestos V y R (esquema 2)
A una solución de compuesto R o V (1 equiv.) en DMA (0,1 M) se añadieron compuesto B (1,3 equiv.), diisopropiletilamina (3 equiv.) y BOP (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a tA. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto F o K.
Método alternativo 1:
A una solución de compuesto R o V (1 equiv.) en NMP (0,1 M) se añadieron compuesto B (1,3 equiv.), diisopropiletilamina (4 equiv.) y HATU (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. La mezcla sin procesar resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto F o K.
Compuesto F26: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio V2 y endo-(8-exo-metil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol B35. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 6/4) permitió obtener el compuesto F26 con un rendimiento del 74 %. M/Z (M+H)+: 425/427
Compuesto F27: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)metanona
El compuesto F27 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio V2 y nortropina B41. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F27 con un rendimiento del 88 %. M/Z (M+H)+: 411/413
Compuesto F28: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-metanona
El compuesto F28 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio V2 y clorhidrato de 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano B8. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) permitió obtener el compuesto F28 con un rendimiento del 88 %. M/Z (M+H)+: 383/385
Compuesto F29: [3-Bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-metanona
El compuesto F29 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio V2 y clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano B3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto F29 con un rendimiento del 71 %. M/Z (M+H)+: 397/399
Compuesto F30: [3-Bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metanona
pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio V1 y nortropina B41. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto F30 como un polvo de color marrón con un rendimiento del 65 %. M/Z (M+H)+: 433/435
Compuesto K18: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH8-endo-hidroxi-8-exo-metild3-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto K18 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y endo-(8-exo-metil-d3)-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol B83. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K18 con un rendimiento del 61 %. M/Z (M+H)+: 466
Compuesto K19: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto K19 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y clorhidrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K19 con un rendimiento del 56 %. M/Z (M+H)+: 459
Compuesto K20: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto K20 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y endo-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol B85. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K20 con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 449
Compuesto K21: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH5-endo-hidroxi-5-exo-metil-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metanona
El compuesto K21 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y endo-(5-exo-metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ol B82. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K21 con un rendimiento del 52 %. M/Z (M+H)+: 449
Compuesto K22: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-1-piperidil)-metanona
El compuesto K22 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y 4-metilpiperidin-4-ol B6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K22 con un rendimiento del 58 %. M/Z (M+H)+: 437
Compuesto K23: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)-metanona
El compuesto K23 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina B18. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K23 con un rendimiento del 49 %. M/Z (M+H)+: 444 Compuesto K24: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metanona
El compuesto K24 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y 2-(metoximetil)pirrolidina B22. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K24 con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H)+: 437
Compuesto K25: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-1-piperidil)metanona
El compuesto K25 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y 2,2-dimetilpiperidin-4-ol B14. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K25 con un rendimiento del 73 %. M/Z (M+H)+: 451
Compuesto K26: [3-(Benzofuran-3-il)-1 -(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-1-pi peridil)-metanona
El compuesto K26 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y piperidin-4-ol B5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K26 con un rendimiento del 63 %. M/Z (M+H)+: 423
Compuesto K27: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH3-endo-hidroxi-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-il)metanona
El compuesto K27 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y nortropina B41. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K27 con un rendimiento del 48 %. M/Z (M+H)+: 449
Compuesto K28: [3-(Benzofuran-3-il)-1 -(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-1-pi peridil)-metanona
El compuesto K28 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y piperidin-3-ol B24. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K28 con un rendimiento del 65 %. M/Z (M+H)+: 423
Compuesto K29: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)-metanona
El compuesto K29 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y 3,3-difluoro-piperidina B32. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K29 con un rendimiento del 70 %. M/Z (M+H)+: 443
Compuesto K30: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona
El compuesto K30 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R7 y azepan-4-ol B50. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto K30 con un rendimiento del 82 %. M/Z (M+H)+: 437
Compuesto K31: 1-[3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]piperidin-4-carboxilato de etilo
(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 e isonipecotato de etilo B99. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto K31 con un rendimiento del 36 %. M/Z (M+H)+: 501
Compuesto 131: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 131 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R1 y piperidin-4-ol B5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 131 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 72 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,33-1,50 (m, 2H, CH2); 1,66-1,74 (m, 1H, CH2); 1,81-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, CH2); 3,25-3,30 (m, 1H, CH2); 3,50-3,60 (m, 1H, CH2); 3,73-3,82 (m, 1H, CH2); 4,06-4,15 (m, 1H, CH2); 4,82 (d,J4,0 Hz, 1H, OH); 5,74 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2); 7,60 (ddd,J10,0, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd,J10,0, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,57 (ddd,J5,1, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 132: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 132 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y piperidin-4-ol B5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 132 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 63 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,33-1,50 (m, 2H, CH2); 1,67-1,76 (m, 1H, CH2); 1,82-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, CH); 3,26-3,36 (m, 1H, CH2); 3,50-3,59 (m, 1H, CH2); 3,74-3,82 (m, 1H, CH2); 4,06-4,16 (m, 1H, CH2); 4,80 (d,J4,0 Hz, 1H, OH); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,77 (ddd,J11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,48 (ddd,J4,7, 2,0, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 133: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 133 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio<r>2 y 4-metilpiperidin-4-ol B6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 133 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,40-1,65 (m, 4H, CH2); 3,32-3,42 (m, 3H, CH2); 4,11-4,19 (m, 1H, CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,77 (ddd,J11,1, 9,2, 2,0 Hz 1H, Ar); 8,17 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 134: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-azepan-1-il)-metanona
El compuesto 134 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y azepan-3-ol B7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 134 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 71 % (mezcla racémica). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,35-1,48 (m, 1H, CH2); 1,48-1,65 (m, 2H, CH2); 1,65-1,92 (m, 3H, CH2); 3,04 (dd,J13,1, 9,0 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,14 (dd,J14,3, 7,8 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,23-3,31 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,34-3,45 (m, 2H, señal de rotámero, CH2); 3,57-3,65 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,65-3,74 (m, 1H, señal de rotámero, CH); 3,87-3,96 (m, 2H, señal de rotámero, CH, CH2); 4,19 (dd,J13,1, 4,9 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,69 (d,J4,4 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 4,88 (d,J4,4 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,70-5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,77-7,84 (m, 1H, Ar); 8,17 (sa, 1 H, señal de rotámero, Ar); 8,18 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,88 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 135: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona
El compuesto 135 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptano B8. En ese caso específico, se utilizaron 5 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 135 como un polvo de color beis con un rendimiento del 67 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,80-1,97 (m, 2H, CH2); 3,42-3,47 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,56-3,61 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, rotámero menor, CH2); 3,77-3,84 (m, 2H, rotámero menor, 1 H, rotámero mayor, CH2); 3,85-3,89 (m, 1 H rotámero menor, CH2); 3,91 3,96 (m, 1 H rotámero mayor, CH2); 4,64 (sa, 1H, rotámero menor, CH); 4,70 (sa, 1H, rotámero mayor,<c>H); 5,00 (sa, 1H, rotámero menor, CH); 5,17 (sa, 1H, rotámero mayor, CH); 5,75-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,84 (m, 1h , Ar); 8,43 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,48 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,70 (d,J0,9 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 479
Compuesto 136: [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 136 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol<b>10. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 136 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 63 % (mezcla de isómerosendo/exo).RMN 1H (DMSO-de,400 MHz): 1,70 (d,J14,3 Hz, 1H, CH2); 1,80-1,96 (m, 3H, CH2); 2,03-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 4,00 (m, 1H, N-CH); 4,46-4,51 (m, 1H, N-CH); 4,61-4,70 (m, 2H, CH-OH); 5,78 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7.80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,31 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,48 (ddd,J4,7, 2,2, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 137: [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
El compuesto 137 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 1,4-oxazepano B2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 137 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 43 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,83 (m, 5H, CH2); 5.80 (c,J8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,1, 9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,21-8,22 (m, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 138: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2-metil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 138 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 2-metilpiperidin-4-ol B11. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 138 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 49 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,16-2,00 (m, 7H, CH2); 2,92 3,02 (m, 1H, un diastereoisómero CH2); 3,10-3,23 (m, 1H, un diastereoisómero, CH2); 3,38-3,52 (m, 1H, un diastereoisómero, CH2); 3,80-3,97 (m, 1H, CH); 4,03-4,08 (m, 1H, un diastereoisómero, CH2); 4,46-4,54 (m, 1H, un diastereoisómero, CH2); 4,69-4,78 (m, 1H, OH); 4,92-5,01 (m, 1H, un diastereoisómero, CH2); 5,75 (c,J8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,2, 9,3, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, un diastereoisómero, Ar); 8,16 (s, 1H, un diastereoisómero, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 139: (3-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 139 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio<r>2 y clorhidrato de 3-azabiciclo[3.2.1]octano B4. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 139 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,06-2,11 (m, 1H, CH2); 2,29 2,36 (m, 1H, CH2); 2,87 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 2,90 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 3,15 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 2,18 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 3,32-3,35 (m, 1H, N-CH2); 4,33-4,39 (m, 1H, N-CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491
Compuesto 140: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(9-hidroxi-3-aza-bicido[3.3.1]non-3-il)-metanona
El compuesto 140 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol b 12. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 140 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,26-1,70 (m, 7H, CH2); 2,08-2,18 (m, 1H, CH); 2,19 2,29 (m, 2H, CH2); 3,64-3,76 (m, 1H, CH); 3,86-3,94 (m, 1H, CH); 4,74 (d,J4,7 Hz, 1H, OH); 4,85-4,92 (m, 1H, CH); 5,76 (c,J9,1Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,0, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 521
Compuesto 141: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2-isopropil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 141 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2-isopropilpiperidin-4-ol<b>13. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 141 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 70 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,70 (d,J6,6 Hz, 3H, rotámero menor, CH3); 0,73 (d,J6,6 Hz, 3H, rotámero menor, CH3); 0,93 (d,J6,6 Hz, 3H, rotámero mayor, CH3); 1,02 (d,J6,6 Hz, 3H, rotámero mayor, CH3); 1,21-1,55 (m, 2H, CH2); 1,67-1,76 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 1,89-2,17 (m, 3H, ambos rotámeros, CH, rotámero mayor, CH2); 2,75-2,85 (m, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,01-3,13 (m, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 3,34-3,42 (m, 1H, N-CH2); 3,74-3,87 (m, 1H, CH-OH); 4,38 4,56 (m, 1H, N-CH); 4,72 (d,J4,5 Hz, 1H, rotámero mayor, OH); 4,75 (d,J4,5 Hz, 1H, rotámero menor, OH); 5,69-5,83 (m, 2H, CH2-CF3); 7,76-7,84 (m, 1H, Ar); 8,11 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,14 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,46-9,50 (m, 1<h>, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,67 (d,J0,9 Hz, 1h , rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 523
Compuesto 142: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 142 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2,2-dimetilpiperidin-4-ol B14. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 142 como un polvo de color beis con un rendimiento del 11 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,36-1,45 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,56-1,68 (m, 4H, CH3, CH2); 1,75-1,83 (m, 1H, CH2); 1,84-1,93 (m, 1H, CH2); 2,99-3,10 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,49 (m, 1H, N-CH2); 3,80-3,90 (m, 1H, CH); 4,73 (d,J4,0 Hz, 1H, OH); 5,74 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509
Compuesto 143: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-3-isobutil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 143 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio<r>2 y 3-isobutilpiperidin-4-ol B15. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 143 como un polvo de color beis con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,57-0,70 (m, 3H, CH3); 0,78-0,89 (m, 1H, CH); 0,89-0,97 (m, 3H, CH3); 1,05-1,93 (m, 5H, CH2, CH); 2,73-2,85 (m, 1H, CH-OH); 3,05 3,18 (m, 1H, N-CH2); 3,19-3,39 (m, 1H, N-CH2); 3,53-3,63 (m, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 3,79-3,85 (m, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,99-4,12 (m, 1H, rotámero menor, N-CH2); 4,23-4,34 (m, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 4,66-4,70 (m, 1H, rotámero menor, OH); 4,75-4,80 (m, 1H, rotámero menor, OH); 5,70-5,81 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,16-8,22 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63 (sa, 1H, un isómero, Ar); 9,66 (sa, 1H, un isómero, Ar). M/Z (M+H)+: 537
Compuesto 144: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 144 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 4-fluoropiperidi na B16. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 144 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,66-2,08 (m, 4H, CH2); 3,34-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,46-3,57 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,84 (m, 2H, N-CH2); 4,87-5,05 (m, 1H, CH-F); 5,76 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 483
Compuesto 145: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-metanona
El compuesto 145 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 8-oxa-2-azaspiro[4.5]decano B17 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 145 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,42-1,64 (m, 4H, CH2); 1,80-1,90 (m, 2H, CH2); 3,44-3,52 (m, 2H, CH2); 3,53-3,70 (m, 5H, CH2); 3,72-3,78 (m, 1H, CH2); 5,79 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,85 (m, 1H, Ar); 8,35 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,36 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,89 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar), 9,70 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 521
Compuesto 146: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 146 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio r 2 y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina B18 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) permitió obtener el compuesto 146 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 70 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 2,00-2,20 (m, 4H, CH2); 3,50-3,60 (m, 2H, N-CH2); 3,80-3,88 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,84 (m, 1H, Ar); 8,26 (sa, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501
Compuesto 147: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridi n-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipi ridinil-1 '-il)-metanona
El compuesto 147 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 4-(3-piridil)piperidin-4-ol B19 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 147 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1.60- 1,67 (m, 1H, CH2); 1,80-1,88 (m, 1H, CH2); 1,93-2,08 (m, 2H, CH2); 3,22-3,31 (m, 1H, N-CH2); 3,46-3,56 (m, 1H, N-CH2); 3,58-3,65 (m, 1H, N-CH2); 4,51-4,58 (m, 1H, N-CH2); 5,44 (s, 1H, OH); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,37 (ddd,J8,0, 4,8, 0,6 Hz, 1H, Ar); 7,81 (ddd,J11,0, 9,4, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,89 (ddd,J8,0, 2,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,47 (dd,J4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,73-8,76 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (ddd,J4,7, 2,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,68 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 558
