BR112021002479A2 - composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS. São descritos aqui compostos de arilpiridinona e composições úteis no tratamento de doenças mediadas por ITK, tais como inflação, tendo as estruturas das Fórmulas (I)-(IV): (I), (II), (III), (IV) sendo que os grupos R, m, n, e X são como definidos no descrição detalhada. Os métodos para inibição da atividade ITK em um indivíduo humano ou animal também são providos.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS” Referência Cruzada

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/717.400 depositado em 10 de agosto de 2018, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins. Sumário

[0002] Concretizações são direcionadas a compostos descritos neste documento, composições farmacêuticas de tais compostos, métodos de fabricação e métodos de uso de tais compostos, conforme descrito neste documento.

[0003] Algumas concretizações descritas aqui são direcionadas a um composto de Fórmula (I): (I) sendo que: X é N ou CR3; n é 0, 1 ou 2; m és 0, 1, ou 2; R1 é selecionado a partir de COOR6, alquila C1-C5 -COOR6, bicicloalquila, C1-C5-alquila-heterociclila, C1-C5-alquila-C3- C6-ciclcoalquila, C3-C6 cicloalquila, C(O)C1-C5 alquila, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila, e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi - C1-C5, CN, halogênio, COOR6, ou alquila C1-C5-COOR6; R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, CN, OH, C1-C5 alcoxi, e halogênio onde dois grupos R2 sobre o mesmo carbono podem ser ligados com ou sem um heteroátomo para fazer um sistema de anel espirocíclico; R3 é selecionado a partir de H, CN, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila; R4 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila; R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, C1-C6 alquila NH(alquila C1- C6), alquila C1-C6-N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), alquila C1- C5 alcoxi -C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila; R6 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquilaa-C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 -NH2, alquila C1-C5 - NH- alquila C1-C5, e alquila C1-C5-N-(C1-C5 alquila)(C1-C5 alquila); e um derivado dos mesmos.

[0004] Algumas concretizações descritas aqui são direcionadas a um composto de Fórmula (II): (II) sendo que: X é N ou CR23; n é 0, 1 ou 2;

m é 0, 1 ou 2; R21 é selecionado a partir de COOR26, C1-C5 alquilaa-COOR26, bicicloalquila, alquila C1-C5- -heterociclila, C1-C5-alquila- C3-C6-cicloalquila, cicloalquila C3-C6, C(O)C1-C5 alquila, C(O)C3-C6 cicloalquila, heterociclila C(O)C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR26 ou alquila C1-C5-COOR26; R22 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila-C3-C6, CN, OH, alcoxi C1-C5, halogênio e onde dois grupos R2 no mesmo carbono podem ser unidos com ou sem um heteroátomo para formar um sistema de anel espirocíclico; R23 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R24 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R25 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, C1-C6 alquila NH (alquila C1- C6), C1-C6 alquila-N (C1-C6 alquila) (C1 -C6 alquila), alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila; R26 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila -C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 - NH2, alquila C1-C5- NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

[0005] Algumas concretizações descritas aqui são dirigidas a um composto da Fórmula (III):

(III)

sendo que: X é CR33 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2; R31 é selecionado a partir de COOR36, C1-C5 alquila-COOR36, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquilaC1-C5- cicloalquila -C3-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C(O)C1-C5, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR36 ou alquila C1-C5-COOR36; R32 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 cicloalquila -C3-C6; R33 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R34 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R35 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6-NH2, alquila C1-C6 NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N (alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R36 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5-OH, C1-C5 alquila-NH2, alquila C1-C5-NH- alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1- C5); e um derivado deste.

[0006] Algumas concretizações descritas aqui são dirigidas a um composto da Fórmula (IV):

(IV)

sendo que: X é CR43 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2; R41 é selecionado a partir de COOR46, alquila C1-C5 -COOR46, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6, C(O) alquila C1-C5, C (O) cicloalquila C3-C6, C (O) heterociclila C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5, CN, halogênio, COOR46 ou alquila C1-C5-COOR46; R42 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6; R43 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R44 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R45 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6- NH2, alquila C1-C6 -NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N(alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R46 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5,

alquila C1-C5-OH, alquila C1-C5 NH2, alquila C1-C5-NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

[0007] Em algumas concretizações, os compostos descritos neste documento podem possuir atividade inibidora de ITK útil. Algumas concretizações neste documento são direcionadas ao tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em que ITK desempenha um papel ativo usando os compostos descritos neste documento. Em algumas concretizações, um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por ITK em um sujeito compreende a administração ao sujeito de um composto das concretizações deste documento.

[0008] Algumas concretizações fornecem métodos para o tratamento de um distúrbio mediado por ITK em um sujeito em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente divulgação. Também é fornecida a utilização de compostos aqui descritos na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de ITK. Definições

[0009] Antes das presentes composições e métodos serem descritos, deve ser entendido que esta invenção não está limitada aos processos, composições ou metodologias particulares descritos, pois estes podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada na descrição tem o propósito de descrever as versões ou concretizações particulares apenas e não se destina a limitar o escopo das concretizações neste documento, que serão limitadas apenas pelas reivindicações anexas. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados como comumente entendidos por um técnico no assunto. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste de concretizações de concretizações neste documento, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos. Todas as publicações mencionadas neste documento são incorporadas por referência em sua totalidade. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que concretizações aqui não têm o direito de antecipar tal divulgação em virtude da invenção anterior.

[0010] Também deve ser observado que, conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referência no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um "inibidor de ITK" é uma referência a um ou mais inibidores de ITK e seus equivalentes conhecidos pelos versados na técnica, e assim por diante.

[0011] O termo "cerca de", conforme usado neste documento, destina-se a qualificar os valores numéricos que ele modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, como um desvio padrão para um valor médio dado em um gráfico ou tabela de dados é citada, o termo "cerca de" deve ser entendido como significando mais ou menos 10% do valor numérico do número com o qual está sendo usado. Portanto, cerca de 50% significa na faixa de 45% -55%.

[0012] Em concretizações ou reivindicações em que o termo "compreendendo" é usado como a frase de transição, tais concretizações também podem ser previstas com a substituição do termo "compreendendo" pelos termos "consistindo em" ou "consistindo essencialmente em".

[0013] Tal como aqui utilizado, o termo "consiste em" ou "consistindo em" significa que a composição farmacêutica, composição ou o método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes especificamente citados na modalidade reivindicada ou reivindicação particular.

[0014] Tal como aqui utilizado, o termo "consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente em" significa que a composição farmacêutica ou o método inclui apenas os elementos, etapas ou ingredientes especificamente citados na modalidade reivindicada particular ou reivindicação e pode opcionalmente incluir elementos adicionais, etapas ou ingredientes que não afetam materialmente as características básicas e novas da modalidade ou reivindicação particular. Por exemplo, o(s) único(s) ingrediente(s) ativo(s) na composição ou método que trata a condição especificada (por exemplo, esgotamento de nutrientes) são os terapêuticos especificamente citados na modalidade ou reivindicação particular.

[0015] Conforme usado neste documento, duas concretizações são "mutuamente exclusivas" quando uma é definida para ser algo diferente da outra. Por exemplo, uma concretização em que dois grupos se combinam para formar um cicloalquila é mutuamente exclusiva com uma concretização em que um grupo é etila e o outro é hidrogênio. Da mesma forma, uma concretização em que um grupo é CH2 é mutuamente exclusiva com uma concretização em que o mesmo grupo é NH.

[0016] O termo "inibir" significa limitar, prevenir ou bloquear a ação ou função de uma enzima alvo e/ou prevenir, aliviar ou eliminar o início de um ou mais sintomas associados a uma doença, condição ou distúrbio, ou prevenir, aliviar ou eliminar uma doença, condição ou distúrbio.

[0017] Salvo indicação em contrário, o termo "pele" significa aquele tegumento externo ou cobertura do corpo, que consiste na derme e na epiderme e repousa sobre o tecido subcutâneo.

[0018] Quando faixas de valores são descritas e a observação "de n1 ... a n2" ou "entre n1 ... e n2" é usada, onde n1 e n2 são os números, então, a menos que especificado de outra forma, esta notação se destina a incluir os próprios números e o intervalo entre eles. Este intervalo pode ser integral ou contínuo entre e incluindo os valores finais. A título de exemplo, o intervalo “de 2 a 6 carbonos” pretende incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, uma vez que os carbonos vêm em unidades inteiras. Compare, a título de exemplo, a faixa "de 1 a 3 µM (micromolar)", que se destina a incluir 1 µM, 3 µM e tudo entre com qualquer número de algarismos significativos (por exemplo, 1,255 µM, 2,1 µM, 2,9999 µM, etc.).

[0019] O termo "acil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um carbonila ligado a um alquenil, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra fração onde o átomo ligado ao carbonila é carbono. Um grupo "acetil" refere-se a um grupo -C (O) CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoila" refere-se a um grupo alquil ligado à fração molecular parental através de um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Exemplos de grupos acil incluem formila, alcanoila e aroila.

[0020] O termo "alquenila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas concretizações, o referido alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenileno" refere-se a um sistema de ligação dupla carbono-carbono ligado a duas ou mais posições, como etenileno [(-CH = CH -), (- C :: C-)]. Exemplos de radicais alcenila adequados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, o termo "alquenila" pode incluir grupos "alquenileno".

[0021] O termo "alcoxi", conforme usado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil éter, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Exemplos de radicais de éter alquílico adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec- butoxi, terc-butoxi e semelhantes.

[0022] O termo "alquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas concretizações, o referido alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras concretizações, o referido alquila compreenderá de 1 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos conforme definido neste documento.

[0023] Exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, pentila, isoamila, hexila, octila, nonila e semelhantes. O termo "alquileno", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada ligado a duas ou mais posições, como metileno (-CH2-). A menos que especificado de outra forma, o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno".

[0024] O termo "alquilamino", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à fração molecular parental através de um grupo amino. Os grupos alquilamino adequados podem ser mono- ou dialquilados, formando grupos tais como, por exemplo, N-metilamino, N- etilamino, N, N-dimetilamino, N, N-etilmetilamino e semelhantes.

[0025] O termo "alquilideno", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da ligação dupla carbono-carbono pertence à porção à qual o grupo alquenila está ligado.

[0026] O termo "alquiltio", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de tioéter (R-S-) em que o termo alquila é conforme definido acima e em que o enxofre pode ser simples ou duplamente oxidado. Exemplos de radicais alquila tioéter adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n- butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanossulfonil, etanossulfinil e semelhantes.

[0027] O termo "alquinila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas concretizações, o referido alquinila compreende de

2 a 6 átomos de carbono. Em outras concretizações, o referido alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" refere-se a uma ligação tripla carbono-carbono ligada em duas posições, tal como etinileno (-C ::: C-, -C≡C- ).

[0028] Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinil, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin- 1-ila, 3-metilbutin-1-ila, hexin-2-ila e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, o termo "alquinila" pode incluir grupos "alquinileno".

[0029] Os termos "amido" e "carbamoila", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo amino conforme descrito abaixo ligado à fração molecular parental através de um grupo carbonila, ou vice-versa. O termo "C- amido", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -C(O)N(RR') com R e R' conforme definido neste documento ou conforme definido pelos grupos "R" especificamente enumerados designados. O termo "N-amido", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC(O)NH(R')-, com R e R' conforme definido neste documento ou conforme definido pelos grupos "R" especificamente enumerados designado. O termo "acilamino" conforme aqui utilizado, sozinho ou em combinação, abrange um grupo acila ligado à porção parental através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino" é acetilamino (CH3C(O)NH-).

[0030] O termo "amino", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos de hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais podem eles próprios ser opcionalmente substituídos. Além disso, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

[0031] O termo "arila", como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis em que tais sistemas de anéis policíclicos são fundidos entre si. O termo "arilo" abrange grupos aromáticos, tais como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.

[0032] O termo "arilalquenila" ou "aralquenila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à fração molecular parental através de um grupo alquenila.

[0033] O termo "arilalcoxi" ou "aralcoxi", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à fração molecular parental através de um grupo alcoxi.

[0034] O termo "arilalquila" ou "aralquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à fração molecular parental através de um grupo alquila.

[0035] O termo "arilalquinila" ou "aralquinila", como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à fração molecular parental através de um grupo alquinila.

[0036] O termo "arilalcanoila" ou "aralcanoila" ou "aroila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxílico substituído com arila, tal como benzoila,

naftoila, fenilacetila, 3-fenilpropionil(hidrocinamoila), 4- fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-cloro-hidrocinamoil e semelhantes.

[0037] O termo ariloxi conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um oxi.

[0038] Os termos "benzo" e "benz", conforme usados neste documento, sozinhos ou em combinação, referem-se ao radical divalente C6H4= derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.

[0039] O termo "carbamato", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico(-NHCOO-) que pode ser ligado à fração molecular parental a partir da extremidade de nitrogênio ou ácido, e que pode ser opcionalmente substituído conforme definido aqui.

[0040] O termo "O-carbamil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um -OC(O)NRR', grupo com R e R', conforme definido neste documento.

[0041] O termo "N-carbamila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)NR'-, com R e R' conforme definido neste documento.

[0042] O termo "carbonila", tal como aqui utilizado, quando sozinho inclui formil [-C(O)H] e em combinação é um grupo - C(O)-.

[0043] O termo "carboxila" ou "carboxi", tal como aqui utilizado, refere-se a -C(O)OH ou o ânion "carboxilato" correspondente, tal como está em um sal de ácido carboxílico. Um grupo "O-carboxi" refere-se a um grupo RC(O)O-, onde R é conforme definido neste documento. Um grupo "C-carboxi"

refere-se a grupos -C(O)OR em que R é conforme definido neste documento.

[0044] O termo "composto", tal como aqui utilizado, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e isótopos (por exemplo, trítio, deutério) das estruturas representadas.

[0045] O termo "ciano", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -CN.

[0046] O termo "cicloalquil" ou, alternativamente, "carbociclo", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquil monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado, em que cada fração cíclica contém de 3 a 12 átomos de carbono membros do anel e que pode ser opcionalmente um sistema de anel fundido com benzo que é opcionalmente substituído como aqui definido. Em certas concretizações, o referido cicloalquil compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, tetrahidronaftil, indanil, octahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, adamantil e semelhantes. "Biciclico" e "tricíclico", conforme usados neste documento, destinam-se a incluir ambos os sistemas de anéis fundidos, tais como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, bem como o tipo multicíclico (multicêntrico) saturado ou parcialmente insaturado. O último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo [1,1,1] pentano, cânfora, adamantano e biciclo [3,2,1] octano.

[0047] O termo "éster", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo carboxi que faz a ponte entre duas porções ligadas a átomos de carbono.

[0048] O termo "éter", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo oxi que une duas porções ligadas a átomos de carbono.

[0049] O termo "halo" ou "halogênio", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0050] O termo "haloalcoxi", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à fração molecular parental através de um átomo de oxigênio.

[0051] O termo "haloalquila", conforme usado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil tendo o significado definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Abrangidos especificamente estão os radicais monohaloalquila, dihaloalquila e polihaloalquila. Um radical monohaloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometil, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. “Haloalquileno” refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) e semelhantes.

[0052] O termo "halocicloalquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical cicloalquila com o significado definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Especificamente abrangidos estão os radicais monohalocicloalquila, dihalocicloalquila e polihalochaloalquila. Um radical monohaloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Exemplos de radicais haloalquila incluem fluorociclopropila, difluorociclopropila, fluorociclobutila, clorociclobutila e clorociclopentila.

[0053] O termo "heteroalquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações das mesmas, totalmente saturada ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos de N, O e S, e em que os átomos N e S podem estar opcionalmente oxidados e o heteroátomo N pode estar opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquil. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.

[0054] O termo "heteroarila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 membros, ou um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico fundido no qual pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, que contém pelo menos um átomo escolhido de N, O e S. Em certas concretizações, o referido heteroaril compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel. Em outras concretizações,

o referido heteroaril compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros do anel. Em certas concretizações, o referido heteroaril compreenderá de 5 a 7 átomos. O termo também abrange grupos policíclicos fundidos em que anéis heterocíclicos são fundidos com anéis de aril, em que anéis de heteroarila são fundidos com outros anéis de heteroarila, em que anéis de heteroarila são fundidos com anéis de heterocicloalquila ou em que anéis de heteroarila são fundidos com anéis de cicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolil, tiazolinil, tiadiazolil, isotiazolila, isotiazolila, isotiazolilindolila, quinolimidolindolila, quinolimidolindolila, isotiazolil, isoquinolilo, quinoxalinila, quinazolinila, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e semelhantes. Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.

[0055] Os termos "heterocicloalquila" e, indistintamente, "heterociclo", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, cada um se refere a um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado (mas não aromático) monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo pelo menos um heteroátomo como um membro do anel, em que cada referido heteroátomo pode ser escolhido independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas concretizações, o referido hetercicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel. Em outras concretizações, o referido hetercicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros do anel. Em certas concretizações, o referido hetercicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros do anel em cada anel. Em outras concretizações, o referido hetercicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros do anel em cada anel. Em ainda outras concretizações, o referido hetercicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros do anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" destinam-se a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário e sistemas de anel fundido carbocíclico e benzo fundido; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas em que um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, conforme definido neste documento, ou um grupo heterociclo adicional. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, dihidroisoindolila, dihidroisoquinolinila, dihidrocinolinila, dihidrobenzodioxinila, dihidro[1,3]oxazolo [4,5-b]piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, dihidroindolila, dihidroindolila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e semelhantes. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos, a menos que especificamente proibido.

[0056] O termo "hidrazinila", tal como aqui utilizado,

sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma ligação simples, ou seja, -N-N-.

[0057] O termo "hidroxi", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH.

[0058] O termo "hidroxialquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidroxi ligado à fração molecular parental através de um grupo alquila.

[0059] O termo "imino", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a =N-.

[0060] O termo "iminohidroxi", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N-O-.

[0061] A frase "na cadeia principal" refere-se à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono começando no ponto de ligação de um grupo aos compostos de qualquer uma das fórmulas divulgadas neste documento.

[0062] O termo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.

[0063] O termo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.

[0064] A frase "cadeia linear de átomos" refere-se a mais longa cadeia linear de átomos selecionados independentemente de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0065] O termo "alquil inferior", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, quando não definido de outra forma especificamente, significa contendo de 1 à e incluindo 6 átomos de carbono (ou seja, alquila C1-C6).

[0066] O termo "arila inferior", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído conforme fornecido.

[0067] O termo "heteroarila inferior", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa 1) heteroarila monocíclico compreendendo cinco ou seis membros do anel, dos quais entre um e quatro referidos membros podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S, ou 2) heteroarila bicíclico, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros do anel, compreendendo entre eles um a quatro heteroátomos escolhidos de N, O e S.

[0068] O termo "cicloalquila inferior", conforme usado neste documento, sozinho ou em combinação, significa um cicloalquila monocíclico com entre três e seis membros do anel (isto é, cicloalquil C3-C6). Os cicloalquilas inferiores podem ser insaturados. Exemplos de cicloalquila inferior incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[0069] O termo "heterocicloalquila inferior", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, significa um heterocicloalquila monocíclico tendo entre quatro e seis membros do anel, dos quais entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S (isto é, C3 - Heterocicloalquila C6). Exemplos de heterocicloalquilas inferiores incluem oxetano, azetidieno, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Os heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturados.

[0070] O termo "amino inferior", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se à -NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio e alquila inferior, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.

[0071] O termo "mercaptila" conforme usado neste documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, onde R é conforme definido neste documento.

[0072] O termo "nitro", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -NO2.

[0073] Tal como aqui utilizado, um "N-óxido" é formado a partir das aminas básicas terciárias ou iminas presentes na molécula, usando um agente oxidante conveniente.

[0074] Os termos "oxi" ou "oxa", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se a -O-.

[0075] O termo "oxo", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a =O.

[0076] O termo "perhaloalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[0077] O termo "perhaloalquila", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.

[0078] O termo "substancialmente livre", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um composto que está livre de todos os outros compostos dentro dos limites de detecção medidos por qualquer meio, incluindo ressonância magnética nuclear (NMR), cromatografia gasosa/ espectroscopia de massa (GC/MS) ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS).

[0079] Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, referem-se ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sulfônico é usado na formação de sal.

[0080] O termo "sulfanil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -S-.

[0081] O termo "sulfinil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -S(O)-.

[0082] O termo "sulfonil", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a -S(O)2-.

[0083] O termo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo RS(=O)2NR’- com R e R’ conforme definido neste documento.

[0084] O termo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo - S(=O)2NRR', com R e R' conforme definido neste documento.

[0085] Os termos "tia" e "tio", conforme usados neste documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo - S- ou um éter em que o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, nomeadamente sulfinil e sulfonil, estão incluídos na definição de tia e tio.

[0086] O termo "tiol", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -SH.

[0087] O termo "tiocarbonil", tal como aqui utilizado, quando sozinho inclui tioformil-C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.

[0088] O termo "N-tiocarbamil" refere-se a um grupo ROC(S)NR'-, com R e R' como aqui definido.

[0089] O termo "O-tiocarbamil" refere-se a um grupo - OC(S)NRR', com R e R' conforme definido neste documento.

[0090] O termo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS.

[0091] O termo "trihalometano-sulfonamido" refere-se a um grupo X3CS(O)2NR- com X é um halogênio e R conforme definido neste documento.

[0092] O termo "trihalometano-sulfonil" refere-se a um grupo X3CS (O) 2- em que X é um halogênio.

[0093] O termo "trihalometoxi" refere-se a um grupo X3CO- onde X é um halogênio.

[0094] O termo "silil tri-substituído", tal como aqui utilizado, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo de silicone substituído em suas três valências livres com grupos listados aqui sob a definição de amino. Os exemplos incluem trimetisilila, terc-butildimetilsilila, trifenilsilila e semelhantes.

[0095] Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por convenção, o elemento final de qualquer definição é aquele que se liga à metade parental. Por exemplo, o grupo composto alquilamido representaria um grupo alquila ligado à molécula parental através de um grupo amido, e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcoxila ligado à molécula parental através de um grupo alquil.

[0096] Quando um grupo é definido como “nulo”, o que se quer dizer é que esse grupo está ausente.

[0097] O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo anterior pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir dos seguintes grupos ou um determinado conjunto designado de grupos, sozinho ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoila inferior, heteroalquil inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalcenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquil inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquil inferior, fenil, aril, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonila,

carboxila, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silil trissubstituído, N3, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinil, tiofeno, furanil, carbamato inferior e ureia inferior. Onde estruturalmente viável, dois substituintes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros consistindo de zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, - CF2CF3), mono-substituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer lugar entre totalmente substituído e mono-substituído (por exemplo, -CH2CF3). Quando os substituintes são citados sem qualificação quanto à substituição, ambas as formas substituídas e não substituídas são abrangidas. Quando um substituinte é qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida. Além disso, diferentes conjuntos de substituintes opcionais para uma porção particular podem ser definidos conforme necessário; nesses casos, a substituição opcional será conforme definida, muitas vezes imediatamente após a frase, "opcionalmente substituído por".

[0098] O termo R ou o termo R', aparecendo por si só e sem uma designação de número, a menos que definido de outra forma, refere-se a uma fração escolhida a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como opcionalmente substituídos conforme definido neste documento. Quer um grupo R tenha uma designação de número ou não, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn, onde n=(1, 2, 3, ... n), cada substituinte e cada termo devem ser entendidos como independentes de cada outro em termos de seleção de um grupo. Caso qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc) ocorra mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em todas as outras ocorrências. Os versados na técnica reconhecerão ainda que certos grupos podem estar ligados a uma molécula parental ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos de qualquer extremidade conforme escrito. Por exemplo, um grupo assimétrico, tal como -C(O)N(R)- pode ser ligado à fração parental no carbono ou no nitrogênio.

[0099] Centros estereogênicos existem nos compostos aqui divulgados. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do centro estereogênico. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas estereoisoméricas, incluindo as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como os isômeros-d e isômeros-1 e suas misturas. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente que contêm configurações estereoquímicas definidas ou por separação de misturas de produtos estereoisoméricos por conversão em uma mistura de diastereômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Os compostos iniciais de configurações particulares estão disponíveis comercialmente ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Além disso, os compostos divulgados neste documento podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, syn, anti, endo, exo entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Além disso, os compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Além disso, os compostos divulgados neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.

[0100] Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros estereogênicos e podem, portanto, existir como estereoisômeros. As concretizações aqui incluem todos os estereoisômeros possíveis como estereoisômeros resolvidos substancialmente puros, suas misturas racêmicas, bem como misturas de diastereômeros. Em algumas concretizações, as fórmulas são mostradas sem uma estereoquímica definitiva em certas posições. Em outras concretizações, os compostos são isolados como estereoisômeros únicos, mas as configurações absolutas dos centros estereogênicos são desconhecidas ou apenas a configuração estereoquímica relativa (isto é, isomerismo cis- ou trans-) é conhecida. Em tais concretizações, as fórmulas são mostradas com atribuições absolutas atribuídas provisoriamente para denotar que são estereoisômeros únicos e a configuração estereoquímica relativa é igualmente descrita. As concretizações aqui incluem todos os estereoisômeros de tais fórmulas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os pares diastereoisoméricos de enantiômeros podem ser separados por, por exemplo, cristalização fracionada de um solvente adequado, e o par de enantiômeros assim obtido podem ser separados em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pelo uso de um ácido ou base opticamente ativo como um agente de resolução ou em uma coluna de HPLC quiral. Além disso, qualquer estereoisômero de um composto da fórmula geral pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou estéreo-seletiva usando materiais de partida opticamente puros ou enantio-enriquecidos ou reagentes de configuração conhecida. O escopo das concretizações aqui descritas e reivindicadas abrange as formas racêmicas dos compostos, bem como os enantiômeros, diastereômeros, estereoisômeros e misturas enriquecidas com estereoisômeros individuais.

[0101] As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de precursores adequados enantio- enriquecidos ou opticamente puros ou resolução do racemato usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma porção ácida ou básica, um ácido ou base, como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos os diastereo-isômeros convertidos no(s) enantiômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios bem conhecidos por um especialista na técnica. Os compostos quirais das concretizações aqui (e seus precursores quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20% e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida. Os conglomerados de estereoisômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

[0102] Atropisômeros são estereoisômeros resultantes de rotação impedida sobre ligações simples, onde a barreira de deformação estérica à rotação é alta o suficiente para permitir o isolamento dos conformadores. Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1) definiu atropisômeros como conformadores que se interconvertem com meia-vida de mais de 1000 segundos em uma determinada temperatura. O escopo das concretizações aqui descritas e reivindicadas abrange as formas racêmicas dos compostos, bem como os atropisômeros individuais (um atropisômero "substancialmente livre" de seu enantiômero correspondente) e misturas enriquecidas com estereoisômeros, isto é, misturas de atropisômeros.

[0103] A separação de atropisômeros é possivelmente por métodos de resolução quiral, como cristalização seletiva. Em uma síntese atropoenantiosseletiva ou atroposeletiva, um atropisômero é formado à custa do outro. A síntese atroposeletiva pode ser realizada pelo uso de auxiliares quirais como um catalisador Corey-Bakshi-Shibata (CBS) (catalisador assimétrico derivado da prolina) na síntese total de knipholone ou por abordagens baseadas no equilíbrio termodinâmico quando uma reação de isomerização favorece um atropisômero sobre o outro.

[0104] Tal como aqui utilizado, o termo "um derivado deste" refere-se a um sal deste, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um éster do mesmo, uma forma de ácido livre do mesmo, uma forma de base livre do mesmo, um solvato do mesmo, um cocristal deste, um derivado deuterado do mesmo, um hidrato do mesmo, um N-óxido do mesmo, um clatrato do mesmo, uma pró-droga do mesmo, um polimorfo do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, uma mistura de tautômeros do mesmo, um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo, um racemato do mesmo, uma mistura de estereoisômeros do mesmo, um isótopo do mesmo (por exemplo, trítio, deutério), ou uma combinação dos mesmos.

[0105] Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica e não deletério para o receptor dos mesmos.

[0106] Conforme usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou ácido que é aceitável para administração a um paciente, como um mamífero. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais comumente usados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Esses sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0107] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos das concretizações aqui podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou orgânico. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente das concretizações aqui tratando, por exemplo, o composto com o ácido ou base apropriado.

[0108] Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos os ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, fosfórico e difosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, glicólico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, pantotênico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, mesílico, ciclo-hexilaminossulfônico, ciclo-hexilamico-aminossulfônico, , malônico, galáctico, galacturônico, cítrico, fumárico, glucônico, glutâmico, lático, maleico, málico, mandélico, muco, ascórbico, oxálico, pantotênico, succínico, tartárico, benzóico, acético, xinófico (ácido 1-hidroxi-2-naftóico), napadi-sílico (ácido 1,5-naftalenodissulfônico) e semelhantes.

[0109] Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês,

manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo alquilaminas, arilalquilaminas, heterociclilaminas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, cloroprocaína, dietanolamina, N-metilglucamina, N, N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.

[0110] Outros sais preferidos de acordo com as concretizações aqui são compostos de amônio quaternário em que um equivalente de um ânion (X-) está associado com a carga positiva do átomo N. X- pode ser um ânion de vários ácidos minerais, como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato ou um ânion de um ácido orgânico, como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. X- é de preferência um ânion selecionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente, X- é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.

[0111] Em algumas concretizações, o sal é um sal cloridrato. Em algumas concretizações, o sal é sal de besilato. Em algumas concretizações, o sal é um sal trifluoroacetato.

[0112] Os compostos das concretizações aqui podem existir nas formas não solvatada e solvatada. O termo solvato é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo um composto de concretizações aqui e uma quantidade de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis. O termo hidrato é empregado quando o referido solvente é água. Exemplos de formas de solvato incluem, mas não estão limitados a, compostos de concretizações aqui em associação com água, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, ácido acético, etanolamina ou suas misturas. É especificamente contemplada que nas concretizações aqui, uma molécula de solvente pode ser associada a uma molécula dos compostos das concretizações aqui, tal como um hidrato.

[0113] Além disso, é especificamente contemplada que nas concretizações descritas aqui, mais de uma molécula de solvente pode ser associada a uma molécula dos compostos das concretizações aqui, tal como um di-hidrato. Além disso, está especificamente contemplado que nas concretizações aqui menos de uma molécula de solvente pode estar associada a uma molécula dos compostos das concretizações aqui, tal como um hemihidrato. Além disso, os solvatos das concretizações aqui são contemplados como solvatos de compostos das concretizações aqui que retêm a eficácia biológica da forma não solvato dos compostos.

[0114] As concretizações aqui também incluem compostos isotopicamente marcados de concretizações aqui, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos das concretizações aqui incluem isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H, carbono, como 11C, 13C e 14C, cloro, como 31Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I e 125I, nitrogênio, como 13N e 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S. Certos compostos isotopicamente marcados de concretizações aqui, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de droga e/ou substratos em tecido. Os isótopos radioativos trítio, 3H e carbono-14, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e facilidade de detecção. A substituição por isótopos mais pesados, como deutério, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou os requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.

[0115] Os compostos marcados isotopicamente das concretizações aqui podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos neste documento, usando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado empregado de outra forma.

[0116] Os compostos marcados isotopicamente preferidos incluem derivados deuterados dos compostos das concretizações aqui. Conforme usado neste documento, o termo derivado deuterado abrange compostos de concretizações aqui descrita em que, em uma posição particular, pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por deutério. Deutério (D ou 2H) é um isótopo estável de hidrogênio que está presente em uma abundância natural de 0,015% molar.

[0117] A troca de hidrogênio deutério (incorporação de deutério) é uma reação química na qual um átomo de hidrogênio ligado covalentemente é substituído por um átomo de deutério. A referida reação de troca (incorporação) pode ser total ou parcial.

[0118] Normalmente, um derivado deuterado de um composto de concretizações aqui tem um fator de enriquecimento isotópico (razão entre a abundância isotópica e a abundância natural desse isótopo, ou seja, a porcentagem de incorporação de deutério em uma determinada posição em uma molécula no local de hidrogênio) para cada deutério presente em um local designado como um local potencial de deuteração no composto de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério).

[0119] Em algumas concretizações, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 5000 (75% de deutério). Em algumas concretizações, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 6333,3 (incorporação de 95% de deutério). Em algumas concretizações, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 6633,3 (incorporação de 99,5% de deutério). Entende-se que o fator de enriquecimento isotópico de cada deutério presente em um local designado como local de deuteração é independente dos outros locais de deuteração.

[0120] O fator de enriquecimento isotópico pode ser determinado usando métodos analíticos convencionais conhecidos por um versado na técnica, incluindo espectrometria de massa (MS) e ressonância magnética nuclear (NMR).

[0121] O termo "pró-droga" refere-se a um composto que se torna mais ativo in vivo. Os pró-fármacos dos compostos descritos neste documento também estão dentro do escopo das concretizações aqui. Assim, certos derivados dos compostos das concretizações aqui, cujos derivados podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica, quando administrados no ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos das concretizações aqui tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Esses derivados são referidos como 'pró-fármacos'. Mais informações sobre o uso de pró-drogas podem ser encontradas em Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. EB Roche, American Pharmaceutical Association) ou Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003).

[0122] Os pró-fármacos dos compostos descritos neste documento são formas modificadas estruturalmente do composto que prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Além disso, os pró- fármacos podem ser convertidos no composto por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser convertidos lentamente em um composto quando colocados em um reservatório de adesivo transdérmica com uma enzima ou reagente químico adequado. Os pró-fármacos costumam ser úteis porque, em algumas situações,

podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou o medicamento original. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis por administração oral, ao passo que o medicamento original não está. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Uma grande variedade de derivados de pró-fármaco são conhecidos na técnica, tais como aqueles que dependem de clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró-fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco"), mas então é metabolicamente hidrolisada no ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto. Os pró-fármacos de acordo com as concretizações aqui podem, por exemplo, ser produzidos substituindo as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos das concretizações aqui com certas frações conhecidas pelos versados na técnica como 'pró-frações' conforme descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

[0123] Os termos "excipiente" e "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usados neste documento, destinam-se a ser geralmente sinônimos e são usados indistintamente com os termos "transportador", "transportador farmaceuticamente aceitável", "diluente", "diluente farmaceuticamente aceitável”.

[0124] No caso de compostos de concretizações aqui que são sólidos, é entendido pelos técnicos no assunto que os compostos e sais inventivos podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, ou em uma forma amorfa, todas as quais se destinam estar dentro do escopo das concretizações aqui.

[0125] Os compostos aqui descritos podem existir como e, portanto, incluem todos os estereoisômeros, isômeros conformacionais e misturas dos mesmos em todas as proporções, bem como formas isotópicas, tais como compostos deuterados.

[0126] O termo "ligação" refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas porções, quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla, a menos que especificado de outra forma. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente naquela posição.

[0127] O termo "doença", conforme usado neste documento, destina-se a ser geralmente sinônimo e é usado indistintamente com os termos "distúrbio", "síndrome" e "condição" (como na condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, é tipicamente manifestada por sinais e sintomas distintos, e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzida.

[0128] O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição ou distúrbio terapêutico descrito na presente divulgação. Tal administração abrange a coadministração destes agentes terapêuticos de uma maneira substancialmente simultânea, tal como em uma única cápsula com uma proporção fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso,

essa administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira sequencial. Em qualquer dos casos, o regime de tratamento proporcionará efeitos benéficos da combinação de drogas no tratamento das condições ou distúrbios aqui descritos.

[0129] O termo "inibidor de ITK" é usado neste documento para se referir a um composto que exibe um IC50 em relação à atividade de ITK de não mais que cerca de 100 μM e mais tipicamente não mais que cerca de 50 μM, conforme medido no ensaio de enzima ITK descrito geralmente aqui. IC50 é a concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, ITK) para metade do nível máximo. Determinados compostos divulgados neste documento foram descobertos para exibir inibição contra ITK. Em certas concretizações, os compostos exibirão um IC50 em relação ao ITK de não mais do que cerca de 10 μM; em outras concretizações, os compostos exibirão um IC50 em relação ao ITK de não mais do que cerca de 5 μM; em ainda outras concretizações, os compostos exibirão um IC50 em relação ao ITK de não mais do que cerca de 1 μM; em ainda outras concretizações, os compostos exibirão um IC50 em relação a ITK de não mais do que cerca de 200 nM, conforme medido no ensaio de ligação de ITK aqui descrito.

[0130] O termo "inibidor de ponto de controle imunológico" significa um composto ou composição farmacêutica que inibe moléculas de ponto de controle imune.

[0131] "Administração" quando usado em conjunto com um meio terapêutico para administrar um agente terapêutico diretamente em ou sobre um tecido alvo ou para administrar um agente terapêutico a um paciente, pelo que o terapêutico impacta positivamente o tecido ao qual é direcionado. Assim, tal como aqui utilizado, o termo "administrar", quando usado em conjunto com um composto de concretizações aqui, pode incluir, mas não está limitado a, fornecer o composto no ou sobre o tecido alvo; fornecer o composto sistemicamente a um paciente, por exemplo, injeção intravenosa em que o agente terapêutico atinge o tecido alvo; fornecer o composto na forma da sua sequência de codificação ao tecido alvo (por exemplo, pelas chamadas técnicas de terapia genética). A "administração" de uma composição pode ser realizada por injeção, topicamente, oralmente ou por qualquer um desses métodos em combinação com outras técnicas conhecidas.

[0132] O termo "paciente" é geralmente sinônimo do termo "sujeito" e inclui todos os mamíferos, incluindo humanos. Exemplos de pacientes incluem humanos, gado, como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais de companhia, como cães, gatos, coelhos e cavalos. De preferência, o paciente é um humano.

[0133] A frase "terapeuticamente eficaz" destina-se a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio ou na efetivação de um desfecho clínico.

[0134] Conforme usado neste documento, o termo "terapêutico" ou "agente terapêutico" ou "agente farmaceuticamente ativo" significa um agente utilizado para tratar, combater, melhorar, prevenir ou melhorar uma condição ou doença indesejada de um paciente. Em parte, as concretizações da presente invenção são direcionadas ao tratamento de doenças mediadas por ITK.

[0135] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" ou

"quantidade eficaz" de uma composição é uma quantidade predeterminada calculada para atingir o efeito desejado, por exemplo, para inibir, bloquear ou reverter a ativação, migração ou proliferação de células. A atividade contemplada pelos presentes métodos inclui tratamento médico terapêutico e/ou profilático, conforme apropriado. A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invenção para obter efeitos terapêuticos e/ou profiláticos será, com certeza, determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração e a condição sendo tratada. Os compostos são eficazes numa ampla gama de dosagem e, por exemplo, as dosagens diárias cairão normalmente na gama de 0,001 a 10 mg/kg, mais habitualmente na gama de 0,01 a 1 mg/kg. No entanto, será entendido que a quantidade eficaz administrada será determinada pelo médico à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a via de administração escolhida e, portanto, o acima os intervalos de dosagem não se destinam a limitar o âmbito da invenção de forma alguma. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto desta invenção é tipicamente uma quantidade tal que quando é administrada numa composição de excipiente fisiologicamente tolerável, é suficiente para atingir uma concentração sistémica eficaz ou concentração local no tecido.

[0136] O termo "terapeuticamente aceitável" refere-se a esses compostos, ou um derivado dos mesmos, que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica, é proporcional a uma relação risco/benefício razoável, e são eficazes para o uso pretendido.

