BRPI1012159A2 - derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase. - Google Patents

derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase. Download PDF

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BRPI1012159A2
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James D. Rodgers
Stacey Shepard
Argyrios G. Arvanitis
Haisheng Wang
Louis Storace
Beverly Folmer
Lixin Shao
Wenyu Zhu
Joseph Glenn
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Abstract

COMPOSTO DERIVADOS DE N-(HETERO)ARIL-PIRROLIDINA DE PIRAZOL-4-PIRROL[2-3-D]PIRIMIDINAS E PIRROL-3-IL-PIRROL[2,3-D]PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE JANUS QUINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTO E USO DOS MESMO. A presente invenção refere-se aos derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de fórmula I: que são inibidores de JAK, tal como inibidores de JAK1 seletivos, úteis no tratamento de doenças associadas com JAK incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e autoimunes, bem como câncer,

Description

f 1/343 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS DE NXHHETEROJ)ARIL-PIRROLIDINA DE PIRAZOL-4HL- . PIRROL[2,3-6]PIRIMIDINAS E PIRROL-3-L-PIRROL[2,3-d]PIRIMIDINAS CO- MO INIBIDORES DE JANUS QUINASE, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS « 5 COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS".
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se aos derivados de N-(hetero)aril- pirrolidina de fórmula |, bem como suas composições e métodos de uso, que são inibidores de JAK, tal como inibidores de JAK1 seletiva, úteis no trata- mento de doenças associadas com JAK incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e autoimunes, bem como câncer.
ANTECEDENTES Proteínas quinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importante incluindo crescimento, sobrevivência e diferenciação celular, formação de órgão e morfogênese, neovascularização, regeneração e reparo de tecido, entre outros. Proteínas quinases exercem suas funções fisiológicas através da catalisação da fosforilação de proteínas (ou subs- tratos) e desse modo modulam as atividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Além das várias funções em tecidos/órgãos normais, muitas proteinas quinases também desempenham papéis mais especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Um subgrupo de proteínas quinases (também referidas como proteínas quinases oncogênicas), quando desregulado, pode causar a formação e desenvolvimento de tumor, e, além dis- so, contribui para a manutenção e progressão de tumor. Até aqui, as proteínas —quinases oncogênicas representam um dos maiores grupos e mais atrativos de proteínas alvos para intervenção de câncer e desenvolvimento de fármaco.
A família de Janus quinase (JAK) desempenha um papel na re- gulação dependente de citocina de proliferação e função de células envolvi- das em resposta imune. Atualmente, existem quarto membros de família JAK mamífera: JAKI (também conhecida como Janus Quinase-1), JAK2 (tam- bém conhecida como Janus Quinase-2), JAK3 (também conhecida como Janus Quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também
: 2/343 conhecida como proteína tirosina quinase 2). As proteinas JAK variam em tamanho de 120 a 140 kDa e compreendem sete domínios de homologia de JAK (JH) conservados; um destes é um domínio de quinase catalítica fun- cional, e outro é um domínio de pseudoquinase potencialmente exercendo uma função reguladora e/ou funcionando como um sítio de acoplamento pa- ra STAIs. O bloqueio de transdução de sinal no nível das JAK quinases sustenta a promessa de desenvolvimento de tratamento para doenças infla- 2 matórias, doenças autoimunes, doenças mieloproliferativas, e cânceres hu- manos, para citar alguns. A inibição das JAK quinases é também pretendida Í ter benefícios terapêuticos em pacientes que estão sofrendo de distúrbios imunes de pele tais como psoríase, e senbilidade da pele. Consequentemen- te, os inibidores de Janus quinases ou quinases relacionadas são ampla- mente pesquisados e diversas publicações reportam as classes eficazes de compostos. Por exemplo, certos inibidores de JAK, incluindo pirrolopiridina e pirrolopirimidinas, são reportados na Publicação de Pedido dos Estados Uni- dos nº 2007/0135461, depositada em 12 de Dezembro de 2006. Desse modo, agentes novos ou melhorados que inibem quina- ses tal como Janus quinases são continuamente necessários para o desen- volvimento de produtos farmacêuticos eficazes para tratar câncer e outras doenças. As composições e métodos descritos aqui são direcionados a es- tas necessidades e outras finalidades.
SUMÁRIO A presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos de fórmulal: x Zz A, r
NA I ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos; em que: X é ciano ou halogênio;
' 3/343 YéCHouN, Z é hidrogênio, C144 alquila, C1-4 alquila fluorada, ou flúor; Ar é C6-14 arila, C1-14 heteroarila, C7-14 cicloalquitarila fundida, C6-14 heterocicloalquilarila fundida, C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundi- da, ou C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida, cada das quais é opcio- nalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, : nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 | cicloalquila, 03-14 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-14 heterocicloalquila, 02-14 ' 7 heterocicloalquil-C1-4-alquila, C6-14 arila, C6-14 aril-C1-4-alguila, 01-13 | heteroarila, C1-13 heteroari-C14-alquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, : -S(=O0)2Rb, — -S(=ONReRf, — -C(=O)Rb, — -C(=O)ORb, — -C(=O)NReRf, : -OC(=O)Rb, -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRcCcC(=O)Rd, -NRCC(=0)ORd, " 15 -NRCcC(=O)NRd, -NRcS(=O0)2Rd, e -NRbS(=O)2NReRf; em que as referidas | C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual 7 opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R1a independentemente . selecionados; e em que as referidas C3-14 cicloalquila, C3-14 ciclioalquit-C1- 4-alquila, C2-14 heterocicloalquila, C2-14 heterocicloalquil-C1-4-alquila, C6- 14 arila, C6-14 aril-C1-4-alquila, C1-13 heteroarila, e C1-13 heteroaril-C1-4- alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos ' R2a independentemente selecionados; cada Ria é independentemente selecionado de halogênio, cia- no, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilsut- finila, C14 alquilsulfonila, amino, C14 alquitamino, dic1-4-alguilamino, C14 alquilcarbonila, carbóxi, C14 alcoxicarbonila, C14-alquilcarbonilamino, dic1- 4-alquilcarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonil-(C1-4 alquiljamino, carbamila, C1-4 alquilcarbamilta, e dic1-4-alquilcarbamila; cada R2a é independentemente selecionado de halogênio, cia- no, nitro, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alqui- nila, C1-4 alcóxi, C14 haloalcóxi, C14 alquiltio, C1-4 alquilsulfinila, C14 alquilsulfonila, amino, C1-4 alquilamino, dic1-4-alquilamino, C1-4 alquilcar-
7] 4/343 bonila, carbóxi, C1+4 alcoxicarbonila, C1-4-alquilcarbonilamino, dic1-4-alqui!- carbonilamino, = C1-4-alcoxicarbonilamino, = C1-4-alcoxicarbonil(C14 al- quil)amino, carbamila, C1-4 alquilcarbamila, e dic1-4-alquilcarbamila; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- dode horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alqguenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C 1-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C1-4-alquila; em que as referidas C1-6 alquila, C1-6 haloal- - quita, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substitu- '
ídaspor1,2,3,ou4 grupos Rx independentemente selecionados; e em que
' as referidas C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-7 heteroci- ' cloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C1-4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Ry independentemente selecionados;
ou qualquer Rc e Rd, juntamente com a porção a qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 mem- bros, em que o referido anel heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos independentemente selecionados de hidroxila, C1-4 aiquila, C14 haloalquila, C14 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C14 alquila-
mino, ,edicid4-alquilamino;
ou qualquer Re e Rf, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila ou anel hete- roarila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, em que o referido anel heterocicloalquila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos inde-
—pendentemente selecionados de hidroxila, C1-4 alquila, C14 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic14-alquilamino;
cada Rx é independentemente selecionado de hidroxila, C14 ' alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; e cada Ry é independentemente selecionado de hidroxila, halo-
gen,ciano, nitro, C14 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic1-4-alquilamino;
contanto que a valência de cada átomo nas porções opcional-
: 5/343 mente substituídas não seja excedida.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas, que compreendem um composto de fórmula | como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, e um veículo far- maceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece métodos de modulação de ! uma atividade de JAK1 que compreende contatar JAKI com um composto ' de fórmula | como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou - N-óxido do mesmo. A presente invenção também fornece métodos de tratamento de : 7 uma doença autoimune, um câncer, um distúrbio mieloproliferativo, uma do- S ença inflamatória, ou rejeição ao transplante de órgão em um paciente em 8 necessidade dos mesmos, que compreendem administrar ao referido paci- . ente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula | : 15 como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do ” mesmo. A presente invenção também fornece compostos de fórmula |, ' 7 ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos, como des- crito aqui para uso em métodos de tratamento de doenças autoimunes, cân- cer, distúrbios mieloproliferativos, doenças inflamatórias, ou rejeição ao | transplante de órgão.
A presente invenção também fornece compostos de fórmula | como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N-óxidos dos mesmos, para uso em métodos de modulação de uma JAK1.
A presente invenção também fornece usos de compostos de fórmula | como descrito aqui, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou N- óxidos dos mesmos, para a preparação de medicaments para uso em méto- dos de modulação de uma JAK1.
Este Pedido reivindica o benefício de Pedidos de Patente Provi- sóriados Estados Unidos nº de série 61/180.622, depositado em 22 de Maio de 2009 e nº de série 61/225.092, depositado em 13 de Julho de 2009 am- bos os quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
' 6/343 Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são men- cionados nos desenhos acompanhantes e na descrição abaixo. Outras ca- racterísticas, objetivos, e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e desenhos, e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA Em vários lugares na presente especificação, substituintes de | compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. Especifica- mente entende-se que a invenção inclui cada e toda subcombinação indivi- | - dual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 aliqui- ' la" destina-se especificamente a descrever individualmente metila, etila, C3 ] alquila, C4 alquita, C5 alquila, e C6 alquila. Entende-se também que os compostos da invenção são está- veis. Como usado aqui "estável" refere-se a um composto que é suficiente- ' mente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de uma mistu- ra reacional, e preferivelmente capaz de formulação em um agente terapêu- : tico eficaz. : Aprecia-se também que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, possam ' também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Contrari- | amente, várias características da invenção que são, para brevidade, descri- tas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas | separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. O termo "membro n" onde n é um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção onde o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetraidro- naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros. Para os compostos da invenção em que uma variável aparece mais do que uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente indepen- dentemente selecionada do grupo que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que são simultaneamente pre- sents no mesmo composto, os dois grupos R podem representar diferentes
' 71343 porções independentemente selecionadas do grupo definido por R.
Em outro exemplo, quando um substituinte opcionalmente múltiplo é designado na forma: (R), [NSen, em seguida entende-se que o substituinte R pode ocorrer diversas vezes no ' anel, e R pode ser uma porção diferente em cada ocorrência.
Entende-se que cada grupo R pode ser substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de anel, incluindo um ou ambos os átomos de hidrogênio (CH2)n. - Além disso, no exemplo acima, deve a variável Q ser definida incluir hidro- gênios, tal como quando Q é referido ser CH2, NH, etc., qualquer substituin- te flutuante tal como R no exemplo acima, pode substituir um hidrogênio da variável Q bem como um hidrogênio em qualquer outro componente não va- riável do anel. ' Para compostos da invenção em que uma variável aparece mais do que uma vez, cada variável pode ser uma porção diferente independen- temente selecionada do grupo que define a variável.
Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que são simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar diferentes por- ções independentemente selecionadas do grupo definido por R.
Como usada aqui, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído.
Como usado aqui, o termo "substituído" signi- fica que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituin- te.
Como usada aqui, a frase "substituído com oxo" significa que dois átomos | de hidrogênio são removidos de um átomo de cabono e substituídos por uma ligação de oxigênio por uma ligação dupla ao átomo de carbono.
En- tende-se que a substituição em um determinado átomo seja limitada por va- lência.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alquila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada, tendo átomos de car- bono de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquita contém 1a 12, 1a
' 8/343 8, 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbono.
Exemplos de porções alquila incluem, porém não estão limitados a grupos químicos tais como metila, etila, n-pro- pila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila, 2-metil-1-butila, n- pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila, n-heptila, n-octila, e similares.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alquileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação de alquila divalente tendo átomos de carbono de n a m.
Em algumas modalida- des, a porção alquileno contém 2 a 6, ou 2 a 4 átomos de carbono.
Exem- - plos de grupos alquileno incluem, porém não estão limitados a etan-1,2-di- ' ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, butan-1,4-di-ila, butan-1,3-di-ila, bu- : tan-1,2-di-ila, 2-metil-propan-1,3-di-ila, e similares.
Como usado aqui, "Cn-m alquenila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou | mais ligações de carbono-carbono duplas e átomos de carbono de nam.
Em algumas modalidades, a porção alquenila contém 2 a 6, ou 2 a 4 átomos | de carbono.
Exemplo grupos alquenila incluem, porém não estão limitados à | etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila, e similares. ! Como usado aqui, "Cn-m alquenileno", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquenila divalen- te Em algumas modalidades, a porção alquenileno contém 2 a 6, ou 2a 4 | átomos de carbono. | Como usado aqui, "Cn-m alquinila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações de carbono-carbono triplas e átomos de carbono de n a m.
Exemplo grupos alquinila incluem, porém não estão limitados à etinila, pro- pin-1-ila, propin-2-ila, e similares.
Em algumas modalidades, a porção alqui- nila contém 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, "Cn-m alquinileno”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquinila divalente.
Em algumas modalidades, a porção alquinileno contém 2 a 6, ou 2 a 4 áto- mos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alcóxi", empregado sozinho ou
' 9/343 em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O- alquila, em que o grupo alquila tem átomos de carbono de n a m.
Exemplo de grupos alcóxi metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e similares.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1a4átomosde carbono. ! Como usado aqui, o termo "carbóxi", empregado sozinho ou em | combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -C(=0)OH. | Como usado aqui, o termo "Cn-M-alcoxicarbonil-(Cn-m al- - quil)amino", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refe- re-seaum grupo de fórmula -N(alquil)-C(=O)O(alquil), em que cada alquila ] independentemente tem átomos de carbono de n a m.
Como usado aqui, o termo "Cn-M-alcoxicarbonilamino", empre- gado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -NH-C(=O)O(alquil), em que a alquila tem átomos de carbono de ' nam.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alcoxicarbonila", empregado ' sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fór- mula -C(=O0)O-alquila, em que o grupo alquila tem átomos de carbono de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alquilcarbonila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -C(=O)-alquila, em que o grupo alquila tem átomos de carbono de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-M-alquilcarbonilamino”, empre- gado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -NHC(=O)-alquila, em que o grupo alquila tem átomos de carbo- no de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "dicn-M-alquilcarbonilamino", empre- ' gado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo |
Ns: 10/343 de fórmula -N(alquil)C(=O)-alquila, em que cada alquila group independen- temente tem átomos de carbono de n a m. Em algumas modalidades, cada . grupo alquila independentemente tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. : Como usado aqui, o termo "amino" refere-se a um grupo de fór- ' 5 mula-NH2.
Como usado aqui, o termo "Cn-m alquilamino", empregado sozi- nho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -NH(alquil), em que o grupo alquila tem átomos de carbono de n a m.
- Como usado aqui, o termo "dicn-M-alquilamino", empregado so- ' 10 zinhoouem combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmu- 2 la -N(alquil)2, em que cada grupo alquila tem independentemente átomos de | : carbono de n a m. Em algumas modalidades, cada grupo alquila indepen- | dentemente tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Como usado aqui, o termo "carbamila", empregado sozinho ou : 15 em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula - C(=O)NH2. - Como usado aqui, o termo "Cn-m alquilcarbamila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fór- mula -C(=O)-NH(alquil), em que o grupo alquila tem átomos de carbono de n am Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 8 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "dicn-M-alquilcarbamila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fór- mula —-C(=O)-N(alquil)2, em que cada grupo alquila independentemente tem átomos de carbono de nam. Em algumas modalidades, cada grupo alquila independentemente tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-M-alquiltio", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -S- ; alquila, em que a alquila tem átomos de carbono de n a m. Em algumas mo- : 30 — dalidades,o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-M-ailquilsulfinila", empregado so- ' zinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmu-
' 11/343 la -S(=O)-alquila, em que a alquila tem átomos de carbono de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbo- no.
Como usado aqui, o termo "Cn-M-alquilsulfonila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -S(=O)2-alquila, em que a alquila tem átomos de carbono de na m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de car- bono. - Como usado aqui, o termo "carbonila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C(=O)-, que é | 7 uma porção de um carbono divalente também ligada a um átomo de oxigê- | nio com uma ligação dupla. | Como usado aqui, o termo "ciano", empregado sozinho ou em | combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -CN, em que os átomos de carbono e nitrogênio são ligados uns aos outros por uma ligação tripla.
Como usado aqui, os termos "halo" e "halogênio", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refereM-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como usado aqui, "Cn-m haloalcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-ha- loalquila, em que o grupo haloalquila tem átomos de carbono de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbo- no.
Um grupo haloalcóxi exemplo é -OCF3. Como usado aqui, o termo "Cn-m haloalquila", empregado sozi- nho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila ten- do de átomos de carbono de n a m e um átomo de halogênio a 2x+1 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, onde "x" é o número de átomos de carbono em um grupo alquila.
Em algumas modalidades, os áto- mos de halogênio são átomos de flúor.
Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
Um exempio de um grupo ha- loalquila é -CF3. |
' 12/343 Como usado aqui, o termo "Cn-m alquila fluorado", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um Cn-m haloal- quila em que os átomos de halogênio são selecionados de flúor. Em algu- mas modalidades, Cn-m haloaiquila fluorado é fluormetila, difluorometila, ou ' trifluorometila.
Como usado aqui, o termo "Cn-m cicloalquila", empregado sozi- | nho ou em combinação com outros termos, refere-se a uma porção hidro- carboneto cíclico não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais | - grupos alquenileno como parte da estrutura de anel, e que tem átomos de ' carbono de membro de anel n a m. Grupos cicloalquila podem incluir siste- , mas de anel mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3, ou 4 anéis fun- didos, em ponte, ou espiros). Também incluídas na definição de cicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicioalquila, por exemplo, derivados de | benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e similares. O termo "ci- é cloalquila" também inclui grupos cicloalquila cabeça de ponte e grupos espi- rocicloalquila. Como usado aqui, "grupos cicloalquita cabeça de ponte" refe- re-se às porções hidrocarboneto cíclico não aromático contendo pelo menos um carbono cabeça de ponte, tal como adamantan-1-ila. Como usado aqui, "grupos espirocicloalquila" refere-se às porções hidrocarboneto não aromáti- co contendo pelo menos dois anéis fundidos em um único átomo de carbo- no, tal como espiro(2,5]Joctano e similares. Em algumas modalidades, o gru- po cicloalquila tem 3 a 14 membros de anel, 3 a 10 membros de anel, ou 3 a 7 membros de anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é mono- cíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monoci- clico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupo C3-7 ciclo- alquila monocíclico. Um ou mais átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquita pode ser oxidado para formar ligações de carbonila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, —ciclo-hexila, cicloeptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- eptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similares. Em al- gumas modalidades, o grupo cicloalquila é adamantan-1-ila.
' 13/343 ' Como usado aqui, o termo "Cn-m cicloalquil-Co-p alquila", em- pregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um gru- po de fórmula -alquileno-cicloalquila, em que a porção cicloalquila tem áto- mos de carbono de n a m e a porção alquileno tem átomos de carbono do a p Emalgumas modalidades, a porção alquileno tem 1 a 4, 1a3,1a2,ou1 átomo(s) de carbono.
Em algumas modalidades, a porção alquileno é meti- leno.
Em algumas modalidades, a porção cicloalquila tem 3 a 14 membros de anel, 3 a 10 membros de anel, ou 3 a 7 membros de anel.
Em algumas - modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico.
Em algumas ' 10 modalidades, a porção cicloalquila é monocíclica.
Em algumas modalidades, , a porção cicloalquila é um grupo C3-7 cicloalquila monocíclico. | Como usado aqui, o termo "Cn-m heterocicloalquila", "anel Cn-m . heterocicloalquila", ou "grupo Cn-m heterocicloalquila", empregado sozinho , ou em combinação com outros termos, refere-se ao anel não aromático ou | 15 sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alqueni- ' leno como parte da estrutura de anel, que tem pelo menos um membro de 7 anel heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e que tem átomos de carbono de membro de anel de na m.
Gru- pos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2,3 ou 4 anéis fundidos, em ponte ou espiro). Em al- gumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Estão também incluídas na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel não aromático, por e- xemplo, 1,2,3 4-tetraidro-quinolina e similares.
Grupos heterocicloalquila po- dem também incluir grupos heterocicloalquila cabeça de ponte e espiroete- rocicloalquila.
Como usado aqui, "grupo heterocicloalquila cabeça de ponte" refere-se a uma porção heterocicloalquila contendo pelo menos um átomo cabeça de ponte, tal como azadamantan-1-ila e similares.
Como usado aqui, "grupo espiroeterocicloalquila" refere-se a uma porção heterocicloalquila contendo pelo menos dois anéis fundidos em um única átomo, tal como [1,4-
' 14/343 dioxa-8-aza-espiro[4,5]decan-N-il] e similares. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 3 a 20 átomos de formação de anel, 3 a 10 á- tomos de formação de anel, ou cerca de 3 a 8 átomos de formação de anel.
Os átomos de carbono ou heteroátomos nos anel(s) do grupo heterocicloal- quila podem ser oxidados para formar um grupo carbonila, ou sulfonila (ou ! outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quartenizado. ' Em algumas modalidades, a porção de heterocicloalquila é um grupo 2-7 heterocicloalquila monocíclico. ! . Como usado aqui, o termo "Cn-m heterocicloalquil-Co-p alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um ' grupo de fórmula -alquileno-heterocicloalquila, em que a porção heterociclo- alquila tem átomos de carbono de n a m e a porção alquitleno tem átomos de ' carbono o a p. Em algumas modalidades, a porção alquileno tem 1a4,1a 3, 1 a 2, ou 1 átomo(s) de carbono. Em algumas modalidades, a porção al- ' quileno é metileno. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila tem 3 a 14 membros de anel, 3 a 10 membros de anel, ou 3 a 7 membros de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila é monociícli- ca. Em algumas modalidades, a porção heterocicloalquila é um grupo C2-7 heterocicloalquila monocíclica.
Como usado aqui, o termo "Cn-m arila", empregado sozinho ou | em combinação com outros termos, refere-se à porção hidrocarboneto aro- ' mático monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundi- | dos) tendo átomos de carbono de membro de anel de n a m, tal como, po- rém não limitados à fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila, e si- ' milares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a 14 átomos de carbono, cerca de 6 a 10 átomos de carbono, ou cerca de 6 átomos de car- bono. Em algumas modalidades, o grupo arila é um grupo monocíclico ou bi- cíclico. Como usado aqui, o termo "Cn-m aril-Co-p-alquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fór- mula -alquileno-arila, em que a porção arila tem átomos de carbono de mem-
: 15/343 bro de anel de n a m e a porção alquileno tem átomos de carbono do a p.
Em algumas modalidades, a porção alquileno tem 1 a 4, 1a 3, 1a2,ou1 átomo(s) de carbono.
Em algumas modalidades, a porção alquileno é meti- leno.
Em algumas modalidades, a porção arila é fenila.
Em algumas modali- —dades,ogrupo arila é um grupo monocíclico ou bicíclico.
Em algumas moda- lidades, a arilalquila é benzila.
Como usado aqui, o termo "Cn-m heteroarila", "anel Cn-m hete- roarila", ou "grupos Cn-m heteroarila", empregado sozinho ou em combina- . ção com outros termos, refere-se a uma porção hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tendo um ou 7 mais membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio e tendo átomos de carbono de membro de anel de n a m.
Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemen- te selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Grupos heteroarila exem- plo incluem, porém não estão limitados à pirrolila, azolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furila, tienila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzotienila, ben- zofuranila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b]Jtiazolila ou similares.
Os átomos de | carbono ou heteroátomos no anel(s) do grupo heteroarila podem ser oxida- dos para formar um grupo carbonila, ou sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado, contanto que a natureza aromática do anel seja preservada.
Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila tem 5 a 10 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-m heteroaril-Co-p-alquila", em- pregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um gru- po de fórmula -alquileno-heteroarila, em que a porção heteroarila tem áto- mos de carbono de membro de anel de n a m e a porção alquileno tem áto- mos de carbono do a p.
Em algumas modalidades, a porção alquileno tem 1 ad,1a3,1a2,ou1átomo(s) de carbono.
Em algumas modalidades, a por- ção alquileno é metileno.
Em algumas modalidades, a porção heteroarila é um grupo monocíclico ou bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio.
Em algumas mo-
- 16/343 dalidades, a porção heteroarila tem 5 a 10 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-m heterocicloalquil-heteroarila fundida" refere-se a uma porção tendo um grupo heteroarila fundido a um grupo heterocicloalquila, com átomos de carbono de membro de anel de na mna porção, em que a porção é ligada ao átomo de nitrogênio do anel pirro- lidina de fórmula | através do grupo heteroarila.
Em algumas modalidades, a Cn-m heterocicloalquil-heteroarila fundida tem 2 a 14, 3 a 14, 4a 14, 5214, 5 a 12, 5210, ou 6 a 9 átomos de carbono.
Em algumas modalidades, a Cn- . m heterocicioalquil-heteroarila fundida é 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-ila, S-ox0-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]jpiridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3- - blpiridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piri- din-B6-ila, S-ox0-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, = S,S-dioxo-2,3-di-hidro- ! tieno[3,2-c]piridin-6-ila, ou similares. | Como usado aqui, o termo "Cn-m cicloalquil-heteroarila fundida” refere-se a uma porção tendo um grupo heteroarila fundida a um grupo ci- cloalquila, com átomos de carbono de membro de anel de n a m na porção, em que a porção é ligada ao átomo de nitrogênio do anel pirrolidina de fór- | mula | através do grupo heteroarila.
Em algumas modalidades, a Cn-m ciclo- ' alquil-heteroarila fundida tem de 2 a 14, 3 a 14, 4a 14, 54 14, 5a 12, ou 5a j 10 átomos de carbono.
Em algumas modalidades, a Cn-m cicloalquil-hete- roarita fundida é 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridin-2-ila ou similares.
Como usado aqui, o termo "Cn-m cicloalquilarila fundida" refere- se a uma porção tendo um grupo arila fundido a um grupo cicloaiquila, com átomos de carbono de membro de anel de n a m na porção, em que a por- ção é ligada ao átomo de nitrogênio do anel pirrolidina de fórmula | através do grupo arila.
Em algumas modalidades, a Cn-m cicloalquilarila fundida tem 6a16,6a15,6a14,6a 13,6 a 12, ou 6 a 10 átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "Cn-m heterocicloalquilarila fundida" refere-se a uma porção tendo um grupo arila fundido a um grupo heteroci- —cloalquila, com átomos de carbono de membro de ane! de n a m na porção, em que a porção é ligada ao átomo de nitrogênio do anel pirrolidina de fór- mula | através do grupo arila.
Em algumas modalidades, a Cn-m heterociclo-
. 17/343 alquilarila fundida tem de 6 a 16, 6 a 15, 6 a 14,6 a 13,6 a 12, ou 6 a 10 átomos de carbono. : Como usado aqui, o aparecimento do termo "bicíclico" antes do nome de uma porção indica que a porção tem dois anéis fundidos. Como usado aqui, o aparecimento do termo "monocíclico" antes do nome de uma porção indica que a porção tem um único anel.
A menos que de outro modo indicado aqui, o ponto de ligação de um substituinte é geralmente na última porção do nome (por exemplo, arilal- . quila é ligada através da porção alquileno do grupo). Como usado aqui, em que Ar é indicado como "um anel tiazol", ] "um anel piridina", "um ane! piridimina”, etc., o anel pode ser ligado em qual- quer posição do anel, contanto que a valência do átomo no ponto de ligação não seja excedida. Ao contrário, em algumas modalidades, o ponto exato de ligação é claramente indicado no nome (por exemplo, "tiazol-2-ila, "piridin-2- ila, “piridin-3-ila", "piridin-4-ila", "piridimin-2-ila" e "pirimidin-4-ila"). Por exem- plo, o ponto de ligação para "tiazol-2-ila" é a posição 2 do anel.
Como usado aqui, a frase "farmaceuticamente aceitável" é em- pregado aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro pro- blema ou complicação, comensurável com uma relação risco/benefício razo- ável.
Como usado aqui, as expressões, "temperatura ambiente" e "temperatura local," como usado aqui, são entendidas na técnica, e se refe- rem geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de rea- ção, que é de cerca da temperatura do local em que a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20 ºC a cerca de 30 ºC.
Como usado aqui, o termo "contatar" refere-se à junção de por- ções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um
- 18/343 humano, tendo uma JAK, bem como, por exemplo, introdução de um com- posto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a JAK. Como usado aqui, os termos "indivíduo" ou "paciente," usados intercambiavelmente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, pre- ! ferivelimente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, ga- tos, suínos, gado vacum, ovelhas, cavalos, ou primatas, e mais preferivel- mente humanos. - Como usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que pro- ' duz a resposta biológica ou médica que está sendo procurada em um tecido, ' sistema, animal, individuo ou humano por um pesquisador, veterinário, mé- | dico ou outro clinico.
Como usado aqui, o termo "tratrando" ou "tratamento" refere-se aumoumais de (1) prevenção da doença; por exemplo, prevenção da do- ença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à do- ença, condição ou distúrbio, porém ainda não experimenta ou exibe a pato- | logia ou sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, ini- bição de uma doença disease, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentan- do ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúr- bio (isto é, reversão da patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuição dagravidade da doença. A presente invenção fornece, entre outras coisas, um composto de fórmula |: x Zz ” “nO I
' 19/343 " ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo; em que: ' X é ciano ou halogênio; YéCHouN; Z é hidrogênio, C144 alquila, C1-4 alquila fluorada, ou flúor; i 5 Ar é C6-14 arila, C1-14 heteroarila, C7-14 cicloalquilarila fundida, C6-14 heterocicloalquilarila fundida, C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundi- da, ou C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida, cada das quais é opcio- nalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente . selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, : nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, 03-14 ci- cloalquila, C3-14 cicloalquil-C14-alquila, C2-14 heterocicloalquila, C2-14 heterocicloalquil-C1-4-alquila, C6-14 arila, C6-14 ari-C1-4-alquila, 01-13 he- teroarila, C1-13 heteroaril-C 14-alquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, ] 15 -S(=O)NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRf, -OC(=O)Rb, 1 -OC(=O)NReRf, -NReRf, -NRCC(=O)Rd, -NReC(=0)ORd, -NReC(=O)NRd, : -NRcS(=O0)2Rd, e -NRbS(=0)2NReRf; em que as referidas C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Ria independentemente selecionados; | eemqueas referidas C3-14 cicloalquila, C3-14 cicloalquil-C1-4-alquila, C2- | 14 heterocicloalquila, C2-14 heterocicloalquil-C1-4-alquila, C6-14 arila, C6- | 14 arilC1-4-alguila, 01-13 heteroarila, e C1-13 heteroaril-C1-4-alquila são ' cada qual opcionaimente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R2a indepen- | dentemente selecionados; | cada Ria é independentemente selecionado de halogênio, cia- | no, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilsul- | finila, C1-4 alquilsulfonila, amino, C1-4 alquilamino, dic1-4-alquilamino, C1-4 | alquilcarbonila, carbóxi, C14 alcoxicarbonila, C1-4-alquilcarbonilamino, dic1- | 4-alquilcarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonil-(C 1-4 —alquilamino, carbamila, C144 alquilcarbamila, e dic1-4-alquilcarbamila; cada R2a é independentemente selecionado de halogênio, cia- no, nitro, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alqui-
' 20/343 nila, C14 alcóxi, Ci-4 haloalcóxi, C14 alquiltio, C1-4 alquilsulfinila, C14 alquilsulfonila, amino, C1-4 alquilamino, dic1-4-alqguilamino, C14 alquilcar- bonila, carbóxi, C1-4 alcoxicarbonila, C1-4-alquilcarbonilamino, dic1-4-alquil- carbonilamino, = C1-4-alcoxicarbonilamino, “C1-4-alcoxicarbonil-(C14 al ' quilamino, carbamila, 01-44 alquilcarbamila, e dic1-4-alquilcarbamila; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenita, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C 1-4-alquila, 2-7 heterocicloalquila, C2-7 - heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C14-alquila; em que as referidas C1-6 alquila, C1-6 haloal- ' quila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substitu- | idas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Rx independentemente selecionados; e em que as referidas C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-7 heteroci- cloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroari-C1-4-alguila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Ry independentemente selecionados; ou qualquer Rc e Rd, juntamente com a porção a qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 mem- ' bros, em que o referido anel heterocicloalquila é opcionalmente substituído com1, 2,3,oud4 grupos independentemente selecionados de hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C1-4 alquila- mino, e dic1-4-alquilamino; ou qualquer Re e Rf, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila ou anel hete- roarilade3,4,5,6,o0u7 membros, em que o referido anel heterocicloalquila ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos inde- pendentemente selecionados de hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic14-alquilamino; cada Rx é independentemente selecionado de hidroxila, C1-4 al- | cóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C144 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; e | cada Ry é independentemente selecionado de hidroxila, halo- : gen, ciano, nitro, C14 alquila, C14 haloalquila, C1-4 alcóxi, C14 haloalcóxi, |
- 21/343 amino, C1+4 alquilamino, e dic14-alquilamino. Entende-se que a valência de cada átomo nas porções opcio- nalmente substituídas não é excedida. Em algumas modalidades, Y é N. Em algumas modalidades, Y é
CH Em algumas modalidades, X é ciano, flúor, ou cloro. Em algu- mas modalidades, X é ciano ou flúor. Em algumas modalidades, X é ciano. Em algumas modalidades, X é cloro ou flúor. Em algumas modalidades, X é BR flúor. Em algumas modalidades, Z é hidrogênio ou flúor. Em algumas ' modalidades, Z é hidrogênio. Em algumas modalidades, Z é flúor. Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, C1-6 hete- roarila monocíclica, C1-9 heteroarila bicíclica, C7-14 cicloalquilarila fundida bicíclica, C6-14 heterocicloalquilarila fundida bicíclica, C2-14 cicloalquil- —heterocicloarila fundida bicíclica, e C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundi- da bicíclica; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 heteroarila bicíclica, e C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das ' quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos Ri inde- | pendentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é fenila, que é | opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independente- mente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é C1-6 heteroarila mono- cíclica, que é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é C1-9 he- teroarila bicíclica, que é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclila, que é opcionalmente substituida com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente seleciona- dos. Em algumas modalidades, Ar é C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundi- da bicíclica, que é opcionalmente substituida com 1, 2, 3, 4, 5, ou 8 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é sele-
- 22/343 cionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzo[djoxazol, um anel oxazolo(4,5-c]piridina, um anel oxazolo[5 4-b]piridina, um anel oxazolo([5,4-d]pirimidina, um anel 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridina, um anel S- oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3- b]jpiridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, e um anel quinoxalina; ca- da das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados.
Em algumas modalidades, Ar é selecio- ' nado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridiná4-ila, piridimin-2- ila, pirimidiná-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo(4,5-c]piridin-2- ' ila, oxazolo[5,4-b] piridin-2-ila, oxazolo(5 4-d]pirimidin-2-ila, 7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-2-ila, — 2,3-di-hidrotieno([2,3-b]piridin-S-ila, — S-ox0-2,3-di-hidrotie- no[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-ila, quinazo- lin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente seleciona- dos.
Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzo[d]oxa- zol, um anel oxazolo[4,5-c]piridina, um anel oxazolo[S,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]Jpirimidina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di- hidrotieno(2,3-blpiridina, um anel S-ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-bjpiridina, um anel S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno [2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel pirrolo(2,3-b]piridina, um anel oxazolo[4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3 4-di-hidropirazina, e um anel quinoxalina; cada das quais é op- cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemen- te selecionados.
Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, tia- zol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridind-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo(S,4- blpiridin-2-ila, — oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, = 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, i 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S-oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-ila, ' 30 S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-S-ila, oxazolo([4,5-bjpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin- 2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1,
' ' 23/343 2,3, 4, 5, ou 8 grupos R1 independentemente selecionados.
Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzo[d]oxazol, um anel oxazo- lo[4,5-c]piridina, um anel oxazolo[5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]piri- midina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3- b]pirídina, um anel S-oxo-2,3-di-hidrotienof2,3-b] piridina, um anel S,S-dioxo- | 2,3-di-hidrotieno([2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel pirrolo[2,3-b]piridina, um anel oxazolo([4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3,4- ! - di-hidropirazina, um anel quinoxalina, um anel oxazolo(5,4-d]pirimidina, um | anel tieno[3,2-b]piridina, um anel tienof[2,3-c]piridina, um anel tiofeno, um ' anel tiazolo[5,4-d]pirimidina, um anel tieno[2,3-b]piridina, um anel 2,3-di-hi- drofuro[2,3-b]piridina, um anel 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridina, um anel furo[3,2-c]piridina, um anel 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel S-oxo- 2 ,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c] piri- '
dina, um anel tieno(3,2-c]piridina, e um anel 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 in- dependentemente selecionados.
Em algumas modalidades, Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimiín-2-ila, pi- rimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[dJoxazol-2-ila, oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila,
oxazolo(5,4-blpiridin-2-ila, oxazolo(S,4-d]pirimidin-2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d] piri- midin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S-oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b] : piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, = quinazolin-2-ita, ' quinolin-2-ila, pirrolo(2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3-0x0-3,4- di-hidropirazin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-S-ila, pirimidin-S-ila,
—oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piríidin-S-ila, tieno(2,3-c]piridin-S-ila, ' tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ila, tieno(2,3-b]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro(2,3-b]piridin-6-ila, — 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]pirídin-2-ila, furo[3,2-c] piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, S-ox0-2,3-di-hi- drotieno(3,2-c] piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-B-ila, tie- | nol3,2-clpiridin-6-ila, e 1H-pirrolof3,2-c]piridin-6-ila; cada das quais é opcio- nalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados. '
: 24/343 Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente sele- cionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinita, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquit-C14-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-al- quila, C1-6 heteroarila, C1-6 heteroaril-C1-4-alquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)NReRf, -NReRf, -C(=OJ)Rb, -C(=0)ORb, -C(=O)NReRf, -NRcC(=O)Rd, e -NRcC(=0)ORd; em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas . por 1, 2, 3, ou 4 grupos Ria independentemente selecionados; em que a C3-7 cicloalquita, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 ' heterocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-6 heteroarila, e C1-6 heteroaril-C 1-4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R2a independentemente selecionados. Em algumas moda- lidades, cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=O)NReRf, -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=0)ORb, -C(=O)NReRf, e -NRcC (=O)Rd. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecio- nado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecio- nado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinila, e metilsuifonila.
Em algumas modalidades, cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e RF é in- dependentemente selecionado de horas, C1-6 aiquita, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 hete- —rocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C14-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C1-4-alquila. Em algumas modalidades, cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente selecionado de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heterocicloalquila, fenila, e C1-7 heteroarila. Em algumas modalidades, cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independente- mente selecionado de horas, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. Em algumas modalidades, cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente selecio- nado de H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, cada Ra, Rb, Rc, Rd,
. 25/343 Re, e Rf é independentemente selecionado de H e metila.
Em algumas modalidades: cada Ria é independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C14 alquiltio, C1- ! 4 alquilsulfinila, Cl4 alquilsuifonila, amino, C14 alquilamino, e dici4- | alquilamino; e cada R2a é independentemente selecionado de flúor, cloro, ' bromo, ciano, nitro, hidroxila, C1-4 alquila, C14 hatoalquila, C24 alquinila, : C14 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilsulfinila, C1-4 alquil- sulfonila, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino. : Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor YéCHounN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 heteroarila bicíclica, C7-14 cicloalquilarila fundida bicíclica, C6-14 heteroci- cloalquilarila fundida bicíclica, C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundida bici- clica, e C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independente- ' mente selecionados; | cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, | nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, 3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 hete- | rocicloalquil-C 1-4-alquita, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-6 heteroarila, C1-6 he- teroari-C1-4-alquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)NReRf, -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORLb, -C(=O)NReRf, -NRcC(=O)Rd, e -NRcC(=0)ORd; em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 independentemente selecionados R1a groups; em que a C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C144-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 heterocicloalquil- C1-4-alquila, fenila, fenil-C 14-alquila, C1-6 heteroarila, e C1-6 heteroaril-C1- 4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos | !
: 26/343 R2a independentemente selecionados; cada Ria é independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, 1-4 haloalcóxi, C144 alquiltio, C1- 4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, amino, C14 alquilamino, e dic14-al- | quilamino; cada R2a é independentemente selecionado de flúor, cloro, | bromo, ciano, nitro, hidroxila, C14 alquila, C14 haloalquila, C24 alquinila, | C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C14 alquiltio, C14 alquilsulfinita, C1-4 alquil- - sulfonila, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; | cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona-
' do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, ! C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C14-alquita, 2-7 heterocicloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C14-alquila; em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6
—alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Rx independentemente selecionados; e em que a C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C 14-alquita, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 hete- rocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C 14-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, oud4gruposRyindependentemente selecionados; cada Rx é independentemente selecionado de hidroxila, C14 | alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, e dic14-alquilamino; e cada Ry é independentemente selecionado de hidroxila, halo- gen, ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4 haloalquita, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic14-alquilamino.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; | Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 | heteroarila bicíclica, C7-14 cicloalquilarila fundida bicíclica, C6-14 heteroci- | cloalquilarila fundida bicíclica, C2-14 cicloalquil-heterocicloarita fundida bicí- |
- 27/343 clica, C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundida bicíclica, e C2-14 heterociclo- alquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das quais é opcionalmente substituí- da com 1,2, 3,4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 hete- rocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-6 heteroarila, C1-6 heteroaril-C 1-4-alquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=O)NReRf, . -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRf, -NRCC(=O)Rd, e : 10 -NRcC(=O0)ORd; em que as referidas C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 ' alquenita, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 independentemente selecionados R1a groups; em que as referidas C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C14-alquila, C2-6 heterocicloalquila, C2-6 heterocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, feni-C1-4-alquila, C1-6 heteroarila, e C1-6heteroaril-C1-4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R2a independentemente selecionados; . cada Ria é independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1- 4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, amino, C14 alquilamino, e dic14-al- quilamino; cada R2a é independentemente selecionado de flúor, cloro, bro- mo, ciano, nitro, hidroxila, C14 alquila, C14 haloalquila, C2-44 alquinila, C14 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C144 alquilsulfinila, C14 alquilsulfoni- la, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C 1-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e ' C1-7 heteroaril-C1-4-alquila; em que as referidas C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alguenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substitu- idas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Rx independentemente selecionados; e em que as referidas C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-7 heteroci-
: 28/343 cloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C14-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e Ci-7 heteroari-C1-4-alguila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Ry independentemente selecionados; | cada Rx é independentemente selecionado de hidroxila, C14 alcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic14-alquilamino; e cada Ry é independentemente selecionado de hidroxila, halo- gen, ciano, nitro, C14 alquita, C1-4 haloalquila, 014 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e dic14-alquilamino. . Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; ' YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor; | Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 heteroarila bicíclica, e C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados; - cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6 heterocicioalquila, C2-6 hete- ' —rocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C14-alquila, C1-6 heteroarila, C1-6 he- | teroaril-C1-4-alguila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O0)2Rb, -S(=O)NReRf, ! -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=OJORb, -C(=O)NReRf, -NRCC(=O)Rd, e | -NRcC(=0)ORd; em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e | C2-6 alquinila são cada qual opcionaimente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 | independentemente selecionados Ria groups; em que a C3-7 cicloalquila, | C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, C2-6 heterocicloalquita, C2-6 heterocicloalqui!- | C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-6 heteroarila, e C1-6 heteroaril-C1- 4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R2a independentemente selecionados; cada Ria é independentemente selecionado de flúor, cloro, j bromo, ciano, nitro, hidroxila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C1- ! 4 alquilsulfinila, C1-4 alquilsulfonila, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-al-
Í
' 29/343 quilamino; cada R2a é independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxita, C1-4 alquila, C14 haloalquila, C2-4 alquinila, C1-4 alcóxi, C14 haloalcóxi, C1-4 alquiltio, C14 alquilsulfinila, C1-4 alquil- | sulfonila, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; | cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-4-alquila, 2-7 heterocicloalquila, C2-7 | . heterocicloalquil-C 14-alquila, fenila, fenil-C14-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C1-4-alquila; em que a C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 | ' alquenila, e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, | ' 2, 3, ou 4 grupos Rx independentemente selecionados; e em que a C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C 1-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 hete- ' rocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, feni-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1i-7 heteroaril-C1-4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1,2, 3, ou 4 grupos Ry independentemente selecionados; ] cada Rx é independentemente selecionado de hidroxila, C14 alcóxi, amino, C1-4 alquilamino, e dic1-4-alquilamino; e | cada Ry é independentemente selecionado de hidroxila, halo- gen,ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcóxi, C1-4 haloalcóxi, amino, C1-44 alquilamino, e dic1-4-alquilamino.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; ! YéCHouN Z é hidrogênio ou flúor; ! Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 heteroarila bicíclica, C2-14 cicloalquil-heterocicloarila fundida bicíclica, e C2- | 14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente se- lecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-8 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb,
Doo 30/343 -S(=O)NReRf, -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRf, e : “NRCC(=O)Rd; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloal- quit-Ci-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C 1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e 1-7 heteroaril-C1-4-alquila.
Em algumas modalidades: Xé ciano ou flúor; . YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; " Ar é selecionado de fenila, C1-6 heteroarila monocíclica, C1-9 | heteroarila bicíclica, e C2-14 heterocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 8 grupos . R1 independentemente selecionados; CG 15 cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, ' nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)NReRf, — -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NReRf, e “NRcC(=O)Rd; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- | do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloal- quil-C 1-4-alquila, C2-7 heterocicloalquila, C2-7 heterocicloalquil-C1-4-alquila, fenila, fenil-C1-4-alquila, C1-7 heteroarila, e C1-7 heteroaril-C1-4-alquila. | Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; | YéCHounN; | Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um | anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzofd]oxazol, um anel oxazo- | lo[4,5-c]piridina, um ane! oxazolo[5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]pirimi- | dina, um anel 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- dina, um anel S-oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo-2,3- di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, e um a-
nei quinoxalina; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=ONReRf, -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRÍ, e ' -NRcC(=OJ)Rd; e cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heteroci- ' - cloalquita, fenila, e C1-7 heteroarila.
Em algumas modalidades: ' Xé ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridindá-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzofaloxazol-2-ila, | oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ita, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independente- mente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquita, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de ho- ras, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, '
' 32/343 oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo([5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]jpiridin-6-ila, S- ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independente- ' mente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, e -NReRf; e - cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e C1-6alquila. ] Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHounN, Z é hidrogênio ou flúor; ' Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, ' oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo(S,4-b]pirídin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-ila, S- o0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]pirídin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno([2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independente- mente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e metila.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHounN,; | Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzofd]oxazol-2-ila,
- 33/343 oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ita, 7H-pirrolo[2,3-d]jpirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-ila, S- 0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3,4,5, ou 6 grupos R1 independente- mente selecionados; e cada R1 é independentemente selecionado de flúor, bromo, clo- | ro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilami- R no, metiltio, metilsulfinila, e metilsulfonila.
Em algumas modalidades: , X é ciano ou flúor; | Yé CHouN; ' Z é hidrogênio ou flúor; ' Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzo[d]joxazol, um anel oxazo- i lo[4,5-c]piridina, um ane! oxazolo[5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]pirimi- dina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]pi- ridina, um anel S-oxo0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo-2,3- | di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel ' pirrolo(2,3-b]piridina, um anel oxazolo[4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3,4-di-hi- dropirazina, e um anel quinoxalina; cada das quais é opcionalmente substitu- ida com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=O)NReRf, -NReRf -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRf, e -NRcC(=O)Rd; e cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heteroci- cloalquila, fenila, e C1-7 heteroarila.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN;
' 34/343 Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimín-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo(5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo(5,4-d]pirimidin- | 2la, 7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-B-ila, S- 0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- | din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo(2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo(4,5- ! blpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das - quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 indepen- dentemente selecionados; ' cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de ho- ! : 15 ras, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila. | Em algumas modalidades: | . X é ciano ou flúor; YéCHounN; Z é hidrogênio ou flúor;
Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, : piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[da]loxazol-2-ila, | oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d])pirimidin- | 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- | o0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri-
din-6-ila, quinazolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3-0x0-3 4-di-hidropirazin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 inde- pendentemente selecionados;
cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila.
: 35/343 Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouNnN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidiná-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[S,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-ila, S- - 0x0-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo(2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo([4,5- ] b]lpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituida com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 indepen- ! dentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 : : 15 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e : metila. | Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN; | Z é hidrogênio ou flúor; | Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, | oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo(5,4-d]pirimidin- | 2la, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimídin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-ila, S- ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[(2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-B-ila, oxazolo[4,5- blpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 indepen- dentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de flúor, bromo, clo- ro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilami-
QoS 36/343 no, metiltio, metilsulfinila, e metilsuifonila. | Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; Yé CHouN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel piridimina, um anel pirazina, um anel benzofd]oxazol, um anel oxazo- lo[4,5-c]piridina, um anel oxazolo([5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-0] piri- . míidina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3-b] | piridina, um anel S-oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo- | ' ' 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel pirrolo[2,3-b]piridina, um anel oxazolo([4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3,4- di-hidropirazina, um anel quinoxalina, um anel oxazolo[5,4-d]pirimídina, um ' anel tieno[3,2-b]piridina, um anel tieno([2,3-c]piridina, um anel tiofeno, um | anel tiazolo[5,4-d]pirimidina, um anel tieno([2,3-b]piridina, um anel 2,3-di-hi- | ' drofuro[2,3-b]piridina, um anel 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina, um anel - furo[3,2-clpiridina, um anel 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel S-oxo- | 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piri- dina, um anel tieno[3,2-c]piridina, e um anel 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cada das quaisé opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1 in- dependentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O0)2Rb, -S(=O)NReRf, — -NReRf, -C(=O)Rb, -C(=O)JORb, -C(=O)NReRÍf, e -NRcC(=O)Rd;e cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, e Rf é independentemente seleciona- do de horas, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C2-7 heteroci- cloalquila, fenila, e C1-7 heteroarila.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN,; Z é hidrogênio ou flúor;
Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzofd]Joxazol-2-ila, oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]pirídin-2-ila, oxazolo([5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- | oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, pirrolo(2,3-b]piridin-6-ita, oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-4-ila, tia- zol-S-ila, pirimidin-S-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-S-ila, | . tieno[2,3-c]piridin-S-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[S,4-d]pirimidin-S-ila, tieno[(2,3-b] piridin-B-ila, 2,3-di-hidrofuro(2,3-b]piridin-6-ita, 6,7-di-hidro-SH- ' ciclopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piri- din-6-ila, = S-ox0-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, — S,S-dioxo-2,3-di-hidro- tieno([3,2-c]piridin-B-ila, tieno(3,2-c]piridin-S-ila, e 1H-pirrolo[3,2-cJpiridin-6-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1independentemente selecionados; i cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, - nitro, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de ho- ras, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila.
Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHoun; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, pirídin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[djoxazol-2-ila, oxazolo[4 5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-bjpiridin-6-ila, S- 0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[(4,5-b]piridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol4-ila, tia- zol-5-ila, pirimidin-S-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-S-ila,
] 38/343 tieno[2,3-c]piridin-S-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[S5 4-d]pirimidin-S-ila, tieno([2,3-b] piridin-B-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piri- din-B-ila, S-oxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotie- no[3,2-clpiridin-B-ila, tienof3 2-cJpiridin-B-ila, e 1H-pirrolo[3,2-cjpiridin-B-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos ' R1 independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 . alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e | : C1-6 alquila. | Em algumas modalidades: ' X é ciano ou flúor; | Yé CHouN; Z é hidrogênio ou flúor; | Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, - piridiná-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-a-ila, pirazin-2-ila, benzofd]oxazol-2-ila, | oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo(5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- o0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]jpiridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[(2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3-0x0-3 4-di-hidropirazin-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-4-ila, tia- zol-5-ila, pirimidin-5-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-S-ila, tieno(2,3-c]piridin-5-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ila, | tieno(2,3-b] piridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro(2,3-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-SH- ciclopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-clpiridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[|3,2-c]pi- | ridin-6-ila, S-oxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotie- | no[3,2-c]piridin-6-ila, tieno(3,2-c]piridin-B-ila, e 1H-pirrolo[3,2-c]pirídin-6-ila; | cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R1independentemente selecionados; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=0)2Rb, e -NReRf; e oo 39/343 SJ cada Ra, Rb, Re, e Rf é independentemente selecionado de H e ' ' metila. : Em algumas modalidades: X é ciano ou flúor; YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor; ' Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridimin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, | . oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[S,4-d]pirimidin- | 10 Z2la, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- ' ' o0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- : din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[4,5- blpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, quinoxalin-2-la, tiazol-4-ita, tia- : zol-5-ila, pirimidin-S-ila, oxazolo[S 4-djpirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]jpiridin-S-ila, i 15 tieno[2,3-clpiridin-5-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ila, i tieno[2,3-b] piridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-SH-ci- OS clopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- | 6-ila, — S-ox0-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, — S,S-dioxo-2,3-di-hidrotie- ' ' no[3,2-c]piridin-6-ila, tieno[3,2-c]piridin-6-ila, e 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ila; | cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos | i R1 independentemente selecionados; | . cada R1 é independentemente selecionado de flúor, bromo, clo- | ro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilami- | no, metiltio, metilsuifinila, e metilsulfonila. | Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a | fórmula la: | ” NC ac 7 | 2 H la ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
- 40/343 Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a fórmula lb: a N Nº / 2 Ar ' Ns
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N NH lb ' ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo. ' 5 . Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a fórmula lc: : N-N N d o Ar
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NOUN . - H le ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a ' 10 fórmulald: N N. 1 > Ar
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N NO Id ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a fórmula le:
RA NN N. CA Ar
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' 41/343 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto tendo a fórmula If;
O N Nº 1 A Ss e
N No If . 5 ouumsalfarmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmu- la Ita, Ilb, llc, td, Ile, 11f, Hg, 1h, 1, 11, lim, ln, ou llo: NN N NN NON N-N Nov ( X é xx CCZ KR K JF | Ir tR So [ES 1, DO, NÓ n nO R N 2 RX . Lo | | &, S&S, “ us &, " te N-N Ny AN "s IN a 1 x o / N I4R) á NR), É S JN Ss n Ri) 2 N NES NA se, 2 Uh 4% IS k Ne k& os N
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- 42/343 x z x Zz me Aa q A a, 6, = FNE Ss In Ss to |
NUN N N ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, em que cada | n é um número inteiro selecionado de O a 5; e m é um número inteiro sele- | cionado de O a 2; contanto que a valência de cada átomo nas porções op- | . 5 cionalmente substituídas não seja excedida. Cada uma das fórmulas prece- | dentes pode representar uma modalidade individual. Em algumas das moda- ' ' lidades precedentes, Z é hidrogênio. Em algumas das modalidades prece- ' dentes, Z é flior. Em algumas das modalidades precedentes, X é ciano. Em algumas das modalidades precedentes, X é flúor. Em algumas das modali- | dades precedentes, Z é hidrogênio e X é ciano. Em algumas das modalida- : des precedentes, Z é hidrogênio e X é flúor. Em algumas das modalidades precedentes, Z é flúor e X é ciano. ' Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmu- | lallp, a. ou lr: x xa Z z io Cl, pot A ata, pré REEÍT
O PRO ESSO SS So lt Eq Zz os &, N Pp &, ! Nm &, ! Nor ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, em que cada n é um número inteiro selecionado de O a 5; contanto que a valência de cada átomo nas porções opcionalmente substituídas não seja excedida. Cada uma das fórmulas precedentes pode representar uma modalidade individual. Em algumas das modalidades precedentes, Z é hidrogênio. Em algumas das modalidades precedentes, Z é flúor. Em algumas das modalidades prece- dentes, X é ciano. Em algumas das modalidades precedentes, X é flúor. Em algumas das modalidades precedentes, Z é hidrogênio e X é ciano. Em al- gumas das modalidades precedentes, Z é hidrogênio e X é flúor. Em algu- |
- 43/343 mas das modalidades precedentes, Z é flúor e X é ciano. Em algumas modalidades, o composto é um composto de fórmu- la Illa ou Illb:
SO XSO
N N | So ET, nº F TR) 2 SS LOS ma " R IN mm Pi) NON nNUN . 5 ouum;salfarmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, em que cada n é um número inteiro selecionado de O a 5; e m é um número inteiro sele- : cionado de O a 2; contanto que a valência de cada átomo nas porções op- cionalmente substituídas não seja excedida. Cada uma das fórmulas prece- dentes pode representar uma modalidade individual. Em algumas das moda- lidades precedentes, m é 1 ou 2. Em algumas das modalidades precedentes, : Z é hidrogênio. Em algumas das modalidades precedentes, Z é flúor. Em algumas das modalidades precedentes, X é ciano. Em algumas das modali- ' dades precedentes, X é flúor. Em algumas das modalidades precedentes, Z é hidrogênio e X é ciano. Em algumas das modalidades precedentes, Z é hidrogênio e X é flúor. Em algumas das modalidades precedentes, Z é flúor eXéciano. Em algumas modalidades, Ar é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas mo- dalidades, Ar é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos R1 inde- pendentemente selecionados. Em algumas modalidades, Ar é opcionalmen- te substituído com 1 ou 2 grupos R1 independentemente selecionados. Em algumas modalidades, o composto é selecionado de: 3-[1-(86-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(2-cloropirimidin-4-if)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-i1)- 1 H-pirazol-1-il)propanonitrila;
a) ' 44/343 3-[1-(4-cioropirimidin-2-il) pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- djpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 3-[1-(4-bromo-1 ,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila; 3-(1-[4-(dimetilamino)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; ' 31-[4-(isopropilamino)pirimidin-2-i]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila; - 3-[1-(1,3-benzoxazo]-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; ' 3-[1-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[1,3Joxazolo[4,5-c]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; : 15 3-(1-[1,3]Joxazolo[4,5-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-t]propanonitrila; ' 3-(1-[1 3]Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-[1-(6-metil[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(6-fluoro[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrita; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-3-[1-(7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]propanonitrila; 3-[1-(7-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[S 4-d]pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-da]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila;
' 45/343 3-[1(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-djpirimidin-4-1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-[1-(5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-11-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- alpirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirrotidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; . 3-(1-[2-(metilsulfoniN)pirimidin-4-iI]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; ] 3-(1-[6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo(2,3- | d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila; 341-[2-(metilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-i)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dJlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; : 15 3-[1-(1-Óxido-2,3-di-hidrotieno([2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-f4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; . 3-[1-(2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-il)pirrolidin-3-11])-3-[4-(7H- pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; ' 3-(3-fluoro-1-[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[3-(7H- | pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-i1]- 3-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1-ilpropanonitrila; 3-[1-(1-Óxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11)-3-[3- (7H-pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila; 3-[1-(6-cloro-4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 3-[1-(4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
: 46/343 | 3-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- ! ' pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNisonicotinonitrila; 2-(3-12-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- | ilJetilkpirrolidin-1-i)piridina-3,4-dicarbonitrila; 2-(3-12-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-11)-6-(metiltio)benzonitrila; ' 2-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-11)-6-(metilsulfonil)benzonitrila; . 3-[1-(8-cloroquinolin-2-iN)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila; ' 3-[1-(3-hidroxiquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(8-cloroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-il]propanontiítrila; ' 15 3-[1-(6-cloro-1-oxidopiridin-2-il) pirrolidin-3-11]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- . i d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; : - 3-[1-(8-fluoroquinazolin-2-il)pirrotidin-3-11]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- : d]lpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; | : 3-[1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-H1]-3-[4-(7H-pirrolo(2,3- | dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 2-cloro-B6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- ' pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)benzonitrila; 3-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- ilJetilypirrolidin-1-ilftalonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1 H-pirazol-1- À iletil)pirrolidin-1-i1)-4-(trifluorometi)nicotinonitrila; ' 3-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-i)pirazina-2-carbonitrila; 2-(3-12-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-i)benzonitrila; 2-(3-f2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetil3pirrolidin-1-iI)-S-metilbenzonitrila;
- 47/343 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- ilJetilYpirrolidin-1-i1)-6-fluorobenzonitrila; 2-(3-f2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-iI)-6-metoxibenzonitrila; | 2-(3-42-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- iMetilpirrolidin-1-i1)-6-(trifluorometil)benzonitrila; ' 2-bromo-6-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-i1)-1H- pirazol-1-iiJetilpirrolidin-1-il)benzonitrila; R 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-i1)-3-fluorobenzonitrila; ' 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-i)- 1H-pirazol-1- | iJetilypirrolidin-1-iN)isoftalonitrila; | 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- ' ilJetilpirrolidin-1-i1)-2,3-difluorobenzonitrila; | 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- | iletil)pirrolidin-1-i1)-3,5,6-trifluorobenzonitrila; - 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetilypirrolidin-1-il)nicotinonitrila; 3-cloro-5-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-iljetil)pirrolidin-1-i)isonicotinonitrila; ' 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-11)-2,5,6-trifluoroisonicotinonitrila; 341-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-3-11)- ' 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; | 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-[1- (3,5,6-trifluoropiridin-2-)pirrolidin-3-il]propanonitrila; | 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1- | ilJetil)pirrolidin-1-iN)piridina-2-carbonitrila; 2-cloro-6-(3-(2-ciano-1-[f4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- | 1H-pirazol-1-ilJetilipirrolidin-1-i)nicotinonitrila; 2-(3-£2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin- -— 4-1)-1H-pirazol-1- | ilJetilpirrolidin-1-iN[1,3Joxazolo([5, 4-b]piridina; | |
. 48/343 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-1N)-2- fluoroetil)pirrolidin-1-il)oxazolo[5,4-b]piridina; e 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ouumsalfarmaceuticamente aceitável! ou N-óxido do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto é selecionado de: 5-(3-[2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-i)tieno[2,3-c]piridina-4-carbonitrila; - 5-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illetilpirrolidin-1-i)tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrila; ' 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-il) -4-hidroxitiofeno-3-carbonitrila; 4-bromo-2-(3-42-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-ilJetil»pirrolidin-1-i)tiofeno-3-carbonitrila; 4-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- i pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNtiofeno-3-carboniítrila; - 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- iljetilpirrolidin-1-iNtiofeno-3,4-dicarbonitrila; 2-(3-1(1R)-2-fluoro-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-iljetilpirrolidin-1-iNtiofeno-3,4-dicarbonitrila; 2-(3-[2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- ilJetifpirrolidin-1-iN)tiofeno-3,4-dicarbonitrila; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetil»pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-S-carbonitrila; 5-(3-f2-fluoro-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-11)-1H-pirrol-1- ilJetil)pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirroto[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-2- | cianoetil)pirrolidin-1-il)pirimidina-S-carbonitrila; 4-(1-(2-fluoro-1-[1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]pirídin-6- ilpirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-11)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimídina; . 4-(142-fluoro-1-[1-(5-fluoro-1,1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3- b]piridin-6-il)pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
o 49/343 : : 3-[1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11]-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-iNpirrolidin-3-11]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(5,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-[6-cloro-3-fluoro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; - 3-(4-(7H-pirrolof2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(5- ' 10 amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; ' N-(2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-iN)-6-cloro-5-fluoropirídin-3-iNVformamida; 3-[1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- " pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; . 15 3-[1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- ' d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; & - 2-(32-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-i1)-S-fluoro-4-(metoximetil)nicotinonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illetilpirrolidin-1-i)-4-(metoximetil)nicotinonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-il)-S-metoxipirimidina-S-carbonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(6- (etilsulfonil)-3-fluoropiridin-2-iN)pirrolidin-3-il)propanonitrila; 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-i1)-4-metilnicotinonitrila; 3-(1-[3,5-difluoro-4-(metoximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-11-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-3-[1- [1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ilpirrolidin-3-il]propanonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-iI)-4-(difluorometil)nicotinonitrila;
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(5-fluoro- 2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-i!)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(3- amino-6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-il)piridazina-3-carbonitrila; | 6-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-iI)-S-fluoronicotinonitrila; - 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-11)-2- | cianoetil)pirrolidin-1-i1)-S-fluoronicotinonitrila; | 7 23-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-1/)-2- | cianoetil)pirrolidin-1-it)-S-metilnicotinonitrila; | 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-i1)-&-(difluorometil)pirimidina-S-carbonitrila; ' . 15 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-11)-2- | cianoetil)pirrolidin-1-i1)-8-(difluorometil)benzonitrila; ' 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-i1)-8-(metoximetil)benzonitrila; 4-(3-(1-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirrol-1-11)-2- | cianoetilpirrolidin-1-il)piridazina-3-carbonitrita; | 2-(3-(1-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-il)nicotinonitrila; 3-(3-(1-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-11)-2- cianoetil)pirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-11)-2- fluoroetiN)pirrolidin-1-il)piridazina-3-carbonitrila; 3-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ' ilJetilpirrolidin-1-il)piridina-2-carbonitrila; | 2-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- | iljetilipirrolidin-1-il)nicotinonitrila; ' ' 4-(141-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin- 3-i1)-2-fluoroetil)-1H-pirazo|l-4-11)- 7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
: 51/343 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-2- fluoroetil)pirrolidin-1-iNpiridina-3,4-dicarbonitrila; 3-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]jpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ! ilJetil)pirrolidin-1-iNftalonitrila; | 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- ilJetilypirrolidin-1-11)-4-lodonicotinonitrila; 2-cloro-4-(342-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- | pirazol-1-iiJetilpirrolidin-1-iNnicotinonitrila; ! : 4-(3(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-il)piridina-2,3-dicarbonitrila; ' 3-[1-(2,6-dicloropirídin-3-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i]propanonitrila; ' 5-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-da]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-4-carbonitrila; 2(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- i ilJetilYpirrolidin-1-11)-4-(metiltio)nicotinonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-i1)-4-(metilsulfonil)nicotinonitrila; ' 3-[1-[3,5-difluoro-6-(metiltio)piridin-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-djpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; ' 3-11-[3,5-difluoro-8-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4- | (7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; | 3-(143,5-difluoro-6-[(2,2,2-trifluoroetil)-sulfonilpiridin-2- ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1- | illpropanonitrila; 4-[1-(1-(1-[3,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-2- fluoroetil)-1H-pirazol-4-11)-7H-pirrolto-[2,3-d]pirimidina; 3-(1-[3-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 341-[2,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]pirrolidin-3-11)-3-[4- (7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-
- 52/343 ilJetilypirrolidin-1-11)-4-(1-fluoroetil)nicotinonitrila; 3-(3-f2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetilypirrolidin-1-iN)-6-(difluorometil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-11)-6-(2,2-difluoroetil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-[(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- iJetifpirrolidin-1-i1)-8-(hidroximetil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- - ilJetillpirrolidin-1-i1)-6-(metoximetil)pirazina-2-carbonitrila; 6-bromo-3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- " pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1- iletilypirrolidin-1-iN)-6-etinilpirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- iljetil)pirrolidin-1-i1)-6-etilpirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- - ilJetil)pirrolidin-1-11)-6-metilpirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-i1)-6-metilpirazina-2-carbonitrila; 3-fluoro-5-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)piridina-2-carbonitrila; 341-[2-(etilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-11)-3-[3-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-il|propanonitrila; 5-(3-f2-ciano-1-[3-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- illetilkpirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-4-carbonitrila; 3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolof2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i]propanonitrila; N-[4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-iNpirimidin-2-i1]-N, N-dimetilsulfonamida; 4-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ' ilJetilpirrolídin-1-iI)-N-metilpiridina-2-carboxamida; 4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- o
- 53/343 ilJetilpirrolidin-1-iI)-N, N-dimetilpiridina-2-carboxamida; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- iletilypirrolidin-1-i1)-N-fenilpiridina-2-carboxamida; 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; | 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-3-(1-tieno[2,3- | b]jpiridin-6-ilpirrolidin-3-il)propanonitrila; 3-[1-(7,7-difluoro-6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridin-2- R ipirrolidin-3-il]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila; ' 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[3-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11])-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-iN)-1H-pirazol-1- ilJetil)pirrolidin-1-iN)-1,3-benzoxazol-7 -carbonitrila; : 3-[1-(7-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(7-metóxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(7- etoxibenzo[d]oxazol-2-iN)pirrolidin-3-il)propanonitrila; : 3-(4-(7H-pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(7- (difluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-3-ipropanonitrila; 3-[1-(4-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[7-(hidroximetil)-1,3-benzoxazol-2-il]pirrolidin-3-il-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila; 6-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- : 30 iletilipirrolidin-1-il)furo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; t 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1- ilJetilpirrolidin-1-il)furo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; | pos 54/343 É 1,1-dióxido de 6-(342-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- : 1H-pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; ' 1,1-dióxido de 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- | 1H-pirazol-1-ilJetiNpirrolidin-1-11)-2, 3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; B6-(312-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- ' iljetilpirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; : ' 6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)- 1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-i)tieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; | : ' 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- iljetilpirrolidin-1-iNtieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; & 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-i1)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; e " 15 1,1-Óxido de 6-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- Doo iI)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7- ' - carbonitrila, : ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto é 6-(3-(1-(4-(7H-pir- | rolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-iI)-2-cianoetil)pirrolidin-1-11)-2-cloro-5- ' fluoronicotinonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto é o sal de trifluoroacetato ou fosfato.