Compuesto 148: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 148 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 4-(trifluorometil)piperidin-4-ol B20 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 148 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1.60- 1,89 (m, 4H, CH2); 3,03-3,14 (m, 1H, N-CH2); 3,25-3,36 (m, 1H, N-CH2); 3,64-3,73 (m, 1H, N-CH2); 4,51 4,60 (m, 1H, N-CH2); 5,71-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 6,18 (s, 1H, OH); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 549
Compuesto 149: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
El compuesto 149 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2-(metoximetil)pirrolidina B21 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 149 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 48 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1.72- 2,04 (m, 4H, CH2); 2,99 (s, 3H, señal de rotámero, CH3); 3,03-3,10 (dd,J9,8, 7,3 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,19 (dd,J9,8, 5,1 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,33 (s, 3<h>, señal de rotámero, CH3); 3,45 3,60 (m, 3H, señal de rotámero, CH2); 3,62-3,72 (m, 3H, señal de rotámero, CH2); 4,31-4,38 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,68-4,75 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,31 (s, 1 H, señal de rotámero, Ar); 8,32 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,88 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,65 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (s, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 150: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-metanona
El compuesto 150 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 4-metil-1,4-diazepano B23 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 150 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1.73- 1,82 (m, 1H, CH2); 1,89-1,98 (m, 1H, CH2); 2,25-2,37 (m, 3H, CH3); 2,53-2,66 (m, 3H, N-CH2); 2,70-2,76 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,45 (m, 1H, N-CH2); 3,45-3,50 (m, 1H, N-CH2); 3,66-3,76 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,65-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 494
Compuesto 151: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 151 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y piperidin-3-ol B24. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 151 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,37-1,51 (m, 2H, CH2); 1,60-1,71 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 1,77-1,97 (m, 3H, señal de rotámero, CH2); 2,89 (dd,J12,3, 9,0 Hz, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 2,99-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,21-3,28 (m, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 3,42-3,62 (m, 2H, N-CH2); 3,91-4,00 (m, 1H, señal de rotámero, CH-OH); 4,30 (dd,J12,4, 3,7 Hz, 1H, señal de rotámero, CH-OH); 4,77 (d,J3,7 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,04 (d,J4,1 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,71-5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,76 (m, 1H, Ar); 8,16 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,18 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (s, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 152: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-2-aza-espiro[4.5]dec-2-il)-metanona
El compuesto 152 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 7-oxa-2-azaspiro[4.5]decano B25 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 152 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 62 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,32-1,72 (m, 5H, CH2); 1,80-1,90 (m, 1H, CH2); 3,30-3,57 (m, 4H, CH2); 3,60-3,80 (m, 4H, CH2); 5,75-5,85 (m, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,36 (sa, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, un isómero, Ar); 8,89 (s, 1H, un isómero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1 H, un isómero, Ar); 9,69 (d,J1,0 Hz, 1H, un isómero, Ar). M/Z (M+H)+: 521
Compuesto 153: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-metanona
El compuesto 153 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecano B26 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 153 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,42-1,55 (m, 6H, CH2); 1,56-1,62 (m, 2H, CH2); 3,32-3,39 (m, 2H, CH2); 3,50-3,63 (m, 4H, CH2); 3,66-3,73 (m, 2H; CH2); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,17 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 535
Compuesto 154: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-(tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il)-metanona
El compuesto 154 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y tetrahidro-furo[3,4-c]pirrolo B27 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 154 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 50 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 2,91-3,02 (m, 2H, CH2); 3,47-3,52 (m, 1H, CH); 3,56-3,65 (m, 3H, CH+CH2); 3,72-3,92 (m, 4H; N-CH2); 5,79 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,34 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493
Compuesto 155: 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona
El compuesto 155 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-3-ona B28 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 155 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,52-1,59 (m, 2H, CH2); 1,62-1,70 (m, 2H, CH2); 2,12 (d,J16,5 Hz, 1H, CH2); 2,18 (d,J16,5 Hz, 1H, CH2); 3,09 (d,J9,6 Hz, 2H; CH2); 3,14 (d,J9,6 Hz, 2H; CH2); 3,33-3,45 (m, 2H, N-CH2); 3,55-3,65 (m, 1H, N-CH2); 3,78 3,86 (m, 1H, N-CH2); 5,70-5,82 (c,J9,1 Hz 2H, CF3-CH2); 7,55 (s, 1H, NH); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,18 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 534
Compuesto 156: 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
El compuesto 156 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona B29 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 156 como un polvo de color beis con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 1,30 1,37 (m, 1H, CH2); 1,47-1,57 (m, 1H, CH2); 1,65-1,78 (m, 2H, CH2); 1,95-2,12 (m, 2H, CH2); 3,11-3,26 (m, 4H, N-CH2); 3,60-3,70 (m, 1H, N-CH2); 4,34-4,42 (m, 1H, N-CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,61 (s, 1H, NH); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,20 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 534
Compuesto 157: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[3-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona
El compuesto 157 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 3-(2-metoxi-etil)-pirrolidina B30 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 157 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,50-1,63 (m, 2H, CH2); 1,63-1,73 (m, 1H, CH); 1,97-2,11 (m, 1H, CH2); 2,16-2,30 (m, 1H, CH2); 3,12-3,17 (m, 1H, un isómero, N-CH2); 3,18 (s, 3<h>, un isómero, CH3); 3,24 (s, 3H, un isómero, CH3); 3,25-3,31 (m, 1H, un isómero, N-CH2); 3,38-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,44-3,54 (m, 1H, N-CH2); 3,60-3,75 (m, 2H, CH2); 3,79 (dd,J11,4, 7,2 Hz, 1H, CH2); 5,79 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,35 (s, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, un isómero, Ar); 8,87 (s, 1H, un isómero, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (dd,J1,0 Hz, 1H, un isómero, Ar); 9,68 (dd,J1,0 Hz, 1H, un isómero, Ar). M/Z (M+H)+: 509
Compuesto 158: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-morfolin-4-il-metanona
El compuesto 158 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio r 2 y morfolina B31. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 158 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,46-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,55-3,62 (m, 2H, N-CH2); 3,72 (sa, 4H, O-CH2); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 8,9, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467
Compuesto 159: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 159 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 3,3-difluoro-piperidina<b>32. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 159 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,67-1,87 (m, 2H, CH2); 2,03-2,22 (m, 2H, CH2); 3,44-3,52 (m, 1H, CH2); 3,73-3,79 (m, 1H, CH2); 3,88-3,99 (m, 1H, N-CH2); 4,02 4,10 (m, 1H, N-CH2); 5,74-5,84 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,2, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,30 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,68 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (m H)+: 501
Compuesto 160: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil-morfolin-1-il)-metanona
El compuesto 160 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2,6-dimetil-morfolina B33. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 160 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 0,99 (d,J6,4 Hz, 3H, isómero mayor, CH3); 1,03 (d,J6,2 Hz, 3H, isómero menor, CH3); 1,19 (d,J6,2 Hz, 3<h>, isómero mayor, CH3); 1,22 (d,J6,4 Hz, 3H, isómero menor, CH3); 2,57 (dd,J12,9, 10,7 Hz, 1H, isómero mayor, CH); 2,81 (dd,J13,1, 10,7 Hz, 1H, isómero mayor, CH); 3,11-3,18 (m, 1H, isómero menor, CH2); 3,46-3,79 (m, 3H, isómero menor, 3H, isómero mayor, CH2); 3,88-3,96 (m, 1H, isómero menor, CH); 4,03-4,10 (m, 1H, isómero menor, CH); 4,43 4,49 (m, 1H, isómero mayor, CH); 5,77 (c,J9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d,J0,9 Hz, 1H, isómero mayor Ar); 8,24 (d,J1,0 Hz, isómero menor Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 161: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 161 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 3-hidroximetil-piperidina b 34. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 161 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,20-1,81 (m, 5H, CH, CH2); 2,62-3,69 (m, 5H, CH2); 4,35 (t,J5,2 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 4,36-4,57 (m, 1H, CH2); 4,62 (t,J5,2 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76 (ddd,J11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,87 (sa, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 162: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-aza-bicido[3.2.1]oct-3-N)-metanona
El compuesto 162 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y endo-(8-exo-metil)-3-azabicido[3.2.1]-octan-8-ol B35 (1.2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) permitió obtener el compuesto 162 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 73 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,45-1,82 (m, 6H, CH, CH2); 3,07 (dd,J12,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,40 (d,J12,0 Hz, 1H, CH2); 3,67 (d,J12,0 Hz, 1H, CH2); 4,16 (dd,J12,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 4,87 (s, 1H, OH); 5,75 (c,J9.0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 521
Compuesto 163: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-trifluorometil-morfolin-4-il)-metanona
El compuesto 163 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2-trifluorometil-morfolina B36. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 163 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 46 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz, 80 °C): 3,30-3,43 (m, 2H, O-CH2); 3,75 (td,J11,2, 2,8 Hz, 1H, CH-CF3); 3,97-4,19 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,44 (m, 2H, N-CH2); 5,68 (c,J9.0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (ddd,J11,0, 9,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,26 (sa, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,39-9,44 (m, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 535
Compuesto 164: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 164 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 4-trifluorometil-piperidina B37. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 164 como un polvo de color gris con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,40-1,56 (m, 2H, CH2); 1,75-1,83 (m, 1H, CH2); 1,94 2,04 (m, 1H, CH2); 2,65-2,78 (m, 1H, CH); 2,91 (td,J13,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,09-3,20 (m, 1H, CH2); 3,74-3,83 (m, 1H, CH2); 4,62-4,71 (m, 1H, CH2); 5,72-5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,1, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 533
Compuesto 165: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 165 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 4-hidroximetil-pi peridina B38. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 165 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,08-1,18 (m, 2H, CH2); 1,57 1,75 (m, 2H, CH2); 1,77-1,86 (m, 1H, CH2); 2,84 (td,J12,7, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,04 (td,J12,7, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,27-3,30 (m, 2H, CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, CH2); 4,54 (t,J5,3 Hz, 1H, OH); 4,53-4,60 (m, 1H, CH2); 5,76 (c,J9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,2, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 166: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-metanona
El compuesto 166 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y oxalato de 2-oxa-7-aza-espiro[3.5]-nonano B39. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 166 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,80 (t,J5,3 Hz, 2H, CH2); 1,89 (t,J5,3 Hz, 2H, CH2); 3,27-3,30 (m, 2H, N-CH2); 3,60-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,33 (d,J5,8 Hz, 2H, O-CH2); 4,38 (d,J5,8 Hz, 2H, O-CH2); 5,75 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 167: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-metoximetil-morfolin-4-il)-metanona
El compuesto 167 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 3-metoximetil-morfolina B40. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 167 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 2 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 3,06 (s, 3H, señal de rotámero, CH3); 3,10-3,23 (m, 1H, CH2); 3,35-3,80 (m, 8H, CH2, CH3); 3,91-4,02 (m, 1H, CH2); 4,04-4,12 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,15-4,24 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,60-4,69 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 5,70-5,88 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J10,7, 9,3, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,22 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,63-9,69 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 511
Compuesto 168: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 168 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y nortropina B41. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 168 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,70 (d,J13,9 Hz, 1H, CH2); 1,80-1,95 (m, 3H, CH2); 2,03-2,12 (m, 2H, CH2); 2,22-2,35 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH-OH); 4,47-4,52 (m, 1H, N-CH2); 4,65 (d,J2,4 Hz, 1H, OH); 4,66-4,72 (m, 1H, N-CH2); 5,78 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 169: (4-Aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]undec-4-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 169 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 4-aza-triciclo[4.3.1.1*3,8*]-undecano B42. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 169 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,38-2,13 (m, 12H, CH2); 2,06-2,12 (m, 1H, isómero menor, CH); 2,34-2,40 (m, 1H, isómero mayor, CH); 3,42 (d,J3,7 Hz, 2H, isómero menor, N-CH2); 3,69 (d,J3,7 Hz, 2H, isómero mayor, N-CH2); 3,95-4,00 (m, 1H, isómero mayor, N-CH); 4,91-4,99 (m, 1H, isómero menor, N-CH); 5,68-5,80 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,0, 9,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,10 (d,J0,4 Hz, 1H, isómero mayor, Ar); 8,13 (d,J0,4 Hz, 1H, isómero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, isómero menor, Ar); 8,87 (s, 1H, isómero mayor, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,65 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 531
Compuesto 170: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-hidroxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 170 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de exo-3-aza-biciclo[3.2.1]-octan-8-ol B43. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 170 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,39-1,56 (m, 2H, CH2); 1,69-1,87 (m, 2H, CH2); 1,87-1,97 (m, 1H, CH2); 2,12-2,18 (m, 1H, CH2); 2,89 (d,J12,9 Hz, 1H, N-CH2); 3,14-3,21 (m, 1H, N-CH2); 3,31-3,38 (m, 1H, N-CH2); 3,87 (sa, 1H, CH); 4,35-4,42 (m, 1H, N-CH2); 4,74 (d,J2,7 Hz, 1H, OH); 5,69 5,83 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46 9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 171: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-exo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 171 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 3-exo-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano B44. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 171 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 32 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,51-1,64 (m, 2H, CH2); 1,69-2,01 (m, 6H, CH2); 3,96-4,07 (m, 1H, CH-OH); 4,54-4,60 (m, 1H, N-CH); 4,63 (d,J5,4 Hz, 1H, OH); 4,69-4,74 (m, 1H, N-CH); 5,80 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,1, 8,7, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,33 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 172: (8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 172 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio<r>2 y clorhidrato de 8-aza-biciclo[3.2.1]octano B45. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 172 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,40-1,47 (m, 1H, CH2); 1,55-1,64 (m, 2H, CH2); 1,71-1,87 (m, 5H, CH2); 1,92-2,00 (m, 2H, CH2); 4,45-4,52 (m, 1H, N-CH); 4,66-4,75 (m, 1H, N-CH); 5,79 (c,J9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,31 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46 9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491
Compuesto 173: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-difluorometil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 173 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 4-difluorometil-piperidina B46. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 173 como un polvo de color beis con un rendimiento del 39 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,31-1,46 (m, 2H, CH2); 1,60-1,70 (m, 1H, CH2); 1,80-1,91 (m, 1H, CH2); 2,08-2,26 (m, 1H, CH2); 2,88 (td,J13,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,1 (td,J13,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,69-3,79 (m, 1H, N-CH2); 4,58-4,67 (m, 1H, N-CH2); 5,76 (c,J9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 5,98 (td,J56,6, 4,7 Hz, CH-CF2); 7,80 (ddd,J11,1, 9,0, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 515
Compuesto 174: (2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxílico
El compuesto 174 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 1-amino-2-metil-2-propanol B47. La purifi cación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 174 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 63 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,15 (s, 6<h>, CH3); 3,37 (d,J6,1 Hz, 2H, NH-CH2); 4,77 (s, 1H, OH); 5,87 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,68 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,70 (t,J6,1 Hz, 1H, NH); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,44-9,48 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Compuesto 175: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-6-aza-triciclo[3.3.1.1 *3,7*]dec-6-il)-metanona
El compuesto 175 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2-oxa-6-aza-triciclo[3.3.1.1*3,7*]decano B48. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 175 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,79-1,94 (m, 6H, CH2); 2,06-2,14 (m, 2H, CH2); 4,05-4,10 (m, 1H, N-CH); 4,13-4,18 (m, 2H, O-CH); 4,97-5,02 (m, 1H, N-CH); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 519
Compuesto 176: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 176 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y (4-metil-4-piperidil)metanol B49 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 176 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 64 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,94 (s, 3H, CH3); 1,14-1,22 (m, 1H, CH2); 1,28-1,37 (m, 1H, CH2); 1,42-1,60 (m, 2H, CH2); 3,21 (d,J5,4 Hz, 2H, CH2-OH); 3,22-3,29 (m, 1H, N-CH2); 3,32-3,47 (m, 2H, N-CH2); 3,98-4,06 (m, 1H, N-CH2); 4,59 (t,J5,4 Hz, 1H, OH); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,98 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509