[0137] Os termos "tratar", "tratado", "tratando" ou "tratamento", como usados neste documento, referem-se tanto ao tratamento terapêutico quanto a medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou retardar (diminuir) um efeito fisiológico indesejado condição, distúrbio ou doença, ou para obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para os fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas; diminuição da extensão da condição, distúrbio ou doença; estabilização (isto é, não agravamento) do estado da condição, distúrbio ou doença; atraso no início ou desaceleração da progressão da condição, distúrbio ou doença; melhoria da condição, distúrbio ou estado de doença; e remissão (seja parcial ou total, seja indução ou manutenção de), seja detectável ou indetectável, ou aumento ou melhora da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui a obtenção de uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui o prolongamento da sobrevida em comparação à sobrevida esperada se não houver tratamento. O tratamento também pode ser de natureza preventiva, ou seja, pode incluir a prevenção de doenças. A prevenção de uma doença pode envolver proteção completa contra a doença, por exemplo, como no caso da prevenção da infecção por um patógeno, ou pode envolver a prevenção da progressão da doença. Por exemplo, a prevenção de uma doença pode não significar o encerramento completo de qualquer efeito relacionado às doenças em qualquer nível, mas em vez disso, pode significar a prevenção dos sintomas de uma doença a um nível clinicamente significativo ou detectável. A prevenção de doenças também pode significar a prevenção da progressão de uma doença para um estágio posterior da doença e prolongar a sobrevida livre de doença em comparação com a sobrevida livre de doença se não receber tratamento e prolongar a sobrevida livre de doença em comparação com a sobrevida livre de doença se não recebendo tratamento.

[0138] Também é fornecido um composto escolhido a partir dos Exemplos aqui descritos. Os compostos das concretizações aqui também podem se referir a um sal deste, um éster do mesmo, uma forma de ácido livre do mesmo, uma forma de base livre do mesmo, um solvato do mesmo, um cocristal do mesmo, um derivado deuterado do mesmo, um hidrato do mesmo, um N- óxido do mesmo, um clatrato do mesmo, uma pró-droga do mesmo, um polimorfo do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, uma mistura de tautômeros do mesmo, um enantiômero do mesmo, um diastereômero do mesmo, um racemato do mesmo, uma mistura de estereoisômeros dos mesmos, um isótopo dos mesmos (por exemplo, trítio, deutério) ou uma combinação dos compostos anteriores das concretizações aqui.

[0139] A presente divulgação se refere a novos compostos e composições de pirrolopirimidina e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doenças. Métodos de inibição da atividade de ITK em um sujeito humano ou animal também são fornecidos para o tratamento de doenças, tais como aquelas causadas por inflamação.

[0140] A família Tec (tirosina quinase expressa em carcinoma hepatocelular) de tirosina quinases (TFTK) consiste em cinco membros da família: Tec, BTK (tirosina quinase de Bruton), BMX (medula óssea quinase no cromossomo X também conhecido como ETK), RLK (linfócito quinase em repouso também conhecido como TXK) e ITK (interleucina-2 induzível por células T quinase, também conhecido como EMT e TSK). Essas quinases são centrais para a regulação da biologia celular hematopoiética e, mais especificamente, para o desenvolvimento e a atividade de linfócitos e células mieloides. As TFTK têm semelhanças estruturais com outras tirosinas quinases não receptoras, embora exibam alguns motivos específicos de família, resultando em uma diversidade de estruturas de domínio associadas com localização complexa, andaimes e mecanismos de ativação. Geralmente, TFTK contém um domínio de homologia de plekstrina amino terminal (domínio PH) envolvido em interações lipídicas e direcionamento de membrana seguido por um domínio de homologia BTK (BH) que liga Zn2 + e um domínio SH3 geralmente envolvido na ligação de domínio rico em prolina. Um domínio SH2 de ligação de fosfotirosina e um domínio de quinase de ligação de ATP de terminal carboxi completam a estrutura de TFTK. A expressão de TFTK é geralmente limitada a células de linhagem hematopoiética, com exceção de ETK e TEC que são expressas no fígado e células endoteliais, respectivamente. BMX é expresso em monócitos, granulócitos e endotélio cardíaco, enquanto BTK é expresso em células B e mastócitos, mas não em células plasmáticas e células T. TEC, RLK e ITK são todos expressos em células T. Até o momento, o TFTK com o papel biológico mais claro nas células T é o ITK.

[0141] Foi demonstrado que a ativação dependente de antígeno/MHC do receptor de células T (TCR) traduz seu sinal através de ITK. A estimulação de TCR resulta na ativação da quinase LCK e subsequente fosforilação dos motivos de ativação imunorreceptores baseados em tirosina (ITAMs) em CD3 induzindo a ligação e ativação da quinase ZAP70. Por sua vez, o ZAP70 fosforila as proteínas adaptadoras LAT e SLP-76, que, juntamente com LCK e outras proteínas, formam um complexo de sinalização hetermultimérico que ativa PI3K e gera PIP3 na membrana plasmática. ITK se liga a este complexo de sinalização via domínios SH2 e SH3 e a PIP3 por meio de seu domínio PH, resultando em fosforilação dependente de LCK de ITK Y511 e subsequente autofosforilação ITK de Y180. O ITK ativado fosforila PLCγ1 que, uma vez ativado, hidrolisa PIP2 para os segundos mensageiros IP3 e DAG. As consequências celulares dessas sequelas de eventos incluem mobilização e fluxo de cálcio, ativação da via PKC e MEK/ERK e ativação transcricional via AP1, NFκactiv NFAT. Como uma enzima crítica na via de ativação do TCR, a ITK impacta a função das células T de várias maneiras, incluindo seleção positiva e negativa, diferenciação celular e produção e liberação de citocinas.

[0142] O papel de ITK na função de células T foi delineado por meio de nocaute (knockdown)/inativação de quinase genética do gene ITK em roedores e através da caracterização de indivíduos mutantes de ITK humanos. Os camundongos com uma mutação nula do gene itk expressaram uma diminuição do número de células T maduras e um bloqueio no desenvolvimento de timócitos, bem como uma diminuição da resposta proliferativa de células T conduzida por TCR. Curiosamente, a sinalização de IL2 e CD28, bem como as respostas induzidas por PMA/ionomicina permaneceram inalteradas, sugerindo que a resposta ITK é proximal à membrana e específica a estímulos.

Parece que ITK é responsável pela amplificação da sinalização de TCR contra um interruptor "liga/desliga", já que o knockdown duplo da célula T que expressa TFTK, ITK e RLK em camundongos produz um fenótipo de inativação de TCR mais completo em comparação com a deleção genética ITK sozinha.

Em contraste com o efeito modulador que ITK parece ter na ativação de células T virgens, ele desempenha um papel mais significativo na diferenciação de células T auxiliares.

Vários estudos em camundongos com deficiência de ITK demonstraram uma redução na resposta protetora Th2 à infecção parasitária.

Esta resposta Th2 reduzida foi associada a uma diminuição nas concentrações das citocinas Th2 IL4, IL5, IL13 e IL10 e a uma redução na expressão de RLK.

Em contraste com o requisito ITK para a montagem de respostas conduzidas por Th2, seu impacto nas respostas Th1 é modesto.

Por exemplo, a produção de IFNγ em células nocaute ITK é parcialmente inibida, enquanto o nocaute ITK/RLK duplo tem um fenótipo mais grave.

A avaliação das células Th17 T-helper em estudos in vivo e in vitro de nocaute de ITK demonstraram uma redução do mRNA e da proteína de IL17A, tendo pouco impacto sobre IL17F.

O papel de ITK em células T CD8 + citotóxicas foi investigado usando camundongos knockout para ITK.

A estimulação de células T CD8 + deficientes em ITK resulta em uma redução na ativação de PLCγ1, ERK e p38 MAPK e perda de resposta Ca2+ resultando em resposta proliferativa diminuída e produção de citocinas efetoras (IL2, IL4 e IFNγ), embora não impactando a capacidade citolítica dessas células . Além dos defeitos observados nas células T CD4+ e CD8+, o desenvolvimento de células T natural killer e a resposta estimulada por TCR são reduzidos em células nocaute ITK e animais.

[0143] Estudos de nocaute genético de roedores refletem o impacto da expressão da enzima, não necessariamente sua atividade catalítica, nas respostas biológicas. Já o ITK, por meio de sua estrutura de múltiplos domínios, tem uma função de scaffolding, além de sua função catalítica. É importante delinear o impacto do bloqueio de cada uma dessas funções na biologia celular. As atividades ITK independentes da atividade da quinase incluem o recrutamento do fator de troca do nucleotídeo guanina VAV para a membrana celular associada à polimerização da actina (dependente do domínio PH e SH2), estimulação do receptor de antígeno e ativação do receptor de SRF. No entanto, camundongos knockout para ITK que expressam um transgene deletado do domínio da quinase ITK demonstraram que o domínio da quinase é essencial para a indução de uma resposta Th2 normal.

[0144] A relação entre expressão e atividade de ITK e doença humana foi recentemente documentada em estudos que caracterizam indivíduos que exibem mutações no gene que codifica esta proteína e/ou correlação entre expressão e doença. O gene ITK foi encontrado elevado em células T do sangue periférico de pacientes com dermatite atópica moderada a grave, uma doença inflamatória crônica da pele causada por Th2. Uma investigação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) associados à doença na rinite alérgica sazonal identificou ITK como um fator de risco significativo. Uma imunodeficiência primária humana foi descoberta em irmãos que morreram de desregulação imunológica, resultando em linfoproliferação após infecção pelo vírus Epstein Barr

(EBV). Este distúrbio foi ligado a uma mutação missense (R335W) no domínio SH2 de ITK, resultando em instabilidade estrutural e redução dos níveis de estado estacionário da enzima. A descoberta foi confirmada e ampliada em estudos que identificaram três pacientes portadores de uma mutação sem sentido C1764G em ITK, resultando em um códon de parada prematuro e redução da expressão e/ou atividade da proteína. Esses pacientes apresentaram Linfoma de Hodgkins EBV- positivo. Esses dois relatórios sugerem que a interrupção mutacional do gene ITK em humanos resulta em um distúrbio linfoproliferativo autossômico recessivo e identifica essa quinase como um modulador crítico na biologia das células T.

[0145] Além dos dados genéticos humanos resumidos acima, os modelos animais suportam ITK como um alvo terapêutico para doenças autoimunes e inflamatórias. Camundongos knockout para ITK demonstram hipersensibilidade das vias aéreas e inflamação reduzidas em modelos de asma alérgica. Em um modelo murino de dermatite atópica, camundongos deficientes em ITK não desenvolvem inflamação, enquanto a inibição de ITK reduz a resposta em camundongos de tipo selvagem. A regulação dependente de ITK da mobilização de Ca2 + dependente de TCR e indução de fator de transcrição torna-o um fator crítico na proteção contra Influenza A e infecção por HIV e replicação viral. Foi demonstrado que os inibidores de ITK alteram a replicação do HIV em vários estágios e têm potencial como terapêutica eficaz para o HIV.

[0146] De uma perspectiva oncológica, estudos demonstraram que os inibidores de ITK objetivam seletivamente a morte de leucemia linfblástica aguda de células T e linfoma cutâneo de células T, enquanto as células T normais são minimamente impactadas. ITK é altamente expresso em linhas de células T transformadas em relação às células T normais e outras linhas de células cancerosas. O impacto da inibição de ITK em tumores de células T foi confirmado em modelos de xenografia de camundongo. A evasão do câncer do sistema imunológico como resultado da indução de tolerância ao antígeno tumoral versus priming é crítica para a sobrevivência do tumor. Os tumores que desenvolvem um microambiente que induz a não responsividade das células T demonstram expressão alterada do gene das células T, sugerindo desvio para o fenótipo Th2. A inibição de ITK favorecerá a diferenciação Th1 e pode ser usada para aumentar a imunoterapia contra o câncer.

[0147] A utilidade de simultaneamente inibir sinais a jusante de ambos os receptores de células T e receptores de citocinas é melhor exemplificada pelo campo de transplante de órgãos (Halloran). O tratamento padrão no cenário pós- transplante imediato é prevenir a rejeição imunológica do enxerto por meio da dosagem de um coquetel de inibidores que interferem na ativação dos linfócitos em diferentes pontos. Os medicamentos mais comuns usados no período pós-transplante inicial, bem como no cenário de alta - são um inibidor da calcineurina, como Prograf ou Neoral, que bloqueia a sinalização do TCR, e um antimetabolito, como o micofenolato de mofetil ou rapamicina, que bloqueia a proliferação induzida a jusante de citocinas, como IL-2 ou IL-15. Esses medicamentos não podem ser usados como monoterapia, pois exigiriam doses mais altas, resultando em toxicidade específica do medicamento. Ao usar essas drogas em doses abaixo do ideal simultaneamente, a imunossupressão sinérgica é alcançada com toxicidade reduzida. ITK está a jusante de

TCR e JAK3 está a jusante da cadeia g comum de receptores de citocinas. Em virtude da modificação covalente da cisteína no domínio catalítico de ambas as quinases, são possíveis inibir ambas as enzimas com um único fármaco e, assim, inibir sinergicamente a ativação das células T.

[0148] A descrição detalhada estabelecida neste documento é fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente divulgação. No entanto, a divulgação descrita e reivindicada neste documento não deve ser limitada em escopo pelas concretizações específicas divulgadas neste documento porque essas concretizações se destinam a ilustrar vários aspectos da divulgação. Quaisquer concretizações equivalentes devem estar dentro do escopo desta divulgação. Na verdade, várias modificações da divulgação além daquelas mostradas e descritas aqui se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior, que não se afastam do espírito ou escopo da presente descoberta inventiva. Essas modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.

[0149] Todas as referências citadas nesta especificação são incorporadas por meio deste por referência. A discussão das referências aqui tem a intenção meramente de resumir as afirmações feitas por seus autores e nenhuma admissão é feita que qualquer referência constituam técnica anterior relevante para patenteabilidade. O requerente reserva-se o direito de contestar a exatidão e pertinência das referências citadas. Compostos

[0150] Em algumas concretizações, o referido composto tem a Fórmula estrutural (I):

(I) sendo que: X é N ou CR3; n é 0, 1 ou 2; m és 0, 1, ou 2; R1 é selecionado a partir de COOR6, alquila C1-C5 -COOR6, bicicloalquila, C1-C5-alquila-heterociclila, C1-C5-alquila-C3- C6-ciclcoalquila, C3-C6 cicloalquila, alquila C(O)C1-C5, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila, e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi - C1-C5, CN, halogênio, COOR6, ou alquila C1-C5-COOR6; R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, CN, OH, C1-C5 alcoxi, e halogênio onde dois grupos R2 sobre o mesmo carbono podem ser ligados com ou sem um heteroátomo para fazer um sistema de anel espirocíclico; R3 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R4 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila; R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, C1-C6 alquila NH(alquila C1- C6), alquila C1-C6-N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), alquila C1- C5 alcoxi -C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila;

R6 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquilaa-C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 -NH2, alquila C1-C5 - NH- alquila C1-C5, e alquila C1-C5-N-(C1-C5 alquila)(C1-C5 alquila); e um derivado dos mesmos.

[0151] Em uma modalidade do referido composto de Fórmula estrutural (I), um composto da presente divulgação é administrado com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0152] As concretizações da presente divulgação são direcionadas a um composto de Fórmula estrutural (II): (II) sendo que: X é N ou CR23; n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; R21 é selecionado a partir de COOR26, C1-C5 alquilaa-COOR26, bicicloalquila, alquila C1-C5- -heterociclila, C1-C5-alquila- C3-C6-cicloalquila, cicloalquila C3-C6, alquila C(O)C1-C5, C(O)C3-C6 cicloalquila, heterociclila C(O)C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR26 ou alquila C1-C5-COOR26; R22 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6,

alquila C1-C5- cicloalquila-C3-C6, CN, OH, alcoxi C1-C5, halogênio e onde dois grupos R2 no mesmo carbono podem ser unidos com ou sem um heteroátomo para formar um sistema de anel espirocíclico; R23 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R24 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R25 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, alquila C1-C6 NH (alquila C1- C6), C1-C6 alquila-N (C1-C6 alquila) (C1 -C6 alquila), alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila; R26 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila -C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 - NH2, alquila C1-C5- NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

[0153] Em uma modalidade do referido composto de Fórmula estrutural (II), um composto da presente divulgação é administrado com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0154] As concretizações da presente divulgação são direcionadas a um composto de Fórmula estrutural (III): (III) sendo que: X é CR33 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2;

R31 é selecionado a partir de COOR36, C1-C5 alquila-COOR36, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquila C1-C5- cicloalquila -C3-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C(O)C1-C5, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR36 ou alquila C1-C5-COOR36; R32 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 cicloalquila -C3-C6; R33 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R34 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R35 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6-NH2, alquila C1-C6 NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N (alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R36 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5-OH, C1-C5 alquila-NH2, alquila C1-C5-NH- alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1- C5); e um derivado deste.

[0155] Em uma modalidade do referido composto de Fórmula estrutural (III), um composto da presente divulgação é administrado com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0156] As concretizações da presente divulgação são direcionadas a um composto de Fórmula estrutural (IV):

(IV) sendo que: X é CR43 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2; R41 é selecionado a partir de COOR46, alquila C1-C5 -COOR46, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6, C(O) alquila C1-C5, C (O) cicloalquila C3-C6, C (O) heterociclila C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5, CN, halogênio, COOR46 ou alquila C1-C5-COOR46; R42 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6; R43 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R44 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R45 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6- NH2, alquila C1-C6 -NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N(alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R46 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5-OH, alquila C1-C5 NH2, alquila C1-C5-NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

[0157] Em uma modalidade do referido composto de Fórmula estrutural (IV), um composto da presente divulgação é administrado com um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0158] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (I), ou um derivado do mesmo, pode ser selecionado a partir de:

Exemplo Estrutura Nome #

etil (R) -4 - ((1- acriloilpiperidin-3-il) 1 amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato etil 4 - (((3R, 6S) -1- acriloil-6-metilpiperidin- 2 3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato propil 4 - (((3R, 6S) -1- acriloil-6-metilpiperidin- 3 3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato isopropil 4 - (((3R, 6S) - 1-acriloil-6- 4 metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato

(R) -1- (3 - ((5- (ciclopropanocarbonil) -7H- 5 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((5- (ciclopentanocarbonil) -7H- 6 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona

1- (3 - ((5- (ciclopropanocarbonil) -7H- 7 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) azetidin-1-il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((3- (3- metoxipropanoil) -1H- 8 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1 -1

(R) -1- (3 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- 9 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1- (4 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- 10 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1 - ((R) -3 - ((5 - ((S) - tetrahidrofuran-3-carbonil) -7H-pirrolo [2,3-d] 11 pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en- 1-ona 1 - ((R) -3 - ((5 - ((R) - tetrahidrofuran-3-carbonil) -7H-pirrolo [2,3-d] 12 pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en- 1-ona

(R) -1- (3 - ((3- (ciclopentanocarbonil) -1H- 13 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((3- (1- metilciclopropano-1- carbonil) -1H-pirrolo [2,3- 14 b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2 -en- 1-ona (R) -1- (3 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4- 15 il) amino) pirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1- (4 - (((3R, 6S) -1- acriloil-6-metilpiperidin- 3-il) amino) -7H-pirrolo 16 [2,3-d] pirimidin-5-il) -3- metilbutan-1 -1

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclobutanocarbonil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 17 4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2- en-1-one (R) -1- (3 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 18 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((3- (ciclopropilmetil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) 19 prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((5- (ciclobutilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 20 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona

1 - ((3R) -3 - ((5- (1- ciclopropiletil) -7H- 21 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1 -1

(R) -1- (3 - ((3- (ciclopentilmetil) -1H- 22 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((5- (1- metilciclopropil) -7H- 23 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1 -1

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 24 4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2- en-1-one 1 - ((R) -3 - ((5 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo 25 [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- il) prop-2-en-1-ona 1 - ((R) -3 - ((5 - ((1R, 2R) -2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo 26 [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- il) prop-2-en-1-ona 1 - ((3R) -3 - ((5- (2,2- difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 27 4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en -1 um

(R) -1- (3 - ((3- ciclopentil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) 28 amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

(R) -1- (3 - ((3- (ciclopent-1-en-1-il) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4- 29 il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) 30 amino) -2-metilpiperidin-1- il) prop-2-en- 1 um terc-butil 4 - (((3R, 6S) - 1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino) 31 -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropanocarbonil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 32 4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2- en-1-one 1 - ((2S, 5R) -2-metil-5 - ((5- (2,2,2- trifluoroacetil) -7H- 33 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidin-1 - il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4- 34 il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2- en-1-one

1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (ciclopropilmetil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4- 35 il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2- en-1-one 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((3-etilciclopentil) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] 36 pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il ) prop- 2-en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) - 7H-pirrolo [2,3-d] 37 pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1- ona 1- (5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 38 4-il) amino) -2- etilpiperidin-1-il) prop-2- en-1-ona 1 - ((2R, 5S) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 39 4-il) amino) -2- etilpiperidin-1-il) prop-2- en-1-one 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 40 4-il) amino) -2- etilpiperidin-1-il) prop-2- en-1-one 1- (5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 41 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1 - ((2S, 5S) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 42 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin-1-il) prop-2- en-1-one

1 - ((2R, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 43 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin-1-il) prop-2- en-1-one

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] 44 pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il ) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1R, 2R) -2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo 45 [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 -metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo 46 [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 -metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (2,2-difluorociclopropil) - 7H-pirrolo [2,3-d] 47 pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 48 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop-

2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 49 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (2,2-difluoro-1- metilciclopropil) -7H- 50 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1S, 3R) -2,2-difluoro-3- metilciclopropil) -7H- 51 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1R, 3S) -2,2-difluoro-3- metilciclopropil) -7H- 52 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2-difluoro-3,3- dimetilciclopropil) -7H- 53 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2-difluoro-3,3- dimetilciclopropil) -7H- 54 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1S, 3S) -2,2-difluoro-3- metilciclopropil) -7H- 55 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((1R, 3R) -2,2-difluoro-3- metilciclopropil) -7H- 56 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino ) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 57 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) but-2- en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 58 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) but-2- en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (2,2- difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 59 4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1- ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 60 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1- ona

(E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 61 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1- ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 62 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) -2- metilprop-2-en-1-ona 1 - ((2R, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 63 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2R, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 64 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5S) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 65 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- isopropilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S) -5 - ((5 - ((S) - 2,2-difluorociclopropil) - 7H-pirrolo [2,3-d] 66 pirimidin-4-il) amino) -2- isopropilpiperidina-1- il) prop-2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 67 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- etilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 68 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- etilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2R, 5S) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 69 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- etilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2R) -5 - ((5 - ((S) - 2,2-difluorociclopropil) - 7H-pirrolo [2,3-d] 70 pirimidin-4-il) amino) -2- etilpiperidin-1- il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - F ((S) -2,2- N difluorociclopropil) -7H-

NH F 71 O pirrolo [2,3-d] pirimidin- N 4-il) amino) -2- N N metilpiperidin- 1-il) -2- H metilprop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 72 4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -1H- 73 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop-

2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -1H- 74 pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] 75 piridin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il ) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo 76 [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2 -metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((1R, 2R) -2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo 77 [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2 -metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((3R) -3 - ((5- (6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H-pirrolo 78 [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina -1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((R) -3 - ((5 - ((1R, 5S) -6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H- 79 pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((R) -3 - ((5 - ((1S, 5R) -6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H- 80 pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - (((1r, 3S) -3- metoxiciclobutil) metil) - 81 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 - metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - (((1s, 3R) -3- metoxiciclobutil) metil) - 82 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 - metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -2-metil-5 - ((5 - ((1-metilciclopentil) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] 83 pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- il) prop-2- en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -2-metil-5 - ((5- (2 - ((prop-2-in-1- iloxi) metil) ciclopropil) 84 -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina -4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en- 1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((3S, 5S) -1,1- difluorospiro [2.4] heptan- 5-il) -7H-pirrolo [2,3-d] 85 pirimidin-4 -il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((3R, 5S) -1,1- difluorospiro [2.4] heptan- 5-il) -7H-pirrolo [2,3-d] 86 pirimidin-4 -il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -ciclopropil (hidroxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] 87 pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidin- 1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -cyclopropyl (hydroxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] 88 pyrimidin-4-yl) amino) -2- methylpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (1- hidroxiciclobutil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 89 4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - (((R) -2,2- difluorociclopropil) metil) 90 -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 - metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - (((S) -2,2- difluorociclopropil) metil) 91 -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 - metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((3S, 5R) -1,1- difluorospiro [2.4] heptan- 5-il) -7H-pirrolo [2,3-d] 92 pirimidin-4 -il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((3R, 5R) -1,1- difluorospiro [2.4] heptan- 5-il) -7H-pirrolo [2,3-d] 93 pirimidin-4 -il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 94 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) -4- (metilamino) but-2-en-1-ona (E) -1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil) -7H- 95 pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) - 2- metilpiperidin-1-il) -4- (metilamino) but-2-en-1-ona

[0159] Em algumas concretizações, o composto de Fórmula (III), ou um derivado do mesmo, pode ser selecionado a partir de:

Exemplo Estrutura Nome # etil 5 - ((1- acriloilpiperidin-4-il) 96 amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato etil 2 - ((1- acriloilpiperidin-4-il) 97 amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato

1- (4 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- 98 pirrolo [2,3-b] piridin-5- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona 1- (4 - ((7- (ciclopropanocarbonil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2- 99 il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

1- (4 - ((7- (ciclobutanocarbonil) -5H- 100 pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona 1- (4 - ((3- (1- ciclopropil-2-metoxietil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 101 5-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1 -1

(S) -1- (4 - ((7- (2,2- difluorociclopropil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2- 102 il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en -1 um

(R) -1- (4 - ((7- (2,2- difluorociclopropil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2- 103 il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en -1 um 1- (4 - ((7-ciclopentil-5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidin-1-il) 104 prop-2-en-1-ona Composições Farmacêuticas

[0160] Também é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme divulgado neste documento, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0161] Em certas concretizações, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 0,01% a cerca de 50% de um ou mais compostos aqui divulgados. Em algumas concretizações, o um ou mais compostos está em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 50%, cerca de 0,01% a cerca de 45%, cerca de 0,01% a cerca de 40%, cerca de 0,01% a cerca de 30%, cerca de 0,01% a cerca de 20%, cerca de 0,01% a cerca de 10%, cerca de 0,01% a cerca de 5%, cerca de 0,05% a cerca de 50%, cerca de 0,05% a cerca de 45%, cerca de 0,05% a cerca de 40%, cerca de 0,05% a cerca de 30 %, cerca de 0,05% a cerca de 20%, cerca de 0,05% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 50%, cerca de 0,1% a cerca de 45%, cerca de 0,1% a cerca de 40%, cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 0,1% a cerca de 20%, cerca de 0,1% a cerca de 10%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,5% a cerca de 50%, cerca de 0,5% a cerca de 45%, cerca de 0,5% a cerca de 40%, cerca de 0,5 % a cerca de 30%, cerca de 0,5% a cerca de 20%, cerca de 0,5% a cerca de 10%, cerca de 0,5% a cerca de 5%, cerca de 1% a cerca de 50%, cerca de 1% a cerca de 45%, cerca de 1% a cerca de 40%, cerca de 1% a cerca de 35%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 25%, cerca de 1% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 10 %, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 5% a cerca de 45 %, cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de 5% a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 45%, cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 10% a cerca de 35%, cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 10% a cerca de 25%, cerca de 10 % a cerca de 20%, cerca de 10% a cerca de 15%, ou um valor dentro de uma dessas faixas. Exemplos específicos podem incluir cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25 %, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou uma faixa entre quaisquer dois destes valores. Todas as anteriores representam percentagens em peso da composição farmacêutica.

[0162] Em algumas concretizações, o composto está em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 900 mg, cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, cerca de 1 mg a cerca de 700 mg, cerca de 1 mg a cerca de 600 mg, cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 50 mg a cerca de 500 mg, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, cerca de 10 mg a cerca de 300 mg, cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 60 mg a cerca de 120 mg, cerca de 50 mg a cerca de 120 mg ou um intervalo entre quaisquer dois destes valores. Exemplos específicos incluem, por exemplo, cerca de 1000 mg, cerca de 900 mg, cerca de 800 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 600 mg, cerca de 500 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 300 mg, cerca de 250 mg , cerca de 200 mg, cerca de 175 mg, cerca de 150 mg, cerca de 125 mg, cerca de 120 mg, cerca de 110 mg, cerca de 100 mg, cerca de 90 mg, cerca de 80 mg, cerca de 70 mg, cerca de 60 mg, cerca de 50 mg, cerca de 30 mg, cerca de 20 mg ou qualquer valor entre as faixas divulgadas acima.

[0163] Embora possa ser possível que os compostos descritos neste documento sejam administrados como o produto químico bruto, também é possível apresentá-los como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, são fornecidas aqui composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de certos compostos aqui divulgados, ou um derivado dos mesmos, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O (s) excipiente (s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o receptor dos mesmos. A formulação adequada da composição farmacêutica depende da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas e excipientes bem conhecidos pode ser usada como adequado e como entendido na técnica. As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecidas na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drageias, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.

[0164] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas para uso de acordo com as concretizações aqui podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis.

[0165] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na arte farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de vias, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e da área a ser tratada. A administração dos compostos ou composições divulgados pode ser oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), administração intraperitoneal, intratecal, intradural, transmucosa, transdérmica, retal, tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) ou intravaginal. A administração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular ou injeção ou infusão; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma única dose em bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas para administração tópica podem incluir espumas, adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, soluções, emulsões fluidas, suspensões fluidas, semissólidos, pastas, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Podem ser necessários ou desejáveis veículos farmacêuticos convencionais, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessantes e semelhantes. Preservativos revestidos, luvas e semelhantes também podem ser úteis. Em algumas concretizações, os compostos podem estar contidos em tais formulações, composições farmacêuticas com diluentes, cargas, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, surfactantes, veículos hidrofóbicos, veículos solúveis em água, emulsificantes, tampões, umectantes, hidratantes, solubilizantes, conservantes e semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. O artesão pode consultar várias referências farmacológicas para orientação. Por exemplo, Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Banker & Rhodes, CRC Press (2009); e The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, de Goodman & Gilman, 13ª edição, McGraw Hill, Nova York (2018), podem ser consultados.

[0166] Em algumas concretizações, um método de tratamento de uma doença mediada por ITK compreende a administração de um composto ou uma composição farmacêutica das concretizações aqui divulgadas. Em algumas concretizações, o composto está em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade aqui divulgada.

[0167] Algumas concretizações divulgadas neste documento também incluem composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos divulgados neste documento em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes).

[0168] Em algumas concretizações, um método de preparação de uma composição farmacêutica compreende misturar o ingrediente ativo com um excipiente, diluir o ingrediente ativo usando um excipiente ou encerrar o ingrediente ativo dentro de um transportador na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um material sólido, semissólido ou líquido, que atua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições farmacêuticas podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[0169] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose, incluindo solventes eutéticos, líquidos iônicos à base de eutéticos ou líquidos iônicos. As composições farmacêuticas podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tais como metil- e propilhidroxibenzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente, empregando procedimentos conhecidos na técnica.

[0170] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As composições incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra- articular e intramedular), intraperitoneal, intratecal, intradural, transmucosa, transdérmica, retal, intranasal, tópica (incluindo, por exemplo, dérmica, bucal, administração sublingual e intraocular), intravítrea ou intravaginal, embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do receptor. A composição pode incluir aquelas adequadas para administração por injeções de depósito ou por implantes. A composição pode incluir aquelas adequadas para administração por inalação, como, por exemplo, um gás, vapor ou pó. A composição pode incluir aquelas adequadas para administração, por exemplo, como um aerossol através de um nebulizador, umidificador, inalador e vaporizador ou semelhantes. As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de associar um composto aqui divulgado ou um seu derivado ("ingrediente ativo") com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas por uniformidade e intimamente em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldando o produto na composição desejada.

[0171] As composições dos compostos divulgados neste documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado na forma de bolus, eletuário ou pasta.

[0172] As preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas por via oral incluem comprimidos, cápsulas push- fit feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, diluentes inertes ou lubrificantes, agentes tensoativos ou dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo neles contido. Todas as composições para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas push fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimento como lactose, aglutinantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizadores. Os núcleos das drageias são fornecidos com revestimentos adequados. Para este propósito, podem ser utilizadas soluções concentradas de açúcar, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drageias para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.

[0173] Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré- formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se refere a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente por toda a composição farmacêutica de modo que a composição farmacêutica pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente terapeuticamente eficazes, como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo.

[0174] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem que oferece a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, sendo o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou seja, retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0175] As formas líquidas em que os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, como óleo de semente de algodão, gergelim óleo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[0176] Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As composições para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem assumir a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas na forma de pó ou em uma condição de liofilizada (liofilizada) exigindo apenas a adição do transportador líquido estéril para, por exemplo, solução salina ou água estéril apirogênica, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.

[0177] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[0178] Além das composições farmacêuticas descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Essas composições de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

[0179] Para administração bucal ou sublingual, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada, como sacarose e acácia ou tragacanto.

[0180] Os compostos também podem ser formulados em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou outros glicerídeos.

[0181] Certos compostos divulgados neste documento podem ser administrados topicamente, isto é, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto aqui divulgado externamente à epiderme ou cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

[0182] Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é adequada para administração tópica. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é adequada para administração oral. Em algumas concretizações, a composição é adequada para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra- articular e intramedular), intraperitoneal, intratecal, intradural, transmucosa, transdérmica, retal, intranasal, tópica (incluindo, por exemplo, dérmica, bucal, sublingual e intraocular), administração intravítrea ou intravaginal.

[0183] Em algumas concretizações, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados oftalmicamente. Em algumas concretizações, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados como uma composição oftálmica. Os compostos das concretizações aqui podem ser administrados como, por exemplo, preparações líquidas, incluindo loções para os olhos, spray ou colírios para administração tópica. Em algumas concretizações, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados como preparações semissólidas, por exemplo, aplicadas na pálpebra, como creme, loção, gel, pomada ou pasta. Em algumas concretizações, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados como formas de dosagem sólidas, por exemplo, aplicados à superfície do olho para produzir liberação modificada, como um pó. Em algumas concretizações, os compostos das concretizações neste documento são administrados por meio de dispositivos para implantação cirúrgica, produtos parenterais (por exemplo, produtos intracorneais ou intravítreos), líquidos para irrigação ou semelhantes. Em algumas concretizações, a composição farmacêutica que compreende os compostos divulgados neste documento é estéril e livre de partículas. Em algumas concretizações, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados por injeção intraocular, injeção intraorbital ou injeção intravítrea. Em algumas concretizações, a injeção intraocular pode ser na câmara anterior do olho, câmara posterior do olho ou uma combinação das mesmas. Por exemplo, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados na região intraorbital posterior do olho.

[0184] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração através da pele até o local da inflamação, como uma solução, pó, fluido, emulsão, suspensão fluida, semissólido, géis, linimentos, loções, cremes, pomadas, pastas, geleias, espumas e colírios adequados para administração nos olhos, ouvidos ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% p/p (em peso) da composição. Em certas concretizações, o ingrediente ativo pode compreender até 10% p/p. Em outras concretizações, pode compreender menos de 5% p/p. Em certas concretizações, o ingrediente ativo pode compreender de 2% p/p a 5% p/p. Em outras concretizações,

pode compreender de 0,1% a 1% p/p da composição.

[0185] Os géis para administração tópica ou transdérmica podem compreender, geralmente, uma mistura de solventes voláteis, solventes não voláteis e água. Em certas concretizações, o componente de solvente volátil do sistema de solvente tamponado pode incluir álcoois de alquil inferior (C1-C6), glicóis de alquil inferior e polímeros de glicol inferior. Em outras concretizações, o solvente volátil é etanol. Acredita-se que o componente solvente volátil atue como um intensificador de penetração, ao mesmo tempo em que produz um efeito refrescante na pele à medida que evapora. A porção de solvente não volátil do sistema de solventes tamponado é selecionada a partir de alquilenoglicóis inferiores e polímeros de glicol inferior. Em certas concretizações, o propilenoglicol é usado. O solvente não volátil retarda a evaporação do solvente volátil e reduz a pressão de vapor do sistema de solvente tamponado. A quantidade deste componente solvente não volátil, como com o solvente volátil, é determinada pelo composto farmacêutico ou droga sendo usado. Quando muito pouco solvente não volátil está no sistema, o composto farmacêutico pode cristalizar devido à evaporação do solvente volátil, enquanto um excesso pode resultar em uma falta de biodisponibilidade devido à baixa liberação do fármaco da mistura de solventes. O componente tampão do sistema de solvente tamponado pode ser selecionado a partir de qualquer tampão comumente usado na técnica; em certas concretizações, a água é usada. Uma proporção comum de ingredientes é de cerca de 20% do solvente não volátil, cerca de 40% do solvente volátil e cerca de 40% de água. Existem vários ingredientes opcionais que podem ser adicionados à composição tópica. Estes incluem, mas não estão limitados a, quelantes e agentes gelificantes. Os agentes gelificantes apropriados podem incluir, mas não estão limitados a, derivados de celulose semissintéticos (tais como hidroxipropilmetilcelulose) e polímeros sintéticos e agentes cosméticos.

[0186] As loções incluem aquelas adequadas para aplicação na pele ou nos olhos. Uma loção para os olhos pode compreender uma solução aquosa estéril contendo opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos semelhantes àqueles para a preparação de gotas. Loções ou linimentos para aplicação na pele também podem incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, como um álcool ou acetona, e/ou um hidratante como glicerol ou um óleo como óleo de rícino ou óleo de amendoim.

[0187] Os cremes, pomadas ou pastas são composições farmacêuticas semissólidas do ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitos por mistura do ingrediente ativo na forma de pó ou finamente dividido, sozinho ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos, tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural como amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo, como ácido estérico ou oleico, juntamente com um álcool, como propilenoglicol ou um macrogel. A composição farmacêutica pode incorporar qualquer agente tensoativo adequado, como um tensoativo aniônico, catiônico ou não iônico, como um éster de sorbitano ou um seu derivado de polioxietileno. Também podem ser incluídos agentes de suspensão, como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos, como sílicas silicáceas, e outros ingredientes, como lanolina.

[0188] As gotas podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparadas por dissolução do ingrediente ativo em uma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado e, em certas concretizações, incluindo um agente tensoativo. A solução resultante pode então ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado que é então selado e esterilizado por autoclave ou mantendo a 98-100°C por meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitrato ou acetato de fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio (0,01%) e acetato de clorexidina (0,01%). Os solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.

[0189] As composições farmacêuticas para administração tópica na boca, por exemplo, bucal ou sublingual, incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base aromatizada, como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

[0190] Para administração por inalação, os compostos podem ser convenientemente administrados a partir de um insuflador,

nebulizador pressurizado ou outro meio conveniente de administração de um spray aerossol. Os pacotes pressurizados podem compreender um propelente adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem assumir a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dosagem unitária, por exemplo, cápsulas, cartuchos, embalagens de gelatina ou blister a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.

[0191] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas por via oral ou nasal a partir de dispositivos que administram a composição de maneira apropriada.

[0192] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Em algumas concretizações, essas composições podem ser esterilizadas por técnicas convencionais de esterilização ou podem ser esterilizadas por filtração. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso como estão, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um transportador aquoso estéril antes da administração. Em algumas concretizações, o pH das preparações do composto é de cerca de 3 a cerca de 11, cerca de 5 a cerca de 9, cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou cerca de 5,5 a cerca de 7,5. Será entendido que o uso de alguns dos excipientes, veículos ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[0193] As composições farmacêuticas de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose eficaz, como aqui citado abaixo, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.

[0194] Deve ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições farmacêuticas descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em conta o tipo de composição farmacêutica em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

[0195] Em algumas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a forma de administração do composto, a saúde e condição do paciente e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de uma série de fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos podem ser fornecidos numa solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dosagem típicos para os compostos são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas concretizações, o intervalo de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente em particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a composição do excipiente e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de resposta à dose derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.

[0196] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, a finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a forma de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos interromper parcialmente os sintomas da doença e suas complicações.

[0197] O composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de dosagem e pode ser geralmente administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[0198] Os compostos podem ser administrados por via oral ou via injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. O intervalo de dosagem para humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/dia. Comprimidos ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de um ou mais compostos que é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo do mesmo, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente cerca de 10 mg a 200 mg.

[0199] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração.

[0200] Os compostos podem ser administrados de vários modos, e, por via oral, tópica ou por injeção. A quantidade precisa de composto administrada a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. O nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração,

taxa de excreção, droga combinação, o distúrbio preciso a ser tratado e a gravidade da indicação ou condição a ser tratada. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da condição e de sua gravidade.