A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitável e N- óxidos dos compostos descritos aqui.
Como usado aqui, "sais farmaceuti- camente aceitáveis" refere-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado por conversão de uma porção de ácido ou base existente em sua forma de sal.
Exemplos de sais farmaceuticamen- te aceitáveis incluem, porém não estão limitados a sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos | de resíduos acídicos tal como ácidos carboxílicos; e similares.
Os sais far-
. 55/343 : maceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxi- cos convencionais do composto origem formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencio- nais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base ou ácido apropriado em água ou em solvente orgânico, ou na - mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de eti- la, etanol, isopropanol, ou acetonitrila (ACN) são preferidos. As listas de sais ' adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17º edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Jour- nal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por e- xemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais - como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a menos que de ou- tro modo indicado. Compostos descritos aqui que contêm átomos de carbo- no assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas oticamente ativas ouracêmicas. Métodos sobre como preparar formas oticamente ativas de materiais de partida oticamente ativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. A maioria dos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares pode também estar presente nos compostos descritos aqui, e to- dosostaisisômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isô- meros geométricos cis e trans dos compostos descritos aqui podem ser iso- lados como a mistura de isômeros ou formas isoméricas separadas. Onde um composto capaz de estereoisomerismo ou isomerismo geométrico é de- signado em sua estrutura ou nome sem referência às configurações R/S ou cis/trans específicas, entende-se que todos os tais isômeros são contempla- dos. A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser reali-
: zada por qualquer um dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um método exemplo inclui a recristalização fracional usando um ácido de reso- lução quiral que é um ácido de formação de sal, oticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristlização fracional são, por exemplo, ácidos oticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartá- rico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido múálico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos tal como ácido B-canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados - para métodos de cristalização fracional incluem formas estereoisomerica- mente puras a-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas dias- ' tereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefe- drina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano, e similares. A resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição em uma coluna empacotada com um agente de resolução otica- : 15 mente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versado na técnica.
] Compostos descritos aqui também incluem formas tautoméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são esta- tos de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplo tautômeros prototrópicos incluem cetona — pares de enol, amida — pares de ácido imímico, lactam — pares de lactim, amida — pares de ácido imídico, enamina — pares de imina, e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais aposições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2 4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamen- te fechadas em uma forma por substituição apropriada.
Compostos descritos aqui podem também incluir todos os isóto- pos de seus átomos constituintes. Os isótopos incluem aqueles átomos ten- do o mesmo número atômico, porém diferem os números de massa. Por e- xemplo, isótopos de hidrogênio incluem trício e deutério.
Do 57/343 : , & O termo, "composto" como usado aqui significa incluir todos os estereoisômeros, tautômeros, e isótopos das estruturas descritas ou nomes Í químicos fornecidos, a menos que de outro modo indicado.
Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáves dos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substâncias tais como água e solvents (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser en- | contrados.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e sais | . dos mesmos, são substancialmente isolados.
Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto é pelo menos parcialmente ou substancialmente : ' separado do ambiente em que ele foi formado ou detectado.
Separação par- cial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da : invenção.
A separação substancial pode incluir composições contendo pelo 7 menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, 1 15 pelomenos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de & 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do ç . composto da invenção, ou sal, ou N-óxido do mesmo.
Métodos Compostos da invenção são inibidores de JAK, e a maioria dos compostos da invenção refere-se aos inibidores seletivos de JAK1. Um inibi- dor seletivo de JAK1 é um composto que inibe a atividade de JAK1 preferi- velmente mais do que outras Janus quinases.
Por exemplo, os compostos da invenção preferivelmente inibem JAK1 além de uma ou mais de JAIK2, JAK3, e TYK2. Em algumas modalidades, os compostos inibem JAK1 prefe- rivelmente mais do que JAK2 (por exemplo, têm uma relação de IC50 de JAK1I/JAK2 >1). JAK1 desempenha um papel central em diversas séries de rea- ção de sinalização de citocina e fator de crescimento que, quando desregu- ladas, podem resultar em ou contribuir para os estados de doença.
Por e- xemplo, os níveis de IL-6 são elevados em artrite reumatoide, uma doença . na qual foi sugerido ter efeitos prejudiciais (Fonesca, J.E. e outro, Autoim- munity Reviews, 8:538-42, 2009). Por que sinais de IL-6, pelo menos em parte, por meio de JAK1, antagonizam IL-6 direta ou indiretamente por meio de inibição de JAK1, espera-se fornecer benefício clínico (Guschin, D., N, e outro, Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J.
S., e outro, Lancet 371:987, 2008). ' Entretanto, em alguns cânceres JAK1 é mutada resultando em sobrevivência e crescimento de célula de tumor indesejável constitutiva (mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., e outro, J Exp Med. 205:751-8, 2008). Em outras doenças autoimunes e cânceres, níveis sistê- micos elevados citocinas inflamatórias que ativam JAK1 podem também ' ' contribuir para a doença e/ou sintomas associados.
Portanto, pacientes com tais doenças podem se beneficiar da inibição de JAK1. Inibidores seletivos ' de JAK1 podem ser eficazes ao mesmo tempo que evitando efeitos desne- cessários e potencialmente indesejáveis de inibição de outras JAK quinases.
Inibidores seletivos de JAK1, com relação às JAK quinases, po- dem ter múltiplas vantagens terapêuticas mais do que de inibidores menos seletivos.
Com respeito à seletividade contra JAK2, diversas citocinas impor- | tantes e sinal de fatores de crescimento por meio de JAK2 incluindo, por e- oo. xemplo, eritropoietina (Epo) e trombopoietina (Tpo) (Parganas E, e outro, Cell. 93:385-95, 1998). Epo é um fator de crescimento essencial para produ- ção de células sanguíneas vermelhas; portanto, uma escassez de sinaliza- | ção dependente de Epo pode resultar em números reduzidos de células sanguíneas vermelhas e anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, outro exemplo de um fator crescimento dependente de JAK2, desem- penha um papel central no controle da proliferação e maturação de megaca- riócitos — as células das quais as plaquetas são produzidas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, sinalização de Tpo reduzida diminuiria os números de megacariócitos (megacariocitopenia) e reduziria as conta- gens de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Isto pode resultar em he- morragia indesejável e/ou incontrolável.
Inibição reduzida de outras JAKs, tais como JAK3 e Tyk2, pode também ser desejável quando humanos sem versão funcional destas quinases mostraram sofrer de numerosas enfermi- dades tal como síndome de hiperimunoglobina E ou imunodeficiência com- binada severa (minegishi, Y, e outro, Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, e outro, Nature. 377:65-8, 1995). Portanto, um inibidor de JAK1 com afinidade reduzida quanto às outras JAKs teria vantagens significantes mais do que um inibidor menos seletivo com respeito aos efeitos colaterais reduzidos en- volvendo a supressão imune, anemia e trombocitopenia. Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodos de tratamento de uma doença associada com JAK ou distúrbio em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficaz ou dose of um compos- . to, salt do mesmo, ou N-óxido do mesmo, da presente invenção ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos anteriormente mencionados. ' Uma doença associada com JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está direta ou indiretamente ligado à expressão ou atividade da JAK, incluindo superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Uma doença associada com JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenido, melhorado, ou curado por modulação da atividade de JAK. Em algumas modalidades, a doença associada com - JAK é uma doença associada com JAK1.
Exemplos de doenças associadas com JAK incluem doenças envolvendo o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição ao transplante de órgão (por exemplo, rejeição ao aloenxerto e doença do hospedeiro ver- sus enxerto).
Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem do- enças autoimunes tais como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática, diabetes tipo |, lúpus, psoríase, doença inflamatória dointestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, distúrbios de tiroide autoimunes, doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD), e similares. Em algumas modalidades, a doença au- toimune é distúrbio de pele bolhoso autoimune tal como penfigoide vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem con- dições alérgicas tal como asma, alergias alimentares, dermatite eczematoso, dermatite de contato, dermatite atópica e rinite. Outros exemplos de doenças
60/343 : | associadas com JAK incluem doenças virais tais como Vírus Epstein Barr ' (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus Variceila-Zoster (VZV) e ; Papilomaviírus humana (HPV). : Outros exemplos de doença associada com JAK incluem doen- | ças associadas com regeneração de cartilagem, por exemplo, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algo- distrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, osteoartrite deformante endê- 7 mica, doença de Mseleni, doença de Handigodu, degeneração resultante de R fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, ou espondilite anci- losante. ' Outros exemplos de doença associada com JAK incluem mal- 7 formações de cartilagem congênitas, incluindo condrólise hereditária, con- - drodisplasias, e pseudocondrodisplasias (por exemplo, microtia, enotia, e - condrodisplasia metafisária). rt 15 Outros exemplos de doenças ou condições associadas com JAK AN incluem distúrbios de pele tais como psoríase (por exemplo, psoríase vul- í - gar), dermatite atópica, brotoeja da pele, irritação da pele, senbilidade da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). " Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns produtos farmacêuticos quando topicamente aplicados podem causar senbilidade da pele.
Em algu- mas modalidades, a coadministração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção juntamente com o agente causando sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento de tal sensibilização indesejada ou dermatite.
Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é ' 25 tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da in- venção.
Em outras modalidades, a doença associada com JAK é câncer incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gás- trico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, : câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castieman, : leiomiossarcoma uterino, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por e-
: 61/343 . xemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda (AML) ou mieloma múltiplo), e câncer de pele tal como " linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplos a de CTCLs incluem síndrome de Sézary e micose fungoides. Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos aqui, ' bem como outros inibidores de JAK, tais como aqueles reportados em U.S. Ser. nº 11/637.545, podem ser usados para tratar cânceres associados com inflamação. Em algumas modalidades, o câncer está associado com doença - inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença inflamatória cc ' do intestino é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associ- : ado com inflamação é câncer associado com colite. Em algumas modalida- | ' des, o câncer associado com inflamação é câncer de cólon ou câncer color- | retal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinoide ' : : 15 gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, : câncer do intestino delgado, ou câncer retal. eo Doenças associadas com JAK podem também incluir aquelas ' caracterizadas por exepressão de uma JAK2 mutante tal como aquelas ten- do pelo menos uma mutação no domínio de pseudo-quinase (por exemplo, JAK2V617F).
Doenças associadas com JAK podem também incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs) tais como policitemia vera (PV), trombocitemia | essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia crônica mielogenosa (CML), leucemia mielomono- | cítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), doença de mastóci- to sistêmica (SMCD), e similares. Em algumas modalidades, a distúrbio mie- ' loproliferativo é mielofibrose primária (PMF) ou pós-policitemia vera/trombo- | citemia essencial mielofibrose (Pós-PV/ET MF). ' A presente invenção também fornece métodos de tratamento de psoríase ou outros distúrbios de pele por administração de uma formulação tópica contendo um composto da invenção. .
: A presente invenção também fornece um método de tratamento de efeitos colaterais dermatológicos de outros produtos farmacêuticos por administração do composto da invenção.
Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas indesejadas que podem se manifestar como brotoeja acneiforme ou dermatite relacionada.
Exemplos de agentes farmacêuticos que têm tais efeitos colaterais indesejados incluem ' fármacos anticâncer tais como gefitinibe, cetuximabe, erlotinibe, e similares.
Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou to- picamente (por exemplo, localizados nas vizinhaças da dermatite) em com- | - binação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico tendo o efeito colateral dermatológico indesejado.
Em algumas ' modalidades, o composto da invenção pode ser administrado topicamente juntamente com um ou mais outros produtos farmacêuticos, onde os outros | produtos farmacêuticos quando topicamente aplicados na ausência de um ' composto da invenção causam dermatite de contato, sensibilização de con- : 15 tato alérgico, ou similar distúrbio de pele.
Consequentemente, composições da invenção incluem formulações tópicas contendo o composto da invenção : e um outro agente farmacêutico que podem causar dermatite, distúrbio de peles, ou efeitos colaterais relacionados.
Outras doenças associadas com JAK incluem inflamação e do- | enças inflamatórias.
Exemplo doenças inflamatórias incluem doenças infla- matórias do olho (por exemplo, irite, uveite, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e sinos tais como rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e similares), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outras do- enças inflamatórias.
Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar lesões de reperfusão de isquemia ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vascular | cerebral ou parada cardíaca.
Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar estado de doença impulSiOnado por endoxi- na (por exemplo, compliações após cirurgia de desvio ou estados de endo- ' ' |
| 63/343 toxina crônicos contribuindo para insuficiência cardíaca crônica). Os inibido- res de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar anorexia, caquexia, ou fatiga tal como aquela resultante de ou associada com câncer. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar condições associadas com hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurode- generação. Veja, por exemplo, Dudley, A.C. e outro, Biochem. J. 2005, . 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. e outro, J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-
47. Epub 2 de Março de 2004. Os inibidores de JAK descritos aqui podem : ser usados para tratar doença de Alzheimer.
Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar outras doenças inflamatórias tais como síndrome de resposta in- flamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
: 15 Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser usados para tratar gota e tamanho de próstata aumentado devido à, por exemplo, . hipertrofia prostática benigna ou hioerplasia prostática benigna.
Em algumas modalidades, inibidores de JAK descrito aqui po- dem também ser usados para tratar um distúrbio de olho seco. Como usado aqui, "distúrbio de olho seco" destina-se a abranger os estados de doença sumariados em um relato oficial do Olho seco Workshop (DEWS), que define olho seco como "uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, distúrbio visual, e instabilidade de película de lágrima com dano potencial à superfície ocular. Ele é acompa- nhado por osmolaridade aumentada da película de lágrima da superfície ocular." Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Olho seco Workshop", The Ocular Superfície, 5(2), 75-92 Abril de 2007. Em algu- mas modalidades, o distúrbio de olho seco é selecionado de olho seco defi- ciente de lágrima aquosa (ADDE) ou distúrbio do olho seco evaporativo, ou combinações apropriadas dos mesmos.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de conjuntivite, uveite (incluindo uveite crônica), coriodite, re- : . tinite, ciclite, esclerite, episclerite, ou irite; tratamento de inflamação ou dor . relacionada ao transplante de córnea, LASIK (ceratomíileuse in situ assistida i por laser), ceratoctomia fotorefrativa, ou LASEK (ceratomileuse sub-epitelial assistida por laser); inibição de perda de acuidade visual relacionada com o . transplante de córnea, LASIK, ceratectomia fotorefrativo, ou LASEK; ou ini- ' bição de rejeição de transplante em um paciente em necessidade dos mes- mos, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeutica- | . mente eficaz do composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- táveldo mesmo. | : Adicionalmente, o composto da invenção, bem como outros ini- c bidores de JAK tal como aqueles reportados em U.S.
Ser. no 11/637.545, | | podem ser usados para tratar disfunção respiratória ou insuficiência associ- & ada com infecção viral, tal como influenza e SARS.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um : composto de fórmula |, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou N- - óxido do mesmo, como descrito em qualquer uma das modalidades aqui, para uso em um método de tratamento de qualqur uma das doenças ou dis- túrbios descritos aqui.
Em algumas modalidades, a presente invenção forne- ceousode um composto de fórmula | como descrito em qualquer uma das modalidades aqui, para a preparação de um medicamento para uso em um método de tratamento de galguer uma das doenças ou distúrbios descritos aqui.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um com- —postode fórmula | como descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou N-óxido do mesmo, para uso em um método para modulação de uma JAK1. Em algumas modalidades, a presente invenção também fornece uso de um composto de fórmula | como descrito aqui, ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou N-óxido do mesmo, para a preparação de um medica- —mentoparausoem um método para modulação de uma JAK1. Terapias de Combinação Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunos- supressores, bem como inibidores de Bcr-abl, FIt-3, RAF e FAK quinase tais como, por exemplo, aqueles descritos no WO 2006/056399, ou outros agen- tes podem ser usados em combinação com os compostos descritos aqui para tratamento de doenças, distúrbios ou condições associados com JAK,. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
Exemplos de quimioterapêuticos incluem inibidores de proteos- . soma (por exemplo, bortezomibe), talidomida, revlimida, e agentes de danifi- caçãode DNA tais como melfalano, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, ' etoposídeo, carmustina, e similares.
Esteroides exemplos incluem coriticosteroides tais como dexa- metasona ou prednisona.
Inibidores de Bcer-abl do exemplo incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos gêneros e espécies descri- tos na Patente dos Estados Unidos nO 5,521,184, WO 04/005281, e U.S. - Ser. no 60/578.491. Inibidores de FIt-3 adequados do exemplo incluem compostos, e | seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no WO 03/037347, | WO 03/099771,e WO 04/046120. Inibidores de RAF adequados do exemplo incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no WO 00/09495 e ' WO 05/028444. | Inibidores de FAK adequados do exemplo incluem compostos, e seus sais faumaceuticamente aceitáveis, como descrito nos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da inven- ! ção podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de — quinase incluindo imatinibe, particularmente para o tratamento de pacientes resistantes à imatinibe ou outros inibidores de quinase.
Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da in- !
" 66/343 . venção podem ser usados em combinação com um quimioterapêutico no , tratamento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e pode melhorar a respos- ta de tratamento quando comparado à resposta ao agente quimioterapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo, por e- - — xemplo, podem incluir, sem limitação, melfalanp, meifalano mais prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomibe). Outros agentes " adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de . - Bcr-abl, FIt-3, RAF e FAK quinase. Efeitos aditivos ou sinérgicos são resul- : 10 tados desejados de combinação de um inibidor de JAK da presente invenção : ' com um agente adicional. Além disso, resistência de células de mieloma vv múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível no trata- - mento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser ' combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem sim- ç : 15 ples ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente & ou sequencialmente como formas de dosagem separadas. : Em algumas modalidades, um corticosteroide tal como dexame- a tasona é administrado com um paciente em combinação com pelo menos | um inibidor de JAK onde a dexametasona é administrada intermitentemente : 20 —quandoem oposição a continuamente.
Em algumas outras modalidades, combinações de um ou mais inibidores de JAK da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas com um paciente antes de, durante, e/ou após o transplante de medula óssea ou transplante de célula tronco.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é fluo- cinolona acetonida (Retisert&), ou rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é ci- | closporina (Restasis€).
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, a corticosteroide é triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, ou flumetolona.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é sele-
cionado de Dehidrex'" (Holles Labs), Civamida (Opko), hialuronato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeu- tics), ARG101(T) (testosterone, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabete sódico (Senju-lsta), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, i- Destrin'" (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetracicina (Duramycin, —=MOLII901, Lantibio) CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-diidróxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil- . oxolano-2-carbamila, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolvina sinté- ' tico, Resolvyyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DEO011, Daii- chi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Peri- cor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka- Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsilvania and Temple : 15 University), pilocarpina, tacrolimo, pimecrolimo (AMS981, Novartis), etabona- to de loteprednol, rituximabe, tetrassódio de diquafosol (INS365, Inspire), . KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), desidroepiandrosterona, anacinra, efali- zumabe, sódio de micofenolato, etanorcepte (Embrel&), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ou talidomida.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente antiangiogênico, agonista colinérgico, modulador de receptor TRP-1, um bloqueador de canal de cálcio, um secretagogo de mucina, estimulante de MUC1, um inibidor de calcineurina, um corticosteroide, um agonista de receptor de P2Y2, um agonista de receptor muscarínico, outro inibidor de JAK, inibidor de Bcer-abl quinase, inibidor de FIt-3 quinase, inibidor de RAF quinase, e inibidor de FAK quinase tal como, por exemplo, aqueles descritos no WO 2006/056399. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adi- cional é um derivado de tetraciclina (por exemplo, minociclina ou doxiclina).
Em algumas modalidades, o agente(s) terapêutico adicional são colírios demulcentes (também conhecidos como "lágrimas artificiais”), que incluem, porém não estão limitados às composições contendo polivinilálcoo!, hidroxipropil metilcelulose, glicerina, polietileno glicol (por exemplo,
PEGA400), ou carboximetil celulose.
Lágrimas artificiais podem auxiliar no tratamento de olho seco por compensação por umidade e capacidade de ' lubrificação da película de lágrima reduzidas.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um fármaco mucolítico, tal como N-acetil-cis- teína, que pode interagir com as mucoproteinas e, portanto, para diminuir a viscosidade da película de lágrima.
Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui um antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes anti-inflamatórios ' incluindo ati-inflamatórios esteroidais e não estereoidais, e agentes antialér- gicos.
Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglcosideos tais ' como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e ca- namicina; fluorquinolonas tais como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levoflioxacina, e enoxacina; naftiridina; sulfo- namidas; polimixina; cloranfenicol; neomícina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados ("rifampi- nas"); cicloserina; beta-lactans; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flu- . citosina; natamicina; miconazol; cetoconazol; corticosteroides; diclofenac; flurbiprofeno; cetorolac; suprofeno; cromolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; ou azalida antibiótico.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compos- tos da invenção podem ser administrados na forma de composições farma- cêuticas.
Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma va- riedade de rotinas, dependendo de se tratamento local ou sistêmico é dese- jado e da área a ser tratado.
A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e para membranas mucosas incluindo liberação retal, vaginal e intranasal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insulflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral.
Administração parenteral inclui administração intravenosa, intraarterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou inje- ção ou infusão; ou intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular.
À
" 69/343 administração parenteral pode ser na forma de uma única dose de bolo, ou pode ser, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. ! Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem i incluir emplastros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, | supositórios, sprays, liquidos e pós.
Veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e similares podem ser ne- ! cessários ou desejáveis.
Luvas, condons revestidos e similares podem tam- bém ser úteis.
Em algumas modalidades, a composição é para liberação ' - oral.
Em outras modalidades, a composição é para aplicação tópica. ' 10 Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que À ' contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção ' acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- " veis (excipientes). Na fabricação das composições da invenção, o ingredien- te ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipien- te ou incluso em tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, ' papel, ou outro recipiente.
Quando o excipiente serve como um diluente, ele | Moo pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido, que age como um vei- ' " culo, portador, ou meio para o ingrediente ativo.
Desse modo, as composi- ções podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, lozangos, sachês, selos, elíxires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até : 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, su- positórios, soluções injetáveis estéreis, e pós empacotados estéreis.
Na preparação da formulação, o composto ativo pode ser moído —parafornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com ou- tros ingredientes.
Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, ele po- ' de ser moído para um tamanho de partícula de menos ddo que 200 malhas.
Se o composto ativo é substancialmente solúvel em água, o tamanho de par- | tícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distribuição substan- cialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 malhas. ' Os compostos da invenção podem ser moídos usando procedi- mentos de moagem conhecidos tal como moagem úmida para obter um ta-
manho de partícula apropriada para a formação de comprimido e para outros tipos de formulação. Preparações finomente divididas (nanoparticulados) dos compostos da invenção podem ser peraparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, veja o Pedido de Patente Internacional nº WO 2002/000196.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, - polivinilpirrolidona, celutose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes de lubrificação tais como talco, estea- ' rato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes de emulsifi- cação e suspensão; agentes conservantes tal como metil- e propilhidróxi- benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, pro- : 15 longada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
. As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa- gem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais gralmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente dis- cretas adequadas como dosagens unitárias para pacientes humanos e ou- tros animais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em as- sociação com um excipiente farmacêutico adequado.
O composto ativo pode ser eficaz sobre uma ampla faixa de do- sagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada será usualmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratado, a rotina es- colhidade administração, o composto real administrado, a idade, peso, e a resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas de paciente, e similares.
Para a preparação de composições sólidas tal como comprimi- dos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêuti- co para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se refe- rindoaestas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingredi- ente ativo é tipicamente disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de do- ] sagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsu- . las. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdivida em formas de dosa- gem unitárias do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 ' a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou as pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosa- gem fornecendo à vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimi- do ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o forma- - dor. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componen- te interno de passer intacto no duodenum ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais revestimento ou ca- madas enteréricas, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como verniz, cetil álcool, e acetato de celulose.
As formas líquidas em que os compostos e composições da pre- sente invenção podem ser incorporados para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatiza- dos, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgâ- nicos, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administra- das pela rotina respiratória oral e nasal para efeito local ou sistêmico. Com- posições podem ser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebuli- zadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dipositivo de nebulização pode ser ligado a uma de tenda de máscaras de face, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composi- ções de solução, suspensão, ou pó podem ser administradas oralmente ou - nasalmente de dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apro- priada.
: A quantidade de composto ou composição administrada com um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, compo- : 15 sições podem ser administradas com um paciente já sofrendo de uma doen- ça em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente - interromper os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes dependerão da condição de doença sendo tratado bem como pelo diagnósti- co do médico atendente dependendo de fatores tais como a gravidade da —doença,da idade, peso, e condição geral do paciente, e similares.
As composições administradas com um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticcomo descrito acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencional, ou po- dem ser filtradas estéreis. Soluções aquosas podem ser empacotadas para usarno estado em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto tipicamente sera entre 3 e 11, mais Prefe- rivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos dos excipientes, veículos, ou estabilizantes precedentes resul- taránaformação de sais farmacêuticos.
A dosagem terapêutica dos compostos descritos aqui pode vari- ar de acordo com, por exemplo, o uso particular para qual o tratamento é feito, a maneira e administração do composto, a saúde e condição do paci- ente, e o diagnóstico do médico receitista. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e da rotina de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tapão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% de peso/volume do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são . de cerca de 1 g/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 ' mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem provavelmente depende de tais variáveis como o tipo e extensão de progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde total do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente, e sua rotina de administra- ção. Doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de resposta de do- i se derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animal.
- As composições da invenção podem também incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tal como um composto anti-inflamatório, esteroide, quimioterapêutico, ou imunossupressor, exemplos de que são lis- tados aqui acima.
Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamen- te aceitável ou N-óxido do mesmo, é administrado como uma composição oftálmica. Consequentemente, em algumas modalidades, os métodos com- preendem a administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxidodo mesmo, e um veículo oftalmicamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida, composi- ção semissólida, inserção, película, micropartículas ou nanopartículas.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma com- posição líquida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é a com- posição semissólida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. As composições tópicas incluem, porém não estão limitadas às composições líquidas e semissólidas. Em algumas modalida-
' des, a composição oftálmica é uma composição tópica. Em algumas modali- : c dades, a composição tópica compreende solução aquosa, uma suspensão . aquosa, um unguento ou um gel. Em algumas modalidades, a composição ' oftálmica é topicamente aplicada na frente do olho, sob a pálpebra superior, na pálpebra inferior e no fundo do saco. Em algumas modalidades, a com- posição oftálmica é esterilizada. A esterilização pode ser realizada por técni- cas conhecidas como filtragem por esterilização da solução ou por aqueci- mento da solução na ampola pronta para uso. As composições oftálmicas da ' . invenção podem também conter excipientes farmacêuticos adequados para i 10 a preparação de formulações oftálmicas. Exemplos de tais excipientes são - ' agentes conservantes, agentes de tamponomento, agentes de quelação, | À agentes antioxidantes e sais para a regulação da pressão osmótica.
: Como usado aqui, o termo "veículo oftalmicamente aceitável" re- fere-se a qualquer material que pode conter e liberar o composto, ou sal far- ' 15 maceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, e que é compatível com o . i olho. Em algumas modalidades, o veículo oftalmicamente aceitável é água voo ou um solução ou suspensão aquosa, porém também inclui óleos tais como , aqueles usados para fazer unguentos e matrizes polímeras tais como usa- ' dos em inserções oculares. Em algumas modalidades, a composição pode seruma suspensão aquosa que compreende o composto, ou sal farmaceuti- ; camente aceitável ou N-óxido do mesmo. Composições oftálmicas líquidas, incluindo tanto unguentos quanto suspensões, podem ter uma viscosidade que é adaptada para a rotina selecionada de administração. Em algumas : modalidades, a composição oftálmica tem uma viscosidade na faixa de cerca de1000acercade 30.000 centipoise.
Em algumas modalidades, as composições oftálmicas podem também compreender um ou mais de tensoativo, adjuvantes, tampões, anti- oxidantes, tonicidade, ajustadores, conservantes (por exemplo, EDTA, BAK (cloreto de benzalcônio), cloreto de sódio, perborato de sódio, poliquatério- : 30 1), espessantes ou modificadores de viscosidade (por exemplo, carboximetil . celulose, hidroximetil celulose, polivinil álcool, polietileno glicol, glicol 400, propileno glicol hidroximetil celulose, hidroxpropil-guar, ácido hialurônico, e '
hidroxipropil celulose) e similares. Aditivos na formulação podem incluir, po- rém não estão limitados a cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ácido sór- bico, metil parabeno, propil parabeno, clorexidina, óleo de ricino, e perborato de sódio.
Composições oftálmicas aquosas (soluções ou suspensões) ge- ralmente não contêm constituintes fisiologicamente ou oftalmicamente preju- diciais. Em algumas modalidades, água purificada ou deSiOnizada é usada na composição. O pH pode ser adjustado adicionando-se quaisquer ácidos . de ajuste de pH, bases ou tampões fisiologicamente e oftalmicamente acei- táveis dentro da faixa de cerca de 5,0 a 8,5. Exemplos oftalmicamente acei- ' táveis de ácidos incluem acéticos, bóricos, cítricos, lácticos, fosfóricos, hi- droclóricos, e similares, e exemplos de bases incluem hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio, trometamina, trisidroximetilamino-metano, e similares. Sais e tam- pões incluem citrato/dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de amônio e misturas dos ácidos e bases anteriormente mencionados.
. Em algumas modalidades, os métodos envolvem a formação ou fornecimento de um depósito do agente terapêutico em contato com à super- fície externa do olho. Um depósito refere-se a uma fonte de agente terapêu- tico que não é rapidamente removido por lágrimas ou outros mecanismos de purificação do olho. Isto permite concentrações elevadas sustentadas, conti- nuadas de agente terapêutico estarem no presente no fluído na superfície externa do olho por uma única aplicação. Sem querer ser ligado à qualquer teoria, acredita-se que a absorção e penetração podem ser dependentes tantoda concentração de fármaco dissolvido quanto a duração de contato do tecido externo com o fármaco contendo fluido. Quando o fármaco é removi- do por purificação do fluido ocular e/ou absorção no tecido de olho, mais fármaco é fornecido, por exemplo, dissolvido, fluido ocular reaproviSiOnado do depósito. Consequentemente, o uso de um depósito pode mais facilmen- te facilitar a carga do tecido ocular para agentes terapêuticos mais insolú- veis. Em algumas modalidades, o depósito pode permanecer durante até oito horas ou mais. Em algumas modalidades, as formas de depósito oftál-
mico incluem, porém não estão limitados às suspensões poliméricas, un- guentos, e inserções sólidas. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é um un- guento ou gel. Em alguma modalidade, a composição oftálmica é um veículo de liberação com base em óleo. Em algumas modalidades, a composição compreende uma de petróleo ou lanolina a qual é adicionada o ingrediente ativo, geralmente como 0,1 a 2%, e excipientes. Bases comuns podem inclu- ir, porém não estão limitados a óleo mineral, petróleo e combinações dos : mesmos. Em algumas modalidades, o unguento é aplicado como uma fita na pálpebra inferior.
Ú Em alguma modalidade, a composição oftálmica é uma inserção oftálmica. Em algumas modalidades, a inserção oftálmica é biologicamente | inerte, macia, bioerosível, viscoelática, estável à esterilização após exposi- j ção aos agentes terapêuticos, resistantes às infecções a partir de bactérias ! À 15 aerotransportadas, bioerosíveis, biocompatíveis, e/ou viscoelásticos. Em | algumas modalidades, a inserção compreende uma matriz oftalmicamente - aceitável, por exemplo, uma matriz polímera. A matriz é tipicamente um po- ! limero e o agente terapêutico é geralmente disperso nele ou ligado à matriz polímera. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode ser lenta- mente liberado da matriz através da dissolução ou hidrólise da ligação cova- ! lente. Em algumas modalidades, o polimero é bioerosível (solúvel) e a taxa | de dissolução do mesmo pode controlar a taxa de liberação do agente tera- ! pêutico disperso nele. Em outra forma, a matriz polímera é uma biodegradá- vel que se decompõe, tal como por hidrólise, para desse modo liberar o a- gente terapêutico ligado a ela ou disperso nela. Em outras modalidades, a ! matriz e agente terapêutico pode ser circundada com um revestimento poli- mérico adicional para também controlar a liberação. Em algumas modalida- des, a inserção compreende um polimero biodegradável tal como policapro- | lactona (PCL), um copolímero de etileno/vinila (EVA), cianoacrilato de polial- | quila, poliuretano, um náilon, ou poli (dl-lactide-co-glicolíideo) (PLGA), ou um | copolimero de qualquer um destes. Em algumas modalidades, o agente te- | rapêutico é disperso no material matriz ou disperso no meio da composição | monômera usada para fazer o material matriz antes da polimerização. Em algumas modalidades, a quantidade de agente terapêutico é de cerca de 0,1 a cerca de 50%, ou de cerca de 2 a cerca de 20%. Em outras modalidades, a matriz polímera biodegradável ou bioerosível é usada de modo que a in- serção gasta não tenha que ser removida. Quando o polímero biodegradável! ou bioerosível é degradado ou dissolvido, o agente terapêutico é liberado.
Em outras modalidades, a inserção oftálmica compreende um polímero, incluindo, porém não está limitada àquelas descritas em Wagh, e ' outro, "Polimers usado in ocular dosage form and drug delivery systems", AsianJ. Pharm., páginas 12 a 17 (Jan. 2008), que é incorporado aqui por ' referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a inserção compre- ende um polímero selecionado de polivinilpirrolidona (PVP), um polímero ou copolimero de acrilato ou metacrilato (por exemplo, família de Eudragit& de polímeros de Rohm ou Degussa), hidroximetil celulose, ácido poliacrílico, dendrímeros de polilamidoamina), poli(siloxano de dimetila), óxido de polieti- leno, poli(lactideo-co-glicolideo), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(vinil álco- . ol), ou poliffumarato de propileno). Em algumas modalidades, a inserção compreende Gelfoam€6 R. Em algumas modalidades, a inserção é um ácido poliacrílico de conjugado de 450 kDa-cisteína.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma pelicu- la oftálmica. Polimeros adequados para tais películas incluem, porém não estão limitados àqueles descritod em Wagh, e outro, "Polimers usado in ocu- lar dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., páginas 12 a 17 (Janeiro 2008), Em algumas modalidades, a película é uma lente de con- tato macia, tal como aquelas feitas de copolímeros N N-dietilacrilamida e ácido metacrílico reticulado com etilenoglico! dimetacrilato.
Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende microesferas ou nanopartículas. Em alguma modalidade, as microesferas compreendem gelatina. Em algumas modalidades, as microesferas são inje- tadasno segmento posterior do olho, no espaço coroidal, na esclera, intravi- treamente ou sub-retinalmente. Em algumas modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreende um polímero incluindo, porém não limitado
- 78/343 àqueles descritos em Wagh, e outro, "Polimers usado in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., páginas 12 a 17 (Janeiro de 2008), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é quitosana, um ácido policarboxílico tal como áci- do poliacrílico, partículas de albumina, ésteres de ácido hialurônico, ácido poliitacônico, poli(butil)cianoacrilato, policaprolactona, poli(isobutil) caprolac- tona, poli(ácido láctico-ácido co-glicólico), ou poli(fácido láctico). Em algumas : modalidades, as microesferas ou nanopartículas compreendem partículas de o lípideo sólidas. " 10 Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende % | : uma resina de permuta de jon. Em algumas modalidades, a resina de per- : muta de íon é um zeólito inorgânico ou resina orgânica sintética. Em algu- mas modalidades, a resina de permuta de íon inclui, porém não está limitada | : àquelas descritas em Wagh, e outro, "Polimers usado in ocular dosage form | & 15 and drug delivery systems", Asian J. Pharm., páginas 12 a 17 (Janeiro de ' | 2008), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas : 7 modalidades, a resina de permuta de íon é um ácido poliacrílico parcialmen- | te neutralizado. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma sus- pensão polimérica aquosa. Em algumas modalidades, o agente terapêutico ' ou um agente de suspensão polimérico é suspenso em um meio aquoso. Em algumas modalidades, as suspensões poliméricas aquosas podem ser fór- muladas de modo que eles retenham a mesma ou substancialmente a mes- ma viscosidade no olho que elas tinham antes da administração ao olho. Em algumas modalidades, elas podem ser formuladas de modo que exista gelifi- cação no contato com fluido de lágrima.
A invenção também fornece uma formulação farmacêutica para aplicação de pele tópica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ! domesmo.
Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica com- ' preende: !
uma emulsão óleo-eM-água; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, a emulsão compreende água, um componente de óleo, e um compoente emulsificante.
Como usado aqui, o termo "componente emulsificante" refere- ! se, em um aspecto, a uma substância, ou misturas de substâncias que man- têm um elemento ou partícula em suspensão dentro de um meio fluido. Em - algumas modalidades, o componente emulsificante permite uma fase de ó- leoformar uma emulsão quando combinado com água. Em algumas modali- ' dades, o componente emulsificante refere-se a um ou mais tensoativo não iônicos.
Em algumas modalidades, o componente de óleo está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da formula- : 15 ção Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende . uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petróleos, álcoois graxos, óleos minerais, triglicerídeos, e óleos de silicone. Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petróleo branco, cetil álcool, estearil álcool, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona. ! Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de agente oclusivo.
Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15% em peso da formulação.
Como usado aqui, o termo "componente de agente oclusivo" refere-se a um agente hidrofóbico ou misturas de agentes hidrofóbicos que formam uma película oclusiva na pele que reduz perda de água transepi- ' dérmica (TEWL) prevenindo a evoparação de água do estrato córneo. | Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo | compreende uma ou mais substâncias selecionadas de ácidos graxos (por , exemplo, ácido de lanolina), álcoois graxos (por exemplo, lanotin álcool), ó- leos de hidrocarboneto & ceras (por exemplo, petróleo), álcoois poliídricos ' C (por exemplo, propileno glicol), silicones (por exemplo, dimeticona), esteróis ' 5 (porexemplo, colesterol). Gordura vegetal ou animal (por exemplo, manteiga de cacau), cera de abelha (por exemplo, cera de carnaúba), e éster de cera (por exemplo, ceras de abelha). Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo . R compreende uma ou mais substâncias selecionadas de ácido de lanolina o 10 álcoois graxos, lanolin álcool, petróleo, propileno glicol, dimeticona, coleste- : ' rol, manteiga de cacau, cera de carnaúba, e ceras de abelha. i Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo | compreende petróleo. Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende petróleo branco.
oo Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende o um componente de agente de endurecimento.
Em algumas modalidades, o componente de agente de endure- : cimento está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em pesoda formulação.
Como usado aqui, o termo "componente de agente de endure- cimento" refere-se a uma substância ou mistura de substâncias que aumenta a viscosidade e/ou consistência da formulação ou melhora a reologia da formulação.
Em algumas modalidades, o componente de agente de endure- cimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecio- nadas de álcoois graxos.
Em algumas modalidades, o componente de agente de endure- cimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecio- ' 30 nadasdeC12-20 álcoois graxos.
Em algumas modalidades, o componente de agente de endure- cimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecio-
. 81/343 , nadas de C16-18 álcoois graxos. 1 í Em algumas modalidades, o componente de agente de endure- ' o cimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecio- : S nadas de cetil álcool e estearil álcool. ' 5 Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente emoliente. : Em algumas modalidades, o componente emoliente está presen- te em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da formula- : . ção. . 10 Como usado aqui, o termo "componente emoliente" refere-se a : : um agente que amacia ou suaviza a pele ou suaviza uma superfície interna : irritada. & Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende . uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos mine- | . 15 raise triglicerídeos.
O Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende o uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral o leve e triglicerídeos de cadeia média. | - Em algumas modalidades, o componente emoliente compreende | uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral | leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona.
Em algumas modalidades, a água está presente em uma quanti- dade de cerca de 35% a cerca de 65% em peso da formulação. | Em algumas modalidades, o componente emulsificante está pre- sente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9% em peso da formu- lação. | Em algumas modalidades, o componente emulsificante compre- | ende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres | : graxos de glicerila e ésteres graxos de sorbitano.
Em algumas modalidades, o componente emulsificante compre- | ende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estea- rato de glicerila, e polissorbato 20. | !
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente de agente de estabilização.
Em algumas modalidades, o componente de agente de estabili- zação está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 5% empesoda formulação.
Como usado aqui, o termo "componente de agente de estabili- zação" refere-se a uma substância ou mistura de substâncias que melhora da estabilidade da formulação farmacêutica e/ou a compatibilidade dos com- - ponentes na formulação. Em algumas modalidades, o componente de agen- tede estabilização impede a aglomeração da emulsão e estabiliza as gotícu- ' las na emulsão óleo-eM-água.
Em algumas modalidades, o componente de agente de estabili- zação compreende uma ou mais substâncias independentemente seleciona- das de polissacarideos.
: 15 Em algumas modalidades, o componente de agente de estabili- zação compreende goma xantana.
- Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente de solvente.
Em algumas modalidades, o componente de solvente está pre- sente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% em peso da formulação.
Como usado aqui, o termo "compoente de solvente" é uma subs- tância líquida ou mistura de substâncias líquidas capazes de dissolver um composto da invenção ou outras substâncias na formulação. Em algumas modalidades, o componente de solvente é uma substância líquida ou mistura de substâncias líquidas em que um composto da invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tem solubilidade razoável.
Em algumas modalidades, o componente de solvente compre- ende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquile- noglicóise polialquileno glicóis.
Em algumas modalidades, o componente de solvente compre- ende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propile-
no glicol| e polietileno glicol.
Em algumas modalidades, o composto da invenção está presen- te em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% em peso da formu- lação em uma em uma base de base livre.
Em algumas modalidades, o composto da invenção está presen- te em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso da formulação em uma base de base livre.
Em algumas modalidades, o composto da invenção está presen- : te em uma quantidade de cerca de 1% em peso da formulação em uma base de base |ivre.
' Em algumas modalidades, o composto da invenção está presen- te em uma quantidade de cerca de 1,5% em peso da formulação em uma base de base livre.
Em algumas modalidades, o composto da invenção está presen- teem uma quantidade selecionada de cerca de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 09, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, e 2,0% em peso da formulação em - uma base de base livre.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compre- ende: água; um componente de óleo; um compoente emulsificante; um com- —ponente de solvente; um componente de agente de estabilização; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, por peso da formulação em uma base de base livre.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compre- ende de cerca de 35% a cerca de 65% de água por peso da formula- ção; de cerca de 10% a cerca de 40% de um componente de óleo por peso da formulação; de cerca de 1% a cerca de 9% de um compoente emulsificante por peso da formulação; de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente de solven-
te por peso da formulação; de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente de estabilização por peso da formulação; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, ouum;salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, por peso da formulação em uma base de base livre. Em algumas modalidades: o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias . independentemente selecionadas de petróleos, álcoois graxos, óleos mine- rais, triglicerídeos, e dimeticonas; ] o componente emulsificante compreende uma ou mais substân- cias independentemente selecionadas de ésteres graxos de glicerila e éste- res graxos de sorbitano; o componente de solvente compreende uma ou mais substân- : 15 cias independentemente selecionadas de alquileno glicóis e polialquileno gli- cóis; e . o componente de agente de estabilização compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos. Em algumas modalidades: o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petróleo branco, cetil álcool, estearil ál- cool, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona; o componente emulsificante compreende uma ou mais substân- cias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorba- to20, o componente de solvente compreende uma ou mais substân- cias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol; e o componente de agente de estabilização compreende goma xantana.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compre- ende:
| 85/343 de cerca de 35% a cerca de 65% de água por peso da formula- | ção; de cerca de 2% a cerca de 15% de um componente agente o- clusivopor peso da formulação; de cerca de 2% a cerca de 8% de um componente de agente de endurecimento por peso da formulação; de cerca de 5% a cerca de 15% de um componente emoliente por peso da formulação; - de cerca de 1% a cerca de 9% de um compoente emulsificante —porpeso da formulação; : de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente de estabilização por peso da formulação; de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente de solven- : te por peso da formulação; e de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% de um composto da invenção, . i ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por peso da formulação Doo em uma base de base livre. : Em algumas modalidades: ' o componente de agente oclusivo compreende a petróleo; | 20 o componente de agente de endurecimento compreende uma ou ' mais substâncias independentemente selecionadas de um ou mais álcoois graxos; o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais e triglicerídeos; o componente emulsificante compreende uma ou mais substân- : cias independentemente selecionadas de ésteres graxos de glicerila e éste- res graxos de sorbitano; o componente de agente de estabilização compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos; e o componente de solvente compreende uma ou mais substân- cias independentemente selecionadas de alquileno glicóis e polialquileno gli- cóis.
& 86/343 | - Em algumas modalidades: | o componente de agente oclusivo compreende petróleo branco; ' o componente de agente de endurecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de cetil álcool e estearil álcool, o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve, triglicerídeos de ca- deia média, e dimeticona; ; : o componente emulsificante compreende uma ou mais substân- i 10 ciasindependentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorba- . to 20; o componente de agente de estabilização compreende goma : xantana; e o componente de solvente compreende uma ou mais substân- ciasindependentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol. oo Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também . compreende um componente conservante antimicrobiano. , Em algumas modalidades, o componente conservante antimi- crobiano está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 3%em peso da formulação.
Como usado aqui, a frase "componente conservante antimiícro- biano" é uma substância ou misturas de substâncias que inibem o desenvol- | vimento microbiano na formulação.
Em algumas modalidades, o componente conservante antimicro- biano compreende uma ou mais substâncias independentemente seleciona- das de alquil parabenos e fenoxietano!. Em algumas modalidades, o componente conservante antimicro- biano compreende uma ou mais substâncias independentemente seleciona- das de metil parabeno, propil parabeno, e fenoxietanol.
Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica também compreende um componente de agente de quelação.
Como usado aqui, a frase "componente de agente de quelação"
: 87/343 : refere-se a um composto ou misturas de compostos que têm a capacidade de ligar-se fortemente com íons de metal.
Í Em algumas modalidades, o componente de agente de quelação ; compreende dissódio de edetato.
: 5 Como usado aqui, "% em peso da formulação" significa que o percentual de concentração do componente da formulação é com base em peso/peso. Por exemplo, 1% de peso/peso de componente A = [(massa de : componente A) / (massa total da formulação)] x 100.
: : Como usado aqui, "% em peso da formulação em uma base de : 10 base livre" de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- : tável do mesmo" significa que a % de peso/peso é calculada com base no | peso da base livre do composto da invenção na formulação total.
Em algumas modalidades, os componentes estão presentes e- : xatamente nas faixas específicas (por exemplo, o termo "cerca de" não está À 15 presente). Em algumas modalidades, "cerca de" significa mais ou menos i 10% do valor.
” - Como será apreciado, alguns componentes das formulações far- CV macêuticas descrito aqui podem possuir múltiplas funções. Por exemplo, uma determinada substância pode agir tanto como um componente emuisifi- SC 20 cante quanto um agente de estabilização. Em alguns tais casos, a função de um determinado componente pode ser considerada singular, mesmo se suas propriedades puderem permitir funcionalidade múltipla. Em algumas modali- dades, cada componente da formulação compreende uma diferente subs- tância ou mistura de substâncias.
| 25 Como usado aqui, o termo "componente" pode significar uma substância ou uma mistura de substâncias.
Como usado aqui, o termo "ácido graxo" refere-se a um ácido alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o ácido graxo é uma mistura de ácidos graxos diferentes. Em algumas modalidades, : 30 oácidograxotem entre cerca de oito a cerca de trinta carbonos em média. Em algumas modalidades, o ácido graxo tem cerca de 12 a 20, 14 a 20, ou | 16 a 18 carbonos em média. Ácidos graxos incluem, porém não estão limita-
: & 88/343 dos a ácido de cetila, ácido esteárico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido i erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoléico, ácido cáprico, ácido caprílico, : ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido hidroxisteárico, ácido 12- ! hidroxisteárico, ácido cetosteárico, ácido isosteárico, ácido sesquioléico, áci- ! do sesqui-9-octadecanoico, ácido sesquiisooctadecanoico, ácido beênico, ácido isobeênico, e ácido araquidônico, ou misturas dos mesmos. ! Como usado aqui, o termo "álcool graxo" refere-se a um álcool ' % alifático que é saturado ou insaturado.
Em algumas modalidades, o álcool | - graxo é uma mistura de diferentes álcoois graxos.
Em algumas modalidades, | oálcoolgraxotem entre cerca de 12 a cerca de 20, cerca de 14 a cerca de | ' 20, ou cerca de 16 a cerca de 18 carbonos em média.
Álcoois graxos ade- | ' quados incluem, porém não estão limitados a estearil álcool, lauril álcool, & palmitil álcool, cetil álcool, capril álcool, caprilil álcool, oleil álcool, linolenil ál- : cool, álcool araquidônico, beenil álcool, isobeenil álcool, selaquil álcool, qui- - 15 —milálcool, e linoleil álcool, ou misturas dos mesmos. ' : Como usado aqui, o termo "polialquileno glicol", empregado so- ' C zinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um polímero con- : tendo unidades monômeras de oxialquileno, ou copolimero de diferentes À unidades monômeras de oxialquileno, em que o grupo alquileno tem de 2 a 6,2a4,ou2?a3átomos de carbono.
Como usado aqui, o termo "oxialquile- no", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquileno-. Em algumas modalidades, o polialquile- no glicol é polietileno glicol.
Como usado aqui, o termo, "éster graxo de sorbitano" inclui pro- dutos derivados de unidades de sorbitano ou sorbitol e ácidos graxos e, op- cionalmente, poli(etileno glicol), incluindo ésteres de sorbitano e ésteres de sorbitano polietoxilados.
Em algumas modalidades, o éster graxo de sorbita- no é um éster de sorbitano polietoxilado.
Como usado aqui, o termo "éster de sorbitano" refere-se a um | composto, ou mistura de compostos, derivado da esterificação de sorbitol e | pelo menos um ácido graxo.
Ácidos graxos úteis para derivação dos ésteres ' de sorbitano incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui.
És-
teres de sorbitano adequados incluem, porém não estão limitados às séries de Span'“ (disponíveis de Unigema), que incluem Span 20 (monolaurato de sorbitano), 40 (monopalmitato de sorbitano), 60 (monostearato de sorbitano), 65 (tristearato de sorbitano), 80 (monooleato de sorbitano), e 85 (trioleato de sorbitano). Outros ésteres de sorbitano adequados incluem aqueles listados em R.
C.
Rowe e P.
J.
Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients,
(2006), 5º edição, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Como usado aqui, o termo "éster de sorbitano polietoxilado" re- . fere-se a um composto, ou mistura do mesmo, derivado da etoxilação de um ésterde sorbitano.
A porção polioxetileno do composto pode ser entre a por- ' ção éster graxo e sorbitano.
Como usado aqui, o termo "éster de sorbitano" refere-se a um composto, ou mistura de compostos, derivado da esterifica- ção de sorbitol e pelo menos one ácido graxo.
Ácidos graxos úteis para deri- vação dos ésteres de sorbitano polietoxilados esters incluem, porém não estão limitados àqueles descritos aqui.
Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 200 unida- - des de oxietileno.
Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do com- posto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 100 unidades de oxietileno.
Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do composto ou mistura tem cercade4a cerca de 80 unidades de oxietileno.
Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 40 unidades de oxietileno.
Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 20 unidades de oxietileno.
Ésteres de sorbitano polietoxilados adequados incluem, porém não estão limitados às séries de Tween'" (disponíveis de Unigema), que incluem Twe- en 20 (POE(20) monolaurato de sorbitano), 21 (POE(4) monolaurato de sor- bitano), 40 (POE(20) monopalmitato de sorbitano), 60 (POE(20) monoestea- rato de sorbitano), SOK (POE(20) monoestearato de sorbitano), 61 (POE(4) monoestearato de sorbitano), 85 (POE(20) tristearato de sorbitano), 80 (PO- —E(20) monooleato de sorbitano), 80K (POE(20) monooleato de sorbitano), 81 (POE(5) monooleato de sorbitano), e 85 (POE(20) trioleato de sorbitano). Como usado aqui, a abreviação "POE" refere-se ao polioxietileno.
O número seguindo a abreviação de POE refere-se ao número de unidades de repeti- ção de oxietileno no composto. Outros ésteres de sorbitano polietoxilados incluem os ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5º edição, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algu- mas modalidades, o éster de sorbitano polietoxilado é a polissorbato. Em algumas modalidades, o éster de sorbitano polietoxilado é polissorbato 20. Como usado aqui, o termo "ésteres graxos de glicerila" refere-se . a mono-, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos. Os ésteres graxos de glicerila podem ser opcionalmente substituídos com grupos ácidos sulfônicos, ou sais ' farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ácidos graxos adequados para derivação de glicerídeos de ácidos graxos incluem, porém não estão limita- dos àqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, o éster graxo de gli- cerila é um mono-glicerídeo de um ácido graxo tendo 12 a 18 átomos de | carbono. Em algumas modalidades, o éster graxo de glicerila é estearato de i glicerila.
- Como usado aqui, o termo "triglicerídeos" refere-se a um triglice- rídeo de um ácido graxo. Em algumas modalidades, o triglicerídeo é triglice- rideos de cadeia média.
Como usado aqui, o termo "alquileno glicol" refere-se a um gru- po de fórmula --O-alquileno-, em que o grupo alquileno tem 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o alquileno glicol é propi- leno glico! (1,2-propanodiol). Como usado aqui, o termo "polietileno glicol" refere-se a um po- límero contendo unidades monômeras de etileno glicol de fórmula -O-CH2- CH2-. Polietileno glicóis adequados podem ter um grupo hidroxila livre em cada extremidade da molécula polimera, ou podem ter um ou mais grupos hidroxila eterificados com uma alquila inferior, por exemplo, um grupo metila. São também adequados derivados de polietileno glicóis tendo grupos carbó- xiesterificáveis. Polietileno glicóis úteis na presente invenção podem ser polímeros de qualquer comprimento de cadeia ou peso molecular, e podem incluir ramificação. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 9000. Em algumas modalida- des, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 5000. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 900. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é cerca de 400. Polietileno glicóis inclu- em, porém não estão limitados a polietileno glicol-200, polietileno glicol-300, polietileno glicol-400, polietileno glicol-600, e polietileno glicol-900. O número seguindo o nome refere-se ao peso molecular médio do polímero. . As formulações de creme oleo-eM-água podem ser sintetizadas de acordo com o uso de um misturador aéreo com lâminas de mistura de ] alto e baixo cisalhamento. Por exemplo, em algumas modalidades, a formu- lação pode ser sintetizada pelo seguinte procedimento.
1. Uma fase conservante antimicrobiana pode ser preparada misturando pelo menos uma porção do componente conservante antimicro- bianocom uma porção de um componente de solvente. i 2. A seguir, uma fase de agente de estabilização é preparada - misturando um componente de agente de estabilização com uma porção do componente de solvente.
3. Uma fase de óleo é em seguida preparada misturando um componente emoliente, um compoente emulsificante, um componente oclu- sivo, e um componente de agente de endurecimento. A fase de óleo é aque- cida para 70 a 80ºC para fundir e formar uma mistura uniforme.
4. Uma fase aquosa é em seguida preparada misturando água purificada, o restante do componente de solvente, e um componente de a- gentede quelação. A fase é aquecida para 70 a 80ºC.
5. A fase aquosa de etapa 4, fase conservante antimicrobiana de etapa 1, e o composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são combinados para formar uma mistura.
6. A fase de agente de estabilização de etapa 2 foi em seguida adicionada à mistura de etapa 5.
7. A fase de óleo de etapa 3 é em seguida combinada sob mistu- ra de cisalhamento elevado com a mistura da etapa 6 para formar uma e-
mulsão.
8. Finalmente, o componente conservante antimicrobiano pode ser em seguida adicionado à emulsão de etapa 7. A mistura é continuada, e em seguida o produto é resfriado sob misturade de baixo cisalhamento.
Síntese Os compostos da invenção, incluindo sais e N-óxidos dos mes- mos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica e podem 7 ser sintetizadas de acordo com qualquer uma das numerosas possíveis roti- . nas sintéticas.
As reações para a preparação de compostos da invenção po- ' dem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente sele- | cionados por alguém versado na técnica de sintese orgânica. Solventes a- dequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas em que | asreações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento de solvente à temperatura de ebulição de sol- - vente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação parti- ' cular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado. ! A preparação de compostos da invenção pode envolver a prote- : ção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e ! desproteção, e da seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser facilmente determinadas por alguém versado na técnica. A química de gru- ! —posde proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Wuts e Greene, Pro- tective Groups in Organic Synthesis, 4º edição, John Wiley & Sons: New ' Jersey (2007), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. | As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer mé- todo conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por métodos espectroscópicos, tais como espectroscopia de res- sonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível), espectrometria 3
. de massa, ou por métodos cromatográficos tais como cromatografia líquida
! de desempenho elevado (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC). ' Compostos de fórmula |, em que X é ciano, podem ser feitos por métodos análogos àqueles descritos no Esquema |. Consequentemente, uma pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegida ou pirrol-3-ik-pirrolo[2,3- dJpirimidina de fórmula (a) é reagida com um alcano protegido de fórmula (b) so em uma dição de Michael na presença de um agente de acoplamento.
Os 2 grupos de proteção, P1 e R, podem ser qualquer grupo de proteção apropri- . ado, incluindo, porém não limitado aos grupos de proteção para aminas deli- neadas em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4º edi- ' ção, John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696 a 887 (e em particular, 4: páginas 872 a 887) (2007), que é incorporado aqui por referência em sua v totalidade.
Em algumas modalidades, P1 é 2-(trimetilsilietoximetila (SEM). : Em algumas modalidades, o grupo de proteção de R é um que pode ser se- letivamente removido na presença do grupo de proteção de P1. Em algumas 1 modalidades, o grupo de proteção de R é t-butoxicarbonila (BOC) ou benzi- : - loxicarbonila (Cbz). O agente de acoplamento pode ser qualquer agente de : acoplamento apropriado útil para adição de Michael, incluindo, porém não limitado a um haleto de tetraalquilamônio, hidróxido de tetraalquilamônio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal de álcali, óxido, amina terciária, carbonato de metal de álcali, bicarbonato de metal de álcali, fosfato de hidrogênio de metal de álcali, fosfina, ou sal de metal de álcali de um ácido carboxílico.
Em algumas modalidades, o agente de aco- i plamento é tetrametil guanidina, 1,8-diazabiciclo[5,4.0]Jundec-7-eno, 1,5-dia- —zabiciclo(4,3.0)non-S-eno, 1,4-diazabiciclo(2,2.2)octano, hidróxido de amônio de terc-butila, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato de tripotássio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trie- tilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de hidrogênio de potássio, trifenil fosfina, trietil fosfina, acetato de potássio, ou acrilato de potássio.
Em algumas mo- dalidades, o agente de acoplamento é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (DBU). A adição Michael dos compostos de fórmulas (a) e (b) pode ser con-
| 94/343 c duzida em um solvente apropriado (por exemplo, acetonitrila). : Esquema |
NC Z NE Z
NA NO 2 No N y-N N. Y-N NH ? 7 1 R 1 nº R Z = Desprotegido ArXº kk | N (b) NO | NX nó | Ny base, solvente, NON k& & Lo 60-135ºC (a) P' NON NOS tw «a : NE Z “Fã O. N No | r j | E Ar Desprotegido Ss | . ÉS NÉ SA &, LL o) kw, LV P np : : O produto de adição Michael (c) pode em seguida ser desprote- BR 5 gido para remover o grupo de proteção de R para formar a base pirrolidina (d). Por exemplo, quando R é BOC, o grupo de proteção pode ser removido oO através de tratamento com HCl em dioxano, ao mesmo tempo que quando R : é Cbz, o grupo de proteção pode ser removido sob condições de hidrogena- ção (por exemplo, gás de hidrogênio na presença de 10% de paládio sobre ; 10 carbono). À base pirrolidina (d) pode em seguida ser reagida com uma por- ção aromática de fórmula Ar-X1 para formar a aril-pirrolidina de fórmula (e). ' Grupos de saída apropriados para X1 incluem, porém não estão limitados a ' cloro, bromo, flúor, -OSO2CF3, e tio (SH). A reação pode ser realizada na presença de uma base (tal como uma amina terciária, por exemplo, di- isopropiletlamina) em um solvente tal como N-metilpirrolidona (NMP), dioxa- ' no, ou etanol (EtOH) em uma temperatura elevada (por exemplo, 60 a ' 135ºC). O composto de fórmula (e) pode em seguida ser desprotegido para fornecer o composto de fórmula |. : Compostos de fórmula (a) podem ser formados por métodos a- | —nálogos àqueles descritos no esquema Il. Consequentemente, acoplamento | Suzuki de uma 4-cloro-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegida de fórmula (f) (em que R" é hidrogênio, alquila ou dois R" ligaM-se juntamente com os átomos | de oxigênio e boro para formar um anel heterocicloalquila opcionalmente : substituída tal como um anel pinacol) com um ácido borônico de pirrol-3-ila ou pirazol-4-ila protegido ou não protegido de fórmula (g) (por exemplo, em | ' que R' é H ou um grupo de proteção) na presença de um catalisador de pa- ládio (por exemplo, tetracis(trifeniltfosfina)paládio(0) ou tetracis(tri(o-tolilfosfi- na))paládio(0)) e uma base (por exemplo, carbonato de potássio) fornece o | material de partida desejado de fórmula (a) (veja, por exemplo, Exemplo 65 | de US 20070135461, que é incorporado aqui por referência em sua totalida- : - de). O éster ou ácido borônico de pirrol-3-ila ou pirazol-4-ila pode ser prote- gidocom qualquer grupo de proteção apropriado.
Similarmente, o grupo de proteção P1 pode ser qualquer grupo de proteção apropriado (por exemplo, ' dietoximetila (DEM) ou 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM)). | : Esquema |! ' No NH | : a Ge So | nº B(OR") 2 ' 7 O P' = DEM ou SEM & ! Y ' i 6 a) > | O alqueno de fórmula (b) pode ser formado por reação do aldeí- | do de pirrolidina de fórmula (h) com um reagente Horner-Wadsworth- | Emmons como mostrado no esquema Ill.
O grupo de proteção de R pode ser qualquer um dos grupos de proteção sumariados acima (por exemplo, ' | BOC ou Cbz). Esquema ll! R —(MeO)LP(OICHEON — R , N KOtBu N Q, R=Bocou Rea cHO R=Cbz = (b) (h) Os compostos de Ar-X1 podem ser formados por métodos co- ' nhecidos na técnica.
Compostos em que Ar é um grupo heterocicloalquil(He- tero)arila fundido com uma porção tivéter de S-oxo ou S,S-dioxo (v) ou (vi) — pode ser formado por métodos análogos àqueles mostrados no esquema IV.
Consequentemente, uma porção dicloro(hetero)arilaldeído apropriada (por exemplo, um composto de fórmula (1)) é reagido com um reagente Wittig pa- ra fornecer uma porção B-metoxialquenila (por exemplo, um composto de fórmula (ii)), que pode em seguida ser hidrolisada e reduzida para fornecer uma porção B-hidroxietano (por exemplo, um composto de fórmula (iii)). O grupo hidroxila na porção B-hidroxietano pode em seguida ser convertido em um grupo tio (por exemplo, um composto de fórmula (iv) e ciclizado para | formar um tivéter.
O tivéter pode em seguida ser oxidado usando um agente ' oxidante apropriado (por exemplo, ácido M-cloroperbenzoico, mMCPBA) para | - fornecer o S-oxotivéter (por exemplo, um composto de fórmula (v)) e o S,S- dioxoticéter (por exemplo, um composto de fórmula (vi)). " Esquema IV OE PrspicHtONe) SO" DaqHo! LDO ciónNó»e 6 crNnó ve mm é NEH o nó “e ii 2 Acc, meo EI NÓ DEI CM amoeBa cr NÓIS MO) cr né IA, MO - Certos compostos de fórmula Ar-X1 em que Ar é um composto de heteroarila ou ariloxazol pode ser formado por métodos análogos àqueles ' 15 mostrados no esquema V.
Consequentemente uma porção 1-nitro-2-hidroxi- larila ou heteroarila de fórmula (i) é reduzida para fornecer uma porção 1- amino-2-hidroxilarila ou heteroarila de fórmula (il), que pode ser ciclizada pa- ra fornecer o composto de benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona de fórmula (iii). Certos compostos de fórmula (iii) podem em seguidos ser reagidos para fornecer o composto de oxazol fundido por 2-cloro de fórmula (iv). Esquema V | noz HõncA e su Tb e soca (o N CO Ci Ea (E (o o Tou? HÃO, à (Gi) Gi Gv) Em alguns casos, o composto de fórmula (iii) pode ser reagido diretamente com o composto de fórmula (d) de esquema | por métodos aná- logos àqueles descritos no esquema VI.
Consequentemente, o composto de fórmula (d) é reagido com o composto de fórmula (iii) na presença de uma base tal como uma amina terciária (por exemplo, di-isopropiletilamina) e um solvente (por exemplo, dioxano) em uma temperatura elevada (por exemplo, 70ºC), seguido por tratamento com nitrato de prata na presença de hidróxido de amônio e etanol e desproteção para formar o composto desejado. EsquemaVl
O — N N
TO Hu Y N y CÁ N - | So. N 7 Dam RA DIPEA dioxano : (N)N 70ºC,1.5h — 1)TFA/DCM (N)N JP ——— —> Pr (a) 2)AgNO; — 2) (CHINH2)2 NF NH.OH MeOH NDA & EtOH k NOUN NON ' Pr A | : Alternativamente, compostos de fórmula Ar-X1 em que Ar é um composto de heteroarila ou ari-oxazol fundido pode ser formado por méto- - dos análogos àqueles mostrados no esquema VIl. Consequentemente, o composto de fórmula (i) é reagido com clorotionocarbonato de fenila e piridi- | na, seguido por reação com a estrutura de núcleo de pirrolidina de fórmula ! (ii) para fornecer o composto de fórmula (iii). O composto de fórmula (iii) po- ' de em seguida ser ciclizado e desprotegido para fornecer o composto dese- | jado de fórmula (iv). | Esquema VII ' ' |
Ho, o AD = O e" "pitas, > são, 1) TFA/DCM O 'OH 2) núcleo de pirroli- (it —— ——- (iv) 6 elo a NHOH 2) (CHINHZA q H SN Ss N
N o
DS & ! NG) : br | Composto de fórmula |, em que X é flúor, pode ser feito pelos métodos mostrados no esquema VIIl. Consequentemente, uma 3-carboxi- pirrolidina protegida (R é um grupo de proteção) de fórmula 1 é reduzida pa- ra fornecer um derivado de metilol de fórmula 2. O derivado de metilol pode - em seguida ser oxidado por meio de uma procedimento de oxidação Swern para fornecer o aldeido de fórmula 3. O aldeido pode em seguida ser reagi- ] do com sulfona de flurometilfenila na presença de di-isopropilamida de lítio | (LDA) para fornecer o composto de fórmula 4. O composto de fórmula 4 po- deem seguida ser reagido para remover o grupo -SO2Ph para fornecer o composto de hidroxila de fórmula 5. O grupo hidroxila do composto de fór- mula 5 pode ser convertido em um grupo mesilato (composto de fórmula 6), | que pode em seguida ser reagida com o composto de pirrolo[2,3-d]pirimidina | para fornecer o composto de fórmula 7. O composto de fórmula 7 pode em ! seguida ser desprotegido para fornecer a pirrolidina base de fórmula 8. O | composto de fórmula 8 pode em seguida ser substituída pelo composto de | fórmula (d) no esquema |, o composto de fórmula (d) no esquema VI, ou o | composto de fórmula (ii) no esquema VII para fornecer o composto desejado de fórmula |. Alternativamente, o composto de hidroxila de fórmula 5 de Es- —quema VIII pode ser formado pelo processo mostrado no esquema IX. |
Esquema VIII OVA BHs. THF “OA Swemiol RW 20 o — oc DA OH aRT -78a0C 1 2 OH 3 H fluormetilfenil R suffona RA Z OH Na(Hg), NaaHPO4 — RR. 2 OH LDA, THF, metano!, -5 C -78C2h 12h TT, 4 SOPh TA, 5 TF F Nº F MOLEINDEM — R z OMs =) NoH.DMF N 7 oeaRT DA 60C.i636h = N + N vg m— 6 e N NS - N< À é XY TOR F N = z Pi NÃ, ' Ns H desprotegido = N | tuas N H ' CSS | NO ' N | Pi ' Ss Esquema IX — HATU, HCI de O —NOdimetil o Zz other iiai Z R- hidroxilamina R- MeMgBr, THF, | . N > N O. SA
OH NON 7 DIEA, DMF, rtoín 7 1 -78C LDA, THF o +40C, em seguida TMS., z TMSCI Z Flúor selecionado, | RAOA, — NAS ACNH1-2h ' Di 7 , | o R Zz NaBH, MeOH — q 7 OW "N F 0Cc30min Of
AAA 6 5 Outras rotinas nos compostos de fórmula | são mencionadas nos Exemplos. Os exemplos destinaM-se a descrever a invenção em maiores detalhes. Os exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de modo algum. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerá uma variedade de parâmetros não críticos que po- dem ser mudados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.