Compuesto 177: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-azepan-1-il)-metanona
El compuesto 177 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y azepan-4-ol B50. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 177 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,46-1,83 (m, 5H, CH2); 1,90-2,04 (m, 1H, CH2); 3,22-3,31 (m, 1H, N-CH2); 3,50-3,82 (m, 5H, N-CH2, OH); 5,75 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J10,9, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,17 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 178: (2-Aza-triciclo[3.3.1.1*3,7*]dec-2-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 178 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 2-aza-adamantano B51. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 178 como un polvo de color beis con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,62 1,70 (m, 2H, CH2); 1,78-1,93 (m, 8H, CH2); 2,07-2,13 (m, 2H, CH2); 3,79-3,85 (m, 1H, N-CH2); 4,79-4,83 (m, 1H, N-CH2); 5,75 (c,J8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,79 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517
Compuesto 179: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza-espiro[2.6]non-8-il)-metanona
El compuesto 179 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio<r>2 y 5-oxa-8-aza-espiro[2.6]nonano B52. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 179 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,26 (dd,J6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,44 (dd,J6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,59 (dd,J6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,70 (dd,J6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 3,44 (sa, 2H, CH2); 3,52 (sa, 1H, CH2); 3,58-3,63 (m, 1H, CH2); 3,65 (sa, 1H, CH2); 3,72-3,78 (m, 1H, CH2); 3,83-3,90 (m, 2H, CH2); 5,76 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,23 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 180: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-tiazepan-1, 1 -dióxido-4-il-metanona
El compuesto 180 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 1,4-tiazepan-1,1-dióxido B53. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 180 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,99-2,15 (m, 2H, CH2); 3,35-3,41 (m, 2H, CH2); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,60 (t,J6,1 Hz, 1H, CH2); 3,67-3,73 (m, 1H, CH2); 3,83 (t,J6,1 Hz, 1H, CH2); 3,88-3,96 (m, 1H, CH2); 5,69-5,84 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J10,8, 9,2, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,27 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,28 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,69 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 529
Compuesto 181: cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
El compuesto 181 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y cis-[2,6-dimetil-morfolina B54. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto 181 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 73 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 0,99 (d,J6,1 Hz, 3H, CH3); 1,19 (d,J6,1 Hz, 3H, CH3); 2,50-2,61 (m, 1H, N-CH2); 2,77-2,86 (m, 1H, N-CH2); 3,54-3,64 (m, 2H, O-CH); 3,69 (d,J13,2 Hz, 1H, N-CH2); 4,46 (d,J12,7 Hz, 1H, N-CH2); 5,77 (c,J9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,85 (m, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 1892: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 182 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2,2-dimetil-1,4-oxazepano B55. La purifi cación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 2/8) permitió obtener el compuesto 182 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 0,87-1,37 (m, 6H, CH3); 1,77-1,90 (m, 2H, CH2); 3,37-3,49 (m, 2H, CH2); 3,72-3,79 (m, 4H, CH2); 5,69 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,59-7,68 (m, 1H, Ar); 8,10-8,19 (m, 1H, Ar); 8,76 (sa, 1H, Ar); 9,41-9,44 (m, 1H, Ar); 9,59 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509
Compuesto 183: cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,5-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
El compuesto 183 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de cis-3,5-dimetil-morfolina B56 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 183 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 71 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,04-1,39 (m, 6H, CH3); 3,44-3,52 (m, 2H, CH2); 3,82-3,92 (m, 2H, CH2); 3,95-4,05 (m, 2H; CH2); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 184: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 184 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio r 2 y clorhidrato de 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano B57 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 184 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,88-2,01 (m, 4H, CH2); 3,56 3,62 (m, 1H, N-CH); 3,68-3,74 (m, 3H, N-CH, O-CH2); 4,62-4,70 (m, 2H, O-CH2); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,41 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493
Compuesto 185: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]pi ridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 185 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 185 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 54 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,60-3,67 (m, 1H, CH2); 3,84-3,97 (m, 4H, CH2); 3,98-4,08 (m, 1H, CH2); 4,25-4,42 (m, 2H, CH2); 5,72-5,84 (m, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,32 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,33 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,88 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517
Compuesto 186: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-4-aza-espiro[2.6]non-4-il)-metanona
El compuesto 186 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 8-oxa-4-aza-espiro[2.6]-nonano B59. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 186 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,49-0,53 (m, 2H, rotámero mayor, CH2); 0,65-0,69 (m, 2H, rotámero mayor, CH2); 0,93-096 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 1,02-1,05 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 1,74-1,79 (m, 1H, rotámero menor, CH2); 2,02 2,08 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,39-3,42 (m, 1H, N-CH2); 3,66-3,89 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,77 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J10,8, 9,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,22 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,85 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,48 (ddd,J8,9, 5,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 9,63 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,66 (s, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 187: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 187 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio r 2 y clorhidrato de endo-3-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-ol B60 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) permitió obtener el compuesto 187 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,48-1,82 (m, 5H, CH2); 2,00 2,06 (m, 1H, CH2); 3,05-3,12 (m, 1H, N-CH2); 3,32-3,37 (m, 1H, N-CH2); 3,60 (d,J12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,85 3,90 (m, 1H, CH-OH); 4,13-4,20 (m, 1H, N-CH2); 5,17 (d,J1,8 Hz, 1H, OH); 5,72-5,84 (c,J8,8 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar).M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 188: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-endo-hidroxi-3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il)-metanona
El compuesto 188 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y trifluoroacetato de endo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol B61 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropil etilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 188 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,62-1,70 (m, 1H, CH2); 1,79-1,87 (m, 1H, CH2); 2,18-2,27 (m, 2H, CH2); 3,66-3,78 (m, 3H, N-CH2, O-CH2); 3,80 3,89 (m, 1H, CH-OH); 3,91-3,97 (m, 1H, O-CH2); 3,99-4,05 (m, 1H, O-CH2); 4,62-4,67 (m, 1H, O-CH2); 5,07 (d,J10,9 Hz, 1H, OH); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,28 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 523
Compuesto 189: 1-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-1,4-diazepan-5-ona
El compuesto 189 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y homopiperazin-5-ona B62. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 189 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 52 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz, 80 °C): 2,57-2,63 (m, 2H, CH2); 3,26-3,36 (m, 2H, CH2); 3,51-3,88 (m, 4H, N-CH2); 5,66 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,32 (sa, 1H, NH); 7,62 (ddd,J11,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar); 9,40-9,44 (m, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 494
Compuesto 190: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridi n-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6-il]-1,4-oxazepan-5,5-dideuterio-4-il-metanona
El compuesto 190 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 5,5-dideuterio-1,4-oxazepano B63. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 190 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 61 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,76 (t,J5,5 Hz, 1H, CH2); 1,93 (t,J5,5 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 1H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 4H, O-CH2); 5,76 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,1, 9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,22 (sa, 1H, Ar); 8,87 (d,J2,3 Hz, 1H, Ar); 9,47-9,49 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J1,1 Hz, 1 H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 483
Compuesto 191: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,2]oxazepan-2-il-metanona
El compuesto 191 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de [1,2]oxazepano b64. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 191 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,67-1,91 (m, 6H, CH2); 3,65-3,87 (m, 2H, CH2); 3,87-4,20 (m, 2H, CH2); 5,77 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 192: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza-espiro[3.5]non-8-il)-metanona
El compuesto 192 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 5-oxa-8-aza-espiro[3.5]nonano B65. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 192 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,24-1,42 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 1,55-2,10 (m, 5H, señal de rotámero, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,39-3,44 (m, 1H, N-CH2); 3,45 (sa, 1H, N-CH2); 3,48-3,54 (m, 1H, N-CH2), 3,58-3,69 (m, 2H, O-CH2); 3,73 (sa, 1H, N-CH2); 5,77 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J10,9, 9,0, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,25 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,27 (s, 1h , señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,90 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,48-9,49 (m, 1H, Ar); 9,67 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,70 (s, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 193: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 193 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 1,4-oxazepan-6-ol B66. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 193 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,23-4,28 (m, 10H, CH, CH2, OH); 5,70-5,82 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,22-8,25 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,89 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 497
Compuesto 194: Éster ferc-butílico del ácido 5-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
El compuesto 194 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y (1S,4S)-2-Boc-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptano B67. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 194 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 75 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,32-1,50 (m, 9H, CH3); 1,71-1,99 (m, 2H, CH2); 3,27-3,72 (m, 3H, CH2); 3,90-4,54 (m, 2H, CH2); 4,95 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2), 5,00 (sa, 1H, señal de rotámero, N-CH2), 5,74-5,90 (m, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,43 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,49 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,89 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,71 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 578
Compuesto 195: Clorhidrato de 1,4-diazepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 195 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y homopiperazina B68 (5 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 195 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 19 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 2,02-2,09 (m, 1H, CH2); 2,10-2,18 (m, 1H, CH2); 3,18-3,42 (m, 4H, N-CH2); 3,55 (t,J6,0 Hz, 1H, N-CH2), 3,37-3,74 (m, 1H, N-CH2); 3,79 (d,J6,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,39-3,67 (m, 1H, N-CH2); 5,73-5,84 (m, 2H, CH2-CF3); 7,82 (ddd,J10,9, 8,9, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,32 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,89 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,90 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,31 9,42 (m, 2H, NH2+); 9,48-9,51 (m, 1H, Ar); 9,69 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 480
Compuesto 196: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-5-aza-espiro[3.5]non-5-il)-metanona
El compuesto 196 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio r 2 y 8-oxa-5-aza-espiro[3.5]nonano B69. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 196 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 40 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,53-2,26 (m, 4H, CH2); 2,51-2,61 (m, 2H, CH2); 3,35-3,63 (m, 4H, O-CH2); 3,79 (sa, 2H, N-CH2), 5,75 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,24 (sa, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,44-9,50 (m, 1H, Ar); 9,64 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 197: Éster ferc-butílico del ácido (2-{[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carbonil]-metil-amino}-etil)-carbámico
El compuesto 197 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 2-(metilamino)etilcarbamato de ferc-butilo B70. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 197 como un polvo de color beis con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz, 80 °C:) 1,37 (sa, 9H, CH3); 3,07 (s, 3H, N-CH3); 3,24 (sa, 2H, N-CH2); 3,52 (sa, 2H, N-CH2), 5,65 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6,44 (sa, 1H, NH); 7,62 (ddd,J11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,10 (sa, I H, Ar); 8,73 (s, 1H, Ar); 9,39-9,47 (m, 1H, Ar); 9,56 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 554
Compuesto 198: (4-Hidroxi-tetrahidro-piran-3-il)-amida del ácido 3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxílico
El compuesto 198 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 3-oxa-7-aza-biciclo[4.1.0]heptano B71 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 198 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,47-1,58 (m, 1H, CH2); 1,87-1,96 (m, 1H, CH2); 3,25-3,46 (m, 2H, CH2); 3,76-3,95 (m, 4H, CH, CH2); 5,09 (d,J2,7 Hz, OH); 5,87 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,JI I , 1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,63-8,69 (m, 2H, Ar, NH); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,48 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 497
Compuesto 199: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 199 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio<r>2 y clorhidrato de 6-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]-octano B72 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 199 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 60 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,81-1,95 (m, 2H, CH2); 2,36 2,41 (m, 1H, señal de rotámero, CH); 2,58-2,63 (m, 1H, señal de rotámero, CH); 2,89 (d,J13,1 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,10 (d,J13,1 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,21 (d,J13,1 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,34-3,44 (m, 1 H, CH2); 3,49-3,56 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,64-3,70 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,70-3,76 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,80 (d,J7,7 Hz, 1H, señal de rotámero, CH); 3,90 (d,J7,7 Hz, 1H, señal de rotámero, CH); 4,10-4,13 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,27-4,35 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,34-4,39 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,44-4,51 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 5,68 5,83 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd,J11,0, 9,2, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,18 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,19 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,45-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,68 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 493
Compuesto 200: Éster ferc-butílico del ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico
El compuesto 200 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 8-Boc-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano B73. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 200 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 65 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,42 (s, 9H, O-CH3); 1,66-1,99 (m, 4H, CH2); 3,00 (d,J12,4 Hz, 1H, N-CH2); 3,27 (d,J12,8 Hz, 1H, N-CH); 3,49 (d,J12,4 Hz, 1H, N-CH); 4,03 (s, 1H, N-CH); 4,25 (d,J5,7 Hz, 1H, N-CH); 4,39 (d,J12,4 Hz, 1H, N-CH); 5,69 5,83 (m, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J11,0, 9,1, 2,2Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 592
Compuesto 201: 4-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carbonil]-1,4-diazepan-2-ona
El compuesto 201 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio r 2 y 1,4-diazepan-2-ona B74. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 201 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,72-1,80 (m, 2H, rotámero mayor, CH2); 1,85-1,93 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 3,18-3,27 (m, 2H, CH2); 3,54 (t,J5,7 Hz, 2H, rotámero mayor, N-CH2); 3,84 (t,J5,7 Hz, 2H, rotámero menor, N-CH2); 4,25 (s, 2H, rotámero menor, N-CH2); 4,30 (s, 2H, rotámero mayor, N-CH2); 5,76 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,62 (t,J4,9 Hz, 1H, rotámero menor, NH); 7,66 (t,J4,9 Hz, 1H, rotámero mayor, NH); 7,80 (ddd,J10,9, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,21 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,24 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,87 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,45-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 494 Compuesto 202: Éster ferc-butílico del ácido {1-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carbonil]-azepan-3-il}-carbámico
El compuesto 202 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y 3-(Boc-amino)-azepano B75. La purifica ción mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 202 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 0,88-1,95 (m, 15H, CH3, CH2); 3,12-4,10 (m, 5H, N-CH, N-CH2); 5,70-5,83 (m, 2H, CH2-CF3); 6,61 (d,J7,5 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 6,87 (d,J7,5 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 7,80 (ddd,J11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,17 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,21 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,84 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,87 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,44-9,50 (m, 1H, Ar); 9,62 (sa, 1 H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 594