[0201] As composições podem incluir ainda um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um quimioterápico, esteróide, composto anti-inflamatório ou imunossupressor. Métodos de Tratamento

[0202] Algumas concretizações aqui são direcionadas a um método de modulação de uma função mediada por ITK em um sujeito que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado aqui. Em algumas concretizações, um método de inibição de ITK em um sujeito compreende a administração ao sujeito de um composto de concretizações aqui.

[0203] A presente invenção também se refere a um método de inibir pelo menos uma função ITK que compreende a etapa de contatar ITK com um composto como aqui descrito. O fenótipo celular, proliferação celular, atividade de ITK, alteração na produção bioquímica produzida por ITK ativo, expressão de ITK ou ligação de ITK com um parceiro de ligação natural podem ser monitorados. Esses métodos podem ser modos de tratamento de doenças, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou semelhantes.

[0204] Os compostos da presente invenção podem ser úteis como inibidores da quinase JAK3, bem como inibidores de ITK. Este uso duplo de um único composto inibindo as vias ITK ou JAK3 individualmente ou ambas as vias simultaneamente pode levar a um efeito benéfico. Como resultado, os compostos da presente invenção podem encontrar utilidade no tratamento de uma ampla gama de doenças ou condições mediadas pela atividade ITK, atividade JAK3, ou ambas. Por conseguinte, algumas concretizações aqui são direcionadas ao tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição na qual JAK, particularmente JAK3, desempenha um papel ativo usando os compostos divulgados neste documento. Em algumas concretizações, um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por JAK3 em um sujeito compreende a administração ao sujeito de um composto de concretizações aqui. Algumas concretizações fornecem métodos para o tratamento de um distúrbio mediado por JAK3 em um sujeito em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente divulgação. Também é fornecida a utilização de compostos aqui divulgados para utilização na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição melhorada pela inibição de JAK3, ITK ou uma combinação dos mesmos. As concretizações aqui discutidas que são direcionadas a métodos de tratamento de condições ou doenças mediadas por ITK também podem se aplicar a métodos de tratamento para condições ou doenças mediadas por JAK3.

[0205] Também é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3, que compreende a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado neste documento, um derivado deste ou uma combinação dos mesmos. Em certas concretizações, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado neste documento, um derivado do mesmo, ou uma combinação dos mesmos, pode estar na forma de uma composição farmacêutica. Nas concretizações, a composição farmacêutica pode incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0206] Também é fornecido aqui um método de inibir a atividade de ITK ou JAK3 em uma população de células, o referido método compreendendo: a administração, a uma população de células, de um ou mais compostos, conforme divulgado neste documento, um derivado deste ou uma combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de ITK ou JAK3 na população de células. Em algumas concretizações, a população de células é uma população de células humanas.

[0207] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 em um paciente em necessidade, em que o referido método compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de concretizações aqui, ou sua composição. Tais doenças ou distúrbios mediados por ITK incluem, mas não estão limitados a, aqueles aqui descritos.

[0208] Em algumas concretizações, doenças ou distúrbios associados com uma quinase ITK ou uma quinase JAK3 que são tratados por compostos da presente invenção incluem distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios crônicos, distúrbios inflamatórios agudos, distúrbios autoinflamatórios, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasias, doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares, doenças respiratórias, doenças alérgicas e alérgicas e distúrbios de hipersensibilidade alérgica, distúrbios imunológicos, distúrbios proliferativos, rejeição de transplantes, doença enxerto versus hospedeiro, HIV, anemia aplástica, dor incluindo dor inflamatória e outras doenças e distúrbios associados com ITK.

[0209] Em algumas concretizações, a referida doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é escolhido de um distúrbio de pele, prurido, um distúrbio de queda de cabelo, um câncer, uma neoplasia, doença de Alzheimer, uma condição inflamatória, doenças do tecido conjuntivo, uma doença autoimune condição, asma, artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, artrite psoriática, espondilite anquilosante, hipersensibilidade de contato e doença inflamatória do intestino.

[0210] Em algumas concretizações, os compostos e composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes para prevenir ou tratar o HIV.

[0211] Em certas concretizações, a referida doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é uma neoplasia, uma malignidade, um distúrbio mieloproliferativo, um neoplasma hematopoiético, um neoplasma mieloide, um neoplasma linfóide, incluindo mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, essencial trombocitemia, leucemias, leucemias infantis, leucemias agudas, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemias agudas e crônicas, linfomas, incluindo linfomas sistêmicos, linfomas de células T, linfomas de células B, linfomas de Hodgkins, linfomas não Hodgkins, incluindo linfomas cutâneos, mas não limitado a linfoma cutâneo de células T (CTCL), mucose fungóide e linfoma cutâneo de células B, outras doenças mieloides malignas e síndrome mielodisplásica. Em certas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é resistente à terapia anterior (por exemplo, um câncer que é resistente a ou falhou a quimioterapia).

[0212] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório crônico e/ou agudo e/ou distúrbio autoinflamatório. Doenças autoimunes e/ou inflamatórias e/ou autoinflamatórias exemplares incluem: artrite, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite reumatóide juvenil de início sistêmico, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, doença de Still, entromatose de Still do adulto, espondilaria seronegativa, entesopatia, artrite infecciosa, doença de Lyme, artrite inflamatória, artrite associada à doença inflamatória intestinal, miosite, miosite autoimune, cardite, miocardite, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite espondilosa idiopática juvenil sistêmica, goutite espondilóide juvenil sistêmica, esclerodermia, esclerodermia juvenil, síndrome de Reiter, espondilite, espondiloartrite, espondiloartropatia, lúpus, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso sistêmico pediátrico, lúpus cutâneo, lúpus cutâneo subagudo lúpus cutâneo, lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo sub- agudo, lúpus cutâneo psoridário crônico, lúpus cutâneo discoide, rinite, síndrome de Sjogren, polimiosite, polimialgia reumática, doença mista do tecido conjuntivo, vasculite, vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, síndromes de vasculite incluindo arterite de Takayasu,

granulomatose de Wegener, arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, sarcoidose familiar síndrome periódica associada (por exemplo), síndrome de Muckle-Wells, síndrome autoinflamatória familiar pelo frio, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, síndrome periódica associada ao receptor de TNF; distúrbios gastrointestinais (por exemplo) doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, doença de Crohn, colite ulcerativa, pancreatite aguda e crônica, doença celíaca, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, periodontite, gengivite, esofagite, gastrite, gastrite eosinofílica, gástrica e úlceras duodenais, peritonite, periodontite, enterite, colite; distúrbios respiratórios pulmonares (por exemplo) inflamação pulmonar, sinusite, rinite, pneumonia, bronquite, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, asma, asma brônquica, asma alérgica, asma eosinofílica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial; distúrbios endocrinológicos (por exemplo) diabetes, diabetes Tipo I, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison; anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática; distúrbios neurológicos/neuromusculares (por exemplo), distúrbios neurodegenerativos, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ALS familiar, doença de Alzheimer, miastenia gravis (síndrome miastênica de Lambert- Eaton (LEMS)), síndrome de Guillain-Barret, meningite,

encefalite, lesão cerebral traumática; nefropatias incluindo (por exemplo) glomerulonefropatia mediada imunologicamente, nefropatia auto-imune, glomerulopatia membranosa, nefropatias progressivas crônicas, nefropatia diabética, fibrose renal, lesão isquêmica/reperfusão associada, nefropatia associada ao HIV, síndrome de nefropatia obstrutiva ureteral, nefropatia obstrutiva renal, nefropatia obstrutiva ureteral, nefropatia obstrutiva de doença renal policística autossômica dominante, doença renal diabética; distúrbios oculares incluindo, (por exemplo), olho seco, uveíte, ceratoconjuntivite seca, esclerite, episclerite, ceratite, ceratopatia, cordite, vasculite retiniana, neurite óptica, retinopatia, retinopatia diabética, retinopatia imunomediada, degeneração macular, degeneração macular seca, degeneração macular relacionada à idade) degeneração macular e malignidades oculares; alergia e reações alérgicas, incluindo reações de hipersensibilidade, como reações de hipersensibilidade do tipo I, (por exemplo, incluindo anafilaxia), reações de hipersensibilidade do tipo II (por exemplo, doença de Goodpasture, anemia hemolítica autoimune), doenças de reação de hipersensibilidade do tipo III (por exemplo, reação de Arthus, doença do soro), e Reações de hipersensibilidade do tipo IV (por exemplo, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto); distúrbios de fibrose e cicatrizes (por exemplo), fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatrizes de baixo grau, tais como esclerodermia, fibrose aumentada, quelóides, cicatrizes pós-cirúrgicas; distúrbios dermatológicos (por exemplo), psoríase, atopia, dermatite atópica, acne, acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nódulo- cística, acne cicatricial, acne keloidalis nuchae,

hidradenite supurativa, dermatoses neutrofílicas, pioderma gangrenoso, dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet), eritema elevatinum diutinum (EED), hidradenite neutrofílica écrina, dermatose neutrofílica histiocitóide, dermatose da síndrome de desvio do intestino, doença de Behçet, dermatite granulomatosa neutrofílica em paliçada dermatose urticariforme neutrofílica, alopecia, alopecia sem cicatrizes, alopecia areata (AA), incluindo AA irregular, alopecia totalis (AT), alopecia universal (AU) e alopecia genética (AGA), padrão masculino e feminino AAG, padrão de ophiais alopecia areata, padrão sisaihpo alopecia areata, eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose, hipotricose simples hereditária, alopecia cicatricial, líquen planopilar, alopecia cicatricial centrífuga central, alopecia frontal fibrosante, alopecia intravascular; vitiligo incluindo vitiligo segmentar, unissegmental, bissegmental ou multissegmental, vitiligo não segmentar incluindo vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo mucoso, vitiligo confetti, vitiligo tricromático, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo azulado Koebiligo vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal, vitiligo misto (não segmentar associado a vitiligo segmentar), vitiligo focal, vitiligo solitário da mucosa ou vitiligo com ou sem leucotricia (envolvimento dos pelos do corpo); doenças imunobolhosas tais como (por exemplo), penfigóide bolhoso, penfigóide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear; reações dermatológicas a medicamentos e prurido (coceira), incluindo (por exemplo), prurido atópico, prurido xerótico, prurido associado à psoríase (“coceira psoriática”), prurido agudo, prurido crônico, prurido idiopático, coceira idiopática crônica, coceira associada ao hepatobiliar, renal coceira associada, prurido associado a líquen simplex crônico, prurigo nodular, diabetes tipo II, hipofisite, púrpura trombocitopênica idiopática, autoimunidade induzida por metal, surdez autoimune (incluindo, por exemplo, doença de Meniere), cistite intersticial, enterocolite, inflamação ocular, não pequena carcinoma de células pulmonares, carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer de pele, rejeição de transplante de órgão, rejeição de transplante de medula óssea, reação enxerto vs. hospedeiro (por exemplo, doença enxerto vs. hospedeiro), rejeições de aloenxerto (por exemplo, rejeição aguda de aloenxerto ou rejeição crônica de aloenxerto), transplante precoce, diabetes, um distúrbio mieloproliferativo, uma rejeição (por exemplo, rejeição aguda de aloenxerto); doenças de reabsorção óssea, asma (por exemplo, asma brônquica), atopia, distúrbios autoimunes da tireoide, dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (Síndrome de CANDLE), SAVI (estimulador de genes de interferon (STING) associado a vasculopatia com início na infância), nefropatias, miocardite, manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes, hepatite autoimune e inflamatória, insuficiência ovariana autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, implante de silicone autoimune associada à doença, autoimunidade relacionada ao HIV, síndromes autoimunes; infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (por exemplo) sepse, choque séptico, choque endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram negativa, sepse gram positiva, sepse fúngica,

síndrome do choque tóxico; hiperóxia induzida por inflamações, lesão de reperfusão, trauma pós-cirúrgico, lesão de tecido, dor (por exemplo) dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia, doenças autoimunes, doenças inflamatórias crônicas, doenças inflamatórias agudas, doenças autoinflamatórias, doenças fibróticas, distúrbios metabólicos, neoplasias ou distúrbios cardiovasculares ou cerebrovasculares, um distúrbio de pele, prurido, um distúrbio de queda de cabelo, um câncer, uma neoplasia, uma condição inflamatória, doenças do tecido conjuntivo e uma condição autoimune, um neoplasma, uma malignidade, um distúrbio mieloproliferativo, uma neoplasia hematopoiética, uma neoplasia mieloide, uma neoplasia linfoide, incluindo mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemias agudas e crônicas, linfomas, linfomas cutâneos incluindo micoses fungoelétricas, outras doenças malignas mieloides, dermatose fungoplástica, dermatose fungoplásica, outras doenças mieloides, psicoidose psoríase vulgar, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção cutânea, contac t dermatite, sensibilização de contato alérgica, dermatite alérgica, dermatoses inflamatórias, dermatoses neutrofílicas, prurido, coceira atópica, coceira associada à dermatite atópica, respostas autoimunes, doença autoimune do tecido conjuntivo, infecção bacteriana, coceira biliar, ampla ativação das respostas imunes, piolho corporal , doenças bolhosas, prurido braquiorradial, tumores cerebrais, prurido idiopático crônico, dermatite de contato, colestase, larva migrans cutânea, linfoma cutâneo de células T, dano ao sistema nervoso, caspa, parasitose delirante, dermatomiosite,

dermatose da gravidez, diabetes mellitus, erupções por drogas, desregulação de processos neuronais e percepção sensorial, eczema, foliculite eosinofílica, objetos estranhos ou dispositivos na pele, infecção fúngica, penfigoide gestacional, piolhos, herpes, hidradenite supurativa, pioderma gangrenoso, urticária, doença de Hodgkin, hiperparatireoidismo, coceira idiopática, inflamação crônica, coceira infestação de insetos, picadas de insetos, manchas de insetos gs, colestase intra-hepática da gravidez, anemia por deficiência de ferro, aumento do acúmulo de opioides exógenos ou opioides sintéticos, câncer interno, icterícia, líquen plano, líquen escleroso, lúpus eritematoso, linfoma, coceira associada a linfoma, coceira associada a leucemia, malignidade, mastocitose, menopausa, esclerose múltipla, neoplasia, irritação do nervo, coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestésica, notalgia transtornos obsessivos-compulsivos, parestética, infecção parasitária, uritcariaurticária popular, pediculose, neuropatia periférica, fotodermatite, policitemia vera, doença psiquiátrica prurítica, erupção popular de HIV, pápulas urticariformes pruriginosas e placas da gravidez (PUPP), coceira associada à psoríase, coceira psoriática, piolhos púbicos, ceratodermia palmoplantar pontilhada, coceira renal, artrite reumatóide, sarna, crescimento de cicatriz, barbear, dermatite seborreica, estase, queimadura de sol, coceira em nadador, senescência imunológica sistêmica, alucinação tátil s, inflamação associada a Th17, doença da tireoide, uremia, coceira urêmica, urticária, coceira urticariforme, varicela, infecção viral, cicatrização de feridas ou crostas, xerose, lúpus eritematoso infantil, policondrite, policondrite recorrente, nefropatia mediada imunologicamente, câncer de próstata câncer, câncer hepático, câncer de mama, câncer de tireoide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, câncer pancreático, linfoma, leucemia, mieloma múltiplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), mielofibrose idiopática (IMF), doença mastocitária sistêmica (SMCD), esclerose/esclerodermia sistêmica, nefrite lúpica, cicatrização, cicatriz cirúrgica , lesão da medula espinhal, cicatriz do SNC, lesão pulmonar aguda, fibrose cística, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, glomerulonep hrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, via alimentar ou fibrose gastrointestinal, fibrose hepática ou biliar, fibrose hepática (por exemplo, esteatohepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária ou cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), colangite esclerosante primária, reestenose, fibrose cardíaca (por exemplo, endomiocárdio fibrose ou fibrose atrial), cicatriz oftálmica, fibrosclerose, cânceres fibróticos, fibróides, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, arteriopatia de transplante, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica, obesidade, resistência a esteróides,

intolerância à glicose, distúrbios metabólicos mieloma múltiplo, leucemias (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia promielocítica), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células do manto, linfoma de células cabeludas, linfoma de Burkitt, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou doença não-Hodgkin), síndrome mielodisplásica, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoacantoma, câncer folicular da tireoide, sarcoma de Kaposi, melanoma, teratoma, rabdomiossarcoma, distúrbios metastáticos e ósseos, bem como câncer de osso, boca/faringe, esôfago, intestino, cólon, reto, fígado, nervo, cérebro (por exemplo, glioma ou glioblastoma multiforme), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, testículo, bexiga, rim, vesícula biliar, colo do útero, aterosclerose, reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, isquemia neuronal e neuropatia periférica.

[0213] Em algumas concretizações, distúrbios exemplares adicionais incluem, mas não estão limitados a: complicações de transplantes de órgãos (incluindo xenotransplante), como enxerto vs. reação do hospedeiro (por exemplo, enxerto vs. doença do hospedeiro), rejeições de aloenxerto (por exemplo, rejeição aguda de aloenxerto ou rejeição crônica de aloenxerto), transplante precoce, diabetes, um distúrbio mieloproliferativo, uma rejeição (por exemplo, rejeição aguda de aloenxerto); doenças de reabsorção óssea, asma (por exemplo, asma brônquica), atopia, distúrbios autoimunes da tireoide, dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (Síndrome de CANDLE), SAVI (estimulador de genes de interferon (STING) associado à vasculopatia com início na infância), colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, doença celíaca, colite ulcerativa, doença de Behçet, miastenia gravis, nefropatias e miocardite, manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes (por exemplo, anemias), síndromes hemolíticas autoimunes, autoimunes e hepatite inflamatória, autoimunes insuficiência ovariana, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune associada a implantes de silicone, autoimunidade induzida por drogas, síndromes autoimunes relacionadas ao HIV; infecção aguda e crônica, síndromes de sepse (por exemplo) sepse, choque séptico, choque endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram negativa, sepse gram positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico; inflamações induzidas por hiperóxia, lesão de reperfusão, trauma pós-cirúrgico, lesão de tecido, dor (por exemplo) dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia.

[0214] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é asma. Em uma modalidade, a referida asma é asma alérgica, asma não alérgica, micose broncopulmonar alérgica, asma induzida por aspirina, asma de início na idade adulta, asma com obstrução fixa ao fluxo de ar, asma induzida por exercício, asma variante da tosse, asma relacionada ao trabalho, asma noturna (noturna), asma com obesidade, asma eosinofílica, asma resistente a esteróides/asma grave, asma extrínseca ou asma intrínseca/criptogênica.

[0215] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é vitiligo. Em uma modalidade, o referido vitiligo é vitiligo segmentar, incluindo vitiligo unissegmentar, bissegmentar ou multissegmental, vitiligo não segmentar, incluindo vitiligo acral, facial ou acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo de mucosa, vitiligo confetti, vitiligo tricromático, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo inflamatório azul vitiligo, fenômeno de Koebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal, vitiligo misto (não segmentar associado ao vitiligo segmentar), vitiligo focal, vitiligo mucoso solitário ou vitiligo com ou sem leucotricia (envolvimento dos pelos do corpo) ou qualquer tipo de vitiligo estabelecido em Tabela 1 abaixo:

Tabela 1 Classificação de vitiligo NOMENCLATURA Subconjunto OBSERVAÇÕES Vitiligo não Acrofacial Normalmente limitado a segmentar rosto, cabeça, mãos e pés Generalizado Máculas simétricas, principalmente mãos, dedos, rosto e áreas expostas a traumas Mucosal (pelo Envolvimento da mucosa oral menos dois e/ou genital com outros locais locais de envolvimento da envolvidos) pele Universal A despigmentação afeta 80%- 90% da superfície corporal. Unissegmental Uma ou mais máculas Vitiligo despigmentadas distribuídas segmentar em um lado do corpo Bisegmental Duas lesões segmentares distribuídas unilateralmente ou bilateralmente Plurissegmental Lesões segmentares múltiplas distribuídas unilateralmente ou bi-lateralmente Ocorrência de VS seguido de NSV com atraso Vitiligo SV e NSV de pelo menos 6 meses. Pelo misto menos 20% de um segmento dermatomal afetado por VS. Vitiligo focal Máculas isoladas que não Vitiligo não apresentam distribuição classificado segmentar. Sem evolução para NSV após pelo menos 2 anos Vitiligo mucoso Envolvimento exclusivo da (apenas um mucosa oral ou genital local envolvido)

[0216] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio de pele. Em uma modalidade, o referido distúrbio de pele é dermatite atópica, psoríase, psoríase vulgar, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção cutânea, dermatite de contato, sensibilização de contato alérgica, dermatite alérgica,

dermatoses inflamatórias ou dermatoses neutrofílicas.

[0217] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é prurido. "Prurido", conforme usado neste documento, é intercambiável com "coceira". Em algumas concretizações, o prurido inclui prurido idiopático crônico, bem como componentes pruriginosos de outros distúrbios pruriginosos. Em algumas concretizações, o prurido pode ser um sintoma de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em: reação alérgica, picadas de artrópodes, pé de atleta, dermatite atópica (DA), coceira atópica, coceira associada à dermatite atópica, respostas autoimunes, conectivo autoimune doença do tecido, infecção bacteriana, coceira biliar, ampla ativação das respostas imunes, piolho do corpo, doenças bolhosas, prurido braquioradial, tumores cerebrais, prurido idiopático crônico, dermatite de contato, colestase, larva migrans cutânea, linfoma cutâneo de células T, danos ao sistema nervoso, caspa, parasitose delirante, dermatomiosite, dermatose da gravidez, diabetes mellitus, erupções por drogas, desregulação dos processos neuronais e percepção sensorial, eczema, foliculite eosinofílica, objetos estranhos ou dispositivos na pele, infecção fúngica, penfigóide gestacional, piolhos, herpes, hidradenite supurativa, urticária, doença de Hodgkin, hiperparatireoidismo, coceira crônica idiopática, inflamação, inseto infestação, picadas de insetos, picadas de insetos, colestase intra-hepática da gravidez, anemia por deficiência de ferro, aumento do acúmulo de opioides exógenos ou opioides sintéticos, câncer interno, icterícia, líquen plano, líquen escleroso, lúpus eritematoso, linfoma, coceira associada a linfoma, associado à leucemia coceira, malignidade,

mastocitose, menopausa, esclerose múltipla, neoplasia, irritação nervosa, coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, notalgia transtornos obsessivo- compulsivos, parestética, infecção parasitária, urticária popular, pediculose, neuropatia periférica, fotodermatite, policitemia doença, coceira psicogênica, erupção popular pruriginosa do HIV, pápulas urticariformes pruriginosas e placas da gravidez (PUPPP), psoríase, coceira associada à psoríase, coceira psoriática, piolhos púbicos, ceratodermia palmo-plantar puntiforme, coceira renal, artrite reumatóide, escabiose, barbear, dermatite seborréica, dermatite de estase, queimadura de sol, coceira em nadador, sistêmica senescência imunológica, alucinações táteis, inflamação associada a Th17, doença da tireóide, uremia, prurido ou coceira urêmica, urticária, coceira urticariforme, varicela, infecção viral, cicatrização de feridas ou crostas e xerose.

[0218] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio de queda de cabelo. Em uma modalidade, o distúrbio de queda de cabelo é selecionado de alopecia, alopecia areata, alopecia areata irregular, alopecia totalis, alopecia universalis, alopecia areata padrão de ophiasis, alopecia areata de padrão sisaihpo, alopecia androgenética (queda de cabelo de padrão masculino e feminino), eflúvio telógeno, tinea capitis, hipotricose, hipotricose simples hereditária, alopecia cicatricial, líquen planopilar, alopecia cicatricial centrífuga central, alopecia fibrosante frontal, alopecia de sobrancelha, foliculite decalvante ou alopecia capilar intranasal.

[0219] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é uma doença do tecido conjuntivo. Em uma modalidade, a doença do tecido conjuntivo é selecionada a partir de SLE (lúpus eritematoso sistêmico), lúpus cutâneo (por exemplo, SCLE, lúpus discoide), lúpus eritematoso discóide, miosite, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, síndrome de Sjogren, policondrite (recidiva), policondrite (recidiva) ou vasculite de grandes vasos.

[0220] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é uma nefropatia. Em uma modalidade, a nefropatia é selecionada a partir de uma nefropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, nefropatias progressivas crônicas, nefropatia diabética, fibrose renal, lesão isquêmica/reperfusão associada, nefropatia associada a HIV, nefropatia ureteral obstrutiva, síndrome glomeruloesclerótica, nefropatia obstrutiva renal, síndrome glomeruloesclerótica, nefropatia pulmonar doença, doença renal policística autossômica dominante ou doença renal diabética.

[0221] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um câncer. Em uma modalidade, o referido câncer é um tumor sólido.

[0222] Em uma modalidade, o referido câncer é câncer de próstata, um câncer geniturinário, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de tireoide, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, câncer pancreático, câncer de pele, câncer ósseo, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cérebro, câncer de laringe, vesícula biliar, pâncreas, reto, paratireóide, adrenal, tecido neural, cabeça e pescoço, cólon, estômago, brônquios, câncer renal, carcinoma basocelular, escamoso carcinoma de células,

carcinoma de pele metastático, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células pequenas do pulmão, tumor de células das ilhotas, tumor cerebral primário, tumores linfocíticos e granulocíticos, tumor de células pilosas, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas da mucosa, ganglioneuromas intestinais, tumor ovariano, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma de tecidos moles, carcinoide maligno, lesão cutânea tópica, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogênico, hipercalcemia maligna, adenocarcinoma, glioblastoma multiforma, leucemias, linfomas, melanomas malignos e carcinomas epidermóides.

[0223] Em uma modalidade, o referido câncer é linfoma, leucemia ou mieloma múltiplo.

[0224] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio mieloproliferativo (MPD). Em uma modalidade, o referido MPD é policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), mielofibrose idiopática (IMF) ou doença sistêmica dos mastócitos (SMCD).

[0225] Em uma modalidade, o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose.

[0226] Em uma modalidade, o referido distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose primária (PMF).

[0227] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é uma doença de reabsorção óssea. Em uma modalidade, a referida doença de reabsorção óssea é osteoporose, osteoartrite, reabsorção óssea associada a desequilíbrio hormonal, reabsorção óssea associada a terapia hormonal, reabsorção óssea associada a doença autoimune ou reabsorção óssea associada a câncer.

[0228] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio fibrótico. Os distúrbios fibróticos exemplares incluem esclerose/ esclerodermia sistêmica, nefrite lúpica, doença do tecido conjuntivo, cicatrização de feridas, cicatriz cirúrgica, lesão da medula espinhal, cicatriz do SNC, lesão pulmonar aguda, fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática ou fibrose pulmonar obstrutiva crônica), pulmonar obstrutiva crônica doença, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, glomerulonefrite, doença renal crônica (por exemplo, nefropatia diabética), nefropatia induzida por hipertensão, via alimentar ou fibrose gastrointestinal, fibrose renal, fibrose hepática ou biliar, fibrose hepática (por exemplo, esteatohepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular), cirrose (por exemplo, cirrose biliar primária ou cirrose devido a doença hepática gordurosa (por exemplo, esteatose alcoólica e não alcoólica)), fibrose induzida por radiação (por exemplo, cabeça e pescoço, gastrointestinal ou pulmonar), colangite esclerosante primária, reestenose, fibrose cardíaca rosose (por exemplo, fibrose endomiocárdica ou fibrose atrial), cicatriz oftálmica, fibrosclerose, cânceres fibróticos, miomas, fibroma, fibroadenomas, fibrossarcomas, arteriopatia de transplante, queloide, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal progressiva, sistema de fibrose necroscópica progressiva e fibrose necrótica progressiva.

[0229] Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio metabólico. Distúrbios metabólicos exemplares incluem obesidade, resistência a esteróides, intolerância à glicose e síndrome metabólica. Em algumas concretizações, a doença ou distúrbio mediado por ITK é uma neoplasia. Neoplasias exemplares incluem cânceres. Em algumas concretizações, as neoplasias exemplares incluem distúrbios de angiogênese, mieloma múltiplo, leucemias (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda ou leucemia promielocítica), linfomas (por exemplo, linfoma de células B, Linfoma de células T, linfoma de células do manto, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkitt, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin ou doença não-Hodgkin), síndrome mielodisplásica, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoacantoma, câncer folicular da tireoide, sarcoma de Kaposi, melanoma, teratoma, rabdomiossarcoma, distúrbios metastáticos e ósseos, bem como câncer de osso, boca/faringe, esôfago, intestino, cólon, reto, pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer de pulmão de células pequenas), fígado, pâncreas, nervo, cérebro (por exemplo, glioma ou glioblastoma multiforme), cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, próstata, testículo, bexiga, rim, mama, vesícula biliar, colo do útero, tireóide, próstata e pele.

[0230] Em algumas concretizações, o distúrbio mediado por ITK ou JAK3 é um distúrbio cardiovascular ou cerebrovascular. Os distúrbios cardiovasculares exemplares incluem aterosclerose, restenose de uma artéria coronária aterosclerótica, síndrome coronariana aguda, enfarte do miocárdio, vasculopatia cardíaca com aloenxerto e acidente vascular cerebral. Doenças cerebrovasculares exemplares incluem distúrbios do sistema nervoso central com um componente inflamatório ou apoptótico, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, isquemia neuronal e neuropatia periférica.

[0231] Também é fornecido neste documento um composto conforme divulgado neste documento para uso como um medicamento. Também é fornecido neste documento um composto conforme divulgado neste documento para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3. Também é fornecido o uso de um composto conforme divulgado neste documento como um medicamento. Também é fornecido o uso de um composto conforme divulgado neste documento como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3. Também é fornecido um composto conforme divulgado neste documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3. Também é fornecido o uso de um composto conforme divulgado neste documento para o tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3. Também é fornecido neste documento um método de inibir ITK que compreende o contato de ITK com um composto conforme divulgado neste documento. Também é fornecido neste documento um método de inibir JAK3 que compreende o contato de JAK3 com um composto conforme divulgado neste documento.

[0232] Também é fornecido neste documento um método para alcançar um efeito em um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado aqui em um paciente, em que o efeito é escolhido a partir do aumento da cognição.

[0233] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida de prurido, alopecia, alopecia areata, vitiligo, alopecia androgenética de padrão masculino, alopecia androgenética de padrão feminino, dermatite atópica e psoríase.

[0234] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida de artrite, artrite psoriática, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, doença de Still de início na idade adulta e espondiloartropatias soronegativas.

[0235] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida de doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença celíaca, enterite, colite, gastrite e gastrite eosinofílica.

[0236] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida de asma, asma alérgica, asma eosinofílica, sinusite e rinite.

[0237] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida de linfoma, linfoma de células T, linfoma cutâneo de células T e leucemia.

[0238] Em certas concretizações, a doença mediada por ITK ou JAK3 é escolhida a partir de rejeição de transplante de órgão ou medula óssea e doença enxerto vs. hospedeiro (GVHD).

[0239] Algumas concretizações são direcionadas a um método de inibir a atividade ITK ou JAK3 em uma amostra biológica que compreende o contato da amostra biológica com um composto ou composição farmacêutica como aqui descritos.

[0240] Além de serem úteis para o tratamento humano, os compostos e composições aqui divulgados também podem ser úteis para o tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos. Terapia combinada

[0241] Os compostos da presente invenção podem ser usados, sozinhos ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, para tratar condições tais como as descritas anteriormente. O (s) composto (s) da presente invenção e outro (s) composto (s) farmaceuticamente ativo (s) podem ser administrados simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente. Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção compreende métodos para o tratamento de uma condição pela administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente invenção e um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.

[0242] Em uma modalidade, a referida composição compreende ainda um agente farmacêutico adicional selecionado de um agente quimioterápico ou antiproliferativo, antiviral, antibiótico, anti-histamínico, um emoliente, fototerapia sistêmica, psoraleno fotoquimioterapia, terapia a laser, terapia de reposição hormonal, um anti-agente inflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor, um fator neurotrófico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar diabetes, um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência e inibidores de checkpoint imunológico. Os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ter utilidade potencial em combinação com outras terapias para o tratamento de distúrbios imunológicos, inflamatórios, proliferativos e alérgicos. Os exemplos incluem, mas não se limitam, a co- administração com esteróides, antagonistas de leucotrieno, anti-histaminas, agentes anticâncer, inibidores de proteína quinase, ciclosporina, rapamicina ou inibidores de checkpoint imunológico.

[0243] As células cancerosas costumam usar moléculas de ponto de controle imunológico para evitar ou suprimir o ataque do sistema imunológico. Assim, a expressão de moléculas de ponto de controle imunológico na superfície das células cancerosas impede que as células imunológicas, como as células T, as reconheçam como "estranhas" ou "anormais". Consequentemente, os inibidores do ponto de controle imunológico são compostos que bloqueiam as moléculas de ponto de controle imunológico inibidores que levam à ativação do sistema imunológico por meio do reconhecimento de células T.

[0244] As moléculas de checkpoint inibidoras têm sido cada vez mais consideradas como novos alvos para imunoterapias contra o câncer devido à eficácia de dois medicamentos inibidores de checkpoint que foram inicialmente indicados para melanoma avançado - ipilimumabe (por exemplo, YERVOY™; um anticorpo monoclonal que atua para ativar o sistema imunológico por visando CTLA-4) e pembrolizumab (por exemplo, KEYTRUDA™; um anticorpo humanizado que tem como alvo o receptor de morte celular programada 1 (PD-1)). Outro inibidor de checkpoint conhecido como nivolumab (por exemplo, OPDIVO™) bloqueia a interação entre PD-1 e ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) que impede a inibição de um sistema imunológico.

[0245] Qualquer molécula capaz de inibir uma ou mais moléculas de ponto de controle imunológico pode ser usada nos métodos aqui divulgados como um agente farmacêutico adicional. Tais inibidores de checkpoint imune incluem, sem limitação, anticorpos ou fragmentos funcionais dos mesmos, polipeptídeos inibidores, compostos químicos de moléculas pequenas e/ou ácidos nucleicos inibidores (tais como, mas não limitados a, oligonucleotídeos antisense, pequenos RNAs inibidores (siRNAs), grampo de cabelo pequeno RNAs (shRNAs) e/ou ácidos nucleicos catalíticos, como ribozimas). Moléculas de ponto de verificação imune adequadas para direcionamento por inibidores de ponto de verificação para uso em qualquer um dos métodos aqui divulgados incluem, sem limitação, um ou mais do receptor de adenosina A2A (A2AR), B7-H3 (também conhecido como CD276; por exemplo, MGA271), citotóxico T- proteína 4 associada a linfócitos (CTLA4; também conhecido como CD152; por exemplo, ipilimumab; AGEN-1884 (Agenus), ligante de morte celular programada 1 (PD-L1; também conhecido como CD274; por exemplo, MDX-1105 (Bristol Myers Squibb), WBP-3155 (C-stone), LY3300054 (Eli Lilly)), proteína de morte celular programada 1 (PD-1); também conhecido como CD279; por exemplo, pembrolizumab, SHR-1210 (Incyte), STI- A1110 (Sorrento), REGN2810 (Regeneron), CT-011 (pidilizumab; Curetech), PDR-001 (Novartis), BGB-A317 (BeiGene), TSR-042 (Tesaro), ENUMC-8 (Enumeral), MGD-013 (macrogênicos; anticorpo biespecífico para PD1 e Lag3), B7 -H4 (também conhecido como VTCN1), imunoglobulina de células T e domínio de mucina contendo-3 (TIM3; também conhecido como HAVCR2), atenuador de linfócitos B e T (BTLA; também conhecido como CD272), indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenase (IDO), assassino - cell immu receptores semelhantes a noglobulina (KIRs; por exemplo, lirilumab), gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3; por exemplo, BMS-986016), imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT; também conhecido como WUCAM e Vstm3), ILT-3, ILT-4 e/ou Supressor de Ig de domínio V da ativação de células T (VISTA).

[0246] Em algumas concretizações, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um anticorpo antagonista, tal como, mas não limitado a, um ou mais de ipilimumabe (Bristol-Myers Squibb), nivolumabe (Bristol-Myers Squibb), pembrolizumabe (Merck) durvalumabe (Medimmune), atezolizumab (Genentech/ Roche), tremelimumab (Medimmune) e/ou avelumab (Pfizer).

[0247] Os compostos e a composição farmacêutica da presente divulgação podem ser usados para prevenir ou tratar um distúrbio mediado por ITK pela administração sequencial ou coadjuvante de outro agente farmacêutico.

[0248] Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos aqui descritos, ou um seu derivado, em combinação com outro agente farmacêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber um dos compostos da presente invenção for hipertensão, então pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente farmacêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode ter apenas um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente farmacêutico, o benefício terapêutico para o paciente é aumentado). Ou, a título de exemplo apenas, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente farmacêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Apenas a título de exemplo, em um tratamento para diabetes envolvendo a administração de um dos compostos aqui descritos, o benefício terapêutico aumentado pode resultar ao fornecer ao paciente outro agente farmacêutico para diabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição a ser tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo aos dois agentes farmacêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

[0249] Exemplos específicos e não limitantes de possíveis terapias de combinação incluem o uso de compostos de concretizações aqui com: agente quimioterápico ou anti- proliferativo, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor, um fator neurotrófico, um agente para tratamento cardiovascular doença, um agente para tratar diabetes ou um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

[0250] Exemplos específicos e não limitantes de possíveis terapias de combinação para inflamação incluem o uso de certos compostos da divulgação com: (1) corticosteroides, incluindo, mas não se limitando a cortisona, dexametasona e metilprednisolona; (2) medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo, mas não se limitando a ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, aspirina, fenoprofeno (NALFON™), flurbiprofeno (ANSAID™), cetoprofeno, oxaprozina (DAYPRO™), diclofenaco de sódio (VOLTAREN™)), diclofenaco de potássio (CATAFLAM™), etodolaco (LODINE™), indometacina (INDOCIN™), cetorolaco (TORADOL™), sulindaco (CLINORIL™), tolmetina (TOLECTIN™), meclofenamato (MECLOMEN™), ácido mefenâmico (PONSTELOMEN™), nabumetona (RELAFEN™) e piroxicam (FELDENE™); (3) imunossupressores

[0251] Exemplos específicos e não limitantes de possíveis terapias de combinação para o tratamento de câncer incluem o uso de certos compostos da divulgação com: (1) agentes alquilantes, incluindo, mas não se limitando a cisplatina (PLATIN™), carboplatina (PARAPLATIN™), oxaliplatina (ELOXATIN™), estreptozocina (ZANOSAR™), busulfan (MYLERAN™) e ciclofosfamida (ENDOXAN™); (2) antimetabolitos, incluindo, mas não se limitando a mercaptopurina (PURINETHOL™), tioguanina, pentostatina (NIPENT™), citosina arabinosídeo (ARA-C™), gemcitabina (GEMZAR™), fluorouracil (CARAC™), leucovorina (FUSILEV™) e metotrexato (RHEUMATREX™); (3) alcalóides e terpenóides vegetais, incluindo, mas não se limitando a vincristina (ONCOVIN™), vinblastina e paclitaxel (TAXOL™); (4) inibidores da topoisomerase, incluindo, mas não se limitando a irinotecano (CAMPTOSAR™), topotecano (HYCAMTIN™) e etoposido (EPOSIN™); (5) antibióticos citotóxicos, incluindo, mas não se limitando a actinomicina D (COSMEGEN™), doxorrubicina (ADRIAMYCIN™), bleomicina (BLENOXANE™) e mitomicina (MITOSOL™); (6) inibidores da angiogênese, incluindo, mas não se limitando a sunitinibe (SUTENT™) e bevacizumabe (AVASTIN™); (7) inibidores da tirosina quinase, incluindo, mas não se limitando a imatinib

(GLEEVEC™), erlotinib (TARCEVA™), lapatininb (TYKERB™) e axitinib (INLYTA™); e (8) inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo, mas não se limitando a atezolizumabe (TECENTRIQ™), avelumabe (BAVENCIO™), durvalumabe (IMFINZI™), ipilimumabe (YERVOY™), pembrolizumabe (KEYTRUDA™), nivolumabe (OPDIVO™), e tremelimumab.