EXEMPLOS As seguintes abreviações são usadas por todo o texto: NMP (N- metilpirrolidona), EtOH (etanol), HOAc (ácido acético), TFA (ácido trifluoroa- cético), DCM (cloreto de metileno ou diclorometano), MeOH (metanol), EDA (etilenodiamina), DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina), LDA (di-isopropilamida de lítio), MsCI (cloreto de mesila), DMF (N,N-dimetilformamida), HATU (he- xafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazo- lo[4,5-b]piridínio), THF (tetraidrofurano), LCMS (cromatografia líquida —es- . pectrometria de massa), MS (espectrometria de massa), HPLC (cromatogra- fia de líquida de desempenho elevado), LC (cromatografia líquida), TMS ' (trimetilsili), MeCN ou ACN (acetonitrila), IPA (isopropanol), EtOAc (acetato de etila), DMSO (dimetilsulfóxido), tBu (terc-butila), SEM (2-(trimetilsilieto- ximetila), h (hora ou horas), e minuto (minuto ou minutos). Exemplo 1. 3-[1-(86-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- diná-i)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (racemato de um único diastereômero) - "N 2
PF Ke NH Etapa 1. 3-f2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dJpirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidina-1-carboxilato de benzila 3-[2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila (4,3 9, 0,017 mol, mistura de isômeros E e Z preparada como descrito no WO 2007/070514 Ex.742) foi dissolvido em acetonitrila (270 mL). 1,8-diaza- biciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (5,02 mL, 0,0336 mol) foi adicionado, seguido por 4-(1H-pirazol-4-i1)-7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,6 g, 0,017 mol, preparado como descrito no WO 2007/070514, Ex. 65). À mis- turafoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi re- movido por evaporação giratória, e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada sucessivamente com HCI a 1N, água, bicarbonato
: 101/8343 de sódio saturado, e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada ' em vácuo.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em i sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em he- xanos para fornecer diastereômero 1 (primeiro a eluir) (3,5 g, 36%) e diaste- : 5 reômero2 (segundo a eluir) (2,5 g, 25%). LCMS (M+H)+: 572,2. Etapa 2. 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d] ' pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila 3-f2-ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d) . - pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzita (3,5 g, 6,1 | mmol) (diastereômero 1 de exemplo 1, etapa 1) foi dissolvido em 100 mL de ' metanol, e uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionada.
A mis- tura foi agitada sob 3,51 kg/cm2 de hidrogênio durante 24 horas.
A mistura foi em seguida filtrada e o solvente removido em vácuo.
O produto foi usado sem outra purificação.
LCMS (M+H)+: 438,2. Etapa 3. 3-[1-(6-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxi] | metil)-7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila NS A mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[[2-(trimetilsili)etóxilmetil)- ' 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (150 mg, 0,27 mmol) e 2,6-dicloropirazina (49,0 mg, 0,329 mmol) em etanol (1,2 mL), e ' NN-iisopropiletilamina (96 ul, 0,55 mmol) foi aquecida em um frasco sela- do em um banho de óleo mantido a 85ºC durante uma hora.
Cromatografia | de coluna rápida em síilica-gel, eluindo com um gradiente de O a 100% de : acetato de etila em hexanos forneceu o produto (49 mg, 27%). LCMS (M+H)+: 550,0. Etapa4 3-[1-(6-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirroto[2, 3-djpirimiídin- 4-it)- 1H-pirazol-1-ilipropanonitrila 3-[1-(6-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxi] metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-il]propanonitriltla = (15 mg, 0,027 mmol) foi dissolvida em DOM (1 mL), e 0,2 mL de TFA foi adicionada.
Amistura foi agitada durante 2 horas, em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL), e 0,2 mL de EDA foram adicionados.
Purifica- ção por HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de
ACN/H20O contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto (7 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,66 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,61-3,54 ' (m, 1H), 3,43-3,16 (m, 4H), 3,11-2,99 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H); LCMS ! (M+H)+:4200. Exemplo 2. 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimi- din-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (dois diferentes enantiômeros isolados) N O | . ÃO N 2 ' . cl
NOSFR Ne NH Etapa 1. 3-f1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxi] metil)-7H-pirrolof2,3-djipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila | Ú A mistura de 3-pirrolidin-3-l-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (150 mg, 0,27 mmol, de exemplo 1, etapa 2) e 2,6-dicloropiridina (48,7 mg, 0,329 mmol) em | NMP (1,6 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (96 microL., 0,55 mmol) foi aqueci- da para 135º'C durante 20 minutos no micro-ondas. Purificação por cromato- grafia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 80% de acetato de etila em hexanos, forneceu o produto título (28 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,45 (dt 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,57-3,46 (m, 3H), 3,39-3,29 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,82-1,69 (m, 1H), 0,95- 0,88 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 549,1. Este produto racêmico foi separado em seus enantiômeros por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 yu, 30 x 250 mm, 45% de EtoH/Hexanos, 20 mL/minuto) para fornecer enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 40,7 minutos) e enantiômero 2 (segundo a eluir, tem- po de retenção de 51,6 minutos), que foram desprotegidos separadamente !
na Etapa 2. Etapa 2a. 3-[1-(6-cloropirídin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila (enantiômero 1) 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-11])-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (enantiôme- ro 1 de etapa 1) foi agitado em uma solução contendo 1:1 de TFA/DCM (2 mL) durante 2 horas, e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em | 1 mL de MeOH, e 0,2 mL de EDA foi adicionado. Purificação por meio de - HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 | contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, CD- ' CI3): 5 9,44 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,39 (da, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,46 (dt, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,55- 3,48 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 3,02 (dd, ' 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 419,1. Etapa 2b. 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJpropanonitrita (enantiômero 2) - Realizada como no etapa 2a, usando enantiômero 2 de etapa 1: | 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,59 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,46 (dt, 1H), 3,92 (dd, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,14- 3,02 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 419,1. ' Exemplo 3. 3-[1-(2-cloropirimidinA-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pi- rimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (dois diferentes enantiômeros isola- dos)
N NO
E SAS JP Nel nÔNH Etapa 1. 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxi] metil)-7H-pirrolo[2, 3-dlpirimidin-4-)- 1H-pirazol-1-illpropanoniítrta e 3-(1-(4- | cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-(4-(7-((2-(trimetilsili)etóxi)metil)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-i)propanonitrita
A mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-I)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (181 mg, 0,331 mmol, preparada no exemplo 1, etapa 2) e 2,4-dicloropirimidina (59 mg, 0,40 mmol) em 1,4-dioxano (1,1 mL) e N N-di-isopropiletilamina (115 microL) foi aquecida para 70ºC durante 110 minutos.
A mistura foi concentrada, em se- guida purificada por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo . com O a 5% de metanol em DCM para fornecer dois produtos regioisoméri- | cos Areação foirepetida na mesma escala, substituindo etanol (1,1 mL) por ' 1,4-dioxano e foi aquecida para 80ºC durante 1 hora.
Os produtos deste ci- clo foram submetidos à cromatografia similarmente e combinados com os produtos do ciclo anterior. 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila:> 1H RMN (500 MHz, d6-dMSO, 90'C): 5 8,81 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 840 (s, 1H), . 8,02 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,85 (dt, 1H), 3,80 (br s, 1H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), ' 3,03-2,90 (m, 1H), 1,83-1,69 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H), -0,07 (s, 9H); LCMS ' (M+H)+: 550,1. Separação de 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(74[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- | illpropanonitrila por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralpak IA, 5 p, 20 x 250 mm, 40% de EtoH/Hexanos, 10 mL/minuto) forneceu enantiômero 1 | (primeiro a eluir, tempo de retenção de 26,5 minutos), 42 mg, 9%; e enanti- ômero 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 32,7 minutos), 37 mg, 8%. Separação do isômero [3-(1-(4-cloropirimidin-2-il) pirrolidin-3-i1)-3- (4-(7-(Q-(trimetilsilil)etóxi)Mmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1- iD)propanonitrila] por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 À, 30 x250mm, 45% de EtoH/Hexanos, 22 mLUminuto) forneceu enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 32,6 minutos), 12 mg, 2,6%; e enan- tiômero 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 39,6 minutos), 12 mg, |
2,6%. Etapa 2a. 3-[1-(2-cloropirimídin-4-il) pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (enantiômero 1) 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 A[2-(trimetilsilil)ató- xilmetil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (42 mg, 0,076 mmol, Exemplo 3, etapa 1, enantiômero 1) foi dissolvido em 3 mL de 20% de TFA/DCM. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida con- centrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), e 0,3 mL de EDA foram . adicionados. Seguinte à conclusão da reação de desproteção, HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo ] 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar o produto (18 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 843 (s, 1H), 8,08 (d, 0,5 H), 8,02 (d, 0,5H), 7,61 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,51-6,45 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 3,90-2,81 (m, 7H), 1,79-1,58 (m, 2H); LCMS (M+H)+:
4200. Etapa 2b. 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolto[2, 3-d]pirimi- - din-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (enantiômero 2) Enantiômero 2 de 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7- ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1 H-pirazol-1- illpropanonitrita de exemplo 3, etapa 1 (37 mg) foi desprotegido e purificado como descrito na etapa 2a (17 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,688 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (d, 0,5 H), 8,02 (d, 0,5H), 7,61 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,87-4,78 (m, 1H), 3,88- 2,78 (m, 7H), 1,79-1,56 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 420,0. Exemplo 4a. 3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-—-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado)
N NO N -N N v Na Z N > : q Cl | N NH |
3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-iN]-3-[4-(7 4([2-(trimetilsilil)etó- xilmetil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrita (12 mg, 0,022 mmol, enantiômero 1 de exemplo 3, etapa 1) foi dissolvido em 20% de TFA/DCM (2 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida concen- trada O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), e 0,3 mL de EDA foram adi- cionados.
Seguindo completa reação, HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi u- | sada para purificar o produto (6 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): à i . 10,03 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,41 | (dd, 1H),6,79 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,47 (dt, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,81-3,73 | ' (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,10 (da, 1H), 3,00 ' (dd, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 420,0. Exemplo 4b. 3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo][2,3-d]pi- rimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado) ! Enantiômero 2 de 3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-11])-3-[4-(7- | ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-il]pro- | . panonitrila de exemplo 3, etapa 1 (12 mg) foi desprotegido e purificado in the ' same manner como descrito por exemplo 4a (8 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 10,24 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) 7,45-7,41 (m, 1H), 6,82-8,78 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,47 (dt, 1H), ' 4,00 (dd, 1H), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,26 i (dd, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,82-1,70 | (m, 1H); LCMS (M+H)+: 420,0. | Exemplo 5. Trifluoroacetato de 3-[1-(4-bromo-1,3-tiazol-2-iN) pirrolidin-3-i1]-3- | [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Br | Os | AS | NN | CE | * TFA | NO | Etapa 1. 3-[1-(4-bromo-1, 3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etó- ' | | i xilmetil)-7H-pirroto[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila A mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrita (151 mg, 0,345 mmol, de exemplo 1, etapa 2) e 2,4-dibromo-1,3-tiazol (126 mg, 0,518 mmol) em NMP (0,50 mL), e N Ndi-isopropiletilamina (0,12 mL) foi aquecida para 135ºC no micro-ondas durante 50 minutos. O produto foi purificado por cro- matografia de coluna rápida em silica-gel, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto como um sólido ' . branco (66 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) 8,35 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,47 ' (dt, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,22 (da, 1H), | 3,20-3,10 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,04-1,77 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H), -0,06 ' (s, 9H); LCMS (M+H)+: 599,0, 601,0. Etapa 2. Trifluoroacetato de 3-[1-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-
15. (7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila ] 3-[1-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetilsi- . libetóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (10,0 mg, 0,0167 mmol) foi dissolvido em 20% de TFA/DCM e agitada duran- te 2 horas. Os solventes foram evaporados, O resíduo foi re-dissolvido em 1 mLdeMeOH, e 0,2 mL de EDA foram adicionados. Após a reação ser de- terminada completa, HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% de TFA) foi usada para purificar o produto, que foi obtido como o sal de trifluoroacetato (6 ma). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,63 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 8,55 (br ' s 1H) 7,91 (brs, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 4,9684,79 (m, 1H), ' 4,01-3,94 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,54-3,19 (m, 4H), 3,09-2,90 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 469,0, 470,9. | Exemplo 6. 3-(1-[4-(dimetilamino)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro- | lo[2 ,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila | |
: 108/343
NE N= nO 4 ”
E Z N SS ! Le ma 3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 [[2-(trimetilsili)etó- ' xilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (11 mg, - 0,020 mmol, racêmico, de exemplo 3, etapa 1) foi misturado com 2,0 M de ' dimetilamina em THF (0,10 mL). A mistura foi aquecida para 70ºC durante ' 1,5 hora e em seguida concentrada. O produto bruto foi desprotegido por | agitação em uma solução de 1:1 de TEA/DCM durante 1,5 hora. Após a re- | moção do solvente em vácuo, o resíduo foi dissolvido em metanol, e 0,2 mL | de EDA foi adicionado. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS prepa- : . 10 rativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% | de NH40H). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,72 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 ' . (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 4,44 (dt, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,74 (ddd, 1H), 3,45 (dddd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,98 (dd, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 429,1. Exemplo 7. 3-[1-[4-(isopropilamino)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-—4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila
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H 3-[1-(4-cloropirimidin-2-il) pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etó- |
' 109/343 xilmetil)-7H-pirrolo(2,3-djpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (7 mg, 0,01 mmol; racêmico, de exemplo 3, etapa 1) foi misturado com 2-propa- namina (0,011 mL, 0,127 mmol) em 0,1 mL THF. A mistura foi aquecida para 70ºC durante quantro dias. Seguinte à remoção do solvente, o produto foi desprotegido por agitação em uma solução de 1:1 de TFA/DCM durante 1,5 hora, seguido por evaporação de solvente, e agitação subsequente com 0,2 mL de EDA em metanol. HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um ; gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar | d . o produto (1 mg, 18%). LCMS (M+H)+: 443,2. | 10 Exemplo 9. 3-[1-(1,3-benzoxazol|-2-iN)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]piri- : midin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (dois diferentes enantiômeros isola- dos)
NE OIO
JP . nNUNH Etapa 1. Separação de enantiômeros de diastereômero 1 de 3-(2-ciano-1-[4-
15. (7(2-(timetilsilibetóxilmetil)-7H-pirrolo([2,3-dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilfetilpirrolidina-1-carboxilato de benzila 3-(2-ciano-1-[4-(7 A[2-(trimetilsili Jetóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de metila (4,2 9, 7,3 ' mmolis, de exemplo 1, etapa 1, diastereômero 1) foi separado em seus enan- tiômeros por meio de HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 À, 30 x 250 mm, 45% de EtoH/Hexanos, 20 mL/minuto) para fornecer 1,6 q de | enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 46,1 minutos) e 1,6 g de enantiômero 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 57,5 minutos). Ca- da qual foi desprotegido separadamente de acordo com o seguinte procedi- mentonaetapa2. Etapa 2a. 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3- dipirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-illpropanonitrita (enantiômero 1) 3-[2-ciano-1-[4-(741[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-
] 110/343 d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (1,6 9, 2,8 mmols, enantiômero 1, de etapa 1) foi dissolvido em metanol (60 mL), e uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionada. A mistura foi agi- | tada sob hidrogênio (3,51 kg/cm2) durante 3,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido por evaporação giratória para fornecer o produto (19, : 80%). LCMS (M+H)+: 438,2. Etapa 2b. S3-pimolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila (enantiômero 2) - Desproteção de enantiômero 2 (de etapa 1) de 3-(2-ciano-1-[4- (74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-da]pirimidin4-i1)-1H-pirazol-1- ' ietil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (1,6 9, 2,8 mmolis) foi realizada co- mo descrito na etapa 2a, exceto que a hidrogenação prosseguiu durante 4 horas. LCMS (M+H)+: 438,1. Etapa 3a. 3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimi- din-4-i)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (enantiômero 1) 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- - d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (10,0 mg, 0,0228 mmol, enanti- ômero 1, de etapa 2a) e 2-clorobenzoxazol (4,2 mg, 0,027 mmol) foram dis- solvidos em 1,4-dioxano (0,20 mL), e N N-di-isopropiletilamina (8,0 microL, 0,046 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 70ºC durante 1,5 hora. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi sequencialmente agi- tado com 50% de TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, e agitado com 0,3 mL de EDA em metanol durante 30 minutos. Purificação por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, d6- dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,688 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,82-6,95 (m, 2H), 4,86 (dt, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,53-3,29 (m, 4H), 3,03-2,91 (m, 1H), 1,78- 1,64 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 425,1.
Etapa3b. 3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimi- din-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (enantiômero 2) 3-pirrolidin-3-it-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-
' 111/343 d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ipropanonitrila (10,0 mg, 0,0228 mmol; enanti- ômero 2, de etapa 2b) e 2-clorobenzoxazol (4,2 mg, 0,027 mmol) foram dis- solvidos em 1,4-dioxano (0,20 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (8,0 microL, 0,046 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 70ºC durante 1,5 hora O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi sequencialmente agi- tado com 50% de TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, e agitado com 0,3 mL de EDA em metanol durante 30 minutos. Purificação por meio de ' HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 R contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, d6- dMSO): 512,13 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,588 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, | ' 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,13 (dt, 1H), 7,81-6,96 (m, 2H), 4,86 (dt, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,53-3,28 (m, 4H), 3,03-2,91 (m, 1H), | 1,79-1,64 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 425,0. Exemplo 10. 3-[1-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]1-3-[4-(7H-pirro- |
15. lo[2,3-dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado) TA v e . N-N N< DO ' N Ds ty wo A uma solução de 5-cloro-1,3-benzoxazol-2-tiol (0,50 g, 2,7 mmols, Aldrich) em tolueno (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,59 | mL, 8,1 mmois) seguido por uma gota de DMF. A reação foi aquecida até o | refluxo durante 30 minutos e o solvente removido em vácuo. Uma porção | deste produto bruto (17 mg) e 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-1[2-(trimetilsili)etóxilme- ' til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ipropanonitrila — (20,0 mg, 0,0457 mmol; enantiômero 2 de exemplo 9, etapa 2b) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,40 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (16 microL, 0,091 mmol) foi | adicionada. A mistura foi aquecida para 70ºC durante 1,5 hora. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi sequencialmente agitado com 50% de | TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, em seguida agitado com 0,3 mL de | EDA em metanol durante 30 minutos. Purificação por meio de HPLC/MS | |
' 112/343 | preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): ô 12,13 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,82-6,97 (m, 2H), 4,86 (dt, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H) 3,54-3,28 (m, 4H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 459,0, 461,0. Exemplo 11. 3-(1-[1,3Joxazolo[4,5-c]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirro- to[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (um enantiômero isolado)
NE nO < OD : O o Z ; NES | Le w Uma solução de 3-aminopiridin-4-01 (0,250 g, 2,27 mmol, Bosche ; - Scientific) e ditiocarbonato de O-etila de potássio (0,400 g, 2,50 mmols) em 1 etanol (1 mL) foi aquecida ao refluxo. Quando a reação foi determinada | ' completa, ela foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre HCl a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada. Este produto bruto foi dissolvido em tolueno (6 mL) e cloreto de tionila (0,365 mL, 5,01 mmols) seguido por DMF (3 microL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 hora, resfriada e o solvente removido em vácuo. Uma porção deste produto bruto (14 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,40 mL), junto com 3-pirrolidin- 3-il-3-[4-(74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pira- zol-1-ilpropanonitrita (20,0 mg, 0,0457 mmol, enantiômero 2 de exemplo 9, | etapa 2b), e N,N-di-isopropiletilamina (16 microL, 0,091 mmol) foi adiciona- | da. A mistura foi aquecida para 70ºC durante 1,5 hora. O solvente foi remo- vido em vácuo e o resíduo foi sequencialmente agitado com 50% de | TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrada, e agitada com 0,3 mL de EDA em | metanol durante 30 minutos. Purificação por meio de HPLC/MS preparativa | (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40OH) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 5 8,89 (s, 1H), | | |
' 113/343 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,88 (dt, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,58-3,30 (m, 4H), 3,04-2,93 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 426,1. Exemplo 12. 3-(1-[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i)-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrita (um enantiômero isolado) N O NoNs nO se m Uma solução de 2-aminopiridin-3-ol (0,250 g, 2,27 mmois, Aldri- ch) e ditiocarbonato de O-etila de potássio (0,400 g, 2,50 mmols) em etanol (1 mL) foi aquecida para 120ºC no micro-ondas durante 10 minutos.
A mistu- rareacional foi dividida entre HCl a 1N e acetato de etila.
A camada orgânica | - foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentra- | da.
Este produto bruto foi dissolvido em tolueno (6 mL) e cloreto de tionila ' Ú (0,365 mL, 5,01 mmolis) seguido por DMF (3 microL) foi adicionado.
A mistu- ra foi aquecida até o refluxo durante 1 hora, resfriada e o solvente removido em vácuo.
Uma porção deste produto bruto (14 mg) e 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7- fI2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]pro- panonitrila (20,0 mg, 0,0457 mmol; enantiômero 2, de exemplo 9, etapa 2b) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,40 mL), e N,N-di-isopropiletilamina (16 microL, 0,091 mmol) foi adicionada.
A mistura foi aquecida para 70ºC duran- te1,5hora.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi sequencial- mente agitado com 50% de TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, e agi- tado com 0,3 mL de EDA em metanol durante 30 minutos.
Purificação por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto. 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 512,08 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,88 (dt, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,58-3,31 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 426,1. '
' 114/343 Exemplo 13a. 3-(1-[1, 3]oxazolofS,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-dlpirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado) N=
CC Z ON
NT NH A uma solução de 3-aminopirídin-2-0l (0,500 g, 4,54 mmois, 3B ' 5 Scientific) em THF (4 mL) foi adicionado tiocarbonildiimidazo! (1,21 g, 6,81 : mmolis). Após a reação ser determinada completa, o THF foi removido em vácuo. O produto foi dividido entre acetato de etila e HCl a 1N suficiente para ajustar o pH para 4 a 5. A porção aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. Uma suspensão 7 de oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (0,65 g, 4,3 mmols) preparada nesta maneira em tolueno (13 mL) foi tratado com cloreto de tionila (0,94 mL, 12,9 ' mmois) e uma gota de DMF. A reação foi aquecida até o refluxo durante 1 hora, e o solvente foi em seguida removido por evaporação giratória. Este produto bruto (0,018 g) e 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)>etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,020 g, 0,046 mmol, enantiômero 2 de exemplo 9, etapa 2b) em 1,4-dioxano (0,2 mL) con- tendo N N-di-isopropiletilamina (32 microL, 0,183 mmol) foram aquecidos pa- ra 70ºC durante 1,5 hora. No resfriamento, o produto foi purificado aplican- do-seaum tampão de sílica, primeiro eluindo com acetato de etila, em se- guida com metanol. O eluente de metanol foi concentrado para fornecer cer- ca de 30 mg de material bruto tão desejado quanto o componente principal. O produto foi desprotegido agitando-se sequencialmente com 20% de TFA em DCM durante 2 horas, evaporação de solvente, em seguida agitação comEDA em metanol. Purificação por meio de HPLC/MS preparativa (colu- na C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) forneceu o produto (5 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 11,97 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58-7,52 (m,
: 115/343 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,80 (dt, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,50-3,24 (m, 4H), 2,97-2,85 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 426,1. Exemplo 13b. 3-(1-[1, 3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo(2 3-dJpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrita (um enantiômero iso- | lado) NE=
É , de W A uma solução de 3-aminopiridin-2-ol (0,500 g, 4,54 mmois, 3B Scientific) em THF (4 mL) foi adicionado tiocarbonildiimidazol (1,21 9, 6,81 mmol) Após a reação ser determinada completa, o THF foi removido em - vácuo. O produto foi dividido entre acetato de etila e HCl a 1N suficiente para ajustar o pH para 4 a 5. A porção aquosa foi extraída mais duas vezes com ' acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. Uma suspensão de oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (0,685 g, 4,3 mmolis) preparada nesta maneira em tolueno (13 mL) foi tratado com cloreto de tionila (0,94 mL, 12,9 mmolis) e uma gota de DMF. A reação foi aquecida até o refluxo durante 1 hora, e o solvente foi em seguida removido por evaporação giratória. Este produto bruto (0,018 g) e 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)Detóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrita (0,020 g, 0,046 mmol, enantiômero 1 de exemplo 9, etapa 2a) em 1,4-dioxano (0,2 mL) con- tendo N N-di-isopropiletilamina (32 microL, 0,183 mmol) foram aquecidos para 70ºC durante 1,5 hora e em seguida solvente evaporado. Desprotegido | por agitação com 20% de TFA/DCM durante 2 horas, seguido por evapora- | çãoe agitação com EDA (0,3 mL) em metanol durante 1 hora. Purificado por ! HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) para fornecer o produto (5 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,10 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s,
: 116/343 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,87 (dt, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 4H), 3,03-2,91 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 426,1. | Exemplo 13c. 3-(1-[1 3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro- lol23-dpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ipropanonitrila (um enantiômero isolado)
NE . NS Ly? o Etapa 1. 3-(1-[1, 3Joxazolo[5, 4-b]piridin-2-ilpirrotidin-3-i)-3-[4-(7-1[2- (trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dIpirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- illpropanonitnla Oxazolo([5,4-bjpiridina-2(1H)-tiona (1,17 g, 7,68 mmols, prepara- j da no exemplo 33, etapa 4) e 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilme- til)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (2,80 g, 6,40 Ú mmols de exemplo 15, etapa 3) em 1,4-dioxano (30 mL) foram aquecidos para 70ºC durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi reconstituído em etanol (40 mL) e tratado com nitrato de prata (3 9, 15 mmols) e hidróxido de amônio aquoso (6 mL) em porções durante o curso de 20 horas. Na reação foi adicionada água, NaOH a 1N e salmoura. O ma- terial insolúvel foi removido por filtragem. As camadas do filtrado foram sepa- radas. A porção aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica- gel, eluindo com 10% de MeOH/DCM para fornecer o produto como uma espuma não totalmente branca (2,84 9, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,83 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H) 7,13 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,52 (dt, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,82 (ddd, 1H), 3,67-3,44 (m, 4H), 3,25 (dd, 1H), 3,24-3,09 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,06-1,74 (m, 2H), 0,97-0,88 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 556,1. .
' 117/343 Etapa 2. 3-(1-[1,3Joxazolo[5, 4-bjpiridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3- dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila 3-(1-[1,3]Joxazolio[5 4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 4[2-(trime- tilsilietóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (5,359,9,63mmols, preparado pelo método de etapa 1) foi agitado em uma mistura de 2:1 de DCM e TFA (60 mL) durante 6 horas. Os solventes foram | removidos por evaporação giratória. O resíduo bruto foi dissolvido em meta- nol (50 mL) contendo EDA (5,15 mL, 77,8 mmol) e foi agitado durante a noi- R te. Após remoção de solvente, o produto foi purificado por cromatografia de | coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 0 a 15% de Me- ! ] OH/DCM (3,589 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,56 (dt, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,80 (ddd, 1H), 3,680 (ddd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,03-1,76 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 426,1. ' Exemplo 14. 3-[1-(6-metil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- NS pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrita (um enantiômero iso- lado)
E
NS Etapa. 6-metilf1,3/oxazolof5,4-b]jpiridina-2(1H)-tiona 3-amino-5-metilpiridin-2-01 (0,21 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), e 1,1'-tiocarbonildiimidazo! (0,48 9, 2,7 mmolis) foi adicionado. À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi diluída com água, tratada com HCI a 1N para ajustar o pH para a faixa de 4a5. O produto foi em seguida extraído com acetato de etila, os extratos | foram lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o produto, usado sem outra purificação na etapa seguinte. LCMS (M+H)+: m/z = 167,0. |
: 118/343 Etapa 2. 2-cloro-6-metil[1, 3loxazolo[S, 4-bjpiridina A uma solução de 6-metii[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (0,23 g, 1,4 mmol) em tolueno (6,0 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,36 mL, 5,0 mmolis), seguido por uma gota catalítica de DMF.
A mistura foi em | seguida aquecida até o refluxo durante 1 hora.
A mistura reacional foi resfri- | ada e o solvente removido em vácuo.
LCMS (M+H)+: 168,9, 170,9. | Etapa 3. 3-[1-(6-metil[1, 3JoxazolofS, 4-b]Jpiridin-2-il) pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pir- ' rolof2,3-dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-iljpropanonitrila ! . 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- | dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (20,0 mg, 0,0457 mmol, enanti- ' ' ômero 2, de exemplo 9, etapa 2b) e 2-cloro-6-metilf1,3]Joxazolo[5,4-b]piridina | (15,4 mg, 0,0914 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,40 mL), e NN- | di-isopropiletilamina (16 microl, 0,091 mmol) foi adicionada.
A mistura foi aquecida para 70ºC durante 1,5 hora.
A mistura foi concentrada, em seguida sequencialmente agitada com 50% de TFA/DCM durante 1,5 hora, concen- 1 trada, e agitada com 0,3 mL de EDA em metano! durante 30 minutos.
O pro- - duto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 ' MHz, dê-dMSO): 5 12,11 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), | 7,66 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,86 (dt, 1H), 3,87 ' (dd, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 440,1. Exemplo 15. 3-[1-(6-fluoro[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-iNpirrolidin-3-i1)-3-[4- (7ZH-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (um enantiômero isolado) N= F N Ex Le ma | Etapa 1. 3-[2-cianoviniljpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila A uma solução de 0,10 M de terc-butóxido de potássio em THF | o 119/343 . (190 mL, 0,19 mol) a 0ºC foi adicionada uma solução de cianometilfosfonato i de dietila (30,0 mL, 0,185 mol) em THF (400 mL) gota a gota.
O banho foi removido e a reação foi aquecida para temperatura ambiente durante o cur- so de aproximadamente duas horas.
A mistura foi re-resfriada para 0ºC e uma solução de 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butita (35,00 9, 0,1757 mol, Adesis) em THF (300 mL) foi adicionada gota a gota.
O banho foi removido e a reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas.
A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila . e água, a solução aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etila, os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre ' sulfato de sódio, filtrados e concentrados.
O produto foi usado sem outra pu- rificação na etapa seguinte (39 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 6,65 i (dd, 1H, trans), 6,38 (t, 1H, cis), 5,41 (dd, 1H, trans), 5,37 (dd, 1H, cis), 4,30- 2,68 (m, 10H), 2,21-2,00 (m, 2H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,45 (s, : 15 9H.
S Etapa 2. 3-f2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimi- Do din-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila i A uma solução de 3-[2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (39 9, 180 mmois) e 4-(1H-pirazol-4-11)-7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil--7H- : 20 pirrolo[2,3-dlpirimidina (55 g, 180 mmols, preparado como descrito no WO 2007/070514, Ex. 65) em acetonitrila (500 mL) foi adicionado 1,8-diazabi- ciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (26 mL) e a reação foi agitada durante três dias.
À maioria do solvente foi removida por evaporação giratória antes da divisão da mistura reacional entre solução de bicarbonato de sódio saturada e ace- tato de etila.
O produto foi extraído com mais duas porções de acetato de etila.
Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decan- tados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida (em 2,5 Kg de sílica- gel) usando 7,5% de isopropanol/25% de acetato de etila/67,5% de hexanos como eluente forneceu 27,73 g de diastereômero 1 puro (primeiro a eluir). Recoluna de frações misturadas, eluindo com um gradiente de 5% de iso- propanol/5% de acetato de etila/90% de hexanos a 10% de isopropanol/50% de acetato de etila/40% de hexanos forneceu 9,84 gq de produto adicional
' 120/343 (diastereômero 1). Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral (Chi- ral Technologies Chiralcel OD-H, 5 p, 30x 250 mm, 20% de EtoH/Hexanos, 22 ml/minuto). Enantiômero desejado 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 22,9 minutos) foi coletado (17,3 g, 18%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,84(s, 1H) 8,34 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,37 (dt, 1H), 3,76-2,80 (m, 9H), 1,85-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,95- 0,87 (m, 2H), -0,07 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 538,1. Etapa 3. 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- - dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila A uma solução de 342-ciano-1-[4-(74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- : 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1 H-pirazol-1-iJetil)pirrolidina-1-carboxilato — de terc-butila (8,9 gq, 16 mmolis) (de etapa 2, diastereômero 1, enantiômero 2) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano (32 mL, 130 mmolis) e a reação foi agitada durante 16 horas.
O sol- ventefoiremovido em vácuo.
O resíduo foi dividido entre 500 mL de NaOH à Ê 1N e acetato de etila.
As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi - extraída com acetato de etila quatro vezes.
Os extratos combinados foram Í lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e con- centrados para fornecer o produto como um sólido amarelo (7,12 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,84 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,38 (dt, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,98-2,77 (m, 4H), 2,73 (dd, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,55- 1,38 (m, 1H), 0,95-0,87 (m, 2H), -0,07 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 438,1. | Etapa 4. 3-amino-S-fluoropiridin-2-o! A mistura de 5-fluoro-3-nitropiridin-2-0l (73 mg, 0,46 mmol; pre- parado de acordo com o procedimento reportado WO 2006/114706) e ferro (130 mg, 2,3 mmois), em etanol (0,1 mL), ácido acético (0,76 mL), água (0,38 mL) e HCI concentrado (1 gota) foi aquecida para 100ºC durante 20 minutos.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi diluí- dacom água (10 mL), filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi em seguida tratado com solução de bicarbonato de sódio saturada para próximo de pH 7, e o produto foi extraido com 6 x 40 mL de 20% de isopropa-
" 121/343 nol/DCM. Os extratos foram secados sobre suifato de sódio, filtrados e con- centrados e o produto foi usado sem outra purificação na etapa seguinte. LCMS (M+H)+: 129,0. Etapa 5. 3-f1-(6-fluorof1,3JoxazolofS5,4-b]piridin-2-iD) pirrotidin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolof2,3-dipirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila 3-amino-S-fluoropiridin-2-01 (24 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em THF (0,668 mL), e dicloreto carbonotioico (21 microL, 0,28 mmol) foi adicio- nado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante ' duas horas, em seguida o solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo marrom escuro. 1,4-dioxano (0,50 mL) e N N-di-isopropiletilamina (98 ' microL, 0,58 mmol) foram adicionados, seguido por 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7- 1[2-(trimetilsitil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)pro- panonitrila (41 mg, 0,094 mmol, enantiômero simples, de etapa 3). A mistura foi agitada a 60ºC durante 16 horas para produzir o piridil oxazol desejado bem como tioureia. O solvente foi removido em vácuo e a mistura foi despro- í tegida por agitação sequencialmente em uma solução de 1:1 de TFA/DCM . durante 1,5 hora, evaporação de solvente, e agitação em uma solução de : 0,4 mL de EDA em 1,5 mL de metano! durante 30 minutos. O produto foi pu- rificado por HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): õ 12,11 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,61- 7,57 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 4,87 (dt, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,67-3,29 (m, 5H), 3,03-2,91 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 444,0. Exemplo 16. 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-1]-3-[1-(7H-pir- rolo[2,3-a]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il|propanonitrila (um enantiômero isolado)
NES O nº NnÔ& hye no | 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-il|propanonitrila (21 mg, 0,048 mmol de exemplo
' 122/343 15, etapa 3) e 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidina (18 mg, 0,058 mmol, prepa- rado como reportado em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 16(22), 5778-5783; 2006) foram dissolvidos em NMP (0,1 mL), e N,N-di-isopropile- tilamina (41 microL, 0,23 mmol) foi adicionada.
A mistura foi aquecida para 135ºC durante 40 minutos no micro-ondas.
A mistura foi concentrada, tratada com 1:1 de TFA/DCM durante 2 horas, concentrada novamente, e agitada em uma solução de metanol (1 mL) contendo 0,2 mL de EDA durante 30 mi- nutos.
O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna . C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 5 12,12 (br s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,88 (s, | S 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,80 | (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,84 (dt, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,46- | 3,22 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 1H), 1,77-1,58 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 425,1. | Exemplo 17. 3-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinA-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero i isolado) N= : O N= 1 DX425 Ly NH Etapa 1. 2-cloro-7-metil-7H-pirrolof2, 3-djpirimidina ' A uma solução de 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (27 mg, ! 0,16mmol, preparado como reportado em Bioorganic and Medicinal Chemis- try Letters, 16(22), 5778-5783 (2006)) em DMF (0,15 mL) foi adicionado car- bonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol), seguido por iodeto de metila (10 mi- | croL, 0,16 mmol). A mistura foi agitada em um frasco selado em temperatura : ambiente durante 3 horas.
A reação foi diluída com DCM e acetonitrila, filtra- dae concentrada.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápi- | da em sífica-gel, eluindo com O a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto como um sólido branco (13 mg, 47%). LCMS (M+H)+: | 167,9, 169,9.
: 123/343 Etapa 2. 3-[1-(7-metil-7H-pirrolo[2, 3-dJpinimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pir- rolof[2,3-djpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7 (1[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (26 mg, 0,060 mmol; de exem- plo15,etapa3)e2-cloro-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (12,0 mg, 0,0716 mmol) foram dissolvidos em NMP (0,050 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (42 microL, 0,24 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 135ºC duran- te 60 minutos no micro-ondas. Após remoção de solvente, o resíduo foi agi- - tado sequencialmente em 1:1 de TFA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, | em seguida em uma solução em 0,1 mL de metanol contendo 0,2 mL de EDA durante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo | 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,89 ! (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80(d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,84 (dt, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,62 (s, í 3H), 3,46-3,27 (m, 4H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 2H); LOMS (M+H)+: - 439,1. Exemplo 18. 3-(1-[1,3joxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado) NES :
CE Z ON Etapa 1. 5-aminopirimidin-4-ol A uma mistura desgaseificada de 5-amino-6-cloropirimidin-4-o0] (227 mg, 1,56 mmol, Matrix) e trietilamina (0,19 mL, 7,80 mmois) em etanol | (15,0 mL) foram adicionados 10% de paládio sobre carbono (51 mg) e a mis- | turafoi agitada sob 3,51 kg/cm2 hidrogênio durante duas horas. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o produto. LCMS (M+H)+: 112,1. ' Etapa 2. 3-[2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilietóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]Jpirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetil)-N-(4-hidroxipirimidin-S-il)pirrolidina-1-carbotioami-
' 124/343 da 5-aminopirimidin-4-0! (52,4 mg, 0,203 mmol) foi dissolvido em pi- ridina (0,55 mL) e clorotionocarbonato de fenila (33 microL, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma ho- ra Areação foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura, a fase or- gânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissol- vido em clorofórmio (1,7 mL), e trietilamina (141 microL, 0,11 mmo!) e 3-pir- rolidin-3-il-3-[4-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- . 1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (75 mg, 0,17 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 70ºC. Os sol- | : ventes foram removidos em vácuo e o produto foi purificado por HPLC/MS | preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) (15 mg, 15%). LCMS (M+H)+: 591,1. ' Etapa 3 3-(1-[1,3Joxazolo[5,4-djpirimidin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro-
15. lof2,3-dJpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilipropanonitrila í Uma solução de 3-(2-ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- - pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazo]|-1-ilJetil)-N-(4-hidroxipirimidin-S-il)pirroli- S dina-1-carboticamida (15 mg, 0,025 mmol) em etanol (0,50 mL), foi tratada com nitrato de prata (17,2 mg, 0,10 mmol) e solução de hidróxido de amônio (24 microL). Amistura foi em seguida aquecida para 60ºC durante uma hora. Seguindo completa reação, a mistura foi diluída com acetonitrila, filtrada e | concentrada. O resíduo foi agitado sequencialmente com 1:1 de TFA/DCM | durante 1,5 hora, concentrado, em seguida com 0,1 mL de MeOH contendo | 0,2 mL de EDA durante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 | contendo 0,15% de NH40H). LCMS (M+H)+: 427,0. Exemplo 19. 3-[1-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (um enantiômero isolado) |
, 125/343 N= F
OA
NS ye " | 2-amino-4-fluorofenol (24 mg, 0,19 mmol, Matrix) foi dissolvido | em THF (0,67 mL), e dicloreto carbonotioico (21 microl, 0,28 mmol) foi adi- | cionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas, | : 5 em seguida concentrada para fornecer um óleo marrom escuro. O resíduo foi redissolvido em 1,4-dioxano (0,50 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (98 mi- ] crol, 0,56 mmol) foi adicionado, seguido por 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(tri- metilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanoni- trila (40,1 mg, 0,0937 mmol, de exemplo 15, etapa 3). A mistura foi agitada a 70ºC durante 1,5 hora, em seguida a 80ºC durante 2,5 horas. A mistura foi . concentrada. O produto bruto foi desprotegido por agitação sequencialmente ' em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM durante 1,5 hora, em seguida concen- í trada e agitada com 0,3 mL de EDA em 1,5 mL de metanol durante 30 minu- tos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,12 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 4,86 (dt, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,53-3,28 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 443,0. Exemplo 20. 3-[1-(4-fluoro-1,3-benzoxazo|-2-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-i]propanonitrila (um enantiômero isolado) N= F
O Ó ÃO N +, |
NOS NE wo Etapa 1. 2-amino-3-fluorofenol
: 126/343 Cloreto estanhoso, di-hidrato (0,724 9, 3,18 mmolis) foram adi- cionados a uma solução de 3-fluoro-2-nitrofeno! (0,100 g, 0,636 mmol, Syn- Quest) em THF (5,0 mL), e água (5,0 mL) e a mistura foi aquecida para 80ºC durante 40 minutos. Sob resfriamento para temperatura ambiente, a reação foidiluída com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi em seguida filtrada para remover o material insolúvel e as ca- madas foram separadas. À camada aquosa foi extraída com acetato de etila ' três vezes. Os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato R de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto que foi usado sem outra purificação (65 mg, 80%). LCMS (M+H)+: 128,0. ' Etapa 2. 3-[1-(4-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il1-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila Uma solução de 2-amino-3-fluorofenol (24 mg, 0,19 mmol) em THF (0,67 mL) foi tratada com dicloreto carbonoticico (21 microL, 0,28
15. mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas e : o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano - (0,50 mL) e N N-di-isopropiletilamina (98 microL, 0,56 mmol) foi adicionada, S seguido por 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (40,1 mg, 0,0937 mmol; de e- xemplo 15, etapa 3). A mistura foi agitada a 60ºC durante a noite e em se- guida concentrada. O produto bruto foi agitado sequencialmente em uma solução de 1:1 de TEA/DCM durante 1,5 hora, concentrado, e em uma solu- ção de 0,3 mL de EDA em 1,5 mL de metanol durante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20O contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, d6- dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,86-6,95 (m, 3H), 4,86 (dt, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,586-3,31 (m, 4H), 3,03-2,91 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 443,1. Exemplo 21. 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (um enantiômero isolado)
voo 127/343
Q Não : N '
NEN rá | : H ' Etapa 1. 2-amino-6-fluorofenol
F 2 "O : : HN ' A 2-fluoro-6-nitrofenol (SynQuest) (2,4 g, 15 mmols) em THF (70 mL), e água (70 mL) foi adicionado dicloreto de estanho (14,6 g, 76,4 mmols). A mistura foi em seguida aquecida a 80ºC durante 2 horas. O THF foi removido em vácuo. Uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada, : seguido por EtOAc. O material insolúvel foi removido por filtragem. As ca- madas do filtrado foram separadas e a porção aquosa foi extraída com ace- tatode etila três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmou- ' ra, secados sobre sulfato de sódio, filtrados através de um tampão de sílica- Õ gel e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de síilica-gel, eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos (230 mg, 12%). 1H RMN (300 MHz, CD30D): 5 6,56 (ddd, 1H), 6,51 (ddd, 1H), 6,41 (ddd, 1H); 19F RMN (300 MHz, CD30D): 5 -141,27 (dd, 1F); LCMS (M+H)+: ! 128,1. Etapa 2. 7-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
N
FT o 3
F A uma solução de 2-amino-6-fluorofenol (8,2 g, 64 mmols) em THF (100 mL) a 0ºC foi adicionado dicloreto carbonotioico (6,15 mL, 80,6 '
' 128/343 mmois) gota a gota. A reação foi aquecida para temperatura ambiente e agi- tada durante 16 horas. O THF foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dividi- do entre água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, decantado e concentrado. O produto foi usado sem outrapurificação. 1H RMN (500 MHz, d6-dMSO): 5 11,4 (br s, 1H), 7,28 (ddd, 1H), 7,17 (ddd, 1H), 7,86 (dd, 1H); 138C RMN (500 MHz, d6-dMSO): 5 180,12 (s), 144,43 (d), 134,88 (d), 131,47 (d), 126,15 (d), 110,80 (d), 106,85 (d); LCMS (M+H)+: 169,9. Etapa 3 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrotidin-3-il])-3-[4-(7-([2-(trimetilsi- - lietóxilmetil)-7H-pirrolof[2, 3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrilta ' NE= - nO PA O . CO o
F & e N ko É 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-1[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- | d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (0,1 g, 2,3 mmols, preparada no exemplo 15, etapa 3) foi adicionada a uma mistura de 7-fluorobenzo[doxa- zol-2(3H)-tiona (0,773 g, 4,57 mmols) e N N-di-isopropiletilamina (1,59 mL, 9,14 mmois) em 1,4-dioxano (12 mL). A mistura foi aquecida para 60ºC du- rante 16 horas, em seguida para 80ºC durante 1,5 hora. O dioxano foi remo- vido em vácuo e substituído com etanol (12 mL). Nitrato de prata (0,776 9, 4,57 mmol) e solução de hidróxido de amônio (29% de água, 1,35 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A reação foi diluída com água e acetato de etila e filtrada para remover o material insolúvel. As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto foi purífica- do por cromatografia de coluna rápida, eluindo primeiro com O a 100% de acetato de etila/hexanos seguido por um gradiente de O a 5% de metanol em acetato de etila (0,1 g, 76%).
' 129/343 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,16-7,85 (m, 2H), 6,84-6,76 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,51 (dt, 1H), 1,40- 4,01 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,68-3,45 (m, 4H), 3,32-3,10 (m, 2H), 2,99 (dd, 1H), 2,07-1,80 (m, 2H), 0,97-0,88 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: '
5731. Etapa 4. 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirroto[2,3- ! dlpirimídin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila | 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7-([2-(trime- | tilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-i]propanonitrila ' (0,19g,1,7 mmol) foi dissolvida em DCM (33 mL) e TFA (8,3 mL) foi adicio- . nado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metano! : (33 mL), e EDA (2,2 mL, 0,033 mol) foi adicionado. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cro- ' matografia de coluna rápida eluindo com O a 5% de metanol em acetato de etila (500 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,16-7,89 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,91 | (ddd, 1H), 4,86 (dt, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,57-3,30 (m, 4H), 3,03-2,91(m, 1H), 1,79-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 443,1. Onde desejado, o produto final pode ser purificado também por HPLC/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH), congelado e liofilizado para fornecer o composto origem. Além dis- so, o composto pode ser convertido no sal de ácido fosfórico pelo seguinte procedimento: a base livre foi dissolvida em refluxo 3:1 de MeOH:CH2CI2 em uma concentração de aproximadamente 27 mg/ml. Um equivalente de H3PO4 dissolvido em uma pequena quantidade de IPA foi adicionado. O a- quecimento foi descontinuado e a mistura resfriada para temperatura ambi- ente, em seguida o volume de solvente foi reduzido por evaporação giratória até a mistura tornar-se turva. A mistura foi em seguida agitada em tempera- tura ambiente durante 3 dias. O sólido foi isolado por filtragem e em seguida secado sob vácuo a 50 a 60ºC durante a noite.
' 130/343 Exemplo 22. 3-[1-(5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero iso- lado)
E Q& Não % ne e
JJ . NR Preparado de acordo com o método de exemplo 20, etapa 2, partindo com 2-amino-4,6-difluorofenol (Apollo Scientific), com a exceção de que a substituição foi realizada a 60ºC durante a noite, em seguida a 80ºC | durante 3 horas: 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 5 8,88 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 4,86 (dt, 1H),3,88 (dd, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,58-3,30 (m, 4H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 461,0. Exemplo 23. 3-f1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (um enantiômero isolado) NE= NOS ' te o Uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxi] me- til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (51 mg, 0,12 | mmol; de exemplo 15, etapa 3) e 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (22,5 mg, 0,140 mmol, Aldrich) em 1,4-dioxano (0,20 mL), e contendo N N-di-isopro- piletilamina (40 microL, 0,233 mmol) foi aquecida para 70ºC durante uma ho- ra A mistura foi concentrada e desprotegida por agitação sequencialmente
' 131/343 em 1:1 de TEA/DCM durante 1,5 hora, concentrada, em seguida com 0,3 mL de EDA em 1,5 mL de metanol durante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ! ACN/H2O contendo 0,15% de NH4O0H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): à 12,12(brs, 1H) 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,61 ' (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,19 (br s, 1H), 4,81 (dt, 1H), 3,94-2,32 (10H), 1,74- 1,57 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 432,0. | Exemplo 24. 3-(1-[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirro- ' lo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il)propanonitrila (um enantiômero isolado) = Ls i Ne Sã NEN o . JF
NOR 3-[1-[2-(metiltio)pirimidin-4-i]pirrolidin-3-iN)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]lpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (6,1 mg, 0,014 mmol, de exem- plo 23) foi dissolvida em DCM (0,1 mL) e resfriada para -10ºC. Ácido M- cloroperbenzoico (3,2 mg, 0,014 mmol) em DCM foi adicionado gota a gota. Amistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 3 ho- ras. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O0 contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,13 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, 0,5H), 8,24 (dd, 0,5H), 7,61 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,54 (brt 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 3,96-2,82 (m, 7H), 2,80 (s, 1,5H), 2,73 (d, 1,5H), 1,81-1,58 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 448,0. Exemplo 25. 3-[1-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila (um enantiômero isolado)
' 132/343 = O Pacar. Es o
JF Ds
H A uma solução de ácido M-cloroperbenzoico (8,2 mg, 0,036 mmol) em DCM (1,2 mL) a -5ºC foi adicionada 3-(1-[2-(metiltio)pirimidin-4- ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1 H-pirazol-1-il|propanoni- trila (7,5 mg, 0,017 mmol, de exemplo 23) em DCM (0,68 mL), gota a gota. À - mistura foi deixada aquecer lentamente para 0ºC, em seguida o banho foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minu- ' tos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H). 1H ' RMN (400 MHz, dê-dMSO): 5 12,14 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (d, 0,5H), 8,28 (d, 0,5H), 7,63-7,59 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H), | 6,69 (dd, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,96-3,30 (6H), 3,32 (s, 1,5H), 3,25 (s, | 1,5H), 3,02-2,84 (m, 1H), 1,82-1,59 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 464,0. Exemplo 26. 3-(1-[6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirro- ' lo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrita (um enantiômero isolado) e O, o º
JF Ds
H Etapa 1. 2-cloro-6-(metilsulfonil)pinídina Ácido M-cloroperbenzoico (326 mg, 1,46 mmol) em DCM (35 mL) foi resfriada para -5ºC. 2-cloro-6-(metiltio)piridina (101 mg, 0,833 mmol, preparado de acordo com o método reportado em J. Org. Chem., 67(1), 234- 237; 2002) em DCM (5,0 mL) foi adicionado gota a gota. À mistura foi deixa- da aquecer para 0ºC lentamente, em seguida o banho foi removido e a mis- |
, 133/343 tura alcançou a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 horas. À solução de reação foi em seguida lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto (120 mg, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,03 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,59(dd,1H),3,26(s, 3H); LCMS (M+H)+: 191,9, 194,0. Etapa 2. 3-(1-[6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1-3-[4-(7H-pirrotof[2, 3- dipirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila Uma solução de 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (21 mg, 0,048 mmol; de exemplo 15, etapa 3) e 2-cloro-6-(metilsulfonil)piridina (10 mg, - 0,053 mmoi) em etanol (0,050 mL) e N N-di-isopropiletilamina (17 microL, 0,098 mmol) foi aquecida em um frasco selado por meio de um banho de ' óleo mantido a 120ºC durante 4 horas. A mistura foi resfriada e concentrada. O produto bruto foi desprotegido por agitação sequencialmente em 1:1 de TFA/DCM durante 1,5 hora, em seguida concentrado e agitado com 0,2 mL de EDA em 1,5 mL de metanol durante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): à 12,10 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H) 7,13(d,1H),6,99 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,84 (dt, 1H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,38-3,24 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,00- 2,87 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 463,0. Exemplo 27. 3-1-P2-(metilsulfonil)piridin-4-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirro- lof2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero isolado) É 8N o > O
JF ' 25 NOR , Preparado de acordo com o método de exemplo 26, usando 4- cloro-2-(metiltio)piridina (preparado de acordo com o procedimento reportado
To 134/343 em Tetrahedron, 62(26), 6166-6171, 2006) como material de partida na eta- i pa 1 e a modificação à etapa 2 cuja reação de substituição foi realizada a | 120ºC durante 1 hora. 1H RMN (400 MHz, de-dMSO): 5 12,11 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (br s, 1H) 6,98(d, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,50-3,22 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 3,06-2,89 (m, 1H), 1,77-1,64 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 463,1. | : Exemplo 28. 3-[1-(1-óxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11]-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiô- meroisolado) = ALOQ Doo NAN º
JF
NOR Etapa 1. 2,6-dicloro-3-[2-metoxivinil|piridina A uma solução de cloreto de (metoximetil)(trifeniI)fosfônio (9,97 | : g, 29,1 mmois) em THF (80 mL) a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 0,1 M de terc-butóxido de potássio em THF (29,1 mL, 29,1 | mmols). Após agitação durante 30 minutos, uma solução de 2,6-dicloroni- ! cotinaldeído (3,01 g, 17,1 mmol, Aldrich) em THF (22 mL) foi adicionada gota | . a gota. A solução resultante foi agitada a 0ºC durante 20 minutos, em segui- da para temperatura ambiente durante 1 hora. : A reação foi extinguida pela adição de água e o produto foi extra- ido com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SOA, filtrados e concentra- | dos. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 10% de acetato de etila em he- xanospara fornecer o produto como uma mistura de isômeros de olefina (3,1 | g, 80%). 1H RMN, uma mistura de 1:1 de isômeros de olefina (300 MHz, ' CDCI3): 5 8,34 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,84 (d, 1H),
, 135/343 6,36 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5,53 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 204,0. Etapa 2. 2-(2,6-dicloropiridin-3-i etanol 2,6-dicloro-3-[2-metoxivinil]piridina (3,1 g, 14 mmols) foi dissolvi- doemTHF(41mL),e cloreto de hidrogênio a 4,0 M em água (12 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para for- —necer um óleo amarelo claro. O produto bruto foi dissolvido em metanol (51 - mL) e foi resfriado para 0ºC. Boroidreto de sódio (0,517 g, 13,7 mmois) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos nesta temperatura. A mis- ' tura foi extinguida pela adição de cloreto de amônio saturado, o metanol foi removido por evaporação giratória, em seguida solução aquosa restante foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram se- cados sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer a incolor oil (1,47 9, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,62 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,92 (q, 2H), 2,97 (t 2H),1,55(t1H);LCMS(M+H)+: 192,0. Etapa 3. 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)etanotio! A uma solução de 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)etanol (0,500 g, 2,60 mmol) e trifenilfosfina (0,12 g, 3,90 mmols) em THF (20 mL) a 0ºC foi adicio- nada azodicarboxilato de dietila (615 microL, 3,90 mmols). Após 10 minutos, ácido tioacético (279 microL, 3,90 mmols) foi adicionado. A mistura foi agita- da durante duas horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com hexanos e o precipitado branco foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o tio- acetato bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 10% de acetato de etila em he- xanos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,96 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,13 (dd, 2H), 2,98 (dd, 2H), 2,34 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 250,0.
O tioacetato foi agitado durante a noite em uma solução de clo-
' 136/343 reto de acetila (4 eq.) em metanol (20 mL). O solvente foi removido em vá- cuo para fornecer o produto como um óleo viscoso (320 mg, 59%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,57 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,82 (q, 2H), ! 1,39 (t, 1H) LCMS (M+H)+: 208,0. | Etapad4 1-óxidode 6-cloro-2,3-di-hidrotienof[2, 3-bjpiridina e 1, 1-dióxido de 6- ! cloro-2, 3-di-hidrotieno[2,3-bJpiridina 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)etanotiol (0,25 g, 0,85 mmol) foi dissolvi- do em DMF (8,7 mL). A solução foi desgaseificada passando um sistema de nitrogênio através da solução durante 15 minutos.
A solução foi em seguida resfriada para 0ºC e hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 688 mg, 1,7 - mmol) foi adicionada e a reação foi agitada nesta temperatura durante 1,5 ' hora.
A reação foi extinguida pela adição de água (80 mL) e o produto foi ' extraído com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3x), salmoura (1x), secada sobre sulfato de sódio e concentrada.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluin- do com um gradiente de O a 30% de acetato de etila em hexanos para forne- ! cer o produto como um óleo amarelo claro (150 mg, 92%). LCMS (M+H)+: | 172,0. Ácido M-cloroperbenzoico (110 mg, 0,49 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina (71 mg, 0,38 mmol) em DCM (21 mL) a 0ºC.
A solução clara foi deixada al- cançar a temperatura ambiente e agitar durante uma hora.
A mistura foi ex- tinguida com solução de Na25203 saturada seguido por solução de NaHt- CO3 saturada.
A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada.
O produto foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer sulfona (17 mg, 22% de ren- | dimento), seguido por uma mudança no eluente para 5% de metanol em acetato de etila para fornecer sulfóxido (29 mg, 41% de rendimento). 1-óxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,91-3,76 (m, 1H), 3,46-3,28 (m, 3H); LCMS (M+H)+: 188,1.
' 137/343 : 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,75 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,36 (t, 2H); : LCMS (M+H)+: 204,0. | i Etapa 5. 3-[1-(1-óxido-2,3-di-hidrotienof2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4- (7H-pirrolof2,3-dipirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il|propanonitrila (21 mg, 0,048 mmol; de exem- plo 15, etapa 3) e 1-óxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina (10,0 mg, 0,0533 mmol) foram dissolvidos em etanol (0,050 mL) e N,N-di-isopropiletila- mina(17 microL, 0,1 mmol). A mistura foi aquecida em um frasco selado por : meio de um banho de óleo mantido a 120ºC durante 5,5 horas. A mistura foi ! concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de TEA/DCM, | ' agitado durante 1,5 hora, em seguida concentrado novamente. O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de metano! contendo 0,2 mL de EDA e foi agitado du- | 15 rante 30 minutos. O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa | : (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 12,04 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), , 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,49-2,78 (10H), 1,72-1,55 (m, 2H);LCMS (M+H)+: 459,1. Exemplo 29. 3-[1-(2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H- birrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enantiômero iso- lado) : E — Nº NA
NS Ly " : 25 A uma solução de 3-[1-(1-6xido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6- ipirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-(1[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (36 mg, 0,061 mmol, preparada no exemplo 28) em isopropil álcool (0,1 mL) foi adicionado índio (21 mg, 0,18 mmol) e
DS 138/343 7 cloreto de 2,2-dimetilpropanoíla (45 microL, 0,37 mmol). A mistura foi agitada ' em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com solução de Na2CO3 saturada, extraída três vezes com DCM e os extratos combina- ; , dos foram concentrados até a secura. O resíduo foi dissolvido em uma mis- turade1:1de TFA/DCM e foi agitado durante 1,5 hora, e em seguida os sol- ventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi agitado em uma mistura de 1,5 mL de metanol e 0,2 mL de EDA durante 30 minutos. O produto foi purifi- cado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradi- ' ente de ACN/H2O0 contendo 0,15% de NH4O0H). 1H RMN (400 MHz, dê- dMSO): 512,11 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,61 (d, 2 1H), 7,29 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,79 (dt, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,44-3,25 (m, 5H), 3,23-3,14 (m, 2H), 3,13-3,06 (dd, 2H), 2,92-2,80 (m, 1H), | 1,75-1,56 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 443,2. | Exemplo 30. 3-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (um enanti- ômero isolado) = A LLO NN 0º '
JF
H Preparado no exemplo 28, etapa 5 usando 3-pirrolidin-3-il-3-[4- (7A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (21 mg, 0,048 mmol; de exemplo 15, etapa 3) e 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina (10,7 mg, 0,0528 mmol, de exem- . plo 28, etapa 4) em etanol (0,050 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (17 microL, 0,1 mmol) com a exceção de que o tempo de reação de substituição foi de 2,5 horas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) 7,688(d, 1H), 7,681 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,84 (dt, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,58-3,22 (m, 7H), 3,11 (dd, 2H), 2,98-2,86 (m, 1H), 1,78-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 475,0.
' 139/343 Exemplo 31. 3-(3-fluoro-1-[1,3joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-iN)-3-[4- | (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (quatro estereoi- sômeros isolados) Nã= F ns << é
CCZ ON Ds Etapa. 3-f2-cianovinill-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila A uma solução de 0,10 M de terc-butóxido de potássio em THF ' (6,4 mL, 6,4 mmols) a 0ºC foi adicionada uma solução de cianometilfosfona- to de dietila (0,11 mL, 6,27 mmols) em THF (10 mL) gota a gota. O banho foi removido e a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada du- rante 30 minutos. A mistura foi re-resfriada para 0ºC e uma solução de 3- fluoro-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,29 g, 5,94 mmois, preparada como descrito em US2007/0037853) em THF (10 mL) foi adicio- nada gota a gota. A reação foi agitada durante a noite com aquecimento para temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água,a solução aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e os ex- ' tratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de | sódio, filtrados e concentrados. Cromatografia de coluna rápida, eluindo com | um gradiente de O a 60% de acetato de etila em hexanos forneceu cis- e | trans- olefinas, combinadas e usadas na etapa subsequente (950 mg, 66%). ' 1H RMN trans- olefina (300 MHz, CDCI3): 5 6,66 (dd, 1H), 5,78 | (d, 1H), 3,81-3,30 (m, 4H), 2,27-1,94 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 19F RMN trans- olefina (300 MHz, CDCI3): 5 -158,3 (m, 1F). 1H RMN cis- olefina (300 MHz, CDCI3): 5 6,45 (ddd, 1H), 5,56 | (dd, 1H), 3,92-3,34 (m, 4H), 2,44-2,02 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). | 19F RMN cis- olefina (300 MHz, CDCI3): 5 -151,9 (m, 1P). | Etapa 2. 3-(2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]Jpirimi- din-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 3-[2-cianovinil])-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
: 140/343 (0,95 g, 4,0 mmols) (como uma mistura de isômeros de olefina) e 4-(1H- pirazo|-4-iI)-7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidina (1,2 g, 4,0 mmois, preparada como descrito no WO 2007/070514, Ex. 65, ou US2007/135461) em acetonitrila (10 mL) foram tratados com 1,8-diazabici- clo[5,4,0Jundec-7-eno (0,59 mL, 4,0 mmolis) e agitados em temperatura am- biente durante 30 minutos.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um ' gradiente de 5% de IPA/5% de acetato de etila/90% de hexanos a 10% de | IPA/50% de acetato de etila/40% de hexanos.
Diastereômero 1 (primeiro a ' eluirn (0,92 g, 42%), e diastereômero 2 (segundo a eluir) (0,91 g, 41%). 1H - RMN diastereômero 1 (400 MHz, CDCI3): à 8,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 ' (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,93-4,81 (m, 1H), 3,84- ' 3,34 (m, 7H), 3,08 (dt, 1H), 2,37-2,13 (m, 1H), 1,93 (dt, 1H), 1,45 (s, 9H), ' 0,95-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H) 19F RMN diastereômero 1 (400 MHz, CD- | CI3):-158,8 (m, 1F); LCMS (M+H)+: 556,2. 1H RMN diastereômero 2 (400 ! MHz, CDCI3): 5 8,86 (s, 0,5H), 8,85 (s, 0,5H), 8,39 (s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,44-7,40 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,87 (ddd, 1H), 3,83-3,38 (m, 6H), 3,34 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,34- 2,18 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,96-0,88 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); 19F RMN diastereômero 2 (400 MHz, CDCI3): 5 -157,6 (m, 1F); LCMS (M+H)+: 556,2. Etapa 3a. 3-(3-fluoropirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirro- tof2, 3-dipirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila A uma solução de 342-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)-3-fluoropirrolidina-1-carbo- xilato de terc-butila (0,200 g, 0,360 mmol) (diastereômero 1 de etapa 2) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em 1,4- dioxano (0,70 mL, 2,8 mmolis) e agitado em temperatura ambiente até a rea- ção ser concluída.
O solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi dividido entreNaOHa1N e acetato de etila, as camadas foram separadas e a por- ção aquosa foi extraída com mais três porções de acetato de etila.
Os extra- tos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de só- '
o 141/343 | dio, decantados e concentrados.
O produto foi usado sem outra purificação.
LCMS (M+H)+: 456,0. Etapa 3b. 3-(3-fluoropirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- ' tof2,3-d]pirimiídin-4-il)-1H-pirazol-1-ilipropanonitrita ' O procedimento descrito para a etapa 3a foi seguido, usando 3- | (2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-ilJetil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,480 g, 0,864 ' mmol) (diastereômero 2 de etapa 2). LCMS (M+H)+: 456,0. | Etapa 4a 3-(3-fluoro-1-[1,3Joxazolo[5, 4-bjpirídin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-dipirimídin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila ! . Uma solução de oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (0,042 9, 0,27 mmol, de exemplo 33, etapa 4) e 3-(3-fluoropirrolidin-3-11)-3-[4-(7-1[2-(trime- : ' tilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (0,100 g, 0,219 mmol, de etapa 3a) em 1,4-dioxano (2 mL) contendo N,N-di- isopropiletilamina (153 microL, 0,878 mmol) foi aquecida para 70ºC durante 2 horas.
A mistura reacional resfriada foi concentrada em vácuo.
O resíduo foi reconstituído em etanol (2 mL) e a suspensão resultante foi tratada com nitrato de prata (0,149 9, 0,878 mmol) e hidróxido de amônio aquoso (0,5 | mL) e agitada em temperatura ambiente durante a noite.
Água e NaOH a 1N ' foram adicionados na reação que foi em seguida agitada durante 15 minutos | e subsequentemente filtrada.