Compuesto 203: (3,3-Difluoro-4-hidroxi-piperidin-1-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 203 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio r 2 y 3,3-difluoro-4-hidroxi-piperidina B77. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 203 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 53 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 1,63-1,78 (m, 1H, CH2); 1,80-2,00 (m, 1H, CH2); 3,38-3,47 (m, 1H, CH2); 3,52-3,69 (m, 1H, CH2); 3,79-4,20 (m, 3H, CH2); 5,73-5,87 (m, 3H, OH, CH2-CF3); 7,81 (ddd,J11,1, 9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,31 (s, 1H, rotámero menor Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,44-9,52 (m, 1H, Ar); 9,66-9,69 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517
Compuesto 204: Éster ferc-butílico del ácido {4-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6-il}-carbámico
El compuesto 204 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R2 y éster ferc-butílico del ácido 1,4-oxazepan-6-il-carbámico B78. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 204 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 62 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 0,89-1,24 (m, 9H, señal de rotámero, CH3); 1,41 (m, 9H, señal de rotámero, CH3); 3,38 4,22 (m, 9H, CH, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CH2-CF3); 6,68 (d,J7,8 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 6,90 (d,J7,8 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 7,81 (ddd,J11,1, 8,9, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,26 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,27 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,51 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,64 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 596
Compuesto 205: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza-biciclo[4.1.0]hept-5-il)-metanona
El compuesto 205 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c] pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y clorhidrato de 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano B79 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 205 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 75 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 0,45-0,52 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 0,57-0,64 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 0,82-0,87 (m, 1H, rotámero menor, CH2); 0,94 1,01 (m, 1H, rotámero menor, CH2); 2,93-2,99 (m, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,11-3,19 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 3,26-3,47 (m, 2H, rotámero mayor, 1H, rotámero menor, CH2); 3,57-3,75 (m, 3H, CH, CH2); 3,78-3,85 (m, 1H, CH); 5,77 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd,J11,0, 9,5, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,26 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,29 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,87 (s, 1h , rotámero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,45 9,49 (m, 1<h>, Ar); 9,68 (d,J0,8 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,69 (d,J0,8 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 479
Compuesto 206: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.6]non-4-il)-metanona
El compuesto 206 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridi n-6-carboxilato de litio R2 y 7-oxa-4-azaspiro[2.6]nonano B80 (1,2 equiv.). En ese caso específico, se utilizaron 6 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 206 como un polvo de color beis con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,38-0,51 (m, 2H, rotámero mayor, CH2); 0,58-0,71 (m, 2H, rotámero mayor, CH2); 0,88-0,93 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 0,94-1,01 (m, 2H, rotámero menor, CH2); 1,81-2,11 (m, 2H, CH2); 3,40-3,46 (m, 1H, CH2); 3,63-3,93 (m, 5H, CH2); 5,77 (c,J9,0 Hz, 4H, CH2-CF3); 7,80 (ddd,J11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,13 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,24 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,84 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,61 (d,J0,9 Hz, 1H, rotámero menor, Ar), 9,68 (d,J0,9 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Compuesto 207: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 207 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y piperidin-4-ol B5. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 207 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 28 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,34-1,48 (m, 2H, CH2); 1,69-1,74 (m, 1H, CH2); 1,83-1,88 (m, 1H, CH2); 3,12-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,26-3,33 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,59 (m, 1H, N-CH2); 3,74-3,81 (m, 1H, N-CH2); 4,06-4,14 (m, 1H, CH); 4,80 (d,J4,1 Hz, 1H, OH); 5,68 (c,J8,8 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 208: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 208 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 4-metilpiperidin-4-ol B6. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 208 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,41-1,63 (m, 4H, CH2); 3,27-3,41 (m, 3H, CH2); 4,12-4,18 (m, 1H, CH2); 4,45 (s, 1H, OH); 5,67 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42 7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 209: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 209 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y nortropina B41. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 209 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,70 (d,J13,8 Hz, 1H, CH2); 1,81-1,92 (m, 3H, CH2); 2,05 2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,33 (m, 2H, CH2); 3,98-4,02 (m, 1H, CH); 4,49-4,52 (m, 1H, CH); 4,65 (d,J2,4 Hz, 1H, OH); 4,66-4,70 (m, 1H, CH); 5,70 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,28 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 210: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-etil-8-endo-hidroxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 210 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(8-exo-etil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol B81. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 210 como un polvo de color beis con un rendimiento del 62 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,86 (t,J7,3 Hz, CH3); 1,38-1,73 (m, 7H, CH, CH2); 1,83-1,89 (m, 1H, CH); 3,10 (d,J12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,39 (d,J12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d,J12,1, 1H, N-CH2); 4,18 (dd,J12,1, 2,8 Hz, 1H, N-CH2); 4,63 (s, 1H, OH); 5,68 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,13 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar); 8,32-8,36 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 499
Compuesto 211: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-endo-hidroxi-5-exometil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona
El compuesto 211 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(5-exo-metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ol B82. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 211 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,29 (s, 3H, rotámero menor, CH3); 1,31 (s, 3H, rotámero mayor, CH3); 1,57-1,81 (m, 4H, CH2); 2,23-2,26 (m, 1H, rotámero menor, CH); 2,28-2,31 (m, 1 H, rotámero mayor, C<h>); 3,25 (d,J3,3 Hz, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,27-3,32 (m, 2H, rotámero mayor, N-CH2); 3,68 (d,J10,0, 3,3 Hz, 1 H, rotámero menor, N-CH2); 3,91 (dd,J10,0, 1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, CH2); 3,97 (d,J10,0 Hz, 1H, rotámero menor, CH2); 4,52 (s, 1H, N-CH); 4,58 (s, 1H, rotámero menor, OH); 4,73 (s, 1H, rotámero mayor, OH); 5,67-5,79 (m, 2 H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 8,40 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 9,16 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,19 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 212: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exometil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 212 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifl uoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(8-exo-metil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol B35. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 212 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 35 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,45-1,84 (m, 6H, CH, CH2); 3,09 (dd,J12,1, 3,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,40 (d,J12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d,J12,1, 1H, N-CH2); 4,16 (dd,J12,1, 3,1 Hz, 1H, N-CH2); 4,86 (s, 1H, OH); 5,68 (c,J9,2 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 485
Compuesto 213: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-8-exometil-d3-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 213 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(8-exo-metil-d3)-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol B83. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 213 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 26 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,45-1,80 (m, 6H, CH, CH2); 3,09 (dd,J12,1, 3,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,40 (d,J12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,67 (d,J12,1, 1H, N-CH2); 4,16 (dd,J12,1, 3,0 Hz, 1H, N-CH2); 4,85 (s, 1H, OH); 5,68 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71 7,78 (m, 1H, Ar); 8,13 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,32-8,38 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 488
Compuesto 214: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-etinil-8-endohidroxi-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 214 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(8-exo-etinil)-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol B84. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 214 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,71 (m, 2H, CH2); 1,78-1,98 (m, 3H, CH2); 2,13-2,18 (m, 1H, CH2); 3,20 (dd,J12,8, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,31-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,36 (s, 1H, CH); 3,59 (d,J12,1, 1H, N-CH2); 4,22 (dd,J12,8, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 5,62-5,73 (m, 2H, CH2-CF3); 6,09 (d, 1H, OH); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,65 (s, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Compuesto 215: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
El compuesto 215 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 2-(metoximetil)pirrolidina B22. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuestos 215 como un polvo de color naranja con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-2,01 (m, 4H, CH2); 3,00 (s, 3H, rotámero menor, CH3); 3,07 (dd,J9,7, 7,2 Hz, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,20 (dd,J9,7, 4,8 Hz, 1H, rotámero menor, N-CH2); 3,33 (s, 3H, rotámero mayor, CH3); 3,49 (dd,J9,7, 7,2 Hz, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 3,51-3,60 (m, 1H, O-CH2); 3,64 (dd,J9,7, 3,3 Hz, 1H, rotámero mayor, N-CH2); 3,66-3,72 (m, 1H, O-CH2); 4,31-4,39 (m, 1 H, rotámero mayor, CH); 4,67-4,77 (m, 1H, rotámero menor, CH); 5,63-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,38 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,18 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 9,57 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 216: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 216 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 4-fluoropiperidina B16. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto 216 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 51 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,68-2,07 (m, 4H, CH2); 3,35-3,41 (m, 1H, CH2); 3,49-3,56 (m, 1H, CH2); 3,71-3,83 (m, 2H, CH2); 4,90-5,05 (m, 1H, CH-F); 5,69 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43 7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 447
Compuesto 217: 3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 217 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y clorhidrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) permitió obtener el compuesto 217 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 3,61-3,66 (m, 1H, CH2); 3,86-4,08 (m, 5H, CH2); 4,25-4,42 (m, 2H, CH2); 5,71 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,28-8,32 (m, 1H, Ar); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481
Compuesto 218: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidroxi-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona
El compuesto 218 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol B85. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 218 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 31 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,48-1,84 (m, 5H, CH, CH2); 2,04 (sa, 1H, CH); 3,11 (dd,J12,5, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,30-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,60 (d,J12,1, 1H, N-CH2); 3,86-3,91 (m, 1H, CH-OH); 4,17 (dd,J12,5, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 5,19 (d,J2,8 Hz, 1H, OH); 5,68 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,79 (m, 1H, Ar); 8,15 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 8,33-8,38 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 219: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetilpiperidin-1-il)-metanona
El compuesto 232 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 2,2-dimetilpiperidin-4-ol B14. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 219 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 15 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,22-1,27 (m, 1H, CH2); 1,35-1,44 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,62 (s, 3H, CH3); 1,76-1,81 (m, 1H, CH2); 1,84-1,92 (m, 1H, CH2); 3,00-3,07 (m, 1H, CH2); 3,41-3,49 (m, 1H, CH2); 3,81-3,88 (m, 1H, CH-OH); 4,73 (d,J4,4 Hz, 1H, OH); 5,67 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,10 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,35 (m, 1H, Ar); 9,15 (s, 1H, Ar); 9,54 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 473
Compuesto 220: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 220 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R4 y nortropina B41 (1,2 equiv). En ese caso específico, se utilizaron 1,5 equiv. de HATU en lugar de BOP. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 220 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 68 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,19-2,32 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,49-4,56 (m, 1H, CH); 4,64 (d,J2,3 Hz, 1H, OH); 4.65- 4,71 (m, 1H, CH); 5,16 (dt,J15,3, 3,2 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,59 (tt,J54,4, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,40-7,48 (m, 2H, Ar); 7,70-7,76 (m, 1H, Ar); 8,18 (sa, 1H, Ar); 8,37-8,41 (m, 1H, Ar); 9,14 (s, 1H, Ar); 9,55 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 453
Compuesto 221: [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 221 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R5 y nortropina B41 (1,2 equiv). En ese caso específico, se utilizaron 1,5 equiv. de HATU en lugar de BOP. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 221 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 47 %. Rm N 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1.65- 1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,96 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 4,86-5,04 (m, 4H, CH2-CH2-F); 7,40-7,51 (m, 2H, Ar); 7,71-7,76 (m, 1H, Ar); 8,13 (sa, 1H, Ar); 8,37-8,41 (m, 1H, Ar); 9,12 (s, 1H, Ar); 9,54 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 435
Compuesto 222: (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-endo-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
El compuesto 222 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-propilpirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R6 y nortropina B41 (1,2 equiv). En ese caso específico, se utilizaron 1,5 equiv. de HATU en lugar de BOP. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 222 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 33 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,92 (t,J7,2 Hz, 3H, CH3); 1,65-1,73 (m, 1H, CH2); 1,78-1,92 (m, 3H, CH2); 1,97 (c,J7,2 Hz, 2H, CH2-CH3); 2,05-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 4,00 (sa, 1H, CH); 4,49-4,58 (m, 3H, CH, CH2); 4,62-4,65 (d,J2,1 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 7,40-7,48 (m, 2H, Ar); 7,70-7,75 (m, 1H, Ar); 8,11 (sa, 1H, Ar); 8,35-8,39 (m, 1H, Ar); 9,09 (s, 1H, Ar); 9,51 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 431
Compuesto 223: N-[4-[3-(6,8-Difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6-il]carbamato de tere-butilo
El compuesto 223 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio<r>2 y N-(1,4-oxazepan-6-il)carbamato de terebutilo B86. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 223 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 62 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,89-1,24 (m, 9H, señal de rotámero, CH3); 1,41 (m, 9H, señal de rotámero, CH3); 3,38-4,22 (m, 9H, CH, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CH2-CF3); 6,68 (d,J7,8 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 6,90 (d,J7,8 Hz, 1H, señal de rotámero, NH); 7,81 (ddd,J11,1, 8,9, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,26 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,27 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,51 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,86 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,64 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 596
Compuesto 224: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 224 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 1,4-oxazepan-6-ol B87 (1,2 equiv.). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 224 como un polvo de color beis con un rendimiento del 58 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 3,22-3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 5,00 (d,J3,8 Hz, 1H, OH, rotámero mayor); 5,14 (d,J3,8 Hz, 1H, Oh , rotámero menor); 5,69 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,21 (sa, 1H, Ar, rotámero menor); 8,22 (sa, 1H, Ar, rotámero mayor); 8,33-8,36 (m, 1<h>, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar, rotámero menor); 9,19 (s, 1H, Ar, rotámero mayor); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, rotámero menor); 9,59 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, rotámero mayor). M/Z (M+H)+: 461
Compuesto 225: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)-metanona
El compuesto 225 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 4,4-difluoropiperidina B18. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto 225 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 63 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,99-2,18 (m, 4H, CH2); 3,51-3,58 (m, 2H, CH2); 3,79-3,88 (m, 2H, CH2); 5,69 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,24 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465
Compuesto 226: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)-metanona
El compuesto 226 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y 3,3-difluoropiperidina B90. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto 226 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 79 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,68-1,81 (m, 2H, CH2); 2,04-2,19 (m, 2H, CH2); 3,44-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,79 (m, 1H, N-CH2); 3,93 (t,J11,9 Hz, 2H, señal de rotámero); 4,05 (t,J11,9 Hz, 2H, señal de rotámero); 5,71 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,22 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,28 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59-9,61 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465