[0252] Em algumas concretizações, os compostos divulgados nas concretizações aqui também podem ser coadministrados (simultaneamente ou sequencialmente) com uma variedade de outros agentes farmacêuticos ou tratamentos, por exemplo, agentes farmacêuticos ou tratamentos que são administrados sistemicamente, como oralmente ou parenteralmente. Exemplos de tais tratamentos sistêmicos incluem corticosteroides tópicos ou sistêmicos (como prednisona), antibióticos (como eritromicina, tetraciclina e dicloxacilina), agentes antifúngicos (como cetoconazol e fluconazol vendidos sob o nome comercial de Diflucan™), agentes virais (como valaciclovir vendido sob o nome comercial Valtrex™, aciclovir e famciclovir vendido sob o nome comercial Famvir™), corticosteróides, imunossupressores (como a ciclofosfamida vendida sob o nome comercial Cytoxan™, azatioprina, metotrexato, micofenolato), produtos biológicos (como o rituximabe comercializado™, etanercept vendido sob o nome comercial Enbrel™, adalimumabe vendido sob o nome comercial Humira™, infliximabe vendido sob o nome comercial Remicade™, ustenkinumabe vendido sob o nome comercial Stelara™ e alefacept vendido sob o nome comercial Amevive ™) e / ou reposição de hormônio tireoidiano.

[0253] Em algumas concretizações, outras terapias que podem ser usadas em combinação com os compostos divulgados neste documento incluem, por exemplo, mercaptopurina, corticosteroides tópicos ou sistêmicos, como prednisona, metilprednisolona e prednisolona, agentes alquilantes, como ciclofosfamida, inibidores de calcineurina, como ciclosporina , sirolimus e tacrolimus, inibidores da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), tais como micofenolato, micofenolato mofetil, azatioprina, vários anticorpos, por exemplo, globulina antilinfócito (ALG), anticorpos antitimócitos globulina (ATG), anticorpos monoclonais anti-células T, e irradiação.

Esses vários agentes podem ser usados de acordo com suas dosagens padrão ou comuns, conforme especificado nas informações de prescrição que acompanham as formas comercialmente disponíveis dos medicamentos (consulte também as informações de prescrição na edição de 2006 do The Physician's Desk Reference). Em algumas concretizações, as dosagens padrão desses agentes podem ser reduzidas quando usadas em combinação com os compostos das concretizações aqui.

Sem limitar o escopo desta divulgação, acredita-se que tal combinação pode resultar em resultados sinérgicos com melhor eficácia, menos toxicidade, maior duração de ação ou resposta mais rápida à terapia.

Em algumas concretizações, as terapias de combinação em concretizações aqui podem ser administradas em quantidades subterapêuticas dos compostos das concretizações aqui ou dos agentes farmacêuticos adicionais, ou ambos.

A azatioprina está atualmente disponível na Salix Pharmaceuticals, Inc. sob a marca Azasan™; a mercaptopurina está atualmente disponível na Gate Pharmaceuticals, Inc. sob a marca Purinethol™; prednisona e prednisolona estão atualmente disponíveis em Roxane Laboratories, Inc.; a metil prednisolona está atualmente disponível na Pfizer; sirolimus (rapamicina) está atualmente disponível na Wyeth-Ayerst sob a marca Rapamune™; o tacrolimus está atualmente disponível na Fujisawa sob a marca Prograf™; a ciclosporina está atualmente disponível na Novartis sob a marca Sandimmune™ e Abbott sob a marca Gengraf™; Os inibidores de IMPDH, como o micofenolato mofetil e o ácido micofenólico, estão atualmente disponíveis na Roche sob a marca Cellcept™ e Novartis sob a marca Myfortic™; a azatioprina está atualmente disponível na Glaxo Smith Kline sob a marca Imuran™; e os anticorpos estão atualmente disponíveis na Ortho Biotech sob a marca Orthoclone™, Novartis sob a marca Simulect™ (basiliximab) e Roche sob a marca Zenapax™ (daclizumab).

[0254] Em algumas concretizações, os compostos das concretizações aqui são administrados em conjunto, concomitantemente ou adjuvante, com os agentes farmacêuticos ou terapias acima e/ou com um agente farmacêutico ou terapia para outra doença. Por exemplo, os compostos das concretizações aqui podem ser combinados com terapia de reposição de hormônio da tireoide ou com terapias antiinflamatórias ou imunomoduladoras.

[0255] Em qualquer caso, os múltiplos agentes farmacêuticos (pelo menos um dos quais é um composto aqui divulgado) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os vários agentes farmacêuticos podem ser fornecidos em uma única forma unificada, ou em várias formas (a título de exemplo apenas, como um único comprimido ou como dois comprimidos separados). Um dos fármacos pode ser administrado em doses múltiplas ou ambos podem ser administrados em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o tempo entre as doses múltiplas pode ser qualquer duração variando de alguns minutos a oito semanas ou em qualquer intervalo apropriado para manter a eficácia terapêutica desejada. Em algumas concretizações, o tempo entre as doses múltiplas pode ser um minuto, uma hora, seis horas, um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas ou oito semanas.

[0256] Assim, em outro aspecto, certas concretizações fornecem métodos para tratar distúrbios mediados por ITK em um sujeito humano ou animal em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao referido sujeito de uma quantidade de um composto divulgado neste documento eficaz para reduzir ou prevenir o referido distúrbio em o sujeito, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas concretizações fornecem composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto aqui divulgado em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por ITK.

[0257] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos da presente invenção, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0258] Em outra modalidade, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais são selecionados do grupo que consiste em drogas anti-inflamatórias, drogas anti- ateroscleróticas, drogas imunossupressoras, drogas imunomoduladoras, drogas citostáticas, agentes anti- proliferativos, inibidores de angiogênese, quinase inibidores, bloqueadores de citocinas e inibidores de moléculas de adesão celular.

[0259] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas podem incluir ainda um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, como um quimioterápico, esteróide, composto anti- inflamatório ou imunossupressor.

[0260] As composições de inibidor de ITK aqui descritas também são opcionalmente usadas em combinação com outros reagentes terapêuticos que são selecionados por seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, as composições farmacêuticas aqui descritas e, em concretizações em que a terapia combinacional é empregada, outros agentes não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica e, devido a diferentes características físicas e químicas, são opcionalmente administrados por diferentes vias. A administração inicial é geralmente feita de acordo com protocolos estabelecidos e, em seguida, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração posteriormente modificados. Em certos casos, é apropriado administrar uma composição de inibidor de ITK como aqui descrito em combinação com outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber uma composição de inibidor de ITK como aqui descrito for erupção cutânea, então é apropriado administrar um agente anti- histamínico em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um inibidor de ITK é aumentada pela administração de outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Em qualquer caso,

independentemente da doença, distúrbio ou condição sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.

[0261] As dosagens terapeuticamente eficazes variam quando os medicamentos são usados em combinações de tratamento. Métodos para determinar experimentalmente as dosagens terapeuticamente eficazes de drogas e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são metodologias documentadas. O tratamento de combinação inclui ainda tratamentos periódicos que começam e param em vários momentos para auxiliar no manejo clínico do paciente. Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um inibidor de ITK como aqui descrito) são administrados em qualquer ordem, ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos são fornecidos opcionalmente em uma única forma unificada ou em várias formas (a título de exemplo apenas, como um único comprimido ou como dois comprimidos separados).

[0262] Em algumas concretizações, um dos agentes terapêuticos é administrado em doses múltiplas, ou ambos são administrados em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o tempo entre as doses múltiplas opcionalmente varia de mais de zero semanas a menos de doze semanas.

[0263] Além disso, os métodos e composições de combinação não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes, o uso de múltiplas combinações terapêuticas também é previsto. Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a (s) condição (ões) para as quais o alívio é procurado, é opcionalmente modificado de acordo com uma variedade de fatores. Esses fatores incluem o distúrbio do qual o sujeito sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito. Assim, o regime de dosagem realmente empregado varia amplamente, em algumas concretizações e, portanto, se desvia dos regimes de dosagem aqui estabelecidos.

[0264] Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação divulgada neste documento são opcionalmente uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas a administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação também são opcionalmente administrados sequencialmente, com qualquer agente sendo administrado por um regime que exige a administração em duas etapas. O regime de administração de duas etapas chama opcionalmente a administração sequencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração varia de alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético do agente farmacêutico. A variação circadiana da concentração da molécula alvo é opcionalmente usada para determinar o intervalo de dose ideal.

[0265] Em outra modalidade, um inibidor de ITK é opcionalmente usado em combinação com procedimentos que fornecem benefício adicional ou sinérgico para o paciente. Um inibidor de ITK e a (s) terapia (s) adicional (is) são opcionalmente administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição farmacêutica contendo um inibidor de ITK varia em algumas concretizações. Assim, por exemplo, um inibidor de ITK é usado como profilático e é administrado continuamente a indivíduos com propensão a desenvolver condições ou doenças, a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Um inibidor de ITK e composições são opcionalmente administrados a um sujeito durante ou o mais cedo possível após o início dos sintomas. Embora as concretizações da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será óbvio para os versados na técnica que tais concretizações são fornecidas apenas a título de exemplo. Numerosas variações, mudanças e substituições ocorrerão agora aos versados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que em algumas concretizações da invenção, várias alternativas às concretizações aqui descritas são empregadas na prática da invenção.

[0266] Um inibidor de ITK pode ser usado em combinação com drogas das seguintes classes: NSAIDs, drogas imunossupressoras, drogas imunomoduladoras, drogas citostáticas, agentes antiproliferativos, inibidores de angiogênese, agentes biológicos, esteróides, análogos da vitamina D3, retinóides, outras quinase inibidores, bloqueadores de citocinas, corticosteróides e inibidores de moléculas de adesão celular. Quando um sujeito está sofrendo ou em risco de sofrer de aterosclerose ou uma condição que está associada à aterosclerose, uma composição de inibidor de ITK aqui descrita é opcionalmente usada em conjunto com um ou mais agentes ou métodos para tratar aterosclerose ou uma condição que está associada à aterosclerose em qualquer combinação. Exemplos de agentes/tratamentos terapêuticos para o tratamento da aterosclerose ou uma condição associada à aterosclerose incluem, mas não estão limitados a qualquer um dos seguintes: torcetrapib, aspirina, niacina, inibidores da redutase HMG CoA (por exemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina), colesevelam, colestiramina, colestipol, gemfibrozil, probucol e clofibrato).

[0267] Quando um sujeito está sofrendo ou em risco de sofrer de uma condição inflamatória, uma composição inibidora de ITK aqui descrita é opcionalmente usada em conjunto com um ou mais agentes ou métodos para o tratamento de uma condição inflamatória em qualquer combinação.

[0268] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, agentes antiinflamatórios, esteróides, imunossupressores, bem como um ou mais outros inibidores da quinase ITK e/ou outros inibidores da quinase, tais como quinase JAK3, quinase JAK1, JAK1/2 quinase, ou inibidores de JAK2 quinase, tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 99/65909, WO 00/00202 e/ou WO/2004/099205, ou outros agentes podem ser usados em combinação com os compostos do presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a ITK.

[0269] Em certas concretizações, o agente farmacêutico adicional é selecionado a partir de taxanos, inibidores de bcr-abl, inibidores de EGFR, agentes de dano de DNA, antimetabólitos, paclitaxel, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, erlotinibe, gefitinibe, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, antraciclinas, AraC, 5-FU, camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, um inibidor MEK, U0126, um inibidor KSP,

vorinostat, pembrolizumabe, nivolumabe, atezolimbizumabe, tremvalumabumabe, durelumabumabe, durelumabumabe.

[0270] Em algumas concretizações, a referida composição compreende ainda um agente farmacêutico adicional selecionado de um agente quimioterápico ou antiproliferativo, antiviral, antibiótico, anti-histamínico, um emoliente, fototerapia sistêmica, psoraleno, fotoquimioterapia, terapia a laser, terapia de reposição hormonal, um anti-agente inflamatório, um agente imunomodulador ou imunossupressor, um fator neurotrófico, um agente para tratar doenças cardiovasculares, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.

[0271] Em algumas concretizações, um ou mais compostos das concretizações aqui podem ser usados em combinação com uma ou mais outras terapêuticas usadas no tratamento de distúrbios mediados por ITK e podem melhorar a resposta ao tratamento em comparação com a resposta ao outro terapêutico isolada, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Em algumas concretizações, os compostos das concretizações aqui podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de ITK e/ou inibidores de JAK1 e/ou JAK2 e/ou JAK3 e/ou inibidores de TYK2 para o tratamento de distúrbios mediados por ITK. Os efeitos aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis de tais combinações. Os agentes adicionais podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados, simultaneamente ou sequencialmente, como formas de dosagens separadas. Em algumas concretizações, um ou mais agentes adicionais podem ser administrados a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de ITK aqui descrito, onde os agentes adicionais são administrados de forma intermitente em oposição a continuamente.

[0272] Por exemplo, em certas concretizações, um inibidor/antagonista de ITK administrado topicamente ou oralmente aqui descrito pode ser usado para o tratamento de alopecia areata (por exemplo, alopecia areata em patchy, alopecia totalis, alopecia universalis) sozinho ou em combinação com tópico ou intralesional corticosteroides, minoxidil tópico, finasterida oral, dutasterida oral, terapia de sensibilização de contato, como éster dibutílico de ácido esquárico, dinitroclorobenzeno, difenciprona, metoxaleno oral ou tópico e ultravioleta a (PUVA), antralina tópica, procedimentos de transplante de cabelo ou outras terapias conhecidas por terem efeitos benéficos na condição.

[0273] Por exemplo, em certas concretizações, um inibidor/antagonista de ITK administrado topicamente ou oralmente divulgado neste documento pode ser usado para o tratamento de calvície masculina ou feminina (alopecia androgenética) sozinha ou em combinação com minoxidil tópico, finasterida oral (em masculino), dutasterida oral (no homem), antiandrogênios tópicos, procedimentos de transplante de cabelo ou outras terapias conhecidas por terem efeitos benéficos na doença.

[0274] Por exemplo, em certas concretizações, os compostos podem ser usados para o tratamento de vitiligo (por exemplo, vitiligo localizado, vitiligo focal, vitiligo generalizado, vitiligo segmentar, vitiligo acral, vitiligo facial, vitiligo acrofacial, vitiligo mucoso, vitiligo confetti, tricromo vitiligo, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricromo, vitiligo azul, fenômeno de Koebner, vitiligo vulgar, vitiligo acrofacial e vulgar misto ou vitiligo universal) sozinho ou em combinação com corticosteroides tópicos, tacrolimus tópico, pimecrolimo tópico, fototerapia como terapia de luz ultravioleta com UVB, UVB de banda estreita, psoraleno oral ou tópico mais ultravioleta A (PUVA), calcipotrieno ou outros análogos da vitamina D tópica, fototerapia a laser excimer, agentes imunossupressores sistêmicos, tratamentos cirúrgicos, como mini-enxerto de pele, transplante de suspensão epidérmica autóloga, camuflagem, como com make-up ou dihidroxiacetona e tal, ou outras terapias conhecidas por terem bene efeitos ficiais na condição.

[0275] Em certas concretizações, os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais agentes que atuam pelo mesmo mecanismo ou por diferentes mecanismos para efetuar o tratamento de distúrbios gastrointestinais. Os diferentes agentes podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente (em composições separadas ou na mesma composição). Classes úteis de agentes para terapia de combinação incluem, mas não estão limitados a, aminossalicilatos, esteroides, imunossupressores sistêmicos, anticorpos anti-TNFα, inibidor de ligante alfa TNF, agente de ligação de TNF, anticorpos anti-VLA-4, anticorpos anti- integrina Cv37, agentes antibacterianos, agonistas de glucocorticóides, inibidores de fator nuclear kappa B, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonista de integrina alfa- 4/beta-7, inibidores de ciclooxigenase, antagonistas de IL- 23, antagonista do receptor de leucotrieno BLT, antagonistas de IL-6, IL-8 antagonistas, antagonistas da integrina, agonistas do receptor nicotínico da acetilcolina, agonistas do PPAR gama, moduladores do receptor 1 da esfingosina-1- fosfato, inibidores do antígeno do linfócito B CD20, inibidores da calcineurina, antagonista do CD3, inibidores da molécula de adesão celular, agonistas da peroxidase eosinófilo inibidores de genes, antagonistas de IL-13, inibidores da subunidade alfa do receptor de IL-2, sensibilizadores de insulina, ligantes beta de interferon, antagonistas do receptor de interferon gama, interleu moduladores de kin-1 beta ligante, inibidores de MAdCAM, inibidores de PDE 4, agonistas do receptor de esfingosina-1- fosfato, agonistas de TLR-9, inibidores de acetilcolinesterase, agonistas de receptor de ACTH, antagonistas de receptor de ativina, antagonistas de quimiocina CCR5, antagonistas de quimiocina CCR9 - medicamentos para diarreia.

[0276] Os aminossalicilatos que podem ser usados em combinação com os compostos presentemente divulgados incluem, mas não estão limitados a, mesalamina, osalazina e sulfassalazina. Exemplos de esteróides incluem, mas não estão limitados a, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, budesonida, beclometasona e fluticasona. Os imunossupressores sistêmicos úteis para o tratamento de distúrbios inflamatórios incluem, mas não estão limitados a ciclosporina, azatioprina, metotrexato, 6-mercaptopurina e tacrolimus. Além disso, os anticorpos anti-TNFα, que incluem, mas não estão limitados a, infliximabe, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe, podem ser usados em terapia de combinação. Compostos úteis que atuam por outros mecanismos incluem anticorpos anti-VLA-4, como natalizumabe, anticorpos anti-integrina α4β7, como vedolizumabe, agentes antibacterianos, como rifaximina, e medicamentos antidiarreicos, como loperamida. (Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.)

[0277] Outros compostos que podem ser usados em combinação com os compostos presentemente divulgados incluem, mas não estão limitados a opaganibe, abatacepte, mongersen, filgotinibe, LYC-30937, BI-655130, mirikizumabe, adalimumabe, tacrolimo, rituximabe, GSK-2982772, andecaliximabe, naltrexona, risankizumabe, QBECO, alicaforsen, etrolizumabe, foralumabe, ocrelizumabe, vedolizumabe, amiselimode, ozanimode, dolcanatida, catridecacog, budesonida, STNM-01, canabidecolato de etil, TOP-64, PEGotacrolato de metila, TOP- 64, PEGotacrolato de metila, TOP-64, PEGO-tipracinol, TOP-01, caristodecolato de metila, TOP-64-etipracotil, topi-etiprato de metila-1288, iberogast-N, PF-06480605, peficitinibe, beclometasona, interferon beta-1α recombinante, infliximabe, golimumabe, tralokinumabe, ustekinumabe, certolizumabe pegol, talidomida, upadacitinibe, interferon-1α de apremilast, natalizumabe, 26-etrasimod, zileuton, fingolimod, cobitolimod, ropivacaína, ABX-464, PF-06700841, prednisolona, GLPG-0974, valganciclovir, ciclosporina, VB-201, tulinercepte, MDGN-002, PTG-100, dexametasona, GED-0507 Levo, bertilimumab, braz ikumab, KHK-4083, rosiglitazona, mocravimod, sotrastaurina, KAG-308, PUR-0110, E-6007, balsalazida, basiliximab, LP-02, ASP-3291, Trichuris suis ova, K(D)PT, midismase, DNVX- 078, vatelizumab, alequel, heparina de baixo peso molecular, metencefalina, tridecactida, HMPL-004, SB-012, olsalazina, balsalazida, propionil-L-camitina, Clostridium butyricum, beclometasona e acemanano. Métodos Sintéticos Gerais para Preparar Compostos

[0278] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando métodos ilustrados em esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais detalhados abaixo. Esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais são apresentados para fins de ilustração e não se destinam a ser limitantes. Os materiais de partida usados para preparar os compostos da presente invenção estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados usando métodos de rotina conhecidos na técnica. Os procedimentos representativos para a preparação de compostos da invenção são descritos nos Esquemas 1 e 2 abaixo. Solventes e reagentes, cujas preparações sintéticas não são descritas abaixo, podem ser adquiridos na Sigma-Aldrich ou Fisher Scientific.

[0279] O Esquema 1 destaca a síntese geral das pirrolopirimidinas e pirrolopiridinas 3,4-dissubstituídas. A proteção de 1a como uma 2-(trimetilsilil) etoximetil (SEM) amina é realizada com cloreto de SEM e uma base forte como hidreto de sódio em um solvente como DMF ou THF que fornece 1b. Suzuki ou acoplamento mediado por metal de transição relacionado de 1b com o grupo R3 desejado como o éster de boronato ou outro parceiro de acoplamento usando um catalisador de metal de transição tal como [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf) Cl2) na presença de uma base fraca, como carbonato de potássio em dioxano/água, pois a mistura de solvente fornece 1c. Em alguns casos, o grupo R3 pode ser modificado adicionalmente após a reação de acoplamento por métodos conhecidos dos versados na técnica. Uma ilustração adicional da incorporação dos grupos R3 desejados no núcleo heterocíclico é mostrada nos Esquemas 6-8. Um amino- heterociclo pode ser adicionado a 1c via substituição nucleofílica aromática sob condições térmicas na presença de hidróxido de potássio em dioxano/água para dar 1d. A desprotecção do carbamato e do éter SEM pode ser realizada tratando 1d com um ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno para dar 1e. Tratamento de 1e com ácido acrílico e um agente de acoplamento de peptídeo, como 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) na presença de uma base fraca, como diisopropiletilamina (DIEA) em DMF ou reação com cloreto de acriloil na presença de uma base de amina terciária, como trietilamina, em um solvente, como tetra-hidrofurano, fornece acrilamida 1f. Esquema 1. Preparação de pirrolopirimidinas 3,4- dissubstituídas e pirrolidinas Dioxano/água Dioxano/água Ácido acrílico, DMF

[0280] O Esquema 2 destaca a síntese geral de pirrolopirimidinas 3,4-dissubstituídas e pirrolopiridinas. A proteção de 1a como uma 2-(trimetilsilil) etoximetil (SEM) amina é realizada com cloreto de SEM e uma base forte como hidreto de sódio em um solvente como DMF ou THF que fornece 2a.

Suzuki ou acoplamento relacionado de 1b com o grupo R3 desejado como o éster boronato usando como catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf) Cl2) na presença de uma base fraco tal como carbonato de potássio em dioxano/água como a mistura de solvente fornece 2b.

Em alguns casos, o grupo R3 pode ser modificado adicionalmente após a reação de acoplamento por métodos conhecidos dos versados na técnica.

Um amino-heterociclo é adicionado a 2b por substituição nucleofílica aromática por meio de condições térmicas na presença de hidróxido de potássio em dioxano/água para dar 2c.

A desprotecção do carbamato e do éter SEM é conseguida tratando 2c com um ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno para dar 2d.

Tratamento de 2d com ácido acrílico e um agente de acoplamento de peptídeo, como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) na presença de uma base fraca, como diisopropiletilamina (DIEA) em DMF ou reação com cloreto de acriloil na presença de uma base de amina terciária, como trietilamina, em um solvente, como tetra-hidrofurano, fornece acrilamida 2e.

Esquema 2. Preparação de pirrolopirimidinas e pirrolidinas 3,4-dissubstituídas Dioxano/água Dioxano/água Ácido acrílico, DMF

[0281] O Esquema 3 destaca a síntese geral das pirrolopirimidinas 3-éster 4-substituídas e pirrolopiridinas. O amino-heterociclo é adicionado a 3a usando condições térmicas na presença de carbonato de potássio em dioxano/ água para dar 3b. A desprotecção do carbamato é conseguida tratando 3b com um ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno para dar 3c. O tratamento de 3c com ácido acrílico e um agente de acoplamento de peptídeo, como 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) na presença de uma base fraca, como diisopropiletilamina (DIEA) em DMF, fornece acrilamida 3d. Alternativamente, 3c pode ser acilado usando cloreto de acriloílana presença de uma base fraca tal como trietilamina em diclorometano para dar 3d.

Esquema 3. Preparação de pirrolopirimidinas 3-éster 4- substituídas e pirrolopiridinas.

Boc-Amina Dioxano/água Ácido acrílico, DCM

[0282] O Esquema 4 destaca a síntese geral das pirrolopirimidinas 3-éster 4-substituídas e pirrolopiridinas. O amino-heterociclo é adicionado a 3a por meio de substituição nucleofílica aromática sob condições térmicas na presença de carbonato de potássio em dioxano/água para dar 4a. A desprotecção do carbamato é conseguida tratando 4a com um ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno para dar 4b. O tratamento de 4b com ácido acrílico e um agente de acoplamento de peptídeo, como 1-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), na presença de uma base fraca, como diisopropiletilamina (DIEA) em DMF, fornece acrilamida 4c. Alternativamente, 4b pode ser acilado usando cloreto de acriloílana presença de uma base fraca tal como trietilamina em diclorometano para dar 4c.

Esquema 4. Preparação de pirrolopirimidinas 3-éster 4- substituídas e pirrolopiridinas.

Boc-Amina Dioxano/água Ácido acrílico, DCM

[0283] Esquema 5 destaca a síntese geral das pirrolopirimidinas 3,5-dissubstituídas e pirrolopirazinas. 5a protegido é sintetizado como no Esquema 1. Suzuki ou acoplamento relacionado de 5a com o grupo R3 desejado como o éster de boronato usando como catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf)Cl2) na presença de uma base fraca, como carbonato de potássio em dioxano/água, pois a mistura de solvente fornece 5b. Em alguns casos, o grupo R3 pode ser modificado adicionalmente após a reação de acoplamento por métodos conhecidos dos versados na técnica. O amino- heterociclo é adicionado a 5b usando condições de Buchwald ou Hartwig na presença de acetato de paládio como catalisador, um ligando como Xantphos, uma base como carbonato de césio em tolueno para dar 5c. A desprotecção do carbamato e dos grupos protectores SEM\ é conseguida tratando 5c com um ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) em cloreto de metileno seguido de acetato de sódio em etanol para dar 5d.

O tratamento de 5d com ácido acrílico e um agente de acoplamento de peptídeo, como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), na presença de uma base fraca, como diisopropiletilamina (DIEA) em DMF, fornece acrilamida 5e.

A sequência de adição dos substituintes R3 e R5 pode ser invertida.

Neste caso, o amino-heterociclo é adicionado a 5f usando condições de Buchwald ou Hartwig na presença de acetato de paládio como um catalisador, um ligante como Xantphos e uma base como carbonato de césio em tolueno para dar 5g.

A halogenação de 5g com NBS em DMF fornece bromo 5h.

Suzuki ou acoplamento relacionado de 5h com o grupo R3 desejado como o éster de boronato usando como catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf) Cl2) na presença de uma base fraco tal como carbonato de potássio em dioxano/água como a mistura de solvente fornece 5c.

Esquema 5. Preparação de pirrolopirimidinas 3,5- dissubstituídas e pirrolopirazinas.

Dioxano/água tolueno Ácido acrílico, DMF tolueno Dioxano/água

[0284] O Esquema 6 destaca a síntese de grupos R3 ceto e alquil selecionados ligados ao núcleo heteroaromático. Nesta sequência, a troca de halogênio de metal de 5a (ou Br) substituído com iodo é realizada e o ânion intermediário tratado com a amida de Weinreb do substituinte R3 desejado. Seguindo este procedimento geral, 6a é tratado com n-butil lítio em éter a -78°C seguido pela amida Weinreb apropriada para dar cetona 6b, ceto-cicloalquil 6f ou ceto-heterociclo 6d. Se desejado, esses produtos cetônicos podem ser posteriormente manipulados. Por exemplo, a cetona 6f pode ser tratada com brometo de metilmagnésio em THF para dar um álcool intermediário que é adicionalmente reduzido usando trietilsilano em uma mistura de TFA/DCM para dar alquil 6g.

Alternativamente, o ânion de 6a pode ser reagido com um aldeído em vez de uma amida de Weinreb para dar um álcool diretamente.

Neste caso, o ânion de 6a pode ser reagido com vários aldeídos, tais como 6i para dar álcool 6j.

O álcool pode ser removido, se desejado, usando trietilsilano em uma mistura de TFA/DCM para dar 6k.

Em todos os casos, o grupo de proteção de 6a pode ser selecionado como desejado por um versado na técnica.

Freqüentemente, um (SEM) ou grupo protetor de besilato é preferido.

A química delineada no esquema 6 pretende ser representativa com muito mais opções disponíveis para aqueles versados na técnica.

Esquema 6. Elaboração da posição R3 no núcleo heterocaromático

[0285] O esquema 7 destaca a síntese em que R3 é um grupo ciclopropil substituído ligado ao núcleo heterocíclico. Suzuki ou um acoplamento relacionado de 7a (X = Cl ou OMe) com o grupo R3 desejado como o éster boronato (7b) usando como catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf) Cl2) na presença de uma base fraca, como carbonato de potássio em dioxano/água, pois a mistura de solvente fornece 7c. A ciclopropanação de 7c pode ser realizada através de uma variedade de métodos, incluindo CH2I2 e Et2Zn, TMSCF3 com NaI e NMU KOH e Pd(OAc)2 para dar o ciclopropil substituído desejado 7d. Em muitos casos, o substituinte R ou R3-1 pode ser modificado por procedimentos convencionais como os conhecidos na técnica. Esquema 7. Elaboração da posição R3 para análogos de ciclopropil substituídos.

ou dioxano ou ou

[0286] O Esquema 8 destaca a síntese onde R3 é um grupo cicloalquil substituído fora do núcleo heteroaromático. Suzuki ou um acoplamento relacionado de 6a com o grupo R3 desejado como o éster boronato (8a) usando como catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloroplaládio (II) (Pd (dppf) Cl2) na presença de uma base fraca, como carbonato de potássio em dioxano/água, uma vez que a mistura de solvente fornece 8b. A hidrogenação de 8b usando hidrogênio, Pd/C em um solvente como o etanol fornece 8c. Alternativamente, 8b pode ser tratado com CH2I2 e Et2Zn sob condições de Simmons-Smith para formar o análogo bicíclico 8d.

Esquema 8. Elaboração da posição R3 para análogos de cicloalquil substituídos dioxano

[0287] A divulgação é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos. Exemplo 1: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato de etil

[0288] Etapa 1: Preparação de (R)-4-((1-(terc- butoxilcarbonil) piperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina carboxilato de etila:

Uma mistura de etil 4-cloro-7-H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato (0,150 g, 0,665 mmol), terc-butil (3R) -3- aminopiperidina-1-carboxilato (0,146 g, 0,731 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (0,346 mL, 1,99 mmol) em N-butanol (2 mL) foi aquecido a 135°C em um recipiente selado durante 1 hora. Nesta altura, a reação foi arrefecida e repartida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol e acetato de etila . As frações puras foram reunidas e concentradas para dar (R)-4-((1-(terc-butoxilcarbonil) piperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina carboxilato de etil como um óleo transparente ( 0,256 g, rendimento de 99%): MS (ES) m/z 390,3 (M + H).

[0289] Etapa 2: Preparação de (R)-4-(piperidin-3-ilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-5-carboxilato de etila: Para uma solução de etil (R)-4-((1-(terc-butoxilcarbonil) piperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina carboxilato (0,256 g, 0,657 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL, 13,1 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada à vacuo para dar (R)-4-(piperidin-3- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-5-carboxilato de etila como um óleo em rendimento quantitativo. O material foi transportado sem purificação adicional: (MS (ES) m/z 290,2 (M + H).

[0290] Etapa 3: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin- 3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato de etila: A uma solução de etil (R)-4-(piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato (0,190 g, 0,657 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,340 mL, 1,96 mmol). Separadamente, uma solução de ácido prop-2-enóico (0,066 mg, 0,919 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,190g, 0,985 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,340 mL, 1,96 mmol). Após 15 minutos à temperatura ambiente, a solução de ácido ativado foi adicionada à solução de amina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reação foi então retomada em acetato de etila e lavada com água e depois com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol e acetato de etila. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina-5-carboxilato de etila (90 mg, rendimento de

40% ): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (br s, 1 H), 8,58 (br d, J = 7,04 Hz, 1 H), 8,21 (br d, J = 11,35 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 6,49-6,89 (m, 1 H), 5,91-6,12 (m, 1 H), 5,42- 5,72 (m, 1 H), 4,11-4,35 (m, 3 H), 3,83 -4,08 (m, 1 H), 3,38- 3,72 (m, 3 H), 1,87-2,10 (m, 1 H), 1,63-1,86 (m, 2 H), 1,47- 1,62 (m, 1 H), 1,30 (t, J = 7,04 Hz, 3 H); MS (ES) m/z 344,3 (M + H). Exemplo 2: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato

[0291] Etapa 1: Preparação de etil 4-cloro-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato: A uma solução agitada de etil 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (4,00 g, 17,7 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada trietilamina (7,48 mL, 53,3 mmol) e N,N- dimetilaminopiridina (0,210 g, 1,77 mmol) à temperatura ambiente. Cloreto de benzeno sulfonil (4,00 g, 22,9 mmol) foi então adicionado gota a gota ao longo de 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi então lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer material em bruto que foi então purificado por purificador flash Combi com 20% de acetato de etila em hexano como um eluente para proporcionar etil 4- cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato como um sólido amarelo claro: (5,3 g, 82% de rendimento): MS (ES) m/z 366,3 (M + H)+1.

[0292] Etapa 2: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina-5-carboxilato A uma solução agitada de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (5,30 g, 14,5 mmol) em n- butanol (50 mL) foi adicionado benzil (2S, 5R) -5-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (4,53 g, 15,9 mmol) e N,N diisopropiletilamina. A mistura de reação foi aquecida a 130°C num tubo selado durante 16 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi deixada resfriar e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi então dissolvido em acetato de etila e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de anidro sódio e concentrada sob vácuo. O material em bruto foi purificado por purificador flash Combi com 50% de acetato de etila em hexano como um eluente para se obter benziletil 4- ((((3R, 6S)-1-((benziloxi)carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato como um sólido marrom pálido. (6,5 g, rendimento de 78%): MS (ES) m/z 578,1 (M + H)+1

[0293] Etapa 3: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato

N O Cbz NH O

N N N

H Para uma solução agitada benzil etil 4 - (((3R, 6S) -1 - ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina-5-carboxilato (6,50 g, 11,7 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (3,9 g, 35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter etil-4 -(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo claro (3,4 g, 69% de rendimento): MS (ES) m/z 438,1 (M+H)+1.

[0294] Etapa 4: Preparação de etil-4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-5- carboxilato Para uma solução purgada de nitrogênio de etil 4-(((3R, 6S) -

1-((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5 -carboxilato (3,4 g, 7,8 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (3 g). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h à temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em bruto desejado. O produto em bruto obtido foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação (2,35 g, rendimento de 100%): MS (ES) m/z 304,1 (M + H)+1.

[0295] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-((3-(1- ciclopropil-2-metoxietil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b]piridina-5-il)amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de etil 4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxilato (2,4 g, 7,92 mmol) em THF/água (60/40 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (3,3 mL, 23,7 mmol). Cloreto de acriloíla(0,76 mL, 9,5 mmol) foi então adicionado lentamente a 0°C. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica concentrada sob vácuo para fornecer material em bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica

(20% de MeOH em DCM) para se obter o composto do título puro como um sólido branco (1,14 g, rendimento de 40%): 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 12,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 6,81-6,74 (m, 1H), 6,1-6,05 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H), 4,29 (q, J1 = 6,8 Hz, 2H), 3,93 (bs, 1H), 2,64 (bs, 1H), 1,92 (bs, 1H), 1,71-1,64 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 358,0 (M + H). Exemplo 3: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato:

[0296] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 9. Esquema 9. Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxilato Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-4

[0297] Etapa 1: Preparação de propil 4-(((3R,6S)-1-

((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-ila)amino)-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato

N O Cbz NH O

N N N

SEM Em uma suspensão de carbonato de potássio (0,153 g, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados benziletil- 4-(((3R,6S)-1-((benziloxi)carbonil)-6-metilpiperidina -3-ila) amino)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-ácido carboxílico (Preparado pelo método descrito no Exemplo 4, Etapa 5 , 0,2 g, 0,37 mmol), brometo de n-propil (0,22 g, 1,85 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% de acetato de etila/hexano) para fornecer propil 4- (((3R,6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo (0,2 g, 93% de rendimento): MS (ES) m/z 582,5 (M+H).

[0298] Etapa 2: Preparação de propil 4 - (((3R, 6S) -1 - ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina -5-carboxilato

Para uma solução de propil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)-metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carboxilato (0,2 g, 0,34 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5 mL, 1M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (70% acetato de etil/hexano) para fornecer propil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5- carboxilato como um sólido branco (0,09 g, 58% de rendimento): MS (ES) m/z 452,4 (M + H).

[0299] Etapa 3: Propil 4-(((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilat Para uma solução de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (0,09 g, 0,2 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,05 g, 10 húmido p/p) sob atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer propil 4-(((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il) amino)- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,06 g, em bruto): MS (ES) m/z 318,1 (M + H).

[0300] Etapa 4: Preparação de propil 4-(((3R, 6S)-1- acriloil-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato Para uma solução agitada de propil 4-(((3R, 6S) -6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato (0,06 g, 0,188 mmol) em tetrahidrofurano: água (3: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,08 mL, 0,56 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,02 mL, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% metanol/diclorometano) para fornecer propil 4-(((3R, 6S)-1- acriloil-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,02 g, 20% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,74- 6,81 (m, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,5 ( br s, 3H), 4,2 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (bs, 1H), 1,91 (br s, 1H), 1,67-1,78 (m, 4H), 1,14-1,46 (m, J = 7,2 Hz, 5H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z 371,1,0 (M + H).

Exemplo 4: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato

[0301] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 10. Esquema 10. Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-acriloil- 6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carboxilato Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Etapa-4 Etapa-6 Etapa-5 Etapa-7 Etapa-8 Etapa-9

[0302] Etapa 1: Preparação de etil 4-cloro-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato

A uma solução agitada de etil 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (4,0 g, 17,7 mmol) em diclorometano (40 mL) foram adicionados trietilamina (7,48 mL, 53,28 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,77 mmol) seguida por cloreto de benzenossulfonilo (4 g, 22,88 mmol) gota a gota ao longo de um período de 10 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etil/hexano) para fornecer etil 4-cloro-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo claro (5,3 g, rendimento de 82%): MS (ES) m/z 366,3 (M + H).

[0303] Etapa 2: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidina-5-carboxilato A uma solução agitada de etil 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (5,3 g, 14,5 mmol) em n-butanol (50 mL) foram adicionados benzil ( 2S, 5R) -5- amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (4,53 g, 15,9 mmol), N, N-diisopropiletilamina (10,1 mL, 58 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 130°C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etil/hexano) para fornecer benziletil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)6-metil-piperidin-3-il)amino)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido castanho pálido (6,5 g, 77,6% de rendimento): MS (ES) m/z 578,1 (M + H).

[0304] Etapa 3: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina -5-carboxilato Para uma solução agitada de benziletil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidina-5-carboxilato (6,5 g, 11,69 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (3,9 g, 35 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo para fornecer etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo claro (3,4 g, 69% de rendimento): MS (ES) m/z 438,1 (M + H).

[0305] Etapa 4: Preparação de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carboxilato Para uma suspensão de hidreto de sódio (0,12 g, 3,29 mmol) em N, N-dimetilformamida (30 mL) etil 4-((((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (1,2 g, 2,74 mmol) foi adicionado a 0°C. A suspensão foi agitada durante 15 minutos e depois cloreto de 2-(trimetilsilil) etoximetila (0,55 g, 3,29 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% de acetato de etila/hexano) para fornecer etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,9 g, 58% de rendimento): MS (ES) m/z 568,2 ( M + H).