O filtrado foi extraído com acetato de etila três | vezes e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados so- bre sulfato de sódio, filtrados e concentrados.
O produto foi desprotegido por agitação com 25% de TFA/DCM durante 3 horas, seguido por evaporação dos solventes e agitação do resíduo com excesso de EDA em metanol. : Quando a etapa de desproteção foi concluída, o produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluíndo com um gradiente de | ACN/H20O contendo 0,15% de NH4O0H) para fornecer o racemato purificado | (20 mg, 20%), uma porção da qual foi separada em seus enantiômeros por HPLC quiral (Coluna Phenomenex Lux-celulose-1, 5 pu, 20 x 250 mm, 70% de EtoH/ Hexanos, 8 mL/minuto) para fornecer enantiômero 1 (primeiro a i eluir, tempo de retenção de 26,9 minutos) e enantiômero 2 (segundo a eluir,
o. 142/343 i tempo de retenção de 31,7 minutos). 1H RMN (300 MHz, d6-dMSO): 5 12,11 * (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 5,43 (ddd, 1H), 1,44-3,55 (m, 5H), 3,50 (dd, 1H), 2,50-2,25 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 1H); 19F RMN (300 MHz d6-dMSO):5-159,6; LCMS (M+H)+: 444,0. Etapa 4b. 3-(3-fluoro-1-[1,3Joxazolof5, 4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H- pirrolo[2, 3-djpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila O procedimento descrito para a etapa 4a foi seguido, usando o produto de etapa 3b. O produto foi submetido à HPLC quiral para separar os enantiômeros (Coluna Phenomenex Lux-celulose-1, 5u, 20 x 250 mm, 60% : de EtoH/Hexanos, 10 mL/minuto) para fornecer enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 18,0 minutos) e enantiômero 2 (segundo a eluir, ' tempo de retenção de 25,7 minutos). 1H RMN (300 MHz, d6-dMSO): 5 12,12 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 5,44 (ddd, 1H), 1,42-3,30 (m, 6H), 2,54-2,26 (m, 2H); 19F RMN (300 MHz, d6-dMSO): 5 -160,2; LCMS (M+H)+: 444,0. Exemplo 32. 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[3-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (dois enantiômeros e um diasterômero isolado) N= ço < XD
JP
NOS Se " Etapa 1. 3-(2-ciano-1-(3-[7-(dietoximetil)-? H-pirrolo[2,3-dipirimidin-4-il]-1H- pirrol-1-iBetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Uma solução de 3-[2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila(0,480 g,2,16mmols, preparada no exemplo 15, etapa 1) e 7-(dieto- ximetil)-4-(1H-pirrol-3-i)-7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidina (0,72 9, 2,2 mmolis, pre- parada como no WO 2007/070514 Ex. 500) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (0,323 mL, 2,16 mmols) e agitada
- 143/343 durante 5 dias.
O solvente foi removido por evaporação giratória e o produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 50 a 90% de acetato de etila em hexanos para fornecer di- astereômeros separados.
Diastereômero 1 (primeiro a eluir): 279 mg, 25%. Diastereômero 2 (segundo a eluir): 352 mg, 32%. | 1H RMN (300 MHz, CDCI3) diastereômero 1: 5 8,78 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 1,42-4,03 (m, 1H), 3,80-3,63 (m, 3H), 3,60-3,38 (m, 3H), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,89 (d, 2H), 2,91-2,78 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,68- 1,52(m,1H),1,47(s, 9H), 1,23 (t, 6H); LCMS (M+H)+: 509,1. . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) diastereômero 2: 5 8,78 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,53 (br d, 1H), 7,80-6,79 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 1,47-4,05 (m, 1H), 7 3,79-3,28 (m, 7H), 3,09-2,80 (m, 4H), 2,27-2,13 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 1H), 1,44-1,34 (m, 9H), 1,23 (t, 8H); LCMS (M+H)+: 509,1. Etapa 2a 3-(1-[1,3Joxazolo[5, 4-bjpiridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[3-(7H-pirrolo[2, 3- dipirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1-illpropanonitrila A uma solução de 3-(2-ciano-1-(3-[7-(dietoximetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]lpirimidin-4-i1]-1H-pirrol-1-il)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,12 mmol, diastereômero 1 de etapa 1) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicio- nado cloreto de hidrogênio a 4,00 M em 1,4-dioxano (0,24 mL, 0,94 mmol). À reação foi agitada durante 16 horas.
O solvente foi removido por evaporação giratória e o produto globalmente desprotegido, 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila, foi usado sem outra purificação.
LCMS (M+H)+: 307,1. A uma solução de 3-aminopiridin-2-0l (2,00 g, 18,2 mmolis, 3B Scientific) em THF (40 mL) foi adicionada tiofosgênio (1,52 mL, 20 mmois). Água foi adicionada e o pH ajustado para 4 a 5, O produto foi extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de sódio e concentrado.
O sólido ma- terial foi triturado com éter durante a noite, e o produto foi filtrado e secado porar (6,259,41,1mmols) de oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona preparada | nesta maneira foi misturado com tolueno (100 mL) e foi tratado com cloreto | de tionila (9,0 mL, 120 mmols) e algumas gotas de DMF.
A reação foi aque-
' 144/343 cida até o refluxo durante 1 hora.
Sob resfriamento para temperatura ambi- ente e repouso durante a noite, um precipitado formou-se que foi isolado por filtragem e secado por ar.
Este produto bruto (23 mg) e 3-pirrolidin-3-i1-3-[3- (7H-pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (0,036 g) em 1,4- dioxano(0,6 mL) contendo N N-di-isopropiletilamina (82 microL, 0,47 mmol) foram aquecidos para 70ºC durante 2 horas.
O solvente foi removido em vá- cuo.
O resíduo foi reconstituído em etanol (0,8 mL) e a suspensão resultante foi tratada com nitrato de prata (0,040 g, 0,23 mmol) e solução de hidróxido de amônio (36 microL). Após agitação durante 16 horas, a reação foi prepa- rada por divisão entre água e acetato de etila.
As camadas foram separadas - e a porção aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. ' O produto foi purificado por meio de HPLC/MS preparativa (coluna C18 elu- indo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H). Uma por- ção deste produto foi purificada por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiral- Pak 1A, Su, 20 x 250 mm, eluída com 45% de EtoH/Hexanos) para fornecer enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 47,8 minutos) e enan- tiômero 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 53,4 minutos). 1H RMN (300 MHz, d6-dMSO) enantiômero 1: 5 11,97 (br s, 1H), 8,61(s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 4,57 (dt, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,71- 3,60 (m, 1H), 3,53-3,23 (m, 4H), 2,99-2,83 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 425,1. 1H RMN (300 MHz, d6-dMSO) enantiômero 2: 5 11,97 (br s, 1H), 861(s,1H), 8,01 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,59 (dt, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,73- 3,62 (m, 1H), 3,56-3,24 (m, 4H), 3,01-2,85 (m, 1H), 1,75-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 425,1. Etapa 2b. 3-(1-[1,3Joxazolo[5, 4-bJpirídin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[3-(7H-pirrolo[2, 3- ajpirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilipropanonitrila O procedimento para a etapa 2a foi seguido, usando diastereô- mero 2 de etapa 1 como material de partida para fornecer o produto como o
" 145/343 racemato. 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 11,97 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,60 (dt, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,39-3,23 (m, 3H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,98-1,88(m, 1H); LCMS (M+H)+: 425,0. Exemplo 33. Fosfato de 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-iI)-3-[3- (7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirrol-1-ipropanonitrila (um enantiômero convertido na forma de sal)
ZA
Ç Não 7 N
CG NILDO HsPO:
NOR Etapa 1. 4-(1H-pirrol-3-il)-7-ff2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolof2, 3-dJpiri- midina A mistura de 4-cloro-7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo(2,3- djpirimidina (12,9 g, 45,4 mmols) (preparada como no WO 2007/070514, Exemplo 65) e ácido [1-(tri-isopropilsilil)-1H-pirrol-3-il]borônico (Frontier Sci- entific) (10,4 9, 38,9 mmois) e carbonato de sódio (4,36 g, 41,2 mmolis) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) e água (35 mL) foi desgaseificada purgando com um sistema de nitrogênio durante 20 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)palá- dio(0) (2,25 g, 1,94 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi aquecida até o refluxo durante 9 horas. Quando a reação de acoplamento prosseguiu, ogrupo de proteção de TIPS foi também lentamente removido. No momento em que a reação foi interrompida, os materiais de partida foram quase con- sumidos, entretanto a desproteção de TIPS não foi concluída. O solvente foi | removido por evaporação giratória e o produto foi purificado por cromatogra- | fia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente de 10 a 50% de | 25 acetato de etila em hexanos. Material protegido por TIPS foi também coleta- |
- 146/343 do (3,8 g, 21%), na adição à 4-(1H-pirrol-3-il)-7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina desejada (7 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3S): 8,93 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), - 5 0,06(s, 9H) LCMS (M+H)+: 315,2. Etapa 2. 3-(2-ciano-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3-djpirimi- din-4-it)- 1H-pirrol-1-ilfetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila A uma mistura de 4-(1H-pirrol-3-i1)-7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,69 g, 24,4 mmols) e 3-[2-cianovinil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como uma mistura de isômeros de olefina (5,70 9, 25,7 mmols, preparada no exemplo 15, etapa 1) em acetonitrila (70 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0Jundec-7-eno (3,68 mL, 24,4 mmols) e a ' reação foi agitada durante a noite.
O volume foi em seguida reduzido à me- tade em vácuo e a reação foi aquecida para 60ºC durante 4,5 horas.
O sol- vente foi removido por evaporação giratória.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com um gradiente ini- cialmente de O a 65% de B em A, (A: 5% de isopropanol/5% de acetato de etila/90% de hexanos, B: 10% de isopropanol/50% de acetato de etila/40% de hexanos), até o segundo diastereômero começar a eluir, em seguida ra- pidamente aumentou para 90% de B em A.
O primeiro diastereômero a eluir (diastereômero 1) foi coletado (4,45 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) diastereômero 1: 5 8,82 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 1,43-4,04 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,57-3,38 (m, 3H), 3,33-3,20 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 2,93-2,80 (m, | 3H), 1,89-1,78(m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 537,3. 1H RMN (500 MHz, de-dMSO, 90ºC) diaste- | reômero 2: 5 8,69 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), | 6,94 (dd, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,47 (dt, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,43 (ddd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,87- 2,77 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,73 (da, 1H), 1,34 (s, 9H), 0,868 (m, 2H), - 0,07 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 537,3. Etapa 3. 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirroto[2,3-d]pi-
' 147/343 rimidin-4-i)- 1H-pirrol-1-ilipropanonitrita A uma solução de 3-f2-ciano-1-[3-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (4,45 g, 8,29 mmols) (diastereômero 1 de etapa 2) em 1,4-dioxano (50mL)foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano (31 mL). A reação foi agitada durante 16 horas. O produto foi filtrado e enxaguado com uma pequena quantidade de dioxano. O sólido úmido foi dissolvido e dividido entre NaOH a IN e acetato de etila. A porção aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lava- dos com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concen- . trados (3,6 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,81 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), : 1,45-4,03 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,82-2,61 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 0,91 (m, 2H), -0,06
15. (s, 9H); (M+H)+: 437,3. Etapa 4. oxazolo[5,4-bjpiridina-2(1H)-tiona Preparação similar àquela referenciada em J. Org. Chem. 1995, 60(17), 5721-5725. A uma mistura de 3-aminopiridin-2-0l (3B Scientific Cor- ! poration) (10,12 g, 91,9 mmol) em THF (200 mL) a 0ºC em um banho de ge- | lofoi adicionado dicloreto carbonotioico (7,71 mL, 101 mmol) gota a gota. À | reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adi- ' cionada e o pH foi ajustado para a faixa de 4 a 5. O produto foi obtido por extração com acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto foi usado sem outra purificação. 1HRMN (300 MHz, de-dMSO): 5 14,08 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H); (M+H)+: 152,9. ' Etapa 5. 3-(1-[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i)-3-[3-(7-([2-(trimetil- sililetóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-i)-1H-pirrol-1-illpropanonitrila A mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (1,2 g, 2,7 mmois, de etapa 3) e oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (0,50 g, 3,3 mmols) em 1,4- dioxano (20 mL) e N N-di-isopropiletilamina (0,96 mL, 5,5 mmols) foi aqueci- | da para 70ºC durante 2 horas. O solvente foi evaporado e substituído com etanol (20 mL) e nitrato de prata (1,4 9, 8,2 mmols) e solução de hidróxido de amônio (3,8 mL) foram adicionados. A reação foi agitada durante 16 ho- ras. Água, NaOH a 1N e acetato de etila foram adicionados na reação e os sólidos foram filtrados, enxaguados com acetato de etila, e as camadas do filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com mais três por- ções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O pro- duto foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo comum gradiente de O a 10% de acetato de etila em hexanos (930 mg, . 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,83 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (t 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,85 (d, ' 1H), 5,67 (s, 2H), 4,27-1,47 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,70- 3,60 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,17-3,04 (m, 1H), 2,98 (d,
15. 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 555.2. Etapa 6. Fosfato de 3-(1-[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-1)-3-[3-(7H- pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1-il|propanonitrila Uma solução de 3-(1-[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)- 3-[3-(7([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirrol-1- illpropanonitrila racêmica (0,93 g, 1,7 mmol, produzida na etapa 5) em DCM (30 mL) e TFA (10 mL) foi agitada durante 2,5 horas. Os solventes foram e- vaporados e o resíduo foi agitado com solução de hidróxido de amônio em metano! durante 16 horas. O solvente foi novamente evaporado. O resíduo foidividido entre água e 10% de IPA em CHCI3. As camadas foram separa- das e a porção aquosa foi extraída mais duas vezes com 10% de IPA em CHCI3. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral (Pheno- menex Lux-celulose-1, 5 yu, 20 x 250 mm, 80% de Etanol/hexanos, 10 mL/mi- nuto), para fornecer enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 19,3 minutos), e enantiômero 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 21,4 minutos). Enantiômero 1 foi obtido por remoção de solvente em vácuo, em
' 149/343 uma quantidade de 314 mg. Este produto foi dissolvido em isopropanol quente e um equivalente de ácido fosfórico foi adicionado. Houve formação imediata de um precipitado e a mistura foi deixada resfriar lentamente para temperatura ambiente, com agitação. O produto foi isolado por filtragem e foi ' secado por ar, em seguida secado também a 60ºC sob vácuo (289 mg, 33%). 1H RMN (300 MHz, de-dMSO): 5 11,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), | - 6,97-6,92 (m, 2H), 4,59 (dt, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,30 (dd, 1H), 3,00-2,85 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+:
4251. - Exemplo 34. 3-[1-(1, 1-dióxido-2 3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6-iN)pirrolidin-3-il]- 3-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-A4-il)- 1 H-pirrol-1-ilJpropanonitrila (dois enanti- ômeros isolados) NO SN Do f N
FF *
H 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7 1[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolof2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (80 mg, 0,418 mmol, de exemplo ! 33, etapa 3) e 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina (37 mg, 0,18 mmol, preparado como descrito no exemplo 28, etapa 4) foram dissolvi- dos em etanol (190 microl.) e N N-di-isopropiletilamina (64 mícroL, 0,37 mmol) Em um frasco selado, a mistura foi aquecida em um banho de óleo mantido a 120ºC durante 3 horas. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 5% de metanol em acetato de etila para fornecer o produto racêmico. Este material foi separado por HPLC quiral (Chiral Tech- —nologies Chiralpak AD-H, 5u, 20 x 250 mm, eluindo com 80% de EtOH/He- xanos, 8 mlL/minuto) para fornecer enantiômero 1 (primeiro a eluir, tempo de retenção de 35,0 minutos) e enantiômero 2 (segundo a eluir, tempo de re-
. 150/343 tenção de 55,6 minutos).
Após a remoção de solvente em vácuo, cada enantiômero foi desprotegido separadamente por agitação sequencialmente em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora, remoção de solvente, em seguida agita- çãoem metanol (1,5 mL) contendo EDA (0,2 mL) durante 30 minutos. H- PLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) foi usada para purificar os produtos.
Enantiômero 1: (6 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): à 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H),6,96-6,93 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,56 (dt, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,57- - 3,22 (m, 7H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 471,4. ' Enantiômero 2: (4 mg, 4%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,56 (at, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,57- 3,22 (m, 7H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 471,4. Exemplo 35. 3-[1-(1-óxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-iN)pirrolidin-3-11)-3- 3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirrol-1-il]propanonitrila
OS S LP
NA A mistura de 3-pirrolidin-3-11-3-[3-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila (286 mo, 0,053 mmol, de exemplo 33, etapa 3) e 1-óxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3- blpiridina (10,0 mg, 0,0533 mmol, preparada como descrito no exemplo 28, etapa 4) em etanol (56 microl) e N,N-di-isopropiletilamina (19 microL) foi aquecida para 120ºC durante 1,5 hora no micro-ondas. A mistura foi concen- trada em vácuo. À mistura crua foi dissolvida em 1:1 de TFA/DCM, agitada
: 151/343 durante 1,5 hora, e em seguida concentrada novamente. O resíduo foi em seguida dissolvido em metanol (1,5 mL) e EDA (0,2 mL) foi adicionado. Após agitação durante 30 minutos, HPLC/MS preparativa (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) foi usada para puri- ! ficaro produto (3 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, d6-dMSO): 5 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,56 (tt, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,56-2,98 (m, | 9H), 2,94-2,82 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 458,1. Exemplo 36. Trifluoroacetato de +3-[1-(6-cloro4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropi- razin-2-il)pirrolidin-3-i11-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]pro- : panonitrila | ot |
AS
NEN ks s Etapa 1. 3,95-dicloro-1-metilpirazin-2(1H)-ona | Cloridrato de (metilamino)acetonitrila (2,55 g, 23,9 mmols) foi dissolvido em clorofórmio em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo (38,93 mL, 486,5 mmols) e cloreto de oxalila (6,07 mL, 71,8 mmolis) foi adi- cionado. A reação foi aquecida até o refluxo durante a noite e foi transferida em um frasco diferente, e o solvente removido por evaporação giratória. À reação foi submetida à cromatografia em sílica-gel usando 1:1 de EtO- Ac/hexanos para fornecer o produto. Espectro de massa: [M+1]: 179. 1H | RMN(CDCI3): 7,25 (s, 1H), 3,60 (s, 3H). Etapa 2. +3-[1-(6-cloro-4-metil-3-0x0-3, 4-di-hidropirazin-2-il) pirrolidin-3-i1]-3- [4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolof[2, 3-dIpirimidin-4-it)- TH-pirazol-1- illpropanonitrila 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- |
' 152/343 d]jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (50,00 mg, 0,1142 mmol, prepa- rada no exemplo 15, etapas | a 3, omitindo a separação quiral realizada na etapa 2) foi misturada com 3,5-dicloro-1-metilpirazin-2(1H)-ona (32,00 mg, 0,1788 mmol) e foi dissolvida em 1,4-dioxano (0,5 mL). A reação foi aquecida a100ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou princi- palmente o produto, Os resíduos foram submetidos à cromatografia em síili- ca-gel usando EtOAc e 5% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. Espec- ' tro de massa: [M+1]: 580. ! Etapa 3. Trifluoroacetato de +3-[1-(6-cloro-4-metil-3-0x0-3, 4-di-hidropirazin-2- | ilpirrolidin-3-i11-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-il|propanoni- . trila O produto de etapa 2 foi dissolvido em DOM (0,50 mL) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e TFA (0,30 mL, 3,9 mmol) foi adicio- ' nado. A reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora, e o solvente removido por | evaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em metanol (2,00 mL) e amô- ' nia a 16 M em água (0,30 mL, 4,9 mmols) foi adicionada. A mistura foi agita- da durante 1 hora, e o solvente removido por evaporação giratória. O produ- | to foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters Frac- tion-Linx e uma coluna 19 mm x 100 mm Sunfire C18; eluindo com um gra- diente de ACN/H2O0 (0,1% de TFA), 30 mUminuto; Espectro de massa: [M+1]: 450. 1H RMN(CD30D): 5 8,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,60-4,2 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,76 (m, 2H). Exemplo 37. Trifluoroacetato de +3-[1-(4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2- ' iDpirrolidin-3-111-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il|propanoni- ' trila o. ú
O nO FE &y S
. 153/343 Etapa 1. + 3-[1-(4-metil-3-0x0-3, 4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7-f[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirroto[2,3-d]Jpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJpropa- nonitrila 3-[1-(6-cloro-4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-3-11)-3- [4-(7[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJpropanonitrila (de exemplo 36, 27 mg, 0,046 mmol) foi dissolvida em iso- propil álcool (0,10 mL) e metanol (0,10 mL) com bicarbonato de sódio (12 mg, 0,14 mmol) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo. 10% de palá- dio sobre carbono (10:90, paládio:negro de fumo, 15,0 mg, 0,0141 mmol) fo- ram adicionados.
A reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio du- - rante a noite em cujo tempo a análise de LCMS mostrou uma mistura de 1:1 de material de partida e produto.
Na reação foram adicionados mais 10% de ' paládio sobre carbono (10:90, paládio:negro de fumo, 15,0 mg, 0,0141 mmol) e foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 48 horas, em cujotempo a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida pre- sente.
A reação foi filtrada, e o solvente removido por evaporação giratória.
O resíduo foi usado na reação seguinte sem purificação.
Espectro de massa: [M+1]: 546. Etapa 2. Trifluoroacetato de + 3-[1-(4-metil-3-0x0-3, 4-di-hidropirazin-2-il)pir- rolidin-3-il-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila O produto de etapa 1 foi dissolvido em DCM (0,50 mL) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e TFA (0,30 mL, 3,9 mmois) foi adi- cionado.
A reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas, e o solvente removido por evaporação giratória.
O resíduo foi dissolvido em metanol (2,00 mL) e amôniaa16M em água (0,30 mL, 4,9 mmols) foi adicionada e foi agitada durante 2 horas.
O solvente foi em seguida removido por evaporação girató- ria.
O produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna 19 mm x 100 mm Sunfire C18; eluindo com um gradiente de ACN/H20O (0,1% de TFA), 30 mL/minuto; detector fixa- doam/z415; para fornecer o produto como o sal de TFA . Espectro de mas- sa: [M+1]: 416; 1H RMN(CD30OD): 5 8,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,704,5
Í 154/343 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,88 (m, 2H). Exemplo 38. Trifluoroacetato de +3-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-iDisonicotinonitrila á O
NÓ ES . SS. Ns Etapa. 2,3-dicloroisonicotinaldeído ' N N-di-isopropilamina (1,14 mL, 8,11 mmois) foi dissolvida em THF em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo (15,00 mL, 184,9 mmols). A solução foi em seguida resfriada a -78ºC e n-butil-litio a 1,860 M em hexano (4,684 mL, 7,43 mmols) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer a 0ºC e foire-resfriada para -78ºC. Na reação foi adicionada 2,3-dicloropiridina (0,10 g, 6,76 mmols) em THF (5,00 mL, 61,6 mmol). A reação foi em seguida agi- tada a -78ºC durante 2 horas e DMF (0,146 mL, 13,51 mmois) foi adicionado e foi agitado a -78ºC durante 30 minutos e foi deixado aquecer para 0ºC. À análise de TLC (20% de EtOAc/hexanos) não mostrou nenhum material de partida presente. Análise de LCMS mostrou pico de M+1+CH3OH. A análise de RMN mostrou um próton de aldeido, embora a maior parte do produto tenha se solidificado e a RMN é mais indicativa da composição do material não cristalizado. À reação foi submetida à cromatografia em sílica-gel usan- do 25% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. 1H RMN(CDCI3): 3 10,49(s,1H),8,49(d,1H),7,67 (d, 1H). Etapa 2. 2,3-dicloroisonicotinaldeído oxima 2,3-dicloroisonicotinaldeido (0,50 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em metanol (10,0 mL, 247 mmols) com bicarbonato de potássio (0,35 g, 3,5 mmols) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e cloridrato de hidroxi- lamina(0,22g,3,2mmols) foi adicionado. A reação foi agitada a 25ºC duran-
' 155/343 te 2 dias.
Análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida e os dois isômeros de oxima principais.
A mistura reacional foi dividida entre EtO- Ac e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido em vácuo.
O produto foi usado na reação seguinte sem outrapurifi- cação Espectro de massa: [M+1]: 191; Etapa 3. 2,3-dicloroisonicotinonitrila 2 3-dicloroisonicotinaldeido oxima(0,617 g, 0,00323 mol) foi dis- solvido em piridina (6,0 mL, 0,074 mol) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo.
Cloreto de metanossulfonila (0,1 mL, 0,013 mol) foi adicionado gota agota,eareação foi aquecida a 60ºC durante 2 horas.
Após resfriamento, a : reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lava- dos com água, HCl a 0,5 N, solução de NaCl! saturada, secados (mMgSO4) e : removidos em vácuo.
O resíduo foi submetido à cromatografia em silica-gel usando 20% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. 1H RMN(CDCI3): 5 848(d, 1H) 7,53(d, 1H). Etapa 4. +3-cloro-2-(3-f2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolof2,3-dipirimiídin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNisonicotinonitrila 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (100,00 mg, 0,22851 mmol, pre- parada no exemplo 15, etapas 1 a 3, omitindo a separação quiral realizada na etapa 2) foi misturada com 2,3-dicloroisonicotinonitrila (57,99 mg, 0,3352 mmol) e em seguida foi dissolvida em NMP (0,60 mL, 6,2 mmols). A reação foi aquecida a 130ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto.
Os resíduos foram submetidos à croma- tografia em silica-gel usando EtOAc e 5% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto.
Espectro de massa: [M+1]: 574. Etapa 5. Trifluoroacetato de 3-cloro-2-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iDisonicotinonitrilta 3-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)isonicotinonitrila (25,00 g, 43,54 mmols) foi dissolvida em DCM (0,50 mL, 7,8 mmols) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e TFA (0,30 mL, 3,9 mmols) foi adi- ' |
º 156/343 cionada. A reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora, e o solvente foi removi- do por evaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em metanol (2,00 mL, 49,4 mmols) e amônia a 16 M em água (0,30 mL, 4,9 mmols) foi adicionada. ' A mistura foi agitada durante 1 hora, e o solvente foi removido por evapora- ção giratória O produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna 19 mm x 100 mm Sunfire C18; eluindo com um gradiente de ACN/H20 (0,1% de TFA), 30 mL/minuto; detector fixado a m/z 443 para fornecer o produto como o sal de TFA . Es- pectro de massa: [M+1]: 444; 1H RMN(CD3OD): 5 8,96 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s,1H),8,16(d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,968 (d, 1H), 4,83 (m, . 1H), 3,70-4,00 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H). ' Exemplo 39. Trifluoroacetato de +2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]piri- midin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i)piridina-3 4-dicarbonitrila
N nO í Y D 8 Etapa 1. +2-(3-f2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilfetilpirrolidin-1-il)piridina-3, 4-dicarbonitrita | 3-cloro-2-(3-f2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- | pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)isonicotinonitrila (65,0 mg,0,113mmol, de exemplo 38, etapa 4) foi dissolvido em NMP (0,8 mL, 8 mmols) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e Cianeto de zinco (39,9 mg, 0,340 mmol) e zinco (22,2 mg, 0,340 mmol) foram adiciona- dos. A reação foi desgaseificada e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (28,9 mg, 0,0566 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 130ºC durante 100 minutos em cujo tempo a análise de LCMS mostrou que ela foi principalmen- |
” 157/343 te uma mistura de 1:1 de produto e material de partida desclorado.
A reação foi filtrada e o produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um ins- trumento Waters Fraction-Linx e uma coluna 19 mm x 100 mm Sunfire C18; eluindo com um gradiente de ACN/H20 (0,1% de TFA), 30 mUminuto; detec- torfixadoam/z 564; Espectro de massa: [M+1] m/z: 565. Etapa 2. Trifluoroacetato de +2-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4- ; il)-1H-pirazol-1-ilJetillpirrolidin-1-il)pinidina-3, 4-dicarbonitrila O produto de etapa 1 foi dissolvido em DCM (0,50 mL, 7,8 ! mmols) em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, e TFA (0,30 mL, 3,9 | mmols) foi adicionado.
A reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas, e o sol- | - vente foi removido por evaporação giratória.
O resíduo foi dissolvido em me- tanol (2,00 mL, 49,4 mmois) e amônia a 16 M em água (0,30 mL, 4,9 mmois) | ' foi adicionada.
A mistura foi em seguida agitada durante 2 horas, e o solven- ! te foi removido por evaporação giratória.
O resíduo foi purificado por prep.
O ! produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters ! Fraction-Linx e uma coluna 19 mm x 100 mm Sunfire C18; eluindo com um gradiente de ACN/H20 (0,1% de TFA), 30 mL/minuto; detector fixado a m/z 434; para fornecer o produto como o sal de TFA . Espectro de massa: [M+1]: ' 435; 1H RMN(CD30D): 5 9,00 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (d, | 20 1H) 7,90 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 1,89 (m, 2H). Exemplo 40. + 2-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetillpirrolidin-1-i1)-6-(metiltio)benzonitrila “ 2 Nã À (O No ” nNÓUNH Etapa. 2-fluoro-6-(metiltio)benzonitrila | |
” 158/343 / Ss F ! A uma solução a 0ºC de 2,6-difluorobenzonitrila (0,20 g, 1,4 ! mmol) em DMF (2 mL, 20 mmols) foi adicionado mercaptídeo de metila de sódio (0,13 9, 1,7 mmol). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante a noite.
Ela foi em seguida filtrada e purifica- da por LCMS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H a 5 mUminuto) para fornecer 41 mg de sólido amarelo | - claro (17% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,55 (1H, m); 7,87 (1H, m); 6,96 (1H, t); 2,59 (3H, s). LCMS (M+1): 168. ' ' 10 Etapa 2 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- illetilpirrolidin-1-1)-6-(metiltio)benzonitrila Uma solução de 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilme- ' til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,075 9, 0,17 | mmol, preparada no exemplo 15, etapas 1 a 3, omitindo a separação quiral ' realizada na etapa 2), 2-fluoro-6-(metiltio)benzonitrila (0,040 g, 0,24 mmol) e N N-di-isopropiletilamina (60 microl, 0,3 mmol) em fluoreto/trifluoroborano ! de 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3-io (1:1) (0,15 9, 0,66 mmol) foi aquecida a 120ºC durante 3,2 horas, em seguida a 150ºC durante 2 horas.
Ela foi purifi- cada por LCMS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 con- | tendo0,15% de NH4O0H a 5 ml/minuto) para fornecer 30 mg 2-(3-(2-ciano-1- [4-(7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- | ilJetil)pirrolidin-1-iN)-6-(metiltio)benzonitrila (A, 30% de rendimento). LCMS (M+1): 585. 5 mg A foram agitados em 1ImL de DCE e 1 mL de TFA durante 1 hora Ele foi concentrado e o resíduo foi agitado em 50 ul de EDA e 1 mL de MeOH durante 1 hora.
A reação foi purificada por LCMS (coluna C18 elu- indo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H a 5 mL/minuto) forneceu 3,5 mg de sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 12,1 (1H, br); 8,85 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,0 (1H, s); 7,6 (1H, m); 7,18 (1H,
' . 159/343 m); 6,98 (1H, m); 6,6 (2H, m); 4,81 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,6-3,2 (5H, m); 2,9 (1H, m); 2,5 (3H, s); 1,62 (2H, br). LCMS (M+1): 455. ' Exemplo 41. + 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetihpirrolidin-1-11)-6-(metilsulfonil)benzonitrila | a A O | o N—N ( FÊ - N X Ne NH : Uma solução de 15 mg A (de exemplo 40, etapa 2, 26 mmol) e ácido M-cloroperbenzoico (0,018 g, 0,080 mmol) em DCM (1 mL, 20 mmois) foi agitada durante 1,5 hora.
MeOH e DMF foram adicionados.
A mistura foi purificada por LCMS para fornecer 5 mg de sólido branco.
O composto foi em seguida desprotegido para remover o grupo SEM.
Ele foi agitado em 1 mL de DCE e 1 mL de TFA durante 1 hora.
Ele foi concentrado e o resíduo foi agitado em 50 ul de EDA e 1 mL de MeOH durante 1 hora.
A reação foi purificada por LCMS (coluna C18 eluindo com um gradiente ACN/H20 con- tendo 0,15% de NH4O0H at 5 mL/minuto) e forneceu 1,4 mg de sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 3 12,13 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,68 (1H, s); 8,41 (1H, s); 7,61(1H, m); 7,6 (1H, m); 7,35 (1H, m); 7,19 (1H, m); 6,98 (1H, m); 4,82 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,6- 3,2 (5H, m); 2,92 (1H, m); 2,5 (SH, s); 1,63 (2H, m). LCMS (M+1): 487. Exemplo 42. + 3-[1-(8-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidiná-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila |
7 = | Coro
NON CI a
NS ye W ! Uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilme- til)-7 H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila — (0,020 gg, 0,000046 mol, preparada no exemplo 15, etapas 1 a 3, omitindo a separação quiral realizada na etapa 2) e 2,8-dicloroquinolina (0,020 g, 0,00010 mol) em ] etanol (0,020 mL, 0,00034 mol) e N N-di-isopropiletilamina (20,0 microL, 0,000115 mol) foi aquecida a 120ºC durante 1,3 horas. O bruto foi purificado por LCMS (coluna C18 eluindo com um gradiente ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H at 5 mL/minuto) para fornecer 16 mg. LCMS (M+1): 599.
O composto foi em seguida desprotegido para remover o grupo SEM. Ele foi agitado em 1 mL de DCE e 1 mL de TFA durante 1 hora. Ele foi j concentrado e o resíduo foi agitado em 50 ul. EDA e 1 mL de MeOH durante 1 hora. A reação foi purificada por LCMS (coluna C18 eluindo com um gradi- ente ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H at 5 mL/minuto) para fornecer -— 15 9,7mg(45% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 12,1 (1H, br); 8,9 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,15 (1H, d); 7,65 (2H, m); 7,6 (1H, m); Í 7,15 (1H, 0; 7,8 (1H, m); 6,95 (1H, d); 4,85 (1H, m); 3,85 (1H, br); 3,75 (1H, br); 3,45 (2H, m); 3,40-3,26 (2H, m); 2,98 (1H, m); 1,7 (2H, br). LCMS (M+1): '
469.
Os exemplos 43 a 46 na tabela abaixo foram preparados pelo método geral de exemplo 42, com a exceção de que para o exemplo 45, o ! material de partida usado foi um enantiômero simples de 3-pirrolidin-3-il-3-[4- j (74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-iN)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila, preparado pelo método de exemplo 15, etapas 1 a 3. Adi- cionalmente, para os exemplos 43 e 44, o produto final foi purificado por ' LCMS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1% ! de TFA) para fornecer o sal de trifluoroacetato do composto origem.
MS de sal
H 7º HO AN sal de trifluoroacetato Colo de 3-[1-(3-hidroxiqui- E noxalin-2-iDpirrolidin- | 43 3-i)-3-[4-(7H- 2TFA |452 É pirrolo([2,3-d]pirimidin- | NON 4-i)-1H-pirazol-1- ilipropanonitrila | 1 A nº sal de trifluoroacetato | Corn de —3-[1-(8-cloroqui- Es c nazolin-2-i)pirrolidin- | 44 3-11)-3-[4-(7H- 21TFA |470 | & pirrolo[2,3-d]pirimidin- NON 4-i)-1H-pirazol-1- ilpropanonitrila EO — 3-[1-(6-cloro-1- | » 2 oxidopiridin-2- o el iDpirrolidin-3-11]-3-[4- ' 45 e (7H-pirrolo(2,3- 435 | NEON dipirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pro- panoniírila 7 nº 3-[1-(B-fluoroqui- Colo nazolin-2-il)pirrolidin- E F 3-i)-3-14-(7H- 154 pirrolo[2,3-d]pirimidin- ' - 4-il)-1H-pirazol-1- NON illpropanonitrila
(DMSO-d6): 5 8,9 (1H, s); 8,68 (1H, s); 8,60 (1H, s); 7,95 (1H, m); 43 7,6 (1H, m); 7,29 (1H, br); 7,86 (1H, m); 7,80 (1H, m); 7,8 (2H, br); 4,80 (1H, m); 3,4-2,8 (7H, br); 1,6 (2H, br ' (DMSO-d6): à 12,2 (1H, br); 9,23 (1H, m); 9,01 (1H, s); 8,82 (1H, 4 s); 8,55 (1H, s); 7,87 (1H, m); 7,79 (2H, m); 7,20 (H, m); 7,19 (1H, m); 4,95 (1H, m); 4,0 (1H, m); 3,79 (1H, m); 3,6-3,3 (4H, br); 2,97 1H, m); 1,75 (2H, br (DMSO-d6): 5 12,1 (1H, br); 8,90 (1H, s); 8,68 (1H, s); 8,41 (1H, i 45 s); 7,60 (1H, m); 7,18 (2H, m); 7,8 (1H, m); 6,81 (1H, m); 4,79 - (1H, m); 3,7 (2H, m); 3,50 (2H, m); 3,25 (2H, m); 2,81 (1H, m); 1,6 2H, br (DMSO-d6): 5 12,1 (1H, br); 9,23 (1H, br); 8,89 (1H, s); 8,65 (1H, 46 s); 8,41 (1H, s); 7,64 (1H, m); 7,58 (2H, m); 7,18 (1H, m); 6,99 (1H, m); 4,87 (1H, m); 4,0 (1H, m); 3,77 (1H, m); 3,5-3,3 (4H, br); 2,95 (1H, m); 1,7 (2H, br . Exemplo 47. Trifluoroacetato de (3S)-3-[(3S)-1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-i)pir- rolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila
GN
O 4 Ps NC | NL N Br
H (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-3-[4-(741[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- ' pirrolo(2,3-djpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (175 mg, 0,400 mmol; de exemplo 15, etapa 3) (base livre) e 2,5-dibromo-1,3-tiazol (290 ma, 1,2 mmol) foram misturado em isopropil álcool (2,2 mL, 29 mmol). 4-metilmor- ' folina (130 míicroL, 1,2 mmol) foi em seguida adicionada. A mistura foi aque- | cida a 80ºC. Após 16 horas, LCMS mostrou a reação, M+H 599/6801. O in- termediário foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento
Waters Fraction-Linx e uma coluna 30 mm x 100 mm Sunfire C18; 37% de CH3CN-H20 (0,1% de TFA), 0,5 minuto, gradiente de 6 minutos para 54%; 60 mUminuto; tempo de retenção de 5,6 minutos. O composto foi em segui- da secado por congelamento para fornecer 101 mg. O composto foi em se- guida desprotegido usando TFA seguido por NH4O0H. A desproteção geral- mente envolveu os seguintes: O composto foi dissolvido em DCM (1 mL) a 21ºC, e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida agita- da durante 1 hora. A solução foi concentrada para remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila ou metanol (1 mL), e hidróxido de amônio a 15,0M em água (0,25 mL) adicionado. À solução foi agitada a 21ºC durante - 2 a 18 horas. Após LCMS mostrou que a desproteção foi concluída, a solu- ção foi concentrada por evaporação giratória. O produto foi isolado por H- ' PLCMS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma co- luna de 19 mm x 100 mm Sunfire C18; 30 mL/minuto; 12% de CH3CN-H2Q0 (0,1% de TFA), 0,5 minuto, gradiente a 30% at 6min; detector fixado a m/z 471; tempo de retenção, 5,5 minutos (3 runs). O composto foi em seguida secado por congelamento para fornecer o sal de TFA (47 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,8 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 7,84 ' (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,22-3,42 (m, : 20 5H);2,96(m,1H);1,71(m, 2H); LCMS (M+H)+: 469. Exemplo 48. Trifluoroacetato de 2-cloro-6-((38)-31(18)-2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i)benzonitrila
AN
SS FÊ No en G Vs Se No N
H Uma solução de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-([2-(trime- tilsilibetóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrita (92 mg, 0,21 mmol; de exemplo 15, etapa 3), NMP (1,5 mL, 16 mmols), 4- metilmorfolina (69 microl, 0,683 mmol) e 2-cloro-B-fluorobenzonitrila (65 mg,
0,42 mmol) foi aquecida a 90ºC durante 50 minutos em um reator de micro- ondas.
LCMS mostrou cerca de 80% de reação concluída, e mostrou o espe- rado, [M+H] 573. O intermediário foi isolado por HPLCMS preparativa usan- do um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna de 30 mm x 100 mm SunfireC18;49% de CH3CN-H20 (0,1% de TFA), 0,5 minuto, para 67% a 6 minutos; 60 mL/minuto; tempo de retenção de 5,3 minutos.
O solvente foi em seguida removido por evaporação giratória.
O composto foi em seguida des- protegido usando TFA seguido por NH4OH (veja o procedimento geral para o exemplo 47). O produto foi isolado por LCMS preparativa usando um ins- trumento Waters Fraction-Linx e uma coluna Sunfire C18 de 19 mm x 100 - mm; 30mL/minuto; 29% de CH3CN-H20O (0,1% de TFA), 0,5 minuto, gradien- te a 47% a 6 minutos; tempo de retenção de 5,1 minutos.
O composto foi ' secado por congelamento para fornecer o sal de TFA, 24 mg,. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,8 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 7,77 (s 1H); 7,37 (t 1H); 7,12 (s, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 4,87 (m, 1H); 3,21-3,74 (m, 6H); 2,91 (m, 1H); 1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 443. Exemplo 49. Trifluoroacetato de 3-((3S)-31(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d pirimidin-4-i)-1H-pirazol 1-1] etilpirrolidin-1-i)ftalonitrila | mo | i FF N cn C À rem í 2-bromo-6-((38)-3((1S)-2-ciano-1-[4-(7 A[2-(trimetilsilil)etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin—4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iBbenzonitrila (20,0 mg, 0,0324 mmol, preparada de uma maneira similar àquela descrita ! no exemplo 48) foi agitada em NMP (0,75 mL, 7,8 mmols). Cianeto de zinco | (57,8 mg, 0,486 mmol) foi em seguida adicionado.
Tetracis(trifenilfosfi- | —na)paládio(O) (37,4 mg, 0,0324 mmol) foi em seguida adicionado, e a solu- | ção foi estimulada com nitrogênio (sub-superfície). O frasconete foi em se- | guida selado e aquecido a 150ºC durante 20 minutos em um reator de micro- ondas.
A reação foi preparada com NaHCO3 a 5% e EtOAc e filtrada.
O in-
| 165/343 termediário foi isolado por LCMS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna Sunfire C18 de 30 mm x 100 mm; 46% de CH3CN-H2O0 (0,1% de TFA), 0,5 minuto, para 64% em 6 minutos; 60 mL/minuto; detector fixado a m/z 564; tempo de retenção de 5,3 minutos.
O solvente foi em seguida removido por evaporação giratória.
O composto foi em seguida desprotegido usando TFA seguido por NH40H (veja o procedi- mento geral para o exemplo 47). O produto foi isolado por LCMS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna Sunfire C18de 19 mm x 100 mm; 24% de CH3CN-H20 (0,1% de TFA), 0,5 minuto, para 42% em6 minutos; 30 mL/minuto; tempo de retenção de 5,5 minutos. secado por - congelamento para fornecer um sal de TFA de sólido branco.
LCMS (M+H)+: 431,4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 12,4 (s, 1H); 8,93 (s, 1H); 8,75 (s, ' 1H); 8,48 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,2-3,8 (m, 6H); 2,93 (m, 1H); 1,69 (m, 2H). Exemplo 50. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-1(18)-2-ciano-1-f4-(7H-pirrolo[2,3- d piimidina 0-1 H-pirazol-1-ilJetiltpirrolidin-1-i1)-4-(trifluorometil)nicotinonitrila ns - F N cn CS D er, 4 6-cloro-2-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo(2,3-d]jpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-1) 4- (triluorometilnicotinonitrila (7,8 mg, 0,011 mmol, preparada de uma maneira similar aquela descrita no exemplo 51) foi dissolvida em metano! (0,1 mL, 25 mmol), e 6 mg de Pd/C a 10% adicionados.
Agitada a 21 C.
Um balão con- tendo hidrogênio foi ligado ao frasco durante 0,5 horas.
LCMS mostrou o [M+H] 608 desejado, subproduto de amina, [M+H] 612, outros subprodutos de superredução, e um traço de material de partida restante.
O produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction- Linx e uma coluna Sunfire C18 de 19 mm x 100 mm; 51% de CH3CN-H20 (0,1% de TFA), para 69% em 6 minutos; 30 mL/minuto; detector fixado a m/z | |
608; tempo de retenção, 5,0 minutos. O composto foi em seguida desprote- gido usando TFA seguido por NH40H (veja o procedimento geral para o e- xemplo 47). O produto foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um ins- trumento Waters Fraction-Linx e uma coluna Sunfire C18 de 19 mm x 100 mm 30% de CH3CN-H2O0 (0,1% de TFA), para 48% em 6 minutos; 30 mL/minuto; tempo de retenção, 1,4 minutos. LCMS (M+H)+: 478. Exemplo 51. Trifluoroacetato de 3-((38)-3((18S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila
CN AN o - PF N cn : elo = | 8 (38S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolof2,3-dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (88 mg, 0,087 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi dissolvido em NMP (0,7 mL, 7 mmols) e N N-di- isopropiletilamina (3,0E1 microlL, 0,17 mmol). 3-cloropirazina-2-carbonitrila . (18 mg, 0,13 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada a 80ºC durante 20 minutos (ou 21ºC durante 16 horas). LCMS mostrou zzz fairly conversão . completa no o intermediário esperado, e mostrou [M+H]: 541. O intermediá- rio foi isolado por HPLC-MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Linx e uma coluna 30 mm x 100 mm Sunfire C18; 44% de CH3CN- H20 (0,1% de TFA), 0,5 minuto; gradiente de 6 minutos para 62 %; 60 i 20 mLUminuto; tempo de retenção, 4,9 minutos. O solvente foi em seguida re- movido por evaporação giratória. O composto foi em seguida desprotegido usando TFA seguido por NH4O0H (veja o procedimento geral para o exemplo 47). O produto foi isolado por LCMS preparativa usando um instrumento Wa- ters Fraction-Linx e uma coluna Sunfire C18 de 19 mm x 100 mm; 30mLminuto; 20% de CH3CN-H20O (0,1% de TFA), 0,5 minuto, gradiente a 38% em minutos. Secado por congelamento para fornecer um sal de TFA sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,14 (s,
1H); 4,89 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,71 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 411. Exemplos 52-69. Os exemplos na tabela abaixo foram feitos por procedimentos análogos àqueles para produção de exemplos 47-51.
ZN No Gs Sal de trifluoroacetato de 2-(3- 52 = Nº co (2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- “o a dlpirimidin-4-31)-1H-pirazol-1- - N= N ilJetilypirrolidin-1-il)benzonitrila
H : "JN Sal de trifluoroacetato de 2- ns ((3S)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H- 53 N FÊ N eN | pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- 423 CF ? a pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)-6- N metilbenzonitrila
JN . Sal de trifluoroacetato de 2- Ns qR& ((38)-3((18)-2-ciano-1-[4-(7H- : 54 N F N eN | pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H- 427 CL ? + pirazol- 1-illetilpirrolidin-1-i1)-6- N fluorobenzonitrila
PP Sal de trifluoroacetato de 2- ms ((38S)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7H- N F N eN | pirrolo[2,3-dJpirimidin-4-i1)-1H- 439 Fl à o pirazol- 1-iljetilpirrolidin-1-11)-6- N metoxibenzonitrila
[ex Testuea — [Nome [men | PE) Sal de trifluoroacetato de 2- Ap ((38)-31(18)-2-ciano-1-[4-(7H- | 56 n N eN | pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-i)-1H--=- | 477 C S q Ce pirazol- 1-ilJetillpirrolidin-1-11)-6- ' Nº N (trifluorometil)benzonitrila 4 | Sal de trifluoroacetato de 2- AN "N bromo-6-((38S)-34(18)-2-ciano- 57 n N en | 1-[4-(7H-pirrolo(2,3-d]pirimídin- | 487 ' C S d Ce 4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- N N 1-i)benzonitrita : EN n Sal de trifluoroacetato de 2- gs ((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H- == N | EN | pirrolo[2,3-dJpirimidin-4-i)-1H- -— | 427 = h F pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-3- NS fluorobenzonitrila : en | N sal de trifluoroacetato de 2- . . q ON ((38)-3-L(18S)-2-ciano-1-[4-(7H- ' = N NA eN pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-1)-1H- 434 | = ? ne pirazol-1-iNJetilipirrofidin-1- | x iDisoftalonitrila
CN N sal de trifluoroacetato de 6- g ON ((38)-31(18)-2-ciano-1-[4-(7H- = N NA en pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1H- 445 = q QD pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-11)-2,3- | | N F difluorobenzonitrila | | |
[6x Testura — [nome [men |
CN . sal de trifluoroacetato de 2- Nº EN ((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7H- 61 N N en pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H- 463 (S D 1 AS pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)- |
N N F 3,5, 6-trifluorobenzonitrila
CN N sal de trifluoroacetato de 2- 4 ON ((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7H- = N 62 n y CN | pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H--— | 410 . CA q “a pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1- N iDnicotinonitrila : CN | N sal de trifluoroacetato de 6-((S)- | Ex 3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo(2,3-
N 63 NA > F alpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)- | 462 = 7 N "ss 2-cianoetil)pirrolidin-1-i1)-2-cloro- NS CC en | Sfluoronicotinonitrila CN ' .: N sal de trifluoroacetato de 3-clo- e ON ro-5-((3S)-34(18)-2-ciano-1-[4- = N , NA > EN | (7H-pirrolo(2,3-dJpirimidin-4-il)- | 444 = | Da 1H-pirazol-1-ilJetipirrolidin-1- N iNisonicotinonitrila
JN sal de trifluoroacetato de 3- No ((38)-31(18)-2-ciano-144-(7H- n N eN | pirrolo(2,3-d]Jpirimidin-4-i)-1H- 464 4 S q A pirazol- — 1-iljetilhpirrolidin-1-11)- N= NA N F 2,5 ,6-trifluoroisonicotinonitrila
[ex [estwra [Nome = Ju
CN N sal de triluoroacetato de (3S)-3- & ON 1(38)-1-[3-fluoro-4-(trifluorome- = N 3 NA y Fi ti)piridin-2ilpirrolidin-3-il 3-14- | 471 = q Ser (7H-pirrolo(2,3-dJpirimidin-4-i)- N 1H-pirazol-1-il]propanonitrila
CN N sal de trifluoroacetato de (38)-3- & ON [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- = N 67 N F | in-IH-pirazol-1-i1-3-1(38)-1- 439 6 N nd : o o” q — (3,5,6-trifluoropiridin-2- N F E iNpirrolidin-3-ilpropanonitrila . CN sal de trifluoroacetato de 3- N- E ((38)-3-4(18)-2-ciano-1-[4-(7H- Nº eN | pirrolo(2,3-dlpirimidin-4-i))-1H- | 410
N
S CS 1 JC | pirazolt-ietiipirrolidin-1-
N N iDNpiridina-2-carbonitrila
JN . sal de trifluoroacetato de 2- Ap cloro-6-((38)-3-((18)-2-ciano-1- ' w F N [4-(7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4- | 444 4 q NON. inc iH-pirazol-1-ietilipirrolidin- N N cl en 1-iDnicotinonitrila 1H RMN 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,83 54 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,14 (s, 1H); 6,59 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,22-3,69 (m, 5H); 2,93 (m, 1H); 1,69 (m, 2H
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,12 (m, 3H); 4,88 6 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,59 (m, 3H); 3,39 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 1,68 (m, 2H | s EISTOUNIDAAA 57 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,21-3,64 (m, 5H); 2,91 (m, 1H); 1,67 (m, 2H 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,79 : (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 6,81 (td, 1H); 4,87 (m, 1H); 3,5-4,0 (m, 4H); 3,30 (m, 2H); 2,87 (m, 1H); 1,63 (m, 2H 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,78 50 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,82 (d, 2H); 7,72 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 6,83 | (t, 1H); 4,94 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,88 (m, 3H); 3,31 (m, 2H); 2,92 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); 1,64 (m, 1H 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,84 ' (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,65 : (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,74 (m, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,86 (m, 1H); 1,63 (m, 2H 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,82 61 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,66 (m, 3H); 3,32 (m, 2H); 2,86 (m, 1H); 1,65 (m, 2H 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,86 | 62 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,31 (dd, 1H); 7,94 (dd, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,70 (dd, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,91 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,89 (m, 1H); 1,70 (m, 2H '
[ex Fame | 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,80 63 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m, 1H); 1,64 (m, 2H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 12,6 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,14 64 (s, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,94 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,63 (m, 1H ' 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,81 i 67 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,26 - 3,45 (m, 4H); 2,83 (m, 1H); 1,681 (m, 2H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,84 (s. 1H); 8,55 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,45-3,65 (m, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 1,68 (m, 2H ' 1H RMN de intermediário protegido por SEM (500 MHz, DMSO- : d6, registrado a 90 C): 5 8,89 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,59 (t, 2H); 3,55 (br m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 1,78 (m, 2H); 0,86 (t, 2H); -0,07 (s, 9H) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 7,90 (m, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,51 (m, 1H); 4,87 (m, 1H); 3,22- 3,94 (m, 6H); 2,91 (m, 1H); 1,69 (m, 2H Exemplo 70. Sal de ácido fosfórico de 2-((38)-3-42-fluoro-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin- 4-i1)-1 H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-i)[1 3]oxazolo[5, 4-blpiridina
F é a AN N ' À o Etapa 1. (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Uma solução de ácido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3- | carboxílico (CheM-Impex; 2,5 g, 12 mmois) em THF (54 mL) foi resfriada para0ºCeBH3al0,1MemTHF (14 mL, 14 mmolis) foi lentamente adiciona- do.
A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada durante 4 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou redução com- - pleta em álcool.
A solução foi resfriada para 0ºC e extinguida por adição cui- dadosa de HCl a IN.
EtOAc foi adicionada e as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo incolor, 2,15 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 3,7-3,2 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), . 2,4 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (El): 146,0 (M-tBu + 2H) 128,1(M-OtBu). : Etapa 2: (3S)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Cloreto de oxalila (1,4 mL, 16 mmols) foi dissolvida em DCM (28 mL) e esta solução foi resfriada para -78ºC, em seguida DMSO (1,8 mL, 26 | mmolis) foi adicionada.
A esta foi em seguida adicionada uma solução de (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1I-carboxilato de terc-butila (215 g, 10,7 | mmols) em DCM (28 mL), seguindo em 20 minutos por adição de 4- metilmorfolina (5,9 mL, 53 mmols). A reação foi mantida a -78ºC durante 20 ' minutos, em seguida aquecida para 0ºC durante 1 hora, em cujo tempo a | análise de TLC mostrou oxidação completa em aldeído.
A reação foi extin- —guidapor adição de água e CHCI3, as fases foram separadas e a fase aquo- sa foi extraída com CHCI3 adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida HCl a 1N, em seguida NaHCO3 saturado, NaCl! satu- ' rado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto ' !
bruto que foi usado sem outra purificação, 2,1 g. 1H RMN (300 MHz, CD- CI3): 5 9,68 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS (El): 141,4 (M-tBu + 2H), 126,0 (M-OtBu). Etapa 3: (38)-3-[2-fluoro-1-hidróxi-2-(fenilsulfonil)etil|pirrolidina-1-carboxilato deferc-butila N N-di-isopropilamina (1,62 mL, 11,59 mmols) foi adicionada a THF (9,89 mL) e esta solução foi resfriada para -78ºC, em seguida n-butil- litio a 1,860 M em hexano (6,59 mL, 10,54 mmols) foi adicionado.
A reação foi mantida a -78ºC durante 5 minutos, em seguida aquecida para 0ºC durante minutos, em seguida resfriada novamente para -78ºC.
A esta foi adicio- - nada uma solução de fluormetil fenil sulfona (2,02 g, 11,59 mols) em THF (14 mL), a reação foi mantida durante 20 minutos, em seguida uma solução de ' (38)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 10,0 mmois) em THF (14 mL) foi adicionada.
A reação foi mantida a -78ºC durante 1,5 hora, 15 em cujotempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi extinguida a -78ºC por adição de solução de NH4CI saturada e extraída em EtOAc.
As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido " em vácuo e o resíduo foi purificado (120 g de cartucho de SiO2 empacotado, 85 mL/minuto, gradiente de O a 65% de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) | para obter o composto desejado, 2,968 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,91 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 5,06 (m, 0,5H), 4,91 (m, 0,5H), 4,31 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS (El): 318,1 (M-tBu + 2H), 300,0 (M-OtBu), 271,4 (M-BOC + H.
Etapa 4: (38)-3-(2-fluoro-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3S)-3-[2-fluoro-1-hidróxi-2-(fenilsulfonil)etil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2,96 9, 7,93 mmols) foi dissolvido em CH3O0H (290 mL) e Na2HPO4 (6,8 g, 48 mmols) foi adicionado, a reação foi resfriada para -5ºC e almágama de mercúrio-sódio (10% Na) (11 g, 48 mmols) foi adiciona- do.
A reação foi mantida a -5ºC durante 1 a 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
Agitação foi descontinuada e os sólidos foram deixados assentar-se.
A fase metanólica de sobrenadante foi decantada e o residuo sólido foi enxaguado com metanol, a fase de metanol combinada foi mantida a 0ºC.
O pH foi ajustado para neutro por adição cui- dadosa de HCl a 1N, em seguida a solução foi reduzida em vácuo, manten- doatemperatura abaixo de 15ºC.
O resíduo foi dividido entre NaCl saturado e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída novamente | com EtOAc.
A fase de EtOAc combinada foi secada sobre MgSO4 e reduzi- ' da em vácuo para fornecer o produto bruto, 1,8 9, que continuou sem outra purificação.
MS (El): 178,0 (M-tBu + 2H), 160,0 (M-OtBu). Etapa 5: (38S)-3-(2-fluoro-1-[(metilsulfonil)óxiletil)pirrolidina-1-carboxilato de - terc-butila Uma solução de (3S)-3-(2-fluoro-1-hidroxietil)pirrolidina-1- | ' carboxilato de terc-butila (1,80 g, 7,72 mmols) em DCM (35 mL) foi resfriada | para 0ºC e cloreto de metanossulfonita (657 microL, 8,49 mmols) foi adicio- | nado seguido por Et3N (2,15 mL, 15,4 mmois), a reação foi mantida a 0ºC durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da | reação.
A mistura reacional foi dividida entre água e CHCI3, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CHCI3 adicional.
A fase orgâni- ' ca combinada foi lavada com HCl a 1N, NaHCO3 saturado, água, em segui- da NaCl saturado, secados sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para forne- | cer o produto bruto, que foi purificado (120 g de cartucho de SiO2 pré- empacotado, 85 mlL/minuto, hexanos for 2 minutos, em seguida gradiente de O a 70% de EtOAc/hexanos durante 12 minutos, mantida a 70% de EtO- Aclhexanos durante 10 minutos, produto foi visualizado em placa de tlc com manchamento por KMnO4) para fornecer o composto desejado, 1,6 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 4,9-4,4 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,2-1,7 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 19F RMN (300 MHz, CDCI3): 5 -226,39 (td, J = 49,5, 17,4 Hz), -227,34 (td, J = 47,3, 19,0 Hz), - 227,59 (td, J = 47,3, 19,5 Hz). MS (El): 256,0 (M-tBu + 2H), 238,0 (M-OtBu). Etapa 6 (38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsil)etóxilmetil)- TH-pirrolof[2,3- dIpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila À 4-(1H-pirazol-4-il)-74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirroto[2,3-
|
176/343 | dlpirimidina (1,71 g, 541 mmoils, preparada como descrito no WO | 2007/070514) foi adicionado hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 60%, 247 mg, 6,17 mmols) seguido por DMF (1,4 mL). Após evolução de gás ces- sar, uma solução de (3S)-3-(2-fluoro-1-[(metilsulfonil)óxi]etil)pirrolidina-1- — carboxilato de terc-butila (1,6 g, 5,1 mmois) em DMF (17,1 mL) foi adiciona-
da e a reação foi aquecida para 60ºC durante 16 a 36 horas.
A reação foi | resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases | foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, seca- da sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto.
A mis- - tura foi separada (120 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 85 ml/minuto, solvente A = 92/5/8 hexanos/EtOAcC/IPA, solvente B = 49/45/6 : hexanos/EtOAcC/IPA.
Eluída com gradiente de O a 40% de B durante 20 mi- nutos, e mantida a 40% de B durante 10 minutos.
Frações misturadas foram —recombinadas e purificadas pela mesma maneira para fornecer o isômero (primeira eluição) desejado, 0,89. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,91 (s,
1H), 8,374 (s, 1H), 8,367 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 3,68 Hz), 6,86 (d, 1H, J = |
3,78 Hz), 5,74 (s, 2H), 5,0-4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 3,76 (m, ! ' 1H), 3,60 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 1H), 1,52(s, 9H), 0,87 (m, 2H). 19F RMN (300 MHz, CDCI3): à -225,12 (td, J = i 49,5, 19,0 Hz), -225,52 (td, J = 49,5, 19,8 Hz). MS (El): 531,2 (M+H). Etapa 7: 4-(1-f2-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-iletil)- 1H-pirazol-4-i1)-7-([2- (trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidina (38)-342-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-
dJpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidina-1-carboxilato — de — terc-butila (800,0 mg, 1,507 mmol) foi dissolvido em THF (12 mL), em seguida HCl a 12,0 M (1,40 mL, 16,7 mrmolis) foi adicionado.
A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo tempo a análise de LCMS indicou desproteção de BOC completa.
A reação foi neutralizada por adição de NaHCO3 saturado, seguido por NaHCO3 sólido até o pH tornar-se bási- co.
A solução de reação foi extraída com EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada | foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto.
MS (El): 431,2 (M+H). Etapa 8: 2-((3S8)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3- dipirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-it)[1, 3Joxazolo[S, 4-bjpirídina [1,3]oxazolo[5,4-b]piridina-2(1H)-tiona (233 mg, 1,53 mmol, pre- parada no exemplo 33, etapa 4) e 4-(1f2-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)-1H- ' pirazol-4-i1)-7 Á[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (550 mg, 1,3 mmol) foram misturadas em 1,4-dioxano (6,0 mL) e a reação foi aqueci- da para 70ºC durante 2 horas em cujo ponto a análise de LCMS indicou a conclusão da reação para o intermediário hidroxipiridinil tioureia.
A reação foi - resfriada para temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo, em segui- | da EtOH (7,4 mL) foi adicionada e a mistura foi bem agitada até a tioureia : ' ser livremente suspensa no solvente.
Esta mistura foi em seguida tratada | com AgNO3 (434 mg, 2,55 mmois) e NH40H (790 microL, 11,5 mmois), e a ' reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo pon- to a análise de LCMS indicou conversão completa no composto desejado.
À reação foi filtrada através de um tampão de celite um funil de vidro sinteriza- do e enxaguada com dioxano (20 mL) e EtOAc (20 mL). O filtrado foi reduzi- ' do em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc, as fases foram se- paradas ea fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica i combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado (40 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 40 mL/minuto, DCM durante 3 minutos, em seguida eluição isocrática com 5% de MeOH/DCM durante 15 —minutos)para recuperar o produto, 592 mg.
MS (El): 549,2 (M+H). Etapa 9: tnfluoroacetato de 2-((3S8)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-djpiri- midin- 4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iN)[1, 3Joxazolo[S5, 4-blpinidina A 2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- | pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)[1,3]oxazolo[5,4- — blpiridina (592 mg, 0,17 mmol) foi adicionado DCM (5,0 mL) e TFA (5,0 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (5,0 mL) e NH40H (5,0 | mL) foram adicionados. Após 30 minutos a análise de LCMS indicou remo- ção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos em vácuo e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters FractionLynx usando fracionação direcionada à massa (co- luna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 uM, 30x100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: acetonitrila (0,1% de TFA), gradiente 17 a 37% de B durante 5 minutos, taxa de fluxo de 60 ml/minuto), o produto foi isolado como um sal de tris-TFA, 455 mg. 1H RMN (300 MHz, CD30D): 8,97 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,86 (dd, 1H,J=5,40,1,45 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 7,64, 1,38 Hz), 7,31 (d, 1H, J =3,58 : Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 7,83, 4,90 Hz), 5,09 (m, 1H), 5,04,8 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,96 (m, 2H). MS (El): 419,1 ' (M+H).
Etapa 10: fosfato de 2-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dipirimidin-4-il)- tH-pirazol-f-illetilpirrolidin-1-iN)[1, 3Joxazolo[S5, 4-bjpirídina Tris-trifluoroacetato de 2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo(2,3- dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)[1,3Joxazolo[5, 4-b]piridina (455 mg, 0,580 mmol) foi dividido entre NaHCO3 saturado e 3:1 CHCIS/IPA, ' as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com solvente adicio- nal. Afase orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado, secada sobre i MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer a base livre. A este material fo- ram adicionados IPA (10 mL) e EtOH (3 mL) e a reação foi aquecida para 90ºC sob um condensador de refluxo até a dissolução completa ocorrer. Uma solução de H3PO4 (61 mg, 0,63 mmol) em um IPA de 200 microL foi em seguida adicionada, e a reação foi removida do banho de óleo e deixada repousar e resfriar. No resfriamento um sólido foi precipitado, e este foi cole- tado por filtragem. Os sólidos foram secados em vácuo para fornecer o pro- duto como o sal de fosfato, 204 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,1 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 5,22, 1,32 Hz) 7,58 (m,2H),7,17 (dd, 1H, J=7,63,5,15 Hz), 6,98 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,72 (m, 2H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 -223,176 (td, J = 46,1, 15.9
Hz). MS (El): 419,1 (M+H). Esquema 1. O ácido carboxílico 1 foi reduzido em álcool 2 por ação de borano, que foi subsequentemente oxidado por meio de uma oxida- ção Swern ao aldeido 3 correspondente. O ânion de fluormetil fenil sulfona foiadicionadoa 3 para fornecer o intermediário 4, que foi desulfonilado sob condições redutivas usando amálgama de sódio para fornecer o fluorálcool
5. Este composto foi em seguida convertido em mesilato 6, que foi adiciona- do ao ânion do núcleo de pirazol, os diastereômeros resultantes foram sepa- rados por cromatografia de silica-gel para fornecer o único isômero desejado do derivado de pirrolidina de N-BOC 7. Este foi completamente desprotegido . sob condições acídicas para fornecer o intermediário avançado 8, que foi ' ' submetido à reação com o oxazolopiridina-2-tiol indicado em um procedi- ' ' mento de duas etapas, seguido por um procedimento de desproteção de ' duas etapas para fornecer o produto final 9 em boa produção e excesso di- ' astereomérico elevado. | POE BH, . THF OA Swemox BOC. HO | e, ' T8t OC OA 7 OH O0ºCaTA > oH 3 H | Fh tilfenil Eluometiteni soc. H oH NatHg). Na2HPO, soc, H oH | - LDA, THF, DA. metanol, -SC OX ' T78C2h 12h FT, 4a /TSOPh TT TOO 5 TF ' . F N. F 4 "NH MSCL EN, DCM — BOC, H OMs — NaH, DNF. N. 8 O CtoRT DA 60C, 16:36h 2 NONE >" + N Ra — E n N | $ NC E 7? Boc N N= ' SEM N ' F ny | sH F H ' N D os H & "N r N N. T aq. HCVTHF, nd om = 4 o nã dioxano, 70C, 2h E | N H — ()AgNO, NHOH, EtOH N 8 N < (3) (a) DCM, TFA, 1h C XY 9 )en | NA | (6) CH3OH NÍ4OH So min À /T o N Das FS | SEM H No ' Exemplo 71. Sal de ácido fosfórico 2-((3R)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin- 4-iI)-1H-pirazol-1-iJetillpirrolidin-1-iN[1,3]oxazolo[S, 4-bjpiridina
, 180/343
F
A n = N Cd | dx Este exemplo pode ser preparado seguindo as etapas 1 a 10 | para o exemplo 70, substituindo ácido (3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina- | 3-carboxílico para o isômero (S) na etapa 1. Todas as seguintes etapas são realizadas analogamente. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,1 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 5.22, 1,32 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 7,63, 5,15 Hz), 6,968 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 - (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,72 (m, 2H). 19F RMN (300 MHz, DMSO-d6): à -223,176 (td, J = 46,1, 15.9 Hz). MS (El): 419,1 (M+H). Exemplo 72. Trifluoroacetato de 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1H- Bpiragol-1-i)-2-fluoroetibpirrolidin-1-ihoxazolo 5 4-bjpiridina
O - . — w E | ds | O produto racêmico acima pode ser preparado seguindo as eta- pas1a9parao exemplo 70, utilizando ácido 1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidi- ' na-3-carboxílico racêmico na etapa 1. Alternativamente, a seguinte sequência pode ser usada para | acessar o produto racêmico. Etapa 1: 3-ffmetóxi(metil)amino]jcarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-bu- tia Ao ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico (0,1 9, ' 4,6 mmols) foi adicionado DMF (26 mL) seguido por hexafluorofosfato de N,N,N' Ni-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (2,6 g, 7,8 mmols) e |
N N-di-isopropiletilamina (3,9 mL, 22 mmois). HCI de N,O-dimetilhidroxila- mina (910 mg, 9,3 mmols) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas em cujo ponto LCMS e tlc indi- cram a conversão completa na amida Weinreb.