Compuesto 227: [3-Benzofuran-3-il-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto 227 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y piperidin-3-ol B24. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 227 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 84 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,37-1,51 (m, 2H, CH2); 1,60-1,69 (m, 1H, señal de rotámero, CH2); 1,77-1,95 (m, 3H, señal de rotámero, CH2); 2,87 (dd,J12,2, 9,0 Hz, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 2,97-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,21-3,28 (m, 1H, señal de rotámero, N-CH2); 3,42-3,62 (m, 2H, N-CH2); 3,91 4,00 (m, 1H, señal de rotámero, CH-OH); 4,31 (dd,J12,2, 3,8 Hz, 1H, señal de rotámero, CH-OH); 4,78 (d,J3,7 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,03 (d,J4,1 Hz, 1H, señal de rotámero, OH); 5,64-5,73 (m, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,16 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1 H, Ar, señal de rotámero); 9,18 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,57 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 228: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona
El compuesto 228 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y azepan-4-ol B50. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 228 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,49-1,83 (m, 5H, CH2); 1,90-2,03 (m, 1H, CH2); 3,23-3,80 (m, 5H, N-CH2, CH); 4,55 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 4,60 (d,J3,9 Hz, 1H, OH, señal de rotámero); 5,68 (c,J8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,14 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,17 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,57 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459
Compuesto 229: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto 229 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y clorhidrato de 6,6-dideuterio-1,4-oxazepano B91. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 229 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, CH2); 3,70-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,69 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,49 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,20 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,33-8,37 (m, 1h , Ar); 9,17 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,18 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,57 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,59 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 447
Compuesto 230: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-ilH6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]metanona
El compuesto 230 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y clorhidrato de 6-fluoro-1,4-oxazepano B92. En ese caso específico, se utilizaron 4 equiv. de diisopropiletilamina. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 230 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 22 %.<r>M<n>1H (DMSO-dfe 400 MHz): 3,46-3,55 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 3,59-3,69 (m, 2H, CH2); 3,75-3,95 (m, 3H, CH2); 3,97-4,15 (m, 2H, CH2); 4,16-4,27 (m, 1H, CH2, señal de rotámero); 4,86-5,17 (m, 1H, CH-F); 5,61-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72 7,77 (m, 1H, Ar); 8,24 (sa, 1<h>, Ar, señal de rotámero); 8,25 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16-9,18 (m, 1H, Ar); 9,59 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463
Compuesto 231: 3-(Benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclobutil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida El compuesto 231 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifl uoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carboxilato de litio R3 y diciclobutilamina B94. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 231 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,34-2,28 (m, 9H, CH2); 2,50-3,09 (m, 3H, CH2); 4,09-4,33 (m, 2H, N-CH); 5,68 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,10 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,55 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469
Compuesto 232: 3-(Benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclopropil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida El compuesto 232 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifl uoroetil)pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-carboxilato de litio R3 y diciclopropilamina B95. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 232 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 30 %. RMN 1H (DMSO-dfe 400 MHz): 0,32-0,87 (m, 8H, CH2); 2,75-2,83 (m, 2H, N-CH); 5,68 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,13 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,15 (s, 1H, Ar); 9,53 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 441
Compuesto 233: 3-(Benzofuran-3-il)-N,N-diisopropil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida El compuesto 233 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y diisopropilamina B96. La purificación mediante croma tografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 233 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 24 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,12 (d, 6,7 Hz, 6H, CH3); 1,50 (d, 6,7 Hz, 6H, CH3); 3,64 (heptuplete,J6,7 Hz, 2H, N-CH); 5,67 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,04 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,55 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 234: 3-(Benzofuran-3-il)-N-etil-N-isopropil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida El compuesto 234 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifl uoroeti l) pi razolo[4,3-c] pi ri din-6-carboxilato de litio R3 y N-etilisopropilamina B97. La purificación mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 234 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,00 (t,J6,9 Hz, 3H, CH3, señal de rotámero); 1,14 (d,J6,6 Hz, 6H, CH3, señal de rotámero); 1,25 (t,J6,9 Hz, 3H, CH3, señal de rotámero); 1,30 (d,J6,6 Hz, 6H, CH3, señal de rotámero); 3,24 (c,J6,9 Hz, 2H, CH2, señal de rotámero); 3,42 (c,J6,9 Hz, 2H, CH2, señal de rotámero); 3,81 (heptuplete, 6,6 Hz, 1H, CH, señal de rotámero); 4,53 (heptuplete, 6,6 Hz, 1H, CH, señal de rotámero); 5,67 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,11 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,55 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 431
Compuesto 235: 3-(Benzofuran-3-il)-N-ciclohexil-N-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxamida El compuesto 235 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifl uoroeti l) pi razolo[4,3-c] pi ri din-6-carboxilato de litio R3 y N-ciclohexil-N-etilamina B98. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) y, a continuación, mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 235 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,85-1,09 (m, 3H, CH2, CH3); 1,14-1,26 (m, 2H, CH2, CH3); 1,31-1,87 (m, 8H, CH2); 3,20-3,39 (m, 3H, N-CH, N-CH2, señal de rotámero); 3,44 (c,J7,1 Hz, 2H, N-CH2, señal de rotámero); 4,13-4,24 (m, 1H, N-CH, señal de rotámero); 5,67 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,08 (sa, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,18 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,55 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 471
Compuesto 236: [3-(Benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-hidroxi-8-isopropil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El compuesto 236 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carboxilato de litio R3 y endo-(8-exo-isopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol B100. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 236 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 13 %. RMN 1H (D M S O d 400 MHz): 0,81 (t,J6,8 Hz, 3H, CHa); 0,87 (t,J6,8 Hz, 3H, CHa); 1,45-1,72 (m, 5H, CH, CH2); 1,75-1,80 (m, 1H, CH); 2,01-2,07 (m, 1H, CH); 3,11 (dd,J12,2, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,39 (d,J12,2 Hz, 1H, N-CH2); 3,64 (d,J12,2 Hz, 1H, N-CH2); 4,18 (dd,J12,2, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 4,49 (s, 1H, OH); 5,63-5,74 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (sa, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 513
Compuesto 237: Ácido 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxamida
El compuesto 237 se obtuvo según el procedimiento general XIII a partir de ácido 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxilato 129 y amonio 0,5 N en dioxano. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2, cartucho del gel de sílice KP-NH) permitió obtener el compuesto 237 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 56 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (d,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,40 (sa, 1H, NH); 7,79 (d,J8,7 Hz, 1H, Ar); 7,98 (dd,J8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,03 (sa, 1H, NH); 8,19 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,20 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,84 (sa, 1H, Ar); 9,22 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,23 (s, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,56 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 488
Procedimiento general XIV: Síntesis de compuestos o compuestos B a partir de compuestos BB (esquemas 1 y 3)
A una solución de compuesto BB o el correspondiente compuesto (1 equiv.) en DCM (0,1 M) se añadió TFA (6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. Tras la concentración, el material sin procesar se disolvió en MeOH y, a continuación, se añadió HCl 0,5 M en Et2O. El precipitado obtenido se trituró en Et2O para obtener el compuesto objetivo.
Método alternativo 1:
A una solución de compuesto BB o el correspondiente compuesto (1 equiv.) en DCM (0,1 M) se añadió TFA (6 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. Tras la concentración, el material sin procesar se disolvió en una cantidad mínima de MeOH absorbida sobre una resina SCX-2 (cartucho 5g). La resina se lavó 3 veces con MeOH. A continuación, el compuesto se liberó mediante la adición de una solución de amoniaco, 3,5 M en MeOH, se concentró y se usó como tal en el siguiente paso.
Método alternativo 2:
A una solución de compuesto K (1 equiv.) en DCM (0,1 M) se añadió TFA (20 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción se vertió a 0 °C en una solución saturada de bicarbonato sódico y, a continuación, se extrajo con DCM. La fase orgánica se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto.
Compuesto B35: endo-(8-exo-Metil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol
El compuesto B35 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de8-endo-hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo BB1. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B35 como un polvo de color blanco con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 142
Compuesto B61: Trifluoroacetato de endo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
El compuesto B61 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de7-endo-hidroxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de tere-butilo BB6. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B61 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 144
Compuesto B81: endo-(8-exo-Etil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol
El compuesto B81 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de8-endo-hidroxi-8-exo-etil-3-azabicido[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BB2. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B81 como un polvo de color blanco con rendimiento 88 %. M/Z (M+H)+: 155
Compuesto B82: endo-(5-exo-Metil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ol
El compuesto B82 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de 8-hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BB5. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B82 con un rendimiento del 79 %. M/Z (M+H)+: 128
Compuesto B83: endo-(8-exo-Metil-d3)-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
El compuesto B83 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de8-endo-hidroxi-8-exo-metil-d3-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BB3. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B83 con un rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 145
Compuesto B84: endo-(8-exo-Etinil)-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-ol
El compuesto B84 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de8-endo-hidroxi-8-exo-etinil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BB4. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B84 como un polvo de color beis con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 152
Compuesto B100: endo-(8-exo-Isopropil)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol
El compuesto B100 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XIV a partir de8-endo-hidroxi-8-exo-isopropil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BB7. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto B100 como un polvo de color amarillo con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 170
Compuesto 238: (3,8-Diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 238 se obtuvo según el siguiente procedimiento: a una solución de éster ferc-butílico del ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico 200 en DCM (0,1 M) se añadió TFA (15 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada. La fase acuosa se basificó con NaOH 6 N y, a continuación, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnesio y, a continuación, se concentraron. El sólido obtenido se trituró en éter dietílico para obtener el compuesto 256 como un polvo de color beis con un rendimiento del 45 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,47-1,71 (m, 4H, CH2); 2,85 (dd,J12,7, 1.4 Hz, 1H, CH2); 3,09-3,19 (m, 3H, CH2); 3,36-3,42 (m, 1H, CH2), 4,16 (dd,J12,7, 1,9 Hz, 1H, CH2); 5,67 (m,J8.4 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,72 (ddd,J11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,37 9,41 (m, 1H, Ar); 9,57 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 492
Compuesto 239: Clorhidrato de (2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilH3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 239 se obtuvo según el procedimiento general XIV a partir de éster ferc-butílico del ácido 5-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-2,5-diaza-bicido-[2.2.1]heptan-2-carboxílico 194. Tras completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El material sin procesar se disolvió en MeOH y, a continuación, se añadió HCl 0,5 M en Et2O. El precipitado obtenido se trituró en Et2O para obtener el compuesto 239 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,92 (t,J10,5 Hz, 1H, CH2); 2,15 (dd,J11,2, 10,5 Hz, 1H, CH2); 3,50-3,58 (m, 1H, CH2); 3,70 (d,J12,5 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 3,78 (d,J12,5 Hz, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,11 (sa, 1H, CH2); 4,45 (sa, 1H, señal de rotámero, CH2); 4,50 (sa, 1H, señal de rotámero CH2); 5,00 (s, 1H, señal de rotámero, CH2); 5,24 (s, 1H, señal de rotámero, CH2); 5,77-5,97 (m, 2H, CH2-CF3); 7,82 (ddd,J11,0, 9,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,48 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,60 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,88 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,90 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,97 (sa, 1H, señal de rotámero, NH2+); 9,19 (s, 1H, señal de rotámero, NH2+); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,51-9,61 (sa, 1H, NH2+); 9,67 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar) 9,70 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 478
Compuesto 240: Clorhidrato de (3-amino-azepan-1-ilH3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-6-il]-metanona
El compuesto 240 se obtuvo según el procedimiento general XIV a partir de éster ferc-butílico del ácido {1-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-azepan-3-il}-carbámico 211. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto 240 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,39-2,15 (m, 6H, CH2); 3,26-3,65 (m, 4H, CH2); 3,76-4,18 (m, (m, 1H, CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,79-7,87 (m, 1H, Ar); 8,00-8,21 (m, 3H, NH3+); 8,23 (sa, 1H, rotámero mayor, Ar); 8,29 (sa, 1H, rotámero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotámero menor, Ar); 8,89 (s, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,44-9,52 (m, 1H, Ar); 9,68 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero mayor, Ar); 9,71 (d,J1,0 Hz, 1H, rotámero menor, Ar). M/Z (M+H)+: 494
Compuesto 241: Clorhidrato de (6-amino-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 241 se obtuvo según el procedimiento general XIV a partir N-[4-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6-il]carbamato de ferc-butilo 223. La trituración en Et2O permitió obtener el compuesto 241 como un polvo de color amarillo con un rendimiento del 57 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 3,16-3,65 (m, 3H, CH2); 3,82-4,23 (m, 6H, CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,78-1,88 (m, 1H, Ar); 8,22-8,32 (m, 3H, NH3+); 8,31 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,35 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,84 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,89 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,47-9,51 (m, 1H, Ar); 9,68 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,73 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 496
Ejemplo 242: (6,6-Dideuterio-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El ejemplo 242 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general XIV a partir de 3-[6-(6,6-dideuterio-1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]indol-1-carboxilato de ferc-butilo K16. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 242 como un polvo de color beis con un rendimiento del 44 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 3,47 3,54 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, CH2); 3,70-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,60 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,50 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,08 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,09 (sa, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,34 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d,J2,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,45 (d,J2,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,52 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,54 (d,J0,9 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 11,78 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 446
Ejemplo 243: [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona
El ejemplo 263 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general XIV a partir de 3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]indol-1-carboxilato de ferc-butilo K17. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 243 como un aceite de color marrón con un rendimiento del 38 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,73-1,94 (m, 4H, CH2); 3,03-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,30-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,42-3,48 (m, 1H, N-CH2); 4,20 4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,45 (m, 1H, O-CH); 7,17 (td,J7,9, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,23 (td,J7,9, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,49 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,12 (sa, 1H, Ar); 8,34 (d,J7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d,J2,8 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 11,71 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456
Procedimiento general XV: Síntesis de compuestos H a partir de compuestos H (esquema 1); síntesis de compuestos finales (esquema 1)
Una solución de compuesto H o del correspondiente compuesto en una mezcla de dioxano/NaOH 1 N (1/1; 0,1 M) en agua, se calentó 20 min a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró, a continuación se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto objetivo.