[0306] Etapa 5: Preparação de 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- ácido carboxílico

Para uma solução agitada de etil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (0,85 g, 1,49 mmol) em tetra-hidrofurano: metanol (10: 10 mL) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (0,63 g, 14,9 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Os voláteis foram removidos à vacuo e o resíduo foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico 1 N (pH = ~ 4). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer 4-((((3R, 6S) - 1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3 -il) amino)-7- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-ácido carboxílico como um sólido branco (0,75 g, 93,7% de rendimento): MS (ES) m/z 540,2 (M + H).

[0307] Etapa 6: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi)carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato Para uma suspensão de carbonato de potássio (0,19 g, 1,39 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7- ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-

5-ácido carboxílico (0,25 g, 0,46 mmol) e brometo de isopropil (0,13 mL, 1,39 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etil/hexano) para fornecer isopropil 4-(((3R, 6S)-1-(benziloxi) carbonil)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo pálido (0,2 g, 74,3% de rendimento): MS (ES) m/z 582,5 (M + H).

[0308] Etapa 7: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina -5-carboxilato Para uma solução de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (0,2 g, 0,34 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5 mL, 1 M em tetrahidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (70% acetato de etila/hexano) para fornecer isopropil

4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H -pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,1 g, 64% de rendimento): MS (ES) m/z 452,2 (M + H).

[0309] Etapa 8: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S) -6- metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato Para uma solução de isopropil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato (0,1 g, 0,22 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,05 g, 10 húmido p/p) sob atmosfera de azoto. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer isopropil 4-(((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,08 g, em bruto): MS (ES) m/z 318,3 (M + H).

[0310] Etapa 9: Preparação de isopropil 4-(((3R, 6S)-1- acriloil-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato A uma solução de isopropil 4-(((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3- il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato (0,08 g, 0,25 mmol) em tetrahidrofurano:água (3: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 0,75 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,018 mL, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) a 0°C e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% metanol/diclorometano) para fornecer isopropil 4- (((3R, 6S)-1-acriloil-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,02 g, rendimento de 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,41 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,74-6,81 (dd , J1 = 10,8 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 6,05-6,09 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,10-5,16 (m , 1H), 4,5 (br s, 3H), 3,93 (br s, 1H), 1,92 (br s, 1H), 1,71-1,68 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,16 -1,21 (m, 3H); MS (ES) m/z 372,3 (M + H). Exemplo 5: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopropanocarbonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona

[0311] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 34.

Esquema 34

O Cl HO O Br Cl Cl N Boc NH2

N H N

N Éter n-BuLi, Ether periodinano Dess-Martin de NMP N N Dess-Martin N -78 °C, 0.5 h N N periodinane N 180 °C, 4 h

SEM DCM SEM

SEM Etapa-1 0 °C- rt, 1 h Etapa-3 Step-3 Step-1 Etapa-2 Step-2

N O N O Boc NH Boc NH TBAF, THF emdioxan, 4M HCl in dioxano N 80 °C, 16 h N DCM Etapa-4 Step-4 0 °C- rt, 16 h

N N N N H Etapa-5 Step-5

SEM Cl

N O ClH.HN O O NH

NH O

N N THF : H2O, (7:1) Et3N, 0 °C, 15 min N N

N N H H Etapa-6 Step-6

[0312] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclopropil) metanol Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no exemplo 7,2 g, 5,52 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado n-butil lítio (5,17 mL, 8,28 mmol, 1 M em hexano) a -78°C e agitado durante 0,5 horas. Em seguida, uma solução de ciclopropano carbaldeído (0,64 mL, 8,28 mmol) em éter dietílico (3 mL) foi adicionada a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il)-(ciclopropil)metanol como um líquido marrom (1,2 g, 53% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,50 (t , J = 7,6 Hz, 2H), 1,31-1,32 (m, 1H), 0,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,34-0,44 (m, 4H), 0,03 (s, 9H); MS (ES) m/z 354,0 (M + H).

[0313] Etapa 2: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclopropil) metanona Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopropil) -metanol (1,2 g, 3,39 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado (2,1 g, 5,09 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il)(ciclopropil) metanona como um líquido marrom (0,5 g, 45% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,62 (s, 2H ), 3,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,50-1,54 (m, 1H), 0,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,48-0,59 (m, 4H), 0,08 (s, 9H); MS (ES) m/z 352,1 (M + H).

[0314] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanona (0,5 g, 1,42 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (30 mL) foi adicionado tert-butil(R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,34 g, 1,70 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 180°C durante 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (27% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1- carboxilato (0,6 g, em bruto) como um líquido castanho: MS (ES) m/z 516,2 (M + H).

[0315] Etapa 4: Preparação de terc-butil(R)-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato

A uma solução agitada de terc-butil(R)-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1- carboxilato (0,6 g, 1,16 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (10 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5-(ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,17 g, 39% de rendimento): MS (ES) m/z 386,2 (M + H).

[0316] Etapa 5: Preparação de cloridrato de (R)-ciclopropil (4- (piperidin-3-ilamino) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) metanona Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,17 g, 0,44 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,1 mL, 4,41 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer cloridrato de (R)-ciclopropil(4-(piperidin-3- ilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) metanona como um sólido esbranquiçado (0,17 g, bruto): MS (ES) m/z 286,1 (M + H).

[0317] Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloridrato de (R)-ciclopropil(4- (piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) metanona (0,17 g, 0,52 mmol) em tetrahidrofurano: água (10: 6 mL) foi adicionada trietilamina (0,22 mL, 1,58 mmol) seguida pela adição de cloreto de acriloíla(0,04 g, 0,42 mmol) a 0 ° C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) para fornecer (R) -1- (3 - ((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,03 g, rendimento de 18%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C): δ 12,2 (s, 1H), 9,07-9,09 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,93-5,97 (m, 1H), 5,50-5,53 (m, 1H ), 4,15 (b, 1H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,37-

3,47 (m, 2H), 2,75-2,76 (m, 1H), 1,98-2,01 (m , 1H), 1,78- 1,79 (m, 1H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,51-1,57 (m, 1H), 1,01-1,02 (m, 2H), 0,92-0,95 (m, 2H); MS (ES) m/z 340,0 (M + H). Exemplo 6: Preparação de (R)-1-(3-((5-(ciclopentanocarbonil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2- en-1-ona

[0318] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 11. Esquema 11. Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopentanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Etapa-1 Etapa-2 no dioxano Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5

[0319] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-

il) (ciclopentil) metanona Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopentil) metanol (preparado pelo método descrito no Exemplo 13, 1,5 g, 3,93 mmol) em diclorometano (20 mL), resfriado a 0°C e foi adicionado clorocromato de piridínio (1,48 g, 5,90 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e tiossulfato de sódio e extraído com diclorometano (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (22% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il)(ciclopentil) metanona como um líquido marrom (1 g, 72% de rendimento): MS (ES) m/z 380 (M + H).

[0320] Etapa 2: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopentil) metanona (1 g, 2,63 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado

(R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil (0,789 g, 3,94 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 180°C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% acetato de etila/hexano) para terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentanocarbonil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um líquido marrom (0,5 g, 38,46% de rendimento): MS (ES) m/z 530 (M + H).

[0321] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclopentanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato A uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentanocarbonil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,5 g, 0,94 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (8 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5-(ciclopentanocarbonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,25 g, 63% de rendimento): MS (ES) m/z 414 (M + H).

[0322] Etapa 4: Preparação de (R)-ciclopentil (4- (piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) metanona - cloridrato Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentanocarbonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,25 g, 0,60 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2,5 mL, 6,05 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)-ciclopentil (4- (piperidin- 3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) metanona cloridrato como um sólido esbranquiçado (0,15 g, bruto): MS (ES) m/z 314 (M + H).

[0323] Etapa 5: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopentanocarbonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en-1-ona A uma solução de cloridrato de (R) -ciclopentil (4- (piperidin-3-ilamino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il)

metanona (0,15 g, 0,47 mmol) em tetrahidrofurano: água ( 10: 6 mL) e resfriado a 0°C foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 0,96 mmol), uma solução de cloreto de acriloil (0,07 mL, 0,86 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer (R)-1-(3-((5- (ciclopentano-carbonil) -7H-pirrolo [2,3-2015] pirimidin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,04 g, rendimento de 23%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90 ° C) δ 12,2 (s , 1H), 9,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 15,2 Hz, 1H), 5,93 - 5,98 (m, 1H), 5,51 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,94 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,03-3,49 (m, 2H), 2,00- 2,05 (m, 1H), 1,81-1,85 (m, 3H), 1,53-1,79 (m, 8H); MS (ES) m/z 368,4 (M + H). Exemplo 7: Preparação de 1-(3-((5- (ciclopropanocarbonil) - 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) azetidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0324] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 12. Esquema 12. Preparação de 1-(3-((5-(ciclopropanocarbonil) -

7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) azetidin-1-il) prop- 2-en-1-ona: Éter Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 periodinano de Dess-Martin Etapa-5 Etapa-6 Etapa-4 em dioxano Etapa-8 Etapa-7

[0325] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina: A uma solução agitada de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (5 g, 32,67 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (6,9 g 39,21 mmol) e a mistura foram agitadas a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada à vacuo. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 5-bromo-4-cloro-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido marrom (7,7 g, em bruto): 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) ô 12,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,92 (s, 1H); MS (ES) m/z 231,9 (M + 2H).

[0326] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma suspensão de hidreto de sódio (5 g, 21,55 mmol) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 5-bromo-4-cloro-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (5 g 21,55 mmol) a 0°C e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguida pela adição de cloreto de 2- (trimetilsilil) etoximetila (4,58 mL, 25,86 mmol) após arrefecimento a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer 5-bromo-4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido esbranquiçado (4,5 g, 58% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,51 ( t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H); MS (ES) m/z 362,0 (M + H).

[0327] Etapa 3: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclopropil) metanol

Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (2 g, 5,52 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado n- butil-lítio (5,17 mL, 8,28 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e agitado durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,64 mL, 8,28 mmol) em éter dietílico (3 mL) foi adicionada a -78°C e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (32% acetato de etil/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il) (ciclopropil) metanol como um líquido marrom (1,2 g, rendimento de 61%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,61 (s, 2H ), 5,11 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,31-1,32 (m, 1H), 0,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,34 -0,44 (m, 4H), 0,03 (s, 9H); MS (ES) m/z 354,1 (M + H).

[0328] Etapa 4: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) (ciclopropil) metanona

Para uma solução agitada de (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanol (1,2 g, 3,39 mmol ) em diclorometano (20 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2,1 g, 5,09 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado, tiossulfato de sódio e extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il) (ciclopropil) metanona como um líquido marrom (0,5 g, 45% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,62 (s, 2H ), 3,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,50-1,54 (m, 1H), 0,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,48-0,59 (m, 4H), 0,08 (s, 9H) ; MS (ES) m/z 352,1 (M + H).

[0329] Etapa 5: Preparação de terc-butil 3 - ((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)azetidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanona (0,45 g, 1,28 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (30 mL) foi adicionado terc-butil 3-aminoazetidina-1-carboxilato (0,33 g, 1,92 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)azetidina-1-carboxilato como um líquido marrom (0,4 g, rendimento de 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,72-4,76 (m, 1H), 4,22-4,24 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 2H), 3,56 (t , J = 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,82 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,14-1,17 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H); MS (ES) m/z 488,2 (M + H).

[0330] Etapa 6: Preparação de terc-butil-3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) azetidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) azetidina-1- carboxilato (0,4 g, 0,82 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (8 mL, solução 1 M em tetrahidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil 3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) azetidina- 1-carboxilato como um sólido esbranquiçado (0,2 g, rendimento de 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 4,70 (br s, 1H), 4,21-4,22 (m, 2H), 3,68-3,70 (m, 2H), 1,56-157 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,06 -1,08 (m, 2H), 0,90-0,96 (m, 2H); MS (ES) m/z 358,1 (M + H).

[0331] Etapa 7: Preparação de cloridrato de (4-(azetidin-3- ilamino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanona Para uma solução agitada de terc-butil 3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) azetidina-1-carboxilato (0,2 g, 0,56 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (1,4 mL, 56,02 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer cloridrato de (4-(azetidin-3-ilamino) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il)(ciclopropil) metanona como um sólido esbranquiçado (0,15 g, rendimento de 94%): MS (ES) m/z 258,1 (M + H).

[0332] Etapa 8: Preparação de 1-(3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)

amino) azetidin-1-il) prop-2-en-1-ona

A uma solução agitada de cloridrato de (4-(azetidin-3- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)(ciclopropil) metanona (0,15 g, 0,51 mmol) em tetrahidrofurano: água (10 : 6 mL) foi adicionada trietilamina (0,22 mL, 1,53 mmol) seguida pela adição de cloreto de acriloíla (0,04 g, 0,40 mmol) a 0°C e agitada durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC preparativa para fornecer 1-(3-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,04 g, 27%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (s, 1H ), 9,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,33- 6,36 (m, 1H), 6,29-6,31 (m, 1H), 5,64-5,66 ( m, 1H), 4,76- 4,83 (m, 1H), 4,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H) 4,31 (t, J = 10 Hz, 1H), 4,04-4,07 (m, 1H), 3,74-3,78 ( m, 1H), 2,81-2,86 (m, 1H), 1,01-1,06 (m, 2H), 0,94-0,97 (m, 2H); MS (ES) m/z 312,1 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: ZORBAX XDB C-18 (150 mm X 4,6 mm X 5μm)

Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção: 3,129 minutos. Exemplo 8: Preparação de (R)-1-(3-((3-(3-metoxipropanoil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

O N O NH O N N H

[0333] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 13.

Esquema 13. Preparação de (R)-1-(3-((3-(3-metoxipropanoil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 em dioxano Etapa-5 Etapa-4 minutos Etapa-6

[0334] Etapa 1: Preparação de 1-(4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) -3-cloropropan-1-ona A uma solução de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (5,0 g, 25,37 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (10,12 g, 50,74 mmol) em porções a 0°C por 50 minutos na mesma temperatura. Em seguida, cloreto de 3- cloropropanoílo (4,8 mL, 76,11 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C, aquecido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O sólido obtido foi dissolvido em metanol e foi adicionada trietilamina (30 mL) e a solução foi agitada a 65°C durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo, o sólido branco foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e seco para fornecer 1- (4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) -3- cloropropan- 1-ona como um sólido castanho (4,5 g, 61,8%): MS (ES) m/z 286,9 (M + H).

[0335] Etapa 2: Preparação de 1- (4-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) -3-metoxipropan-1-ona

O

O Br

N N

H Uma suspensão de 1- (4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) -3-cloropropan-1-ona (3,0 g, 10,43 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado de potássio iodeto (2,6 g, 15,64 mmol) e agitado a 70°C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foram dissolvidos em metanol a 10% em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto em bruto foi lavado com éter dietílico e n-pentano para fornecer 1-(4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-3-metoxipropan-1-ona como um sólido amarelo ( 1,4 g, 47% de rendimento): MS (ES) m/z 285,0 (M + H).

[0336] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-bromo-3- (3- metoxipropanoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-1-carboxilato

A uma suspensão de 1- (4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il)-3-metoxipropan-1-ona (1,4 g, 4,94 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado trietilamina (2,0 mL, 14,83 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,06 g, 0,49 mmol) e di- terc-butildicarbonato (1,7 mL, 7,41 mmol) a 0 ° C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etil/hexano) para fornecer terc-butil 4-bromo-3- (3-metoxipropanoil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridina-1-carboxilato como um óleo viscoso castanho (0,8 g, rendimento de 42%): MS (ES) m/z 385,0 (M + H).

[0337] Etapa 4: Preparação de terc-butil (R)-4-((1-(terc- butoxicarbonil) piperidin-3-il) amino)-3-(3-metoxipropanoil) -1H-pirrolo [2,3 -b] piridina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 4-bromo-3- (3- metoxipropanoil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-1-carboxilato (0,3 g, 0,78 mmol) em N, N-dimetilsulfóxido (3 mL) foi adicionado (R) -3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil (0,62 g, 3,14 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (R) -4 - ((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il) amino)-3-(3-metoxi - propanoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-1-carboxilato como uma massa pegajosa marrom pálida (0,2 g, 50% de rendimento): MS (ES) m/z 403,2 (M + H).

[0338] Etapa 5: Preparação de (R)-3-metoxi-1-(4- (piperidin-3-ilamino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il)propan-1-ona cloridrato Para uma solução agitada de terc-butil (R)-4-((1- (tert- butoxicarbonil) piperidin-3-il)amino)-3-(3-metoxipropanoil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-1-carboxilato (0,4 g, 0,795 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (10 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)-3-metoxi-1-(4-(piperidin-3- ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-cloridrato de 3-il) propan- 1-ona (0,35 g, bruto): MS (ES) m/z 303,1 (M + H).

[0339] Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((3-(3- metoxipropanoil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)amino) piperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

A uma solução de cloridrato de (R)-3-metoxi-1- (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) propan- 1-ona (0,12 g, 0,32 mmol) em tetrahidrofurano: água (7: 3 mL) foi adicionada trietilamina (0,13 mL, 0,96 mmol) e seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,02 mL, 0,24 mmol) em tetrahidrofurano (0,4 mL) a 0°C e agitado por 15 minutos.

Em seguida, a mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) e ainda purificado usando HPLC preparativa para fornecer (R)-1-(3-((3-(3-metoxipropanoil) - 1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il)amino)piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona como um sólido branco (0,06 g, 5,5% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, em 80°C) δ 12,0 (br s, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,55-6,75 (m, 1H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,48-5,62 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 1H), 3,65-3,80 (m , 4H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 1H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 1H); MS (ES) m/z 357,4 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): Metanol Taxa de fluxo: 1,0 mL / min (45:55)

Tempo de retenção: 3,186 minutos. Exemplo 9: Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2- en-1-one

[0340] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (400 mg, 2,62 mmol) em 1,5 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de alumínio (2,43 g, 18,3 mmol). Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (236 µL, 2,62 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução saturada de sais de Rochelle. A solução foi agitada rapidamente durante uma hora. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (580 mg, 2,62 mmol): MS (ES) m/z 221 (M + H )

[0341] Etapa 2: Preparação de terc-butil (3R)-3-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidina-1-carboxilato

A uma solução de 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina da etapa 1 (95 mg, 0,430 mmol) em N- metilpirrolidina (2 mL) foi adicionado terc-butil (3R) - 3- aminopiperidina-1-carboxilato (258 mg, 1,29 mmol) e trietilamina (59,9 µL, 0,431 mmol). A solução foi tratada com radiação de microondas a 130°C por um total de 13 horas. Após arrefecimento, a solução foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado usando cromatografia de fase normal (acetato de etila/heptano). O material desejado foi coletado e concentrado para fornecer terc-butil (3R)-3-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidina-1-carboxilato (20,0 mg , 0,052 mmol) como um óleo amarelo claro: MS (ES) m/z 385 (M + H).

[0342] Etapa 3: Preparação de 1-[(3R)-3-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidin-1-il] prop-2 -en-1-ona A uma solução de terc-butil (3R)-3-({3-ciclopropanocarbonil- 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il}amino) piperidina-1- carboxilato da etapa 2 (20 mg, 0,0520 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução foi agitada durante duas horas e concentrada à vacuo.

O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e foi adicionada trietilamina (18,0 µL, 0,130 mmol). A esta solução foi adicionada uma solução de cloridrato de N-[3- (dimetilamino) propil] propanimidamida (12,0 mg, 0,0624 mmol), ácido prop-2-enóico (3,55 µL, 0,0520 mmol) e trietilamina (18,0 µL, 0,130 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e concentrada. O material em bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (diclorometano/metanol) para fornecer 1-[(3R)-3-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidina -1-il] prop-2- en-1-ona (4,5 mg, 0,013 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (br s, 1H), 8,85-9,02 (m, 1H), 8,43 - 8,52 (m, 1H), 7,84-7,93 (m, 1H), 6,48-6,89 (m, 1H), 5,86-6,16 (m, 1H), 5,40-5,72 (m, 1H), 4,38-4,64 (m , 1H), 4,08-4,34 (m, 1H), 3,52-3,91 (m, 2H), 3,38-3,51 (m, 1H), 2,96-3,12 (m, 1H), 1,91-2,10 (m, 1H), 1,36 -1,91 (m, 3H), 0,86-1,05 (m, 4H); MS (ES) m/z 339 (M + H). Exemplo 10: Preparação de 1-(4-((3-(ciclopropanocarbonil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1- 1

[0343] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina

A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (400 mg, 2,62 mmol) em 1,5 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de alumínio (2,43 g, 18,3 mmol). Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (236 µL, 2,62 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução saturada de sais de Rochelle. A solução foi agitada rapidamente durante uma hora. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (580 mg, 2,62 mmol): MS (ES) m/z 221 (M + H)

[0344] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidina-1-carboxilato A uma solução de 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina da etapa 1 (50 mg, 0,2265 mmol) em N- metilpirrolidina (2 mL) foi adicionado tert-butil 4- aminopiperidina-1-carboxilato (136 mg, 0,680 mmol) e trietilamina (31,5 µL, 0,227 mmol). A solução foi tratada com radiação de microondas a 130°C durante 19 horas. Após arrefecimento, a solução resultante foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (diclorometano/metanol). O material desejado foi coletado e concentrado para fornecer terc-butil 4-({3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidina-1-carboxilato (36,0 mg, 0,0936 mmol) como um óleo amarelo claro: MS (ES) m/z 385 (M + H).

[0345] Etapa 3: Preparação de 1-[4-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidin-1-il] prop-2-en-1-ona A uma solução de terc-butil 4-({3-ciclopropanocarbonil-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il}amino)piperidina-1-carboxilato da etapa 2 (36 mg, 0,0936 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução foi agitada durante duas horas e concentrada à vacuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) e foi adicionada trietilamina (32,5 µL, 0,234 mmol). A esta solução foi adicionada uma solução de cloridrato de N-[3-(dimetilamino) propil] propanimidamida (21,7 mg, 0,112 mmol), ácido prop-2- enóico (6,41 µL, 0,0936 mmol) e trietilamina (32,5 µL, 0,234 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e concentrada. O material em bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (diclorometano/metanol) para fornecer 1-[4-({3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il} amino) piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona (7,50 mg, 0,0222 mmol): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,16-12,33 (m, 1H), 8,88-8,99 (m, 1H), 8,48 ( s, 1H), 8,24-8,32 (m, 1H), 7,82-7,90 (m, 1H), 6,78-6,89 (m, 1H), 6,04-6,17 (m, 1H), 5,59-5,73 (m, 1H), 4,40-4,64 (m, 1H), 4,07-4,22 (m, 1H), 3,64-4,01 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 2,93-3,16 (m, 1H), 2,70-2,88 (m , 1H), 1,91-2,07 (m, 1H), 1,23-1,49 (m, 2H), 0,78-1,05 (m, 4H); MS (ES) m/z 339 (M + H). Exemplos 11 e 12: Preparação de 1-((R)-3-((5-((S)-tetra- hidrofuran-3-carbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0346] Os compostos do título foram preparados pelos métodos descritos no Esquema 14.

Esquema 14. Preparação de 1-((R)-3-((5-((S) -tetrahidrofuran- 3-carbonil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona éter Etapa-1 Etapa-2 Em Dioxano Etapa-3 Etapa-5 Etapa-4 Sintese de N-metoxi-N-metiltetrahidrofurano-3-carboxamida

[0347] Preparação de N-metoxi-N-metiltetrahidrofurano-3- carboxamida A uma solução agitada de ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico (1 g, 8,61 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado cloridrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2g, 21,52 mmol) e trietilamina (3 mL, 30,14 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada 10 minutos e, em seguida, solução de anidrido propilfosfônico (50% em acetato de etila) (10 mL, 34,44 mmol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à vacuo para fornecer N- metoxi-N-metiltetrahidrofurano-3-carboxamida como um líquido marrom (1,2 g, rendimento de 92%): MS (ES) m/z 160 (M + H).

[0348] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) (tetrahidrofuran-3-il) metanona Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 1,4 g , 3,86 mmol) em éter dietílico (20 mL) foi adicionado n-butil lítio (3,6 mL, 5,80 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas e, em seguida, foi adicionada uma solução de N-metoxi-N-metil-tetra-hidrofurano-3-carboxamida (0,84 mL, 5,80 mmol) em éter dietílico (2 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a essa temperatura. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (tetra-hidrofuran-3-il) metanona como um líquido marrom (1,0 g, rendimento de 68%): MS (ES) m/z 381,0 (M + H).

[0349] Etapa 2: Preparação de terc-butil (3R) -3 - ((5- (tetra-hidrofuran-3-carbonil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) (tetrahidrofuran-3-il) metanona (0,85 g, 2,23 mmol) em N- metil-2-pirrolidona (15 mL) foi adicionado terc-butil (R) -3- aminopiperidina-1-carboxilato (0,67 g, 3,34 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado em 180°C durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (3R)-3-((5-(tetrahidrofurano-3-carbonil) -7-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido marrom (0,75 g, 62% de rendimento): MS (ES) m/z 546 (M + H).

[0350] Etapa-3: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5- (tetra-hidrofuran-3-carbonil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidina- 1-carboxilato

A uma solução agitada de terc-butil (3R)-3-((5-(tetra- hidrofuran-3-carbonil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1- carboxilato (0,75 g, 1,37 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (8 mL, 1 M em tetrahidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C por 16 horas. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (3R)-3-((5-(tetra-hidrofuran-3-carbonil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um líquido amarelo (0,6 g, 79% de rendimento): MS (ES) m/z 416 (M + H).

[0351] Etapa 4: Preparação de (4-(((R)-piperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (tetrahidrofuran-3- il) metanona cloridrato Para uma solução agitada de terc-butil (3R)-3-((5- (tetra- hidrofuran-3-carbonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-piperidina-1-carboxilato (0,60 g, 1,44 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2,5 mL, 6,05 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (4-(((R)-piperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-5-il)cloreto de hidrogênio de (tetra-hidrofuran- 3-il) metanona como um sólido esbranquiçado (1,0 g, em bruto): MS (ES) m/z 316 (M + H). O produto bruto foi encaminhado para a próxima etapa.

[0352] Etapa 5: Preparação de 1-((3R)-3-((5- (tetra- hidrofuran-3-carbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1 -il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloreto de hidrogênio de (4 - (((R)-piperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (tetrahidrofuran-3-il) metanona ( 0,5 g, 1,58 mmol) em tetrahidrofurano: água (7,0: 3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,48 mL, 0,4,75 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,25 mL, 2,85 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC preparativa para fornecer 1-((3R)-3-((5-(tetrahidrofurano-3-carbonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il)prop-2- en-1-ona como um sólido esbranquiçado (0,1 g, rendimento de

23%). Método de preparação para HPLC: Coluna: X-Bridge C18 (100 mm X 4,6 mm X 3,5 mm) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): Metanol Taxa de fluxo: 1,0 mL / min T /% B: 0/20, 8/50, 12/80, 14/20, 15/20 Exemplo 11: 1 - ((R) -3 - ((5- (tetrahidrofuran-3-carbonil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0353] Configuração absoluta do centro estereogênico de tetra-hidrofurano desconhecido, mas oposto ao Exemplo 12.

[0354] O composto do título foi isolado como um sólido esbranquiçado (0,02 g, 3,4%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (br s, 1H), 9,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,94 (t, J = 14,8 Hz, 1H), 5,47-5,60 (m, 1H), 4,09-4,16 (m , 1H), 4,0-4,07 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,64-3,87 (m, 3H), 3,45-3,27 (br s, 2H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,52-1,54 (m, 1H), 1,21 (br s, 1H); MS (ES) m/z 370,0 (M + H). Tempo de retenção: 9,46 minutos. Exemplo 12: 1-((R) -3 - ((5- (tetra-hidrofuran-3-carbonil) - 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0355] Configuração absoluta do centro estereogênico de tetra-hidrofurano desconhecido, mas oposto ao Exemplo 11.

[0356] O composto do título foi isolado como um sólido esbranquiçado (0,01 g, rendimento de 2%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) δ 8,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,95 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,51-5,52 (m, 1H), 4,16 -4,18 (m, 1H), 3,93-4,04 (m, 3H), 3,63-3,80 (m, 4H), 3,05-3,48 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,56-1,81 (m, 3H); MS (ES) m/z 370,0 (M + H). Tempo de retenção: 9,905 minutos. Exemplo 13: Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopentanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona

[0357] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 15. Esquema 15. Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopentanocarbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona éter dietílico Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Em dioxano Etapa-5 Etapa-4

[0358] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) (ciclopentil) metanona A uma solução agitada de 3-bromo-4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 4 g, 8,28 mmol) em éter dietílico (50 mL) foi adicionado n - butilítio (8,28 mL, 66,5 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C seguido pela adição de N-metoxi-N-metilciclo- pentanocarboxamida (2,59 g, 16,56 mmol) em éter dietílico (4 mL) e agitado durante 1 hora a mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (ciclopentil) metanona como um líquido amarelo (2,3 g, 55% de rendimento): MS (ES) m/z 379,1 (M + H).

[0359] Etapa 2: Preparação de terc-butil (R)-3-((3- (ciclopentanocarbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato

Para uma solução de (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) (ciclopentil) metanona (1,5 g, 3,96 mmol) em N-metilpirrolidona (10 mL) foi adicionado (R) -3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butil (0,95 g, 4,76 mmol), a mistura foi aquecida em um tubo selado a 150°C por 12 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% de acetato de etil/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3-((3- (ciclopentanocarbonil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um sólido amarelo pálido (1,2 g, bruto): MS (ES) m/z 543,3 (M + H).

[0360] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R)-3-((3- (ciclopentanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato A uma solução de terc-butil (R)-3-((3- (ciclopentanocarbonil) -1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il ) amino) piperidina-1-carboxilato (0,7 g, 1,29 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (13 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 12 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((3-(ciclopentanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido de cor marrom (0,28 g, rendimento bruto): MS (ES) m/z 413,2 [M + H].

[0361] Etapa 4: Preparação de cloridrato de (R) - ciclopentil (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona A uma solução de terc-butil (R)-3-((3- (ciclopentanocarbonil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,28 g) em diclorometano (4 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)-ciclopentil (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona cloridrato como um sólido amarelo pálido (0,26 g, bruto): MS (ES) m/z 313,1 [M + H].

[0362] Etapa 5: Preparação de (R)-(4-((1-(buta-1,3-dienil) piperidina-3-il)amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- il) ciclopentil) metanona

A uma solução agitada de cloridrato de (R) -ciclopentil (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-il) metanona (0,1 g, 0,28 mmol) em tetrahidrofurano: água (8: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,08 mL, 0,57 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,01 g, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (0,2 mL) a 0°C e agitada durante 5 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer (R)-(4-((1- (buta-1,3- dienil) piperidina-3-il) amino-1H-pirrolo [2, 3-b] piridina- 3-il)ciclopentil) metanona como um sólido branco (0,02 g, 17%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H,), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,72- 6,82 (m, 1H), 6,48-6,60 (m, 1H), 6,24-6,29 (m, 1H), 5,90-6,09 (m, 2H), 5,63-5,66 (m, 1H), 5,49-5,50 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 1H), 3,68-3,79 (m, 2H), 3,46- 3,60 (m, 2H), 2,86-2,99 (s, 1H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,59-1,83 (m, 8H); MS (ES) m/z 367,1 (M + H). Exemplo 14: Preparação de (R)-1-(3-((3-(1-metilciclopropano- 1-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidina- 1- il) prop-2-en-1-ona

[0363] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 16.

Esquema 16. Preparação de (R)-1-(3-((3-(1-metilciclopropano- 1-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidina- 1- il) prop-2-en-1-ona n-BuLi éter dietílico -78 ºC, 1h Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Em dioxano 15 minutos Etapa-4 Etapa-5

[0364] Preparação de N-metoxi-N, 1-dimetilciclopropano-1- carboxamida Uma solução de ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (2,0 g, 19,99 mmol) e carbonildiimidazol (3,55 g, 21,92 mmol) em diclorometano (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida N, O-dimetilhidroxilamina (2,14 g, 21,99 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (21% acetato de etil/hexano) para fornecer N-metoxi-N, 1- dimetilciclopropano-1-carboxamida como um líquido incolor (1,55 g, 52% de rendimento): MS (ES) m/z 144,1 (M + H).

[0365] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-

il) (1-metilciclopropil) metanona Para uma solução de 3-bromo-4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 1,5 g, 4,16 mmol) em éter dietílico (40 mL) foi adicionado n-butil lítio (3,87 mL, 6,24 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e agitado durante 0,5 horas. Em seguida, uma solução de N-metoxi-N, O-dimetilciclopropano- 1-carboxamida (0,89 g, 6,24 mmol) em éter dietílico (40 mL) foi adicionada a -78°C e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil)-etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 3- il)(1-metilciclopropil)metanona como um sólido pegajoso amarelo (1,0 g, 66% de rendimento): MS (ES) m/z 365,1 (M + H).

[0366] Etapa 2: Preparação de terc-butil (R)-3-((3- (1- metilciclopropano-1-carbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-pirrolo- [ 2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina- 1-carboxilato Para uma solução agitada de (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil)

etoxi) metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) (1-metilciclo- propil) metanona (1.1 g, 3,02 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (20 mL) foi adicionado terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato (1,5 g, 7,55 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,57 mL, 9,06 mmol) e a mistura foi aquecida num tubo selado a 150°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((3-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido pegajoso amarelo (0,52 g, rendimento de 33%): MS (ES) m/z 529,3 (M + H).

[0367] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R)-3-((3-(1- metilciclopropano-1-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidina -1-carboxilato A uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((3-(1- metilciclopropano-1-carbonil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,52 g, 0,98 mmol) em tetrahidrofurano (8 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (8 mL, 1 M em tetrahidrofurano) e a solução aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((3-(1-metilciclopropano-1-carbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido amarelo (0,26 g, 67% de rendimento): MS (ES) m/z 399,2 (M + H).

[0368] Etapa 4: Preparação de (R)-(1-metilciclopropil) (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il) metanona Para uma solução de terc-butil (R)-3-((3-(1- metilciclopropano-1-carbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,26 g, 0,65 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (6,0 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)-(1-metilciclopropil) (4- (piperidin-3-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il cloridrato)metanona como um sólido castanho claro (0,22 g, em bruto). O produto bruto progrediu para a próxima fase sem purificação adicional.

[0369] Etapa 5: (R)-1-(3-((3- (1-metilciclopropano-1- carbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidin- 1 -il) prop-2-en-1-ona

Para uma solução agitada de cloridrato de (R) - (1- metilciclopropil) (4- (piperidin-3-ilamino) -1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) metanona (0,11 g, 0,29 mmol) em tetrahidrofurano: água (7,0: 3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,11 mL, 0,87 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,02 mL, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0 ° C e agitada durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/ diclorometano) seguido por HPLC preparativa para fornecer (R) -1-(3-((3-(1-metilciclopropano-1-carbonil) -1H-pirrolo [2, 3- b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,02 g, rendimento de 6%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 em 80 ° C) δ 11,99 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,61 (br s, 1H), 6,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 3,7 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,52-1,58 (m, 3H), 1,48 (s, 2H), 1,2 (s, 1H ) 1,0 (s, 2H), 0,71 (s, 2H); MS (ES) m/z 353,1 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN

Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Exemplo 15. Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopropanocarbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) pirrolidin-1-il) prop-2- en-1-ona

[0370] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (400 mg, 2,62 mmol) em 1,5 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de alumínio (2,43 g, 18,3 mmol). Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (236 µL, 2,62 mmol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com uma solução saturada de sais de Rochelle. A solução foi agitada rapidamente durante uma hora. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (580 mg, 2,62 mmol): MS (ES) m/z 221 (M + H )

[0371] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-3- ciclopropanocarbonil-1-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina

A uma solução de 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina da etapa 1 (238 mg, 1,07 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão de óleo mineral, 25,6 mg, 1,07 mmol). Após 15 min, foi adicionado [2- (clorometoxi) etil] trimetilsilano (207 µL, 1,17 mmol). A reação foi concluída em 2 horas. A solução foi extinta com a adição de água. A solução foi extraída com acetato de etila e concentrada. O material em bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (acetato de etila/heptano) para fornecer 4-cloro-3- ciclopropanocarbonil-1-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina (195 mg, 0,556 mmol) como um óleo amarelo: MS (ES) m/z 351 (M + H).

[0372] Etapa 3: Preparação de terc-butil (3R)-3-[(3- ciclopropanocarbonil-1-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) amino] pirrolidina-1- carboxilato Uma mistura de 4-cloro-3-ciclopropanocarbonil-1-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrolo [2,3-b] piridina da etapa 2 (45 mg, 0,13 mmol), terc-butil (3R)-3- aminopirrolidina-1-carboxilato (23,8 mg, 0,128 mmol), carbonato de césio (125 mg, 0,385 mmol), bis (dibenzilidenoacetona) paládio (3,68 mg, 0,00641 mmol) e Xantphos (7,41 mg, 0,0128 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi tratado com radiação de microondas a 120°C durante 4 horas. Após arrefecimento, a solução foi repartida entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi concentrada. O material em bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (acetato de etil/heptano) para fornecer terc-butil (3R) -3 - [(3-ciclopropanocarbonil-1-{[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino] pirrolidina-1- carboxilato (66,0 mg, 0,132 mmol): MS (ES) m/z 500 (M + H).

[0373] Etapa 4: Preparação de 1-[(3R)-3-({3- ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il} amino) pirrolidin-1-il] prop-2 -en-1-ona Para uma solução de terc-butil (3R)-3-[(3- ciclopropanocarbonil-1 - {[2- (trimetilsilil) etoxi] metil} - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)amino] pirrolidina-1- carboxilato da etapa 3 (66 mg, 0,132 mmol) em 2 mL de diclorometano foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi concentrada à vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e foi adicionada trietilamina (36,6 µL, 0,2636 mmol). A esta solução foi adicionada uma solução de ácido prop-2-enóico (9,49 mg, 0,1318 mmol), cloridrato de

N- [3- (dimetilamino) propil] propanimidamida (76,5 mg, 0,395 mmol) e trietilamina (36,6 µL, 0,264 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi repartida entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi concentrada. O material bruto foi purificado usando cromatografia de fase normal (diclorometano/metanol) para fornecer 1-[(3R)-3-({3-ciclopropanocarbonil-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-4-il}amino)pirrolidina-1-il]prop-2-en-1-ona (6,00 mg, 0,0185 mmol) como um óleo amarelo: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12,23-12,36 (m, 1H), 8,97-9,13 (m, 1H), 8,47-8,52 (m, 1H), 8,25-8,34 (m, 1H), 7,83-7,98 (m, 1H), 6,45-6,69 (m, 1H), 6,03-6,17 (m, 1H) , 5,52-5,74 (m, 1H), 4,36-4,68 (m, 1H), 3,91-4,33 (m, 2H), 3,60-3,83 (m, 1H), 3,42-3,60 (m, 1H), 2,77-3,09 ( m, 1H), 2,18-2,40 (m, 1H), 1,78-2,07 (m, 1H), 0,75-1,06 (m, 4H); MS (ES) m/z 325 (M + H). Exemplo 16: Preparação de 1-(4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) - 3-metilbutan-1-ona

[0374] O composto do título foi feito pelo método descrito no Esquema 17.

Esquema 17. Preparação de 1-(4-(((3R, 6S)-1-acriloil-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) - 3-metilbutan-1-ona Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-4

[0375] Etapa 1: Preparação de isobutil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carboxilato A uma solução agitada de carbonato de potássio (0,15 g, 1,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado benziletil-4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil) -6- ácido metilpiperidin-3-il)amino)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina-5-carboxílico (preparado pelo método descrito no Exemplo 4, 0,2 g, 0,37 mmol) e brometo de isobutilo (0,25 g, 1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer isobutil 4-(((3R, 6S)-1-((benziloxi) carbonil) -6- metilpiperidin-3-il)amino)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-5-carboxilato como um sólido amarelo (0,18 g, rendimento de 82%): MS (ES) m/z 596,5 ( M + H).

[0376] Etapa 2: Preparação de isobutil 4-(((3R, 6S) -1 - ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina -5-carboxilato Para uma solução agitada de isobutil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil) -6-metilpiperidin-3-il) amino)-7- ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carboxilato (0,18 g, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (5 mL, 1M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Depois de permitir que a mistura de reação arrefecesse até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (70% acetato de etila/hexano) para fornecer isobutil 4-(((3R, 6S)-1 - ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H - pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,1 g, 71% de rendimento): MS (ES) m/z 466,4 (M + H).