A mistura reacional foi dividi- ! daentreáguae kEtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extra- | ida com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi em seguida purificado por cromatografia de ' coluna (40 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 40 mL/minuto, gradiente | de0a90% de EtOAc/hexanos durante 20 minutos) para fornecer o compos- - to desejado, 0,15 gq. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 3,71 (s, 3H), 3,7-3,3 (m, 5H), 3,20 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (El): 203,1 (M-tBu + 2H), ' 185,1 (M-OtBu). Etapa 2: 3-acetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Uma solução de 3X4[metóxi(metil)amino]carbonil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (0,10 g, 3,87 mmols) em THF (11 mL) foi resfriada | para -78ºC, em seguida CH3MgBr a 3,0 M em éter (3,87 mL, 11,6 mmols) foi adicionado.
A reação foi mantida a -78ºC durante 1,5 hora, em seguida a- ' quecida para 0ºC durante 1 hora, em cujo ponto análise de cromatografia de camada fina indicou conversão completa em cetona.
A reação foi extinguida i com NHA4CI saturado e extraída com EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com NaCl saturada, secada sobre MgSOA4, e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi usado diretamente na reação seguinte. 1H — RMN (300 MHz, CDCI3):5 3,6-3,4 (m, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (El): 158,1 (M-tBu + 2H), 140,1 (M- OtBu). Etapa 3: 3-(1-[(trimetilsilil)óxilvinil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila N N-di-isopropilamina (631 microL, 4,50 mmol) foi adicionada a THF(4,2mL)e esta solução foi resfriada para -78ºC, em seguida n-butil-litio a 1,680 M em hexano (2,81 mL, 4,50 mmols) foi adicionado.
A reação foi man- tida a -78ºC durante 5 minutos, em seguida aquecida para 0ºC durante 15 minutos, em seguida resfriada novamente para -78ºC.
A esta foi adicionada uma solução de 3-acetilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 3,75 mmois) em THF (10 mL). Este foi mantido a -40ºC durante 20 minutos, em seguida TMSCI (714 microL, 5,683 mmols) foi adicionado.
A reação foi aque- cidade-40ºC para -10ºC durante 1,5 hora, em seguida a reação foi resfriada novamente para 40ºC, extinguida por adição de NAHCO3 saturado e extraí- da em EtOAc.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água seguido por solução de HCl a 0,1 N até o pH de lavagem acídica ser acídica.
A fase orgânica foi em seguida lavada duas vezes com água, em seguida NaCl sa- - turado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto, 0,11 gq. 1H RMN (300 MHz, CDCI3):5 3,95 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,40 ' (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 0,05 (m, 9H). MS (El): 230,1 (M-tBu + 2H). Etapad4: 3-(fluoroacetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila A uma solução de 3H41-l(trimetilsili)óxilvinil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (847 mg, 2,97 mmols) em CH3CN (26 mL) foi adi- cionado SelectFluor& (1,38 9, 3,88 mmols). A mistura foi agitada em tempe- ' ratura ambiente durante 1,5 hora, em cujo ponto a análise de LCMS indicou a conversão em fluormetil cetona.
A mistura reacional foi dividida entre NaHCO3 saturado e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vá- cuo para fornecer o produto bruto.
O produto foi purificado (409 de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 40 mUminuto, gradiente de O a 80% de EtO- Aclhexanos durante 20 minutos) para recuperar a fluormetil cetona, 351 mg. | 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 4,89 (d, 2H, J = 47,4 Hz), 3,35-3,15 (m, SH), | 2,10 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS (El): 176,0 (M-tBu + 2H), 158,1 (M-OtBu). Etapa 5: 3-(2-fluoro-1-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila Uma solução de 3-(fluoroacetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (245 mg, 0,16 mmol!) em CH3OH (0,61 mL) foi resfriada para 0ºC, e NaBH4 (28 mg, 0,74 mmol) foi adicionada.
A reação foi agitada a 0ºC duran- | te 30 minutos, em seguida uma amostra foi retirada e extinguida em H- CVEtOAc a 0,1 N e a análise subsequente de TLC indicou redução completa de cetona.
A reação foi extinguida por adição de 0,HCl a 1 N e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, em seguida NaCl saturado, secada sobre Mg9SO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produto bruto, 240 mg, que continuou sem outra purificação.
MS (El): 178,0 (M-tBu + 2H), 160,0 (M-OtBu). A síntese é concluída pelas seguintes etapas restantes mostra- daspeloexemplo?70. - Esquema 2. O ácido carboxílico 1 foi convertido na amida Wein- reb 2, que em seguida foi tratada com metil Grignard para fornecer uma boa ] produção de metil cetona 3. A cetona foi convertida no silil enol éter 4, que em seguida reagiu com Selectfluor& para fornecer fluormetil cetona 5. Redu- çãode5 com boroidreto de sódio forneceu o fluorálcool 6, que foi subse- quentemente absorvido para formar os compostos de fluormetil pirrolidina racêmicos por procedimentos ilustrados no esquema 1. O — HcideNOdimetil o soca Ao, hidroxilamina soe NA o, MeMgBr, THF, 7 DIEA, DMF, ta o/n 7 Í -78C | ' LDA, THF TMS | P [so " * SeledFluor, ACN | Bo IA, o BIA, A ah ?: 4 | BOC- À Nata Meo BOC- À | N F min N F 5 6 Exemplo 73. Trifluoroacetato de 3-(1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-B-il)pirrolidin-3- | 20 iN)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-il)propanonitrila nO NÊ N N—N ( PF 2 N Ns | Etapa 1: 3-(1-(tH-pirrolof2,3-bJpiridin-6-ilpirrotidin-3-i1)-3-(4-(7-((2-(trime- tilsilibetóxilmetil)-7H-pirrolof2, 3-dIpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-i)propanonitrita Hemi-hidrato de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-7-óxido (31 mg, 0,22 : 5 mmol, Sigma-aldrich) foi suspenso em CH3CN (0,4 mL) e sulfato de dimetila (25 microL, 0,27 mmol) foi adicionado.
A reação foi aquecida para 55ºC em - cujo ponto a solução tornou-se homogênea.
À reação foi mantida a 55ºC du- rante 16 horas.
À solução foi em seguida adicionada 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7- ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]pro- panonitrila (98 mg, 0,22 mmol, preparada no exemplo 15, etapas 1 a 3, omi- tindo a separação quiral realizada na etapa 2) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (75 microL, 0,45 mmol). A reação foi em seguida aquecida para 50ºC duran- . te 4 horas, em cujo ponto a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e E- “15 tOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl! saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida em vácuo para fornecer o produ- to bruto.
Este foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 20 mL/minuto, gradiente de O a 100% de EtOAc/hexanos durante 16 minutos) pararecuperar o produto, 31 mg.
MS (El): 554,2 (M+H). Etapa 2: trifluoroacetato de 3-[1-(1H-pirrolo[2, 3-bJpiridin-6-il)pirrolidin-3-i1]-3- [4-(7H-pirrolof[2, 3-djpirimiídin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila À 3-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il)-3-[4-(7 4[2-(trime- tilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (31mg,0,058 mmol) foram adicionados DCM (500 microl) e TFA (500 mi- croL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em se-
guida os solventes foram removidos e metanol (500 microL) e NH40H (500 microL) foram adicionados. Após 30 minutos, análise de LCMS indicou re- moção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos em vácuo e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters FractionlLynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 microM, 19 x 100 ! mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: acetonitrila (0,1% de TFA), taxa | de fluxo de 30 mL/minuto, para fornecer o produto como um sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3 12,61 (bs, 1H), 11,10 (bs, 1H), 8,97 (s, 1H), 878(s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (m, 1H), 7,10 (m, . 1H), 6,97 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,24 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 1,67 (m, 2H). MS (El): ' 424,0 (M+H). Esquema 3. Pirrolopiridina 1 foi tratada com sulfato de dimetila para formar o intermediário pirrolopiridina de 7-metóxi 2, que não foi isolado, porém diretamente reagido com o núcleo de pirrolidina 3 para fornecer o in- termediário avançado 4. O grupo de proteção SEM foi removido em um pro- cedimento de duas etapas para fornecer o alvo desejado 5. : sutafato de O = ati N dimetila == — õ H ACN55CoM NON Ê | Z o hemi-hidrato NOS | | 1 2 É 2 3 |
NON | SEM | | = DO "=
NON NON DO
K NH NN N Ó OS 1) DCM, TFA. 1h OZ OS | x SBN 2) CH;OH, NH.OH, X PJ | 30 min nO | Ás LL SEM Ns
H 4 5
Exemplo 74. 5-((38)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H- pirazol-1-iljetillpirrolidin-1-i)tieno[2,3-c]lpiridina-4-carbonitrila Nº N=
E OD mm Nn= Etapa 1. 5-clorotieno[2,3-c]piridina-4-carbonitrila A uma mistura de 3-tienilacetonitrila (1,16 g, 9,42 mmois), cloreto : de fosforila (10,1 g, 865,9 mmolis) foi adicionado DMF (2,2 mL, 28 mmol). À mistura resultante foi aquecida a 100ºC durante 2,5 horas. Cloridrato de hi- - droxilamina (1,28 g, 18,4 mmols) foi adicionado em porções e agitado duran- te mais 20 minutos. A solução de reação foi resfriada para temperatura am- bienteeo precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona para forne- cer o composto desejado como um sólido branco (26% de rendimento). LCMS (M+H)+: 194,9. Etapa 2. 5-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-djipirimidin-4-11)-1H- . pirazol-1-ilJetillpirrolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridina-4-carbonitrita Uma mistura de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-il]-3-[4-(7[2-(trimetil- : silil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-iljpropanonitrila (de exemplo 15, etapa 3; 18 mg, 0,041 mmol), S-clorotieno(2,3-c]piridina-4- carbonitrila (18 mg, 0,095 mmol) e DIPEA (20 uL, 0,1 mmol) em etanol (0,09 mL) foi aquecida até o refluxo durante 2,5 horas. Ela foi purificada por LCMS (coluna Sunfire C18 de 19x100 mm), eluindo com um gradiente de acetoni- trila/água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto) para fornecer 7 mg de sólido amarelo claro (30% de rendimento). LCMS (M+1): 596,0. O sólido amarelo claro acima (7 mg) foi agitado em 0,5 mL de DCMe0,5mLdeTFA durante 1 hora. À mistura foi concentrada e o resíduo foi agitado em 50 ul EDA e 1 mL de MeOH durante 1 hora. A solução de re- ação foi purificada por LCMS (coluna C18 19x100 mm) eluindo com um gra-
diente ACN/H2O0 contendo 0,15% de NH40H a 30 mL/minuto) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (1,6 ma, 8% de rendimento). LCMS (M+H)+: 466,1. Exemplo 75. 5-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- irazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iNtieno[3 2-b]piridina-6-carbonitrila N=" a N N ' : H Etapa 1. 3-acetiltiofeno oxima - A uma solução de 1-(3-tienil)etanona (1,49 g, 11,8 mmols) em etanol (43 mL) e água (13 mL), cloridrato de N-hidroxiamina (1,96 o, 28,2 mmolis)e acetato de sódio (2,32 g, 28,3 mmols) foram adicionados sequen- | cialmente.
A solução resultante foi refluxada durante 1 hora, em seguida 100 mL de água fria foram adicionados e precipitado resultante foi coletado para produzir o composto desejado como pó branco (816 mg, 49%). LCMS . (M+H)+: 142,0. Etapa2. 5-clorotienof3,2-bjpiridina-6-carbonitrita | : A uma solução de oxima de 3-acetiltiofeno (0,816 g, 5,78 mmolis) | em éter (20 mL) foi adicionado cloreto de fosforila (5,2 mL, 56 mmois) gota a | gota a 10ºC durante 20 minutos.
A mistura resultante foi agitada a 10ºC du- rante 2 horas.
DMF (1,1 mL, 14,5 mmols) foi em seguida adicionado gota a gotaearmistura foi aquecida para ebulição do éter.
O aquecimento foi conti- nuado até todo o éter ter sido removido e temperatura da mistura reacional alcançar 110ºC.
A mistura reacional foi aquecida a 110ºC durante 1 hora.
Cloridrato de hidroxilamina (0,800 g, 11,5 mmols) foi adicionado em porções durante 15 minutos e agitado durante mais 20 minutos.
A solução de reação foiresfriada para temperatura ambiente e a mistura resultante foi vertida em ' uma mistura de 40 g de gelo e 60 g de água com agitação.
O precipitado | amarelo que se formou foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto desejado (449 mg, 40%). LCMS (M+H)+: 195,0. Etapa 3 5-((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolof2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)tieno[3,2-bjpiridina-6-carbonitrila Uma mistura de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-11]-3-[4-(7-([2-(trimetilsi- liletóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (18 mg, 0,041 mmol; de exemplo 15, etapa 3), 5-clorotieno[3,2-b]piridina-6- carbonitrila (18 mg, 0,095 mmol) e DIPEA (20 uL, 0,1 mmol) em etanol (0,1 mL) foi aquecida até o refluxo durante 2,5 horas. Ela foi purificada por LCMS (coluna Sunfire C18 de 19x100 mm), eluindo com um gradiente de acetoni- trilafágua contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 30 mL/minuto) para - fornecer 7 mg de amarelo sólido (30% de rendimento). LCMS (M+1): 596,2. O sólido amarelo (7 mg) foi agitado em 1 mL de DCM e 1 mL de : TFA durante 1 hora. Ele foi concentrado e o residuo foi agitado em 50 ul de EDA e 1 mL de MeOH durante 1 hora. A solução de reação foi purificada por LCMS (coluna C18 de 19x100 mm) eluindo com um gradiente ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H at 30 mL/minuto) para fornecer o composto de- sejado como um sólido branco (2,0 mg, 10% de rendimento). LCMS (M+H)+: 466,0. ' Exemplo 76. 2-((3S8)-3-[(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-iljetilpirrolidin-1-iI)-<A4-hidroxitiofeno-3-carbonitrila É N Ss o &
NO SFR 2 n Etapa 1. 2,4-dibromo-3-metiltiofeno Uma suspensão de zinco (1,94 g, 29,7 mmols) em ácido acético (5,20 mL, 91,4 mmois), água (14,0 mL) e THF (2,0 mL) foi conduzida a um refluxo suave, e em seguida o aquecimento foi removido. 2,3,5-tribromo-4- metiltiofeno (de TCI; 10,0 g, 29,9 mmols) em THF (0,1 mL) foi em seguida adicionado gota a gota em uma taxa que a mistura reacional manteve-se refluxante.
Após a adição ser concluída, a mistura foi refluxada durante a noite, e em seguida resfriada para temperatura ambiente e extraída com a- cetato de etila.
Um extrato orgânico foi lavado com água, NaHCO3 saturado, e salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado.
Destilação do produto bruto sob vácuo elevado forneceu o composto desejado como líquido incolor (4 g, 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,22 (s, 1H), 2,20 (s, 3H). Etapa 2. 2,4-dibromo-3-(bromometil)tiofeno Uma suspensão de 2,4-dibromo-3-metiltiofeno (1,89 g, 7,38 mmols) e N-bromossuccinimida (1,42 9, 7,98 mmois) e 2,2'-azobis(isobuti- ronitrila) (de Aldrich 10,3 mg, 0,0626 mmol) em tetracloreto de carbono (15,4 - mL) foi aquecida para 80ºC durante 2 horas.
A suspensão de reação foi res- friada para temperatura ambiente.
O precipitado foi filtrado e lavado com pe- ' quena quantidade de DCM.
O filtrado foi concentrado para fornecer a solid.
O bruto material foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa3 Acetato de (2,4-dibromo-3-tieniljmetila A uma solução de 2,4-dibromo-3-(bromometil)tiofeno (2,47 9, 7,38 mmolis) em DMF (20 mL) foi adicionado acetato de sódio (3,02 g, 36,9 mmol). A mistura foi aquecida a 110ºC durante 3 horas.
A solução de reação ' foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e á- gua A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez.
Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SOA4, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por coluna de ! sílica-gel (0% a 10% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado como óleo claro (1,89 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): à 7,57(s,1H),5,06(s,2H),2,05(s, 3H); LCMS (M+Na)+: 336,7. Etapa 4. (2, 4-dibromo-3-tienil)]metano! A uma solução de acetato de (2 4-dibromo-3-tienil)]metila (1,89 g, 6,02 mmols) em acetonitrila (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado NaOH à 50% em água (50:50, água:hidróxido de sódio, 0,651 mL, 18,0 mmois). À solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
À solução de reação foi diluída com H2SO4 a 2 N e acetato de etila.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SOA4, filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel (0% a 15% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (1,46 g, 89%). LCMS (M+H-H20)+: 254,9. Etapa5. 2,4-dibromotiofeno-3-carbaldeído A uma solução de (2,4-dibromo-3-tienil)metanol (1,46 g, 5,37 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2,5 9, 5,9 mmolis). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas.
A solução de reação foi diluída com éter e NaHCO3 saturado.
Após agitação durante 1 hora, a mistura reacional foi filtrada através de uma . almofada de celite.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca- ' dos sobre Na2SOA4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o com- posto desejado (1,45 g, 100%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação Etapa 6. Oxima de 2,4-dibromotiofeno-3-carbaldeído A uma solução de 2,4-dibromotiofeno-3-carbaldeído (1,45 g, 5,37 mmols) em etanol (19,5 mL) e água (5,9 mL) foram adicionados clori- ' drato de N-hidroxiamina (0,410 g, 5,91 mmols) e acetato de sódio (0,617 9, 7,52 mmols) sequencialmente.
A solução resultante foi refluxada durante 1 hora. o solvente orgânico foi removido em vácuo e a solução foi diluída com água.
O precipitado resultante foi coletado e secado sob vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido branco (1,38 g, 90%). LCMS (M+H)+: 285,8. Etapa7 2,4-dibromotiofeno-3-carbonitrila A uma solução de oxima de 2,4-dibromotiofeno-3-carbaldeído (1,37 g, 4,81 mmolis) em piridina (15 mL) foi adicionado cloreto de metanos- sulfonila (1,5 mL, 19 mmolis). Ela foi aquecida a 60ºC durante 2 horas.
A so- lução de reação foi diluída com acetato de etila e solução de CuSO4 satura- da A camada orgânica foi lavada com CuSO4 duas vezes, seguido por so- lução de HCl a 1 N e salmoura, secada sobre Na2SOA4, filtrada e concentra- da.
O resíduo foi purificado por coluna de silica-gel (0 a 10% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (1,18 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 7,73 (s, 1H). Etapa 8. 4-bromo-2-((38)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilietóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3-dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)tiofeno-3- carbonitrila ' Uma mistura de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-11]-3-[4-(7-f[[2K(trimetilsi- ! lietóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ipropanonitrila (122 mg, 0,279 mmol; de exemplo 15, etapa 3), 2,4-dibromotiofeno-3- carbonitrila (83,0 mg, 0,311 mmol) e DIPEA (53,4 ul, 0,307 mmol) em tetra- ' fluoroborato de 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3-io (315 mg) foi aquecida a - 120ºC durante 2 horas.
A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraí- ' da com acetato de etila.
Os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SOA, filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado com coluna | desílica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (88 mg, 50%). LCMS (M+H)+: 623,0, 625,1. Etapa 9. 2-((38)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-djpirimidin-4-i)- 1H-pira- zol-1-iletilpirrolidin-1-il)-4-hidroxitiofeno-3-carbonitrila ' A uma solução de 4-bromo-2-((38)-34(1S)-2-ciano-1-[4-(74[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetilhpirro- i lidin-1-il)tiofeno-3-carbonitrila (16,1 mg, 0,0258 mmol) em DCM (0,50 mL) foi adicionado TFA (0,50 mL). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em metano! (1 mL) e tratado com (100 yuL, 1,50 mmol). A solução dereação foi agitada durante 1 hora e diluída com metanol de EDA e purifi- cada por LCMS (coluna C18 19x100 mm) eluindo com um gradiente ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H a 30 mL/min para fornecer o compos- to desejado como um sólido branco (5,7 mg, 51%). LCMS (M+H)+: 431,1. Exemplo 77. 4-bromo-2-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4) 1H-pirazol-1-iljetilypirrolidin-1-iN)tiofeno-3-carbonitrila |
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NOS ta, nOON | Etapa 1. 4-cloro-2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNtiofeno-3-car- bonitrila
A uma solução de 4-bromo-2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(74([2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirro- lidin-1-iDtiofeno-3-carbonitrila (de exemplo 76, etapa 8; 21 mg, 0,034 mmol) em piridina (100 ul) foi adicionado monocioreto cuproso (16,7 mg, 0,168 mmol) A mistura resultante foi aquecida a 120ºC durante a noite. A solução de reação foi diluída com metanol e purificada com LCMS preparativa (colu- na Sunfire C18 de 19x100 mm eluindo com um gradiente ACN/H20 conten- | do 0,1% de TFA em 30 mL/minuto) para fornecer o composto desejado (3,2 mg, 16%). LCMS (M+H)+: 579,2. Etapa 2 4cloro-2-((38)-3-1(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirroto[2,3-aAJpirimidin-4-i1)- - 1H-pirazol-1-iljetilpirrolidin-1-iN)tiofeno-3-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de ] exemplo 77, usando 4-cloro-2-((38S)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7-([2(trimetilsi- lil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1 H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1- iDtiofeno-3-carbonitrila como o material de partida. LCMS (M+H)+: 449,1. Exemplo 79. 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-10)-1H- pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNtiofeno-3 A4-dicarbonitrila | Nã PP - 8 o
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H Etapa 1. 2-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- fof2,3-dipirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)tiofeno-3, 4- dicarbonitrita A uma solução de 4-bromo-2-((3S)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7-([2- (trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirro- lidin-1-iNYtiofeno-3-carbonitrila (de exemplo 76, etapa 8; 30,0 mg, 0,0481 mmol) em NMP (0,4 mL) foi adicionado cianeto de zinco (28,2 mg, 0,240 mmol). Tetracis(trifeniltfosfina)paládio(0) (13,9 mg, 0,012 mmol) e a solução | foi estimulada com nitrogênio. À solução foi aquecida a 150ºC durante 15 minutos em um reator de micro-ondas. A solução de reação foi diluída com metano! e purificada por LCMS preparativa (coluna Sunfire C18 de 19x100 mm eluindo com um gradiente ACN/H20 contendo 0,1% de TFA em 30 —mL/minuto) para fornecer o composto desejado (8,3 mg, 30%). LCMS (M+H)+: 570,2. Etapa 2. 2-((38)-3(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin-4-11)-1H- : pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)tiofeno-3, 4-dicarbonitrita Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 77, usando 2-((3S)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilme- - til--7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNtiofeno-3,4- dicarbonitrila como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d86): 5 ' 12,06 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 4,80 (m, 1H); 3,69-3,16 (m, 6H); 2,96 (m, 1H); 1,72 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 440,1. Exemplo 80. 2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pira- zol-1-iIJetil)pirrotidin-1-iNtiofeno-3 A-dicarbonitrila : F FF | Sa Ss ' . nº 2) ”
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H Etapa 1. 4-bromo-2-((3S)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-ff2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolof2,3-dlpirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iDtiofeno-3- carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 76, etapa 8, usando 4-(142-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)-1H- pirazol-4-i1)-7 -([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de e xemplo?70, etapa 7) e 2,4-dibromotiofeno-3-carbonitrila como o material de partida. LCMS (M+H)+: 616,2, 618,2. | |
Etapa 2. 2-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iD)tiofeno-3, 4-dicarboniítrita Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 79, etapa 1, usando 4-bromo-2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7([2-(trime- tilsilijetóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1- iNtiofeno-3-carbonitrila como o material de partida. LCMS (M+H)+: 563,2. Etapa 3. 2-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-i1)- 1TH-pirazol-1- ' ilJetilbpirrotidin-1-il)tiofeno-3, 4-dicarbonitrila ' Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo77, usando 2-((3S)-342-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H- - pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljetil)pirrolidin-1-iN)tiofeno-3,4- dicarbonitrila como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ' 8,73 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 4,97-4,69 (m, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,55 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,94 (m, 1H);1,72(m, 2H) LCMS (M+H)+: 433,1. Exemplo 81. 2-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirrol-1- ilJetil»pirrolidin-1-iN)tiofeno-3,4-dicarbonitrila (dois enantiômeros isolados)
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TT Le N Etapa 1. 4-bromo-2-(3-(2-ciano-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- lof2,3-djpirimidin-4-11)-1H-pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)tiofeno-3-carbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 76, etapa 8, usando 3-pirrolidin-3-11-3-[3-(74[2-(trimetilsili)etóxilme- til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirrol-1-il]propanonitrila (de exemplo 33, etapa 3) e 2,4-dibromotiofeno-3-carbonitrila como os materiais de partida. LCMS calculada para C28H33BrN7OSSi(M+H)+: m/z = 622,1, 624,1. Etapa 2. 2-(3-f2-ciano-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dJpiri-
midin-4-11)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNtiofeno-3, 4-dicarbonitrila Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 79, etapa 1, usando 4-bromo-2-(3-(2-ciano-1-[3-(74[2-(trimetil- silil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1- | iltiofeno-3-carbonitrila como o material de partida.
Este material foi separado por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralpak AD-H, Su, 20 x 250 mm, elu- indo com 80% de EtoH/Hexanos, 8 mL/minuto) para fornecer enantiômero 1 | (primeiro a eluir) e enantiômero 2 (segundo a eluir). LCMS (M+H)+: 569,2. | Etapa 3. 2-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolof[2, 3-d]pirimidin-4-il)- TH-pirrol-1- iletipirrolidin-1-iNtiofeno-3, 4-dicarbonitrita (dois enantiômeros isolados) - Cada enantiômero da última etapa foi desprotegido separada- mente por agitação sequencialmente em uma mistura de 1:1 de TFA/DCM S durante 1 hora, remoção de solvente, em seguida agitação em metanol (1,5 mL) contendo EDA (0,2 mL) durante 30 minutos.
HPLC/MS preparativa (co- luna C18 (19x100 mm) eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar os produtos.
Enantiômero 1 LCMS (M+H)+: 439,0; Enantiômero 2 LCMS (M+H)+: 439,1. Exemplo 82. 4-((38)-31(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H- ' pirazol-1-ilfetil)pirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-S-carbonitrila . 1 DD ' CC [> | Zn ON mm Z ] | 20 NO Etapa 1. 2,4-dicloro-1,3-tiazol-5-carbaldeído | A uma suspensão de 2, 4-tiazolidinadiona (10,0 g, 85,4 mmois) | em cloreto de fosforila (48,0 mL, 515 mmols) a 0ºC foi adicionado DMF (7,3 mL, 94 mmols) gota a gota.
A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
A mistura foi em seguida aquecida a 85ºC durante 1 hora antes da agitação a 115ºC durante 3,5 ho- ras.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi cuidadosa-
mente vertida em gelo com agitação lenta.
A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado, água, secados sobre MgSOA4, filtrados, e concentrados. . O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (0% a 20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado como sólido esbranquiça- do (8,1 g, 52%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9,92 (s, 1H); LCMS (M+H- CO)+: 153,9 Etapa 2. 2,4-dicloro-5-(1, 3-dioxolan-2-il)-1,3-tiazol A uma mistura de 2,4-dicloro-1,3-tiazol-5-carbaldeído (4,0 9, 22 mmois)e1,2-etanodiol (3,6 mL, 64 mmolis) em tolueno anidroso (50 mL) foi - adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,31 g, 1,5 mmol). O frasco foi ajustado com uma armadilha Dean-Stark e a mistura aquecida até ] o refluxo durante 3,5 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi extinguida com solução de Na2CO3 a 10%. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os extratos combinados foram la- vados com saimoura, secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados.
O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (0% a 30% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o composto desejado como óleo amarelo (1,47 g, 84%).1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 6,03 (s, 1H); 1,40 (m, 4H); LCMS 2 20 (M+H)+:225,9. Etapa 3. 4-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-1,3-tiazol A uma solução de 2,4-dicloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-1,3-tiazol (0,1 g, 4,4 mmois) em THF(20 mL) a -78ºC foi adicionado n-butil-litio a 2,5 M em hexano (2,28 mL, 5,689 mmols) gota a gota.
A solução escura resultante foi agitada a-78ºC durante 75 minutos.
A reação foi extinguida com água e em seguida vertida em salmoura.
A camada aquosa foi extraída com acetato de | etila três vezes.
Os extratos combinados foram secados sobre MgSOA4, fil- trados, e concentrados.
O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (0% a 30% de acetato de etila/hexano) para fornecer o composto desejado como um óleo amarelo (770 mg, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,74 (s, 1 H), 6,48 (s, 1H); 1,40 (m, 4H); LOMS (M+H)+: 191,9. Etapa 4. 4-cloro-1,3-tiazol-S-carbaldeído
A uma solução de 4-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-i)-1,3-tiazol (0,75 g, 3,9 mmois) em THF (10 mL) foi adicionada solução de HCl a 5,0 M em água (2 mL, 10 mmolis). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A solução de reação foi vertida em salmoura e extraída com acetato de etila três vezes.
Os extratos combinados foram lavados com bi- carbonato de sódio saturado, salmoura, secados sobre MgSOA4, filtrados, e concentrados para fornecer o composto desejado como um sólido esbran- quiçado (0,53 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,16 (s, 1 H), 9,03 (s, 1H). Etapa5. 4-cloro-1,3-tiazol-S-carbaldeído oxima - A uma solução agitada de bicarbonato de sódio (0,17 g, 2,0 mmolis) em água (6,4 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,14 9, : 2,0 mmois) em porções.
À uma mistura foi adicionada uma solução de 4- cloro-1,3-tiazol-S5-carbaldeido (0,30 g, 2,0 mmolis) em etanol (2,0 mL). A mis- turafoi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A solução de rea- ' ção foi diluída com água.
O precipitado resultante foi coletado e secado sob vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido branco (0,25 9, 76%). 1H RMN (300 MHz, CD30D): 5 9,02 (s, 1 H), 7,83 (s, 1H); LCMS " (M+H)+: 162,9. Etapa6.4-cloro-1,3-tiazol-S-carbonitrila A mistura de oxima de 4-cloro-1,3-tiazol-S-carbaldeído (0,24 9, 1,5 mmol) e anidrido acético (1,2 mL, 13 mmol) foi aquecida a 140ºC durante 3 horas.
A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um sólido mar- rom (65 mg, 30%). O bruto material foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 7. 4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolof2,3-dipirimidin-4-i)-1H-pirazol-1- ilJetillpirrolidin-1-i)-1, 3-tiazol-S-carbonitrila (enantiômero simples) Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 74, etapa 2, usando (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetil- sililetóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (de exemplo 15, etapa 3) e 4-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrila como os materiais de partida, LCMS (M+H)+: 416,1.
Exemplo 83. 5-(3-(2-fluoro-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1)-1H-pirrol-1- iNetilpirrolidin-1-iI)-1 3-tiazol-4-carbonitrila (enantiômero simples) N&
CS
N N SE |
A
H Etapa 1. 3-[[E)-2-fluoro-2-(fenilsuifonil) vinillpirrolidina-1-carboxilato de terc- butila A uma mistura de 3-[2-fluoro-1-hidróxi-2-(fenilsulfonil)etil] pirroli- . dina-1-carboxilato de ferc-butila (sintetizado de acordo com o procedimento de exemplo 70 etapa 3, usando terc-butil-3-formilpirrolidina-1-carboxilato como o material de partida, 0,53 g, 1,4 mmol) e trietilamina (0,80 mL, 5,7 : 10 mmols) em DCM (7,8 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de metanossulfonila (132 uL, 1,70 mmol). À mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora em seguida aquecida para temperatura ambiente. Após 4 horas, outra porção de trietila- . mina (2,0 eq) foi adicionada e agitada durante a noite. A solução de reação foi diluída com salmoura e a camada aquosa foi extraída com DCM três ve- * 15 zes Os extratos combinados foram secados sobre MgSOA4, filtrados, e con- centrados. O resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel (0% a 40% de | acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado (350 mg, | 69%). LCMS (M+Na)+: 378,1. | Etapa 2 3-f2-fluoro-2-(fenilsulfonil)-1-[3-(7-(f2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolof2,3-dipirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila | A uma mistura de 4-(1H-pirrol-3-i1)-7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- | 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de exemplo 33, etapa 1; 0,33 g, 0,1 mmol) e 3- [(E)-2-fluoro-2-(fenilsulfonil)vinil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,35 qg 0,98 mmol) em acetonitrla (6,0 mL) foi adicionado 1,8-diazabici- clo[5,4,0]Jundec-7-eno (180 ul, 1,2 mmol) e a solução de reação foi agitada a 65ºC durante 36 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de silica-gel (0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto desejado como 1: 1 de dois diastereômeros (134 mg, 20%). LCMS (M+H)+: 670,3. Etapa 3. 3-(2-fluoro-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]piri- midin-4il)-1H-pirrol-1-illetilpirroltidina-1-carboxilato de terc-butila Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de exemplo 70, etapa 4, usando 3-(2-fluoro-2-(fenilsulfonil)-1-[3-(7-([2-(trimetil- sili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como o material de partida.
Dois diastereômeros foram isolados usando coluna de sílica-gel eluindo com 5 a 60% de acetato - de etila/hexanos.
LCMS (M+H)+: 530,1. Etapa 4. 4-[1-(2-fluoro-1-pirrolidin-3-iletil)- 1H-pirrol-3-i1]-7-([2-(trimetilsilil)etó- : xilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dipirimidina A uma solução de 342-fluoro-1-[3-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidina-1-carboxilato de ' terc-butila (104 mg, 0,196 mmol;) em DCM (0,5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em 1,4-dioxano(0,5 mL, 2,0 mmols). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos.
O solvente foi re- movido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH a 0,1 N.
O aquoso foi extraído i com acetato de etila.
Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados, e concentrados para fornecer o composto desejado como uma go- ma pegajosa marrom (86 mg, 100%). LCMS (M+H)+: 430,1. Etapa 5. 5-(3-(2-fluoro-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-djpi- rimidin-4-iI)-1H-pirrol-1-iletil)pirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-4-carbonitrila A uma mistura de 4-[1-(2-fluoro-1-pirrolidin-3-iletil)- 1H-pírrol-3-il]- 74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (diastereômero 2 de etapa 3) (54 mg, 0,12 mmol) e 5-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrila (29,5 mg, 0,156 mmol) foi adicionado tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3- io(0,2mL)e DIPEA (32,4 ul, 0,186 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120ºC durante 3 horas em seguida resfriada para temperatura ambiente.
A solução de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água.
A ca-
t 201/343 mada orgânica foi secada sobre MgSOA4, filtrada, e concentrada.
O resíduo foi diluido com metano! e purificado por LCMS preparativa (coluna C18 (19x100 mm) eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40OH) para fornecer o composto desejado (20 ma, 28%). Os enantiôme- ros foram separados por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralcel OD-H, 54, 20 x 250 mm, 20% de EtoH/Hexanos, 12 mL/minuto). Enantiômero de- sejado 1 (primeiro a eluir) foi coletado (12,7 mg, 18%). LCMS (M+H)+: 538,2. Another enantiômero 2 (segundo a eluir) foi coletado (6,2 mg, 9%). LCMS (M+H)+: 538,2 Etapa 6. 5-(3-(2-fuoro-1-[3-(7H-pirrolof2, 3-dIpirimidin-4-11)-1H-pirrol-1-ilJetil)- - pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (enantiômero simples) O enantiômero desejado 1 (de etapa 5) foi tratado com 1:1 de ' TFA/DCM durante 1 hora, concentrado novamente, e agitado em uma solu- ção de metanol (1 mL) contendo 0,2 mL de EDA durante 30 minutos.
O pro- duto foi purificado por meio de LCMS preparativa (coluna C18 (19x100 mm) ' eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) para fornecer o composto desejado.
LCMS (M+H)+: 408,1. | Exemplo 84. Trifluoroacetato de 4-((S)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- ' 4-11)-1H-pirazol-1-11)-2-cianoetil)pirrolidin-1-i)pirimidina-S-carbonitrila ==N | NE à. ] TFA Z ' 20 H Etapa 1: (38)-3-[(38)-1-(5-iodopirimidin-4-il)pirrolidin-3-1)-3-[4-(7-([2-(trime- | tilsilietóxilmetil)-7H-pirrolto[2, 3-dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- ' pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-l]Jpropanonitrila (60,0 mg, 0,1371 | mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com 4-cloro-S-iodopirimídina (WO 2008/079965; 48,35 mg, 0,2011 mmol) e DIPEA (36,0 ul, 0,2067 mmol) e foi dissolvida em NMP (0,40 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. O resíduo foi purificado em LC preparativa para fornecer o produ- to. Este foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado e o extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido em vácuo e foi transportado na reação seguinte. MS (El): 642 (M+H) Etapa 2: 4-((S)-S-((S)-2-ciano-1-(4-(7-((2-(trimetilsili)etóxi)Dmetil)- TH-pirro- lof2,3-dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)etil) pirrolidin-1-i)pirimidina-S-carbonitrita Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 3-[1-(5-iodopiri- midin-4-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 A[2-(trimetilsili) etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]Jpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (32,0 mg, 0,0499 mmol) foi dis- solvida em DMF (0,3 mL) e cianeto de zinco (17,6 mg, 0,150 mmol!) foi adi- - cionado. A reação foi desgaseificada, tetracis(trifeniifosfina)paládio(0) (11,5 mg, 0,00998 mmol) foi adicionado e aquecido a 100ºC durante 4 horas, em ] cujo tempo a análise de LCMS mostrou que existia principalmente o produto. A reação foi filtrada e o produto foi purificado por LC preparativa. MS (El): S541(M+H) ' Etapa 3: triluoroacetato de 4-((S)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-iI)-2-cianoetil)pirrolidin-1-il)pirimidina-S-carbonitrita O produto de etapa 2 foi desprotegido (CH2CI2/TFA; Me- ' OH/NH4O0H) como no exemplo 1, e o produto foi purificado por LC (método de ACN/água/TFA como no exemplo 5). MS (El): 411 (M+H).
' Exemplo 85. bis(trifluoroacetato) de 4-(1-[2-fluoro-1-[(38)-1-(5-fluoro-2,3-di- hidrotieno[2,3-b]piridin-6-i)pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-1I)-7H-pirrolo[2,3- ' dlpirimidina | FE ' AN Do — N N= & 2TFA : n=C | 4 Etapa: 3-[(E)-2-etoxivinil]-2,5,6-tnfluoropiridina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 3-cloro-2,5,6- trifluoropiridina (de Lancaster Synthesis Inc.; 0,1 g, 5,97 mmols) foi dissolvi- da em tolueno (6,7 mL) com (2-etoxietenil)tri-n-butiltina (de Synthonix Corpo-
ration; 2,01 g, 5,57 mmols) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (348,0 mg, 0,3012 mmol) e foi desgaseíificada.
A reação foi aquecida até o refluxo du- rante 4 horas após cujo tempo a análise de TLC mostrou que a maioria do material de partida foi consumida.
A mistura reacional foi submetida à cro- matografia usando 3% de EtOAc/hexanos para fornecer 3-[(E)-2-etoxivinil]- | 2,5,6-trifluoropiridina contaminada com algum cloreto de butiltina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,41 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H0, 5,35 (dd, 1H), 1,40 (q, 2H), | 1,30 (t, 3H). | Etapa 2: 1-etóxi-2-(2,5,6-trifluoropiridin-3-il)etanol A 3-[(E)-2-etoxivinil]-2,5,6-trifluoropiridina de etapa 1 em THF - (26,6 mL) e HCl a 5,0 M em água (17 mL, 83 mmolis) foi adicionada e agita- da a 25ºC durante 20 horas, em cujo tempo a análise de TLC de uma prepa- : ração de amostra (EtOAC/NaHCO3) mostrou a ausência de material de par- tida.
A reação foi neutralizada com NaHCO3 e foi dividida entre éter e água eoextrato de éter foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido ' em vácuo.
À análise de RMN não mostrou nenhum pico de aldeído e foi consistente com o 1-etóxi-2-(2,5,6-trifluoropiridin-3-il)etanol de hemiacetal de | etila.
O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 30% de | éter/hexanos para fornecer o produto (0,75 g, 61% para as duas etapas). | Análise de HPLC mostrou um pico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,72 (m, | | 1H), 5,42 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H), 2,90 (m, | 2H), 1,35 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). Etapa 3: 2-(2,5,6-trifluoropiridin-3-il)etano! Em um tubo selado de 10 mL 1-etóxi-2-(2,5,6-trifluoropiridin-3- ' iletanol (250,0 mg, 1,130 mmol) foi dissolvido em THF (10,0 mL) e HCl a 0,1 | M em água (5,0 mL, 5,0 mmols) foi adicionada a reação foi aquecida a 75ºC durante 90 minutos e foi neutralizada com NaHCO3 e foi extraída com éter.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e a análise de RMN do bruto : indicou que foi o 2-(2,5,6-trifluoropiridin-3-il)etano-1,1-diol de hidrato de alde- | ido.
Em um tubo selado de 10 mL o bruto 2-(2,5,6-trifluoropiridin-3- il)etano-1,1-diol (138,0 mg, 0,7146 mmol) foi dissolvido em isopropil álcool
(8,0 mL) e tetraidroborato de sódio (16,22 mg, 0,4287 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0ºC durante 2 horas e foi extinguida com NHA4CI e foi extraída com éter. O produto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 2-(2,5,6-trifluoropiridin-3-i)etano! (80 mg). 1H RMN (400 MHz, CD30D): 57,90 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,80 (m, 2H). Etapa 4: etanotioato de S-[2-(2,5, 6-trifluoropirnidin-3-il)etila] Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 2-(2,5,6-trifluoro- piridin-3-il) etanol (0,520 g, 2,94 mmolis) foi dissolvido em THF (13,0 mL) com trifenilfosfina (0,770 g, 2,94 mmolis). A solução foi resfriada a 0ºC, azodicar- boxilatode di-isopropila (0,578 mL, 2,94 mmols) foi adicionado, e 10 minutos . depois, ácido tioacético (0,210 mL, 2,94 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0ºC durante 60 minutos. TLC, LC e LCMS mostraram -50% de : conversão no produto. A reação foi extinguida com NaHCO3 saturado e foi dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, —secado (mgSO4), e removido em vácuo. A reação foi submetida à cromato- " grafia em silica-gel usando 2% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto contaminada com pequena quantidade de impurezas (0,309). 1H RMN (400 i MHz, CDCI3): 5 7,60 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
' Etapa 5: 5,6-difluoro-2,3-di-hidrotieno[2, 3-bjpiridina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo S-[2-(2,5,6-tri- fluoropiridin-3-il)etil] etanoticoato (190,0 mg, 0,80773 mmol) foi dissolvido em THF (30,0 mL) e água (30,0 mL) e foi desgaseificado. Na reação foi adicio- nado hidróxido de sódio a 0,1 M em água (7,8 mL) e foi agitada a 25ºC du- rante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente 2- (2,5,6-trifluoropiridin-3-il)etanotiol. A reação foi agitada durante 2 dias em cujo tempo a análise de LCMS mostrou dissulfeto, e algum produto. A mistu- ra reacional foi dividida entre éter e água e extrato de éter foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido em vácuo. Em seguida ele foi sub- metido à cromatografia em silica-gel usando 3% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto (13 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,29 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,25 (m, 2H).
Etapa 6: 4(1-f2-fluoro-1-[(3S8)-1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2, 3-bjpirídin-6-
ilpirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-i1)- 7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-dlpirimidina 4-(1-(2-Fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]Jetil)-1H-pirazol-4-11)- 7 -f(2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 31,58 mg, 0,073332 mmol) foi misturada com &5,6-difluoro-2,3-di- hidrotieno[2,3-b]piridina (12,7 mg, 0,0733 mmol) e DIPEA (21,88 ul, 0,1256 | mmol) e foi dissolvida em NMP (0,24 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 5 h em cujo tempo a análise de LCMS mostrou algum produto pre- sente. O produto foi purificado por LC (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer the purificado material. MS (El): 584 (M+H). - Etapa 7: bis(trifluoroacetato) de 4-(1-f2-fluoro-1-[(3S)-1-(5-fluoro-2,3-di-hidro- tieno[2, 3-bjpiridin-6-il)pirrolidin-3-ilJetil)- 1H-pirazol-4-i1)- 7H-pirrolo[2, 3-d]pirimi- ' dina 4-(1-(2-Fluoro-1-[(38)-1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6- ibDpirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-11)-7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirro- ' lo[2,3-d]pirimídina foi desprotegida (TFA/CH2CI2; MeO0H/NH4O0H) como no exemplo 1, e o composto desprotegido foi purificado em LC preparativa (mé- todo ACN/TFA como no exemplo 5) para fornecer o produto. MS (El): 454 . (M+H). 1H RMN(CD30D): 5 8,92 (m, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,85 (m,1H),7,30(m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H). | Exemplo 88. tetracis(trifluoroacetato) de 4-(1-(2-fluoro-1-[(3S)-1-(5-fluoro-1,1- ! dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-iJetil)-1H-pirazol-4-il)- | 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidina F | os 4 | — N — ! e | a n=( | 47TFA 9
N Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo bis(trifluoroace- tato) de 4-(1-(2-fluoro-1-[(3S)-1-(S-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-
iDpirrolidin-3-ilJetil)-1 H-pirazol4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de exemplo 85; 3,0 mg, 0,0044 mmol) foi dissolvida em metanol (0,1 mL) e água (0,30 mL) foi adicionada.
Na reação foi adicionado Oxone8& (5,4 mg, 0,0088 mmol) e foi agitado a 25ºC durante à noite em cujo tempo a análise de LCMS mos- ' trou principalmente sulfona e sulfona super-oxidada.
A reação foi filtrada e o produto foi purificado por LC preparativa (método ACN/TFA como no exem- plo 5) para fornecer tetracis(trifluoroacetato) de 4-(1-(2-fluoro-1-[(38)-1-(5- | fluoro-1,1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-ilJetil)-1H- | pirazol-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
MS(EI) 486 (M+1). 1H RMN(DMSO- d6) 512,2 (brs, 1H), 58,82 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), . 7,80 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,65 (m, 2H). ] Exemplo 87. bis(trifluoroacetato) de (38)-3-[[(38)-1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotie- no[2,3-b]jpiridin-6-il)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-illpropanonitrita . =N C N 'N oo S Na, o N N= | “= | 2TFA : ' : KR Etapa 1: metanossulfonato de but-3-in-1-ila Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 3-butin-1-01 (0,50 mL, 6,6 mmols) foi dissolvido em DCM (7,8 mL) e DIPEA (1,6 mL, 9,2 —mmols)foi adicionado e foi resfriado a 0ºC.
Na reação foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,61 mL, 7,9 mmols) e foi agitada a 0ºC durante 1 hora em cujo tempo a análise de TLC mostrou ausência de material de partida.
À mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi la- vado com água, HCl a 1 N, NaHCO3, salmoura, secado (mgSO4), e removi- | doem vácuo.
O metanossulfonato de but-3-in-1-ila resultante foi usado na reação seguinte sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 4,52 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,05 (m, 1H). Etapa 2: etanotioato de S-but-3-in-1-ila
S 207/343 1 Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo carbonato de césio (0,57 g, 1,8 mmol) foi dissolvido em metanol (5,0 mL, 123 mmols) e ácido tioacético (0,241 mL, 3,37 mmols) foi adicionada.
A reação foi agitada duran- te 30 minutos. e but-3-in-1-il metanosulfonate (0,50 9, 3,4 mmols) em meta- —nol(4,0mL)foiadicionada e foi agitada a 25ºC durante a noite em cujo tem- po a análise de TLC mostrou material de partida e produto.
A reação foi eva- porada até a secura e DMF (5,0 mL) foi adicionada e foi agitada a 25ºC du- rante a noite em cujo tempo a análise de TLC não mostrou nenhum material de partida.
A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foilavado com água, salmoura, secado (mgSO4), e removido em vá- - cuo.
Usado na reação seguinte sem purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 3,01 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 1H). : Etapa 2a: 2-cloro-5-fluoro-4-[(4-metoxibenzil)óxilpirimidina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 2,4-dicloro-5- fluoropirimidina (de Frontier Scientific, Inc.; 0,80 g, 4,8 mmols) foi misturada ' com hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 0,23 g, 5,7 mmois) e foi secada.
A reação foi resfriada a 0ºC e THF (9,0 mL) foi adicionado seguido por 4- metoxibenzenometanol (0,80 mL, 4,8 mmols). A reação foi agitada a 25ºC 7 durante a noite.
Em seguida ela foi dividida entre EtOAc e água e extrato de | —EtOAc foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido em vácuo.
O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel usando 5% de EtO- Aclhexanos para fornecer o produto (1,2 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,20 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) Etapa 3: 2-(but-3-in-1-iltio)-S-fluoropirimidin-4-01 ' Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo etanotioato de S- ' but-3-in-1-ila (0,689 g, 5,4 mmois) foi dissolvido em DMF (4,0 mL) com 2- ' cloro-5-fluoro-4-[(4-metoxibenzil)óxilpirimidina (1,4 g, 5,4 mmois) e hidróxido de litio (0,259 g, 10,8 mmolis) e água (0,5 mL) foi adicionada e agitada a 60ºC durante a noite em cujo tempo análise de HPLC e análise de LCMS mostraram o produto desbenzilado e o material de partida.
A reação foi con- tinuada durante 24 horas sem muita mudança.
Em seguida ela foi dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, secado |
' 208/343 à (mgSO4), e removido em vácuo.
Um extrato orgânico não conteria qualquer produto.
A camada de água foi evaporada até a secura e foi lavada com me- tanol e foi filtrada.
A lavagem de metanol foi evaporada e foi submetida à cromatografia usando 1:1 de EtOAc/hexanos e EtOAc como eluente para ' fornecer o produto 2-(but-3-in-1-iltio)-S-fluoropirimidin4-ol (0,2 9). 1H RMN (300 MHz, DMSO D6): 5 7,90 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,35 (m, ! 1H). ' Etapa 4: 5-fluoro-2, 3-di-hidrotieno[2, 3-bjpirídin-6-o! Em um tubo selado de 10 mL 2-(but-3-in-1-iltio)-S-fluoropirimidin- 4-01l(185 mg, 0,931 mmol) foi dissolvido em NMP (0,1 mL) e foi aquecido a - 200ºC durante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou princi- palmente o produto.
A mistura reacional foi purificada por LC preparativa S para fornecer 5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ol (81 mg). LCMS: 172(M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO DB): 5 7,36 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,16 (m,2H). ' Etapa 5: 5-fluoro-2, 3-di-hidrotieno[2,3-b]Jpiridin-6-il trifluorometanosulfonate 5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-01 (40,0 mg, 0,234 mmol) foi dissolvido em DCM (1,72 mL) e trietilamina (48,85 ul, 0,3505 mmol) foi ' adicionada, a solução foi resfriada para 0ºC e N-fenilbis(trifluorometano-
: 20 —sulfonimida) (0,1043 g, 0,2921 mmol) foi adicionada.
A reação foi agitada a | 25ºC durante 48 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou ausência ' de material de partida.
A reação foi submetida à cromatografia em síilica-gel : usando 20% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto trifluorometanosul- ' fonato de 5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila contaminada com uma '
pequena quantidade de reagente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,55 (m, | 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H). Etapa 6: (3S8)-3-[(3S)-1-(5-fluoro-2, 3-di-hidrotieno[2,3-bjpiridin-6-il)pirrolidin- 3-i11-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolof2, 3-d]pirimidin-4-0)-1H- pirazol-1-iljpropanonitrila
Em um tubo selado de 10 mL (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-11]-3-[4-(7- ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (0,08246 g, 0,1884 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi mistu-
: 209/343 x rada com 5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il trifluorometanosulfonate (0,067 g, 0,22 mmol) em NMP (0,24 mL) com DIPEA (21,88 ul, 0,1256 mmol) e foi aquecida a 130ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto.
O produto foi purificado por LC ! (métodode ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer (38)-3-[(3S)- 1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-B-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(74[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ; iljpropanonitrila.
MS(EI):591(M+1) Etapa 7: bis(trifluoroacetato) de (3S)-3-[(3S)-1-(5-fluoro-2, 3-di-hidrotieno[2, 3- bijpiridin-6-ilpirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-1)- 1H-pirazol-1- - illpropanonitrila (38S)-3-[(38S)-1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno(2,3-b]piridin-6- ' iDpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-(f2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila foi desprotegida (TFA/CH2CI2; Me- OH/NH40H) como no exemplo 1, e o composto desprotegido foi purificado ' em LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer o produto bis(trifluoroacetato) de (3S)-3-[(3S)-1-(5-fluoro-2,3-di- | hidrotieno[2,3-b]Jpiridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-A-il)- ' 1H-pirazol-1-iljpropanonitrila.
Espectro de massa (El):461(M+1) 1H | RMN(400 MHz CD3OD): 5 9,00 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,85 (d, | | 1H), 7,26 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H). ! Exemplo 88. bis(trifluoroacetato) de (38)-3-[(38S)-1-(6-bromo-3-fluoropiridin-2- ; | iDpirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-1/)-1H-pirazol-1-ilJpropano- | 25 nitilae | | Exemplo 89. Trifluoroacetato de (38)-3-[[3S)-1-(5,6-difluoropiridin-2-il)pirro- tidin-3-i]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila ! | |
- 210/343 ==N 2” F o OS v NC | 27TFA F 4 = TFA HN NOS, H 3 Etapa 1: 2,3-difluoro-6-hidrazinopirídina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, 2,3,6-trifluoro- piridina (de Alfa Aesar; 0,40 mL, 4,5 mmols) foi dissolvida em THF (5,0 mL) e hidrato de hidrazina (0,44 mL, 9,012 mmols) foi adicionado e foi agitado a - 25ºC durante a noite e foi aquecido até o refluxo durante 2 horas.
A mistura reacional foi evaporada até a secura para fornecer 2,3-difluoro-6-hidrazino- ' piridina que foi usada na reação seguinte sem purificação.
Etapa 2: 6-bromo-2, 3-difluoropirídina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 2,3-difluoro-6- ' hidrazinopiridina (0,65 g, 4,5 mmols) foi suspensa em clorofórmio (5,0 mL) e bromina (0,46 mL, 9,0 mmols) foi adicionada gota a gota.
A reação foi aque- cida até o refluxo durante 3 horas com uma armadilha ácida e foi extinguida ' com NaHSO3 e neutralizada com NaHCO3. Em seguida ela foi dividida entre étereáguae o extrato de éter foi lavado com salmoura, secado (mgSO4), e removido em vácuo.
A análise de RMN da mistura crua indicou que ela con- sistinhha em uma mistura de 2:1 de 6-bromo-2,3-difluoropiridina e 2,3- | dibromo-5,6-difluoropiridina.
A mistura reacional foi submetida à cromatogra- | fia em silica-gel usando 5% de éter/hexanos para fornecer o produto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,55 (m, 1H), 6,90 (m, 1H). Etapa 3: trifluoroacetato de (3S)-3-[(3S)-1-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)pir- rolidin-3-il1-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]Jpirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila e Trifluoroacetato de (38)-3-[(3S)-1-(5,6-difluoropiríidin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolof2,3-dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7 S[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (100,0 mg, 0,22851 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com 6-bromo-2,3-difluoropi-
. 211/343 á ridina (53,2 mg, 0,27421 mmol) e DIPEA (50,0 uL, 0,2870 mmol) e foi dissol- vida em NMP (0,62 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente os dois produtos ' (38)-3-[(3S)-1-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 4[2-(trime- ! tilsilibetóxilmetil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-il)propanonitrila. | A mistura reacional foi purificada por LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer os dois compostos: (3S)- 3-[(38)-1-(6-bromo-3-fluoropiridin-2-il) pirrolidin-3-111-3-[4-(7-([2-(trimetilsi- lietóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila — e (38)-3(38S)-1-(5,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etó- - xilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila nue fo- ram desprotegidosdesprotegido (TFA/CH2CI2; MeoH/NH4O0H) como no e- ' xemplo 1, e o composto desprotegidos foram purificado em LC preparativa (método ACN/TFA como no exemplo 5) para fornecer (38S)-3-[(38)-1-(5,6- difluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- | ' zol-1-il|propanonitrila como o sal de TFA (m/z: 421 (M+1). 1H RMN(400 MHz CD30D): 5 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), | 7,20 (d, 1H), 6,04 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,51 (m, ' 2H), 3,40 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H)) e (38)-3-[(38)-1-(6-bromo-3- fluoropiridin-2-iN)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol- T-ilpropanonitrila como o sal de bisTFA (m/z: 482, 484 (M+1). 1H RMN(400 MHz CD3OD): 5 9,00 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 1,85 (m, 2H)). Exemplo 90. Trifluoroacetato de (3S)-3-[(3S)-1-[6-cloro-3-fluoro-5-(hidroxime- til)piridin-2-illpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila |
. 212/343 - 8 N cl E Rs, AS” e e n= | TFA K | Etapa 1: (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)metanol | Uma solução de ácido 2,6-dicloro-S-fluoronicotínico (de Aldrich; 0,50 g, 2,4 mmols) em THF (10,0 mL) foi resfriada para 0ºC e borano a 0,1 MemTHF (2,8mbL) foi adicionado lentamente, a reação foi deixada aquecer : a 25ºC e foi agitada durante a noite. Análise de LCMS da mistura reacional mostrou material de partida presente e borano a 0,1 M em THF (1,50 mL) foi . adicionado e foi agitado a 25ºC durante a noite em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi extinguida com água e HCla1Ne foi dividido entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado : com salmoura, secado (mMgSO4), e removido em vácuo para fornecer (2,6- dicloro-5-fluoropirídin-3-il)metanol. Usado na reação seguinte sem purífica- : ção. m/z 197 (M+1) . Etapa 2: (38)-3-((38)-1-[6-cloro-3-fluoro-S-(hidroximetil)piridin-2-ilpirrolidin-3-
15. i)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-dipirimidin-4-il)- tH-pirazol- í 1-illpropanonitrila (38)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- | pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (52,0 mg, 0,1188 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com (2,6-dicloro-5-fluoropiridin- 3ilbmetanol (62,0 mg, 0,316 mmol) e DIPEA (25,0 uL, 0,1435 mmol) e foi dissolvida em NMP (0,31 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 2 ho- ras, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou algum produto. Este foi puri- ficado por LC (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) give o produ- to (38)-3((38)-1-[6-cloro-3-fluoro-5-(hidroximetil)piridin-2-iljpirrolidin-3-i1)-3- [4 (7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilpropanonitrila. Etapa 3: trifluoroacetato de (3S)-3-((3S)-1-[6-cloro-3-fluoro-S-(hidroxime-
- 213/343 til pinidin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dlpirimidin-4-i1)- tH-pirazol-1- illpropanonitrila (38)-34(38)-1-[8-cloro-3-fluoro-S-(hidroximetil)piridin-2-il]pirroli- | din-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetit)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-
pirazol-1-ilpropanonitrila foi desprotegida (TFA/CH2CI2; MeOH/NH4O0H) como no exemplo 1, e o composto desprotegido foi purificado em LC prepa- | rativa (método ACN/TFA como no exemplo 5) para fornecer trifluoroacetato de (38)-3-((3S)-1-[6-cloro-3-fluoro-5-(hidroximetil)piridin-2-il)pirrolidin-3-11)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila.
MS(EI):
466(M+1). 1H RMN(300 MHz, CD30D): 5 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, - 1H), 7,80 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,90- 4,00 (m, 7H), 1,80 (m, 2H) , Exemplo 91. bis(trifluoroacetato) de (S)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- : 1H-pirazol-1-i0-3-((S)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-iD)pirrolidin-3- ilpropanonitrila . =N N. el Ss. : C N F nN= 1 2TFA | 8 | Etapa 1: trifluoroacetato de ácido 2-cloro-6-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2- ' (trimetilsililetóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- ilfetilpirrolidin-1-il)-S-fluoronicotínico (38S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-a]pirimidinA-il)-1H-pirazol-1-ipropanonitrila (250,0 mg, 0,57128 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com ácido 2,6-dicloro-5- fluoronicotínico (167,95 mg, 0,79979 mmol) e DIPEA (125,0 ul, 0,7176 mmol) e foi dissolvida em NMP (1,5 mL). A reação foi aquecida a 130ºC du- rante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto em uma mistura regiométrica de -5:1. Purificada por LC preparativa como no exemplo 5 para fornecer o produto trifluoroacetato de ácido 2-cloro- 6-((38)-3-((18S)-2-ciano-1-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-
BR 214/343 d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iJetilypirrolidin-1-11)-5-fluoronicotínico (248 mg). Etapa 2: (38)-3-I[(3S)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-3- [4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-11)- 1H-pirazol-1- ' ilJpropanonitrila Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, ácido 2-cloro-6- ' ((38)-31(18)-2-ciano-1-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri- ' | midin-4-iI)- 1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-il)-S-fluoronicotínico (50,0 mg, 0,08181 mmol) foi dissolvido em THF (0,1 mL) e trietilamina (30,0 ul, 0,2152 mmol) foi adicionado, seguido por azida difenitfosfônica (19,39 pl, 0,090 mmol). À reação foi agitada a 25ºC durante 3 horas, em cujo tempo a análise - de LCMS mostrou principalmente o intermediário de isocianato: (3S)-3-[(3S)- 1-(6-cloro-3-fluoro-S-isocyanatopiridin-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetil- ' silietóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila, : Na mistura reacional foi adicionada água (150,0 pl, 8,3263 mmols) e foi a- quecida até o refluxo durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS ' mostrou principalmente amina (38)-3-[(38)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin- 2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila.
O produto foi purificado por LC preparativa ' (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) e foi levado para uma etapa de desproteção.
MS(EI): 582 (M+1) Etapa 3: bis(trifluoroacetato) de 3-[(3S8)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2- | iDpirrotidin-3-il--3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- illpropanonitrila. (38)-3-[(38S)-1-(5-amino-S6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]- 3-[4-(74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolof2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- illpropanonitrila foi desprotegida (TFA/CH2CI2; MeOH/NH40H) como no e- xemplo 1, e o composto desprotegido foi purificado em LC preparativa (mé- todo ACN/TFA como no exemplo 5) para fornecer o produto bis(trifluoroa- cetato) de 3-[(3S)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-iN)pirrolidin-3-i1]-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-t1-illpropanonitrla — MS(EI): 452 (M+1). 1H RMN(300 MHz CD30OD): 5 9,00 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,20-
: 215/343 3,50 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,85 (m, 2H).
O bis(trifluoroacetato) de (3S)-3-[(3S)-1-(3-amino-6-cloro-5- fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol- 1-iljpropanonitrila de amina isomérica foi também isolado MS(EI): 452 (M+1).
Exemplo 92. Trifluoroacetato de N-(2-((8)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]piri- midin-4-il)-1H-pirazol-1-i)-2-cianoetil)pirrolidin-1-i1)-8-cloro-S-fluoropiridin-3- iNformamida
FAN = AO
E W=/ ] TFA Wo | n Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, ácido 2-cloro-6- : 10 ((38S)-34Á(18)-2-ciano-1-[4-(74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]piri- : midin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-i1)-5-fluoronicotínico (de exemplo 91, etapa 1; 200,0 mg, 0,32726 mmol) foi dissolvido em THF (4,5 mL) e trietila- ' mina (120,0 ul, 0,8610 mmol) foi adicionado, seguido por azida difenilfosfô- : nica (77,58 ut, 0,36 mmol). A reação foi agitada a 25ºC durante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o intermediário de : isocianato.
A reação foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 | atm) durante 30 minutos, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou princi- ! palmente formamida e algum subproduto desclorado. Este foi purificado por LC (métodode ACN/TFA/água como no exemplo 5) e desprotegido como no exemplo 1, e purificado por LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer ambos os regiômeros de amina.
Trifluoroacetato de N-[2-cloro-B-((38)-3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-i1)-S-fluoropiridin-3-il]for- mamida MS(EI): 481 (M+1), 1H RMN(300 MHz ,CD30D): 5 8,95 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,90-4,00 (m, 7H), 1,80 (m, 2H); e trifluoroacetato de N-[6- cloro-2-((38)-3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-
- 216/343 ilJetilypirrolidin-1-i1)-S-fluoropiridin-3-ilformamida MS(EI): 481 (M+1) Exemplo 93. Trifluoroacetato de (38)-3-1(3S)-1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropiridin- 2-illpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- ilpropanonitrila ZN os ! 5, O o & F N= 1 TFA ú : Etapa 1: 6-(etilsulfonil)-2, 3-difluoropiridina Em um frasconete, 2,3,6-trifluoropiridina (0,1 mL, 1,13 mmol) foi . dissolvida em THF (2,0 mL) e hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 0,050 g, 1,2 mmol) foi adicionado e foi resfriado a 0ºC.
Etanotiol (0,077 g, 1,2 ' 10 mmol) foi adicionado e foi agitado a 25ºC durante 16 horas e evaporado até . a secura para fornecer 6-(etiltio)-2,3-difluoropiridina. | Este foi dissolvido em metanol (10,0 mL) e água (5,0 mL) e Oxo- , ne (1,38 g, 2,25 mmols) foi adicionado e foi agitado a 25ºC durante 16 ho- . ras.
Em seguida a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, secado (maSO4), e removido em vácuo. ' Análise de LCMS mostrou principalmente produto MS(EI): 207 (M+1). Etapa 2: trifluoroacetato de (3S)-3-((3S)-1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropirídin-2- illpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirroto[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilipropa- | nonitrila (38)-3-[(3S)-pirrolidin-3-1)-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il|propanonitrila (50,0 mg, 0,1142 | mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com 6-(etilsulfonil)-2,3-difluoro- piridina (33,143 mg, 0,1599686 mmol) e DIPEA (25,0 ul, 0,1435 mmol) e foi dissolvida em NMP (0,3 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 2 horas, | em cujotempo a análise de LCMS mostrou principalmente produto.
Este foi purificado por LC preparativa como no exemplo 5 para fornecer (3S)-3-((3S)- 1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-3-iN-3-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etó- xilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila.
O grupo ' |
. 217/343 SEM foi clivado como no exemplo 1 e purificado por LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer trifluoroacetato de (38)-31(3S)-1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-3-1)-3-[4-(7H-pirro- lo([2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrita contaminado com -10% do regiômero.
MS(EI): 495 (M+1), 1H RMN(300 MHz, CD3OD): 5 8,95 (s, ' 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,75 | (dd, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,90-4,00 (m, 9H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (t, | 3H). Exemplo 94. Trifluoroacetato de (3S)-3-[(3S)-1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2- ibpirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- - ilpropanonitrila ==N - Nº : fi . . À : = NX || TFA | ú . Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo bistrifluoroacetato de (3S)-3-[(3S)-1-(5-amino-6-cloro-3-fluoropiridin-2-iNpirrolidin-3-11])-3-[4-(7- 6 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1- . illpropanonitrila (Exemplo 91; 60,02 mg, 0,08621 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL) e nitrito de terc-butila (15,0 ul, 0,1135 mmol) foi adicionado.