Compuesto H18: 7-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-6 carboxamida
El compuesto H18 se obtuvo según el procedimiento general XV a partir de 7-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo H17. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto H18 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 66 %. M/Z (M+H)+: 176
Compuesto 244: Amida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 244 se obtuvo según el procedimiento general XV a partir de 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluro-etilo)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo 47. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 244 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 41 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 2,63 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (c,J8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,58 (sa, 1H, NH); 7,75 (sa, 1H, Ar); 8,09 (sa, 1H, NH); 8,16 (sa, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 9,86 (sa, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500
Compuesto 245: Amida del ácido 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 245 se obtuvo según el procedimiento general XV a partir de 3-[6-(azepan-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo 43. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 245 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 36 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 0,92 (t,J7,3 Hz, 3H, CH2-CH2-CH3); 1,53-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,81 (m, 2H, CH2); 1,99 (sextuplete,J7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,61 3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,57 (t,J7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 7,60 (sa, 1H, NH); 7,82 (dd,J9,4, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dd,J9,4, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,03 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 8,20 (sa, 1H, NH); 8,73 (s, 1H, Ar); 9,54 (d,J1,1 Hz, 1H, Ar); 10,07 (dd,J1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 446
Compuesto 246: Amida del ácido 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 246 se obtuvo según el procedimiento general XV a partir de 3-[6-(1,4-oxazepan-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluro-etil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo 81. No fue necesaria purifica ción adicional para obtener el compuesto 246 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 34 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,63 (sa, 1H, NH); 7,85 (dd,J9,3, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd,J9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, NH); 8,22 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,22 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,80 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,81 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,61 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,63 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 10,00 (dd,J1,6, 0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 10,01 (dd,J1,6, 0,8 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 488
Compuesto 247: Amida del ácido 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
El compuesto 247 se obtuvo según el procedimiento general XV a partir de 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo 84. La purifica ción mediante HPLC preparativa permitió obtener el compuesto 247 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 27 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75-1,92 (m, 4H, CH2); 3,06-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,31 3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43-4,45 (m, 1H, O-CH); 5,71 (c,J9,0 Hz, 2H, señal de rotámero, CH2-CF3); 5,72 (c,J9,0 Hz, 2H, señal de rotámero, CH2-CF3); 7,63 (sa, 1H, NH); 7,85 (dd,J9,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd,J9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, NH); 8,24 (sa, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,63 (d,J0,9 Hz, 1H, Ar); 10,01 (dd,J1,6, 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500
Procedimiento general XVI: Síntesis de compuestos W a partir de F (esquema 1)
Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto F (1 equiv.) en una mezcla de DMF /trietilamina anhidro (0,1 M; 5/2) se añadió etiniltrimetilsilano (1,2 equiv.). La solución se degaseó con burbujeo de argón durante 5 min, a continuación se añadieron CuI (10 % molar) y PdCh(PPH3) 2 (5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera. La fase orgánica se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto W.
Compuesto W1: Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) permitió obtener el compuesto W1 como un aceite de color naranja con un rendimiento del 95 %. M/Z (M+H)+: 423
Compuesto W2: 1,4-Oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto W2 se obtuvo según el procedimiento general XVI a partir de 1,4-oxazepan-4-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto W2 como un aceite de color naranja con un rendimiento del 47 %. M/Z (M+H)+: 425
Compuesto W3: [1-(Metilsulfonilmetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto W3 se obtuvo según el procedimiento general XVI a partir de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F25. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) permitió obtener el compuesto W3 como un aceite de color naranja con un rendimiento del 47 %. M/Z (M+H)+: 425
Procedimiento general XVII: Síntesis de compuestos W a partir de W (esquema 1)
A una solución de compuesto W (1 equiv.) en MeOH (0,15 M) se añadió carbonato de potasio (25 % molar). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se concentró, el sólido resultante se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto W.
Compuesto W4: Azepan-1-il-[3-etinil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto W4 se obtuvo según el procedimiento general XVII a partir de azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3,(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto W4 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 88 %. M/Z (M+H)+: 351
Compuesto W5: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-etinil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
El compuesto W5 se obtuvo según el procedimiento general XVII a partir de 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto W5 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 55 %. M/Z (M+H)+: 353
Compuesto W6: [3-Etinil-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto W6 se obtuvo según el procedimiento general XVII a partir de [1-(metilsulfonilmetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona W3. La purificación mediante cromato grafía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto w 6 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 74 %. M/Z (M+H)+: 363
Procedimiento general XVIII: Síntesis de compuestos a partir de compuestos W (esquema 1)
A una solución de compuesto W (1 equiv.) en DMF (0,1 M) se añadió carbonato de potasio (1,5 equiv.). Se añadió 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-1-io (2 equiv.) en porciones durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó durante un tiempo definido a una temperatura definida. Cuando era necesario, se añadieron 2 equivalente más de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-1-io. La mezcla de reacción se calentó de nuevo. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturada. La fase acuosa se extrajo 2 veces con AcOEt. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto.
Compuesto 248: Azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 248 se obtuvo según el procedimiento general XVIII a partir de azepan-1-il-[3-etinil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W4 (1 adición de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-1-io, durante toda la noche, 90 °C). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 248 como un polvo de color beis con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,60 3,67 (m, 2H, N-CH2); 5,68 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,11 (m, 2H, Ar); 8,95 (dd,J4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, Ar); 9,65 (d,J1,0 Hz); 9,73 (d,J1,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444
Compuesto 249: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 249 se obtuvo según el procedimiento general XVIII a partir de 1,4-oxazepan-4-il-[3-etinil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona X2 (2 adiciones de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-1-io, durante toda la noche, 50 °C). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 249 como un polvo de color beis con un rendimiento del 42 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,69 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,69 (c,J9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,12 (d,J4,8 Hz, 1H, Ar); 8,16-8,18 (m, 1H, Ar); 8,96 (dd,J4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,20 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,66 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,72-9,74 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 446
Compuesto 250: (1-Metanosulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto 250 se obtuvo según el procedimiento general XVIII a partir de [3-etinil-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X3 (3 adiciones de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1-aminopirazin-1-io, durante toda la noche, 80 °C). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 80 °C. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) permitió obtener el compuesto 250 como un polvo de color beis con un rendimiento del 48 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,78 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint,J5,9 Hz, 1H, CH2); 3,16 (s, 3H, CH3); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,28 (s, 2H, SO2-CH2); 8,12 (d,J4,8 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,18 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 8,96 (dd,J4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,22 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,23 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,67 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,69 (d,J1,1 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,77 (d,J1,5 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,78 (d,J1,5 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 456
Procedimiento general XIX: Síntesis de compuestos X a partir de compuestos F (esquema 1)
A una solución del compuesto F (1 equiv.) en dioxano (0,15 M) se añadieron imina de benzofenona (1,3 equiv.), carbonato de cesio (2,4 equiv.) y precatalizador XantPhos Pd G3 (10 % molar). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron.
El aceite resultante se disolvió en dioxano (0,05 M). Se añadió HCl 4 N en dioxano (5 equiv.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. La capa acuosa se basificó con bicarbonato sódico a pH 9-10 y, a continuación, se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto X.
Compuesto X1: [3-Amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
El compuesto X1 se obtuvo según el procedimiento general XIX a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto X1 como un sólido de color amarillo con un rendimiento del 64 %. M/Z (M+H)+: 344
Procedimiento general XX: Síntesis de compuestos Z a partir de compuestos X (esquema 1)
A una suspensión degaseada del compuesto X (1 equiv.) en dioxano (0,1 M) se añadieron halógenonitrobenceno, carbonato de cesio Y (2,4 equiv.) y el precatalizador BrettPhos Pd G1 (10 % molar). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo también con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto Z.
Método alternativo 1:
A una suspensión degaseada del compuesto Y (1 equiv.) en dioxano (0,1 M) se añadieron 2-bromonitrobenceno, carbonato de cesio (2,4 equiv.) y el precatalizador XantPhos Pd G3 (10 % molar). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo también con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto Z.
Compuesto Z1: [3-(2-Nitroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X1 y 2-bromonitrobenceno Y1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/ AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto Z1 como un polvo de color naranja con un rendimiento del 75 %. M/Z (M+H)+: 465
Compuesto Z2: [3-(5-Fluoro-2-nitro-anilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X1 y 2-bromo-4-fluoronitrobenceno Y2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto Z2 como un polvo de color naranja con un rendimiento del 59 %. M/Z (M+H)+: 483
Procedimiento general XXI: Síntesis de compuestos a partir de compuestos Z (esquema 1)
A una suspensión de compuesto Z (1 equiv.), polvo de hierro (10 equiv.) y cloruro de amonio (10 equiv.) en isopropanol (0,1 M) se añadió ácido fórmico (concentración final: 0,05 M, isopropanol/ácido fórmico 1/1). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con isopropanol, se filtró sobre filtro de vidrio, a continuación se inactivó con agua y se extrajo con DCM. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto.
Compuesto 251: [3-(Bencimidazol-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 251 se obtuvo según el procedimiento general XXI a partir de [3-(2-nitroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona Z1. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 251 como un polvo de color rosa pálido con un rendimiento del 64 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,77 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,70 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,41 (td,J7,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,46 (td,J7,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d,J7,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d,J7,8 Hz, 1H, Ar); 8,24 (sa, 1H, Ar); 9,14 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,15 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,46 (d,J1,0 Hz, 1 H, señal de rotámero, Ar); 9,48 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 252: [3-(6-Fluorobencimidazol-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona
El compuesto 252 se obtuvo según el procedimiento general XXI a partir de [3-(5-fluoro 2-nitro-anilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona z 2. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) permitió obtener el compuesto 252 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 23 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,77 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (c,J9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (td,J9,3, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd,J8,8, 4,9 Hz, 1H, Ar); 8,12 (dt,J9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (sa, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,19 (s, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,49 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar); 9,51 (d,J1,0 Hz, 1H, señal de rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 463
Procedimiento general XXII: Síntesis de compuestos BB a partir de compuestos BA (esquema 3)
A una solución de compuesto BA (1 equiv.) en THF (0,1 M) a 0 °C se añadió gota a gota una solución del correspondiente reactivo de Grignard RMgX (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a TA. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, se extrajo con DCM. La fase orgánica se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto BB.
Método alternativo 1:
A una solución del compuesto BA (1 equiv.) en MeOH (0,1 M) a 0 °C se añadió NaBH4 (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y, a continuación, se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentraron. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para obtener el compuesto BB.
Compuesto BB1: 8-endo-Hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo
El compuesto BB1 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo BA1 y una solución de MeMgBr, 3 M en Et2O. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto BB1 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 86 %. M/Z (M+H-tBu)+: 186
Compuesto BB2: 8-endo-Hidroxi-8-exo-etil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo
El compuesto BB2 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo BA1 y una solución de EtMgBr, 1 M en THF. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto BB2 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 29 %. M/Z (M+H-tBu)+: 200
Compuesto BB3: 8-endo-Hidroxi-8-exo-metil-d3-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo
El compuesto BB3 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de tere-butilo BA1 y una solución de CD3MgI, 1 M en Et2O. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto BB3 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 87 %. M/Z (M+H-tBu)+: 189
Compuesto BB4: 8-exo-Etinil-8-endo-hidroxi-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto BB4 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BA1 y una solución de bromuro de etinilmagnesio, 0,5 M en THF. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 8/2) permitió obtener el compuesto BB4 como un polvo de color blanco con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H-fBu)+: 196
Compuesto BB5: 8-Hidroxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto BB5 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 5-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo BA2 y una solución de MeMgBr, 3 M en Et2O. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto BB5 como un aceite incoloro con un rendimiento del 81 %. M/Z (M+H)+: 228
Compuesto BB6: 7-endo-Hidroxi-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto BB6 se obtuvo según el método alternativo 1 del procedimiento general XXII a partir de 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxilato de ferc-butilo BA3. La purificación mediante cromatografía ultrar rápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) permitió obtener el compuesto BB6 como un aceite incoloro con un rendimiento del 84 %. M/Z (M+H-fBu)+: 188