[0377] Etapa 3: Preparação de isobutil 4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-

carboxilato Para uma solução agitada de isobutil 4-(((3R, 6S)-1- ((benziloxi) carbonil)-6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato (0,1 g, 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,05 g, 10 húmido p/p) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer isobutil 4-(((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3- il)amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,06 g, em bruto): MS (ES) m/z 332,2 (M + H).

[0378] Etapa 4: Preparação de isobutil 4-(((3R, 6S)-1- acriloil-6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato Para uma solução agitada de isobutil 4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5- carboxilato (0,06 g, 0,18 mmol) em tetrahidrofurano: água (3: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,12 mL, 0,9 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,019 mL, 0,21 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% metanol/diclorometano) para fornecer isobutil 4 - (((3R, 6S) -1-acriloil-6-metilpiperidin-3-il)amino)-7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco (0,013 g, 18,6% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,77 (dd, J1 = 10,4, J2 = 16,8 Hz, 1H), 6,07 (dd, J1 = 1,6, J2 = 16,8 Hz, 1H), 5,66 (dd , J1 = 2,4 Hz, J2 = 10,8 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (br s, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H) , 1,73-1,63 (m, 3H), 1,31-1,12 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ES) m/z 386,2 (M + H). Exemplo 17: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona

[0379] O composto do título foi feito pelo método descrito no Esquema 18.

Esquema 18. Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona Éter Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-5 Etapa-4

[0380] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) (ciclobutil) metanona Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 2 g , 5,52 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado n-butil lítio (6,9 mL, 11,04 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e agitado durante 10 minutos. Seguiu-se a adição de N-metoxi-N-metil- ciclobutanocarboxamida (1,58 g, 11,04 mmol) em éter dietílico (5 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il) (ciclobutil) metanona como um líquido marrom (1,2 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 366,1 (M + H).

[0381] Etapa 2: Preparação de benzil (2S, 5R) -5-((5- (ciclobutanocarbonil) -7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclobutil) metanona (0,8 g, 2,19 mmol) em n-butanol (50 mL) foi adicionado diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,57 mmol) seguido por benzil (2S, 5R) -5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,65 g, 2,63 mmol) e a mistura foi aquecido em um tubo selado a 130°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada à vacuo e o resíduo vertido em água e extraído com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% acetato de etila/hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5-(ciclobutanocarbonil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H -pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato como um líquido marrom (1,2 g, 95% de rendimento): MS (ES) m/z 578,3 (M + H )

[0382] Etapa 3: Preparação de benzil (2S, 5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidina-1- carboxilato

N O Cbz NH

N N N

H Para uma solução agitada de benzil (2S, 5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) -2-metilpiperidina-1- carboxilato (1,2 g, 2,07 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (21 mL, em 1 M em tetrahidrofurano) e a mistura foi aquecida a 80°C por 48 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois concentrada à vacuo. O resíduo obtido foi diluído com água e extraído com acetato de etila (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5-(ciclobutanocarbonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) amino) -2-metilpiperidina-1- carboxilato como um líquido amarelo (0,4 g, 43% de rendimento): MS (ES) m/z 448,2 (M + H).

[0383] Etapa 4: Preparação de ciclobutil (4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) metanona

Para uma solução agitada de benzil (2S, 5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,35 g, 0,78 mmol) em tetra-hidrofurano: metanol (10: 5 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,3 g, 10% húmido p/p) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer ciclobutil (4-(((3R, 6S) - 6-metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) metanona como um líquido rosa (0,18 g, 75% de rendimento): MS (ES) m/z 314,2 (M + H).

[0384] Etapa 5: 1-((2S, 5R)-5-((5-(ciclobutanocarbonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidina-1- il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de ciclobutil (4-(((3R, 6S)-6- metilpiperidin-3-il) amino)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) metanona (0,18 g, 0,57 mmol) em tetrahidrofurano: água (10: 4 mL) resfriada a 0°C foi adicionada trietilamina (0,24 mL, 1,72 mmol) seguida por cloreto de acriloil (0,05 g, 0,57 mmol) e agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) para fornecer 1-((2S, 5R) -5-((5-

(ciclobutanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido rosa (0,07 g, rendimento de 33%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 9,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,13-8,17 (m, 2H), 6,75-6,81 (m, 1H), 6,05-6,09 (m, 1H), 5,64-5,67 (m, 1H) , 4,51 (br s, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,87-3,90 (m, 1H), 2,98- 3,03 (m, 1H), 2,17-2,27 (m, 4H), 1,93-2,05 (m , 2H), 1,67- 1,79 (m, 4H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 368,3 (M + H). Exemplo 18: Preparação de (R)-1- (3-((5- (ciclopropilmetil) - 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2- en-1-ona

[0385] O composto do título foi feito pelo método descrito no Esquema 19. Esquema 19. Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopropilmetil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2- en-1-onae Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Em dioxano Etapa-4 Etapa-5

[0386] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-5-(ciclopropilmetil)

-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina Para uma solução agitada de 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanol (preparado pelo método descrito em Exemplo 7, 3,1 g, 8,80 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,39 mL, 44,04 mmol) e trietilsilano (4,22 mL, 26,42 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (9% acetato de etil/hexano) para fornecer 4-cloro-5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina como um líquido amarelo pálido (2,89 g, rendimento de 88%): MS (ES) m/z 338,1 (M + H).

[0387] Etapa 2: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5- (ciclopropilmetil)-7-

((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (2,89 g, 8,57 mmol) em N- metil-2-pirrolidona (10 mL) foi adicionado terc-butil (R) -3-aminopiperidina-1- carboxilato (3,43 g, 1,71 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 150 ° C por 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 - ((5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H -pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina- 1-carboxilato como um líquido amarelo pálido (2,0 g, 62% de rendimento): MS (ES) m/z 502,3 (M + H).

[0388] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato A uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)amino)piperidina-1- carboxilato (2,0 g, 3,99 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (25 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 12 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (66% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo pálido (1,02 g, rendimento de 68%): MS (ES) m/z 372,2 (M + H).

[0389] Etapa 4: Preparação de cloreto de hidrogênio de (R) -5- (ciclopropilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (1 g, 2,69 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (5 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)- 5-(ciclopropilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -amina cloreto de hidrogênio como um sólido branco (1 g, bruto): MS (ES) m/z 272,4 (M + H).

[0390] Etapa 5: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

Para uma solução de cloreto de hidrogênio ((R)-5- (ciclopropilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,35 g, 1,15 mmol) em tetrahidrofurano: água (7: 3 mL) foi adicionada trietilamina (0,485 mL, 3,45 mmol) seguida pela adição de cloreto de acriloil (0,114 g, 1,26 mmol) a 0°C e a solução foi por 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila (2 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo.

O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (6% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC preparativa para fornecer (R)-1-(3-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1- il) prop-2-en-1-ona como um semissólido incolor (0,030 g, 8% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, a 80°C) δ 11,07 (br s, 1H), 8,07 ( s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60- 6,80 (m, 1H), 6,38 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 11,18 Hz, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 4,17-4,32 (m, 1H), 3,40-3,94 (m, 1H), 3,15-3,82 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 1H), 2,71 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 1,92-2,05 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,67-1,80 (m , 1H), 1,48-1,60 (m, 1H), 0,95-1,05 (m, 1H), 0,46 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 0,13 (d, J = 3,99 Hz, 2H); MS (ES) m/z 326,1 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL/min

Exemplo 19: Preparação de (R)-1-(3-((3-(ciclopropilmetil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)piperidin-1-il) prop- 2- en-1-ona

[0391] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 20. Esquema 20. Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopropilmetil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2- en-1-ona Etapa-2 Etapa-1 tolueno Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6

[0392] Etapa 1: Preparação de 3-bromo-4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina

A uma suspensão de hidreto de sódio (0,22 g, 5,19 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado 3-bromo-4-cloro-1H- pirrolo [2,3-b] piridina (1,0 g, 4,32 mmol) a 0°C e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado (2- clorometoxietil) trimetilsilano (0,92 mL, 5,19 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% acetato de etil/hexano) para fornecer 3-bromo-4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina como um óleo viscoso (1,5 g, rendimento de 95%): MS (ES) m/z 362,0 (M + H).

[0393] Etapa 2: Preparação de (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il)(ciclopropil) metanol Para uma solução agitada de 3-bromo-4-cloro-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (preparada pelo método descrito no exemplo 5, 1,6 g, 4,4 mmol) em tetraedrafurano (50 mL) foi adicionado n-butil-lítio (0,37 g, 5,2 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e agitado durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,34 g, 5,3 mmol) em tetraedrafurano (3 mL) foi adicionada a -78 ° C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-1-((2- (trimetilsilil)- etoxi) metil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (ciclopropil) - metanol como um líquido incolor (0,35 g, rendimento de 23%). MS (ES) m/z 353,1 (M + H).

[0394] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-3- (ciclopropilmetil) -1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina Para uma solução agitada de (4-cloro-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il) (ciclopropil) metanol (0,3 g, 0,85 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,6 mL, 5,6 mmol) seguido pela adição de trietilsilano (0,4 mL, 3,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etil/hexano) para fornecer 4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3- b] piridina como um líquido incolor (0,21 g, 75% de rendimento): MS (ES) m/z 337 (M + H).

[0395] Etapa 4: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((3- (ciclopropilmetil) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina -4-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-3- (ciclopropilmetil) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina (0,2 g, 0,59 mmol) em tolueno ( 5 mL) foi adicionado (R) -3-aminopiperidina-1-carboxilato de tert-butil (0,178 g, 0,89 mmol), 2-diciclohexilfospino-2',4',6'- triisopropilbifenil (0,028 g, 0,89 mmol), césio carbonato (0,582 g, 1,78 mmol) e acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,057 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H - pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um líquido incolor (0,2 g, 90% de rendimento): MS (ES) m/z 501,3 (M + H).

[0396] Etapa 5: Preparação de terc-butil (R)-3-((3- (ciclopropilmetil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato

Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopropilmetil)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato (0,2 g, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,3 mL) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvids em água e basificado com bicarbonato de sódio saturado, após o que o óleo foi separado, o qual foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer (R)-3- (ciclopropilmetil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 4-amina como um líquido incolor (0,16 g, rendimento de 68%): MS (ES) m/z 271,2 (M + H).

[0397] Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((3- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en-1-ona Para uma solução agitada de (R) -3- (ciclopropilmetil) -N- (piperidin-3-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-amina (0,1 g, 0,37 mmol) em tetra-hidrofurano: água (8: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 0,33 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,03 mL, 0,33 mmol) em tetra- hidrofurano (0,2 mL) a 0°C e agitada durante 0,5 horas. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer (R)-1-(3-((3-(ciclopropil-metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,03 g, rendimento de 22%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, a 90°C) δ 10,67 (br s, 1H), 7,72-7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,16-6,17 (m, 1H), 6,03-6,16 ( m, 2H), 5,79-5,81 (m, 1H), 5,59- 5,62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,01 (br s, 1H), 3,49-3,56 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,53-2,56 (m, 3H) 2,05 (m, 1H), 1,64- 1,78 (m, 1H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,50 (s, 1H), 1,25 (s, 1H) , 1,07-1,08 (d, 1H), 0,47-0,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 0,20-0,21 (d, J = 4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 325,1 (M + H). Exemplo 20: Preparação de (R)-1-(3-((5-(ciclobutilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona

[0398] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 21.

Esquema 21. Preparação de (R) -1- (3 - ((5- (ciclobutilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-one Éter Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Etapa-4 Etapa-5 em Dioxano Etapa-7 Etapa-6

[0399] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclobutil) metanona Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 2 g , 5,52 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado n-butil lítio (6,9 mL, 11,04 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e agitado durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de N-metoxi-N- metilciclobutanocarboxamida (1,58 g, 11,04 mmol, preparada pelo método descrito no Exemplo 101) em éter dietílico (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a -78°C. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il) (ciclobutil) metanona como um líquido marrom (1,2 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 366,1 (M + H).

[0400] Etapa 2: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclobutil) metanol Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (ciclobutil) metanona (1,1 g, 3,00 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (3,97 mL, 3,90 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) a -30°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5 -il) (ciclobutil)

metanol como um líquido marrom (0,9 g, rendimento de 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,55- 5,67 (m , 2H), 5,13-5,14 (m, 1H), 5,02-5,05 (m, 1H), 3,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H ), 1,71- 1,82 (m, 5H), 0,76-0,83 (m, 2H), 0,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 368,1 (M + H).

[0401] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-5- (ciclobutilmetil) -7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Para uma solução agitada (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) (ciclobutil) metanol (0,85 g, 2,31 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado trietilsilano (1,5 mL, 9,26 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (1,4 mL, 18,52 mmol) a -30°C e a mistura foi agitada a -10°C durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (12% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-cloro-5-(ciclobutilmetil)-7- ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina como um líquido marrom (0,7 g, rendimento de 86%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,47 ( t, J = 8 Hz, 2H), 2,61-2,68 (m, 1H), 1,99- 2,05 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 2H), 0,87 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 8 Hz, 2H), 0,10 (s, 9H); MS (ES)

m/z 352,1 (M + H).

[0402] Etapa 4: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclobutilmetil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5-(ciclobutilmetil) -7 - ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,7 g, 1,99 mmol) em N- metil-2-pirrolidona (8 mL) foi adicionado terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,47 g, 2,39 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 180°C por 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((5-(ciclobutilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato como um líquido amarelo (0,6 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 516,3 (M + H).

[0403] Etapa 5: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclobutilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato

A uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclobutilmetil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,6 g, 0,82 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (11,6 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80 ° C durante 16 horas. A reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((5-(ciclobutilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,32 g, 73% de rendimento): MS (ES) m/z 386,2 (M + H).

[0404] Etapa 6: Preparação de (R)-5-(ciclobutilmetil) -N- (piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina- cloridrato Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclobutilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,32 g, 0,83 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (2 mL, 8,31 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo até a secura para fornecer cloridrato de (R)-5-(ciclobutilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina como um sólido amarelo (0,2 g, rendimento de 77%): MS (ES) m/z 286,2 (M + H).

[0405] Etapa-7: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclobutilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloridrato de (R)-5- (ciclobutilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,2 g, 0,62 mmol) em tetrahidrofurano : água (7: 3 mL) foi adicionada trietilamina (0,26 mL, 1,86 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,05 g, 0,49 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) seguido de purificação usando HPLC preparativa para fornecer (R)-1- (3-((5-(ciclobutilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,02 g, 7% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, a 90°C ) δ 11,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,68-6,74 (m, 2H), 6,04-6,08 (m, 1H), 5,59-5,61 (m, 1H), 5,44 (br s, 1H) , 4,24 (br s, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,67-3,69 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,49-3,51 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 3H), 1,78-1,86 (m, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,51-1,57 (m, 1H); MS (ES) m/z 340,1 (M + H).

Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): Metanol Taxa de fluxo: 1,0 mL / min (30:70) Tempo de retenção 3,22 min. Exemplo 21: Preparação de 1-((3R)-3-((5-(1-ciclopropiletil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0406] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 22.

Esquema 22. Preparação de 1-((3R)-3-((5-(1-ciclopropiletil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona Éter Etapa-1 Etapa-2 dioxano Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6

[0407] Etapa 1: Preparação de 1-(4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il)-1-ciclopropiletan-1-ol Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 3 g, 8,287 mmol) em éter dietílico (100 mL) foi adicionado n-butil-lítio (10,3 mL, 16,57 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C e a solução foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de 1- ciclopropiletan-1-ona (1,3 g, 16,57 mmol) em éter dietílico (10 mL) foi adicionada e a mistura resultante agitada a -78°C durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com éter dietílico (2 x

100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (18% acetato de etila/hexano) para fornecer 1-(4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-il)-1- ciclopropiletan-1-ol como um líquido amarelo (2,2 g, 73% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,70 (s, 1H) , 5,60 (s, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58-1,62 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,68 Hz, 2H), 0,23-0,49 (m, 4H), 0,11 (s, 9H); MS (ES) m/z 368,1 (M + H).

[0408] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-5-(1-ciclopropiletil) -7-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Cl

N N N

SEM Para uma solução agitada 1- (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -1- ciclopropiletan-1-ol ( 2,2 g, 5,99 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado trietilsilano (3,8 mL, 2,97 mmol) a -30°C, seguido por uma adição de ácido trifluoroacético (3,6 mL, 47,95 mmol) e a mistura resultante foi agitada a - 20°C durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (8% de acetato de etil/hexano) para fornecer 4-cloro-5-(1-

ciclopropiletil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidina como um líquido incolor (2 g, 95% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,74-2,79 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01-1,14 (m, 1H), 0,87 (t, J = 8 Hz , 2H), 0,37-0,58 (m, 4H), 0,10 (s, 9H); MS (ES) m/z 352,1 (M + H).

[0409] Etapa 3: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5- (1- ciclopropiletil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5-(1-ciclopropiletil)-7- ((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (2 g, 5,69 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (30 mL) foi adicionado terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (1,36 g, 6,83 mmol), a mistura foi então aquecida em um tubo selado a 180°C por 8 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (3R) -3 - ((5- (1- ciclopropiletil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (2 g, rendimento de 69%): MS (ES) m/z 516,2 (M + H).

[0410] Etapa 4: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5-(1- ciclopropiletil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil (3R)-3-((5-(1- ciclopropiletil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (2 g, 3,88 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (38 mL, solução 1 M em tetrahidrofurano) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/ diclorometano) para fornecer terc-butil (3R)-3-((5-(1- ciclopropiletil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,95 g, 64% de rendimento): MS (ES) m/z 386,2 (M + H).

[0411] Etapa 5: Preparação de cloridrato de 5-(1- ciclopropiletil)-N-((R)-piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-amina Para uma solução agitada de terc-butil (3R)-3-((5- (1-

ciclopropiletil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato (0,95 g, 2,46 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (6,1 mL, 24,67 mmol, 4M em 1,4-dioxano) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter para fornecer 5-(1-ciclopropiletil)-N-((R)-piperidin-3- il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 cloridrato de amina como um líquido amarelo (0,65 g, rendimento de 82%): MS (ES) m/z 286,2 (M + H).

[0412] Etapa 6: Preparação de 1-((3R)-3-((5-(1- ciclopropiletil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloridrato de 5- (1- ciclopropiletil) -N-((R)-piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,65 g, 2,02 mmol) em tetrahidrofurano: água (10 mL: 3 mL) foi adicionada trietilamina (0,87 mL, 6,07 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,14 g, 1,61 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC preparativa para fornecer 1-((3R)-3-((5- (1- ciclopropiletil) -7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4-il) amino)

-piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,02 g, rendimento de 3%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, a 90°C) δ 11,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03-8,09 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,15-6,23 (m, 1H), 6,03-6,08 (m , 1H), 5,54-5,57 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 1H), 3,60-3,67 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,59 -2,68 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,53-1,65 (m, 1H), 1,31-1,41 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83-0,93 (m, 1H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,16-0,28 (m, 2H); MS (ES) m/z 340,4 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Isocrático (A: B): (55:45) Exemplo 22: Preparação de 1-((3R)-3-((5-(1-ciclopropiletil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0413] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 23.

Esquema 23. Preparação de 1-((3R)-3-((5- (1-ciclopropiletil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona Éter Etapa-1 Etapa-2 Etapa-4 Etapa-3 Etapa-5 Etapa-6

[0414] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5- il) (ciclopentil) metanol Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 2,3 g, 6,35 mmol) em éter dietílico (30 mL) foi adicionado n-butil-lítio (6 mL, 9,53 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C. A solução foi agitada durante 0,5 horas seguida pela adição de ciclopentanocarbaldeído (0,93 mL, 9,53 mmol) à mesma temperatura. A mistura foi agitada durante 0,5 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il)(ciclopentil) metanol como um líquido marrom (1,2 g, 50% de rendimento): MS (ES) m/z 382,0 (M + H).

[0415] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-5- (ciclopentilmetil) -7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Para uma solução agitada de (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il) (ciclopentil) metanol (1,2 g, 3,32 mmol) em diclorometano (20 mL) a -20°C foi adicionado ácido trifluoroacético (1,3 g, 16,62 mmol) e trietilsilano (1,5 mL, 9,97 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (22% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-cloro-5-(ciclopentilmetil) - 7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3- d]

pirimidina como um líquido marrom (1,1 g, 66% de rendimento): MS (ES) m/z 367 (M + H).

[0416] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina -4-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5- (ciclopentilmetil) -7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,1 g, 3,0 mmol) em N- metil-2-pirrolidona (20 mL) foi adicionado terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato (0,90 g, 4,51 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 180°C por 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (2x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3 -((5-(ciclopentilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um líquido marrom (0,65 g, 40% de rendimento): MS (ES) m/z 530 (M + H).

[0417] Etapa 4: Preparação de terc-butil (R) -3 - ((5- (ciclopentilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato

Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) piperidina-1-carboxilato (0,65 g, 1,22 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (8 mL, 1 M em tetra- hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5-(ciclopentilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,25 g, 51% de rendimento): MS (ES) m/z 400 (M + H).

[0418] Etapa 5: Preparação de cloridrato de (R)-5- (ciclopentilmetil)-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopentilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,25 g, 0,62 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (5 mL, 6,26 mmol, 4 M em dioxano) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R)-5-(ciclopentilmetil) -N- (piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4 cloridrato de amina como um sólido esbranquiçado (0,15 g, bruto): MS (ES) m/z 300 (M + H).

[0419] Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((5- (ciclopentilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop -2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloridrato de (R) -5- (ciclopentilmetil) -N- (piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,15 g, 0,50 mmol) em tetrahidrofurano:água (10: 6 mL) foi adicionada trietilamina (0,15 mL, 1,50 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloíla(0,08 mL, 0,90 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) a 0 ° C. Após agitação durante 15 minutos, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer (R)-1-(3-((5- (ciclopentilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,07 g, 40% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) δ 11,07 (s, 1H ), 8,07 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,04 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,59 (br s, 1H), 5,43 (d, J = 5,6

Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,21-3,88 (m, 1H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,05 -2,12 (m, 1H), 1,95 (br s, 1H), 1,68-1,84 (m, 3H), 1,37-1,63 (m, 8H); MS (ES) m/z 354,0 (M + H). Exemplo 23: Preparação de (R)-1-(3-((5- (1-metilciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0420] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 24. Esquema 24. Preparação de (R)-1-(3- ((5-(1-metilciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona dioxano Etapa-2 Etapa-1 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-6 Etapa-7 Etapa-5 em Dioxano Etapa-9 minutos Etapa-8 Etapa-10

[0421] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-4-metoxi-7H-pirrolo

[2,3-d] pirimidina A uma solução de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1 g, 4,31 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado metóxido de sódio (5 mL, 25% em metanol) e a mistura foi submetida a irradiação de microondas a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 5-bromo-4-metoxi-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (0,6 g, rendimento de 60%): MS (ES) m/z 230,0 (M + H).

[0422] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma solução de 5-bromo-4-metoxi-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,6 g, 2,63 mmol) em diclorometano (40 mL) foram adicionados trietilamina (0,73 mL, 5,2 mmol), N, N - (dimetilamino) piridina (0,03 g, 0,02 mmol) seguida por cloreto de benzenossulfonilo (0,69 g, 3,9 mmol) gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer 5-bromo-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado. (0,54 g, rendimento de 56%): MS (ES) m/z 367,9 (M + H).

[0423] Etapa 3: Preparação de 4-metoxi-7- (fenilsulfonil) - 5- (prop-1-en-2-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma solução de 5-bromo-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (2,0 g, 5,46 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,83 g, 10,9 mmol), carbonato de potássio (2,26 g, 16,3 mmol) em tolueno: água (16: 4 mL) foi adicionado [1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) dicloreto (0,44 g, 0,05 mmol) sob uma atmosfera de árgon, em seguida, aquecido a 110°C durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (12% acetato de etil/hexano) para fornecer 4-metoxi-7-(fenilsulfonil)-5-(prop-1-en-2-il)-7H- pirrolo [2,3- d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,2 g, 67% de rendimento): MS (ES) m/z 330,0 (M + H).

[0424] Etapa 4: Preparação de 4-metoxi-5-(1- metilciclopropil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina

A uma solução de 4-metoxi-7-(fenilsulfonil)-5-(prop-1-en-2- il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,2 g, 3,64 mmol) em diclorometano (25 mL) foi adicionada uma solução de dietil zinco (18,29 mL, 18,2 mmol, 1 M em tetrahidrofurano) a 0°C durante um período de 10 minutos seguido pela adição de diiodometano (2,94 mL, 36,4 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% acetato de etil/hexano) para fornecer 4-metoxi-5- (1-metilciclopropil) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um desligamento-sólido branco (0,78 g, 62%): MS (ES) m/z 344,1 (M + H).

[0425] Etapa 5: Preparação de 5- (1-metilciclopropil) -7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- ona A uma solução de 4-metoxi-5- (1-metilciclopropil)-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,55 g, 1,6 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,24 g, 1,6 mmol) e clorotrimetilsilano (0,2 mL, 1,6 mmol) em um tubo selado e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 5-(1-metilciclopropil)-7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- ona como um sólido amarelo claro (0,54 g, bruto): MS (ES) m/z 330,0 (M + H). O produto bruto progrediu na próxima etapa sem purificação adicional.

[0426] Etapa 6: Preparação de 4-cloro-5-(1- metilciclopropil) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma solução de 5- (1-metilciclopropil)-7-(fenilsulfonil) - 3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,54 g, 1,64 mmol) em cloreto de fosforil (4 mL) foi agitada a 100 ° C durante 1 hora. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo para remover o excesso de cloreto de fosforilo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 4-cloro-5-(1- metilciclopropil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (0,45 g, bruto):MS (ES) m/z 348,0 (M + H). O produto bruto progrediu na próxima etapa sem purificação adicional.

[0427] Etapa 7: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (1- metilciclopropil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]

pirimidin-4-il) amino ) piperidina-1-carboxilato

N Boc NH

N

N N SO2Ph A uma solução de 4-cloro-5- (1-metilciclopropil) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,45 g, 1,29 mmol) em n-butanol (5 mL) foi adicionado terc-butil (R) -3- aminopiperidina-1-carboxilato (0,38 g, 1,94 mmol) seguido pela adição de N, N-diisopropiletilamina (0,44 mL, 2,59 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 110°C por 24 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (R)-3-((5- (1-metilciclopropil)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3 -d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado (0,4 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 512,5 (M + H).

[0428] Etapa 8: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (1- metilciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução terc-butil (R)-3 -((5- (1-metilciclopropil) -7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,26 g, 2,34 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer terc-butil (R) -3 - ((5- (1-metilciclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) - amino) -piperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,2 g, em bruto): MS (ES) m/z 372,2 (M + H). O produto bruto progrediu na próxima etapa sem purificação adicional.

[0429] Etapa 9: Preparação de cloridrato de (R) -5- (1- metilciclopropil)-N-(piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (11) Para uma solução agitada de terc-butil (R)-3-((5- (1- metilciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,2 g , 0,53 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (3 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer (R) -5- (1-metilciclopropil) -N- (piperidin-3- il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-4-amina.HCl como um sólido esbranquiçado (0,22 g, bruto): MS (ES) m/z 272,1 (M + H).

[0430] Etapa 10: Preparação de (R)-1-(3-((5- (1- metilciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

Para uma solução de cloridrato de (R)-5-(1-metilciclopropil) -N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,22 g, 0,81 mmol) em tetrahidrofurano: água (8,0: 2,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,16 mL, 2,43 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,058 g, 0,64 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (6% metanol/diclorometano) e, em seguida, purificado adicionalmente usando HPLC preparativa para fornecer (R)-1-(3-((5- (1-metilciclopropil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1- ona como um sólido branco (0,06 g, 26%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,45 (bs, 1H), 6,01 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,34 (br s, 1H), 3,72-3,75 (m, 3H), 3,40-3,44 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 1,83-1,85 (m, 1H), 1,59-1,75 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 0,75-0,78 (m, 2H), 0,66-0,69 (m, 2H); MS (ES) m/z 326,1 (M + H).

Exemplo 24: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

[0431] Etapa 1: Preparação de (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5- il) (ciclopropil) metanol Uma solução de n-butil-lítio (2,3 mL de uma solução 2 M em ciclohexano, 4,63 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de 4-cloro-5-iodo-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (2,00 g, 4,88 mmol) em éter dietílico (60 mL) a -78°C. Ciclopropanocarbaldeído (0,911 mL, 12,2 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora a - 78°C. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, extinta com cloreto de amônio saturado (40 mL) e particionada entre acetato de etil e água. A camada de acetato de etil foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar (4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-5-

il) (ciclopropil) metanol como um óleo escuro (1,1 g, 64% de rendimento): MS (ES) m/z 354,2 (M + H).

[0432] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-5- (ciclopropilmetil) -7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Trietilsilano (3,95 mL, 24,8 mmol) e ácido trifluoroacético (0,711 mL, 9,30 mmol) foram adicionados a uma solução de (4- cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-5-il) (ciclopropil) metanol (1,10 g, 3,11 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C. Após 15 minutos a 0°C, a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. Neste momento, a reação foi resfriada a 0°C e bicarbonato de sódio saturado em excesso foi adicionado. A reação foi extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. óleo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto, 4-cloro-5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido branco (0,952 g, 91% de rendimento): MS (ES) m/z 338,2 (M + H).

[0433] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina

Uma solução de 4-cloro-5- (ciclopropilmetil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,848 g, 2,50 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (25 mL de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 25 mmol) foi aquecida a 60°C durante 5 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre acetato de etil e água. A camada de acetato de etil foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrado à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etil e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar 4-cloro-5-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (0,245 g, 47% de rendimento): MS (ES) m/z 208,1 (M + H).

[0434] Etapa 4: Preparação de benzil (2S, 5R)-5-((-5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidina-1 -carboxilato Uma mistura de 4-cloro-5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,245 g, 1,17 mmol), benzil (2S, 5R) -5- amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,347 g, 1,40 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,5 mmol) em N- metilpirrolidona (4 mL) foi irradiada em um recipiente selado usando um micro-ondas a 180°C por 4 horas. Nesta altura, a reação foi arrefecida e repartida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto desejado, benzil (2S, 5R)-5-((-5-(ciclopropilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2 -metilpiperidina-1-carboxilato como um óleo (0,341 g, 69% de rendimento): MS (ES) m/z 420,2 (M + H).

[0435] Etapa 5: Preparação de 5- (ciclopropilmetil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Uma mistura de benzil (2S, 5R) -5 - ((- 5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,341 g , 0,813 mmol) e 5% de paládio sobre carbono (0,086 g, 0,040 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Celite® e concentrada à vacuo para dar 5- (ciclopropilmetil) -N-((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -amina como um óleo (0,223 g, 96% de rendimento): MS (ES) m/z 286,2 (M + H).

[0436] Etapa 6: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona

Uma solução de ácido prop-2-enóico (0,079 mg, 1,09 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,239 g, 1,25 mmol) e trietilamina (0,325 mL), 2,34 mmol). Após 15 minutos à temperatura ambiente, a solução do ácido ativado foi adicionada a uma solução de 5- (ciclopropilmetil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4- amina (0,223 g, 0,781 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.

A reação foi então retomada em acetato de etila e lavada com água e depois com salmoura.

A camada de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo.

O material resultante foi cromatografado em coluna C18, eluindo com acetonitrila e água (com 0,05% de modificador de ácido fórmico). As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto desejado, 1-((2S, 5R)-5-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)- 2-metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona (28 mg, rendimento de 10%): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,60-6,88 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 16,63, 2,15 Hz, 1H), 5,89 (br d, J = 8,22 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,56, 1,96 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 2,66-2,92 (m, 2H) , 1,94 (br d, J = 11,74 Hz, 1H), 1,78 (br d, J = 12,13 Hz, 1H), 1,66 (br s, 2H), 1,22 (br s, 3H), 0,89-1,16 (m, 1H ), 0,51 (br d, J = 7,83 Hz, 2H), 0,02- 0,25 (m, 2H); MS (ES) m/z 340,2 (M + H).

Exemplos 25 e 26: Preparação de 1 - ((R) -3 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidin-1 -il) prop-2-en-1-ona Configuração relativa para substituintes de ciclopropil

[0437] Os compostos do título foram preparados pelo método descrito no Esquema 25.

Esquema 25. Preparação de 1 - ((R) -3 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona Éter dietil Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6 em dioxano Etapa-7 Etapa-8 Etapa-9 Configuração relativa Configuração relativa de substituintes de de substituintes de ciclopropil ciclopropil

[0438] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carbaldeído Para uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7 - ((2-

(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 7, 5,0 g , 13,85 mmol) em éter dietílico (70 mL) foi adicionado n-butil lítio (12,93 mL, 20,77 mmol, 1,6 M em hexano) a -78 ° C e agitado durante 0,5 horas. Em seguida, foi adicionado N, N- dimetilformamida (2,69 mL, 34,62 mmol) a -78°C e a solução foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carbaldeído como um sólido castanho claro (2,8 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 312,1 (M + H).

[0439] Etapa 2: Preparação de metil (E) -3- (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) acrilato A uma suspensão de hidreto de sódio (0,29 g, 12,04 mmol) em tetrahidrofurano (70 mL) foi adicionado 2- (dietoxifosforil) acetato de metil (2,28 mL, 12,04 mmol) a 0°C. A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas e, em seguida, 4- cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina-5-carbaldeído (2,5 g, 8,02 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi então extinta com água gelada e extraída em acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer metil (E) -3- (4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) acrilato como um sólido amarelo (2,4 g, rendimento de 82%): MS (ES) m/z 368,1 (M + H).

[0440] Etapa 3: Preparação de metil 2- (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) ciclopropano-1- carboxilato Para uma solução agitada de metil (E) -3- (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) acrilato (2,2 g, 5,99 mmol) em éter dietílico (200 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,26 g, 1,19 mmol) a 0 ° C e agitado durante 0,5 horas. Diazometano preparado de fresco em éter dietílico (15,44 g, 149,75 mmol) foi adicionado a 0 ° C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com água, salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (12% acetato de etila/hexano) para fornecer metil 2-(4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)ciclopropano-1- carboxilato como um sólido pegajoso amarelo (1,8 g, 79% de rendimento): MS (ES) m/z 382,1 (M + H).

[0441] Etapa 4: Preparação de (2- (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) ciclopropil) metanol Para uma solução agitada de metil 2- (4-cloro-7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) ciclopropano-1-carboxilato (1.0 g, 2,62 mmol) em tetra- hidrofurano (60 mL) a 0°C foi adicionada solução de hidreto de alumínio e lítio (5,2 mL, 5,24 mmol, 1 M em tetra- hidrofurano) gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 45 minutos e a reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer (2-(4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 5-il) ciclopropil) metanol como um sólido amarelo (0,9 g, 98% de rendimento): MS (ES) m/z 354,1 (M + H).

[0442] Etapa 5: Preparação de 4-cloro-5- (2- (metoximetil) ciclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma suspensão de hidreto de sódio (0,12 g, 4,81 mmol) em N,

N-dimetilformamida (40 mL), foi resfriada a 0°C e (2- (4- cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-5-il) ciclopropil) metanol (0,85 g, 2,40 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada durante 15 minutos e depois iodeto de metila (0,75 mL, 12,01 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etil/hexano) para fornecer 4-cloro-5-(2- (metoximetil) ciclopropil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um líquido amarelo (0,45 g, 51% de rendimento): MS (ES) m/z 368,1 (M + H).

[0443] Etapa 6: Preparação de terc-butil (3R) -3 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina- 1-carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5- (2-(metoximetil) ciclopropil)-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,45 g, 1,22 mmol) em n-butanol (5 mL) foi adicionado terc-butil (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,36 g, 1,83 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,41 mL, 2,41 mmol) e a mistura foi aquecido em um tubo selado a 130 ° C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, concentrada para remover o n-butanol e o material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (25% de acetato de etil/hexano) para fornecer terc-butil (3R) -3-((5-(2-(metoximetil)ciclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido marrom (0,4 g, rendimento de 62,50%): MS (ES) m/z 532,3 (M + H).

[0444] Etapa 7: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5- (2- (metoximetil) ciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina- 1-carboxilato A uma solução de terc-butil (3R)-3-((5-(2-(metoximetil) ciclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)piperidina-1-carboxilato (0,4 g, 0,75 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (6 mL, 1 M em tetrahidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (3R)-3-((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido amarelo (0,22 g, 73% de rendimento): MS (ES) m/z 402,2 (M + H).

[0445] Etapa 8: Preparação de 5-(2-(metoximetil) ciclopropil)-N-((R)-piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina

Para uma solução de terc-butil (3R) -3 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidina-1-carboxilato ( 0,22 g, 0,54 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (6,0 mL, 4 M em 1,4-dioxano) a 0 ° C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer 5- (2- (metoximetil) ciclopropil)-N-((R)-piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-amina como um sólido castanho claro (0,22 g, em bruto). O produto bruto progrediu para a próxima fase sem purificação adicional.

[0446] Etapa 9: Preparação de 1 - ((R) -3 - ((5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de 5- (2- (metoximetil) ciclopropil) -N - ((R) -piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- amina (0,22 g, 0,58 mmol) em tetrahidrofurano: água (7,0: 3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,23 mL, 1,76 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,05 mL, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC preparativa para fornecer 1-((3R)-3-((5-(2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [ 2,3-d] pirimidin-4- il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado (0,07 g, rendimento de 33%): MS (ES) m/z 356,2 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): Metanol Taxa de fluxo: 1,0 mL / min (45:55). Exemplo 25: 1 - ((R)-3-((5 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina -1-il) prop-2-en-1-ona A configuração relativa trans em relação aos substituintes de ciclopropil, configurações absolutas de centros estereogênicos de ciclopropil é desconhecida.

[0447] Sólido esbranquiçado (0,02 g, rendimento de 10%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,87 (br s, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,03-3,17 (m, 2H), 2,02-2,03 (m, 1H), 1,84-1,86 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,52-154 (m, 1H), 1,18-

1,24 (m, 2H), 0,91-0,95 (m, 1H), 0,75-0,77 (m, 1H); MS (ES) m/z 356,2 (M + H). Tempo de retenção 15,165 minutos. Exemplo 26: 1-((R)-3-((5-((1R, 2R)-2-(metoximetil) ciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina -1-il) prop-2-en-1-ona Configuração oposta ao Exemplo 26 em relação a substituintes trans ciclopropila.

[0448] Sólido esbranquiçado (0,02 g, rendimento de 10%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ° C) δ 11,10 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,09 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 5,63 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,23 (br s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,62-3,65 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,01-2,03 (m, 1H), 1,67- 1,85 (m, 3H), 1,51-154 (m, 1H), 1,23 (s, 2H) , 0,89-0,93 (m, 1H), 0,74-0,75 (m, 1H); MS (ES) m/z 356,2 (M + H). Tempo de retenção: 18,162 minutos. Exemplo 27: Preparação de 1 - ((3R) -3 - ((5- (2,2- difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0449] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 26.

Esquema 26. Preparação de 1-((3R)-3-((5-(2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona dioxano Etapa 4 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1 em Dioxano Etapa 7 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 8

[0450] Etapa 1: Preparação de 4-metoxi-7- (fenilsulfonil) - 5-vinil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma solução de 5-bromo-4-metoxi-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 24, 5,0 g, 13,66 mmol) em tolueno: água ( 50: 10 mL) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (4,18 g, 27,32 mmol), carbonato de potássio (5,62 g, 40,98 mmol) e Dicloreto de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (1,1 g, 1,36 mmol) sob uma atmosfera de árgon e depois aquecido a 110°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada através de celite e a celite lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água,

salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (12% acetato de etil/ hexano) para fornecer 4-metoxi-7- (fenilsulfonil)-5-vinil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina como um sólido esbranquiçado ( 1,82 g, rendimento de 42%): MS (ES) m/z 316,3 (M + H).