A reação foi aquecida até o refluxo durante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou (38)-3-[(3S)-1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3- [4-(7([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iljpropanonitrila produto e nenhum material de partida.
O produto foi purifica- do por LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) e foi desprotegido como no exemplo 1, e purificado como no exemplo 5 para for- necer trifluoroacetato de (38)-3-[(3S)-1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin- 3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila.
MS(EI): 437 (M+1). Exemplo 95. bis(trifluoroacetato) de 2-((38)-3((1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-5-fluoro4- |
: 218/343 (metoximetilnicotinonitrila
FAN = —=— N N Z F ge as NA lb otra ON
N Etapa 1: 2,3-dibromo-5-fluoro-4-(metoximetil)piridina Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, N,N-di-isopro- 5 pilamina(0,09898 mL, 0,7062 mmol) foi dissolvida em THF (2,14 mL) e res- friada a -78ºC. Na reação foi adicionado n-butil litio a 1,5 M em hexano | i (0,3825 mL, 0,6120 mmol) e foi agitada a -78ºC durante 30 minutos e uma - solução de 2,3-dibromo-S-fluoropiridina (de Matrix Scientific; 120,0 mg, 0,4708 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada e foi agitada a -78ºC durante | ' 10 2 horase bromometil metil éter (0,079 mL, 0,968 mmol) foi adicionada e foi | . agitada a —78ºC durante 1 hora. A reação foi extinguida com NH4CI saturado e dividida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, | ' secado (mgSO4), e removido em vácuo. À análise de RMN mostrou princi- ' . palmente o produto 2,3-dibromo-5-fluoro4-(metoximetil)piridina. Usado na reação seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,24 (s, 1H), | : 4,65 (d, 2H), 3,02 (s, 3H). | Etapa 2: (3S)-3-f(3S)-1-[3-bromo-S5-fluoro-4-(metoximetil) piridin-2-illpirrolidin- 3-i1-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-11)-1H- | pirazol-1-ilipropanonitrila (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (80,0 mg, 0,1828 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com 2,3-dibromo-5-fluoro-4- (metoximetil)piridina (100,0 mg, 0,3345 mmol) e DIPEA (860,0 ul, 0,3445 mmol) e foi dissolvida em NMP (0,40 mL). A reação foi aquecida a 130ºC durante 3 horas. O resíduo foi purificado por LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer o produto (38)-3-((3S)-1- | [3-bromo-5-fluoro4-(metoximetil)piridin-2-i]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7-([2-(trime- | tilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila.
Este foi evaporado e foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, secado (mMgSO4), e removido em vácuo (33 mg). LCMS(EI): 656 (M+1). Etapa 3: 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- lof2,3-dipirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-5-fluoro-4-(metoxime- tilbnicotinonitrila Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, (38)-3-((3S)-1-[3- bromo-5-fluoro-4-(metoximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i)-3-[4-(7-([2-(trimetil- | sili)jetóxil-metil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (33,0 mg,0,0503 mmol) foi dissolvida em NMP (0,4 mL) e cianeto de zinco | ' (17,7 mg, 0,151 mmol) e pó de zinco (9,87 mg, 0,151 mmol) foram adiciona- dos.
A reação foi desgaseificada e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (12,9 mg, : 0,0252 mmol) foi adicionado, desgaseificado e aquecido a 130ºC durante | 100 minutos, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou que ela consistia ' principalmente no produto.
À reação foi filtrada e o produto foi purificado por : LC preparativa (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para forne- cer 2-((3S)-34(18S)-2-ciano-1-[4-(7[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- | d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-11)-S-fluoro-4-(metoximetil)ni- | : cotinonitrita.
MS(EI): 602 (M+1). | Etapa 3: bis(triluoroacetato) de 2-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- ' dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilbpirroltidin-1-i1)-5-fluoro-4-(metoximetil)ni- cotinonitrita 2-((38)-3-((18)-2-Ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazo|-1-il]Jetil)pirrolidin-1-i1)-5-fluoro4-(meto- ximetilinicotinonitrita foi desprotegida como no exemplo 1. O produto despro- tegido foi purificado por LC (método de ACN/TFA/água como no exemplo 5) para fornecer o produto título.
MS(EI): 472 (M+1). 1H RMN(400 MHz CD3OD): 5 8,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,40 (s,3H) 3,00-3,40 (m, 5H) Exemplo 8986. tris(trifluoroacetato) de 2-((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-11)-4-
. 220/343 (metoximetil)nicotinonitrila
FAN N= — SA ; Ss 4 À n=C | 3TFA 8 Etapa 1: 2,3-dibromo-4-(metoximetil)piridina | Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, N,N-di-isopro- ; 5 pilamina(3,550 mL, 25,33 mmols) foi dissolvida em THF (60,0 mL) e foi res- friada a -78ºC e n-butil lítio a 1,6 M em hexano (14,51 mL, 23,22 mmols) foi i adicionado e foi agitado durante 30 minutos. Na reação foi adicionada 2,3- - dibromopiridina (5,0 g, 21,1 mmols) em THF (33 mL) e foi agitada a -/8ºC durante 1 hora e bromometil metil éter (1,895 mL, 23,22 mmols) foi adiciona- ' 10 doe foi agitado durante 30 minutos a -78ºC. A análise de LCMS mostrou . uma mistura de -3:1 de 2,3-dibromo-4-(metoximetil)piridina e 2,4-dibromo-3- (metoximetil)píiridina. A reação foi extinguida com NHA4CI saturado e foi divi- ' dida entre EtOAc e água e extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seca- . do (mgSO4), e removido em vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em silica-gel usando 5% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto 2,3- ' dibromo-4-(metoximetil)piridina. MS: 282 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 8,36 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). Etapa 2: (38)-3-((38)-1-[3-bromo-4-(metoximetil)pirídin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3- [4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dipirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- illpropanonitrila (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (600,0 mg, 1,371 mmol; de exemplo 15, etapa 3) foi misturada com 2,3-dibromo-4-(metoxi- metil)piridina (610,0 mg, 2,17 mmois) e DIPEA (235 ul, 1,35 mmol) e foi dis- —solvida em NMP (1,6 mL). A reação foi aquecida a 140ºC durante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCOMS mostrou principalmente o produto. O re- | síduo foi purificado por cromatografia para fornecer o produto (3S8)-3-[(3S)-1- [3-bromo-4-(metoximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-iN-3-[4-(7-([2-(trimetilsilil)ató-
. 221/343 xilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJpropanonitrila. (391 mg). MS(EI): 637, 639 (M+1). Etapa 3: 2-((38)-3((1S)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirro- tof2,3-djpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illetil)pirrolidin-1-il)-4-(metoximetil)nicoti- nonitrila Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, (38)-3-((3S)-1-[3- bromo-4-(metoximetil)-piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etó- | xilmetil)-7 H-pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonítrla — (390,0 ' mg, 0,6116 mmol) foi dissolvida em NMP (4,0 mL) e cianeto de zinco (215 mg,1,83 mmol) e pó de zinco (120 mg, 1,83 mmol) foram adicionados.
À ' - reação foi desgaseíficada e bis(tri-t-butitffosfina)paládio (50,0 mg, 0,09784 ' mmol) foi adicionado e foi aquecido a 130ºC durante 100 minutos. em cujo ] tempo a análise de LCMS mostrou que foi principalmente material de partida . e algum produto em uma relação de -3:1. Na reação foi adicionado bis(tri-t- —butilfosfina)paládio (80,0 mg, 0,156 mmol) e foi aquecido a 130ºC durante ' 100 minutos, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente pro- duto.
A mistura foi filtrada e foi purificada por cromatografia para fornecer o produto (190 mg). MS(EI): 584 (M+1) : Etapa 4: tris(triluoroacetato) de 2-((38)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illetilpirrotidin-1-i)-4-(metoximetinicotinonitrila | Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo 2-((3S)-34(18)-2- ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H- ' pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-4-(metoximetil)nicotinonitrila (0,380 g, 0,651 mmol) foi dissolvida em DCM (2,0 mL) e TFA (0,1 mL, 13,0 mmolis) foi adi- —cionado.A reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas, em cujo tempo a aná- lise de LCMS mostrou uma -3:1 de produto e material de partida.
Em segui- da uma quantidade adicional de TFA (0,1 mL, 13,0 mmolis) foi adicionada e foi agitada durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS mostrou ape- nas o produto.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e foi dissolvida em metanol(4,0mL)e amôniaa16M em água (0,1 mL, 16,4 mmois) foi a- dicionada e foi agitada a 25ºC durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS mostrou principalmente o produto.
A mistura reacional foi evaporada e
' 222/343 foi purificada por LCMS preparativa como no exemplo 5 para fornecer o pro- duto. MS(EI): 454 (M+1). 1H RMN(400 MHz CD3OD): 5 9,00 (s, 1H), 8,90 (s, : 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,90 | (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,40(m, 1H) 3,22 (m, 1H) 3,03 (m,1H), 1,86 (m, 2H). Os exemplos na tabela abaixo foram feitos por procedimentos | análogos àqueles para a produção de exemplos 84 a 96. [ex Testutra — [None |mea | JN trifluoroacetato de 4-((S)-3- Ny GÇ ((8)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- - = N cn d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol- aa NA . 1-iI)-2-cianoetil)pirrolidin-1- : & S Neg oMe in 6 metoxipirimidina-s-
N N N carbonitrila . "” . trifluoroacetato de (S)-3-(4- N Fe (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- ' ú NF 4-i)-1H-pirazol-1-11)-3-((S)- MR FR Ú , 509 : Ce 1 o 1-(6-(etilsulfonil)-3- N ss fluoropiridin-2-il)pirrolidin- : 9 A 3-ilpropanonitrila '
AN trifluoroacetato de 2-((S)-3- me ((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- 100 F N en d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol- | 424 E d a 1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin-1- N N i1)-4-metilnicotinonitrila
[6x [estura = Nome [an | 8 trifluoroacetato de (3S)-3- 1(38)-1-[3,5-difluoro-4- me (metoximetil)piridin-2- ! 101 s F ve illpirrolidin-3- — if-3-[4-(7H- | 465 €Ç DA EA pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- N N F 1H-pirazol-1- ilpropanonitrila ! Exemplo 102. bis (trifluoroacetato) de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iN)-1H-pirazol-1-11)-3-[[38)-1-[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ilpirrolidin-3- . illpropanonitrila
N NM . NON N N
LS . nTNH - 5 Etapa. 5-amino-2-cloropirimidina-4-tiol Sulfeto de hidrogênio de sódio (0,1 g, 18 mmols) foi adicionado a ] uma solução de 2 4-dicloropirimidin-S-amina (1 9, 6 mmols), em etanol (40 - mL), sob N2 agitada a 60ºC durante 2 horas. LCMS mostrou a reação quase completa, e mostrou o produto esperado (M+H: 162), e também mostrou algum dissulfeto (M+H: 321). A mistura reacional foi evaporada, adicionada | água (25 mL) seguido por ácido acético (5 mL, 90 mmols) para ajustar o pH Í para 3. A mistura foi agitada durante 2 dias, filtrada, enxaguada com água, secada por ar, em seguida secada sob vácuo elevado. O produto isolado (0,69, 50% de rendimento) provavelmente contém algum enxofre. LCMS cal- culadaparaC4H5CIN3S(M+H)+: m/z = 161,989. Etapa 2. 5-clorof1, 3Jtiazolo[5, 4-d]Jpirimidina 5-amino-2-cloropirimidina-4-tiol (0,3 g, 2 mmols) foi agitado em ortoformiato de etila (3 mL, 20 mmols) durante 2 horas a 21ºC. LCMS mos- trou-se quase completa (M+H 172 muito fraco). À mistura reacional foi eva- porada até a secura. O resíduo foi extraído com ACN e filtrado para remover |
- 224/343 enxofre, etc.
O produto foi isolado por HPLC preparativa usando um instru- mento Waters Fraction-Lynx e uma coluna Xbridge C18 de 30 mm x 10 mm; 25% de CH3OH-H20 (0,1% de TFA), 0,8 minutos; gradiente de 6 minutos para 45%; 60 mL/minuto; detector fixado a 220 nm; tempo de retenção de ' 3,7 minutos.
As frações coletadas foram evaporadas até a secura para for- necer um sólido amarelo em 5% de rendimento.
HPLC mostrou produto ' UVmax 220 nm.
LCMS calculada para CSH3CIN3S(M+H)+: m/z = 171,974. Etapa 3. bis (trifluoroacetato) de (38)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-i1)- 1H- | pirazol-1-i11-3-[[38)-1-[1, 3Itiazolo[5, 4-dJpirimidin-S-ilpirrolidin-3-ilJpropanoni- trila . (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H- ! pirrolo[2,3-d]pirimidin—4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (38 mg, 0,087 mmol; : de exemplo 15, etapa 3), foi dissolvida em NMP (0,41 mL) e 4-metilmorfolina R (24 ul, 0,22 mmol). 5-cloro[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina (15 mg, 0,087 mmol) foi adicionada, agitada a 120ºC em um reator de micro-ondas durante 10 " minutos.
LCMS mostrou a reação quase completa para o intermediário espe- rado (M+H, 573). O produto foi isolado por HPLC/MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Lynx e uma coluna Sunfire C18 de 30 mm x : 100 mm; 30% ACN-H20 (0,1% de TFA), 2,0 minutos; gradiente de 10 minu- | tosa 60%; 6O0mL/minuto; tempo de retenção de 10,9 minutos.
O produto | fractions foram secado por congelamento para fornecer 20 mg (sal de TFA). ' Desproteção: O resíduo acima foi dissolvido em CH2CI2 (0,4mL) a 21ºC, e TFA (0,34 mL, 4,4 mmois) foi adicionado e agitado durante 1,2 horas.
A solução foi concentrada para remover o TFA.
O resíduo foi dissolvi- doem acetonitrila (0,8 mL) e hidróxido de amônio a 15,0 M em água (0,20 mL, 2,9 mmols) foi adicionado.
A solução foi agitada a 21ºC durante 3 horas. | LCMS mostrou a reação a ser concluída.
À mistura reacional foi concentra- | da.
O produto foi isolado por HPLC/MS preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Lynx e uma coluna Sunfire C18 de 19 mm x 100 mm; 9% de ACN-H20O (0,1% de TFA), 2,5 minutos; gradiente de 10 minutos a 35%; 30 mLminuto; tempo de retenção de 11,8 minutos.
As frações coletadas foram secado por congelamento para fornecer sólido branco (11 mg; sal de bis- |
: 225/343 TFA presumido). HPLC mostrou UVmax a 228, 268, 288, e 330nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ô 12,5 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,95 (s, 2H); 8,77 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,61 (m, ' 1H); 3,35 (m, 4H); 2,88 (m, 1H); 1,64 (m, 2H); LCMS calculada para C21H1I9N1O0S(M+H)+: m/z = 443,151; encontrado 443. Exemplo 103. bis (trifluoroacetato) de 2-((38)-34(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pir- | rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrotidin-1-11)-4-(difluorometil)nico- ' tinonitrila N Ds | EX Ap : &, VE = e | N '
H Etapat.2,3-dicloro-4-(difluorometil)pirídina ' 2,3-dicloroisonicotinaldeído (146 mg, 0,830 mmol), foi agitado : em 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A(4)-sulfanil)etanamina — (Aldrich; | 0,30 mL, 1,6 mmol) a 21ºC. Etanol (10 ypL, 0,2 mmol) foi adicionado para : fornecer catalisador de HF. Após 1,5 hora, LCMS mostrou a conversão com- -— 15 pletano produto (não ionizou). A reação foi extinguida vertendo em solução de NaHCO3 a 5% seguido por extração com EtOAc. A camada de EtOAc foi agitada com ácido cítrico a 5% para remover bis(metoxietil)amina. Os extra- tos orgânicos foram evaporados até a secura para fornecer 130 mg de óleo, que lentamente cristalizado. O produto foi limpo o suficiente para usar sem purificação. HPLC mostrou Uvmax 216 & 280 nm. À FMR mostrou um du- pleto para o CHF2 a -118,9 ppm. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 6,90 (t, J = 53,8 Hz, 1H); LCMS calcu- ' lada para CBH4CI2F2N(M+H)+: m/z = 197,969. | Etapa 2. (38)-3-((3S)-1-[3-cloro-4-(difluorometil)piridin-2-il]pirrotidin-3-11)-3-[4- (7(f2-(timetilsilietóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrita Em um frasconete foi adicionada (38)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-
(7[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (68 mg, 0,16 mmol; de exemplo 15, etapa 3), NMP (0,75 mL); 4-metilmorfolina (34 uL, 0,31 mmol), e 2,3-dicloro-4-(difluorometil)pi- ridina (46 mg, 0,23 mmol). Agitada a 150ºC durante 15 minutos em um rea- tor de micro-ondas.
LCMS & HPLC mostrou 80% de reação, com cerca de 60% de conversão no produto (M+H 599). O produto foi isolado por HPLC | preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Lynx e uma coluna X- bridge C18 de 30 mm x 10 mm; 67% de CH3OH-H20 (0,1% de TFA), 0,5 | minuto; em seguida gradiente de 5 minutos para 85%; 60mL/minuto; detector | fixadoa 254 nm; tempo de retenção de 5,6 minutos.
O eluído coletado foi ' R evaporado até a secura para fornecer 40 mg (36% de rendimento; provavel- mente sal de TFA). HPLC forneceu UvVmax 208, 226, 260, & 314 nm.
LCMS " calculada para C28H34CIF2N8OSi(M+H)+: m/z = 599,228. Etapa 3. bis (triluoroacetato) de 2-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3- i 15 djpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-4-(difluorometil)nicotinonitrita . (38)-31(3S)-1-[3-cloro4-(difluorometi|)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3- [4-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ' il]propanonitrila (34 mg, 0,057 mmol; 40mg de sal de TFA), foi agitada em - NMP (0,1 mL). Cianeto de zinco (21 mg, 0,18 mmoi) e tetracis(trifenilfos- fina)paládio(O) (14 mg, 0,012 mmol) foram adicionados e a solução foi esti- : mulada com nitrogênio (sub-superfície). O frasconete foi selado.
À solução foi aquecida a 180ºC durante 15 minutos em um reator de micro-ondas.
LCMS mostrou cerca de 50% de reação para fornecer M+H 590. A mistura reacional foi diluida com MeOH e filtrada.
O produto foi isolado por LCMS —preparativa usando um instrumento Waters Fraction-Lynx e uma coluna Sun- fire C18 de 30 mm x 100 mm; 40% de ACN-H20O (0,1% de TFA), 2,0 minu- tos; gradiente de 10 minutos a 65%; 60 mL/minuto; detector fixado a m/z 590 & 599; tempo de retenção, 10,5 & 11,8 minutos.
As frações coletadas foram evaporadas até a secura.
Desproteção: O acima foi dissolvido em DCM (0,35 mL) e TFA ' (0,35 mL, 4,5 mmolis) e foi agitado durante 1,1 horas.
A solução foi concen- trada para remover TFA.
Ao resíduo foram adicionados acetonitrila (0,8 mL)
: 227/343 e hidróxido de amônio a 15,0 M em água (0,21 mL, 3,2 mmols). A reação foi agitada a 20ºC durante 2 horas. LCMS mostrou a reação a ser concluída. À mistura reacional foi concentrada. O produto foi isolado por HPLC/MS prepa- rativa usando um instrumento Waters Fraction-Lynx e uma coluna Sunfire C18de30mmx100 mm; 18% de ACN-H20 (0,1% de TFA), 2,5 minutos; ! gradiente de 10 minutos a 44%; 60 mL/minuto; detector fixado a m/z 460; tempo de retenção de 11,8 minutos. O produto fractions foram coletado e secado por congelamento para fornecer 6 mg de sólido branco. HPLC: UV- j max 220, 266, 292, e 330nm. O FMR mostrou o produto a ser o sal de di- TFA,e mostrou dois dupletos para o CHF2 (a -116,8 ppm), de dois rotôme- - ros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); | 8,52 (s, 1H); 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,13 (t J = 53,8 Hz, 1H); ; ' 7,11 (s, 1H); 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,81 (m, . 1H); 3,68 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 1,72 (m, 2H); LCMS calculada paraC23H20F2N9(M+H)+t: m/z = 460,181; encontrado 460. ' Exemplos 104 a 116. Os exemplos na tabela abaixo foram feitos por procedimentos i análogos àqueles para a produção dos exemplos 47 a 50. : Estrutura [Nome =“ mea |
JAN Sal de trifluoroacetato de (S)- ms 3-(4-(7 H-pirrolof[2,3-d]pirimidin- 104 F NF 4-it)-1H-pirazol-1-11)-3-((S)-1- 434 C a ? a (5-fluoro-2-metoxipirimidin-4- N N nO N il)pirrolidin-3-il)propanonitrila
JAN Sal de trifluoroacetato de (S)- E 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- F Nº NH |4in1H-pirazol10)-3-0(S)-1-/- | 434 ( BD q O (3-amino-6-cloropiridin-2- N N cl il)pirrolidin-3-i)propanonitrila
: 228/343 [ex jestura — Inome fer
JN Sal de trifluoroacetato de 4- Nºv ((S)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- w N en | dipirimidiná-il)-1H-pirazol-1-i1)- | 411 ' Ed 7 a 2-cianoetil)pirrolidin-1- N " N iDpiridazina-3-carbonitrila |
ZN Sal de trifluoroacetato de 6- ! NAN ((8)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- ' 107 N N F dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)- | 428 ( D 7 SO 2-cianoetil)pirrolidin-1-iI)-5- : N N oN fluoronicotinonitrila | FZ | : Sal de trifluoroacetato de 2- ' Nn ((8)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- : 108 n No eN d]Jpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il)- | 428 ( D O 2-cianoetil)pirrolidin-1-11)-5- | N= À = 1 o” ' N F fluoronicotinonitrila
H
JN Sal de trifluoroacetato de 2- Np ((S)-3-(S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- 109 N N eN d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-1I)- | 424 ( v 1 & 2-cianoetil)pirrolidin-1-11)-5- N= = IAH N meltilnicotinonitrila en Sal de trifuoroacetato de 4- Ss ((8)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- | FF N d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-i)- | 110 |, en á pira 461 | é NY no 2-cianoetil)pirrolidin-1-i1)-6- AVI WA Mo | Ns, =N (difluorometil)pirimidina-5- | H carbonitrila
[ex Testutora — Inome = men |
CN Sal de trifluoroacetato de 2- To ((S)-3-((S)-1-(4-(7H-pirrolo[2,3- Ml, NON | qipirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-i)- € | am 2-cianoetil)pirrolidin-1-i)-6- " n (difluorometil)benzonitrila ! CN ; w. Rs 2-(8)-3-(8)-1-(4-(7H- | E pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- | 12 |, SN | pirazol1-i)-2- 453 | ' é S q O cianoetil)pirrolidin-1-il)-8- " N P (metoximetil)benzonitrila ' CN Sal de trifluoroacetato de 4-(3- | . A q (1(3-(7H-pirrolo[2,3- i 113 ú N CN lpirimidin-4-1)-1H-pirrol-1-- 410 ( N E 2-cianoetil)pirrolidin-1- N= N N iNpiridazina-3-carbonitrita, = ra- 4 cemato ! ' CN sal de trifluoroacetato de 2-(3- Jh q (1-(3-(7H-pirrolo[2,3- 114 ' " CN dlpirimidin-4-1)-1H-pirrol-1-1)- 409 Ç AN ? a 2-cianoetinpirrolidin-1- R N= N iDnicotinonitrila, — enantiômero H simples ' CN Sal de trifluoroacetato de 3-(3- j A (1-(3-(7H-pirrolo(2,3- | |, SO AlpirimidinA-i)-AH-pirrol-1-1D- 410 | Ç NY NON 2-cianoetil)pirrolidin-1- | NÃ i)pirazina-2-carbonitrila, enan- | H tiômero simples |
. 230/343 Estrutura [Nome = [ma | F Sal de trifluoroacetato de 4- E ((38)-3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3- 116 <S Nº en | dlpiimidin-4-i)-1H-pirazal 1h: | C Y a 2-fluoroetil)pirrolidin-1- i N= nº =N iDNpiridazina-3-carbonitrila, — e- H nantiômero simples | [104 [na . 105 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,8 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,94 (d, . 1H); 6,63 (d, 1H); 4,79 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,29 (m, 5H); 2,77 m, 1H); 1,52 (m, 2H | 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 9,2 (br s, 1H); : 8,98 (s, 1H); 8,86 (br s, 1H); 8,52 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,24 (br s, 1H); 7,12 (s, 1H); 4,86 (m, 1H); 3,76 (br s, 2H); 3,53 (br s, 2H); 3,40 (dd, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,91 (m, 1H); 1,77 (m, 1H); - 1,62 (m, 1H 107 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); ] 8,84 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,33 (t, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 4,88 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,56 m, 2H); 3,41 (dd, 1H); 3,32 (dd, 1H); 2,88 (m, 1H); 1,68 (m, 2H 108 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ô 12,5 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,07 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 4,87 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,67 m, 2H); 3,40 (dd, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,87 (m, 1H); 1,69 (m, 2H
: 231/343 111 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,6 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,87 (t, J = 54 Hz, 1H); 6,98 (d, 2H); 4,88 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,27 dd, 1H); 2,92 (m, 1H); 1,68 (m, 2H 112 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3 12,1 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,34 dd, 1H); 6,93 (s, ' 1H); 6,75 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,39 (s, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,26 (s, - 3H); 2,85 (m, 1H); 1,61 (m, 2H ' 114 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,2 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); . 8,41 (s, 1H); 8,31 (dd, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 6,72 (dd, 1H); 4,68 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); ' 3,64 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 3,29 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 1,67 (m, : 2H | 115 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,9 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); Ú 8,33 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,28 (s, : 1H); 7,21 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 4,61 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,75 ' (m, 1H); 3,35-3,69 (m, 3H); 3,23 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 1,64 (m, | 2H | dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iIJetil)pirrolidin-1-iN)piridina-2-carbonitrila o” N—N
X É CO
NR | | |
: 232/343 Uma solução de 4-(1-f2-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)- 1 H-pira- zol-4-11)-74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 37 mg, 0,087 mmol), e DIPEA (30,0 ul, 0,17 mmol), em NMP (0,7 mL) com 3-fluoropiridina-2-carbonitrila (de Alfa Aesar; 16 mg, 0,13 mmol), foi aquecida para 130ºC durante 2 horas. LCMS mostrou a conver- são no intermediário esperado. A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc, a fase aquosa foi extraída mais 2x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSOA4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 5 ml. de Me- OH/ACN com uma pequena quantidade de água e foram purificados por - LCMS preparativa como no exemplo 5 em pH 2 para recuperar o produto. O produto purificado foi concentrado em vácuo e levado para desproteção. . Ao resíduo foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada até a i 15 secura, em seguida adicionados metanol (0,5 mL) e hidróxido de amônio 7 (0,5 mL), após 45 minutos LCMS mostrou desproteção completa. Os solven- tes foram removidos e o residuo foi dissolvido em MeOH/ACN/água e purifi- cado por LCMS preparativa como no exemplo 5 no pH 2, os tubos de produ- . to foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto co- moumsaldeTFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,8 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 4,8 (m, 3H); 3,7 (m, 1H); 3,5 (m, 3H); 2,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H). LCMS calculada para C21H20FN8(M+H)+: m/z = 403,179, observado 403,2. | 25 Exemplo 118. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- | d pirimidin-4-i0)-1 H-pirazol-1-ilJetillpirrolidin-1-iNnicotinonitrila
H Db. Nã= ” ! oo N 8 ' | |
Uma solução foi preparada dissolvendo 4-(1-(2-fluoro-1-[(3S)- pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-11)-7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 37 mg, 0,087 mmol) e DIPEA (30 uL, 0,17 mmol) em NMP (0,7 mL) com 2-fluoronicotinonitrila (de Alfa Aesar; 16 mg 9,13mmol) foi aquecida para 130ºC durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi dividida entre água e EtOAc, a fase aquosa foi extraída mais 2x com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSOA4, filtrada e concentrada em vácuo e foi purificada por LCMS prepara- tiva como no exemplo 5 em pH 2 para recuperar o produto. Este foi concen- tradoem vácuo e o grupo SEM foi removido como no exemplo 1. O solvente - foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em MeOH/ACN/água e purificado por LCMS preparativa como no exemplo 5 em pH 2, os tubos de produto foram ' combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto como um sal . de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,8 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,85 (s,
15. 1H);8,5(s,1H);8,3(m, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 6,7 (m, 1H); ' 4,9 (m, 3H); 3,9 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H). LCMS calculada para C21H20FN8(M+H)+: m/z = 403,179, observado 403,1. Exemplo 119. Trifluoroacetato de 4-(1-(1-[(38)-1-(1/1-dióxido-2,3-di- . ' hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i]-2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-11)-7H- pirrolo(2,3-d]pirimidina
LD O To N—N º ( FL
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NA Uma solução foi preparada dissolvendo 4-(1-f2-fluoro-1-[(3S)- pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-11)-7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 25 mg, 0,058 mmol) e DIPEA (2,0E1 uL,0,12mmol) em NMP (0,2 mL). A esta solução foi adicionado 1,1-dióxido
. 234/343 de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]jpiridina (de exemplo 28, etapa 4; 18 mg, 0,087 mmol) e a reação foi aquecida para 100ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou a conversão no composto desejado. A reação foi resíriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtO- Ac.Asfases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicio- nal. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Mg- SOA, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi ' em seguida dissolvido em ACN/MeOH e purificado por LCMS preparativa, em pH 2 método MeOH/água como no exemplo 5, para recuperar o produto. Os tubos de produto foram evaporados até a secura, e o resíduo foi tratado com DCM (0,4 mL) e TFA (0,4 mL) durante 30 minutos. Os solventes foram removidos e hidróxido de amônio (0,4 mL) e metanol (0,4 mL) foram adicio- ' nados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. . Os solventes foram evaporados até a secura, o resíduo foi dissolvido em MeOH/ACN/água e purificado por LCMS preparativa como no exemplo 5 em , pH 2. Os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto como um sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à i 12,5 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); , 7,1 (s, 1H); 6,7 (d, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,8 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,45 (t 2H); 3,25 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 1,65 (m, 2H). LCMS | calculada para C22H23FN7O02S(M+H)+: m/z = 468,162, observado 468,15. Exemplo 120. trifluoroacetato de 2-((3S)-3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-i1)-2-fluoroetil)pirrolidin-1-i)piridina-3 4-dicarbonitrila F nO SS PA po / > .
ÚUXO NA, Etapa 1. 3-cloro-2-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2, 3-dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i)isonicotinonitrita
: 235/343 Uma solução foi preparada dissolvendo 4-(142-fluoro-1-[(3S)- pirrolidin-3-ilfetil)-1H-pirazol-4-i1)-7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 60 mg, 0,1 mmol) e DIPEA (48 ul, 0,28 mmol) em NMP (0,5 mL). A esta solução foi adicionada 2,3-dicloroiso- ! nicotinonitrita (36 mg, 0,21 mmol) e a reação foi aquecida para 130ºC duran- te 1,5 hora.
LCMS mostrou a conversão completa no composto desejado, (m/z = 567/569). A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre M9gSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o pro- duto bruto.
LCMS calculada para C27H33CIFN8OSi (M+H)+: m/z = 567,222, observado 567,15. : Etapa 2. Trifluoroacetato de 2-(3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4- : il)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-ilpiridina-3, 4-dicarbonitrilta Em um frasco de fundo redondo de 1 gargalo, 3-cloro-2-(3-(2- ' fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)atóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-da]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)isonicotinonitrila (35,7 mg, 0,0629 mmol) foi dis- i solvida em NMP (0,4 mL) e cianeto de zinco (22,2 mg, 0,189 mmol) e zinco . (12,3 mg, 0,189 mmol) foram adicionados.
A reação foi desgaseificada com vácuo/N? e bis(tri-t-butilfosfina)paládio (16,1 mg, 0,0315 mmol) foi adiciona- do.
A reação foi desgaseificada novamente e foi em seguida aquecida para 130 ºC durante 3 horas.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi | extraída com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSOA4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi dissolvido em MeOH/ACN e purificado por LCMS preparativa como no exemplo 5. O eluído foi concen- trado em vácuo e tratado com DCM (0,5 mL) e TFA (0,2 mL), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada até a secura, e em seguida adicionados metanol (0,5 mL) e hidróxido de amônio (0,5 mL) e agitada durante 1 hora.
Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dis- solvido em MeOH/ACN/água e purificado por LCMS preparativa em pH 2
: 236/343 como no exemplo 5. Os tubos de produto foram liofilizados até a secura para fornecer o produto como sal de TFA. LCMS calculada para C22H18FN9(M+H)+: m/z = 428,175, observado 428,10. Exemplo 121, Trifluoroacetato de 3-((38)-3-[2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNftalonitrila )
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NR ' Etapa 1. 2-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- alpirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrotídin-1-iN)-6-iodobenzonitrilta | Uma solução foi preparada dissolvendo 4-(1-(2-fluoro-1-[(3S)- - 10 pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-11)-7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil--7H-pirrolo[2,3- djpirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 45 mg, 0,10 mmol) e DIPEA (36 JL, 0,21 mmol) em NMP (0,4 mL). A esta solução foi adicionada 2-fluoro-6- | iodobenzonitrila (39 mg, 0,16 mmol) e a solução foi aquecida para 100ºC | durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, dividida | entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de sílica- gel eluindo com hexanos --> 5% de MeOH/CH2CI2. LCMS calculada para C28H34FIN7OSi(M+H)+: m/z = 658,68, observado 658,15.
Etapa 2. 3-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7-f[2-(trimetilsililetóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3- djpirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-il)ftalonitrila A uma solução de 24(38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetil-
- 237/343 silietóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1- il)-6-iodobenzonitrila (22 mg, 0,033 mmol) em NMP (0,764 mL) foi adicionado cianeto de zinco (58,1 mg, 0,495 mmol). A mistura foi desgaseificada com dois ciclos de vácuo/N2, em seguida tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (38,1 : mg, 0,0330 mmol) foi adicionado, a reação foi novamente desgaseificada com dois ciclos de vácuo/N2. A reação foi aquecida para 130ºC durante 2 ' horas, em seguida LCMS mostrou a formação de produto desejado. A rea- | ção foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover os sóli- dos, em seguida foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas eafase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combina- da foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSOA4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi ' purificado por LCMS preparativa como no exemplo 5, os tubos de produto . foram evaporados até a secura para fornecer 3-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7 4[2- (triimetilsili)detóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1- : iNetilpirrolidin-1-il)ftalonitrila. LCMS calculada para C29H34FN8OSi (M+H)+: miz = 557,261, observado 557,25. i Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimi- ' din-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iNftalonitrila Ao resíduo de etapa 3 foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA | (0,5 mL), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e- vaporada até a secura, em seguida adicionados metanol (0,5 mL) e hidróxi- do de amônio (0,5 mL). Após 30 minutos, LCMS mostrou a desproteção completa. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em Me- —OH/ACN/água e purificado por LCMS preparativa em pH 2 como no exemplo
5. Os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto 3-((3S)-3-f2-fluoro-1-f4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1 H- pirazol-1-ilJeti)pirrolidin-1-iN)ftalonitrila como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H20FN8 (M+H)+: m/z = 427,179, observado 427,85. Exemplo 122. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrofidin-1-11)-4-iodonicotinonitrila
. 238/343 Jo SÊ |
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ÚXD Ne, Etapa 1. 2-cloro-4-iodonicotinonitrila Ao 2-cloro-4-iodonicotinaldeido (0,1 g, 3,7 mmols) dissolvido em THF (11 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (11 mL, 280 mmolis) segui- . 5 doporiodo (1040 mg, 1,41 mmol), a reação foi mantida em temperatura am- biente 3,5 horas, a cor visivilmente clareia quando a reação progride até o ' término quando ela está quase incolor. LCMS indica que a reação deve ser . concluída. A reação foi extinguida por adição de NaHSO3 saturado, extraída em EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, : 10 filtradae concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 926 mg. Dis- : solvido em CHCI3/MeOH e aplicado na coluna de sílica-gel de 120 g, as fra- ções do produto foram concentradas em vácuo para fornecer 728 mg do . produto. O material purificado foi levado diretamente para a etapa seguinte. Etapa 2. 2-((38)-3-1(18)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolof2,3-dipirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-4- iodonicotinonitrila e 2-cloro-4-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolof2, 3-dlpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)nicotinonitrila A uma solução de 2-cloro<4-iodonicotinonitrila (50,8 mg, 0,192 mmol) em NMP (0,112 mL) foi adicionada (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7- ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (56,0 ma, 0,128 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por DIPEA (31,9 uL, 0,183 mmol), a reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um bloco de aquecimento durante 3 horas. LCMS mostrou a formação do produto resultante do deslocamento de iodo (maior) com o produto menor i 239/343 do deslocamento de cloro. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com ACN/MeOH e os produtos foram separados por LCMS prepa- rativa como no exemplo 5 para recuperar os dois produtos 2-cloro-4-((3S)-3- ((18)-2-ciano-1-[4-(7 A[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-il)nicotinonitrila = (LCMS calculada para C28H33IN9OSi (M+H)+: m/z = 666,162, observado 666,20) e 2-((3S)-3- ((18)-2-ciano-1-[4-(7-1[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iN)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-4-iodonicotinonitrita (LCMS calculada para | C28H33CIN9OSi (M+H)+: m/z = 574,227, observado 574,20).
Etapa 3. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolof2,3- dijpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-4-lodonicotinonitrila 2-((38)-31(18)-2-Ciano-1-[4-(7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- ' pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-11)-4- . iodonicotinonitrila foi dissolvida em DCM (400 ul) e TFA (400 uL). Após 1 hora, LCMS mostra a reação completa, solvente evaporado, e metanol (800 ' uL) e hidróxido de amônio adicionados (400 uL), LCMS mostra desproteção completa. Evaporado o solvente e apreendeu o resíduo em MeOH/ACN, pu- rificado por LCMS preparativa como no exemplo 5 (ACN/água, em pH 2) pa- : ra fornecer o produto como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): õ 12,6(s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); | 7,25 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,9 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); | 3,3 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); LCMS calculada para C22H19IN9 (M+H)+: m/z = 536,081, observado 535,85. Exemplo 123. Trifluoroacetato de 2-cloro-4-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H- ' pirrolo(2,3-dlpirimidin-A4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iNnicotinonitrila |
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LI 7 2-cloro-4-((38)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7(1[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)- 7H-pirrolof2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-iDNnicotinonitrila (de exemplo 122, etapa 2) foi desprotegida e purificada como no exemplo : 5 122,etapa3, para fornecer o produto como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 4,9 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); LCMS calcu- lada para C22H19CIN9 (M+H)+: m/z = 441,45, observado 443,90. Exemplo 124. trifluoroacetato de 4-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- : - dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)piridina-2,3-dicarbonitrila
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NA A uma solução de 2-cloro-4-((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(71[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1- illetilpirrolidin-1-i)nicotinonitrila (Exemplo 123; 32 mg, 0,056 mmol) em NMP (0,10 mL) foi adicionado cianeto de zinco (26,2 mg, 0,223 mmol). A mistura
. 241/343 foi desgaseificada com dois ciclos de vácuo/N2, em seguida tetracis(tri- fenilfosfina)paládio(0) (51,5 mg, 0,0446 mmol) foi adicionado, a reação foi novamente desgaseificada com dois ciclos de vácuo/N2. A reação foi aque- cida para 120ºC durante 16 horas. LCMS mostrou a conversão quaso com- pletano produto. Rxn resfriado para temperatura ambiente e dividido entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com ' EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida sal- moura, secada sobre MgSOA, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por LCMS preparativa como noexemplo 5. Os tubos de produto foram evaporados até a secura. O produ- to foi dissolvido em DCM (800 ul) e TFA (800 ypL); após evaporados até a secura e adicionado metanol (800 uL) e hidróxido de amônio (800 ul). Após ' 45 minutos, LCMS mostrou a desproteção completa. Os solventes foram . evaporados e o produto purificado por LCMS preparativa em pH 2 como no exemplo5. Os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura : para fornecer (4-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)piridina-2,3-dicarbonitrila como um sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); ' 8,5 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,8(m 1H);3,7(m,1H);3,6(m,2H);3,3(m, 2H); 2,95 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); LCMS calculada para C23H19N10 (M+H)+: m/z = 435,179, ob- servado 434,90. Exemplo 125. Trifluoroacetato de (38)-3-[(38)-1-(2,6-dicloropiridin-3-il)pirroli- | din-3-i)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila VA Cc! N ct
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. 242/343 Etapa 1. (38)-3-[(38S)-1-(2,6-dicloropirídin-3-il)pirrotidin-3-i11-3-[4-(7-f[2-(trime- tilsilietóxilmetil)-7H-pirrolof2, 3-dipirimidin-4-1)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila A uma solução de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 ([2-(trime- tilsilietóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (18,4mg,0,0422 mmol; de exemplo 15, etapa 3) e DIPEA (10,1 ul, 0,0633 mmol) em NMP (0,1 mL) foi adicionada 2,6-dicloro-3-fluoropiridina (1 equiva- lente) e a reação foi aquecida para 100ºC durante 24 horas.
A reação foi diluída com MeOH/ACN/água e purificada por LCMS preparativa como no exemplo 5 para separar os dois produtos (38)-3-[(3S)-1-(6-cloro-5-fluoro- piridin-2-iDpirrolidin-3-11)-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila e (38)-3-[(388)-1-(2,6-dicloro- piridin-3-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- ' djpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila.
As frações foram misturadas e . evaporadas até a secura para fornecer o produo de dicloro.
LCMS calculada para C27H33CI2N8OSi (M+H)+: m/z = 583,192, observado 583,05. ' Etapa 2. triluoroacetato de (38)-3-[(3S)-1-(2,6-dicloropiridin-3-il)pirrolidin-3- i--3-[4-(7H-pirrolof[2, 3-dIpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-illpropanonitrita À (38)-3-[(38)-1-(2,6-dicloropiridin-3-il)pirrolidin-3-11])-3-[4-(7-4[2- ' (trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila foram adicionados DCM (300 ul) e TFA (200 àl), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada até a secu- ra, em seguida adicionados metano! (300 uL) e hidróxido de amônio (300 UL). Após 45 minutos, LCMS mostrou a desproteção completa.
Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em MeOH/ACN/água e purifica- doporLCMS preparativa em pH 2 como no exemplo 5. Os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto como um sal de TFA.
LCMS calculada para C22H19CIN9 (M+H)+: m/z = 453,111, observado 453,00. Exemplo 126. Trifluoroacetato de 5-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-4-carbonitrila
. 243/343 *
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CO LA, Etapa 1. 5-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrila A uma mistura de 5-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida (preparada de acordo com o procedimento reportado em WOZ008/057336 de ácido 5- ' i 5 bromo-1,3-tiazol-4-carboxílico obtido de SynChem; 714 mg, 3,45 mmols)) e ' trietilamina (7,21 mL, 51,7 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado tricloroa- nidrido acético (6,30 mL, 34,5 mmols) gota a gota a 0ºC. A mistura foi agita- da a 0ºC durante 1 hora. A reação foi extinguida com solução de NaHCO3 - aquosa saturada, extraída com DCM, secada sobre MgSOA4, filtrada e con- centrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CHCI3 e aplicado em : coluna de síilica-gel de 120 g, eluída para recuperar 593 mg de produto. 1H - RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,82 (s, 1H). | Etapa 2. 5-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-1, 3-tiazol-4-carbonitrila | A mistura de 4-(1-(2-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)- 1 H-pirazol-4- | il)-7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de exemplo 70, | etapa 7; 84,8 mg, 0,000197 mol), 5-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrila (668 mg, 0,00035 mol) e DIPEA (62 uL, 0,00035 mo!) em tetrafluoroborato de 1-butil- 3-metil-1H-imidazol-3-io (350 ul, 0,0019 mol) foi aquecida a 120 ºC durante 3horas. Resfriada para temperatura ambiente, dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada so- bre MgSOA4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Este foi dissolvido em CHCI3/hexanos e aplicado em coluna de sílica-gel de
. 244/343 4 gq recuperados 29,5 mg de 5-((38)-3-(2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetil- silil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1- il)-1,3-tiazol4-carbonitrila. LCMS calculada para C25H32FNBOSSi (M+H)+: m/z = 539,217, observado 539,05. Etapa 3 trifluoroacetato de 5-((3S8)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimi- din-4-i1)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila À 5-((38)-3(2-fluoro-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila submetida à cromatografia foram adicionados DCM (0,50 mL) e TFA (0,50 mL), areação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, evapo- rada até a secura; em seguida adicionados metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL). Deixada agitar durante a noite. Os solventes foram evapora- ' dos e o resíduo foi dissolvido em MeOH/ACN/água e purificado por LCMS . preparativa em pH 2 como no exemplo 129 (meOHhAater/TFA). Os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer 5-((3S)-3- " (2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)- 1,3-tiazol-4-carbonitrila como o sal de bis-TFA (19F RMN). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,15 . (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 4,9 (m, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); LCMS calculada para C19H18FN8S ' (M+H)+: m/z = 409,136, observado 409,00. Exemplo 127. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-11)- 4-(metiltio)nicotinonitrila 1 NS H nv Do sÓ po 4 ( À v
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N Etapa1.2-cloro-4-(metiltio)nicotinonitrila
. 245/343 2-cloro4-iodonicotinonitrila (de exemplo 122, etapa 1; 209,5 mg, 0,7922 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,85 mL) e mercaptídeo de me- tila de sódio (60,1 mg, 0,871 mmol) foi adicionado.
A reação foi agitada em temperatura ambiente.
Após 40 horas a mistura reacional foi dividida entre águae FtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida sal- moura, secada sobre MgSOA4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 180 mg do produto bruto.
Dissolvido em CHCI3/hexanos e aplicado em colu- na de sílica-gel de 40 g; produto recuperado: 52 mg.
LCMS calculada para C7H6CIN2S (M+H)+: m/z = 184,994, observado 184,90. Etapa 2. tnifluoroacetato de 2-((38)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iljetipirrolidin-1-iN)-4-(metiltio)nicotinonitrila A ' uma solução de (38)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)- . 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrla (62 mo, 0,14 mmol; de exemplo 15, etapa 3) em NMP (0,23 mL) foi adicionada 2-cloro-4- | ' (metiltio)nicotinonitrila (52 mg, 0,28 mmol) seguido por DIPEA (35,1 JL, | 0,202 mmol), a reação foi tampada e aquecida para 130ºC em um banho de ! óleo durante 3 horas.
LCMS mostrou a reação quase completa para o produ- : to desejado.
Isolado por LCMS preparativa método acteona/água/em pH 2 (instrumento Waters Fraction-Lynx, coluna C18 de 20 x 100 mm, aceto- na/água (0,1% de TFA), 30 mL/minuto). Os tubos de produto foram evapora- dos para próximo da secura.
Adicionado NaHCO3 em seguida extraído com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer a 2-((38)-3- ((18)-2-ciano-1-[4-(74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- i)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-11)-4-(metiltio)nicotinonitrila.
Ao resíduo foi adicionado DCM (400 uL) e TFA (400 yuL), a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada até a secura, em seguida adicionados metano! (600 ul) e hidróxido de amônio (600 yL), deixada agitar durante a noite.
LCMS mostrou desproteção com- pleta.
Os solventes foram evaporados e o residuo foi dissolvido em Me- OH/ACN/água e purificado por LCMS preparativa como no exemplo 129 em |
: 246/343 : pH 2, os tubos de produto foram combinados e liofilizados até a secura para fornecer o produto 2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-it)-4-(metiltio)nicotinonitrila como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H22N9S (M+H)+: m/z = 456,172, observado 456,00. Exemplo 128. 2-((38)-3-1(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-iN)-1H- pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iN)-4-(metilsulfonil)nicotinonitrila Jo Ê N—N d >
É . ' & N : > : 2-((38)-3-((18)-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-iljetikpirrolidin-1-1)-4-(metiltio)nicotinonitrila (de exemplo 127; 30,0 mg, 0,0658 mmol) foi dissolvida em metanol (0,2 mL) e água (0,2 mL). Oxo- - neO (80,1 mg, 0,132 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada em tempe- i ratura ambiente durante 4 horas. LCMS mostrou a oxidação quase completa : em sulfona (algum sulfóxido restante), e nenhuma evidência de superoxida- ção. A reação foi concentrada em vácuo e resíduo foi dissolvido em DM- SO/MeOH,; insolúveis foram removidos por filtragem, em seguida o filtrado foi purificado por LCMS preparativa como no exemplo 5, ACN/água em pH 2 para recuperar a 2-((38)-3-((18S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-4-(metilsulfonil)nicotinonitrila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 12,5(s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,9 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,7 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); LCMS calculada para C23H22N9028S (M+H)+: m/z = 488,162, observa- do 487,90. Exemplo 129. Trifluoroacetato de — (38)-34(3S)1-13,5-difluoro-6-
: 247/343 (metiltio)piridin-2-il]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila HA r nÊÔ NV S=— k, ! Ú Etapa 1. 2,3,5-trifluoro-6-(metiltio)píridina 2,3,5,6-tetrafluoropiridina (310 ul, 3,0 mmolis) foi dissolvida em THF (2,0 mL) e resfriada para 0ºC.
A esta solução foi gradualmente adicio- nado mercaptídeo de metila de sódio (227,8 mg, 3,25 mmols) em MeOH (1 mL). A reação foi mantida a 0ºC durante 70 minutos em cujo tempo, a análi- . se de HPLC indicou a conclusão da reação.
A mistura reacional foi dividida entre água e Et2O, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com Et20 adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água segui- . do por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 424 mg.
Este material foi usado diretamente ' na etapa seguinte . 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,29 (m, 1H), 2,53 (s, 3H). :; 15 Etapa 2. (3S)-3-1(3S8)-1-[3,5-difluoro-6-(metiltio)piridin-2-il]pirrolidin-3-i-3-[4- (7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1- " illpropanonitrila A uma solução de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 4[2-(trime- tilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i]propanonitrila (86 mg,0,20 mmol; de exemplo 15, etapa 3) em NMP (0,32 mL) foi adicio- nada 2,3,5-trifluoro-6-(metiltio)piridina (70,1 mg, 0,391 mmol) seguido por DIPEA (48,8 uL, 0,280 mmol), a reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 3,5 horas, em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatura am- bientee diluída com metanol e acetonitrila (solvente total adicionado: 2 mL) e purificada por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters Sun- Fire C18, tamanho de partícula de 5 um, 30 x 100 mm, fase móvel A: água
(0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 43 mg. LCMS calculada para C28H35F2N8OSSi (M+H)+: m/z = 597,239, observado 597,30. Etapa 3. trifluoroacetato de (38)-3-1(3S)-1-[3,5-difluoro-6-(metiltio)piridin-2- illpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilIpropano- nitrila À (38)-34(38)-1-[3,5-difluoro-6-(metiltio)piridin-2-il]pirrolidin-3-iN- 3-[4-(7([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilpropanonitrila (43 mg, 0,072 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH40H (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos, análise de LCMS in- dicou remoção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos e o . material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (co- luna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 À, 30 x100 mm, fase . móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 18,9 mg. 1H RMN ' (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,58 (bs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 847 (s, s 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (m,1H),3,40 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,57 (m, ' 2H); LCMS calculada para C22H21F2N8S (M+H)+: m/z = 467,158, observa- do 466,95. Exemplo 130. Trifluoroacetato de (38)-34(3S)-1-13,5-difluoro-6-(metilsul- fonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- —1ilpropanonitrila
NE H F Nã So o
H (38)-341(3S)-1-[3,5-difluoro-S-(metiltio)pirídin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (de exemplo
: 249/343 129; 45 mg, 0,096 mmol) foi dissolvida em água (0,3 mL) e OxoneO (119 mg, 0,193 mmol) foi adicionado, a solução foi agitada em temperatura ambi- ente durante 3,5 horas, em cujo tempo a análise de LCMS indicou a presen- ça de sulfóxido e sulfona superoxidada em N-óxido.
A mistura reacional foi — dividida entre água e 3:1 de CHCI3/IPA.
A fase orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH e DMSO (4 mL total). A mistura foi filtrada para remover sólidos insolúveis e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para recuperar o produto.
O produto foi dissolvi- do em EtOH (3,0 mL) e Pd/C a 10% (15 mg) foi adicionado e a reação foi hidrogenada em um agitador Parr a 1,4 kg/cm2 de H2 durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou redução de N-óxido.
A reação foi fil- trada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purifi- 7 cado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction- . Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x100 mm, fase móvel A: água (0,1% de ' TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), para recu- perar a sulfona produto como um sal de TFA, 2,0 mg.
LCMS calculada para C22H21F2N802S (M+H)+: m/z = 499,147, observado 499,20. 37 Exemplos 131-133. Os exemplos na seguinte tabela foram feitos por procedimentos i análogos àqueles usados para preparar o exemplo 130. e E M+H Trifluoroacetato de (3S)-3- FRASE ((38)-1-(3,5-difluoro-6- at, [(2,2,2-trifluoroetil)- TN or sulfoniljpiridin-2- 131 Po 567 illpirrolidin-3-iI)-3-[4-(7H- & pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- NO 1H-pirazol-1- ilpropanonitrila
MS Estrutura Nome M+H F " Trifluoroacetato de 4-[1-(1- 1(38)-1-[3,5-difluoro-6- EN NÉ s , DZ Nai (metilsulfonil)piridin-2- 132 > . . 492 2 o ilpirrolidin-3-11)-2- SL o SN N fluoroetil)-1 H-pirazol-4-il]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Trifluoroacetato de (3S)-3- NE=E= j F 1(38)-1-[3-fluoro-6- IN Êo (metilsulfonil)piridin- = 2- 133 á = L illpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- 481 ' É ss A pirrolo(2,3-dpirimidin- 4-il)- : SEN 1H-pirazol-1- ilpropanonitrila " Exemplo 134. Trifluoroacetato de (3S)-341(3S)-1-[2,5-difluoro-6-(metilsulfo- 7 nil)piridin-3-illpirrolidin-3-iN)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila . NE H Sho N—N NA - d =.
Á AL F (o)
DO Ny N 5 Etapa. 2,3,5-trifluoro-6-(metilsulfonil)piridina 2,3,5-trifluoro-6-(metiltio)piridina (74 ma, 0,42 mmol) foi dissolvi- da em DCM (5 mL) e ácido m--cloroperbenzoico (208 mg, 0,904 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, em cujo tempo a análise de HPLC indicou a conclusão da reação. A mistura —reacional foi dividida entre água e Et20O, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com Et20 adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com NaHSO3 saturado, NaHCO3 saturado, água, em seguida salmoura, e foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto
: 251/343 bruto como um sólido branco, 80 mg.
O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2. (S)-3-((S)-1-(2,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirrolidin-3-i)-3- (4-(7-((2-(trimetilsili)etóxi)metil)- TH-pirrolo[2, 3-dIpirimidin-4-i)- 1H-pirazol-1- ilpropanonitrila A uma solução de (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7-[2-(trime- tilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (26 mg, 0,059 mmol; de exemplo 15, etapa 3) em NMP (0,096 mL) foi adi- cionada 2,3,5-trifluoro-S-(metilsulfonil)piridina (25,1 mg, 0,119 mmol) seguido por DIPEA (14,8 ul, 0,0851 mmol). A reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 1,5 hora, em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatu- 7 ra ambiente e diluída com metanol e acetonitrila (solvente total adicionado: 2 . mL) e purificada por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Wa- ters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), para fornecer o produto.
LCMS calculada para C28H35F2N803SSi (M+H)+: s m/z = 629,229, observado 629,00. Etapa 3. Trifluoroacetato de (38)-3-((38)-1-[2,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piri- ' din-3-illpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJpro- panonitrila À (S)-3-((8)-1-(2,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il) pirrotidin-3- iN)-3-(4-(7-((2-(trimetilsili)etóxi)metil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-i0)-1H- pirazol-1-il)propanonitrila foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 ML). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH4O0H (0,5 mL) foram adicionados.
Após 30 minutos, análise de LCMS indicou remoção completa de grupo SEM.
Os solventes foram removidos e o material residual foipurificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters Sun- Fire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água
: 252/343 (0,1% de TFA), B: metano! (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 14 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): 5 12,60 (bs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 319 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 1,65 (m, 2H); LCMS calculada para C22H21F2N802S (M+H)+: m/z = 499,148, observado 498,95. Exemplo 136. Trifluoroacetato de 2-((38)-3-[(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il etilpirrolidin-1-i1)-4-(1-fuoroeti)nicotinonitrita A ”
O o U r t S R TFA
NUN . H Etapaf. 2-cloro-4-(1-etoxivinil)nicotinonitrila ' Uma solução de 2-cloro-4-iodonicotinonitrila (de exemplo 122, - etapa 1; 240,0 mg, 0,9075 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (398,58 uL, | 1,1798 mmol) em tolueno (3,2 mL) foi desgaseificada, e tetracis(trifenilfos- 7 fina)paládio(0) (104,9 mg, 0,09075 mmol) foi adicionado. A reação foi desga- . 15 seifcada novamente e aquecida para 100ºC durante 16 horas, À mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lava- da com salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e concentrada em vácuo | para fornecer o produto bruto, 195,6 mg. O produto bruto foi submetido à cromatografia em coluna de 40 9, recuperados 143 mg de produto. 1H RMN (300 MHz CDCI3): 5 8,51 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,97 (q, 2H), 1,42 (t, 3H). Etapa 2. 4-acetil-2-cloronicotinonitrila 2-cloro-4-(1-etoxivinil)nicotinonitrila (143 mg, 0,685 mmol) foi dissolvida em THF (9,1 mL) e cloreto de hidrogênio a 3,0 M em água (5,7 mL, 17 mmols) foi adicionado, a reação foi agitada a 25 ºC durante 20 horas, em cujo tempo a análise de LCMS mostrou o progresso da hidrólise, porém —— A e e não conclusão. A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi la- vada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Este foi em seguida dissolvido em CHCI3/hexanos e aplicado em coluna ISCO de 12 g e subme- tido à cromatografia para fornecer o produto bruto, 95,6 mg. 1H RMN (300 MHz CDCI3): 8,76 (d, 1H), 2,71 (s, 3H). Etapa 3. 4-acetil-2-((38)-3-((18)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili) etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-dIpirimiídin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1 -ilnicotinonitrila A uma solução de 4-acetil-2-cloronicotinonitrila (95 mg, 0,53 mmol) em NMP (0,85 mL) foi adicionada (3S)-3-[(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7- tI2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- 7 illpropanonitrila (230 mg, 0,53 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por : DIPEA (131 uL, 0,754 mmol), a reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 2 horas. À reação foi resfriada para tempera- . tura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi ] lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e : concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 320 mg. O produto bruto foi dissolvido em CHCI3/hexanos e aplicado em coluna ISCO de 40 go - e foi submetido à cromatografia para fornecer o produto (98,5 mg), 4-acetil- 24(38S)-3((18)-2-ciano-1 -[4-(7A[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)nicotinonitrila. MS(EI): 582 (M+1).
Etapa 4 2-((38)-3( 18)-2-ciano-1-[4-(7-[[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-11)-4-(1-fluoroetil)nicotino- nitrila À 4-acetil-2-((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 “iljetilypirrolidin-1-i)nicotinonitri- la(50,0 mg, 0,0859 mmol) em metano! (0,5 mL) resfriada para 0ºC foi adi- cionado tetraidroborato de sódio (6,50 mg, 0,172 mmol), e foi agitada duran- te 10 minutos. A reação foi extinguida com HCl a 1N para o pH acídico (lotes de desprendimento de gás), em seguida neutralizada com NaHCO3 sólido para o pH 8, extraída 2x com EtOAc.
A fase de EtOAc foi lavada com sal- moura, secada sobre MgSO4 e filtrada.
A fase de EtOAc foi evaporada até a secura para fornecer álcool bruto MS(EI): 584 (M+1). A uma mistura de 2- ((38)-S4(18)-2-ciano-1-[4-(74[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-i1)-4-(1-hidroxietil)nicotinonitrila em DCM (0,89 mL) foi adicionada 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A(4)- sulfanietanamina (47,5 ul, 0,258 mmol) seguido por uma gota de etanol (9,4 uL, 0,16 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante | 5,5 horas e foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi ' lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4 e filtrada e . concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 41,3 mg.
O produto bruto foi dissolvido em MeOH/ACN e purificada por LCMS preparativa como noexemplo 129, para fornecer 26,6 mg de fluoreto purificado. “ Etapa 5. trifluoroacetato de 2-((38)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- ' dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-4-(1-fluoroetil)nicotinonitrila ' À 2-((38S)-3Á(18)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- : pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-4-(1- fluoroetilnicotinonitrila purificada foram adicionados DCM (0,1 mL) e TFA 7 (0,1 mL, 0,02 mol), após 1 hora o solvente foi removido e adicionados meta- nol (0,1 mL) e hidróxido de amônio (0,1, 0,03 mol), e foi agitada durante 20 minutos, e o resíduo após remoção do solvente foi dissolvida em ACN/MeOH e purificada por LMCS preparativa para recuperar o produto como um sal de TFA, MS(EI): 458 M+1). 1H RMN (300 MHz DMSO-d6): 5 12,5 (brs, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5.88 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,2,004,00 (m, 6H), 2,90 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 3H). Exemplo 138. trifluoroacetato de 3-((3S)-34(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidiná-i)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iN)-6-(difluorometil)pirazina-2- carbonitrila
| Sm FÊ N=
F Wes Etapa 1. 3-amino-6-bromopirazina-2-carbonitrila Uma mistura de NaCN (140 mg, 2,85 mmolis) e cianeto de cobre (1) (255 mg, 2,85 mmols) em DMF anidroso (13 mL) foi agitada a 120ºC du- rante 20 minutos sob uma atmosfera de N2. À solução clara resultante foi adicionada gota a gota uma solução de 3,5-dibromopirazin-2-amina (de Al- í drich; 800 mg, 3,16 mmols) em DMF (4,8 mL) e agitação foi continuada a . 120ºC. A reação foi mantida a 120ºC durante 40 h em cujo tempo a análise de LCMS indicou conversão completa. A reação foi resfriada para tempera- õ 10 tura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a + fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e z concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 597,1 mg, que foi usa- do sem qualquer outra purificação. 7 15 Etapa 2. 6-bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrila A uma solução de 3-amino-6-bromopirazina-2-carbonitrila (587 mg, 2,95 mmolis) em acetonitrila (29,4 mL) foi adicionada cloreto de cobre (1) (470 mg, 3,5 mmols). A reação foi aquecida para 60ºC durante 10 minutos, em seguida nitrito de t-butila (510 ul, 4,3 mmols) foi adicionado gota a gota. Areaçãofoimantida a 60ºC durante 16 horas em cujo ponto LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre HCl a 1N e EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgâni- ca foi lavada 2x com água seguido por salmoura, em seguida secado sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto que se crista- lizousob repouso. O produto foi purificado (120 g de cartucho de SiO2 pré- empacotado, 85 mL/minuto, gradiente de O a 20% de EtOAc/hexanos duran-
| 256/343 Ú te 12 minutos) para recuperar o composto desejado, 442 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,68 (s, 1H). Etapa 3. 3-cloro-6-[(E)-2-etoxivinil|pirazina-2-carbonitrila Uma solução de 6-bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrila (220 mg, 0,11mmol)e (2-etoxieteniltri-n-butiltina (434 ul, 1,31 mmol) em tolueno (1,8 mL) foi desgaseificada com N2 e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (67,8 mg, 0,0587 mmol) foi adicionado.
A reação foi desgaseificada novamente e a- quecida para 100ºC durante 16 horas em cujo tempo LCMS indicou conver- são completa no produto desejado, A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lava- da com água seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e í concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto.
Este foi purificado (40 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 40 mL/minuto, gradiente de O a : 15 50% de EtOAc/hexanos durante 20 minutos) para recuperar o produto, 134 : mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 9,19 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), . 1,44 (m, 2H), 1,41 (t, 3H); LCMS calculada para C9H9CIN3O(M+H)+: m/z = " 210,043, observado 209,9. R Etapa 4. 3-cloro-6-formilpirazina-2-carbonitrila À 3-cloro-6-[(E)-2-etoxivinil|pirazina-2-carbonitrila (70,5 mg, 7 0,303 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (8,8 mL), água (2,2 mL), e periodato de sódio (190 mg, 0,91 mmol), seguido por uma solução a 4% de tetraóxido de ósmio em água (66,7 ul, 0,0105 mmol). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas, em cujo tempo a análise de TLC indicou a conclusão da reação.
A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
À fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, seca- da sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto.
Este foi purificado (12 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 30 mL/mi- —nuto, gradiente de O a 50% de EtOAc/hexanos durante 16 minutos) para re- cuperar o produto como a crystalline solid, 43,2 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3). 5 10,12 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
' Etapa 5. 3-cloro-6-(difluorometil)pirazina-2-carbonitrila : À 3-cloro-6-formilpirazina-2-carbonitrila (30,1 mg, 0,485 mmol) em DCM (1,9 mL) foi adicionada 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A(4)- sulfanil)etanamina (100 ul, 0,55 mmol) seguida por uma gota de etanol.
À reação foi mantida em temperatura ambiente durante 16 horas, em cujo tempo a análise de TLC (3:1 hexanos: EtOAc) indicou a conclusão da reação.
A mistura reacional foi dividida entre água e CHCI3. As fases foram separa- das e a fase aquosa foi lavada com CHCI3 adicional.
A fase orgânica combi- nada foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em vá- —cuo para fornecer o produto, 43 mg.
O produto foi usado sem outra purifica- ção. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 8,92 (s, 1H), 6,73 (t, 1H). Etapa 6. 3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirro- $ lof2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-il)-6-(difluorometil) pirazi- na-2-carbonitrila ' 15 A uma solução de 3-cloro-6-(difluorometil)pirazina-2-carbonitrila : (30,0 mg, 0,158 mmol) em NMP (257 uL) foi adicionada (3S)-3-[(3S)- ' pirrolidin-3-11)-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (69 ma, 0,16 mmol; de exemplo 15, etapa 3) , seguido por DIPEA (39,5 ul, 0,227 mmol). A reação foi selada e aquecida ' 20 para 100ºC durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a con- 7 clusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividi- da entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para for- necero produto bruto.
Este foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré- empacotado, 20 mUminuto, gradiente de 10 a 90% de EtOAc/hexanos du- rante 16 minutos) para recuperar o produto, 49 mg.
LCMS calculada para | C28H33F2N100OSi (M+H)+: m/z = 591,257, observado 591,05. Etapa 7. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-il)-6-(difluorometil)pirazina-2-car- bonitrila À 3(38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7-1[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-
. 258/343 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-6-(difluorometil) pirazina-2-carbonitrila (49 mg, 0,083 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH4O0H (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos análise de LCMS indicou a remoção completa de grupo SEM. Os solventes foram re- movidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direciona- da à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 uy, 30 x 100mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa t de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 34 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3 9,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 = (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 4,90 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 2 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,91 (m, 2H). LCMS calculada para C22H19F2N10 (M+H)+: m/z = 461,18, observado 460,90. Exemplo 139. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin- 4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-6-(2, 2-difluoroetil)pirazina-2- carbonitrila Nã= n DM - E Ps N (3 : É Nes. ne | X : xs
DOT Etapa 1. 3-cloro-6-(2-oxo0etil)pirazina-2-carbonitrila 7 3-Ccloro-6-[(E)-2-etoxivinil]pirazina-2-carbonitrila (de exemplo 138, etapa 3; 395 mg, 1,88 mmol) foi dissolvida em THF (25 mL) e HCl a 3,0 M (16 mL, 47 mmolis) foi adicionado. A reação foi aquecida para 60ºC durante 3,5 horas em cujo tempo LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura 1
, 259/343 reacional foi dividida entre NAHCO3 aquoso saturado e EtOAc, as fases fo- ram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional. A fase or- gânica combinada foi lavada com água seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bru- to,417mg.Este material foi usado diretamente na reação seguinte no esta- do em que foi encontrado para decompor-se sob repouso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 9,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,08 (s, 2H). Etapa 2. 3-cloro-6-(2,2-difluoroetil)pirazina-2-carbonitrila 3-cloro-6-(2-0x0etil)pirazina-2-carbonitrila recentemente prepa- —rada (90,0 mg, 0,496 mmol; foi dissolvida em DCM (5,1 mL) e 2-metóxi-N-(2- i metoxietil)-N-(trifluoro-A(4)-sulfanil)etanamina (274 ul, 1,49 mmol) foi adicio- nada seguido por uma gota de etanol. A reação foi agitada em temperatura : ambiente durante 16 horas em cujo tempo TLC e análise de LCMS indica- ram a conclusão da reação. A mistura reacional foi dividida entre água e CHCI3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com CHCI3 adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada so- bre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 109 mg. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,49 (s, 1H), 6,12 (tt, 1H), 3,38 (m, 2H).
Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il)- 1H- pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-6- (2,2-difluoroetil) pirazina-2-carbonitrila A uma solução de 3-cloro-6-(2,2-difluoroetil)pirazina-2-carbo- nitrila (100 mg, 0,498 mmol) em NMP (400 uL) foi adicionada (3S)-3-[(3S)- pirrolidin-3-11)-3-[4-(74[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- i)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (110 mg, 0,24 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por DIPEA (61,3 uL, 0,352 mmol). A reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 1,5 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente e diluída com metanol e acetonitrila (solvente total adiciona- da: 2 mL) e purificada por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Wa-
: 260/343 ters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/mi- nuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 19 mg. LCMS calculada para C29H35F2N100OSi (M+H)+: m/z = 605.273, observado 605,00.
Exemplo 140. trifluoroacetato de 3-((38)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil»pirrolidin-1-il)-6-(hidroximetil)pirazina-2- carbonitrila == " À 3 FÊ” ND” i ne NX Se Etapa 1. cloro-6-(hidroximetil)pirazina-2-carbonitrila À 3-cloro-6-formilpirazina-2-carbonitrila (de exemplo 138, etapa 4; 20,0 mg, 0,12 mmol) foi adicionado éter (0,79 mL). A mistura foi resfriada para -78ºC e borano a 0,1 M em THF (140 uL, 0,14 mmol) foi adicionado. À reação foi mantida a -78ºC durante 1,5 hora, e foi em seguida extinguida por adição de HCl a 0,1N a -78ºC. A solução foi deixada aquecer e EtOAc foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi neutralizada com NaHCOS3 e lavada com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi la- vada com água seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 20 mg. Este material foi levado diretamente para a próxima reação. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 38,78(s, 1H), 4,77 (s,2H). Etapa 2. 3-((3S)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirro- lof[2,3-dIpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-ilJetilpirrotidin-1-iI)-6-(hidroximetil) pirazi- na-2-carbonitrila A uma solução de 3-cloro-6-(hidroximetil)pirazina-2-carbonitrila (20,0 mg, 0,108 mmol) em NMP (172 uL) foi adicionada (3S)-3-[(3S)- pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili) etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
: 261/343 il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila (46 mg, 0,11 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por DIPEA (26,5 ul, 0,152 mmol), a reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A solução de reação crua foi diluí- dacomMeOH/ACN (solvente total adicionado: 2 mL) e purificada por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: meta- nol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto). O produto purificado foi liofilizado até a secura para recuperar o produto como um sal de TFA, 34 z mg.
LCMS calculada para C28H32N1002Si (M+H)+: m/z = 571,271, obser- vado 570,10. : Etapa 3. trifluoroacetato de 3-((3S)-3(18S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- djpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-6-(hidroximetil)pirazina-2- carbonitrila À 3-((38)-341(18)-2-ciano-1-[4-(7-[[2-(trimetilsilit) etóxilmetil)-7H- pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H- pirazol-1-ilJetil+pirrolidin-1-i1)-6-(2,2-difluoroetil) pirazina-2-carbonitrila (12 mg, 0,02 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH40H (0,5 mL) foram adicionados.
Após 30 minutos análise de LCMS indicou remoção completa de grupo SEM.
Os solventes foram remo- vidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase rever- sa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 4,9 ma.
LCMS calculada para C22H21N100 (M+H)t+: m/z = 441,190, observado 441,00. Exemplo 141. Trifluoroacetato de 3-((3S)-34(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)-6-(metoximetil)pirazina-2- carbonitrila
. 262/343 N== H À rbd o FÊ A”
NG NX Se 3-((88)-341(18)-2-Ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-6- - (hidroximetil)pirazina-2-carbonitrila (Exemplo 140; 24,3 mg, 0,0426 mmol) foi combinada com óxido de prata (II) (52,7 mg, 0,426 mmol) e iodometano 1 (53,0 uL, 0,852 mmol) em THF (0,2 mL). A reação foi aquecida em vaso se- lado durante 3,5 horas em cujo tempo a análise de LCMS indicou à conclu- são da reação. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de Teflon de 0,45. O filtro foi enxaguado com metanol e ofiltrado orgânico resultante foi concentrado em vácuo para fornecer o pro- duto bruto. Ao produto bruto foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em se- guida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH4OH (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos, análise de LCMS indicou re- moção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Wa- ters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 u, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 —mLminuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 5,5 mg. LCMS calcu- lada para C23H23N100 (M+H)+: m/z = 455,206, observado 455,0. Exemplo 142. trifluoroacetato de 6-bromo-3-((38S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-iJetilypirrolidin-1i)pirazina-2-carbo- nitrila
N—N N ( JF ' d De
NG XY Se Etapa 1. 6-bromo-3-((3S)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil) etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2,3-djpirimídin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)pirazina-2- carbonitrila : 5 A uma solução de 6-bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrita (Exem- . plo 138 Etapa 2; 29 mg, 0,13 mmol) em NMP (216 uL) foi adicionada (3S)-3- i [(3S)-pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (58 mg, 0,13 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por DIPEA (33,1 uL, 0,190 mmol). A reação foi tampada e aquecida para 100ºC em um banho de óleo durante 1 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram se- paradas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional, A fase orgânica combinada foi lavada com água, seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. O produto foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 20 mL/minuto, gradiente de 0 a 75% de EtOAc/hexanos durante 18 minutos) para recuperar o composto desejado, 51 mg. LCMS calculada para C27H32BrN10OSi (M+H)+: m/z = 619,17, observado 618,90. Etapa 2. trifluoroacetato de 6-bromo-3-((3S)-3-((1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pir- rolo[2,3-d]jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila À 6-bromo-3-((3S)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7([2-(trimetilsilil) etó- xilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-i)pira- zina-2-carbonitrila (51 mg, 0,08 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA(O5mL).A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e
: 264/343 NH40H (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos análise de LCMS indi- cou remoção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (co- luna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 pu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 34 mg. LCMS cal- culada para C21H18BrN10(M+H)+: m/z = 489,090, observado 489,10. Exemplo 143. Trifluoroacetato de 3-((3S)-341(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetilWpirrolidin-1-i1)-6-etinilpirazina-2-carbonitrila : n= CE De - a e 2
SIL
H Etapa 1. 3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-i)-6-[(trimetilsilil)etinilJpi- razina-2-carbonitrila 6-bromo-3-((3S)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7-A[2-(trimetilsili)etó- xilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iJetilypirrolidin-1- iNpirazina-2-carbonitrila (Exemplo 142; 40,0 mg, 0,0646 mmol) foi dissolvida em DMF (0,323 mL), e Cul (0,969 mg, 0,00509 mmol) foram adicionados. À mistura reacional foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/purga de N2, em seguida Et3N (13,34 uL, 0,09568 mmol) e trimetilsililacetileno (18,2 uL, 0,129 mmol) foram adicionado, seguido por cloreto de bis(trifenilfosfi- na)paládio(ll) (1,93 ma, 0,00276 mmol). A reação foi mantida em temperatu- ra ambiente durante 1,5 hora em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi tratado com éter e uma solução de 9:1 de — NH4CINH4O0H aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter adicional, a solução de éter combinada foi lavada com H20O seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo fornece o produto bruto.
O produto foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 20 mUminuto, gradiente de O a 75% de EtO- Ac/hexanos durante 18 minutos) para recuperar o composto desejado, 41 mg.
LCMS calculada para C32H41N10OSi2(M+H)+: m/z = 637,300, obser- vado637,10, Etapa 2. 3-((38S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7-f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2, 3-djpirimídin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)-6-etinilpirazina-2- carbonitrila 3-((3S)-3-1(18)-2-ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-6-[(trimetilsilil)eti- : nillpirazina-2-carbonitrila (41 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em THF (50,1 HL), esta solução foi resfriada para 0ºC, e água (3,4 uL) foi adicionado, se- i guido por adição gota a gota de TBAF a 0,1 M em THF (75 uL, 0,075 mmol). A reação foi deixada aquecer de 0ºC a 15ºC durante 1 hora em cujo tempo a —análisedeLCMS indicou a conclusão da reação.
A mistura reacional foi divi- dida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi la- vada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com 3x água, seguido por salmoura, em seguida secados sobre MgSO4 e concen- trada em vácuo para fornecer o produto bruto, 44 mg.
LCMS calculada para C29H33N10OSi(M+H)+: m/z = 565,261, observado 565,00. Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-((38)-34(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-6-etinilpirazina-2-carbonitrila À 3((3S)-34(18)-2-ciano-1-[4-(7[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetilWpirrolidin-1-i1)-6-etinilpirazina-2- carbonitrila (10,8 mg, 0,0191 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL), a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
À reação foi evaporada até a secura, em seguida metanol (0,5 mL) e NH4O0H (0,5 mL) foram adicionados.
A reação foi agitada 30 minutos, em cujo tempo LCMS indicou a desproteção completa.
Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (co- luna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase
. 266/343 móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 4,8 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,40 (bs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,29 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,68 (m, 2H); LCMS calculada para C23H19N10(M+H)+: m/z = 435,179, observado 434,95. Exemplo 144. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-iN)-6-etilpirazina-2-carbonitrila N== H N od N : CT Ne k&, Y
3-((38)-3((18S)-2-Ciano-1-[4-(7 41[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin4-i)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-6-etinilpirazina-2- carbonitrila (Exemplo 143; 33 mg, 0,058 mmol) foi dissolvida em EtoH (2,3 mL) e Pd/C a 10% (8,7 mg, 0,0082 mmol) foi adicionada.
A mistura foi hidro- genada em 2,03 kg/cm2 em um agitador Parr durante 3 horas, em cujo tem-
poa análisedeLCMS indicou a redução completa.
A reação foi filtrada atra- vês de um filtro de Teflon de 0,45 um e o filtro foi enxaguado com MeOH.
O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto.
Ao resíduo foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH40H (0,5 mL) foram adicionados.
Após 30 minutos análise de LCMS indicou remoção completa de grupo SEM.
Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS pre- parativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fra- cionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partículade 5 y,30x100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: meta- nol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado co- mo um sal de TFA, 9,8 mg. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 12,62 (bs, 1H),
8,99 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,41 (m, 3H); LCMS calculada para C23H23N10(M+H)+: m/z = 439,211, observado 438,95. Exemplo 145. Trifluoroacetato de 3-((3S)-31(18)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilipirrolidin-1-iN)-6-metilpirazina-2-carbonitrila N= N nO | sv, 5 So . SN N - Etapa 1. 3-((38S)-3((1S)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsílil) etóxilmetil)-7H-pir- rolo[2,3-djpirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-G6-metilpirazina- 2- carbonitrila 6-bromo-3-((3S)-3-1(18S)-2-ciano-1-[4-(74[2-(trimetilsili)etóxilme- til--7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil»pirrolidin-1-il)pirazina-2- carbonitrila (Exemplo 142; 55.8 mg, 0,09 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)pa- ládio(0) (1,46 mg, 0,00360 mmol) foram dissolvidos em THF (0,28 mL) e tri- metilalumínio a 2,0 M em tolueno (90,0 uL, 0,180 mmol) foi adicionada gota a gota.
A reação foi aquecida para 70ºC durante 3,5 horas em cujo tempo a análise de LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi diluída com tolueno (0,28 mL) e MeOH (71 uL) foi adicionado gota a gota até a reatividade ceder.
A reação foi em seguida reaquecida para 70ºC durante 10 minutos, em seguida 2 mL de NH4CI satu- rado aquoso foram adicionados, o aquecimento continuou a 70ºC durante 10 minutos.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com água, seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto.
O produto foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 20 mL/minuto, gradiente de O a 90% de EtOAc/he- xanos durante 20 minutos) para recuperar o composto desejado, 44 mg.
LCMS calculada para C28H35N100Si (M+H)+: m/z = 555.276, observado 555,05. Etapa 2. Trifluoroacetato de 3-((3S8)-3-f(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-6-metilpirazina-2-carbonitrila À 3-((38)-3((18)-2-ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)- 1H- pirazol-1-ilJetilYpirrolidin-1-il)-S-metilpirazina- 2- carbonitrila (44 mg, 0,08 mmol) foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em se- guida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH40H (0,5mLl) foram adicionados.
Após 30 minutos análise de LCMS indicou re- ' moção completa de grupo SEM.
Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase reversa em um sistema i Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Wa- ters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 pu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água(0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxo de 60 mL/mi- nuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 25,8 mg.
LCMS calculada para C22H21N10(M+H)+: m/z = 425,195, observado 425,20. Exemplo 146. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-[(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo|2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)-S-metilpirazina-2-carbonitrila Db N CS e & “NO Etapa 1. 3-cloro-6-(1-etoxivinil)pirazina-2-carbonitrila Uma solução de 6-bromo-3-cloropirazina-2-carbonitrila (Exemplo 138 Etapa 2; 39,4 mg, 0,18 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanho (79,2 ul, 0,23 mmol) em tolueno (0,64 mL) foi desgaseificada com três ciclos de vá- cuo/N2, e tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0) (20,84 mg, 0,01804 mmol) foi adi- cionado.
A reação foi desgaseíificada novamente e aquecida para 100ºC du- rante 3 horas, em cujo tempo a análise de LCMS indicou à conclusão da re-
: 269/343 ação.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi dividida entre água e EtOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca- da sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 1194 mg.
O produto foi purificado (4 g de cartucho de SiO2 pré- empacotado, 20 mL/minuto, gradiente de O a 20% de EtOAc/hexanos duran- te 10 minutos) para recuperar o composto desejado, 19 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,87 (s, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,01 (m, 2H), 1,48 (t, 3H); LCMS calculada para C9H9CINSO(M+H)+: m/z = 209,85; encontrado 209,85. ' Etapa 2. 6-acetil-3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)- 7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)pirazina-2- carboniítrila A uma solução de 3-cloro-6-(1-etoxivinil)pirazina-2-carbonitrila (9,0 mg, 0,043 mmol) em NMP (0,0806 mL) foi adicionada (38)-3-[(3S)- pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 41[2-(trimetilsilil) etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4- iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (22 mg, 0,050 mmol; de exemplo 15, etapa 3) seguido por DIPEA (12,4 ul, 0,0710 mmol). A reação foi tampada e aqueci- da para 100ºC em um banho de óleo durante 2 horas, em cujo tempo a aná- lisede LCMS indicou a conclusão da reação.
A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre água e EtOAc, as fases foram sepa- radas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc adicional.
A fase orgânica com- binada foi lavada com água seguido por salmoura, em seguida secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto, 32,8 mg.
Estefoipurificado (4 g de cartucho de SiO2 pré-empacotado, 20 mL/minuto, gradiente de O a 90% de EtOAc/hexanos durante 14 minutos) para recuperar o composto desejado, 22 mg.
LCMS calculada para C29H35N1002Si(M+H)+: m/z = 583,271, observado 583,05. Etapa 3. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-1(1S)-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pi- rimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-6-(1-hidroxietil)pirazina-2-carbo- nitrila Uma solução de 6-acetil-3-((3S)-31(18S)-2-ciano-1-[4-(74[2-(tri-
À 270/343 metilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pir- rolidin-1-il)pirazina-2-carboniítrila (22 mg, 0,038 mmol) em MeOH (219,6 uL,) foi resfriada para 0ºC e tetraidroborato de sódio (2,86 mg, 0,0755 mmol) foi adicionada. A reação foi mantida a 0ºC durante 10 minutos, em cujo tempo a análisede TLC indicou redução completa de cetona. A reação foi extinguida com adição gota a gota de HCl a 1N para fornecer pH —-3, em seguida a rea- ção foi neutralizada por adição gradual de NaHCO3 sólido para pH 8. A rea- ção foi extraída 2x com EtOAc e a solução orgânica resultante foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. LCMS calculada para C29H37N1002Si (M+H)+: m/z = ' 585,287, observado 585,05. A esta produto foram adicionados DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 ] hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH40H (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos análise de LCMS indicou remoção completa de grupo SEM. Os solventes foram remo- vidos e o material residual foi purificado por LCMS preparativa de fase rever- sa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fracionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 yu, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: metanol (0,1% de TFA), taxa de fluxode60 ml/minuto), o produto foi isolado como um sal de TFA, 5.2 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 RMN (300 MHz, CD30D): 5 8,98 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,42 (m, 3H); LCMS calculada para C23H23N10O0(M+H)+: m/z=455.206, observado 454,95.
Exemplo 147. Trifluoroacetato de 3-fluoro-5-((3S)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetillpirrolidin-1-i)piridina- 2-carbonitrila
. 271/343
F H N Ao C 7 [NA ] XY Se A uma solução de 4-(142-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)-1H- pirazol-4-i1)-7 f[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (de e- xemplo 70, etapa 7; 37 mg, 0,087 mmol) e DIPEA (3,0E1 uL, 0,17 mmol) em . 5 NMP(0,7mL) foi adicionada 3-cloropirazina-2-carbonitrila e a reação foi a- quecida para 130ºC durante 2 horas, em cujo tempo a análise de LCMS in- Í dicou a conclusão da reação, A mistura reacional foi dividida entre água e EtOAc, a fase aquosa foi extraída mais 2x com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre M9gSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. LCMS calculada para C26H33FN9OSi (M+H)+: m/z = 534,256, observado 531,45. O produto bruto foi tratado com DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vácuo e metanol (0,5 mL) e NH4O0H (0,5 mL) foram adicionados. Após 30 minutos, análise de LCMS indicou remoção completa de grupo SEM. Os solventes foram removidos e o material residual foi purificado por LCMS pre- parativa de fase reversa em um sistema Waters Fraction-Lynx usando fra- cionação direcionada à massa (coluna Waters SunFire C18, tamanho de partícula de 5 p, 30 x 100 mm, fase móvel A: água (0,1% de TFA), B: meta- nol(0,1% deTFA), taxa de fluxo de 60 mL/minuto), o produto foi isolado co- mo um sal de TFA, 13,4 mg. LCMS calculada para C21H20FN8(M+H)+: m/z = 403,179, observado 401,40. Exemplo 148. 3-[1-[2-(etilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-i1)-3-[3-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimídin-4-il)-1 H-pirrol-1-il]propanonitrila (racemato)
. 272/343 Lo
SO Fo
S
NS E Ad
H Etapa 1. 4-cloro-2-(etilsulfonil)piridina A uma solução de 2 4-dicloropirídina (0,20 mL, 1,8 mmol) e eta- . notiol (0,14 mL, 1,8 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% de óleo mineral, 0,074 g, 1,8 mmol), in one portion. A mistura foi Í agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada na reação e o produto foi extraído com dietil éter. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e o solvente removido por evaporação giratória. Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em hexanos, foi usado para purificação parcial de produto. O produto foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com ácido M- cloroperbenzoico (0,28 9, 1,1 mmol) e agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com solução de NaHCO3e a camada de DCM foi secada sobre sulfa- to de sódio, decantada e concentrada. Purificação por cromatografia de co- luna rápida, eluindo com um gradiente de O a 50% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto (48 ma, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): à 8,65 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 3,44 (q, 2H), 1,32 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 206,0. Etapa 2. 3-(1-[2-(etilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-i)-3-[3-(7H-pirrolo[2,3- djpirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilipropanonitrila Uma solução de 4-cloro-2-(etilsulfonil)piridina (15 mg, 0,073 mmol) e 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7-1[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pi- rimidin-4-il)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (32 mg, 0,073 mmol, de exemplo 33, etapa 3) em NMP (0,20 mL) e 4-metilmorfolina (16 uL) foi aquecida para 120ºC no micro-ondas durante 15 minutos. A mistura reacional foi dividida
. 273/343 entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada a- quosa foi extraída um total de três vezes com acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O produ- to bruto foi desprotegido por agitação em 50% de TFA/DCM durante 1 hora, evaporadoe em seguida agitado com excesso de EDA em metanol. O pro- duto foi purificado por HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H20O contendo 0,15% de NH4O0H, congelado e liofilizado para forne- cer o produto como a base livre (11 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16(t 1H) 7,86 (brs, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,54 ' (td, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,52-3,22 (m, 7H), 2,97-2,85 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,10 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 476,1. Í Exemplo 149. 5-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- ilJetilpirrolidin-1-11)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (tanto enantiômeros racêmicos quanto simples isolados) No
TNT tê " Etapa 1. 5-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrila A uma mistura de 5-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida (preparado de acordo com o procedimento reportado em WOZ2008/057336 de ácido 5- bromo-1,3-tiazol4-carboxílico obtido de SynChem; 2,75 g, 13,3 mmols) e trietilamina (9,26 mL, 66,4 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionado anidrido tricioroacético (7,28 mL, 39,8 mmols) gota a gota a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 1 hora. A reação foi extinguida pela adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada, extraída com DCM, secada sobre MgSO4, con- centrada e purificado em sílica-gel (eluindo com um gradiente de O a 20% de
. 274/343 EtOAc/Hexanos) para fornecer o produto (2,19 9, 87%). LCMS (M+H)+: 190,9/188,9. Etapa 2 5-(3f2-ciano-1-[3-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-1, 3-tiazol-4-carbonitrila 5-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrila (24 mg, 0,13 mmol) e 3- pirrolidin-3-il-3-[3-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)- 1H-pirrol-1-iljpropanonitrila (51 mg, 0,12 mmol, de exemplo 33, etapa 3) fo- ram misturados com tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil-1H-imidazol-3-io (0,15 g, 0,66 mmol), e 4-metilmorfolina (14 uL, 0,13 mmol) foi adicionado. À mistura foi aquecida a 120ºC durante 2 horas, em seguida resfriada para , temperatura ambiente, dividida entre EtOAc e salmoura, e a camada de sal- moura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados Í foram secados sobre sulfato de sódio e concentrada. Cromatografia de colu- na rápida, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto (27 ma, 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à . 8,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,84-6,99 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,28-1,46 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,68-3,41 (m, 5H), 3,20-3,02 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,09-1,73 (m, 2H), 0,99-0,85 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 545,2. Uma porção deste material foi desprotegida para fornecer o ra- cemato no seguinte procedimento, etapa 3.
Uma porção (20 mg) deste produto protegido por SEM foi sepa- rada em seus enantiômeros por cromatografia quiral (Chiral Technologies ChiralCel OD-H: 30 x 250 mm, 5 um, 45% de EtoH/55% de hexanos a 15 mlL/minuto; enantiômero 1: tempo de retenção de 41,8 minutos; enantiômero 2: tempo de retenção de 47,4 minutos). Cada enantiômero foi evaporado e desprotegido separadamente de acordo com os seguintes procedimentos na etapa 4 e etapa 5.
Etapa 3. 5-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-11)- 1H-pirrol-1- illetibpirrolidin-1-i)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (racêmica) 5-(3-(2-ciano-1-[3-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo(2,3- dlpirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetil!pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila — racê-
. 275/343 mica (7,8 mg, 0,013 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de DCM/TFA, agitada durante 1 hora, e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL), e 0,2 mL de EDA foram adicionados e a reação foi agitada durante 15 minutos.
HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACNeH2O contendo 0,15% de NH4O0H, seguido por liofilização forneceu o produto como uma base livre (3,5 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3 11,97 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 4,58 (td, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 1,80-1,63, (m, 2H); LCOMS (M+H)+: m/z =415,0. ' Etapa 4. 5-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1-ilJetil)- pirrolídin-1-il)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (enantiômero simples 1) É 5-(3-[2-ciano-1-[3-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]lpirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (6,0 mg, 0,011 mmol; Pico 1 de etapa 2) foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de DCM/TFA, a mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida concentrada.
O resíduo foi redissolvido em 1 mL de MeOH, e 0,2 mL de EDA foram adicio- nados.
HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H2O contendo 0,15% de NH4O0H, seguido por liofilização forneceu o produto co- mo uma base livre (2,5 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3 11,97 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,58 (td, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,66-3,59 (m, 1H), 3,54- 3,36 (m, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 415,0. Etapa 5 5-(3-(2-ciano1-[3-(7H-pirrolo[2,3-dIpirimidin-4-i)-1H-pirrol-1- iljetil)pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (enantiômero simples 2) 5-(3-(2-Ciano-1-[3-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1-i1)-1,3-tiazol-4-carbonitrila (6,0 mg, 0,011 mmol; Pico 2 de etapa 2) foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de DCM/TFA, a mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida concentrada.
O resíduo foi redissolvido em 1 mL de MeOH, 0,2 mL de EDA foram adiciona- dos.
HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H2O con-
; 276/343 tendo 0,15% de NH40H, seguido por liofilização forneceu o produto como a base livre (2,5 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3 11,97 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,58 (td, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,54-3,38 (m, 3H), 3,22(dd, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 415,0. Exemplo 150. 3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila (enantiômero simples)
NE . nºs 4 ho Etapa 1. 3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7-([2-(trimetilsi- li)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (150 mg, 0,34 mmol; de exem- plo 15, etapa 3) e 2,4-dicloropirimidina (61 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidas em 1,4-dioxano (0,30 mL) e DIPEA (119 uL, 0,686 mmol) foi adicionado. À solução foi aquecida para 100ºC durante 30 minutos. A mistura foi concen- trada, etanol (0,1 mL) foi adicionado, seguido por di-hidrato de sulfeto de hidrogênio de sódio (82 mg, 0,9 mmol). A suspensão foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Di-hidrato sulfeto de hidrogênio de sódio adicional (31 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e agitado em tempera- tura ambiente durante mais 3 dias. A mistura foi diluída com acetonitrila e filtrada. HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H20 contendo 0,15% de NH4O0H, seguido por liofilização forneceu o produto co- mo a base livre , 75 mg. LCMS (M+H)+: 548,1. Etapa 2 3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i[]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- djlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila 3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 41[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (19 mg, 0,024 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de
. 277/343 TFA/DCM, agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de metanol, e 0,2 mL de EDA foram adicionados e a reação agitada durante 30 minutos. HPLC-MS prepa- rativa, eluindo com um gradiente de ACN e H2O contendo 0,15% de —NH40H, seguido por liofilização forneceu o produto como uma base livre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,50 (br d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,01 (br d, 1H), 4,82 (br m, 1H), 4,00- 2,73 (m, 7H), 1,79-1,47 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 418,0. Exemplo 151. N-[4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1-illetilpirrolidin-1-iN)pirimidin-2-i1]-N, N-dimetilsulfonamida — (enantiômero ' simples) CN “ NOO | Ee SW Ns “O
P
NA Etapa 1: 3-[1-(2-aminopirimiídin-4-il)pirrolidin-3-11)-3-[4-(7-([2-(trimetilsili)etó- xilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila Uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilme- til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimiídin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,100 g, 0,228 mmol, de exemplo 15, etapa 3) e 4-cloropirimidin-2-amina (0,031 g, 0,24 mmol, SynChem) em etanol (0,1 mL) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) foi aque- cida para 120ºC durante 1,5 hora. A mistura reacional foi dividida entre água eacetatode etila, e afase aquosa foi extraída três vezes. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O produto foi usado sem outra purificação na etapa seguinte (120 mg, 99%). LCMS (M+H)+: 531,2. Etapa 2. N-[4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1- illetilpirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilI-N, N-dimetilsulfonamida 3-[1-(2-aminopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 41[2- (trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
. 278/343 illpropanonitrila (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em DCM (0,20 mL), e DI- PEA (13 ul, 0,075 mmol) foi adicionado seguido por cloreto de dimetilsulfa- moíla (4,0 ul, 0,038 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas.
Cloreto de dimetilsulfamoíla adicional (2,0 ul, 0,019 mmol) foi adicionado, agitado durante algumas horas, em seguida concentrada.
O resíduo foi agitado com 50% de TFA/DCM durante 1 hora, concentrado, em seguida re-dissolvido em metanol e tratado com excesso de EDA.
HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H20 contendo 0,15% de NH40H, seguido por liofili- zação forneceu o produto como a base livre . 1H RMN (500 MHz, CD30D) (rotamers): à 8,82 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,67 ' e 7,54 (each as d, together = 1H), 7,10 (d, 1H), 6,21 e 6,03 (cada qual como d, juntamente = 1H), 4,86 (td, 1H), 4,04-2,95 (m, 7H), 2,81-2,77 (br singletos, juntamente 6H), 2,00-1,77 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 508,1. Exemplo 152. 4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- il etillpirrolidin-1-i)-N-metilpiridina-2-carboxamida (enantiômero simples) nn | N= o = NE NH | Etapa 1. Ácido 4-(3-f2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)piridina-2-carboxílico 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dlipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (250 mg, 0,57 mmol; de exem- plo 15, etapa 3) e ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (135 mg, 0,857 mmol) foram combinados em etanol (1,2 mL) e DIPEA (0,20 mL, 1,14 mmol) e a- quecidos para 120ºC em um frasco selado durante 2 horas, com ácido 4- cloropiridina-2-carboxílico adicional (0,135 g, 0,857 mmol) adicionado após 1 hora para conduzir a reação à conclusão.
HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de MeOH/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar o produto.
As frações eluídas foram evaporadas para fornecer
. 279/343 o produto como o sal de carboxilado de amônio (150 mg, 47%). LCMS (M+H)+: 559,2, Etapa 2 4(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-dIpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illetiBpirrolidin-1-il)- N-metilpiridina-2-carboxamida Ácido — 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-i)piridina-2-carboxílico (20 mg, 0,036 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL). DIPEA (20 uL, 0,1 mmol) seguido por hexafluorofosfato de N,N,N' N'-tetrametil-O-(7-azaben- zotriazol-1-il)urônio (0,020 g, 0,054 mmol) foram adicionados, e agitados du- rante 1 hora. Este foi seguido por adição de metilamina a 2 M em THF (36 ' UL, 0,072 mmol). A reação foi continuada durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi desprotegido por agitação em uma | mistura de 2:1 DCM/TFA for 3 horas, evaporação, em seguida agitação na mistura de metanol (1,4 mL) e EDA (0,1 mL). HPLC-MS preparativa (eluindo comum gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar o produto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 12,10 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,66-8,59 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,17-7,14 (m,1H), 6,99 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,88-4,76 (m, 1H), 3,68- 3,57 (m, 1H), 3,48-3,19 (m, 5H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,79 (d, 3H), 1,75-1,63 (m,2H); LCMS (M+H)+: 442,0. Exemplo 153. 4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ietilpirrolidin-1-il)-N, N-dimetilpiridina-2-carboxamida (enantiômero simples) Não CN s
ONO
TIO ss N Preparada no exemplo 152, etapa 2, substituindo dimetilamina a 2Mem THF (36 ul, 0,072 mmol) no lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 12,05 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,54-6,46 (m, 1H), 6,42 (dd,
. 280/343 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 3,61-2,78 (m, 7H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,67- 1,56 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 456,0. Exemplo 154. 4-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illetiRpirrolidin-1-iN)-N-fenilpiridina-2-carboxamida (enantiômero simples) do
CN PS OS
NOSFR 6 MY N : Preparada no exemplo 152, etapa 2, substituindo anilina (6,5 uL, 0,072 mmol) no lugar de metilamina. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): à 8,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,894,76 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,55-3,17 (m, 5H), 3,16-3,01 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 501,4. Exemplo 155. 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-illpropanonitrila (enantiômero sim- ples)
NE
NO Ee Wo 15 . Etapa 1. 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il)-3-[4-(7-([2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]Jpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropa- nonitrila 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-f[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidiná-il)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila (86,6 mg, 0,198 mmol, de e- xemplo 15, etapa 3) foi misturada com NMP (0,20 mL, 2,1 mmols), DIPEA
. 281/343 (53,0 pl, 0,805 mmol), e trifluorometanossulfonato de 2,3-di-hidrofuro[2,3- blpiridin-6-ila (preparado como descrito em Org.
Lett. 2006, 8(17), 3777- 3779; 50,0 mg, 0,152 mmol) foi adicionado.
A mistura foi aquecida no micro- ondas a 130ºC durante um total de 1 hora.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada.
O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto purificado (16 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à . 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,43 (td, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,55 (dd, 2H), " 3,55-3,38 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,12 (t, 2H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 1H), 0,92 (dd, 2H), - | 0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 557,2. Etapa 2. 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirro- lof2,3-dipirimídin-4-i)-1H-pirazol-1-ilipropanonitrila 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(74[2- (trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-i1)-1H-pirazol-1- ilpropanonitrila (8 mg, 0,01 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 1:1 de DCM:TFA, agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de MeOH, e 0,2 mL de EDA foram adicionados.
A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para purificar o produto (3 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 12,08 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68(s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4,79 (td, 1H), 4,46 (t, 2H), 3,64 (dd, 1H), 3,43-3,12 (m, 5H), 3,04 (t, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 427,2. Exemplo 156. 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1- tieno[2,3-b]piridin-6-ilpirrolidin-3-il)propanonitrila (enantiômero simples)
. 282/343 . nã & se NH ts Etapa 1. 3-[1-(1-óxido-2, 3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7- f([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- illpropanonitrila 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (0,140 g, 0,320 mmol; de exem- ' plo 15, etapa 3) e 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina-1-óxido (50,0 mg, . 0,266 mmol, de exemplo 28, etapa 4) foram dissolvidos em etanol (0,20 mL) e DIPEA (83,6 uL, 0,480 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida no mi- —cro-ondas at 125ºC durante 100 minutos. LCMS mostrou mais do que 60% de conversão no composto desejado. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluindo com um gradiente primeiro de O a 100% de acetato de etila em hexanos, seguido por 5% de MeOH em ace- tato de etila) para fornecer o produto como como um sólido amarelo. (46 mg, 29%). LCMS (M+H)+: 589,2.
Etapa 2. 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(1-tieno[2,3- b]jpirídin-6-ilpirrolídin-3-il)propanonitrila 3-[1-(1-óxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4- (7A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (15,0 mg, 0,0255 mmol) foi aquecida para 140ºC em anidrido acético (0,50 mL, 5,3 mmols) durante 3 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de TEA/DCM, agitado durante 1 hora em temperatura ambiente, e foi concentrado novamente. O resíduo foi em seguida agitado com 0,2 mL de EDA em 0,1 mL de MeOH. HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) foi usada para purificar o produto (3 mg, 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 9,16 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,49 (td, 1H), 4,01 (dd, 1H),
. 283/343 3,66-3,54 (m, 1H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,18-3,03 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,88-1,72 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 441,1. Exemplo 157. bis(trifluoroacetato) de 3-[1-(7,7-difluoro-6,7-di-hidro-5H-cíclo- pental[b]piridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-1illpropanonitrila (enantiômero simples) >» a
JF & * 2TFA : nº N Etapa 1. 2-cloro-5,6-di-hidro-7H-ciclopenta[b]piridin-7-ona i Periodinano de Dess-Martin (0,550 g, 1,380 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-6,7-di-hidro-S5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (preparado como descrito no WO2006/103511; 0,200 g, 1,48 mmol) em DCM (5 mL). A solução foi agitada durante 2 horas, em seguida foi lavada com NaOH a 1N, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada. O produto foi usa- do sem outra purificação (180 mg, 91%). 1H RMN (400 MHz, em CDCI3 e CD30OD): à 7,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,74-2,58 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 168,1. Etapa 2. 2-cloro-7,7-difluoro-6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridina 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-A(4)-sulfanil)etanamina (0,3 mL, 1,5 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-cloro-5,6-di-hidro-7H- ciclopenta[b]piridin-7-ona (0,071 g, 0,42 mmol) em DCM (0,8 mL) e etanol (4 ul)eareação foi agitada durante 4 dias. Acetato de etila e água foram adi- cionados, as camadas separadas, e a fase aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. Cromatografia de coluna rápida (eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em hexa- nos) forneceu o produto como um sólido cristalino incolor (26 mg, 32%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,74-2,58 (m, 2H); 19F RMN (300 MHz, CDCI3): à -92,88 (t); LCMS (M+H)+:
A . 284/343 190,1/192,0. Etapa 3. Bis(trifluoroacetato) de 3-[1-(7,7-difluoro-6,7-di-hidro-SH-ciclopen- talb]pirídin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilipropanonitrila Uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7 41[2-(trimetilsilil)etóxilme- til--7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (0,050 g, 0,11 mmol, de exemplo 15, etapa 3) e 2-cloro-7,7-difluoro-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta[b]piridina (0,026 g, 0,14 mmol) em tetrafluoroborato de 1-butil-3-metil- 1H-imidazol-3-io (0,3 mL) contendo 4-metilmorfolina (0,038 mL, 0,34 mmol) foiaquecida para 120ºC durante um total de 15 horas.
A mistura reacional foi ' dividida entre água e acetato de etila, e a fase aquosa foi extraída em um total de 3 vezes.
Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio e concen- trados.
O resíduo foi agitado com 1:1 de TFA:DCM durante 2 horas e em seguida concentrada.
A mistura foi reconstituída em metanol e excesso de of EDA foi adicionada.
Após agitação durante 16 horas, o sólido presente na mistura reacional foi filtrado e o filtrado foi purificado por HPLC-MS prepara- tiva (eluindo com um gradiente de ACN e H20 contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato de (2 mg, 2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 12,69 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) 7,81(brs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,17 (br s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,88 (td, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,54-3,23 (m, 6H), 2,91 (dd, 1H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 461,2. Exemplo 158. 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-i)pirrolidin-3-11)-3-[3-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimiídin-4-i)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila (enantiômeros simples iso- lados)
O A . 285/343
E Não
N
RR 7 N Ss * he há ' Uma mistura de 7-fluorobenzo[d]Joxazol-2(3H)-tiona (0,076 9, . 0,45 mmol, preparada no exemplo 21), 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7([2-(trime- tilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila (0,150 g,0,240 mmol, de exemplo 33, etapa 3) e DIPEA (250 ul, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi aquecida para 80ºC durante 3 horas. O dioxano foi removido em vácuo e foi substituído com etanol (1 mL). Nitrato de. prata (0,0817 g, 0,481 mmol) e solução de hidróxido de amônio (0,2 mL) foram adicionados. Após agitação durante a noite, a mistura foi filtrada e enxagua- dacom metanol. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com O a 10% de MeOH/DCM. Após evaporação das as frações contendo o produto, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e foi lavado com NaOH a 1N, secado sobre sulfato de sódio, e evapora- do novamente. O produto foi desprotegido por agitação em 25% de TFA/DCM durante 3 horas, em seguida evaporação e agitação com excesso de EDA em metanol durante a noite. HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de MeOH e H20 contendo NH40H) foi usada para fornecer o pro- duto como a base livre . 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 9.37 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18-7,87 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 6,97 (t, 1H),6,84(d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,22 (td, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,85 (ddd, 1H), 3,65 (ddd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,16-3,04 (m, 1H), 2,98 (app d, 2H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 442,2. HPLC quiral (coluna Phe- nomenex Lux Celulose-1, 21,2 x 250 mm, 5um, eluindo com 45% de E-
— W — NssEsÉ---E«E«RrRrRrRriIubéA Nº)! i as“. Ô a ime0“Ô: - lp %“K2 >" ain 1 a . 286/343 toH/55% de hexanos em uma taxa de 20 mL/mínuto) foi usado para separar a mistura racêmica nos enantiômeros simples (enantiômero 1 tempo de re- tenção: 17,8 minutos; enantiômero 2 tempo de retenção: 20,1 minutos). Na remoção de solvente, os produtos de enantiômero simples foram separada- mente reconstituidos em ACN/H20 e liofilizado. Pico 1 (primeiro a eluir): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 90ºC): à 11,71 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,17-7,89 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,59 (td, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,69 (ddd, 1H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 442,2. Pico 2 (segundo a eluir): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, ' 1H), 8,01 (t, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,96-6,89 (m, 3H), 4,58 (td, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,54-3,10 (m, 4H), 2,99-2,87 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 442,2. Exemplo 159. Trifluoracetato de 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-
15. 3i-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila (enanti- ômero simples) CN 2
IS
NN rá Xe A
N SB PE te Fr Etapa 1. 2-amino-6-bromofenol 2-bromo-6-nitrofenol (Aldrich, 0,25 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em THF(64mL), água (6,4 mL) e di-hidrato de cloreto estanhoso (1,3 g, 5,7 mmols) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 80ºC durante 1 hora. Sob resfriamento para temperatura ambiente, bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, seguido por acetato de etila. O material insolúvel foi filtrado. | As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais duas l 25 porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lava- | dos com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados para for- necer o composto desejado como um sólido cristalino esbranquiçado, usado
A , sem outra purificação (200 mg, 93%). LCMS (M+H)+: 188,0/190,0. Etapa 2. 7-bromobenzo[dJoxazol-2(3H)-tiona Dicloreto carbonotioico (0,122 mL, 1,680 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-amino-6-bromofenol (0,20 g, 1,1 mmol) em THF(28mL)a0C.A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambi- ente e agitar durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o sólido bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (M+H)+: m/z =229,9/231,9. Etapa 3. 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7-f[2- (trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-dJpirimídin-4-il)-1H-pirazol-1- ' ilipropanonitrila Uma mistura de 7-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona (0,105 9, 0,457 mmol), DIPEA (0,159 mL, 0,914 mmol), e 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(74[2- (trimetilsili)etóxilmetil--7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (0,10 g, 0,23 mmol; de exemplo 15, etapa 3) em 1,4-dioxano (0,20 mL) foi agitada a 80ºC durante 3 horas. Uma mistura foi em seguida concentrada. Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como como um sólido amarelo (47 mg, 32%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 8,86 (s, 1H), 846(s,1H),8,36(s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,55 (td, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,69-3,45 (m, 4H), 3,27 (dd, 1H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,07- 1,77 (m, 2H), 0,92 (dd, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 633,1/635,1.
Etapa 4, Trifluoracetato de 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3- [4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimídin-4-iI)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila Uma solução de 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]- 3-[4-(7 1[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (10 mg, 0,016 mmol) em 1:1 de TFEA/DCM foi agitada duran- te 1 hora em temperatura ambiente, concentrada, em seguida agitada em 1mLdeMeOH, contendo 0,2 mL de EDA até a desproteção ser concluída. HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,1 % de TFA), seguido por liofilização forneceu o produto como o sal de trifluo-
ee PN mA 553Ã..>...! . A mi ÇA rn 0*º,*“)ie:-:R -)uuuth—rsi=”2º *à*)me A e asa eu"SA““M:. | asia 0=940"T1 288/343 roacetato de (5.8 mg, 59%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 12,45 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,13-7,84 (m, 2H), 4,90 (td, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,70-2,86 (m, 6H), 1,81-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: m/z = 503,0/505,1.
Exemplo 160. 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-iI)-1,3-benzoxazol-7-carbonitrila (enantiômero simples) . NE a TO O - a o & ' ' de ã - Uma mistura de 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]- 3-[4-(7([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila (22 mg, 0,035 mmol, de exemplo 159, etapa 3), Cianeto de zinco (8,2 mg, 0,069 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (8,0 ma, 0,0069 mmol) em DMF (0,3 mL) foi aquecida no micro-ondas para 120ºC durante 60 minutos. Uma porção adicional de tetracis(trifenilfosfina)pa- ládio(0) (24 mg, 0,020 mmol) foi adicionada e foi aquecida para 120ºC em um banho de óleo durante 2 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concen- trada. O produto bruto foi agitado com 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora, con- centrado, em seguida agitado em 1 mL de MeOH contendo 0,2 mL de EDA durante 15 minutos. HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15 % de NH4O0H) forneceu o produto como a base livre (9 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 3 8,89 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,87 (td, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,61-3,26 (m, 4H), 3,06-2,89 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 450,1.
Exemplo 161. 3-[1-(7-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (enantiômero simples)
NE " S Os oH Etapa 1. 7-hidroxibenzo[d]Joxazol-2(3H)-tiona i Uma mistura de 3-aminobenzeno-1,2-diol (preparado como des- . crito no WO2007/07 1434; 0,5 g, 4 mmol) e O-etil ditiocarbonato de potássio (0,809,5,0mmols)em etanol (5.2 mL) foi aquecida até o refluxo durante 1,5 hora, em seguida para temperatura ambiente durante 3 dias.
HCI diluído foi Ú adicionado na reação, e o produto foi extraído com acetato de etila.
Os ex- . tratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e con- centrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila, foi usada para purificar o produto (80 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): à 7,84 (t, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H); LCMS (M+H)+: 167,9. Etapa 2. 3-[1-(7-hidróxi-1, 3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila 7-Hidroxibenzo[d]oxazo!l-2(3H)-tiona (0,080 g, 0,48 mmol) e 3- pirrolidin-3-il-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (0,17 9, 0,38 mmol, de exemplo 15, etapa 3) em 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol) foram aquecidos para 80ºC durante diversas horas até os materiais de partida serem consumidos.
O solvente foi removi- doem vácuo e substituído com etanol (1 mL). Nitrato de prata (0,065 g, 0,38 mmol) e solução de hidróxido de amônio (0,12 mL) foram adicionados e a reação foi continuada durante 16 horas.
A mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila, as camadas separadas e a fase aquosa extraída em um total de 3 vezes com acetato de etila.
Os extratos foram filtrados para remover o resíduo insolúvel, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20O contendo 0,15 % de NH4OH) foi usada para purificar o produto bruto antes da etapa de desproteção.
A etapa de desproteção foi realizada
AAA 290/343 com 1:1 de TFA:DCM durante 2 horas, seguido por evaporação, em seguida agitação com excesso de EDA em metano! durante 1 hora. HPLC-MS prepa- rativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15 % de NH40H) forneceu o produto como a base livre (12 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, DM- SO-d6):58,89(s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,86 (td, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,67- 1 3,60 (m, 1H), 3,51-3,19 (m, 4H), 3,02-2,91 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 441,0. Exemplo 162. 3-[1-(7-metóxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (enantiômero simples) x - —o OD" N
É N nº S, a Etapa 1. 7-metóxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona Uma mistura de 2-amino-6-metoxifenol (preparado como descri- to no eP333176; 1,2 g, 8,6 mmol) e ditiocarbonato de O-etila de potássio (1,7 | 15 gq 11mmois) em etanol (11 mL) foi aquecida até o refluxo durante 3 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente, seguido por resfriamento em um banho de gelo. HCI diluído foi adicionado à reação, o precipitado branco foi isolado por filtragem e lavada com água. O sólido pegajoso resul- tante foi azeotropeado com benzeno (700 mg, 45%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):513,86(brs, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 182,0, Etapa 2. 3-[1-(7-metóxi-1,3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-ilpropanonitrila Uma mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(741[2-(trimetilsili)etóxilme- til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (0,050 g, 0,11 mmol; de exemplo 15, etapa 3) e 4-metóxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona
————————. A — Er =2""Pºº“)S ASAS [ESSÊrjloé»"P an Minenaçº1 = 291/343 (0,031 g, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL, 8 mmol) foi aquecida para 80ºC durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e substituído com etanol (0,6 mL). Nitrato de prata (0,019 9, 0,11 mmol) e solução de hidróxido de amônio (0,036 mL) foram adicionados e a reação foi agitada durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de uma seringa de filtro PTFE, enxagua- da com metanol. O metanol foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido ' entre acetato de etila e água, as camadas separadas e a fase aquosa foi extraída mais duas vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O produto foi purificado por HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 7 0,15% de NH4O0H. Este produto foi desprotegido por agitação com 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora, seguido por remoção de solventes, em seguida agitação com excesso de EDA em metanol até a desproteção ser concluída. Purificação por meio de HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40OH, forneceu o produto como uma base livre (10 mg, 19%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,85 (td, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,52- 3,29 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 1H), 1,79-1,63 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 455,1. Exemplo 163. 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-1)-3-(1-(7- etoxibenzo[d]oxazol-2-i)pirrolidin-3-il)propanonitrila (enantiômero simples) Es S
JP à
H Etapa 1. 2-etóxi-G6-nitrofenol Ácido nítrico (3,89 mL, 60 mmolis) foi adicionado gota a gota a 2- | 25 etóxi-fenol, (Aldrich, 5,00 mL, 39,4 mmols) em água (20 mL) e dietil éter (49 mL). A mistura resultante tornou-se quente ao ponto do refluxo do éter, e em | seguida foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitar durante 3 horas.
A mistura reacional foi vertida em água e foi extraída três vezes com dietil éter.
Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
O resíduo foi dissolvido em um pequeno volume de DCM e hexanos,eomaterial que não foi dissolvido foi excluído ao carregar a coluna de sílica-gel para cromatografia rápida.
O produto foi eluído com um gradien- ' te de 20-50% clorofórmio em hexanos, para fornecer o produto como um sólido laranja (1,36 g, 19%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3 10,73 (br s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 1,44 (q, 2H), 1,50 (t, SH); LCMS (M+H)+: 183,9, ' Etapa 2. 2-amino-6-etoxifenol A uma suspensão de 2-etóxi-6-nitrofenol (1,36 g, 7,42 mmolis) em água (30 mL) e metano! (30 mL) foi adicionado ditionita de sódio (-85%, 9,58 g, 46,8 mmols). A reação foi aquecida para 60ºC durante 30 minutos, até ela tornar-se incolor.
Sob resfriamento para temperatura ambiente, sal- moura foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila.
Os extra- tos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados (0,11 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CD30D): 5 6,58 (t, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,04 (q, 2H), 1,39 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 154,1. Etapa3 7-etóxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona Preparado de 2-amino-6-etoxifenol (0,11 g, 6,59 mmols) pelo método de exemplo 162, etapa 1 (1 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,86 (br s, 1H), 7,21 (t. 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,38 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 196,1. Etapa 4. 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(7-etoxi- benzo[djoxazol-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila À 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7 A[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirro- lo[2,3-djpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (0,070 g, 0,16 mmol, de exemplo 15, etapa 3) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionada 7-etóxi-1,3- benzoxazol-2(3H)-tiona e a solução foi aquecida para 80ºC durante 3,5 ho- ras.
O solvente foi removido em vácuo e substituído com etanol (1 mL). Ni- trato de prata (0,014 g, 0,080 mmol) e solução de hidróxido de amônio (50 uL foram adicionados e a reação agitada durante 16 horas. Mais nitrato de prata (0,019 g, 0,11 mmol) e solução de hidróxido de amônio (50 ul) foram adicionados e a reação foi continuada durante mais 7 horas. NaOH a 1N foi adicionado na reação, seguido por acetato de etila. A mistura bifásica foi fil- tradaeas camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre ' sulfato de sódio, filtrados através de uma almofada curta de sílica, em segui- da concentrada. O produto foi desprotegido por agitação com 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora, seguido por evaporados e agitação com EDA (0,1 mL) em uma pequena quantidade de MeOH. Purificação por meio de HPLC- 7 MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40OH, forneceu o produto como a base livre . 1H RMN (300 MHz, CD30D): à 8,68 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,83 (dt, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,91-4,79 (m, 1H), 1,48 (q, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,74-3,64 (m, 1H), 3,60-3,03 (m, 5H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 469,2. Exemplo 164. 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(7-(di- fluorometóxi)benzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-3-i)propanonitrila (enantiômero simples
EA N o o
ÃO FÁ Prá Pa
NR Etapa 1. 2-(difluorometóxi)-6-nitrofenol A uma solução de 2-(difluorometóxi)fenol (preparado como des- crito na Patente dos Estados Unidos 4.512.984; 0,90 g, 5,6 mmols) em ácido acético (1 mL) a 0ºC foi adicionado gota a gota ácido nítrico branco (65%, 043mL, 6,7 mmolis). A mistura reacional foi em seguida vertida em água e extraída com dietil éter três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 20 a 50% de CHCI3 em hexanos forneceu o produto como um xarope amarelo (250 mg, 22%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,77 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,56-7,51 (m 1H) 6,99(t 1H) 6,67 (t 1H). Etapa 2. 2-amino-6-(difluorometóxi)feno!l ' Preparado de 2-(difluorometóxi)-6-nitrofenol (0,25 g, 1,2 mmol) pelo método descrito por exemplo 163, etapa 2 (170 ma, 79%). 1H RMN (400 MHz, CD30OD): à 6,67 (t, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 6,50-6,47 (m, 1H); 19F RMN (400 MHz, CD30D): 3 -83,03 (d); LCMS (M+H)+: 176,1. 1 Etapa 3. 7-(difluorometóxi)-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona Preparado de 2-amino-6-(difluorometóxi)fenol (0,17 g, 0,97 mmol) pelo método descrito por exemplo 162, etapa 1 (120 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,44 (br s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H); 19PF RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5, -82,65 (d); LCMS (M+H)+: 218,0. Etapa 4. 3-(4-(7H-pirrolo[2, 3-djpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-1)-3-(1-(7-(difluoro- metóxi)benzo[djoxazol-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila Preparado de 7-(difluorometóxi)-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona (de etapa 3)pelométodo de exemplo 163, etapa 4. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): 5 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,15- 7,11 (m, 2H) 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,86 (td, 1H), 3,89 (dd, 1H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,57-3,26 (m, 4H), 3,04-2,91 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 491,2. Exemplo 165. 3-[1-(4-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (enantiômero simples) Nã OH ÉS < Ó
NO tê a Etapa 1. 2-aminobenzeno-1,3-diol
Tribrometo de boro a 0,1 M em DCM (12 mL, 12 mmolis) foi adi- cionado lentamente gota a gota a uma solução de 2,6-dimetoxianiline (Alfa Aesar, 0,5 g, 3 mmols) em DCM (5 mL) a 45ºC sob nitrogênio.
A mistura foi agitada, com aquecimento para temperatura ambiente, durante 3 dias.
À mistura foiresfriada em um banho de gelo e água foi adicionada gota a gota.
Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada para ajustar o pH ' para 5 a 6 e a fase aquosa foi extraída com DCM.
A camada aquosa, que continha o produto, foi evaporada para fornecer uma mistura sólida.
O sólido foi suspenso em etanol e os sólidos foram filtrados.
A solução de etanol! foi usada na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): à 6,68 (t, 1H), 6,37 ' (d, 2H). Etapa 2. 4-hidroxibenzo[dJoxazol-2(3H)-tiona Uma solução de 2-aminobenzeno-1,3-diol (0,37 g, 3,0 mmolis) e O-etil ditiocarbonato de potássio (0,59 g, 3,7 mmols) em etanol (3,8 mL) foi aquecida até o refluxo durante 3 horas, em seguida resfriada para tempera- tura ambiente.
HCI diluído foi adicionado na reação, e o produto foi extraído com acetato de etila.
Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida (elu- indo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila-hexanos) forneceu o produto (300 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CD30OD): à 7,84 (t, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,92 (br s, 2H); LCMS (M+H)+: 168,0. Etapa 3. 3-[1-(4-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dipirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilIpropanonitrila Uma mistura de 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7 4[2-(trimetilsilil)etóxilme- til-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,080 g, 0,18 mmol, de exemplo 15, etapa 3) e 4-hidroxibenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona (0,046 9, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmolis) e DIPEA (excesso) foi a- quecida para 100ºC durante a 3 horas.
O solvente foi removido em vácuo e foi substituído com etanol (1 mL). Nitrato de prata (0,031 g, 0,18 mmol) e hidróxido de amônio (0,057 mL, 1,5 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante 16 horas.
NaOH a 1N foi adicionado na reação, e a mistura foi filtrada através de uma seringa de filtro PVDF (Whatman), enxaguada com metanol. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, a camadas separadas, e a fase aquosa extraída em um total de três vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de só- dio, decantados e concentrados. O produto foi purificado por meio de HPLC- MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H e o eluente foi evaporado. O produto foi agitado com 1:1 de ' TFA/DCM durante 1 hora, evaporado, em seguida agitado com excesso de EDA em metanol até a desproteção ser concluída. O produto foi isolado por meio de HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN/H20 con- tendo 0,15% de NH4O0H, para fornecer o produto como a base livre (5 mg, ' 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,86 (td, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50-3,25 (m, 4H), 3,02- 2,90 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H); LCMS (M+H)+: m/z = 441,1.
Exemplo 166. 341-[7-(hidroximetil)-1,3-benzoxazol-2-illpirrolidin-3-i1)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila (enantiômero simples) Nã= A
NEN HO a
NOS Ee ha Etapa 1. 2-tioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-7-carboxilato de metila Preparado de 3-amino-2-hidroxibenzoato de metila (Apollo, 0,1 g, 6,0 mmols) de acordo com o método de exemplo 162, etapa 1 (830 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 7,73 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 3,92 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 210,0.
Etapa 2. 7-(hidroximetil)- 1, 3-benzoxazol-2(3H)-tiona Hidreto de di-isobutilalumínio a 0,1 M em hexano (1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-tioxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol- 7-carboxilato de metila (0,430 g, 2,06 mmols) em THF (8 mL) a 0ºC. Após 2 horas, uma outra porção de hidreto de di-isobutilalumínio a 0,1 M em hexano (1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionada, e a reação foi deixada alcançar a tempe- ratura ambiente.
Uma solução saturada de sal de Rochelle e acetato de etila foram adicionados e agitados até as camadas separareM-se.
A fase aquosa foiextiraída uma outra vez com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentra- ' dos (320 mg, 86%). LCMS (M+H)+: 182,0. Etapa 3. 3-(1-[7-(hidroximetil)-1, 3-benzoxazol-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pir- rolo[2,3-dJpirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-illpropanonitrila Uma mistura de 7-(hidroximetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-tiona " (0,32 g, 1,8 mmol) e 3-pirrolidin-3-11-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila (0,64 g, 1,5 mmol, de i exemplo 15, etapa 3) em 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida para 80ºC durante 24 horas.
O produto protegido por SEM desejado foi isolado por HPLC-MS preparativa (gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA). O eluente con- tendo produto foi desejado basificado usando NaOH a 1N e o produto foi extraído com acetato de etila, O produto foi desprotegido por agitação em 1:1 de TEA/DCM durante 1 hora, evaporação de solventes, e agitação com EDA (0,1 mL) em MeOH até a desproteção ser concluída.
HPLC-MS prepa- rativa (gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40OH) foi usado para fornecer o produto purificado como a base livre (10 mg, 2%). 1H RMN (300 MHz, CD30D): à 8,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19- 7,88 (m, 2H), 7,86-7,81 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,97 (dd, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H) 3,15-3,04 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 455,2. Exemplo 169. 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1- ietilpirrolidin-1-i)furo[3,2-clpiridina-7-carbonitrila (enantiômero simples) N= N= K do NÓ TNH ;
Etapa 1. 5-lodo-4-metóxi-2-0x0-1,2-di-hidropirídina-3-carbonitrila N-iodossuccinimida (22 g, 0,10 mol) foi adicionada a uma solu- ção de 4-metóxi-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila (10,0 9, 0,0666 mol, Ryan Scientific) em 1,2-dicloroetano (200 mL). A mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite.
Para completar a reação, N-iodosuccinimida adicio- nal (11,2 g, 0,0500 mol) foi adicionada e o refluxo continuada durante S ho- ' ras.
O solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi triturado com metanol para fornecer o produto como um pó branco (16,4 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5, 12,29 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,28 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 277,0. ' Etapa 2. 4-hidróxi-5-iodo-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila lodotrimetilsilano (2,1 mL, 14 mmols) foi adicionado a uma solu- i ção de 5-iodo-4-metóxi-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila (2,0 g, 7,2 mmols) em acetonitrila (80 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1,5 hora.
O solvente foi removido em vácuo.
O produto foi tritu- rado com DCM durante a noite, em seguida filtrado e lavado com éter para fornecer produto (1,69 g, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 11,56 (br s, 1H), 7,81 (s, 1H); LCMS (M+H)+: 262,9. Etapa 3. 4-hidróxi-2-0x0-5-[(trimetilsílil)etínil]-1, 2-di-hidropiridina-3-carbonitrila Uma solução de 4-hidróxi-5-iodo-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3- carbonitrila (1,18 g, 4,50 mmols) em acetonitrila (15 mL), foi desgaseificada.
Trietilamina (0,942 mL, 6,76 mmols) foi adicionada, seguido por (trimetilsi- liacetileno (0,955 mL, 6,76 mmoliss), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(I!) (0,190 g, 0,271 mmol) e iodo de cobre (1) (69 mg, 0,36 mmol). A mistura foi —desgaseificada novamente, em seguida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura foi absorvida em sílica-gel.
Cromatografia de colu- na rápida, eluindo com O a 15% de metanol em DCM forneceu o produto como o sal de trietilamina (890 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3 10,01 (d, 1H), 9,04 (br s, 1H), 2,95 (dd, 6H), 0,13 (t, 9H), 0,14 (s, 9H); LCMS (M+H)+:233,1. Etapa 4. 6-0x0-5,6-di-hidrofuro[3, 2-cJpiridína-7-carbonitrila Ácido metanossulfônico (0,684 mL, 9,9 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-2-0x0-5-[(trimetilsilil)etinil])-1,2-di-hidropiridina-3- carbonitrila-TEA (1,32 g, de etapa 3) em THF (25 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida foi aquecida para 40ºC durante 8 horas seguido por 35ºC durante 16 horas.
O solvente foi re- —movidoem vácuo.
A purificação por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 10% de metanol em DCM forneceu o produto dese- ' jado (150 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 12,77 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 6,90 (d, 1H); LCMS (M+H)+: 161,1. Etapa 5. Trifluorometanossulfonato de 7-cianofuro[3,2-c]piridin-6-ila 6-0x0-5,6-di-hidrofuro[3,2-c]piridina-7-carbonitrla — (10,0 mg, " 0,062 mmol) e N-Fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (27,9 mg, 0,078 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (0,35 mL), e trietilamina (17 ul, 0,12 i mmol) foi adicionada.
A mistura foi aquecida para 50ºC durante 40 minutos.
O solvente foi removido em vácuo, e o produto foi usado diretamente na eta- paseguinte.
LCMS (M+H)+: 293,0. Etapa 6 6-(3f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]Jpirimídin-4-i)- H-pirazol-1- iletilpirrolídin-1-il)furo[3, 2-c]piridina-7-carbonitrila 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(71[2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (40,0 mg, 0,092 mmol, de e- xemplo15, etapa 3), foi dissolvida em NMP (0,20 mL) e 4-metilmorfolina (14 uL, 0,12 mmol) e trifluorometanossulfonato de 7-cianofuro[3,2-c]piridin-6-ila bruto (18 mg, 0,062 mmol, formado na etapa 5) foi adicionado.
A mistura reacional foi aquecida para 90ºC durante 1 hora.
O solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi apreendido em água e acetato de etila.
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila três ve- zes.
Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de só- dio, decantados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado.
O produto foi tratado com 1:1 de DCM:TFA durante 1,5 hora, em seguida concentrado.
O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de Me- OH, e 0,2 mL de EDA foram adicionados para completar a etapa de despro- teção.
O produto foi purificado por meio de HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) (5,9 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 12,13 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,87 (td, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H) 3,28(dd, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 450,2. ' Exemplo 170. 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1- illetilpirrolidin-1-iN)furo(3,2-c]piridina-7-carbonitrila (racemato)
NE O Nº A $27 ' q o. ' Nº NH A uma solução de 3-(2-ciano-1-(3-[7-(dietoximetil)-7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-iljetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (0,62 9, 0,98 mmol, diastereômero racêmico 1 de exemplo 32, etapa 1) em 1,4- dioxano (20 mL) foi adicionado HCl a 4 M em 1,4-dioxano (6,9 mL, 28 mmols) e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. Purificação por meio de HPLC-MS preparativa forneceu o produto como um sólido amarelo claro (0,17 g, 56%). LCMS (M+H)+: 307,1. Uma porção deste produto (28 mg, 0,092 mmol), foi dissolvida em NMP (0,20 mL) e 4-metilmorfolina (14 ul, 0,12 mmol). Trifluorometanossulfonato de 7- cianofuro[3,2-c]piridin-6-ila bruto (18 mg, 0,062 mmol, de exemplo 169, etapa 5), foi adicionado. A reação foi aquecida para 60ºC durante 1 hora. Purifica- ção por meio de HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto como uma base livre (5,5 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): à 11,96 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,81(d, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,59 (td, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 449,2. Exemplo 171. 1, 1-dióxido de 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
iN)-1H-pirrol-1-ilJetifpirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (racêmico)
NA O
N CN . Rox
O tv LS - N H Etapa 1: 2-(benzilóxi)-S-iodo-4-metoxinicotinonitrila Uma mistura de 5-iodo-4-metóxi-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3- carbonitrila (3,7 g, 13 mmois, de exemplo 169, etapa 1), óxido de prata (1) (3,4 9, 15 mmols) e cloreto de benzila (2,00 mL, 17,4 mmolis) em tolueno (74 mL) foi aquecida para 107ºC durante 4,5 horas. Cloreto de benzila adicional (1,54 mL, 13,4 mmolis) foi adicionado e a reação foi aquecida para 120ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e filtra- da. O solvente foi removido do filtrado em vácuo, e o produto foi triturado com dietil éter, azeotropado com tolueno, em seguida secado sob vácuo ele- vado para fornecer o produto como um sólido branco (4,30 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,43 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,A7 (s,2H),4,35(s, 3H); LCMS (M+H)+: 367,8. Etapa 2: 2-(benzilóxi)-5-(2-hidroxietil)-4-metoxinicotinonitrila n-butil-lítio a 2,5 M em hexano (4,85 mL, 12,1 mmois) foi adicio- nado gota a gota a uma solução de 2-(benzilóxi)-5-lodo-4-metoxinico- tinonitrila (3,7 g, 10 mmols) em THF (150 mL) a -78ºC. A reação foi mantida a-78ºC durante 1,5 hora, em cujo tempo 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (1,25 g, 10,1 mmois, Aldrich) em THF (5,0 mL) foi introduzido gota a gota. À mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. HCI concentrado foi adicionado (1,85 mL) e a mistura foi agitada du- rante 30 minutos. Solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para ajustar o pH para 7. Alguma água foi adicionada e o produto foi extraído com três porções de EtOAc.
Os extratos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gra- diente de O a 70% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como um sólido branco (1,62 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 8,00 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 3H), 5,47 (s, 2H), 4,33 (s, 3H), 3,77 (dd, ' 2H), 2,77 (t, 2H); LCMS (M+H)+: 285,1. Etapa 3. 4-metilbenzenossulfonato de 2-[6-(benzilóxi)-5-ciano-4-meto- ' xipiridin-3-ilJetila
A uma solução de 2-(benzilóxi)-5-(2-hidroxietil)-4-metoxinico- ' tinonitrila (1,21 g, 4,26 mmols) em DCM (50 mL) foi adicionada trietilamina (0,652 mL, 4,68 mmols) seguido por cloreto de p-toluenossulfonila (0,811 9, 4,26 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,426 mmol). A reação foi agi- tada durante 8 horas.
Para conduzir a reação à conclusão, cloreto de p- toluenossulfonila adicional (0,243 g, 1,28 mmol) foi adicionado e a reação continuada durante 16 horas.
O volume de solvente foi reduzido em vácuo e o produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produ- to como um sólido branco (1,36 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,86 (s, 1H) 7,56(d,2H),7,56-7,48 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 5,47 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,42 (s, SH); LCMS (M+H)+:
438,9. Etapa 4. Etanotioato de S-f2-[6-(benzilóxi)-5-ciano-4-metoxipiridin-3-ilJetila) Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[6-(benzilóxi)-5- ciano4-metoxipiridin-3-ilJetila (1,36 9, 3,10 mmois) em acetonitrila (30 mL) e DMF (30 mL) foi tratada com tioacetato de potássio (0,50 g, 4,4 mmols) e agitada durante 16 horas.
Água foi adicionada e o produto foi extraído com três porções de acetato de etila.