Compuesto BB7: 8-endo-Hidroxi-8-exo-isopropil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto BB7 se obtuvo según el procedimiento general XXII a partir de 8-oxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-carboxilato de ferc-butilo BA1 y una solución de cloruro de isopropilmagnesio, 2 M en THF. En ese caso específico, se mezclaron previamente cloruro de isopropilmagnesio, 2 M en THF y cloruro de cinc, 0,5 M en THF (10 % molar) y se agitó durante 3 h a 0 °C antes de añadir el compuesto BA1. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) permitió obtener el compuesto BB7 como un polvo de color beis con un rendimiento del 24 %. M/Z (M+H-fBu)+: 214
Compuesto B63: Clorhidrato de 5,5-dideuterio-1,4-oxazepano
A una solución de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en DMF (0,1 M) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y, a continuación, se añadió cloruro de p-metoxibencilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y, a continuación, se inactivó con una solución saturada de bicarbonato. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para obtener 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como un aceite incoloro con un rendimiento del 93 %. M/Z (M+H)+: 236
A una solución de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en THF (0,1 M) a 0 °C se añadió LiAlD4 (3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción de inactivó con x |j| de agua (x es el número de mg de LiAlD4), 3x |jl de solución de NaOH 3 N y x |jl de agua y, a continuación, se diluyó con Et2O. La suspensión de color blanco resultante recogió mediante filtración, el filtrado se concentró y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para obtener 5,5-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan como un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 224
A una solución de 5,5-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepano (1 equiv.) en DCE (0,2 M) a 0 °C se añadió cloroformato de 1 -cloroetilo (2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH (0,1 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió HCl 1,25 N en MeOH (1 equiv.) y, a continuación, se concentró la mezcla de reacción. El residuo resultante se trituró en Et2O y, a continuación, se secó durante toda la noche al vacío para obtener clorhidrato de 5,5-dideuterio-1,4-oxazepano B63 como un polvo de color marrón claro con un rendimiento del 90 %. M/Z (M+H)+: 104
Compuesto B80: Clorhidrato de 7-oxa-4-azaspiro[2.6]nonano
A una solución de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en DMF (0,1 M) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y, a continuación, se añadió cloruro de p-metoxibencilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y, a continuación, se inactivó con una solución saturada de bicarbonato. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para obtener 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como un aceite incoloro con un rendimiento del 93 %. M/Z (M+H)+: 236
A una solución de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en THF (0,1 M) se añadió Ti(OiPr)4 gota a gota (2 equiv.) seguido de EtMgBr, 1 M en THF (4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Se añadieron 4 equiv. más de EtMgBr 1 M en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con agua. El precipitado resultante se filtró y se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato magnesio y se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) para obtener 4-[(4-metoxifenil)metil]-7-oxa-4-azaspiro[2.6]nonano como un aceite incoloro con un rendimiento del 60 %. M/Z (M+H)+: 248
A una solución de 4-[(4-metoxifenil)metil]-7-oxa-4-azaspiro[2.6]nonano (1 equiv.) en DCE (0,2 M) a 0 °C se añadió cloroformato de 1 -cloroetilo (2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH (0,1 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió HCl 1,25 N en MeOH (1 equiv.) y, a continuación, se concentró la mezcla de reacción. El residuo resultante se trituró en Et2O y, a continuación, se secó durante toda la noche al vacío para obtener clorhidrato de 7-oxa-4-azaspiro[2.6]nonano B80 como un aceite de color naranja con un rendimiento del 67 %. M/Z (M+H)+: 128
Compuesto B91: Clorhidrato de 6,6-dideuterio-1,4-oxazepano
.HCl
A una solución de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en DMF (0,1 M) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y, a continuación, se añadió cloruro dep-metoxibencilo (1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y, a continuación, se inactivó con una solución saturada de bicarbonato. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para obtener 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como un aceite incoloro con un rendimiento del 93 %. M/Z (M+H)+: 236
A una suspensión de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en D2O (0,25 M) se añadió carbonato de potasio (2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó 72 h a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y, a continuación, se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un cartucho hidrófobo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 8/2 a 0/10 y, a continuación, DCM/MeOH: 10/0 a 97/3) permitió obtener 6,6-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como un aceite incoloro con un rendimiento del 68 %. M/Z (M+H)+: 238
A una solución de 6,6-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) en THF (0,1 M) a 0 °C se añadió LiAlH4 (2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. La mezcla de reacción de inactivó con x |jl de agua (x es el número de mg de LiAlD4), 3x |jl de solución de NaOH 3 N y x |jl de agua y, a continuación, se diluyó con Et2O. La suspensión de color blanco resultante recogió mediante filtración, el filtrado se concentró y, a continuación, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) para obtener 6,6-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan como un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. M/Z (M+H)+: 224
A una solución de 6,6-dideuterio-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepano (1 equiv.) en DCE (0,2 M) a 0 °C se añadió cloroformato de 1 -cloroetilo (2,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche y, a continuación, se concentró. El sólido resultante se disolvió en MeOH (0,1 M). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió HCl 1,25 N en MeOH (1 equiv.) y, a continuación, se concentró la mezcla de reacción. El residuo resultante se trituró en Et2O y, a continuación, se secó durante toda la noche al vacío para obtener clorhidrato de 6,6-dideuterio-1,4-oxazepano B91 como un polvo de color beis con un rendimiento del 84 %. M/Z (M+H)+: 104
Compuesto I7: Éster de pinacol del ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borónico
A una solución de 3-bromo-5-fluorobenzofurano (1 equiv.) en THF (0,2 M) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M en hexanos (1,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se filtró a través de un cartucho hidrófobo y, a continuación, se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/AcOEt: 10/0 a 8/2, a continuación, 8/2 a 4/6) permitió obtener el compuesto I7 con un rendimiento del 56 %. M/Z (M+H-dioxolan)+: 149
Compuesto 253: [3-Furo[3,2-b]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto F7 (1 equiv.) en dioxano anhidro (0,1 M) se añadieron 3-(tributilestanil)furo[3,2-b]piridina (1,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (10 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de KF 1 M y, a continuación, se agitó durante 15 min a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un cartucho hidrófobo, se concentraron y, a continuación se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para obtener el compuesto 253 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 64 %. RMN 1H (DMSO-cfó, 400 MHz): 1,78 (quint,J6,0 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint,J6,0 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,79 (m, 5H, CH2); 5,66 (c,J9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,53 (dd,J8,5, 4,8 Hz, 1H, Ar); 8,17-8,19 (m, 1H, Ar); 8,22 (d,J1,0 Hz, 1H, un rotámero, Ar); 8,24 (d,J1,0 Hz, 1H, un rotámero, Ar); 8,73-8,74 (m, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, un rotámero, Ar); 9,04 (s, 1H, un rotámero, Ar); 9,79 (d,J1,0 Hz, 1H, un rotámero, Ar); 9,82 (d,J1,0 Hz, 1H, un rotámero, Ar). M/Z (M+H)+: 446
Compuesto 254: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
Bajo atmósfera de argón, a una solución del compuesto F7 (1 equiv.) en dioxano anhidro (0,1 M) se añadieron 3-(tributilestanil)furo[3,2-b]piridina (1,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (5 % molar). La mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron a través de un cartucho hidrófobo, se concentraron y, a continuación, se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) para obtener el compuesto 254 como un sólido de color blanco con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz): 1,72-1,82 (m, 1H, CH2); 1,88-1,98 (m, 1H, CH2); 3,48-3,58 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,68-3,84 (m, 5H, CH2); 5,58 (c,J9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,26 (dd,J8,4, 4,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd,J8,4, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,06-8,09 (m, 1H, Ar); 8,27 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,29 (sa, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,53 (d,J4,5 Hz, 1H, Ar); 9,97 (d,J1,2 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,99 (d,J1,2 Hz, 1H, Ar, señal de rotámero); 11,89 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 255: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 255 se obtuvo según el método alternativo 2 del procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) permitió obtener el compuesto 255 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 50 %. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,90-1,97 (m, 1H, CH2); 3,48-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,82 (m, 5H, CH2); 5,62 (c, 2H,J9,3 Hz, CH2-CF3); 8,11-8,14 (m, 2H, Ar); 8,20-8,23 (m, 1H, Ar); 8,27-8,31 (m, 1H, Ar); 8,69 (m, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,70 (m, 1H, Ar, señal de rotámero); 8,87 (sa, 1H, NH); 9,57 (m, 1H, Ar, señal de rotámero); 9,58 (m, 1H, Ar, señal de rotámero). M/Z (M+H)+: 445
Compuesto 256: (8-Oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-[3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
El compuesto 256 se obtuvo según el procedimiento general VII a partir de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-carboxilato de ferc-butilo. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) y, a continuación, mediante CL/EM preparativa permitió obtener el compuesto 256 como un polvo de color blanco con un rendimiento del 14 %. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,69-1,98 (m, 4H, CH2); 3,07 (m, 1H, N-CH2); 3,29 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,49 (m, 1H, N-CH2); 4,16-4,29 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,44 (m, 1H, O-CH); 5,56-5,76 (m, 2H, CH2-CF3); 7,52 (d,J5,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (sa, 1H, Ar); 8,32 (d,J5,6 Hz, 1H, Ar); 8,59 (s, 1H, Ar); 9,55 (s, 1H, Ar); 9,60 (d,J1,0 Hz, 1H, Ar); 12,16 (sa, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457
Ejemplo 3: Compuestos de prueba de la presente invención para actividades inhibidoras frente a receptores de adenosina humanos en células recombinantes
Las actividades funcionales de los receptores A2A y A2B humanos se determinaron mediante cuantificación del AMPc, que es el segundo mensajero de los receptores de adenosina.
Con este objetivo, se sembraron células HEK293 recombinantes que expresaban los receptores A2A o A2B humanos (ambos acoplados a proteínas Gs) en placas de microtitulación de 394 pocillos y se añadieron los compuestos de prueba y el agonista (NECA). Después de 15 min de incubación, se añadieron reactivos HTRF (cAMp dynamic 2, Cis Bio) y se determinaron los niveles celulares de AMPc utilizado el lector de placas ENVISION (Perkin Elmer).
Los compuestos de la presente invención muestran una alta selectividad por los receptores A2A y A2B, como también se refleja en los datos de IC50 de los ejemplos de compuestos de fórmula (I) según la presente invención como se muestra en la tabla 3 a continuación.
En especial, al contrario que los antagonistas conocidos de los receptores A2A de adenosina, los compuestos de la presente invención muestran sorprendentemente una actividad doble sobre A2A/A2B (véase la tabla 3) lo cual supone una ventaja para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos según se ha descrito anteriormente.
Tabla 3
«A» significa que el valor de IC50 es <100 nM, «B» significa que el valor de IC50 es <1|jM.
Adicionalmente, al contrario que los compuestos análogos de indazol, incluidos, por ejemplo, los inhibidores de A2A que se presentan en el documento WO 2010/084425, los compuestos 5-azaindazol de fórmula (I) según la presente invención muestran una actividad inhibidora doble de A2AA2B sorprendente y ventajosa, como se muestra en la tabla 4.
Tabla 4
Ċ
ı98
«A» significa que el valor de IC50 es <100 nM, «B» significa que el valor de IC50 es <1|jM, «C» significa que el valor de IC50 es >1<j>M.
Ejemplo 4: Ensayo de los efectos de los compuestos de la presente invención frente a los receptores A2A humanos endógenos. Ensayo en linfocitos T humanos
La actividad funcional endógena de los receptores A2A humanos acoplados a Gs se midió en linfocitos T, donde este receptor presenta una alta expresión. La determinación de la actividad de los receptores se llevó a cabo mediante la cuantificación del AMPc, que es un segundo mensajero de los receptores de adenosina.
Brevemente, se aislaron linfocitos pan-T humanos a partir de PBMC humanos (kit MACS para aislamiento de linfocitos pan-T, Miltenyi Biotec) que se habían obtenido a partir de sangre completa recién extraída. Los linfocitos T se sembraron en placas de microtitulación de 384 pocillos y se trataron con los compuestos de prueba. Tras 10 min de incubación a temperatura ambiente, se añadió el agonista de los receptores A2A de adenosina NECA y las placas se incubaron durante otros 45 min. Finalmente, se añadieron reactivos HTRF (kit cAMP Femto, CisBio) a los pocillos y después de 1 h se determinaron los niveles celulares de AMPc utilizando el lector de placas<e>N<v>ISI<o>N (Perkin Elmer).
Los datos sin procesar obtenidos se normalizaron frente al control inhibidor y el control neutro (DMSO), y los datos normalizados se ajustaron utilizando el software Genedata Screener.
Los compuestos de la presente invención han demostrado que son capaces de inhibir los receptores A2A expresados en linfocitos T humanos incubados con el agonista de estos receptores A2A de adenosina NECA (según la cuantificación del AMPc), que es preferible para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos como se ha descrito anteriormente. Por tanto, los compuestos de la presente invención sorprendentemente son capaces de prevenir la inmunosupresión y, de este modo, ayudar en la inhibición del crecimiento tumoral inducida por linfocitos T antitumorales, la reducción o destrucción de metástasis y la prevención de la neovascularización.
Tabla 5
«A» significa que el valor de IC50 es <100 nM, «B» significa que el valor de IC50 es <1|jM.
Ejemplo 5: Ensayo del efecto de los compuestos de la presente invención en linfocitos T de ratón
Antecedentes:
La adenosina (Ado) en el microambiente tumoral puede inhibir la actividad de los linfocitos T mediante la señalización a través de los receptores A2A y suprimir la secreción de citoquinas por los linfocitos T. Los agonistas específicos de A2A como NECA realizan un trabajo similar de inhibición de la secreciónin vitroein vivode citoquinas por parte de los linfocitos T. Los posibles antagonistas de A2A o los antagonistas dobles de A2A/A2B pueden rescatar a los linfocitos T de esta inhibición. En este documento se describe el sistemain vitroestablecido utilizando linfocitos pan-T de bazos de ratón para el cribado de la actividad de posibles antagonistas de A2A o antagonistas dobles de A2A/A2B. El método descrito implica el uso de microesferas precubiertas de CD3/CD28 para estimular a los linfocitos pan-T purificados a partir de esplenocitos de ratón, combinado con la adición de agonistas de A2A junto con posibles antagonistas dobles de A2A o A2A/A2B para evaluar la potenciación de la producción de citoquinas de linfocitos T.
Descripción del ensayo:
Linfocitos T de ratón
Brevemente, se purificaron linfocitos pan-T de ratón a partir de bazos de ratones BALB/c utilizando el kit de aislamiento de linfocitos pan-T Mouse II (MACS Miltenyi biotech, n.° de catálogo: 130-095-130) según el protocolo del fabricante. Los linfocitos T purificados se sembraron en placas de micropocillos de fondo redondo de poliestireno de 96 pocillos Nunc™ en medio RPMI con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 %. Las células se dejaron reposar a 37 °C durante 1 h antes de su activación con microesferas recubiertas de CD3/CD28 (CD3/CD28 activador de linfocitos T de ratón Dynabeads™, n.° de catálogo: 11456D). A los 30 min las células se trataron con distintas dosis de los antagonistas de prueba. Las células se incubaron durante otros 30 min a 37 °C antes de tratarlas con el agonista de A2A NECA (1|jM) o control neutro (DMSO). Tras 24 horas de incubación se midieron los niveles de IL-2 en los sobrenadantes mediante ELISA según el protocolo del fabricante (R&D Systems, n.° de catálogo: DY402 [IL-2]). Una vez calculadas las concentraciones, se calculó la diferencia de concentración de citoquinas entre el control de DMSO y el control de agonista solo, así como el porcentaje de rescate para cada concentración de antagonista utilizando Excel de Microsoft. Estos porcentajes de rescate de citoquinas dependiente de la dosis de antagonista se representaron mediante el software GraphPad Prism y se calculó la IC50.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son capaces de rescatar a los linfocitos T de la inhibición e impedir la supresión de la secreción de citoquinas inducida por adenosina o agonistas específicos de A2A como NECA, lo que es preferible para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos hiperproliferativos e infecciosos según se ha descrito anteriormente. Por tanto, los compuestos de la presente invención sorprendentemente son capaces de prevenir la inmunosupresión y, de este modo, ayudar en la inhibición del crecimiento tumoral inducida por linfocitos T antitumorales, la reducción o destrucción de metástasis y la prevención de la neovascularización.
Tabla 6
«A» significa que el valor de IC50 es <100 nM, «B» significa que el valor de IC50 es <1|jM.