[0451] Etapa 2: Preparação de 5- (2,2-difluorociclopropil) -4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma suspensão de 4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -5-vinil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,0 g, 3,17 mmol) e iodeto de sódio (0,19 g, 1,26 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (2,34 mL, 15,87 mmol) e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 75°C durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto em bruto foi triturado com hexano para proporcionar 5-(2,2-difluorociclopropil) -4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,1 g, bruto): MS (ES) m/z 366,0 (M + H).

[0452] Etapa 3: Preparação de 5- (2,2-difluorociclopropil) -7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona

A uma solução de 5- (2,2-difluorociclopropil) -4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (2,5 g, 6,84 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionada iodeto de sódio (1,05 g, 6,84 mmol) e clorotrimetilsilano (0,9 mL, 6,84 mmol) e a mistura aquecida em um tubo selado a 80 ° C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 5-(2,2-difluorociclopropil)-7- (fenilsulfonil)-3,7-dihidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- ona como um amarelo claro sólido (2,4 g, bruto): MS (ES) m/z 352,0 (M + H).

[0453] Etapa 4: Preparação de 4-cloro-5- (2,2- difluorociclopropil) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma solução de 5-(2,2-difluorociclopropil)-7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona (2,4 g, 6,8 mmol) em cloreto de fosforil (10 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi concentrada à vacuo para remover o excesso de cloreto de fosforilo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa, de bicarbonato de sódio e salmoura. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 4-cloro-5-(2,2-difluorociclopropil)-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,7 g, bruto): MS (ES) m/z 370,0 (M + H).

[0454] Etapa 5: Preparação de 4-cloro-5- (2,2- difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma solução 4-cloro-5-(2,2-difluorociclopropil)-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,4 g, 0,10 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado potássio terc-butóxido (0,24 g, 2,16 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer 4-cloro-5-(2,2-difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina como um líquido viscoso (0,2 g, bruto): MS (ES) m/z 230,0 (M + H).

[0455] Etapa 6: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5- (2,2- difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1 -carboxilato A uma solução de 4-cloro-5- (2,2-difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,20 g, 0,87 mmol) em n-butanol (4 mL) foi adicionado terc-butil( R)-3-aminopiperidina-1-

carboxilato (0,34 g, 1,70 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,62 mmol). A mistura foi aquecida num tubo selado a 110 ° C durante 24 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (2% metanol/diclorometano) para fornecer terc-butil (3R)-3- ((5- (2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,2 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 394,1 (M + H).

[0456] Etapa 7: Preparação de cloridrato de 5-(2,2- difluorociclopropil) -N - ((R) -piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Para uma solução agitada de terc-butil (3R) -3-((5- (2,2- difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,2 g, 0,50 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (3 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer 5-(2,2-difluorociclopropil) -N - ((R)-piperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d ] pirimidin-4-amina. cloridrato como um sólido esbranquiçado (0,23 g, em bruto): MS (ES) m/z: 294,1 (M + H).

[0457] Etapa 8: Preparação de 1-((3R)-3-((5- (2,2-

difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1 -il) prop-2-en-1-ona

Para uma solução de cloridrato de 5-(2,2-difluorociclopropil) -N-((R)-piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,23 g, 0,69 mmol ) em tetrahidrofurano: água (8,0: 2,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,38 mL, 2,79 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,05 g, 0,55 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos . A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% metanol/diclorometano) para fornecer 1-((3R)-3-((5-(2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,07 g, rendimento de 29%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ° C) δ 11,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,01-6,05 (m, 1H), 5,58-5,64 (m, 2H), 4,21 (br s, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,12- 3,18 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 2H), 1,73 -1,76 (m, 2H), 1,51- 1,65 (m, 2H); MS (ES) m/z: 348,1 (M + H).

Exemplo 28: Preparação de (R)-1-(3-((5-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1- ona

[0458] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-5-iodo-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma dispersão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (0,341 g, 8,57 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-cloro- 5-iodo-1H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (2,00 g, 7,15 mmol) em N, N-dimetilformamida (40 mL). Foi adicionado cloreto de benzenossulfonilo (1,38 g, 7,50 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A N,N-dimetilformamida foi removida à vacuo e o sólido remanescente foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etil foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo para dar 4-cloro-5-iodo-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido branco (3,35 g, rendimento quant.): MS (ES) m/z 420,0 (M + H).

[0459] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-5- (ciclopent-1-en-1- il) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina

Uma mistura de 4-cloro-5-iodo-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (3,35 g, 7,98 mmol), 2- (ciclopent-1-en-1- il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,70 g, 8,77 mmol), carbonato de potássio (3,30 g, 23,9 mmol), paládio bis (ciclopenta-1,3-dien-1-yldifenilfosfano) cloreto de metileno dicloreto de ferro (Pd (dppf) Cl2.DCM, 0,325 g, 0,399 mmol), dioxano (50 mL) e água (15 mL) foi purgado com nitrogênio por 10 minutos e depois aquecido a 100°C por 5 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel (40 g), eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto desejado, 4-cloro-5-(ciclopent-1-en-1-il) -7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um desligamento -sólido branco (2,04 g, 71% de rendimento): MS (ES) m/z 360,1 (M + H).

[0460] Etapa 3: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopent-1-en-1-il)-7-(fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina -4-il) amino) piperidina-1-carboxilato

Uma mistura de 4-cloro-5-(ciclopent-1-en-1-il)-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,94 g, 5,39 mmol), tert-butil (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (1,18 g, 5,92 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (2,8 mL, 16 mmol) em n-butanol (35 mL) foi aquecido durante a noite a 140 ° C em um recipiente selado. A reação foi arrefecida e repartida entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto terc-butil (R)-3-((5-(ciclopent-1-en-1-il)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como uma espuma branca (2,14 g, 76% de rendimento): MS (ES) m/z 524,3 (M + H).

[0461] Etapa 4: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopent-1-en-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino ) piperidina-1-carboxilato Uma solução de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopent-1-en-1-il) - 7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)

piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 1,9 mmol) em uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (13,2 mL de uma solução 1 M em tetrahidrofurano, 13,2 mmol) foi aquecida durante a noite em um tubo selado a 40°C. Nesta altura, a mistura de reação foi arrefecida e repartida entre acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar terc- butil (R)-3-((5-(ciclopent-1-en-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino ) piperidina-1-carboxilato como um óleo amarelo (0,66 g, 91% de rendimento): MS (ES) m/z 384,3 (M + H).

[0462] Etapa 5: Preparação de terc-butil (R)-3-((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato Uma mistura de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopent-1-en-1-il)- 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino)piperidina-1- carboxilato (0,311 g, 0,811 mmol) e hidróxido de paládio (0,028 g, 0,04 mmol) em metanol (5 mL) foram agitados durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de um tampão de Celite® e concentrada à vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etila e heptano. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto terc-butil (R) -3 - ((5-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um claro óleo (0,198 g, rendimento de 63%): MS (ES) m/z 386,3 (M + H).

[0463] Etapa 6: Preparação de (R)-5-ciclopentil-N- (piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Ácido trifluoroacético (0,97 mL, 12,8 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (R)-3-((5-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)piperidina- 1-carboxilato (0,198 g, 0,514 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi concentrada à vacuo para dar (R)-5-ciclopentil-N- (piperidin- 3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina como um óleo (0,146 g, rendimento quantitativo) O material foi transportado sem purificação adicional: MS (ES) m/z 286,3 (M + H).

[0464] Etapa 7: Preparação de (R)-1-(3-((5-ciclopentil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)piperidin-1-il) prop-2 -en-1-ona A uma solução de (R) -5-ciclopentil-N- (piperidin-3-il) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,146 g, 0,512 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,212 mL, 1,53 mmol). Separadamente, uma solução de ácido prop-2- enóico (0,052 mg, 0,716 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,156 g, 0,818 mmol) e trietilamina ( 0,212 mL, 1,53 mmol). Após 15 minutos à temperatura ambiente, a solução de ácido ativado foi adicionada à solução de amina que foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi então retomada em acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol e acetato de etila. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto desejado, (R) -1- (3-((5-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como uma espuma esbranquiçada (43,6 mg, 25% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,29 (br s, 1H), 8,09 (br d, J = 11,74 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,56-6,79 (m, 1H), 6,01-6,22 (m, 1H), 5,53-5,76 (m, 2H), 4,13-4,41 (m, 1H) ), 3,81-4,07 (m, 1H), 3,45-3,67 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 2H), 1,97 (br s, 2H), 1,90 (br d, J = 5,48 Hz, 2H), 1,68 (s l, 4H), 1,42-1,64 (m, 4H); MS (ES) m/z 340,3 (M + H). Exemplo 29: Preparação de (R)-1-(3-((5-(ciclopent-1-en-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0465] Etapa 1: Preparação de (R) -5- (ciclopent-1-en-1-il)

-N- (piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- amina Ácido trifluoroacético (1,23 mL, 16,2 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (R)-3-((5- (ciclopent-1-en-1-il) - 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (Exemplo 28 etapa 4, 0,311 g, 0,811 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C e a mistura agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi concentrada à vacuo para dar (R)-5-(cyclopent-1-en-1-il)-N-(piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- amina como um óleo (0,229 g, rendimento quantitativo). O material foi transportado sem purificação adicional: MS (ES) m/z 284,3 (M + H).

[0466] Etapa 2: Preparação de (R) -1- (3 - ((5- (ciclopent- 1-en-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona A uma solução de (R)-5-(ciclopent-1-en-1-il)-N-(piperidin-3- il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,229 g, 0,808 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,336 mL, 2,42 mmol). Separadamente, uma solução de ácido prop-2-enóico (0,082 mg, 1,13 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com cloridrato de 1-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida (0,247 g, 1,29 mmol) e trietilamina ( 0,336 mL, 2,42 mmol). Após 15 minutos à temperatura ambiente, a solução de ácido ativado foi adicionada à solução de amina e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi então retomada em acetato de etila e lavada com água e depois com salmoura. A camada de acetato de etila foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com metanol e acetato de etila. As frações puras foram reunidas e concentradas para dar o produto desejado (R)-1-(3-((5- (ciclopent-1-en-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como uma espuma amarela pálida (48 mg, 18% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,69 (br s, 1H ), 8,17 (br d, J = 6,26 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,85 (br dd, J = 15,85, 10,37 Hz, 1H), 6,60 (br dd, J = 16,63, 10,37 Hz, 1H ), 5,89-6,14 (m, 1H), 5,76 (br d, J = 7,43 Hz, 1H), 5,60-5,73 (m, 1H), 5,51 (br d, J = 10,56 Hz, 1H), 4,22-4,44 ( m, 1H), 3,43-3,82 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 2,54-2,74 (m, 2H), 1,83-2,10 (m, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,58 (br s, 2H); MS (ES) m/z 338,3 (M + H). Exemplo 30: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5-ciclopentil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin- 1-il) prop -2-en-1-ona

[0467] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 27.

Esquema 27. Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5-ciclopentil- 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin- 1-il) prop -2-en-1-ona dioxano Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6 minutos Etapa-7 Etapa-8

[0468] Etapa 1: Preparação de 5- (ciclopent-1-en-1-il) -4- metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Para uma solução agitada de 5-bromo-4-metoxi-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (preparada pelo método descrito no Exemplo 28, 1,5 g, 4,07 mmol), 2- (ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,18 g, 6,10 mmol) e carbonato de potássio (1,12 g, 8,14 mmol) em dioxano: água (16: 4 mL) foi adicionado dicloreto de

[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paládio (II).DCM (1:1) (0,33 g, 0,40 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 16 horas e após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer 5- (ciclopent-1- en-1-il) -4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,02 g, 69% de rendimento): MS (ES) m/z 356,1 (M + H).

[0469] Etapa 2: Preparação de 5-ciclopentil-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Para uma solução agitada de 5- (ciclopent-1-en-1-il) -4- metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,0 g, 2,81 mmol) em metanol: tetra-hidrofurano (10: 10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,5 g, 10 húmido p/p) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer 5-ciclopentil- 4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido branco (1,0 g, 100% rendimento): MS (ES) m/z 358,1 (M + H).

[0470] Etapa 3: Preparação de 5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-

ona A uma solução agitada de 5-ciclopentil-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,0 g, 2,80 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado iodeto de sódio (0,42 g, 2,80 mmol) e clorotrimetilsilano (0,35 g, 2,80 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 ° C durante 1 hora num tubo selado. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -3,7-di-hidro- 4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona como um sólido amarelo claro (0,94 g, 97 % de rendimento): MS (ES) m/z 344,1 (M + H).

[0471] Etapa 4: Preparação de 4-cloro-5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma solução de 5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -3,7-di- hidro-4H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ona (0,94 g, 2,73 mmol) em cloreto de fosforil (15 mL) foi agitada a 100 ° C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada à vacuo para remover o excesso de cloreto de fosforilo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto em bruto foi triturado com hexano para proporcionar 4-cloro-5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido marrom (0,85 g, 85% de rendimento): MS (ES ) m/z 362,0 (M + H).

[0472] Etapa 5: Preparação de benzil (2S, 5R) -5 - ((5- ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato A uma solução agitada de 4-cloro-5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,48 g, 1,33 mmol) em n-butanol (15 mL) foi adicionado benzil (2S, 5R) -5- amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,3 g, 1,20 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,62 mL, 3,63 mmol). A mistura de reação foi aquecida num tubo selado a 110°C durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (35% acetato de etila/hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-4-il) amino)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato como um líquido viscoso (0,39 g, 57% de rendimento): MS (ES) m/z 574,2 (M + H).

[0473] Etapa 6: Preparação de benzil (2S, 5R) -5 - ((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato A uma solução benzil (2S, 5R)-5-((5-ciclopentil-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) - 2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,39 g, 0,69 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,15 g, 1,39 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,16 g, 67% de rendimento): MS (ES) m/z 434,2 (M + H).

[0474] Etapa 7: Preparação de 5-ciclopentil-N - ((3R, 6S) - 6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina

HN NH N N N

H Para uma solução agitada de benzil (2S, 5R)-5-((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2- metil-piperidina-1-carboxilato (0,16 g, 0,369 mmol) em tetra- hidrofurano (25 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (0,1 g, 10 húmido p/p) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer 5-ciclopentil-N-((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -amina como um líquido viscoso (0,09 g, 81% de rendimento): MS (ES) m/z 300,2 (M + H).

[0475] Etapa 8: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2- metilpiperidin-1- il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de 5-ciclopentil-N - ((3R, 6S) -6- metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,09 g, 0,30 mmol) em tetrahidrofurano: água (8: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,04 mL, 0,45 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,03 g, 0,27 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer 1-((2S, 5R)-5-((5- ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,03 g, rendimento de 29%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11,22 ( s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 1H), 6,06 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 15,2 Hz, 1H), 5,78 (d, J =

8,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 10,4 Hz, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 3,43 -3,49 (m, 1H), 2,95 (br s, 2H), 1,90-2,00 (m, 3H), 1,66-1,88 (m, 7H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,13-1,21 (m, 3H ); MS (ES) m/z: 354,2 (M + H). Exemplo 31: Preparação de terc-butil 4 - (((3R, 6S) -1- acriloil-6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato

[0476] Seguindo o Exemplo 2, o composto do título foi preparado começando com terc-butil 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato na etapa 1 para dar terc-butil 4 - (((3R, 6S) -1-acriloil-6-metilpiperidin-3-il) amino) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) 8,17 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 6,74-6,81 (m, 1H), 6,05-6,09 (m, 1H), 5,66 (d, J = 10,0 Hz , 1H), 4,52 (br s, 2H), 3,90 (s, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H), 1,92 (br s, 1H), 1,68-1,71 (m, 3H) 1,39 (s, 9H) , 1,16-1,18 (m, 3H); MS (ES) m/z 386,2 (M + H). Exemplo 32: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5- (ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

[0477] Seguindo o Exemplo 5, o composto do título foi preparado usando benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato na etapa 3 e usando condições de hidrogenação na etapa 5 para remover o grupo protetor de benzil para dar 1- ((2S, 5R)-5-((5-(ciclopropanocarbonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en- 1- ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 9,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) ), 6,74-6,81 (m, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,41-4,64 (m, 3H), 3,88 (br s, 1H ), 2,83 (br s, 1H), 1,89 (br s, 1H), 1,66-1,69 (m, 3H), 1,15-1,30 (m, 4H), 0,99-1,03 (m, 2H), 0,94-0,96 (m , 1H); MS (ES) m/z 354,4 [M + H] +. Pureza HPLC 98,60% a 280 nM. Pureza por HPLC quiral 99,79% a 264 nM. Exemplo 33: Preparação de 1-((2S, 5R)-2-metil-5-((5- (2,2,2- trifluoroacetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

N O NH CF3

O N N N H

[0478] Seguindo o Exemplo 5, o composto do título foi preparado usando benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato na etapa 3 e usando condições de hidrogenação na etapa 5 para remover o grupo protetor de benzil para dar 1- ((2S, 5R) -2-metil-5-((5-(2,2,2-trifluoroacetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H) 8,02-8,28 (m, 2H) 6,74-6,81 (m, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,68 Hz, 1

H), 4,5 (br s, 2H), 3,94 (s, 1H), 1,66 -1,96 (m, 5H), 1,17- 1,21 (m, 3H); MS (ES) m/z 381,9 (M + H). Exemplo 34: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (ciclopropanocarbonil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

[0479] Seguindo o Exemplo 15, o composto do título foi preparado usando benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato na etapa 3 e usando condições de hidrogenação na etapa 4 para remover o grupo protetor de benzil para dar 1- ((2S, 5R)-5-((3-(ciclopropanocarbonil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en- 1-ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,65 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 6,84-6,74 (m, 1H), 6,29 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 14,47 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 11,34 Hz, 1H ), 4,81-4,32 (m, 3H), 3,26-3,07 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,81-1,52 (m, 3H), 1,23-1,12 (m, 3H), 1,06-0,98 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H); MS (ES) m/z 353 (M + H). Exemplo 35: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((3- (ciclopropilmetil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)- 2-metilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona

[0480] Seguindo o Exemplo 19, o composto do título foi preparado usando benzil (2S, 5R) -5-amino-2-metilpiperidina- 1-carboxilato na etapa 4 e usando condições de hidrogenação na etapa 5 para remover o grupo protetor de benzil para dar 1-((2S, 5R)-5-((3-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en- 1-ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75-6,80 (m , 1H), 6,16 (s, 1H), 6,08 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,36-4,55 (m, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,18-1,20 (m, 4H), 1,03-1,08 (m, 1H), 0,7 (s, 1H), 0,46-0,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,14-0,16 (m, 2H); MS (ES) m/z 339,2 (M + H). Exemplo 36: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5-((3- etilciclopentil) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (mistura de estereoisômeros)

[0481] Seguindo o Exemplo 22, o composto do título foi preparado usando 3-etil ciclopentanocarbaldeído na etapa 1 para dar 1-((2S, 5R)-5-((5-((3-etilciclopentil) metil) -7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1- il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 70 ° C) δ 10,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,27-6,37 (m, 2H), 5,62 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H), 5,20 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85-4,15 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 1H), 2,30-2,55 (m, 4H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,15-1,40 (m, 8H) ), 0,99-1,10 (m, 1H), 0,75-0,95 (m, 8H); MS (ES) m/z 396,2 (M +

H). Exemplo 37: Preparação de (E)-1-((2S, 5R)-5-((5- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidina -1-il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1-ona

[0482] Seguindo o Exemplo 24, o composto do título foi preparado usando ácido 4-(dimetilamino) but-2-enóico na etapa 6 para dar (E)-1-((2S, 5R)-5-((5-(ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1- il) -4- (dimetilamino) but-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 60°C) δ 11,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 4,27-4,56 (m, 2H), 4,08 (br s, 1H), 2,90-3,01 (m, 7H), 2,14 (s, 3H), 1,64-1,89 (m, 5H), 1,10-1,40 (m, 3H) , 1,02 (s largo, 1H), 0,49-0,60 (m, 2H), 0,17 (s, 2H); MS (ES) m/z 397,2 (M + H). Exemplo 38: Preparação de 1-(5-((5-(ciclopropilmetil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-etilpiperidin-1-il) prop-2-en -1-ona (mistura de estereoisômeros)

[0483] Seguindo o Exemplo 24, o composto do título foi preparado usando 5-amino-2-etilpiperidina-1-carboxilato de benzil na etapa 4 para dar 1-(5-((5-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino)-2-etilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-

d6) δ 11,29 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 2,4 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,47-4,55 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 2H), 2,65-3,02 (m, 3H), 1,85-1,88 (m , 1H), 1,68-1,76 (m, 3H), 1,51-1,59 (m, 2H), 0,99-1,01 (m, 1H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,15 (s, 2H); MS (ES) m/z: 354,4 (M + H). Exemplo 39: Preparação de 1-((2R, 5S)-5-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-etilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta atribuída provisoriamente)

[0484] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1) isolado como um sólido branco (0,046 g, rendimento de 23%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,47-4,54 (m, 1H), 4,03-4,13 (m, 2H), 3,05 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,65-2,75 (m, 2H), 1,68-1,88 ( m, 4H), 1,51-1,59 (m, 2H), 0,99-1,02 (m, 1H), 0,77 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,15 (s , 2H); MS (ES) m/z 354,3 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-Hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção 9,627 min.

Exemplo 40: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-etilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2, configuração absoluta atribuída provisoriamente)

[0485] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2) isolado como um sólido branco (0,045 g, rendimento de 22%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,06 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H) , 4,46-4,54 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 2H), 3,05 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,65-2,73 (m, 2H), 1,52-1,87 (m, 6H), 0,99 -1,02 (m, 1H), 0,77 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,15 (s, 2H); MS (ES) m/z 354,3 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção 3,89 min. Exemplo 41: Preparação de 1-(5-((5-(ciclopropilmetil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-isopropilpiperidin- 1-il) prop-2-en -1-ona (mistura de estereoisômeros)

[0486] Seguindo o Exemplo 24, o composto do título foi preparado usando benzil 5-amino-2-isopropilpiperidina-1- carboxilato na etapa 4 para dar 1-(5-((5-(ciclopropilmetil) - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino) -2-isopropilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64-5,67 (m, 1H), 4,40-4,62 (m, 1H), 4,12-4,30 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 2,90- 3,09 (m, 2H), 2,73 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,88 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,75 (s, 2H), 1,21 (s, 1H), 0,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,15 (s, 2H); MS (ES) m/z 368,3 (M + H). Exemplo 42: Preparação de 1-((2S, 5S)-5-((5- (ciclopropilmetil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-isopropilpiperidin-1-il ) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta atribuída provisoriamente)

[0487] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1) isolado como um sólido branco (0,031 g, 12% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,05 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 6,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,61-5,67 (m , 1H), 4,50 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H) , 2,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,24 (s, 1H), 1,81-1,94 (m, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,40-1,60 (m, 2H),

0,93-1,00 (m , 3H), 0,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,15 (s, 2H); MS (ES) m/z 368,01 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (80:20) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção 3,86 min. Exemplo 43: Preparação de 1-((2R, 5R) -5 - ((5- (ciclopropilmetil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-isopropilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2, configuração absoluta atribuída provisoriamente)

[0488] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2) isolado como um sólido branco (0,032 g, 13% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,05 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76-6,85 (m, 1H), 6,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,61-5,67 (m , 1H), 4,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H) , 2,75 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,2 (s, 1H), 1,81-1,90 (m, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,50 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,21 ( s, 1H), 1,00-1,12 (m, 1H), 0,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,15 (s, 1 H); MS (ES) m/z 368,01 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (80:20)

Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção 2,89 min. Exemplo 44: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5-(2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino)-2- metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (mistura de estereoisômeros)

[0489] Seguindo o Exemplo 25, o composto do título foi preparado benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1- carboxilato na etapa 6 e usando condições de hidrogenação na etapa 8 para remover o grupo protetor de benzil para dar 1- ((2S, 5R)-5-((5-(2-(metoximetil) ciclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,18 ( t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,11 (br s, 2H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,97-3,05 (m, 2H), 1,67-1,91 ( m, 4H), 1,20 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 0,98 (br s, 1H), 0,75 (s, 1H); MS (ES) m/z 370,4 (M + H).

Exemplo 45: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5-((1R, 2R)-2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0490] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1) isolado como um sólido branco (0,028 g, 13% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H) , 4,56 (br s, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 3,35-3,73 (m, 1H), 3,30 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 2,92-3,05 ( m, 1H), 1,67-1,96 (m, 5H), 1,17-1,27 (m, 3H), 0,83-1,00 (m, 1H), 0,72-0,77 (m, 1H); MS (ES) m/z 370,1 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção: 2,27 min.

Exemplo 46: Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5-((1S, 2S)-2- (metoximetil) ciclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

O N NH O N N N H

[0491] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2) isolado como um sólido branco (0,029 g, 13% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,77-6,90 (m, 2H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (br s, 1H), 4,57 (br s, 1H), 4,36 (br s, 1H), 4,10 (br s, 2H), 3,65-3,68 (m, 1H), 3,32 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,00- 3,05 (m, 2H), 1,67-1,95 (m, 4H), 1,18 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz 1H), 0,74-0,76 (s, 1H); MS (ES) m/z 370,2 (M + H). Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção: 2,01 min.

Exemplos 47, 48 e 49. Preparação de 1-((2S, 5R) -5 - ((5- (2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((S) -2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [ 2,3- d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en- 1-ona, 1-((2S, 5R)-5-((5-((R)-2,2-difluorociclopropil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Exemplo 47 Exemplo 48 Exemplo 49

[0492] Os compostos do título foram preparados pelos métodos descritos no Esquema 28.

Esquema 28. Síntese de 1-((2S, 5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [ 2,3- d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en- 1-ona brometo de metil trifenilfosfônio Tolueno Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Água Dioxano Etapa-5 Etapa-6 Etapa-4

[0493] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5-vinil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina A uma suspensão agitada de brometo de metil trifenilfosfônio (22,97 g, 64,3 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado terc- butóxido de potássio (7,2 g, 64,3 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 0 ° C por 30 minutos. Uma solução de 4-cloro-7 - ((2-

(trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina- 5-carbaldeído (10 g, 32,15 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado lentamente a 0°C durante um período de 10 minutos. Após adição completa, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (8% de acetato de etil: hexano) para fornecer 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 5-vinil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido amarelo (5,7 g, 57% de rendimento): MS (ES) m/z: 310,1 (M + H).

[0494] Etapa 2: Preparação de 4-cloro-5-(2,2- difluorociclopropil) -7 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma suspensão de 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5-vinil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (5,6 g, 18,12 mmol) e iodeto de sódio (0,19 g, 7,24 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi tratada com trimetil (trifluorometil) silano (13,42 mL, 90,61 mmol) em um recipiente selado e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com hexano para fornecer 4-cloro-5- (2,2- difluorociclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado

(5,7 g, bruto): MS (ES) m/z 360,1 (M + H).

[0495] Etapa 3: Preparação de benzil (2S, 5R)-5-((5- (2,2- difluorociclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato Para uma solução agitada de 4-cloro-5- (2,2- difluorociclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidina (5,7 g, 15,87 mmol) e trietilamina (4,41 mL, 31,75 mmol) em NMP (25 mL) foi adicionado benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (3,97 g, 16,03 mmol) e a mistura foi aquecida a 130°C por 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (25% acetato de etila: hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5-(2,2-difluorociclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi ) metil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino) -2-metilpiperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (7,3 g, rendimento de 80%): MS (ES) m/z 572,3 (M + H).

[0496] Etapa 4: Preparação de benzil (2S, 5R) -5 - ((5- (2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato

Uma solução de benzil (2S, 5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropil)-7-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin- 4-il) amino)-2-metilpiperidina- 1-carboxilato (7,3 g, 12,78 mmol) em diclorometano: ácido trifluoroacético (40 mL: 40 mL) foi agitado à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi evaporada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano: solução aquosa de amoníaco (5 mL: 25 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (45% de acetato de etila: hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((5- (2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (4,4 g, rendimento de 78%): MS (ES) m/z 442,1 (M + H).

[0497] Etapa 5: Preparação de 5- (2,2-difluorociclopropil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina Para uma suspensão de benzil (2S, 5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (4,4 g, 9,97 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (2,5 g, 10 húmido p/p) sob uma atmosfera de azoto.

A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4 horas.

A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer 5- (2,2-difluorociclopropil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4- amina como um líquido viscoso (3,2 g, em bruto): MS (ES) m/z 308,2 (M + H). Exemplo 47, Etapa 6: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5- (2,2-difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

Para uma solução agitada de 5- (2,2-difluorociclopropil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (3.05 g, 9,93 mmol) em tetra-hidrofurano: água (75: 25 mL) foi adicionada trietilamina (5,52 mL, 39,73 mmol) e cloreto de acriloil (0,87 mL, 10,92 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos.

A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia em coluna flash (7% de 20% de metanol/diclorometano: diclorometano) para fornecer 1-((2S, 5R)-5-((5- (2,2-difluorociclopropil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 36% de rendimento): 1H

NMR ( 400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11,33 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,05 (d, J = 16,8 Hz , 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 5,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H) 4,56 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,26 (br s, 1H) br s, 1H), 2,87 (br s, 1H), 1,85-1,98 (m, 3H), 1,63-1,73 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 362,0 (M + H).

[0498] Os estereoisômeros de 1-((2S, 5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona foram separados por HPLC preparativa quiral. Exemplo 48. Preparação de 1-((2S, 5R)-5-((5 - ((S) -2,2- difluorociclopropil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0499] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1) isolado como um sólido branco (0,42 g, rendimento de 12%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 4,77 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,36 (br s, 1H), 3,02 (br s, 1H), 1,92 -2,13 (m, 1H), 1,65-1,98 (m, 4H), 1,19 (br s, 3H); MS (ES) m/z: 362,0 (M + H). Tempo de retenção: 3,351. Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm x 4,6 mm x 3mic)

Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min. Exemplo 49. Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((5 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2, configuração absoluta de ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0500] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2) isolado como um sólido branco (0,1 g, 8% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,06 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,96 (br s, 1H), 5,65 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 4,55 (br s, 2H), 4,05 (br s, 2H), 1,64-1,96 (m, 5H), 1,21 (br s, 3H), 1,02 (br s, 1H); MS (ES) m/z: 362,0 (M + H). Tempo de retenção: 5,406. Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm x 4,6 mm x 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min.

[0501] Os compostos da Tabela 3 foram preparados conforme descrito no Exemplo 45.

Tabela 3 Número Dados do Estrutura Nome do Composto Espectroscópico Exemplo 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco (0.01 - ((5- (2,2- g): 1H NMR (400 difluoro-1- MHz, DMSO-d6) δ metilciclopropil 11.90 (s, 1H), 8.23 ) -7H-pirrolo (s, 1H), 7.16 (s, [2,3-d] 1H), 6.75-6.82 (m, pirimidin-4-il) 1H), 6.08 (d, J = amino) -2- 16.8 Hz, 1H), 5.66 Exemplo metilpiperidin- (d, J = 10.4 Hz, 50 1-il) prop-2-en- 1H)), 5.31 (br s, 1-ona 1H), 4.49 (br s, 3H), 4.03 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H), 1.67-1.91(m, 5H), 1.50 (s, 3H),

1.20-1.18 (m, 3H); MS (ES) m/z 376.0 (M+H). 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco (0.02 - ((5 - ((1R, g): 1H NMR (400 3S) -2,2- MHz, DMSO-d6) δ difluoro-3- 11.52 (s, 1H), 8.11 metilciclopropil (s, 1H), 7.0 (s, ) -7H-pirrolo 1H), 6.77 (br s, [2,3-d] 1H), 6.07 (d, J = pirimidin-4-il) 14.8 Hz, 1H), 5.86 amino ) -2- (d, J = 8.0 Hz, metilpiperidin- 1H), 5.66 (d, J = 1-il) prop-2-en- 10.4 Hz, 1H), 4.62- 1-ona 4.79 (m, 2H), 4.01-

4.35 (m, 4H), 2.97- Exemplo 3.01 (m, 1H), 1.66- 51 1.98 (m, 4H), 1.19-

1.33 (m, 5H), 0.83 (br s, 1H); MS (ES) m/z: 376.0 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- Hexano : IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

11.165 min. (Estereoisômero Sólido branco (0.02 4, configuração g): 1H NMR (400 absoluta MHz, DMSO-d6) δ atribuída 11.51 (s, 1H), 8.11 provisoriamente) (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.07 (d, J =

15.2 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H) 4.6-4.79 (m, 2H), 4.14-4.36 (m, 2H), 4.0 (br s, 1H), 2.96-3.02 (m, Exemplo 2H), 1.66-1.87 (m, 52 5H), 1.18-1.32 (m, 5H); MS (ES) m/z:

376.0 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- Hexane : IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

16.759 min. 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco (0.01 - ((5 - ((1S, g): 1H NMR (400 3R) -2,2- MHz, DMSO-d6) δ difluoro-3- 11.55 (s, 1H), 8.11 metilciclopropil (s, 1H), 6.91 (s, ) -7H-pirrolo 1H), 6.75-6.82 (m, [2,3-d] 1H), 6.07 (d, J = pirimidin-4-il) 16.8 Hz, 1H), 5.64- amino ) -2- 5.67 (m, 2H), 4.36- metilpiperidin- 4.57 (m, 2H), 4.19- Exemplo 1-il) prop-2-en- 4.25 (m, 2H), 3.99 53 1-ona (br s, 1H), 3.05 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 3H),

1.21 (s, 3H), 0.79 (m, 3H); MS (ES) m/z: 389.9. Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK

IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

2.47 min. (Estereoisômero Sólido branco (0.01 3, configuração g): 1H NMR (400 absoluta MHz, DMSO-d6) δ atribuída 11.53 (s, 1H), 8.12 provisoriamente) (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.07 (d, J =

17.6 Hz, 1H), 5.49-

5.72 (m, 2H), 4.67-

4.79 (m, 1H), 4.18-

4.35 (m, 2H), 3.99 (br s, 2H), 2.95-

3.07 (m, 2H), 1.67-

1.96 (m, 2H), 1.38 Exemplo (s, 3H), 1.18-1.21 54 (m, 3H), 0.83 (s, 3H); MS (ES) m/z:

390.1 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

3.32 min. 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco - ((5 - ((S) - (0.021 g): 1H NMR 2,2-difluoro- (400 MHz, DMSO-d6) 3,3- δ 11.56 (s, 1H), dimetilcicloprop 8.09 (s, 1H), 6.92 il) -7H-pirrolo (s, 1H), 6.78 (br Exemplo [2,3-d] s, 1H), 6.06 (d, J 55 pirimidin-4-il) = 16.8 Hz, 1H), amino ) -2- 5.90 (br s, 1H), metilpiperidin- 5.65 (d, J = 10.4 1-il) prop-2-en- Hz, 1H), 4.78 (br 1-ona s, 1H), 4.34-4.45 (m, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.33 (s, 3H),

0.83 (br s, 3H); MS (ES) m/z: 376.0 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- Hexane: IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

7.158 min. (Estereoisômero Sólido branco (0.03 2, configuração g): 1H NMR (400 absoluta do MHz, DMSO-d6) δ grupo difluoro- 11.56 (s, 1H), 8.09 ciclopropil (s, 1H), 6.92 (s, atribuído 1H), 6.77 (br s, provisoriamente) 1H), 6.07 (d, J =

16.8 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, Exemplo 1H), 3.03 (br s, 56 1H), 2.15-2.17 (m, 1H), 1.95-1.96 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.23 (s, 3H),

0.73 (br s, 3H); MS (ES) m/z: 376.0 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

9.369 min. 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco (0.01 - ((5 - ((R) - g): 1H NMR (400 2,2-difluoro- MHz, DMSO-d6) δ 3,3- 11.54 (s, 1H), 8.10 dimetilcicloprop (s, 1H), 6.98 (s, il) -7H-pirrolo 1H), 6.61-6.67 (m, [2,3-d] 1H), 6.48 (d, J = pirimidin-4-il) 15.2 Hz, 1H), 5.97 amino ) -2- (d, J = 8.8 Hz, metilpiperidin- 1H), 4.03-4.80 (m, 1-il) prop-2-en- 5H), 3.31-3.33 (m, 1-ona 3H), 1.96 (s, 1H),

1.63-1.82 (m, 5H), Exemplo

1.01 (d, J = 6 Hz, 57 3H); MS (ES) m/z:

376.1 (M+H)+. HPLC Condições: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (60:40) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

9.73 min. (Estereoisômero Sólido branco (0.01 1, configuração g): 1H NMR (400 absoluta do MHz, DMSO-d6) δ grupo difluoro- 11.54 (s, 1H), 8.10 ciclopropil (s, 1H), 7.00 (s, atribuído 1H), 6.61-6.67 (m, provisoriamente) 1H), 6.47 (d, J =

14.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1H),

4.03-4.80 (m, 3H), Exemplo

3.31-3.33 (m, 2H), 58

1.96-2.01 (m, 1H),

1.81-1.82 (m, 6H),

1.61-1.64 (m, 2H),

1.17 (br s, 3H); MS (ES) m/z: 376.1 (M+H)+. Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IC (100 mm X 4.6mm X 3mic)

Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (60:40) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

15.25 min. 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco - ((5 - ((1R, amarelado (0.09 g): 1 3R) -2,2- H NMR (400 MHz, difluoro-3- DMSO-d6) δ 11.54 metilciclopropil (s, 1H), 8.09 (s, ) -7H-pirrolo 1H), 6.98-7.00 (d, [2,3-d] J = 8 Hz, 1H), 6.57 pirimidin-4-il) (t, J = 8 Hz, 2H), Exemplo amino ) -2- 5.96 (s, 1H), 4.03- 59 metilpiperidin- 4.90 (m, 2H), 2.99 1-il) prop-2-en- (d, J = 3.2 Hz, 1-ona 4H), 2.12 (s, 6H),

1.95-2.05 (m, 1H),

1.64-1.84 (m, 6H),

1.18-1.21 (m, 3H); MS (ES) m/z: 419.4 (M+H)+. (Configuração Sólido branco absoluta do amarelado (0.03 g): estereoisômero 2 1H NMR (400 MHz, do grupo DMSO-d6) δ 11.54 difluoro- (s, 1H), 8.09 (s, ciclopropil 1H), 7.01 (s, 1H), atribuído 6.55-6.63 (m, 2H), provisoriamente) 5.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.80 (m, 4H), 4.03 (br s, 1H), 3.30-3.32 (m, 3H), 3.06-3.31 (m, 2H), 2.17 (s, Exemplo 4H), 1.65-1.98 (m, 60 5H) 1.18-1.21 (m, 3H); MS (ES) m/z:

419.2 (M+H)+. Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (70:30) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

2.10 min. 1 - ((2S, 5R) -5 Sólido branco - ((5 - ((1R, amarelado (0.04 g): 1 3S) -2,2- H NMR (400 MHz, difluoro-3- DMSO-d6) δ 11.54 metilciclopropil (s, 1H), 8.09 (s, ) -7H-pirrolo 1H), 6.99 (s, 1H), [2,3-d] 6.52-6.62 (m, 2H), pirimidin-4-il) 5.97 (s, 1H), 4.04- amino ) -2- 4.80 (m, 5H), 3.25- metilpiperidin- 3.27 (m, 3H), 3.04 1-il) prop-2-en- (br s, 2H), 2.16 1-ona (s, 4H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.64-1.84 Exemplo (m, 4H), 1.20-1.31 61 (m, 3H); MS (ES) m/z: 419.2 (M+H)+. Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Taxa de fluxo: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (70:30) Flow rate: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

2. 65 min. (Configuração Sólido branco (0.04 absoluta do g): 1H NMR (400 estereoisômero 1 MHz, DMSO-d6) δ do grupo 11.54 (s, 1H), 8.08 difluoro- (s, 1H), 7.00 (s, ciclopropil 1H), 5.94 (d, J = atribuído 8.4 Hz, 1H), 5.10 provisoriamente) (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 3H), 2.83 (br s, Exemplo 2H), 1.85-1.97 (m, 62 4H), 1.61-1.85 (m, 4H) 1.19 (d, J =