Os extratos combinados foram secados so- bre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 50% de acetato de etila em hexa- nos, foi usada para purificar o produto (698 mg, 66%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 7,93 (s, 1H), 7,51-7,27 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,03 (t,
2H), 2,75 (t, 2H), 2,30 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 343,1. Etapa 5. 6-(benzilóxi)-2, 3-di-hidrotieno[3, 2-c]piridina-7-carbonitrila A uma solução de S-(2-[6-(benzilóxi)-S-ciano-4-metoxipiridin-3- ilJetil) etanotioato (0,698 g, 2,04 mmols) em metanol (90 mL) foi adicionada solução de hidróxido de amônio (30 mL, 400 mmols, e a reação foi agitada durante 8 horas, O solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido ' branco.
Produção teórica assumida e usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): à 7,98 (s, 1H), 7,48-7,25 (m, 5H), 5,43 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 268,9. Etapa6.6-hidróxi-2,3-di-hidrotieno[3,2-clpiridina-7-carbonitrila ' Uma solução de cloreto de acetila (0,43 mL, 6,1 mmol) em me- tanol (90 mL) foi agitada durante 1,5 hora, em seguida esta solução foi adi- i cionada a 6-(benzilóxi)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (0,547 9, 2,04 mmolis). A reação foi agitada durante 3 dias, e o solvente foi removido em vácuo.
Produção teórica foi assumida e o produto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): à 7,37 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,49 (t, 2H), 3,18 (t, 2H); LCMS (M+H)+: 179,1. Etapa 7. 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrila 6-hidróxi-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (70 mg, 0,39 mmol) foiaquecida em cloreto de fosforila (2 mL, 20 mmol) para 110ºC durante 1 hora.
O excesso de reagente foi removido em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaOH a 0,1 N.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e estes extratos foram combinados com a camada de DCM.
Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto como um sólido cristalino bege (34 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,14 (s, 1H), 3,59 (dd, 2H), 3,41 (dd, 2H); LCMS (M+H)+: 197,8/199,0. Etapa 8. 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila A uma solução de G6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7- carbonitrila (34 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 mL) a 0ºC foi adicionado ácido M-cloroperbenzoico (88 mg, 0,38 mmol). A reação foi agitada com aqueci- mento para temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi diluída com
NaOH a 0,2 N e acetato de etila.
NaCl sólida foi adicionada para auxiliar na separação de camada.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
O produto foi usado sem outra purificação na etapa 9. 1H RMN(300 MHz, CD30D):õ 8,78 (s, 1H), 3,71 (dd, 2H), 3,47 (dd, 2H); LCMS (M+H)+: 228,9/230,8. ' Etapa 9. 1,1-dióxido de 6-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H- pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno[3, 2-c]piridina-7-carbonitrila — (ra- cêmico) 3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7 [[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- ' d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila (66 mg, 0,11 mmol, de exemplo 33, etapa 3) e 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbo- nitrila (de etapa 8) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL). 4-metilmorfolina (0,037 mL, 0,34 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para 80ºC du- rante 1 hora.
Sob resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacio- nal foi dividida entre água e acetato de etila.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
Os extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
O pro- duto bruto foi agitado com 1:1 de TFEA/DCM durante 1 hora, evaporado, em seguida agitado com 0,4 mL de EDA em metanol (4 mL) até a desproteção ser concluída.
Purificação por meio de HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) forneceu o produto como a base livre (15 mg, 28%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 11,96 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,99 (br t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 4,59 (td, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,77-3,14 (m, 8H), 2,93-2,78 (m, 1H), 1,80-1,57 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 499,2. Exemplo 172. 1,1-dióxido de 6-(3-42-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iN)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7- carbonitrila (enantiômero simples)
É Ng cn º
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NR " Ácido m--cloroperbenzoico (4,74 mg, 0,0212 mmol) em DCM (0,14 mL) foi adicionado a uma solução de 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno[3,2- clpiridina-7-carbonitrila (3,3 mg, 0,0070 mmol, de exemplo 173) em DCM ' (0,60 mL) a 0ºC. A reação foi agitada com aquecimento para temperatura ambiente durante 1,5 hora, em seguida o solvente foi removido em vácuo. i Purificação por meio de HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4OH) forneceu o produto como a base livre (800 ug, 22%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): à 12,09 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,87 (td, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 4H), 3,41 (dd, 1H), 3,33-3,23 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 500,0.
Exemplo 173. 6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-i)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-iN)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (enantiômero simples)
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NTNH Etapa 1. 2,4-dicloro-5-iodonicotinamida Ao ácido 2,4-dicloro-S-iodonicotínico (preparado como descrito no european Journal of Organic Chemistry, (7), 1371-1376; 2001; 2,95 g, 7,33 mmol) em benzeno (20 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (1,24 mL,
14,6 mmois), seguido por uma quantidade catalítica de DMF (10 ul). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
O solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em THF (34 mL) e gás de amô- nia foi borbolhado através de uma mistura durante 5 minutos.
A suspensão foiagitada, bem selada, durante mais 20 minutos.
O solvente foi em seguida removido em vácuo.
O sólido foi dissolvido em DCM (200 mL) e água (75 . mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com outra porção de DCM.
Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de ' sódio, decantados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 100% de acetato de etila em hexanos foi usada ' para purificar o produto (1,64 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3 e CD30D): à 8,67 (s, 1H); LCMS (M+H)+: 316,9/318,9. i Etapa 2. 2,4-dicloro-5-iodonicotinonitrila A uma mistura de 2,4-dicloro-S-iodonicotinamida (2,43 g, 7,67 mmols)e DCM (122 mL) a 0ºC, foi adicionada trietilamina (10,7 mL, 76,7 mmols), seguido por tricloroanidrido acético (14,0 mL, 76,7 mmols). Seguinte à adição, a solução foi agitada a 0ºC durante 20 minutos.
A mistura foi extin- guida pela adição de água nesta temperatura, e foi agitada durante 30 minu- tos antes de ser diluída com acetato de etila.
A mistura bifásica foi separada.
A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado, á- gua, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 15% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como um sólido amarelo (1,94 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,88 (s, 1H). Etapa3 2,4-dícloro-5-[(2)-2-etoxivinillnicotinonitrita Uma mistura de 2,4-dicloro-S-iodonicotinonitrila (1,94 g, 6,49 mmols) e (2-etoxietenil)tri-n-butiltina (2,58 g, 7,14 mmols) em tolueno (16 mL) foi desgaseificada, Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (750 mg, 0,649 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida para 110ºC durante 5 horas.
O solvente foi removido em vácuo.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 20% de acetato de etila em hexanos foi usado para purificar o produto produto (590 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à
. 9,26 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 4,09 (q, 2H), 1,37 (t, 3H). Etapa 4. 2,4-dicloro-5-(2-oxoetil)nicotinonitrila Uma solição de 2,4-dicloro-5-[(2)-2-etoxivinillnicotinonitrila (0,670 g, 2,76 mmols) em THF (10,0 mL) e 4,0 M de HCl em água (2,75 mL, 10,1mmols)foi aquecida até o refluxo durante 1,5 hora.
A reação foi resfria- da para temperatura ambiente e vertida em solução de bicarbonato de sódio ' saturada e o produto foi extraído com DCM.
Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e con- centrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 50- 100% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como an oil (500 1 mg, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 9,83 (br t, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,00 (s, 2H). Etapa 5. 2,4-dicloro-5-(2-hidroxietil)nicotinonitrila ' Hidreto de di-isobutilalumínio a 0,1 M em DCM (2,4 mL, 2,4 mmols) foi adicionado em porções durante o curso de 30 minutos a uma so- lução de 2,4-dicloro-5-(2-oxoetil)nicotinonitrila (500 mg, 2,4 mmois) em DCM (30 mL) a -78ºC.
Quando a reação foi considerada concluída por TLC e LCMS, ela foi extinguida a -78ºC pela adição de água, em seguida foi deixa- da aquecer para temperatura ambiente.
Uma solução saturada de sal de Rochelle foi adicionada e a mistura foi agitada até as camadas separarem- se, O produto foi extraído com DCM três vezes.
Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em he- xanos, foi usada para purificar o produto (120 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5.849 (s, 1H), 3,93 (dd, 2H), 3,04 (t, 2H); LCMS (M+H)+: 216,9/218,9. Etapa 6. 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3, 2-c]piridina-7-carbonitrila 2,4-dicloro-5-(2-hidroxietil)nicotinonitrila (0,060 g, 0,28 mmol) e trifenilfosfina (0,109 g, 0,415 mmol) foram dissolvidas em THF (2,12 mL). À solução foi resífiada a 0ºC, e azodicarboxilato de dietila (65,3 ul, 0,415 mmol) foi adicionado.
Após agitação durante 10 minutos, ácido tioacético (29,6 uL, 0,415 mmol) foi adicionado.
A mistura reacional foi agitada durante
...-..l-—-......—.——....DD iii iii ent A AAS:AÉÁº.---E:-i-:-s--:rIapiiIliIA EE PT... Aú2M“6úYA ag zÉaa2A 2 308/343 2 horas a 0ºC, em seguida durante 2 horas em temperatura ambiente. Cro- matografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 10% de aceta- to de etila em hexanos foi used, para fornecer o produto como um óleo. Uma solução deste produto em metanol! (1,5 mL) foi tratada com cloreto de acetila (59uL, 0,829 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 7 horas, em seguida mantida no congelador durante 3 dias. O solvente foi removido em : vácuo. O resíduo foi em seguida agitado durante 10 minutos em metanol (6,0 mL) e solução de hidróxido de amônio (0,50 mL, 3,7 mmol). O solvente | foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com mais três porções de acetato de etila. Os ' extratos foram secados sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o produto como um sólido branco, usado diretamente na etapa 7 (11 mg, 10%). LCMS (M+H)+: 196,9/199,0. Etapa 7. 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili) etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi-
15. rimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-il)-2, 3-di-hidrotieno[3, 2-c]piridina-7- carbonitrila Uma mistura de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7 4[2-(trimetilsili)etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-il|propanonitrila (24 mg, 0,056 mmol, de exemplo 15, etapa 3) e 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7- carbonitrila (11 mg, 0,028 mmol) em NMP (100 uL) e DIPEA (9,7 ul, 0,056 mmol) foi aquecida no micro-ondas a 135ºC durante 15 minutos. 3-pirrolidin- 3-i-3-[4-(7-A[2-(trimetilsili) etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidinA-il)-1H-pira- zol-1-ilpropanonitrila adicional (18 mg, 0,042 mmol) foi adicionada e a rea- ção submetida a micro-ondas na mesma temperatura durante mais 10 minu- tos. A mistura reacional foi em seguida diluída com água, extraída com ace- tato de etila quatro vezes, os extratos secados sobre sulfato de sódio e con- centrada. Cromatografia de coluna rápida, primeiro eluindo com um gradien- te de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos, em seguida 0-5% de meta- nol em acetato de etila, foi usada para purificar o produto (10 ma, 60%). 1H —“RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,356 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,45 (td, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,65-1,63 (m, 12H), 0,92 (dd, 2H), -
0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 598,2. Etapa 8 6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetipirrolidin-1-il)-2, 3-di-hidrotieno[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrila 6-(3-[2-Ciano-1-[4-(7([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- alpirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno(3,2- clpiridina-7-carbonitrila (10,0 mg, 0,0167 mmol) foi dissolvida em DCM (1,5 : mL) e TFA (0,8 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida os solventes foram removidos em vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e EDA (0,2 mL) foi adicio- nado e agitado durante 30 minutos. Purificação por meio de HPLC-MS pre- : parativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) forneceu o produto como uma base livre (5,4 mg, 69%). 1H RMN i (300 MHz, CDCI3): 5 9,42 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,46 (td, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,31-3,19 (m, 3H), 3,14-2,98 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 1H); LCMS (M+H)+: 468,0. Exemplo 174. 6-(3-2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirrol-1- illetil)pirrolidin-1-iN)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (enantiôme- rossimples isolados) No
CN
N so Ss
NI
H Etapa 1. trifluorometanossulfonato de 7-ciano-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- 6-ila Uma solução de 6-hidróxi-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-car-
bonitrila (24 mg, 0,13 mmol, de exemplo 171, etapa 6) e N-fenilbis(trifluoro- metanossulfonimida) (60 mg, 0,168 mmol) em acetonitrila (3 mL) e trietilami- na (0,038 mL, 0,27 mmol) foi aquecida para 50ºC durante 3 horas, em se- guida deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite.
O solvente —foiremovido em vácuo e o produto foi usado sem outra purificação na etapa de substituição.
LCMS (M+H)+: 311,0. . Etapa 2. 6-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2, 3-dJpirimidin-4-iI)-1H-pirrol-1- ilJetilpirrolidin-1-il)-2, 3-di-hidrotieno[3, 2-clpiridina-7-carbonitrila (enantiôme- Ú ros simples isolados)
3-pirrolidin-3-il-3-[3-(7 ([2-(trimetilsili) etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- ' d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila (59 mg, 0,14 mmol, de exemplo 33, etapa 3) foi adicionada a uma solução de trifluorometanossulfonato de 7- ciano-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila (40 mg, 0,13 mmol) em 4-metilmor- folina (45 ul, 0,41 mmol) e DMF (2 mL). A solução foi aquecida para 60ºC durante 45 minutos.
HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH40H) foi usado para pré-purificar o aduzi- do protegido por SEM.
O eluente foi removido em vácuo.
O grupo de prote- ção SEM foi removido por agitação em 25% de TFA em DCM, seguido por evaporação e agitação com excesso de EDA em metanol.
O produto despro- tegidofoi purificado por meio de HPLC-MS preparativa (eluindo com um gra- diente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H). HPLC quiral foi usado pa- | ra separar o produto racêmico nos enantiômeros simples (Phenomenex Lux Celulose-1 21,2 x 250 mm, 5 pum, eluindo com 30% de EtoH/70% de hexa- nos at 16 mL/minuto). Pico 1, (primeiro a eluir, tempo de retenção de 17,6 minutos), e Pico 2 (segundo a eluir, tempo de retenção de 37,1 minutos) fo- ram separadamente evaporados.
Pico 1: (2,1 mg, 3%), Pico 2: (2,3 mg, 3%). Pico 1: 1H RMN (500 MHz, CD30D): à 8,59 (s, 1H), 7,88 (br m, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,50 (td, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,81 (ddd, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,28-3,23(m,3H),3,11(dd, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 1,87 (pd, 1H), 1,76 (da, 1H); LCMS (M+H)+: 467,1. Pico 2: 1H RMN (500 MHz, CD3OD): à 8,58 (s, 1H), 7,88 (br m, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H),
6,93 (d, 1H), 4,49 (td, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,80 (ddd, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 1,87 (pd, 1H), 1,76 (da, 1H); LCMS (M+H)+: 467,1. Exemplo 175. 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illetibpirrolidin-1-iNtieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (enantiômero simples) Nã w Z Ne A
NO CNH i Etapa 1. 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsilil)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri- . midin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-1-iI)-2, 3-di-hidrotieno[3, 2-c]piridina-7- carbonitrila Uma mistura de 3-pirrolidin-3-1-3-[4-(7([2-(trimetilsilil)etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilpropanonitrila (56 mg, 0,13 mmol, de exemplo 15, etapa 3), trifluorometanosulfonato de 7-ciano-2,3-di- hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila (40 mg, 0,13 mmol, de exemplo 174, etapa 1) e 4-metilmorfolina (42 ul, 0,39 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida para 60ºC durante 3 horas. HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para fornecer produto puri- ficado (33 mg, 43%). LCMS (M+H)+: 598,2. Etapa 2 6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1- ilJetipirrolidin-1-il)tieno[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrila Ácido M-cloroperbenzoico (0,017 g, 0,074 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(3f2-ciano-1-[4-(7[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirro- lo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2- clpiridina-7-carbonitrila (33 mg, 0,055 mmol) em DCM (2 mL) a 0ºC. A rea- ção foi agitada nesta temperatura durante 2 horas. A reação foi diluída com DCM e lavadacom NaOH a 0,1N.A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio, decantada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em anidrido acético (0,5 mL, 5 mmol) e em seguida aquecido para 140ºC duran- te 24 horas, para 150ºC durante 2 horas, em seguida para 160ºC durante 2 horas, em seguida no micro-ondas para 200ºC durante 70 minutos. O sol- vente foi em seguida removido em vácuo. A mistura reacional bruto foi divi- dida entre NaOH a 0,1 N e acetato de etila. A porção aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A desproteção do grupo SEM foi realizada por agitação com 1:1 de TFA em DCM seguido . por evaporação e agitação com excesso de EDA em metanol. HPLC-MS preparativa (gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) foi usada ] para fornecer produto purificado (6 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6):512,03(brs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), ' 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 3,69-3,52 (m, 2H), 3,42-3,16 (m, 2H), 2,93-2,79 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 466,2. Exemplo 176. 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirrol-1- iletilpirrolidin-1-i)tieno[3,2-c]lpiridina-7-carbonitrila (racêmica) £ 1
NET RAN ' N
NOS Ev Y Etapa 1. 6-clorotieno[3,2-cJpiridina-7-carbonitrila A uma solução de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-car- bonitrila (72 mg, 0,37 mmol, preparada no exemplo 171, etapa 7) em DCM (10mL)a0ºC foi adicionado ácido M-cloroperbenzoico (0,11 g, 0,49 mmol) e a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi também diluída com DCM, e lavada com 0,1 N NaOH. A fase aquosa foi novamente extraída com três porções de acetato de etila e estes foram combinados com a solução de DCM. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decan-
tados e concentrados.
O produto bruto foi dissolvido em anidrido acético (3 mL) e aquecido para 140ºC durante 16 horas.
A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvida em acetona (2,0 mL), e carbonato de sódio a 0,1 M em água (2,0 mL) foi adicionado.
A mistura foi aquecida para 40ºC durante 3,5 horas, A acetona foi removida em vácuo, e o produto foi extraído da fase aquosa com 3 porções de DCM.
Os extratos foram secados sobre sulfato de . sódio e concentrados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com O a 30% de acetato de etila em hexanos, forneceu o produto como um sólido branco ' que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3):59,03(s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 1H); LCMS (M+H)+: 195,0. . Etapa 2. 6-(3-f2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1- ilJetibpirrolidin-1-il)tieno[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrila Uma mistura de 3-pirrolidin-3-11-3-[3-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilme- til)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila (26 mg, 0,059 i 15 mmol; de exemplo 33, etapa 3), 6-clorotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (23 mg, 0,059 mmol) e 4-metilmorfolina (0,019 mL, 0,18 mmol) em DMF (0,3 mL) foi aquecida para 80ºC durante 2 horas.
Sob resfriamento para temperatura . ambiente, a mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila.
A camada aquosa foi extraída com mais duas porções de acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre | sulfato de sódio, decantados e concentrados.
O produto foi agitado com 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora, evaporado, em seguida agitado com EDA (0,2 mL) em metano! (1,5 mL). Quando desproteção foi concluída, o produto foi purificado por HPLC-MS preparativa (gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH40H) (11 ma, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,96 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,60 (td, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,95-2,82 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 464,9. Exemplo 177. 6-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- | ietil+pirrolidin-1-i1)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboniítrila (enantiômero sim- ples)
Nã= NX NH. 1 ” N &o Rê NH . Etapa 1. 5-(2-aminoetil)-2-(benzilóxi)-4-metoxinicotinonitrila Azida de sódio (330 mg, 5,1 mmol) foi adicionada a uma solução Í de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[6-(benzilóxi)-S-ciano41-metoxipirídin-3- iletila (1,5 g, 3,4 mmol, preparada no exemplo 171, etapa 3) em DMF (15 - mL). A mistura foi aquecida para 60ºC durante um total de 85 minutos.
Sob resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida en- ' tre EtOAc e água.
A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, NaHCO3 saturado duas vezes, água novamente uma vez, salmoura, secada : 10 sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer um óleo amarelo claro.
O óleo foi dissolvido em uma mistura de THF (27 mL) e água (3,0 mL), e trife- ' nilfosfina (0,99 g, 3,8 mmol) foi adicionada.
A reação foi agitada durante 16 horas, e o solvente foi em seguida removido em vácuo.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de O a 10% de metanol em DCM contendo 1% trietilamina, forneceu o produto como um óleo amarelo claro (780 mg, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): à 7,96 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 4,32 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,63 (t, 2H); LCMS (M+H)+: 284,0. Etapa 2. 6-(benzilóxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrita Uma solução de 5-(2-aminoetil)-2-(benzilóxi)-4-metoxinicotinoni- trila (0,78 9, 2,8 mmois) em metanol (80 mL) foi tratada com solução de hi- dróxido de amônio (40 mL, 600 mmol) e foi agitada em temperatura ambien- te durante 6 dias.
A remoção do solvente em vácuo forneceu o produto como um sólido branco (700 mg, 100%). LCMS (M+H)+: 252,1, Etapa3. 6-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3, 2-c]piridina-7-carbonitrila Uma solução de cloreto de acetila (0,50 mL, 7,8 mmols) em me- tanol (100 mL) foi preparada e foi agitada durante 3 horas.
A solução foi mis-
turada com G6-(benzilóxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (0,59 q, 2,3 mmolis), e foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
O solvente foi removido em vácuo para fornecer o produto como um pó branco, produção teórica assumida.
LCMS (M+H)+: 162,1. Etapad4 6-cloro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-cJpiridina-7-carbonitrila Uma solução de 6-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7- . carbonitrila (0,38 g, 2,4 mmols) em cloreto de fosforila (12 mL, 130 mmolis) foi aquecida para 110ºC durante 2 horas.
A mistura foi resfriada para tempe- Ú ratura ambiente e vertida em gelo esmagado.
NaOH sólido foi adicionado lentamente para a solução resfriada para obter um pH entre 6 e 7. A solução 7 foi extraída com DCM três vezes.
Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados.
O produto bruto foi ab- sorvido em sílica-gel.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gra- diente de O a 10% de MeOH em DCM, forneceu o produto como um sólido amarelo claro (230 mg, 49%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): à 8,31 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,02 (dt, 2H); (M+H)+: 180,0/182,1. Etapa 5. 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7-([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2, 3-dJpiri- ' midin-4-il)- TH-pirazol-1-ilJetil pirrolidin-1-i1)-2, 3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- clpiridina-7-carbonitrila 3-pirrolidin-3-i1-3-[4-(7-f[2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7 H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,14 g, 0,32 mmol, de exemplo 15, etapa 3), 6-cloro-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila (0,045 9, 0,25 mmol) e 4-metilmorfolina (0,083 mL, 0,75 mmol) foram combi- nados em NMP (0,10 mL) e a reação foi aquecida a 90ºC durante 15 horas.
Sobresfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre água e acetato de etila.
A fase aquosa foi extraída com três porções adicionais de acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concen- trados.
Cromatografia de coluna rápida, eluindo com uma mistura de gradi- entede hexanos:EtOAc:MeOH (100:0:0) a (0:98:2), forneceu o composto desejado (20 mg, 14%). LCMS (M+H)+: 581,1. Etapa 6 6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolof2,3-dIpirimidin-4-11)-1H-pirazol-1-
illetil)pirrolidin-1-il)-1H-pirrolo[3, 2-cJpiridina-7-carbonitrila 6-(3-[2-Ciano-1-[4-(7 ([2-(trimetilsili)etóxilmetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-1-11)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[3,2- clpiridina-7-carbonitrila (12 mg, 0,021 mmol) foi tratada com óxido de man- ganês(IV)(12mg,0,14 mmol) em THF (0,37 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida foi aquecida a 68ºC du- . rante 16 horas. Óxido de manganês (IV) adicional (18 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou nesta temperatura durante 24 horas. ' No resfriamento, a reação foi filtrada, enxaguada com metanol. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi agitado com 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora. 7 Os solventes foram novamente removidos em vácuo, e o resíduo foi agitado em MeOH (1 mL) contendo EDA (0,2 mL). HPLC-MS preparativa (eluindo o com um gradiente de ACN/H20 contendo 0,15% de NH4O0H) foi usada para fornecer o produto como a base livre (2,2 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CD30D):58,68 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,87-3,69 (m, 3H), 3,39 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,08-2,96 (m, 1H), 1,89-1,82 - (m, 2H); LCMS (M+H)+: 449,1. Exemplo 178. 1,1-dióxido de 6-((38)-3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]piri- midiná4-il)-1H-pirazol-1-iljetilpirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7- carbonitrila (enantiômero simples) ne
NC D N
O N=| x 2
H Uma solução de 1,1-dióxido de 6-cloro-2,3-di-hidrotieno[3,2- clpiridina-7-carbonitrila (de exemplo 171, etapa 8; 0,015 g, 0,065 mmol) e 4-
(142-fluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-i1)-7 4[2-(trimetilsilil)etó- xilmetil)-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidina (de exemplo 70, etapa 7; 0,020 g, 0,046 mmol) em DMF (1 mL) contendo 4-metilmorfolina (15 ul, 0,14 mmol) foi a- quecida para 80ºC durante 2 horas. A mistura reacional crua foi dividida en- tre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de . sódio, decantados e concentrados. O produto foi desprotegido por agitação em uma solução de TFA e DCM (1:1) durante uma hora, seguido por evapo- ] ração e agitação com excesso de etilenodiamina em metanol durante 20 mi- nutos. HPLC-MS preparativa, eluindo com um gradiente de ACN e H2O con- ] tendo 0,15% de NH4O0H, seguido por liofiização forneceu o produto como a base livre. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,01 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 o (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,04-4,69 (m, 2H), 4,57-4,40 (m, 1H), 1,45 (dd, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,86-3,65 (m, 2H), 3,56 (t 2H), 3,24 (t 2H), 3,16-2,98 (m, 1H), 2,03-1,72 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 493,2.
' Exemplo A: Ensaio de JAK Quinase In vitro ' Os compostos aqui foram testados quanto à atividade inibidora de JAK alvo de acordo com o seguinte ensaio in vitro descritos em Park e outro, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) e Jak3 (a.a. 781-1124) com um rótulo His de terminal N foram expressos usando baculovírus em células de insetos e purificados. A atividade catalítica de JAK1I, JAK2 ou JAK3 foi ensaiada avaliando-se a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por Fluorescência Resolvida com o Tempo Homogênea (HTRF). IC50s de compostos foram avaliados para cada quina- se nas reações de 40 microL que contêm a enzima, ATP e peptídeo a 500 nM em tampão de Tris a 50 mM (pH 7,8) com NaCl a 100 mM, DTT a 5 mM, € 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. A concentração de ATP nas reações foi de 90 uM quanto à Jaki, 30 uM quanto à Jak2 e 3 yuM quanto à Jak3 quanto às condições de Km. Para as avaliações de IC50 a 1 mM, a concentração de ATP nas reações fói de 1 mM. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida interrompidas com 20 ul de EDTA a 45 mM, SA-aPC a 300 nM, Eu-py20 a 6 nM em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). Ligação ao anticorpo rotulado por Európio ocorreu du- rante 40 minutos e o sinal HTRF foi medido em um leitor de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Os compostos aqui foram testados quanto à atividade inibidora . de JAK1 e JAK2 alvos de acordo com o ensaio de exemplo A (experimentos realizados em Km ou 1 mM como indicado). Os dados são mostrados nas ' tabelas A a E abaixo. O símbolo "+" indica um IC50 < 50 nM; O símbolo "++" indica um IC50 > 50 e < 100 nM; e o símbolo "+++" indica um IC50 >100 e < W 500 nM. Tabela A ' R ' N : RR N-N . NOSTR Ley
N H Relação . IC50 DE Exemplo Forma | Condições JA de IC50 de Nº desal | de ensaio JAK2/JAK (nM) 1 1 (rac Km + 3 (rac) ame 2, etapa Í * 2 Km + 7,83 2a CNC 2, etapa ( à. 2 Km + 3,7 2b CNO 2 ss AG) | + 2,3 2a — na
Relação IC50 DE Exemplo Forma | Condições JA de IC50 de Nº desal | de ensaio JAK2/JAK (nM) 1 3, etapa LC N Km + 8,5 2b C NÃo
XA Aê Km + 8,8 . ny 4b A Km + 37
CN
SR i e E a fe o e * . A e e - N a AA Je o e 9, etapa Pp: 29 Km + - 3a Vo 9, etapa 4 ) 3b Fo fe ==N NA / 1 a + 2,9 N= NA / 12 4 Km + 24 eo NA 4 13a a Km + 12
Relação IC50 DE Exemplo Forma | Condições JAKI de IC50 de Nº desal | de ensaio JAK2/JAK (nM) 1 7
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Relação IC50 DE Exemplo Forma | Condições JA de IC50 de Nº desal | de ensaio JAK2/JAK (nM) 1
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Relação IC50 DE Exemplo Forma | Condições JA de JAK2 / nº desal | de ensaio JAK1 (nM) IC50 115, e&l ne N nantiô- É J TFA 1 mM + 9,3 mero 1 Ss 113, Nes Ns, . (racema- O TFA 1 mM + 8,7 to ú - - + 148-rac DP so,E 1 mM : Ne à 149-rac X >? 1 mM + 14,5 : Os %X y 149-1 1mMM + . Ts Ne : 149-2 XX > 1mM + Rs
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Relação IC50 DE Exemplo Forma | Condições JAK1 de JAK2 / nº desal | de ensaio JAK1 (nM) IC50 nx | 174-2 GROs 1 mM + 111
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LA Relação i Exemplo Forma | Condições 1650 DF de IC50 de . nº desal | de ensaio JA JAK2 / (nM) JAK1 ' NC, de o dm es |
IN Exemplo B: Ensaios Celulares . Linhagens celulares de câncer dependem das citocinas e portan- to transdução de sinal de JAK/STAT, para crescimento, podem ser semea- : 5 das em 6000 células por cavidade (formato de placa de 96 cavidades) em RPMI 1640, 10% de FBS, e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostos ' podem ser adicionados às células em DMSO/meio (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37ºC, 5 % de CO?2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular é avaliado usando o CeliTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) seguido por quantificação Top- Count (Perkin Elmer, Boston, MA). Efeitos fora de alvo potenciais de com- postos são medidos em paralelo usando uma linhagem celular controlada por não JAK com a mesma leitura de ensaio, Todos os experimentos são tipicamente realizados em duplicata.
As linhagens celulares acima podem também ser usadas para examinar os efeitos de compostos sobre fosforilação de JAK quinases ou substratos ajusantes potenciais tais como proteínas STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados seguindo um jejum de citoci- na durante a noite, seguido por uma breve pré-incubação com composto (2 horas ou menos) e estimulação de citocina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são em seguida extraídas de células e analisadas por técnicas familiares àquelas ensinadas na técnica incluindo Western blotting ou ELISAs usando anticorpos que podem diferenciar entre proteína fosforila- da e total.
Estes experimentos podem utilizar células normais ou de câncer para investigar a atividade de compostos na biologia de sobrevivência de célula de tumor ou nos mediadores de doença inflamatória.
Por exemplo, com respeito aos últimos, citocinas tal como IL-6, 11-12, 11-23, ou IFN podem ser usadas para estimular ativação de JAK resultando em fosforilação de , proteina(s) STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados por : tecnologia de disposição ou qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, talcomo lIL-17. A habilidade de compostos para inibir estes efeitos mediados ' por citocina pode ser medida usando técnicas comuns àquelas ensinadas na técnica.
Os compostos aqui podem também ser testados em modelos celulares designados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mu- tantes, por exemplo, a mutação JAK2V617F encontrada em distúrbios proli- ferativos de mieloide.
Estes experimentos frequentemente utilizam células ] dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo, BaF/3) em . que as JAK quinases selvagens ou mutantes são ectopicamente expressas (James, C., e outro, Nature 434:1144-1148; Staerk, J., e outro, JBC 280:41893-41899). As finalidades incluem os efeitos de compostos sobre a sobrevivência celular, proliferação, e proteínas JAK, STAT, Akt, ou Erk fosfo- riladas.
Certos compostos aqui foram ou podem ser avaliados por sua inibição de atividade de proliferação de célula T.
Tal como o ensaio pode ser considerado um segundo ensaio de proliferação controlado por citocina (isto é JAK) e também um ensaio simplístico de inibição ou supressão imune de ativação imune.
O seguinte é um breve esboço de como tais experimentos podem ser realizados.
Células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue todo humano usando método de separação Ficoll Hipaque e células T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMCs por elutriação.
Células T humanas recentemente isoladas podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10 % de soro bovino fetal, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina) a uma densidade de 2 x 106 células/mL a 37ºC durante até 2 dias.
Para análise de proliferação de célula estimulada por IL-2, células T são primeiro tratadas com fitoemaglutinina (PHA) a uma concentração final de 10 pg/ml durante 72h.Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/cavidade são semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com compostos em diferentes con- centrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humana , (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a . 37ºC durante 72 h e o índice de proliferação é avaliado usando reagentes CeliTiter-Glo Luminescent seguindo o protocolo sugerido pela fábrica (Pro- ' mega; Madison, WI). Exemplo C: Eficácia Antitumor /n vivo o Os compostos aqui podem ser avaliados em modelos de xeno- enxerto de tumor humano em camundongos imuno-comprometidos.
Por e- i 15 xemplo, uma variante tumorigênica da linhagem celular de plasmacitoma INA-6 pode ser usada para inocular camundongos SCID subcutaneamente ' (Burger, R., e outro, Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais transportando tumor . podem em seguida ser randomizados em grupos de tratamento com fármaco ou veículo e diferentes doses de compostos podem ser administradas por qualquer número das rotinas usuais incluindo oral, i.p., ou infusão contínua usando bombas implantáveis.
O crescimento do tumor é seguido em tempo prolongado usando calipers.
Além disso, amostras de tumor podem ser co- lhidas em qualquer tempo após o início do tratamento para análises como descrito acima (Exemplo B) para avaliar efeitos compostos na atividade de JAKetrilhas de sinalização ajusantes.
Além disso, a seletividade do(s) com- posto(s) pode ser avaliada usando modelos de tumor de xenoenxerto que são controlados por outras quinases conhecídas (por exemplo, Bcr-abl) tal como o modelo de tumor K562. Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade Retardada de Contato dePeledeMurino Os compostos aqui podem também ser testados para sua eficá- cia (de inibir alvos de JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade retar-
dada de murina controlado por célula T. A resposta de hipersensibilidade de tipo retardada de contato de pele de murina (DTH) é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínica, e outros distúrbios imunes mediados por linfócito T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1)3744). DTH de murina compartilha características múltiplas com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de ceratinócito. Além disso, muitas classes , de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase na clínica são tam- : bém inibidores eficazes da resposta de DTH em camundongos (Agents Acti- ons.1993Jan;38(1-2):116-21). ' Nos dias O e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com : uma aplicação tópica, em seu abdomem barbeado com o antígeno . 2,4 dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas quanto a espessura usando um micrometro de engenheiro. Esta medição é registra- dae usada como uma referência, Ambas as orelhas dos animais são em seguida desafiadas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 ul. ' (10 ul na aurícula interna e 10 ul na aurícula externa) em uma concentra- . ção de 0,2 %. Vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, as ore- lhas são medidas novamente. O tratamento com os compostos teste foi da- doem todas as fases de sensibilização e desafio (dia -1 a dia 7) ou antes de e em toda a fase de desafio (frequentemente a tarde do dia 4 ao dia 7). Tra- tamento dos compostos teste (em diferente concentração) foi administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento às orelhas). Eficácia dos compostos teste são indicadas por uma redução na inchação da orelha comparando à situação sem tratamento. Compostos causando a re- dução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimen- tos, os camundongos são desafiados porém não sensibilizados (controle negativo).
O efeito inibitório (ativação de inibição das trilhas de JAK-STAT) dos compostos teste pode ser confirmado por análise imunoistoquímica. A ativação da(s) trilha(s) de JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Além disso, o influxo de células imunes e a proliferação aumentada de ceratinócitos devem também fornecer mudanças de perfil de expressão única na orelha que podem ser investigadas e quanti- ficadas.
Seções de orelhas fixadas por formalina e embutidas por parafina (colhidas após a fase de desafio no modelo DTH) são submetidas à análise imunoistoquímica usando um anticorpo que especificamente interage com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). As orelhas de camundongos são tratadas com compostos teste, veículo, ou dexametasona ' (um tratamento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem qualquer trata- : mento, no modelo DTH para comparações.
Os compostos teste e a dexame- tasona podem produzir mudanças transcricionais similares tanto qualitativa- " mente quanto quantitativamente, e tanto os compostos teste quanto a dexa- metasona podem reduzir o número de células de infiltração.
Administração . tanto sistemicamente quanto tópica dos compostos teste pode produzir efei- tos inibitórios, isto é, redução no número de células de infiltração e inibição dasmudanças transcricionais.
Exemplo E: Atividade anti-inflamatória /n vivo ' Os compostos aqui podem ser avaliados em modelos de roedo- . res ou não roedores designados para replicar uma resposta de inflamação simples ou complexa.
Por exemplo, os modelos de roedores de artrite po- dem ser usados para avaliar o potencial terapêutico de compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente.
Estes modelos incluem porém não estão limitados à artrite induzida por colágeno de rato ou camundongo, artri- te induzida por adjuvante de rato, e artrite induzida por anticorpo de coláge- no.
Doenças autoimunes incluindo, porém não limitadas à esclerose múltipla, diabetes melito tipo |, uveoretinite, tireoidite, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilidade das vias aéreas (asma), lúpus, ou colite podem também ser usadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos aqui.
Estes modelos são bem estabilizados na comunidade de pesquisa e são familiares àqueles ensinados na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflamation Protocols., Winyard, P.G. e Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
- EI PA SNZTT MME AAA <SISIOTRTITIISO” 342/343 Exemplo F: Modelos de Animal para o Tratamento de Olho Seco, Uveite e Conjuntivite Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré- clínicos de olho seco conhecidos por aqueles versados na técnica incluindo, porém não limitados ao modelo de glândula lacrimal de concanavalina À (ConA) de coelho, o modelo de camundongo de escopolamina (subcutâneo ou transdérmico), o modelo de glândula lacrimal de camundongo de botulina, ' ou quaisquer dos diversos modelos autoimunes de roedores espontâneos : que resultam em disfunção da glândula ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRUIpr, ou NZB/NZW) (Barabino e outro, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 e Schrader e outro, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totali- “ dade). As finalidades nestes modelos podem incluir histopatologia das glân- dulas oculares e olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste Schirmer clássi- i 15 co ou versões modificadas do mesmo (Barabino e outro) que medem a pro- dução de lágrima. A atividade pode ser avaliada dosando por meio de rotinas ' múltiplas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que podem . começar antes de ou após doença mensurável existir.
Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré- clínicos de uveite conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes inclu- em, porém não estão limitados a modelos de uveite autoimune experimental (EAU) e uveite induzida por endotoxina (EIU). Experimentos de EAU podem ser realizados no coelho, rato, ou camundongo e podem envolver imuniza- ção passiva ou ativa. Por exemplo, quaisquer de diversos antígenos retinais podem ser usados para sensibilizar animais para um imunógeno relevante após o qual os animais podem ser desafiados ocularmente com o mesmo antígeno. O modelo EIU é mais agudo e envolve administração local ou sis- têmica de lipopolisacarídeo em doses sub-letais. As finalidades para ambos os modelos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia entre outros. Estes modelos são revistos por Smith e outro, (Immunology e Cell Biology 1998, 76, 497-512, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade). A atividade é avaliada dosando por meio de rotinas múltiplas
— DM 343/343 de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que podem começar antes de ou após doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima podem também desenvolver esclerite/episclerite, choriodite, ciclite, ou irite e são portanto úteis em investigar a atividade potencial de compostos para o tratamento terapêutico destas doenças.
Os agentes podem também ser avaliados em um ou mais mode- los pré-clínicos de conjuntivite conhecidos por aqueles ensinados na técnica.
' Estes incluem, porém não estão limitados a modelos de roedores utilizando : cobaia, rato, ou camundongo. Os modelos de cobaia incluem aqueles utili- zando imunização ativa ou passiva e/ou protocolos de desafio imunes com antígenos tal como ovalbumina ou ambrósia americana (revisto em Grone- berg, D.A., e outro, Allergy 2003, 58, 1101-1113, que é incorporado aqui por . referência em sua totalidade). Modelos de rato e camundongo são similares de forma geral àqueles na cobaia (também revistos por Groneberg). A ativi- i 15 dade pode ser avaliada dosando por meio de rotinas múltiplas de adminis- tração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que podem começar antes de ou Ú após doença mensurável existir. As finalidades para tais estudos podem in- . cluir, por exemplo, análise histológica, imunológica, bioquímica, ou molecular de tecidos oculares tal como a conjuntiva.
Diversas modalidades da invenção foram descritas. Apesar disso, se- rá entendido que várias modificações podem ser feitas sem divergir do espí- rito e escopo da invenção. Cada das referências mencionadas aqui, incluin- do patente, pedido de patente, e literatura de não patente, é incorporada a- qui por referência em sua totalidade.

Claims (23)

É 1/23 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pela fato pa que apresenta a fórmula |: . S Pá a
E . NON | ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo; em que: X é ciano ou halogênio; Yé CHouN; Z é hidrogênio, C1,4 alquila, C14 alquila fluorada, ou flúor; Ar é Ce14 arila, Ci14 heteroarila, C7.14 cicloalquilarila fundida, Cç-14 heterocicloalquilarila fundida, C2.14 cicloalquil-heterocicloarila fundida, ou C2.14 heterocicloalquil-heteroarila fundida, cada uma das quais é opcio- —nalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos R' independentemente selecionados; E cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.5 alquenila, C2.6 alquinila, C3.14 cicloalqui- la, C3-14 Cicloalquil-C1.,4-alquila, C2.14 heterocicioalquila, C2.14 heterocicioalquil- Cialquila, Cg14 arila, Co. 14 aril-Cy,4-alquila, C1.13 heteroarila, C1.13 heteroaril- Cr14-alquita, -ORº, -SRº, -S(EO)R?, -S(=O)2R", -S(=EO)NRºR', -C(=O)Rº, -C(=0)OR?, — -C(=O)NRºR, —-OC(=O)Rt, -OC(=ONR'R —-NRºRÍ, -NRºC(=O)Rº, -NRºC(=0)ORº, -NRºS(=0)2Rº, e -NRºS(=O)NRºRÍ; em que as referidas C1.; alquila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, e C2.6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R'º indepen- dentemente selecionados; e em que as referidas C3.14 Cicloalquila, C3.14 ci- cloalquil-C1,4-alquila, C2r14 heterocicloalquila, Ca14 heterocicloalquil-C 1-4- alquila, Cg.14 arila, Cg14 aril-C1,-alquila, C1.,3 heteroarila, e C113 heteroaril-C,1. 4-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos Rº* independentemente selecionados; cada R*? é independentemente selecionado de halogênio, ciano,
nitro, hidroxila, C14 alcóxi, Cy4 haloalcóxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilsulfinila, C14 alquilsulfonila, amino, C14 alquilamino, di-C1,4-alquitamino, C14 alquilcarboni- la, carbóxii Cia alcoxicarbonila — Ci,-alquilcarbonilaminoy, — di-Ci À alquilcarbonilamino, Ci4-alcoxicarbonilamino, Ci4-alcoxicarbonil-(Ci., al- > 5 quilamino, carbamila, C;4 alquilcarbamila, e di-C,,4-alquilcarbamila; cada R** é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, hidroxila, C1.4 alquita, C14 haloalquila, Ca, alquenila, Ca, alquinila, Cia alcóxi, C1.4 haloalcóxi, C14 alquiltio, C1.4 alquilsulfinila, C14 alquilsulfonila, a- mino, C14 alquilamino, di-C;,.4-alquilamino, C14 alquilcarbonila, carbóxi, Cia —alcoxicarbonila, Ci4-alquilcarbonilamino, di-Ci,-alquilcarbonilamino, Cia alcoxicarbonilamino, Ci,4-alcoxicarbonil-(C1.4 alquiljamino, carbamila, Cia alquilcarbamila e di-C,,4-alquilcarbamila; cada Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e R' é independentemente selecionado de H, C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C37 cicloalqui- la, C3a7 cicloalquil-C14-alquila, C2.7 heterocicioalquila, C2.7 heterocicloalquit- Ci4-alquila, fenila, fenil-C,,-alquila, C1.7 heteroarila, e C1.7 heteroaril-C14- alquila; em que as referidas C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, e Ca.5 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R" independentemente selecionados; e em que as referidas C3.; cicloalquila, C37 cicloalquil-Ci,4-alquila, C2z.7 heterocicloalquita, C2.; heterocicloalquil-C 1-1- alquila, fenila, fenil-C,,2-alquila, C1.; heteroarila, e C1.; heteroaril-C,,-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R' inde- pendentemente selecionados; ou qualquer Rº e R$, juntamente com a porção a qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6, ou 7 mem- bros, em que o referido anel heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos independentemente selecionados de hidroxila, Cia alquila, C1.4 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e di-C1,4-alquilamino; ou qualquer Rº e Rí juntamente com o átomo de nitrogênio a qual eles são ligados, podem formar um anel heterocicloalquila ou anel hete- roarila de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros, em que o referido anel heterocicloalquila
| 3/23 ou heteroarila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos inde- pendentemente selecionados de hidroxila, C14 alquila, C1.4 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, amino, C14 alquilamino, e di-C,,-alquilamino; É cada R* é independentemente selecionado de hidroxila, C14 al- - 5 cóxi, Cia haloalcóxi, amino, C14 alquilamino e di-C,,4-alquilamino; e cada RY é independentemente selecionado de hidroxila, halogê- nio, ciano, nitro, C14 alquila, C14 haloalquila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, ami- no, C14 alquilamino, e di-C,.2-alquilamino; contanto que a valência de cada átomo nas porções opcional- mente substituídas não seja excedida.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; Yé CHouN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, C1. heteroarila monocíclica, C1.s hete- roarila bicíclica, C7.14 cicloalquilarila fundida bicíclica, Cg.14 heterocicloalquila- rila fundida bicíclica, C2.14 cicloalquil-heteroarila fundida bicíclica, e C2.14 he- terocicloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada uma das quais é opcional- mente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R' independentemente sele- cionados; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1.6 alquila, C1-.6 haloalquila, Ca. alquenila, C2.6 alquinila, C3.7; cicloalqui- la, Ca7 cicloalquil-C,4-alquila, Ca.6 heterocicloalquila, C2.5 heterocicloalquil- Ci4-alquila, fenila, fenil-C;,2-alquila, C1.6 heteroarila, Ci.6 heteroaril-C14- alquila, -ORº, -SRº, -S(=O)R, -S(=O)2Rº, -S(=O)NRºRÍ, -NRºRÍ, -C(=O)Rº, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºR', -NRºC(=O)Rº, e -NRºC(=0)ORº; em que as refe- ridas C1.6 alguila, C1.6 haloalquila, Ca.6 alquenila, e C>.65 alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos R'* independente- mente selecionados; em que as referidas C3,; cicloalquila, C3.7 cicloalquil- C14-alquila, Ca.6 heterocicloalquila, Ca.6 heterocicloalquil-C1.4-alquila, fenila,
fenil-C,,2-alquila, C1.6 heteroarila e C1.5 heteroaril-C,.,-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R? independentemente selecionados; À cada R"º é independentemente selecionado de flúor, cloro, bro- - 5 mo, ciano, nitro, hidroxila, C14 alcóxi, C14 haloalcóxi, C14 alquiltio, C14 alquit- sulfinila, C1.4 alquilsulfonila, amino, C14 alquilamino, e di-C,2-alquilamino; cada R?º é independentemente selecionado de flúor, cloro, bro- mo, ciano, nitro, hidroxila, C1.4 alquila, C14 haloalquila, Ca4 alquinila, C1,4 al- cóxi, C14 haloalcóxi, C1.4 alquiltio, C14 alquilsulfinila, C14 alquilsulfonila, ami- no, Ci, alquilamino, e di-C,,-alquilamino; cada Rº, R?º, Rº, Rº, Rº e R é independentemente selecionado de H, Ci.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C3.7 cicloalqui- la, Ca; Cicloalquil-C;.4-alquila, C2.7 heterocicloalquila, C2.7 heterocicloalquil- C14-alquila, fenita, fenil-C1,4-alguila, C1.7 heteroarila, e C1.7 heteroaril-C14- —alquila; em que as referidas C1.6 alquila, C1.6 haloalquila, C2.6 alquenila, e Cos alquinila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos R* independentemente selecionados; e em que as referidas C3.7 cicloalquila, C3. 7 cicloalquil-C1,4-alquila, C27 heterocicloalquila, C2.7 heterocicloalquil-C 14- alquila, fenila, fenil-C,4-alquila, C1.7 heteroarila, e C1.7 heteroaril-C1.,-alquila são cada qual opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 grupos R” inde- pendentemente selecionados; cada R* é independentemente selecionado de hidroxila, C1, al- cóxi, amino, C14 alquilamino, e di-C,.4-alquilamino; e cada R' é independentemente selecionado de hidroxila, halogê- nio, ciano, nitro, C14 alquila, C14 haloalquila, C1.4 alcóxi, C14 haloalcóxi, ami- no, C14 alquilamino, e di-C,,4-alquilamino.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor;
Ar é selecionado de fenila, C1.s heteroarila monocíclica, C1.9 hete- roarila bicíclica, C2.14 cicloalquil-heteroarila fundida bicíclica, e C2-14 heteroci- cloalquil-heteroarila fundida bicíclica; cada uma das quais é opcionalmente : substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos Rº independentemente seleciona- S 5 dos, cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, Ci.5 alquila, Cie haloalquila, -ORº, -SRº, -S(=O)R?, -S(=O)2R", -S(=O)NRºR', -NRºR, -C(=O)Rº, -C(=0) OR", -C(=O)NRºRI, e -NRºC(=O)Rº; e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Rº, e Ré é independentemente selecionado de H, C16 alquila, C1.5 haloalquila, Ca.7 cicloalqguila, C3.7 cicloalquil-C1-4- alquila, C2.7 heterocicloalquila, C2.7 heterocicloalquil-C ,4-alquila, fenila, fenil- Cr14-alquila, C1.; heteroarila e C1.7 heteroaril-C1.,-alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN;, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel benzo[d]oxazol, um anel oxazo- lof4,5-c]piridina, um anel oxazolo([5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]piri- midina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3- b]lpiridina, um anel S-ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo- 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel pirrolo[2,3-b]piridina, um anel oxazolo[4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3,4- di-hidropirazina, e um anel quinoxalina; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R' independentemente seleciona- dos; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, Cie alquila, Cie haloalquila, -OR?, -SRº, -S(=O)RP, -S(=O)2R", -S(=O)NRºR', -NRºR, -C(=O)R, -C(=0)ORº, -C(=O)NRºR', e -NRºC(=O)Rº;
e cada Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e RÉ é independentemente selecionado À de H, C1.6 alquila, C1.5 haloalquila, C3.7 cicloalquila, C2.; heterocicloalquila, fenila e C1.; heteroarila.
- 5 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, um anel tiazol, um anel piridina, um anel pirimidina, um anel pirazina, um anel benzo[djoxazol, um anel oxazo- lo[4,5-c]piridina, um anel oxazolo[5,4-b]piridina, um anel oxazolo[5,4-d]piri- midina, um anel 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, um anel 2,3-di-hidrotieno[2,3- blpiridina, um anel S-oxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel S,S-dioxo- 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridina, um anel quinazolina, um anel quinolina, um anel pirrolo[2,3-b]piridina, um anel oxazolo([4,5-b]piridina, um anel 3-0x0-3,4- di-hidropirazina, um anel quinoxalina, um anel oxazolo[5,4-d]pirimidina, um anel tieno[3,2-b]piridina, um anel tieno[2,3-c]piridina, um anel tiofeno, um anel tiazolo[5,4-d]pirimidina, um anel tieno[2,3-b]piridina, um anel 2,3-di- hidrofuro[2,3-b]piridina, um anel 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridina, um a- nei furo[3,2-clpiridina, um anel 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel S- ox0-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina, um anel
S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[3,2- clpiridina, um anel tieno[3,2-c]piridina, e um anel 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; —cadaumdos quais é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos Rº independentemente selecionados; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, Cie alquila, Cie haloalquila, -ORº, -SRº, -S(=O)Rº, -S(=O0)2Rº, -S(=O)NRºR, -NRºRÍ, -C(=O)R, -C(=0) OR", -C(=O)NRºR, e -NRºC(=O)Rº; e cada Rº, Rº, Rº, R$, Rº e RÉ é independentemente selecionado de H, Cie alquila, C1.6 haloalquila, Ca.7 cicloalquila, C2.7 heterocicloalquila,
fenila, e C1.; heteroarila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de : que: « 5 X é ciano ou flúor; YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzolfd]oxazol-2-ila, oxazolo[4,5-clpiridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, e quinoxalin-2-ila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R' indepen- dentemente selecionados; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1.6 alquita, C1.6 haloalquila, -ORº, -SRº, -S(=0O)Rº, -S(=0)2Rº e -NRºR; e cada Rº, Rº, Rº e Ré é independentemente selecionado de H, C1.
galquilae Ciehaloalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ita, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo(4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2la, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- 0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila e quinoxalin-2-ila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R' indepen- dentemente selecionados; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, C1.« al- quila, C1.6 haloalquila, -ORº?, -SRº, -S(=O)Rº?, -S(=0)2R?, e -NRºRÍ e cada Rº, Rº, Rº e RÉ é independentemente selecionado de H e Cie alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]oxazol-2-ila, —oxazolo[4,5-clpiridin-2-ila, oxazolo([5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- 0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo(4,5-b]piridin-2-ila, 3-0Xx0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, quinolin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-4-ila, tia- zol-B-ila, pirimidin-5-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-5-ila, tieno[2,3-c]piridin-S-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ila, tieno[2,3-b]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-B-ila, 6,7-di-hidro-5H-ci- clopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin- Bila, S-0x0-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidro- tieno[3,2-clpiridin-6-ila, tieno[3,2-c]piridin-S-ila, e 1H-pirrolo[3,2-c]Jpiridin-6-ila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 gru- pos R' independentemente selecionados; cada R' é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, C1.6 alquila, C1.5 haloalquila, -ORº, -SRº, -S(=O)RP, -S(=0)2Rº e -NRºRÍ; e cada Rº, Rº, Rº e R' é independentemente selecionado de H, C+1.
calquila e C1.6 haloalquila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de : que: X é ciano ou flúor; : 5 YéCHouN; Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ita, benzo[d]oxazol-2-ila, oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2la, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- ox0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo(4,5- blpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila e quinoxalin-2-ila; cada uma das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R' indepen- dentemente selecionados; cada R' é independentemente selecionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinila e metilsulfonila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal far- —maceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X é ciano ou flúor; YéCHouN, Z é hidrogênio ou flúor; Ar é selecionado de fenila, tiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-2-ila, benzo[d]Joxazol-2-ila, oxazolo[4,5-c]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-b]piridin-2-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin- 2-ila, 7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-2-ila, 2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S- o0x0-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piri- din-6-ila, quinazolin-2-ila, quinolin-2-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, oxazolo[4,5- blpiridin-2-ila, 3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-ila, quinoxalin-2-ila, tiazol-4-ila, tia- zol-S-ila, pirimidin-S-ila, oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-S-ila,
tieno[2,3-c]piridin-5-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-S-ila, tieno(2,3-b] piridin-6-ila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b] piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-6-ila, 2,3-di-hidrotieno[3,2-c]pi- ridin-6-ila, S-oxo-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridin-S-ila, S,S-dioxo-2,3-di-hidro- - 5 tieno[3,2-clpiridin-B-ila, tieno[3,2-c]piridin-6-ila, e 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ila; cada das quais é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos R independentemente selecionados; e cada R' é independentemente selecionado de flúor, bromo, cloro, ciano, hidroxila, metila, trifluorometila, metóxi, isopropilamino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinila e metilsulfonila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula la:
NC à Z Ar
E
W
N NO la ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 al10, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ib:
A N Nº / Z Ar Eh XY,
NON H lb ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, o referido com- posto caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 3-[1-(6-cloropirazin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-iljpropanonitrila;
3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila;
: 3-[1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-illpropanoniítrila;
3-[1-(4-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[4-(dimetilamino)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-
dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[4-(isopropilamino)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[1,3]Joxazolo[4,5-c]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]jpirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
dlpirimidin-4-i))-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(6-metil[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(6-fluoro[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-iljpropanonitrila; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-[1-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]propanonitrila; 3-[1-(7-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-
djpirimidin-4-i0)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il|propanonitrila;
3-[1-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-illpropanonitrila; 3-[1-(4-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-
: d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
: 5 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-111-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-iI)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 341-[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila;
341-[6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-i1)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-1-[2-(metilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-ilJpropanonitrila; 3-[1-(1-ó6xido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il) pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-d]Jpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]Jpirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-iN) pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-(3-fluoro-1-[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[1,3Joxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[3-(7H-pirrolo[2,3- djpirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(1,1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1)-3-[3-(7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(1-óxido-2, 3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-il)pirrolidin-3-i1]-3-[3-(7H- pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-1-il|propanonitrila;
3-[1-(6-cloro-4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
; 3-[1-(4-metil-3-0x0-3,4-di-hidropirazin-2-il) pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
: 5 3-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- ilJetilypirrolidin-1-il)isonicotinonitrila; 2-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)piridina-3,4-dicarbonitrita; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-
1-il)-6-(metiltio)benzonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iI)-6-(metilsulfonil)benzonitrila; 3-[1-(8-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(3-hidroxiquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iN)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-[1-(8-cloroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(6-cloro-1-oxidopiridin-2-il) pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
4)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 3-[1-(8-fluoroquinazolin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
2-cloro-B6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetil»pirrolidin-1-il)benzonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iDftalonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin-
1-i)4(trifluorometil)nicotinonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-il)pirazina-2-carbonitrila;
2-(3-f(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin- 1-il)benzonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-
É 1-iI)-6-metilbenzonitrila;
: 5 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-ilJetilpirrolidin- 1-iI)-6-fluorobenzonitrila; 2-(3-92-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol- 1-ilJetilypirrolidin- 1-iI)-6-metoxibenzonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol- 1-ilJetil)pirrolidin-
1-i)-6-(trifluorometil)benzonitrila; 2-bromo-6-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1- ilJetil»pirrolidin-1-il)benzonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-iN)-3-fluorobenzonitrila;
2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-iDNisoftalonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-iJetil»pirrolidin- 1-iN)-2,3-difluorobenzonitrila; 2-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin-
1-i0-3,5,6-trifluorobenzonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iDnicotinonitrila; 3-cloro-5-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- iletil)pirrolidin-1-i)isonicotinonitrila;
3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-i1)-2,5,6-trifluoroisonicotinonitrila; 3-(1-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-3-iN)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-[1-(3,5,6-trifluoropiridin-
2i)pirrolidin-3-ilpropanonitrila; 3-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil»pirrolidin- 1-iD)piridina-2-carbonitrila;
2-cloro-6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- iletil)pirrolidin-1-iD)nicotinonitrila; 2-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- í 1-i)[1,3]oxazolo[5, 4-b]jpiridina; : 5 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-2-fluoroetil)pirrolidin- 1-il)oxazolo[5,4-b]piridina; e 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o referido com- posto caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 5-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetil»pirrolidin- 1-i)tieno[2,3-c]piridina-4-carbonitrila; 5-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)tieno[3,2-blpiridina-S-carbonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-il)-4-hidroxitiofeno-3-carbonitrila; 4-bromo-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- ilJetilpirrolidin-1-i)tiofeno-3-carbonitrila; 4-cloro-2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1- iletil»pirrolidin-1-iN)tiofeno-3-carbonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iNtiofeno-3 ,4-dicarbonitrila; 2-(34(1R)-2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illetilbpirrolidin-1-i)tiofeno-3,4-dicarbonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1- iDtiofeno-3,4-dicarbonitrila; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i1)-1,3-tiazol-5-carbonitrila; 5-(342-fluoro-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1- iN)-1,3-tiazol-4-carbonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin-
1-iD)pirimidina-S-carbonitrila; 4-(1-(2-fluoro-1-[1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-
À iljetil)-1H-pirazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(1-(2-fluoro-1-[1-(5-fluoro-1,1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-
- 5 il)pirrolidin-3-ilJetil)-1H-pirazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3-[1-(5-fluoro-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(8-bromo-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(5,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- T1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-(1-[6-cloro-3-fluoro-S-(hidroximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(5-amino-6-cloro-3-
fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; N-(2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)-2- cianoetil)pirrolidin-1-i)-6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)formamida; 3-(1-[6-(etilsulfonil)-3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-3-11)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
3-[1-(6-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 2-(3-f(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-i)-5-fluoro-4-(metoximetil)nicotinonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-
1-i)4-(metoximetil)nicotinonitrita; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-il)-6-metoxipirimidina-S-carbonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(6-(etilsulfonil)-3- fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila;
2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iI)-4-metilnicotinonitrila; 3-(1-[3,5-difluoro-4-(metoximetil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]lpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-i1)-3-[1-[1,3]Jtiazolo[5,4-
& d]pirimidin-5-ilpirrolidin-3-il]propanonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- - 5 1-i)4-(difluorometil)nicotinonitrila;
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-i1)-3-(1-(5-fluoro-2- metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-(3-amino-6- cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila;
44(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iD)piridazina-3-carbonitrila; 6-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iI)-S-fluoronicotinonitrila; 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin-
1-i)-5-fluoronicotinonitrila; 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iI)-S-metilnicotinonitrila; 4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iN)-6-(difluorometil)pirimidina-S-carbonitrila;
2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-iI)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iI)-8-(difluorometil)benzonitrila; 2-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin- 1-iI)-8-(metoximetil)benzonitrila; 4-(3-(1-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1 H-pirrol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin-1-
ilpiridazina-3-carbonitrila; 2-(3-(1-(3-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirrol-1-i1)-2-cianoetil)pirrolidin-1- í iNnicotinonitrila; 3-(3-(1-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1-iI)-2-cianoetil)pirrolidin-1- iN)pirazina-2-carbonitrila;
4-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-2-fluoroetiNpirrolidin- 1-i)piridazina-3-carbonitrila; 3-(3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-
É 18/23
1-il)piridina-2-carbonitrila; 2-(3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)nicotinonitrila;
À 4-(1-(1-[1-(1, 1-dióxido-2,3-di-hidrotieno[2,3-b]piridin-S-il)pirrolidin-3-i1]-2-
e 5 fluoroetil-1H-pirazol-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-(3-(1-(4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)- 1H-pirazol-1-il)-2-fluoroetil)pirrolidin- 1-i)piridina-3,4-dicarbonitrila; 3-(3-(2-fluoro-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-iNftalonitrila;
2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-il)-4-iodonicotinonitrila; 2-cloro-4-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- ilJetil»pirrolidin-1-il)nicotinonitrila; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin-
1-i)Dpiridina-2,3-dicarbonitrila; 3-[1-(2,6-dicloropiridin-3-il) pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 5-(3-(2-fluoro-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-11)-1 H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-i)-1,3-tiazol-4-carbonitrila;
2-(3f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil»pirrolidin- 1-i)-4-(metiltio)nicotinonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-il)-4-(metilsulfonil)nicotinonitrila; 3-(1-[3,5-difluoro-6-(metiltio)piridin-2-il]pirrolidin-3-iI)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
dlpirimidin-4-i))-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 3-(1-[3,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-13,5-difluoro-6-[(2,2,2-trifluoroetil)-sulfonilJpiridin-2-ilpirrolidin-3-i1)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanonitrila;
4-[1-(1-(1-[3,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-iN)-2-fluoroetil)- 1H-pirazol-4-11]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; 3-(1-[3-fluoro-6-(metilsulfonil)piridin-2-il]pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(1-[2,5-difluoro-6-(metilsulfonil)piridin-3-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
: d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- | 5 1-i)4-(1-fluoroetil)nicotinonitrila; 3-(3-f2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)-6-(difluorometil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-i)-6-(2,2-difluoroetil)pirazina-2-carbonitrila;
3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-iI)-6-(hidroximetil)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-i0)-6-(metoximetil)pirazina-2-carbonitrila; 6-bromo-3-(3-f2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)- 1H-pirazo|-1-
illetibpirrolidin-1-il)pirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-i1)-8-ethynylpirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1 H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-iI)-6-etilpirazina-2-carbonitrila;
3-(342-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)-S-metilpirazina-2-carbonitrila; 3-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-i)-S-metilpirazina-2-carbonitrila; 3-fluoro-5-(3-f2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)- 1H-pirazol-1-
iletilpirrolidin-1-il)piridina-2-carbonitrila; 3-f1-[2-(etilsulfonil)piridin-4-il]pirrolidin-3-il)-3-[3-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iN)-1H-pirrol-1-il]propanonitrila; 5-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirrol-1-iJetil)pirrolidin-1- i)-1,3-tiazol-4-carbonitrila;
3-[1-(2-mercaptopirimidin-4-il)pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iI)-1H-pirazol-1-il]propanoniítrila; N-[4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-
ilJetil)pirrolidin-1-iN)pirimidin-2-il]-N, N-dimetilsulfonamida; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- : 1-il)-N-metilpiridina-2-carboxamida; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- " 5 1-)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida; 4-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iI)-N-fenilpiridina-2-carboxamida; 3-[1-(2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridin-6-il)pirrolidin-3-11]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila;
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-(1-tieno[2,3-b]piridin-8- ilpirrolidin-3-iN)propanonitrila; 3-[1-(7,7-difluoro-6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4- (7H-pirrolo([2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(7-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[3-(7 H-pirrolo[2,3-
dlpirimidin-4-i)-1H-pirrol-1-ilpropanonitrila; 3-[1-(7-bromo-1,3-benzoxazol-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-i)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 2-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-iI)-1,3-benzoxazol-7-carbonitrila;
3-1-(7-hidróxi-1,3-benzoxazol-2-iN)pirrolidin-3-i1])-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- E dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila; 3-[1-(7-metóxi-1,3-benzoxazol-2-il) pirrolidin-3-i1)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il|propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-1)-3-(1-(7-
etoxibenzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-11)-3-(1-(7- (difluorometoxi)benzo[d]oxazol-2-il)pirrolidin-3-il)propanonitrila; 3-[1-(4-hidróxi-1,3-benzoxazol|-2-iN)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-iI)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila;
341-[7-(hidroximetil)-1,3-benzoxazol-2-il]pirrolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilpropanonitrila; 6-(3-[2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazol-1-iJetil)pirrolidin-
1-i)furo(3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-ilJetilypirrolidin-1- iN)furo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 1,1-dióxido de 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iN)-1H-pirrol-1- À - 5 illetilpirrolidin-1-11)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 1,1-dióxido de 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- iletilpirrolidin-1-i1)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetil)pirrolidin- 1-iN)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirrol-1-ilJetilpirrolidin-1- iI)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-ilJetilypirrolidin- 1-iNDtieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1-ilJetil)pirrolidin-1- iDtieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; 6-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-ilJetilpirrolidin- 1-iI)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carbonitrila; e 1,1-óxido de 6-((3S)-3-(2-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pira- zol-1-ilJetil)pirrolidin-1-il)-2,3-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-7-carbonitrila, ouum;salfarmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(3-(1-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H- pirazol-1-i)-2-cianoetil) pirrolidin-1-i1)-2-cloro-5-fluoronicotinonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo.
16. Sal, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um sal de ácido trifluoroacético e um sal de ácido fosfórico do composto como defi- nido na reivindicação 15.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[1-(6 cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[1-(6- cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1 H-pirazol-1-
Ê 22/23 illpropanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é (S)-3-[1-(6- : cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-i1]-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- illpropanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. . 5
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medica- mento para uso em um método para modulação de uma JAK1.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medica- mento para uso em um método de tratamento de uma doença autoimune, um câncer, um distúrbio mieloproliferativo, uma doença inflamatória ou rejei- ção ao transplante de órgão.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medica- mento para uso em um método de tratamento de um distúrbio de pele, escle- rose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, diabetes tipo 1, lúpus, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobina, miocardite, distúrbio da tiroide autoimune, der- matite atópica, psoríase, sensibilidade da pele, irritação da pele, brotoeja da pele, dermatite de contato, sensibilização de contato alérgico, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de tireoide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, câncer pan- creático, linfoma, leucemia, mieloma múltiplo, policitemia vera (PV), trombo- citemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), mielo- fibrose primária (PMF), leucemia crônica mielogenosa (CML), leucemia mie-
lomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), mielofibrose idiopática (IMF), doença de mastócito sistêmica (SMCD), mielofibrose, ou mielofibrose primária (PMF).
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