En los ejemplos siguientes se hace referencia a composiciones farmacéuticas que contienen un principio activo según la invención, es decir, un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ejemplo 6: Viales para inyección
Una solución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo 7: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.Ejemplo 8: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un compuesto activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de colirio.Ejemplo 9: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo 10: Comprimidos
Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de forma habitual, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo 11: Comprimidos recubiertos
Los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo 10 y, posteriormente, se recubren de forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Ejemplo 12: Cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo dentro de cápsulas duras de gelatina de forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo 13: Ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo según la invención en 60 litros de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I)
    donde: R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11; o, alternativamente, R1A y R1B se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -CO(alquilo C1-5), carbociclilo y heterociclilo, donde dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y el resto alquilo de dicho -CO(alquilo C1-5) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 y, adicionalmente, donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13; cada R11 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C0-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-NO2, -(alquileno C0-3)-Ch O, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-carbociclilo y -(alquileno C0-3)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C0-3)-carbociclilo y el recto heterociclilo de dicho -(alquileno C0-3)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo, y heterocicloalquilo; cada R12 se selecciona independientemente a partir de -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<o>-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-SH, -(alquileno Co-3)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-NH2, -(alquileno Co-3)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-halógeno, -(alquileno Co-3)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-CF3, -(alquileno C<o>-3)-CN, -(alquileno C<o>-3)-NO2, -(alquileno C<o>-3)-C<h>O, -(alquileno Co-3)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-COOH, -(alquileno Co-3)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-CO-NH2, -(alquileno Co-3)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-SO2-NH2, -(alquileno Co-3)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-cicloalquilo y -(alquileno Co-3)-heterocicloalquilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<o>-3)-OH, -(alquileno Co-3)-O(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno Co-3)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-S<h>, -(alquileno Co-3)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-NH2, -(alquileno Co-3)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-halógeno, -(alquileno Co-3)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-CF3, -(alquileno Co-3)-CN, -(alquileno Co-3)-NO2, -(alquileno Co-3)-CHO, -(alquileno Co-3)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-COOH, -(alquileno Co-3)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-CO-NH2, -(alquileno Co-3)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C<o>-3)-SO2-NH2, -(alquileno Co-3)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-3)-carbociclilo y -(alquileno Co-3)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno Co-3)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno Co-3)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5 )-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C1-5)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-<s>H, -(alquileno C1-5)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-NH2, -(alquileno C1-5)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-halógeno, haloalquilo C1-5, -(alquileno C1-5)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-CF3, -(alquileno C1-5)-CN, -(alquileno C1-5)-NO2, -(alquileno C1-5)-Si(alquilo C1-5)3, -(alquileno C1-5)-O(alquileno C1-5)-Si(alquilo C1-5)3, -(alquileno C1-5)-CHO, -(alquileno C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-COO<h>, -(alquileno C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-CO-N<h>2, -(alquileno C1-5)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-SO2-NH2, -(alquileno C1-5)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno Co-5)-carbociclilo y -(alquileno Co-5)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno Co-5)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno Co-5)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo; el anillo A es un heteroarilo bicíclico, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA; y cada RA se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -(alquileno C<ü>-3)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-OH, -(alquileno C0-3)-O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SH, -(alquileno C0-3)-S(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH2, -(alquileno C0-3)-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-halógeno, -(alquileno C0-3)-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-(haloalquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CF3, -(alquileno C0-3)-CN, -(alquileno C0-3)-NO2, -(alquileno C0-3)-C<h>O, -(alquileno C0-3)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-COOH, -(alquileno C0-3)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-NH2, -(alquileno C0-3)-CO-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-NH-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-NH2, -(alquileno C0-3)-SO2-NH(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-NH-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-SO2-(alquilo C1-5), -(alquileno C0-3)-carbociclilo y -(alquileno C0-3)-heterociclilo, donde el resto carbociclilo de dicho -(alquileno C0-3)-carbociclilo y el resto heterociclilo de dicho -(alquileno C0-3)-heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente a partir de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -O-(haloalquilo C1-5), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(alquilo C1-5), -COOH, -CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-(alquilo C1-5), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo C1-5), -CO-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-CO-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-(alquilo C1-5), -NH-CO-O-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-CO-O-(alquilo C1-5), -O-CO-NH-(alquilo C1-5), -O-CO-N(alquilo C1-5)-(alquilo C1-5), -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-5), -SO2-N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), -NH-SO2-(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)-SO2-(alquilo C1-5), -SO-(alquilo C1-5), -SO2-(alquilo C1-5), cicloalquilo y heterocicloalquilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R11.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, R1A y R1B están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo que se selecciona a partir de
    donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más R11.
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 y R48*se seleccionan independiente mente entre sí a partir de hidrógeno, alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN.
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 se selecciona a partir de haloalquilo C1-5, -(alquileno C1-5)-CN, -(alquileno C1-5)-SO-(alquilo C1-5) y -(alquileno C1-5)-SO2-(alquilo C1-5).
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 es -CH2-CF3 o -CH2-SO2-CH3.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el anillo A es un heteroarilo bicíclico fusionado, donde uno de los dos anillos fusionados de dicho heteroarilo bicíclico fusionado tiene 5 átomos de anillo y el otro anillo fusionado tiene 6 átomos de anillo y, adicionalmente, donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el anillo A es un heteroarilo bicíclico que tiene la siguiente fórmula (II): II donde cada uno de los dos anillos fusionados de dicho heteroarilo bicíclico es aromático, donde cada átomo del anillo A del heteroarilo bicíclico es independientemente un átomo de carbono o nitrógeno, donde cada átomo del anillo B es independientemente un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre, donde al menos uno de los átomos del anillo A y/o B es diferente a carbono, y donde dicho heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el anillo A se selecciona a partir de cualquiera de los siguientes grupos:
    donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA; y preferiblemente donde el anillo A se selecciona a partir de uno cualquiera de los grupos siguientes:
    donde cada uno de los grupos descritos anteriormente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos RA.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde cada RA se seleccionan independiente mente a partir de alquilo C1-5, -OH, -O(alquilo C1-5), -O(alquileno C1-5)-OH, -O(alquileno C1-5)-O(alquilo C1-5), -SH, -S(alquilo C1-5), -NH2, -NH(alquilo C1-5), -N(alquilo C1-5)(alquilo C1-5), halógeno, haloalquilo C1-5, -CF3 y -CN; preferiblemente donde cada RA es independientemente halógeno; y más preferiblemente donde cada RA es -F.1
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona a partir de:
    y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos mencionadas anteriormente.
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición farmacéutica de la reivindi cación 13 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo o una enfermedad o trastorno infeccioso.
  15. 15. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno hiperproliferativo o una enfermedad o trastorno infeccioso.
  16. 16. El compuesto para su uso según la reivindicación 14 o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 o el uso de la reivindicación 15 donde la enfermedad o trastorno que se va a tratar o prevenir es una enfermedad o trastornos hiperproliferativo, y donde dicha enfermedad o trastorno hiperproliferativo es cáncer.
  17. 17. El compuesto para su uso según la reivindicación 16 o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16 y el uso de la reivindicación 16 donde el cáncer se selecciona a partir del grupo compuesto por leucemia granulocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, hiperplasia de cuello uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer coriónico, leucemia granulocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, trombocitosis esencial, carcinoma genitourinario, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma medular de tiroides, melanoma, mieloma múltiple, micosis fungoide, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer pulmonar no microcítico, sarcoma osteogénico, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, policitemia vera, carcinoma cerebral primario, macroglobulinemia primaria, cáncer de próstata, cáncer de células renales, rabdomiosarcoma, cáncer de piel, cáncer pulmonar microcítico, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides y tumor de Wilms.
  18. 18. El compuesto para su uso según la reivindicación 14 o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 o el uso de la reivindicación 15 donde la enfermedad o trastorno que se va a tratar o prevenir es una enfermedad o trastorno hiperproliferativo, y donde dicha enfermedad o trastorno hiperproliferativo se selecciona a partir del grupo compuesto por degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Crohn, cirrosis, enfermedades relacionadas con inflamación crónica, retinopatía diabética proliferativa, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro, granulomatosis, hiperproliferación inmunitaria asociada a trasplante de órgano o tejido y enfermedad/trastorno inmunoproliferativo.
  19. 19. El compuesto para su uso según la reivindicación 18 o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 18 o el uso de la reivindicación 18 donde la enfermedad o trastorno que se va a tratar o prevenir es una enfermedad o trastorno inmunoproliferativo, y donde la enfermedad o trastorno inmunoproliferativo se selecciona a partir del grupo compuesto por enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémica (LES), hiperproliferación vascular derivada de hipoxia retiniana y vasculitis.
  20. 20. El compuesto para su uso según la reivindicación 14 o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14 o el uso de la reivindicación 15 donde la enfermedad o trastorno que se va a tratar o prevenir es una enfermedad o trastornos infeccioso, y donde dicha enfermedad o trastorno infeccioso se seleccionada a partir del grupo compuesto por: (a) enfermedades infecciosas inducidas por virus causadas por retrovirus, hepadnavirus, herpesvirus, flaviviridae y/o adenovirus, donde los retrovirus se seleccionan a partir de lentivirus u oncorretrovirus, donde el lentivirus se selecciona a partir del grupo compuesto por VIH-1, VIH-2, VIF, VIB, VIS, VIHS, CAEV, VMV y EIAV, donde el oncorretrovirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HTLV-I, HTLV-II y BLV, donde el hepadnavirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HBV, GSHV y w Hv , donde el herpesvirus se selecciona a partir del grupo compuesto por HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV y HHV 8 y donde el flaviviridae se selecciona a partir del grupo compuesto por HCV, virus del Nilo Occidental y de la fiebre amarilla; (b) enfermedades infecciosas bacterianas causadas por una bacteria Gram-positiva donde la bacteria Gram-positiva se selecciona a partir del grupo compuesto por estafilococos sensibles y resistentes a meticilina (incluidosStaphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticusy estafilococos coagulasa negativos),Staphylococcus aureuscon sensibilidad intermedia a glucopéptidos (GISA), estreptococos sensibles y resistentes a penicilina (incluidosStreptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguisy estreptococos del grupo C [GCS], estreptococos del grupo G [GGS] yStreptococcus viridans),enterococos (incluidas cepas sensibles y resistentes a vancomicina comoEnterococcus faecalisyEnterococcus faecium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Chlamydiaspp. (incluidaC. pneumoniae)yMycobacterium tuberculosis; (c) enfermedades infecciosas bacterianas que están causadas por bacterias Gram-negativas, donde las bacterias Gram-negativas se seleccionan a partir del grupo compuesto por el géneroEnterobacteriaceae,que incluyeEscherichiaspp. (incluidaEscherichia coli), Klebsiellaspp.,Enterobacterspp.,Citrobacterspp.,Serratiaspp.,Proteusspp.,Providenciaspp.,Salmonellaspp.,Shigellaspp., el géneroPseudomonas(incluidaP. aeruginosa), Moraxellaspp. (incluidaM. catarrhalis), Haemophilusspp. yNeisseriaspp.; y (d) enfermedades infecciosas inducidas por parásitos intracelulares activos seleccionados a partir del grupo compuesto por el filoApicomplexa, Sarcomastigophora(incluidosTrypanosoma, Plasmodia, Leishmania, BabesiaoTheileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, CoccidiayTrichomonadia.
  21. 21. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16 a 20 o la composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16 a 20 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16 a 20, donde dicho compuesto, dicha composición farmacéutica o dicho medicamento se administra en combinación con uno o más fármacos adicionales.
  22. 22. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16 a 21 o la composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16 a 21 o el uso de cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16 a 21 donde el sujeto que se va a tratar es un ser humano.
  23. 23. Un set o kit que comprende envases independientes de: (a) un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y (b) un fármaco adicional.
  24. 24. Usoin vitrode un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como agonista doble de los receptores A2A y A2B de adenosina.
ES19789689T 2018-10-25 2019-10-22 Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina Active ES2960883T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18306389 2018-10-25
PCT/EP2019/078665 WO2020083878A1 (en) 2018-10-25 2019-10-22 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2960883T3 true ES2960883T3 (es) 2024-03-07

Family

ID=64267732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19789689T Active ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2019-10-22 Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20210380606A1 (es)
EP (1) EP3870582B1 (es)
JP (1) JP7473544B2 (es)
KR (1) KR20210083287A (es)
CN (1) CN112867715B (es)
AU (1) AU2019363662A1 (es)
BR (1) BR112021007435A2 (es)
CA (1) CA3117510A1 (es)
DK (1) DK3870582T3 (es)
ES (1) ES2960883T3 (es)
IL (1) IL282526A (es)
MX (1) MX2021003901A (es)
SG (1) SG11202104078PA (es)
TW (1) TW202112772A (es)
WO (1) WO2020083878A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4255904A2 (en) * 2020-12-03 2023-10-11 Domain Therapeutics Novel par-2 inhibitors
WO2022258622A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Ares Trading S.A. Combination treatment of cancer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
CA2244897C (en) 1996-03-05 2006-04-11 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
AU1688599A (en) 1998-01-05 1999-07-26 Eisai Co. Ltd. Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
JP4324338B2 (ja) 1999-07-02 2009-09-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合イミダゾール化合物及び糖尿病治療薬
US7030123B2 (en) 2000-05-31 2006-04-18 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
DK1465634T3 (da) 2001-12-12 2015-01-26 Us Government Fremgangsmåde til anvendelse af adenosinreceptorinhibitorer til at forstærke immunrespons og inflammation
US20080070932A1 (en) 2003-04-09 2008-03-20 Chi Vu Triazolo&lsqb; 1,5-A&rsqb; Pyrimidines And Pyrazolo&lsqb; 1,5-A&rsqb; Pyrimidines And Methods Of Making And Using The Same
CA2524366C (en) 2003-05-19 2012-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
BRPI0414266A (pt) 2003-09-19 2006-11-07 Hoffmann La Roche derivados de tiazolopiridina como ligandos receptores da adenosina
BRPI0513511A (pt) 2004-07-22 2008-05-06 Hoffmann La Roche derivados de benzotiazol
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
AR101198A1 (es) * 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
CA2996018C (en) 2015-08-20 2024-02-06 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as erk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022505978A (ja) 2022-01-14
AU2019363662A1 (en) 2021-03-25
DK3870582T3 (da) 2023-10-16
IL282526A (en) 2021-06-30
WO2020083878A1 (en) 2020-04-30
JP7473544B2 (ja) 2024-04-23
US20210380606A1 (en) 2021-12-09
SG11202104078PA (en) 2021-05-28
EP3870582B1 (en) 2023-07-19
BR112021007435A2 (pt) 2021-08-03
TW202112772A (zh) 2021-04-01
CN112867715A (zh) 2021-05-28
EP3870582A1 (en) 2021-09-01
CA3117510A1 (en) 2020-04-30
MX2021003901A (es) 2021-06-04
KR20210083287A (ko) 2021-07-06
CN112867715B (zh) 2024-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7418395B2 (ja) Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法
JP6895439B2 (ja) ＩＲＡＫ４調節因子としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体
ES2548532T3 (es) Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de CDK4/6
AU2022209304A1 (en) Heteroaryl compounds for treating Huntington&#39;s disease
ES2701516T3 (es) Derivados de heterociclil-butanamida
BRPI1012159A2 (pt) derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase.
TW201206926A (en) Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
TW202132297A (zh) 經取代吡啶及使用方法
ES2960883T3 (es) Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
CA3225045A1 (en) Her2 mutation inhibitors
US20240109917A1 (en) Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
EP3870294A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
ES2934054T3 (es) Otros compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra el VRS
TWI850685B (zh) Her2突變抑制劑
WO2023247595A1 (en) Pyrazolopyrazine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
EA046562B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИН-4-АМИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА TLR7