6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 376.2 (M+H)+. Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (70:30) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

2.56 min. (E) -1 - ((2S, Sólido branco 5R) -5 - ((5 - (0.034 g): 1H NMR ((R) -2,2- (400 MHz, DMSO-d6) difluorociclopro δ 11.53 (s, 1H), pil) -7H-pirrolo 8.09 (d, J = 12 Hz, [2,3-d] 1H), 6.98 (s, 1H), pirimidin-4-il) 6.77-6.86 (m, 1H), amino) - 2- 5.97-6.09 (m, 2H), metilpiperidin- 5.62-5.68 (m, 1H), 1-il) but-2-en- 4.55-4.62 (m, 1H), 1-ona 4.08-4.25 (m, 2H),

3.60-3.80 (m, 1H),

2.91-2.97 (m, 1H),

2.55-2.58 (m, 1H),

2.10-2.30 (m, 1H),

1.81-1.96 (m, 4H), Exemplo

1.50-1.63 (m, 1H), 63

0.94 (d, J = 4 Hz, 3H), 0.74 (d, J =

8.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z 390.2 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

3.66 min. (Configuração Sólido branco absoluta do (0.042 g): 1H NMR estereoisômero 2 (400 MHz, DMSO-d6) do grupo δ 11.53 (s, 1H), difluoro- 8.09 (d, J = 12 Hz, ciclopropil 1H), 7.01 (s, 1H), Exemplo atribuído 6.77-6.88 (m, 1H), 64 provisoriamente) 6.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8

Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (ES) m/z 390.2 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

5.36 min. (E) -1 - ((2S, Sólido branco 5R) -5 - ((5 - (0.044 g): 1H NMR ((S) -2,2- (400 MHz, DMSO-d6) difluorociclopro δ 11.53 (s, 1H), pil) -7H-pirrolo 8.09 (d, J = 12 Hz, [2,3-d] 1H), 7.01 (s, 1H), pirimidin-4-il) 6.77-6.86 (m, 1H), amino) - 2- 6.08 (d, J = 16 Hz, metilpiperidin- 1H), 5.94-5.96 (m, 1-il) but-2-en- 1H), 5.62-5.70 (m, 1-ona 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.90-2.96 Exemplo (m, 1H), 2.57-2.65 65 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 8Hz, 3H); MS (ES) m/z 390.3 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n-

hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

5.80 min. (Estereoisômero Sólido branco 1, configuração (0.032 g): 1H NMR absoluta do (400 MHz, DMSO-d6) grupo difluoro- δ 11.53 (s, 1H), ciclopropil 8.09 (d, J = 12 Hz, atribuído 1H), 7.01(s, 1H), provisoriamente) 6.77-6.99 (m, 1H),

6.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.94-6.06 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 1H), 4.53-4.70 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.89-1.96 Exemplo (m, 2H), 1.78-1.89 66 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.21 (s, 1H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 8 Hz, 3H); MS (ES) m/z

390.2(M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

7.674 min. (E) -1 - ((2S, Sólido branco (0.03 5R) -5 - ((5- g): 1H NMR (400 (2,2- MHz, DMSO-d6) δ Exemplo difluorociclopro 11.54 (s, 1H), 8.10 67 pil) -7H-pirrolo (d, J = 12.0 Hz, [2,3-d] 1H), 6.98 (s, 1H), pirimidin-4-il) 6.78-6.80 (m, 1H), amino) -2- 6.08 (d, J = 16.4 metilpiperidin- Hz, 1H), 5.98 (s, 1-il) -4- 1H), 5.65 (t, J = (dimetilamino) 11.8 Hz, 1H), 4.55 but-2-en-1-ona (br s, 1H), 4.07 (mistura de (br s, 2H), 3.31 estereoisômeros) (br s, 1H), 2.58-

2.95 (m, 1H), 1.83-

1.96 (m, 2H), 1.58-

1.70 (m, 5H), 1.51-

1.56 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z:

376.4 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

5.540 min. Sólido branco (0.04 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ

11.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H),

6.78-6.82 (m, 1H),

6.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.65 (t, J =

11.8 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.26 Exemplo (br s, 1H), 2.58- 68

2.95 (m, 1H), 1.95-

1.98 (m, 1H), 1.72-

1.79 (m, 5H), 1.51-

1.56 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z:

376.4 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

3.54 min. (E) -1 - ((2S, Sólido branco (0.04 5R) -5 - ((5 - g): 1H NMR (400 ((R) -2,2- MHz, DMSO-d6) δ difluorociclopro 11.54 (s, 1H), 8.10 pil) -7H-pirrolo (d, J = 12.8 Hz, [2,3-d] 1H), 7.00 (s, 1H), pirimidin-4-il) 6.78-6.82 (m, 1H), amino) - 2- 6.08 (d, J = 16.8 metilpiperidin- Hz, 1H), 5.95 (s, 1-il) -4- 1H), 5.65 (t, J = (dimetilamino) 11.8 Hz, 1H), 4.57 but-2-en-1-ona (br s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.31 (br s, 1H), 2.60-

2.95 (m, 1H), 1.95- Exemplo 1.98 (m, 1H), 1.58- 69 1.79 (m, 5H), 1.51-

1.56 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z:

376.1 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

4.72 min (Estereoisômero Sólido branco (0.03 2, configuração g): 1H NMR (400 absoluta do MHz, DMSO-d6) δ grupo difluoro- 11.54 (s, 1H), 8.10 ciclopropil (d, J = 12.4 Hz, atribuído 1H), 6.98 (s, 1H), Exemplo provisoriamente) 6.78-6.80 (m, 1H), 70 6.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.65 (t, J =

11.8 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.31 (br s, 1H), 2.61-

2.95 (m, 1H), 1.83-

1.96 (m, 1H), 1.56-

1.70 (m, 6H), 1.51-

1.56 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z:

376.4 (M+H). Condições HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4.6mm X 3mic) Fase móvel: n- hexane : IPA com

0.1% DEA (90:10) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

5.54 min. Sólido branco (0.04 g): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ

11.54 (s, 1H), 8.08 1 - ((2S, 5R) -5 (s, 1H), 6.98 (s, - ((5 - ((S) - 1H), 5.97 (d, 1H), 2,2- 5.10 (s, 1H), 4.97 difluorociclopro (s, 1H), 4.06 (br pil) -7H-pirrolo s, 2H), 3.46-3.49 [2,3-d] (m, 3H), 2.85 (m, pirimidin-4-il) 2H), 1.85-1.98 (m, amino) -2- 5H), 1.63-1.82 (m, metilpiperidin- 3H), 1.19-1.21 (d, Exemplo 1-il) -2- J = 7.2 Hz, 3H); 71 metilprop-2-en- MS (ES) m/z: 376.2 1-ona (M+H). HPLC (Estereoisômero Condições: 2, configuração Coluna: CHIRALPAK absoluta do IA (100 mm X 4.6mm grupo difluoro- X 3mic) ciclopropil Fase móvel: n- atribuído hexane : IPA com provisoriamente) 0.1% DEA (70:30) Taxa de fluxo: 1.0 mL/min Tempo de retenção:

4.007 min.

Exemplos 72, 73 e 74. Preparação de 1-((2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 1-((2S, 5R) - 5-((3-((R)-2,2-difluorociclopropil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin -4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1 - ((2S, 5R)-5-((3-((S)-2,2-difluorociclopropil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)-2-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona Exemplo 72 Exemplo 73 Exemplo 74

[0502] Os compostos do título foram preparados pelos métodos descritos no Esquema 29.

Esquema 29. Síntese de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((R) -2,2- difluorociclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((S) -2,2-difluorociclopropil) -1H-pirrolo [ 2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Brometo de metiltrifenil fosfônio Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Dioxano Etapa-4 Dioxano Etapa-5 Etapa-6 Etapa-7 Etapa-8

[0503] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído A uma solução agitada de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (10 g, 15,02 mmol) em água (80 mL), foi adicionado hexametilenotetramina (10,7 g, 76,53 mmol) e ácido acético (20 mL) A mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para fornecer 4- bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído como um sólido amarelo pálido (9,8 g, rendimento de 86%): MS ( ES) m/z 225,0 (M + H).

[0504] Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbaldeído Uma suspensão de hidreto de sódio (2,16 g, 45,19 mmol) em N, N-dimetilformamida (80 mL) foi tratada com 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído (8 g, 22,59 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e então (2-clorometoxietil) trimetilsilano (6 mL, 33,88 mmol) foi adicionado a 0 ° C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbaldeído como um óleo viscoso (7 g, 55% de rendimento): MS (ES) m/z 355,0 (M + H).

[0505] Etapa 3: Preparação de 4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil)etoxi) metil) -3-vinil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina

O terc-butóxido de potássio (1,89 g, 16,94 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio (6 g, 16,94 mmol) em tolueno (10 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 horas. Em seguida, 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído (2 g, 5,64 mmol) foi adicionado a 0°C e o mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 horas. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-3-vinil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina como um óleo viscoso (0,68 g, rendimento de 34%): MS (ES) m/z 353,1 (M + H).

[0506] Etapa 4: Preparação de 4-bromo-3-(2,2- difluorociclopropil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina Para uma suspensão agitada de 5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi)metil)-3-vinil-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (0,68 g, 1,93 mmol) e iodeto de sódio (0,14 g, 0,96 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado trimetil (trifluorometil) silano (1,47 mL, 9,65 mmol) e a mistura foi aquecida a 110°C durante 4 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer 4-bromo-3-(2,2-difluorociclopropil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo[ 2,3-b] piridina como um óleo viscoso (1,07 g, 80% de rendimento): MS (ES) m/z 403,1 (M + H).

[0507] Etapa 5: Preparação de benzil (2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato Uma suspensão agitada de 4-bromo-3- (2,2-difluorociclopropil) -1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina (1,07 g, 2,66 mmol), benzil (2S, 5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carboxilato (0,65 g, 2,66 mmol), carbonato de césio (1,7 g, 5,32 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0,24 g, 0,26 mmol) e xantphos (0,3 g, 0,532 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecido a 100°C durante 12 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite, o filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((3- (2,2- difluorociclopropil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)-amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato como óleo incolor (0,88 g, rendimento de 56%): MS

(ES) m/z 571,3 (M + H).

[0508] Etapa 6: Preparação de benzil (2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2- metilpiperidina-1-carboxilato Uma solução de benzil (2S, 5R)-5-((3-(2,2- difluorociclopropil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 4-il) amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato (0,88 g, 1,54 mmol) em diclorometano: ácido trifluoroacético (5 mL: 2 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até à secura para proporcionar um composto gomoso que foi dissolvido em dioxano: hidróxido de amónio (5 mL: 10 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (75% acetato de etila/hexano) para fornecer benzil (2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina - 4-il) amino) -2-metilpiperidina-1-carboxilato como um óleo incolor (0,61 g, 91% de rendimento): MS (ES) m/z 441,2 (M + H).

[0509] Etapa 7: Preparação de 3- (2,2-difluorociclopropil) -N - ((3R, 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4- amina

Paládio sobre carbono (1 g, 10% úmido p/p) foi adicionado a uma solução agitada de benzil (2S, 5R)-5-((3-(2,2- difluorociclopropil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,61 g, 1,38 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.

A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo para fornecer 3- (2,2-difluorociclopropil)-N-((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-amina como um óleo incolor (0,35 g, em bruto): MS (ES) m/z 307,2 (M + H). Exemplo 72, Etapa 8: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2,2-difluorociclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

Trietilamina (0,47 mL, 3,43 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 3- (2,2-difluorociclopropil)-N-((3R, 6S) - 6-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0,35 g, 1,14 mmol) em tetra-hidrofurano: água (8,0: 2,0 mL) a 0°C seguido por uma solução de cloreto de acriloíla(0,15 g, 1,71 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL). A solução foi agitada durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura,

seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer 1-((2S, 5R)-5-((3-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1- ona como um sólido branco (0,08 g, rendimento de 20%).

[0510] Os estereoisômeros de 1-((2S, 5R)-5-((3- (2,2- difluorociclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2- metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona foram separados por HPLC quiral Prep. Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm X 4,6 mm X 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL/min. Exemplo 73. 1-((2S, 5R)-5-((3-((R)-2,2-difluorociclopropil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il)amino)-2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta do grupo difluorociclopropil atribuído provisoriamente)

[0511] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1), isolado como um sólido branco (0,03 g, 7% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,08 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,23 (br s, 1H), 4,50-4,65 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,01 (br s, 1H), 1,65-1,94 (m, 6H), 1,21 (br s, 4H); MS (ES) m/z 361,1 (M + H) +. Tempo de retenção: 2,659 min.

Exemplo 74. 1-((2S, 5R)-5-((3-((S)-2,2-difluorociclopropil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)-2 -metilpiperidin-1- il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2 configuração absoluta do grupo difluoro-ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0512] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2), isolado como um sólido branco (0,01 g, 3,0% de rendimento): 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,77 (br s, 1H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,09 (br s, 1H), 5,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50-4,65 (m, 3H), 4,36 (br s, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H), 1,21 (br s, 4H); MS (ES) m/z 361,1 (M + H) +. Tempo de retenção: 4,054 min. Exemplos 75, 76 e 77. Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4- il) amino ) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona e 1-((2S, 5R)-5-((3-((1R, 2R)-2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en -1 um Exemplo 75 Exemplo 76 Exemplo 77

[0513] Os compostos do título foram preparados pelos métodos descritos no Esquema 30.

[0514] Esquema 30. Síntese de 1-((2S, 5R)-5-((3-((1S, 2S) - 2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4- il ) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1-((2S, 5R) -5 - ((3 - ((1R, 2R) -2- (metoximetil) ciclopropil ) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Etapa-1 Etapa-2 Etapa-3 Etapa-5 Etapa-4 Etapa-6 Tolueno Etapa-8 Etapa-7 Etapa-9

[0513] Etapa 1: Preparação de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído Uma solução de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (10 g,

50,75 mmol) em ácido acético: água (25 mL: 50 mL) foi tratada com hexametilenotetramina (10,6 g, 76,12 mmol) a 0°C e depois a mistura de reação foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A reação foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, n-hexano, éter dietílico e seco à vacuo para fornecer 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído como um sólido esbranquiçado (7,5 g, Rendimento de 65%): MS (ES) m/z 226,9 (M + H).

[0515] Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbaldeído Uma solução de 4-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carbaldeído (7,0 g, 31,10 mmol) em N, N-dimetilformamida (70 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60%, 1,62 g, 40,43 mmol) em N, N- dimetilformamida (35,0 mL) a 0°C. Após agitação da mistura durante 0,5 horas, (2-clorometoxietil) trimetilsilano (7,2 mL, 40,43 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com gelo e, em seguida, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi lavado com n- pentano para fornecer 4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carbaldeído como um sólido esbranquiçado (8,0 g, rendimento de 73%): MS (ES) m/z

355,0 (M + H).

[0516] Etapa 3: Preparação de etil (E) -3- (4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) acrilato Etil 2- (dietoxifosforil) acetato (3,76 mL, 18,99 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,76 g, 18,99 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 hora àquela temperatura. Uma solução de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3- b]piridina-3-carbaldeído (4,5 g, 12,66 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi depois adicionado a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% de acetato de etil/hexano) para fornecer (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) acrilato como um sólido branco (4,6 g, 85% de rendimento): MS (ES) m/z 425,0 (M + H).

[0517] Etapa 4: Preparação de etil 2-(4-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il) ciclopropano-1- carboxilato

Uma solução de etil (E)-3-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-il) acrilato (10,0 g, 23,47 mmol) em diclorometano (150 mL) foi tratada com acetato de paládio (II) (1,0 g, 4,69 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Diazometano preparado de fresco em éter dietílico (24,6 g, 586,7 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% acetato de etila/hexano) para fornecer etil 2- (4-bromo- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 3-il) ciclopropano-1-carboxilato como um óleo amarelo pálido (5,2 g, 50% de rendimento): MS (ES) m/z 439,0 (M + H).

[0518] Etapa 5: Preparação de (2- (4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) ciclopropil) metanol Hidreto de alumínio e lítio (17,0 mL, 17,06 mmol, 1M em tetra-hidrofurano) foi adicionado a uma solução agitada de etil 2- (4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H- pirrolo [2,3 -b] piridin-3-il) ciclopropano-1-carboxilato (3,0 g, 6,82 mmol) em tetra-hidrofurano (170 mL) a 0°C. Após 1 hora, a reação foi extinta com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (15% acetato de etila/hexano) para fornecer (2-(4-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) ciclopropil) metanol como uma massa amarela espessa (1,5 g, 55% de rendimento): MS (ES) m/z 443,1 (M + HCO2H).

[0519] Etapa 6: Preparação de 4-bromo-3- (2- (metoximetil) ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina Uma suspensão de hidreto de sódio (0,23 g, 5,66 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) foi tratada com (2- (4-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) ciclopropil) metanol (1,5 g, 3,77 mmol) a 0 ° C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionado iodeto de metila (1,17 mL, 18,87 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer 4-bromo-3-(2-(metoximetil) ciclopropil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina como um xarope amarelo espesso (1,4 g, 90% de rendimento): MS (ES) m/z 411,1 (M + H).

[0520] Etapa 7: Preparação de benzil (2S, 5R)-5-((3-(2- (metoximetil) ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) amino)-2-

metilpiperidina-1-carboxilato Benzil (2S, 5R)-5-amino-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,45 g, 1,82 mmol) e carbonato de césio (1,18 g, 3,64 mmol) foram adicionados a uma mistura de 4-bromo-3-(2-(metoximetil) ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina (0,50 g, 1,21 mmol) em tolueno (15 mL) e a mistura foi desgaseificada por borbulhando argônio por 5 minutos. Em seguida, 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,11 g, 0,24 mmol) e acetato de paládio (II) (0,054 g, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 110°C durante 16 horas em um tubo selado. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (20% acetato de etila/hexano) para fornecer benzil (2S, 5R)-5-((3-(2- (metoximetil) ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)-2-metilpiperidina-1- carboxilato como um xarope amarelo espesso (0,32 g, 45% de rendimento): MS (ES) m/z 579,5 (M + H).

[0521] Etapa 8: Preparação de 3-(2-(metoximetil) ciclopropil)-N-((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -amina

Uma solução de benzil (2S, 5R) -5-((3-(2-(metoximetil) ciclopropil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-4-il)amino)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (0,5 g, 0,86 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas.

A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi tratado com amônia aquosa (10 mL). A mistura foi então agitada a 80°C durante 2 horas.

A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e o sólido resultante isolado por filtração.

O sólido foi lavado com água, éter dietílico e n- pentano para obter 3-(2-(metoximetil)-ciclopropil)-N-((3R, 6S)-6-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-amina (0,17 g, 62% de rendimento) como um sólido castanho: MS (ES) m/z 315,2 (M + H). Exemplo 75. Etapa 9: Preparação de 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4- il ) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

Uma solução de trietilamina (0,13 mL, 0,95 mmol) e cloreto de acriloil (0,82 mL, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 3- (2- (metoximetil) ciclopropil) -N- ((3R , 6S) -6-metilpiperidin-3-il) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-4-amina (0,10 g, 0,31 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano: água (7 mL: 3 mL) em 0 ° C e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado, diluída com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol / diclorometano) seguido de purificação usando HPLC preparativa para fornecer 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3- (2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,03 g, rendimento de 21%): MS (ES) m/z 369,3 (M + H).

[0522] Os estereoisômeros de 1-((2S, 5R)-5-((3-(2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino) -2 -metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona foram separados por cromatografia quiral. Condições de HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL / min T /% B: 0/10, 12/80, 25/90, 27/10, 30/10 Exemplo 76. 1 - ((2S, 5R) -5 - ((3 - ((1S, 2S) -2- (metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino ) -2-metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0523] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1),

isolado como um sólido branco (0,002 g, 4% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ° C) δ 10,66 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,58-6,82 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,00-6,15 (m, 1H), 5,60-5,71 (m, 1H), 5,45-5,58 (m, 1H), 5,25- 5,41 (s, 1H), 4,32-4,62 (m, 2H), 3,80-3,92 (m, 1H), 3,39-3,65 (m, 3H), 1,95-2,10 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 3H ), 1,18-1,35 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 1H), 0,75-0,90 (m, 1H); MS (ES) m/z 369,2 (M + H). Tempo de retenção: 3,482 min. Exemplo 77. 1-((2S, 5R)-5-((3-((1R, 2R)-2-(metoximetil) ciclopropil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il) amino)-2- metilpiperidin-1-il) prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2 configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0524] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2), isolado como um sólido branco (0,008 g, 7% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ° C) δ 10,72 (s, 1H), 7,78 ( s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,15-6,25 (m, 1H), 6,00-6,15 (m, 1H), 5,60-5,75 (m, 1H), 5,50-5,60 (s, 1H), 4,32- 4,62 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,31-3,45 (m, 3H), 1,95-2,10 (m, 3H), 1,62-1,85 (m, 3H), 1,15-1,35 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 1H), 0,60-0,75 (m, 1H); MS (ES) m/z 369,2 (M + H). Tempo de retenção 3,969 min.

Exemplos 78, 79 e 80. Preparação de 1-((3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona, 1 - ((R) -3 - ((5 - ((1R, 5S) -6,6-difluorobiciclo [ 3.1.0] hexan-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1 - (( R) -3 - ((5 - ((1S, 5R) -6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino ) piperidin-1-il) prop-2-en-1- ona Exemplo 78 Exemplo 79 Exemplo 80

[0525] Os compostos do título foram preparados pelos métodos descritos no Esquema 31.

Esquema 31. Síntese de 1-((R)-3-((5-((1R, 5S)-6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona e 1- ((R)-3-((5-((1S, 5R)-6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Dioxano Etapa-2 Etapa-1 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-6 Dioxano HCl Etapa-7 Etapa-8

[0526] Etapa 1: Preparação de 5-(ciclopent-1-en-1-il)-4- metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Uma mistura de 5-bromo-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-

pirrolo [2,3-d] pirimidina (2,0 g, 5,47 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2- (2 -metilprop-1-en-1-il) -1,3,2-dioxaborolano (2,12 g, 10,92 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) complexo dicloreto, diclorometano (0,44 g , 0,05 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g, 16,39 mmol) em dioxano: água (20 mL: 5 mL) foi aquecido a 110 ° C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (12% acetato de etil/hexano) para fornecer 5-(ciclopent-1-en-1-il)-4-metoxi- 7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,54 g, 46,8% de rendimento): MS (ES) m/z 356,0 (M + H).

[0527] Etapa 2: Preparação de 5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) -4-metoxi-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina Trimetil (trifluorometil) silano (2 mL, 14,05 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 5- (ciclopent-1-en-1- il) -4-metoxi-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3 -d] pirimidina (1,0 g, 2,81 mmol) e iodeto de sódio (0,28 g, 1,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 6 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (18% acetato de etila/hexano) para fornecer 5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-4-metoxi-7-(fenil sulfonil)-7H -pirrolo [2,3-d] pirimidina como um sólido esbranquiçado (1,05 g, 92%): MS (ES) m/z 406,0 (M + H).

[0528] Etapa 3: Preparação de 5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ol Iodeto de sódio (0,39 g, 2,58 mmol) e clorotrimetilsilano (0,33 mL, 2,58 mmol) foram adicionados a uma solução de 5- (6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-4-metoxi-7- (fenilsulfonil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (1,05 g, 2,58 mmol) em acetonitrila (14 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora em um tubo selado. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e depois vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com n- hexano para fornecer 5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1- il)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4 -ol como um sólido esbranquiçado (1 g, bruto): MS (ES) m/z 392,0 (M + H).

[0529] Etapa 4: Preparação de 4-cloro-5-(6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7-(fenilsulfonil)-7H-

pirrolo[2,3-d] pirimidina Uma solução de 5- (6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) - 7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ol (1,0 g, 2,55 mmol ) em cloreto de fosforilo (8 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi concentrada à vacuo para remover o excesso de cloreto de fosforilo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O produto bruto foi triturado com n-hexano para fornecer 4-cloro-5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il) - 7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d ]pirimidina como um sólido castanho claro (0,93 g, bruto): MS (ES) m/z 410,0 (M + H).

[0530] Etapa 5: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)amino) piperidina-1- carboxilato Uma solução de 4-cloro-5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan- 1-il)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina (0,05 g, 0,12 mmol ) em NMP (1 mL) foi tratada com terc-butil (R)- 3-aminopiperidina-1-carboxilato (0,03 g, 0,15 mmol) e a mistura foi submetida a irradiação de microondas a 120°C durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada à vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer terc-butil (3R) -3-((5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,07 g, bruto): MS (ES) m/z 574,2 (M + H).

[0531] Etapa 6: Preparação de terc-butil (3R)-3-((5- (6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina -4-il) amino) piperidina-1-carboxilato Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,12 g, 5,08 mmol) foi adicionado a uma solução terc-butil (3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7-(fenilsulfonil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,2 g, 2,54 mmol) em tetrahidrofurano: metanol: água (3: 1: 1 mL) e a mistura foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer terc-butil (3R) -3-((5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,1 g, bruto): MS (ES) m/z 434,2 (M + H )

[0532] Etapa 7: Preparação de 5- (6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-N-((R)-piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-amina Uma solução de cloreto de hidrogênio (1 mL, 4 M em dioxano) foi adicionada a uma solução de terc-butil (3R)-3-((5- (6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,1 g, 0,23 mmol) em diclorometano (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan- 1-il)-N-((R)-piperidin-3-il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- amina como um sólido esbranquiçado (0,12 g, bruto): MS (ES) m/z 334,1 (M + H).

[0533] Exemplo 78, Etapa 8; Preparação de 1-((3R)-3-((5- (6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino ) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Trietilamina (0,23 mL, 1,60 mmol) e cloreto de acriloil (0,03 g, 0,33 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 5- (6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-N-((R)-piperidin-3- il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-amina (0,14 g, 0,42 mmol) em tetrahidrofurano: água (4 mL: 4 mL) a 0°C e a mistura foi agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia em coluna flash (4% metanol/diclorometano) para fornecer 1-((3R)-3-((5-(6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1- il)-7H -pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado (0,025 g, 15% de rendimento).

[0534] Os estereoisômeros de 1-((3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4 -il) amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona foram separados por HPLC preparativa quiral. Condições de HPLC: Coluna: CHIRALPAK IA (100 mm x 4,6 mm x 3mic) Fase móvel: n-hexano: IPA com 0,1% DEA (50:50) Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Pico-1: RT 2.103 Pico-2: RT 4.832 Exemplo 79. 1-((R)-3-((5-((1R, 5S)-6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (estereoisômero 1, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0535] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 1), isolado como um sólido branco (0,01 g, rendimento de 5%): 1H

NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 6,54-6,61 (m, 1H), 5,96-6,08 (m, 1H), 5,45-5,66 (m, 1H), 5,00 -5,08 (m, 1H), 4,23-4,42 (m, 2H), 3,67-3,80 (m, 3H), 3,42 (br s, 1H), 2,25- 2,40 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 4H ), 1,58-1,69 (m, 3H); MS (ES) m/z 388,3 (M + H). Tempo de retenção 2,10 min. Exemplo 80. 1-((R)-3-((5-((1S, 5R)-6,6-difluorobiciclo [3.1.0] hexan-1-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (estereoisômero 2, configuração absoluta do grupo ciclopropil atribuído provisoriamente)

[0536] Purificado por HPLC quiral (estereoisômero 2), isolado como um sólido branco (0,01 g, 6% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,16 (br s, 1H ), 7,09 (s, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,01 (t, J = 17,2 Hz, 1H) 5,51-5,64 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 3,97- 4,22 (m, 3H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,31-3,39 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 1H), 2,06-2,30 (m, 4H) , 1,89-1,98 (m, 1H), 1,56-1,66 (m, 3H); MS (ES) m/z 388,0 (M + H). Tempo de retenção 4,83 min. Exemplo 96: Preparação de etil 5 - ((1-acriloilpiperidin-4- il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato

[0537] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 32. Esquema 32. Preparação de etil 5 - ((1-acriloilpiperidin-4- il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato Etapa-2 Etapa-3 Etapa-1 Etapa-4 Etapa-5 Etapa-7 Etapa-6

[0538] Etapa 1: Preparação de metil 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato A uma solução agitada de 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (5,0 g, 25,51 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (10,19 g, 76,54 mmol) em porções a 0°C seguido por cloreto de 2,2,2-tricloroacetil (4,21 mL, 38,27 mmol) gota a gota à mesma temperatura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com 5% de metanol em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura,

seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O sólido obtido foi dissolvido em metanol (100 mL) e trietilamina (30 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 65 ° C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo para obter um sólido branco que foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e seco para fornecer metil 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxilato como um off- sólido branco (4,51 g, 69,2%): MS (ES) m/z 351,2 (M + H).

[0539] Etapa 2: Preparação de metil 5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxilato A uma suspensão de hidreto de sódio (0,63 g, 26,56 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado metil 5-bromo- 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato (4,5 g, 17,70 mmol) lentamente a 0°C seguido pela adição de (2-clorometoxietil) trimetilsilano (4,71 mL, 26,56 mmol) à mesma temperatura e a mistura agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (8% acetato de etila / hexano) para fornecer metil 5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3 -carboxilato como um sólido esbranquiçado (4,01 g, 59% de rendimento): MS (ES) m/z

351,2 (M + H).

[0540] Etapa 3: Preparação de ácido 5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxílico A uma solução de metil 5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato (4,01 g, 10,44 mmol) em metanol: água ( 16: 4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,67 g, 41,76 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada para remover os voláteis à vacuo. O resíduo obtido foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico (3 M), após o que se separou um óleo que foi extraído com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer 5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina Ácido -3-carboxílico como um sólido branco (3,71 g, 97%): MS (ES) m/z 351,2 (M + H).

[0541] Etapa 4: Preparação de etil 5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxilato A uma solução de ácido 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil) -etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxílico (1,0 g, 2,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (1,12 g, 8,10 mmol) seguido pela adição de iodoetano (0,43 mL, 5,40 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi desactivada com água gelada e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (10% acetato de etil/hexano) para fornecer etil 5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- carboxilato como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 84% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (t, J = 8,0 Hz , 2H), 0,09 (s, 9H).

[0542] Etapa 5: Preparação de etil 5 - ((1- (terc- butoxicarbonil) piperidina-4-il) amino) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3 -b] piridina- 3-carboxilato A uma solução de etil 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato (0,5 g, 1,25 mmol) em tolueno (10 mL ) foi adicionado terc-butil 4- aminopiperidina-1-carboxilato (0,50 g, 2,51 mmol), terc- butóxido de sódio (0,24 g, 2,51 mmol), RuPhos (0,03 g, 0,06 mmol) seguido por RuPhos PdG2 (0,02 g, 0,02 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante foi agitada a 110 ° C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (30% de acetato de etil/hexano) para fornecer etil 5-((1- (tert- butoxicarbonil)piperidina-4-il)amino-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato como um óleo marrom (0,18 g, rendimento de 28%): MS (ES) m/z 519,2 (M + H).

[0543] Etapa 6: Preparação de etil 5- (piperidin-4-il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato Para uma solução de etil 5-((1-(terc-butoxidecabonil) piperidina-4-il) amino-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato (0,18 g, 0,35 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo para fornecer um sólido gomoso, que foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Etilenodiamina (12 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, sódio aquoso saturado bicarbonato, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer etil 5- (piperidin-4-il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato como um sólido esbranquiçado (0,12 g, em bruto): MS (ES) m/z 289,1 (M + H).

[0544] Etapa 7: Preparação de etil 5-((1- acriloilpiperidina-4-il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carboxilato

Para uma solução agitada de etil 5- (piperidin-4-il) amino) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-carboxilato (0,06 g, 0,20 mmol) em tetrahidrofurano: água (8: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,06 mL, 0,42 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloíla(0,02 mL, 0,21 mmol) em tetra-hidrofurano (0,3 mL) a 0 ° C e a mistura foi agitada durante 0,5 horas.

A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer etil 5-((1- acriloilpiperidina-4-il) amino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina- 3-carboxilato como um sólido branco (0,03 g, 22,8%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,78 -6,85 (m, 1H), 6,08 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,22-4,23 (m, 3H), 4,01 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,51 (br s, 1H), 3,24-3,29 (m, 3H), 2,91-2,92 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,28-1,31 (m, 3H ); MS (ES) m/z 343,1 (M + H).

Exemplo 97: Preparação de etil 2-((1-acriloilpiperidin-4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato

[0545] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 33. Esquema 33. Preparação de etil 2-((1-acriloilpiperidin-4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato Hexamina Etanol, Dioxano, água Etapa-1 Etapa-3 Etapa-2 minutos tolueno Etapa-6 Etapa-4 Etapa-5 dioxano água minutos Etapa-7 Etapa-8

[0546] Etapa 1: Preparação de 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carbaldeído A uma solução de 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina (5 g, 25,2 mmol) em ácido trifluoroacético (50 mL) foi adicionada hexamina (5,34 g, 37,8 mmol) a 0°C e a reação mistura foi agitada a 110°C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo para remover o excesso de ácido trifluoroacético e o resíduo foi extinto com bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% acetato de etil/hexano) para fornecer 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carbaldeído como um sólido de cor marrom claro (2,7 g, 40% de rendimento): MS (ES) m/z 227,9 (M + H).

[0547] Etapa 2: Preparação de ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico A uma solução de 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carbaldeído (2,7 g, 11,94 mmol) em dioxano: água (90: 18 mL), foi adicionado ácido sulfúrico (6,95 g, 71,68 mmol), clorito de sódio (1,4 g, 15,53 mmol) a 0°C seguido por uma solução de di-hidrogenofosfato de potássio (19,4 g, 143,3 mmol) em água (20 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e a mistura foi temperada com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (6% metanol/diclorometano) para fornecer ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxílico como um sólido esbranquiçado (1,5 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 241,9 (M + H).

[0548] Etapa 3: Preparação de etil 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-

b] pirazina-7-carboxilato A uma solução de ácido 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carboxílico (1,4 g, 5,22 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (0,5 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura de reação foi desactivada com gelo e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% acetato de etila/hexano) para fornecer etil 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carboxilato como um líquido marrom (1,4 g, 80% de rendimento): MS (ES) m/z 272 (M + H).

[0549] Etapa 4: Preparação de etil 2-bromo-5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carboxilato A uma suspensão de hidreto de sódio (0,31 g, 7,77 mmol, 60% de dispersão de óleo mineral) em N, N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carboxilato (1,4 g, 5,18 mmol) a 0 ° C seguido pela adição de (2-clorometoxietil) trimetilsilano (1,1 mL, 6,22 mmol) à mesma temperatura. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% acetato de etil/hexano) para fornecer etil 2-bromo-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7 -carboxilato como um líquido amarelo pálido (1,4 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 400,0 (M + H).

[0550] Etapa 5: Preparação de etil 2-((1-(terc- butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3 -b] pirazina-7-carboxilato.

A uma solução de etil 2-bromo-5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato (1,2 g, 3 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado terc-butil 4- aminopiperidina-1-carboxilato (0,9 g, 4,5 mmol), carbonato de césio (2,94 g, 9 mmol), X-fos (0,29 g, 0,6 mmol) e acetato de paládio (II) (0,068 g , 0,3 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante foi aquecida a 110 ° C durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (40% acetato de etil/hexano) para fornecer etil 2-((1- (tert- butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato como um sólido marrom pálido (1 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 520,2 (M + H).

[0551] Etapa 6: Preparação de etil 2 - ((1- (tert-

butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato Para uma solução agitada de etil 2-((1- (tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato (0,6 g, 0,96 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (4,8 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (3% metanol/diclorometano) para fornecer etil 2-((1-(terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino)-5H- pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato como um sólido castanho pálido (0,4 g, rendimento de 70%): MS (ES) m/z 390,1 (M + H).

[0552] Etapa 7: Preparação de etil 2- (piperidin-4-ilamino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato Para uma solução agitada de etil 2-((1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7- carboxilato (0,4 g, 1,1 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (10 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer etil 2-(piperidin-4-ilamino) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazina-7-carboxilato como um sólido amarelo pálido (0,25 g em bruto): MS (ES) m/z 290,1 (M + H). O produto bruto foi encaminhado para a próxima etapa.

[0553] Etapa 8: Preparação de etil 2-((1-acriloilpiperidin- 4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato A uma solução de etil 2- (piperidin-4-ilamino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato (0,2 g, 0,6 mmol) em tetrahidrofurano: água (4: 1 mL) foi adicionada trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmol) seguido por uma solução de cloreto de acriloíla(0,05 mL g, 0,6 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) a 0°C e a mistura agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/ diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC prep para fornecer etil 2-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-5H- pirrolo [2,3-b] pirazina-7-carboxilato como um sólido branco (0,03 g, 13% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,79-6,85 (m, 2H),

6,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,05-6,10 (m, 1H), 5,63-5,66 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,17-4,26 ( m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,88-2,94 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 344,2 (M + H). Exemplo 98: Preparação de 1- (4 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0554] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 34. Esquema 34. Preparação de 1-(4-((3-(ciclopropanocarbonil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin-1-il)prop-2- en-1-ona Etapa-2 Etapa-1 minutos Etapa-3 Etapa-4

[0555] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((3- (ciclopropanocarbonil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il ) amino) piperidina-1-

carboxilato Para uma solução de (5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) (ciclopropil) metanona (1,0 g, 2,53 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (0,76 g, 3,80 mmol), carbonato de césio (1,24 g, 3,80 mmol), 2- diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropilbifenil (0,12 g, 0,12 mmol) e acetato de paládio (II) (0,02 g, 0,12 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (45% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((3- (ciclopropanocarbonil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)amino) piperidina-1- carboxilato como um sólido gomoso amarelo (0,9 g, rendimento de 69%): MS (ES) m/z 515,2 (M + H).

[0556] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 4-((3- (ciclopropanocarbonil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,9 g, 1,75 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL)

foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (10 mL, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidina -1-carboxilato como um sólido gomoso amarelo (0,52 g, 77% de rendimento): MS (ES) m/z 385,2 (M + H).

[0557] Etapa 3: Preparação de cloridrato de ciclopropil (5- (piperidin-4-ilamino) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona Para uma solução agitada de terc-butil 4 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,52 g, 4,97 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (10 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer cloridrato de ciclopropil (5-(piperidin-4-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (0,36 g , bruto): MS (ES) m/z 285,1 (M + H). O produto bruto foi encaminhado para a próxima etapa.

[0558] Etapa 4: Preparação de 1- (4 - ((3-

(ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en -1 ona

A uma solução agitada de cloridrato de ciclopropil (5- (piperidin-4-ilamino)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) metanona (0,2 g, 0,31 mmol) em tetrahidrofurano: água (14: 6 mL) foi adicionada trietilamina (0,16 mL, 0,93 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloil (0,02 mL, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) a 0°C e a mistura foi agitada a 0 ° C durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) e adicionalmente purificado usando HPLC prep para fornecer 1- (4-((3- (ciclopropanocarbonil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5- il)amino) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,01 g, 6% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,05- 6,10 (m , 1H), 5,62-5,66 (m, 1H), 5,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,48 -3,51 (m, 1H), 3,28-3,33 (m, 1H), 2,92 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,65- 2,68 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H), 1,21-1,26 ( m, 2H), 0,61-0,82 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, 2H); MS (ES) m/z 339,1 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic)

Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL / min Tempo de retenção: 15,935 minutos. Exemplo 99: Preparação de 1-(4-((7-(ciclopropanocarbonil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1- 1

[0559] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 35. Esquema 35. Preparação de 1-(4-((7-(ciclopropanocarbonil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona Éter dietil Etapa-2 Etapa-1 em Dioxano Etapa-3 Etapa-4 água Etapa-5

[0560] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((7- (ciclopropil (hidroxi) metil)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-2-il)amino) piperidina-1-

carboxilato Para uma solução de terc-butil 4-((7-bromo-5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) -piperidina-1-carboxilato (preparado pelo método descrito no Exemplo 101, 7 g, 13,3 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado n-butil lítio (41,58 mL, 66,5 mmol) a -78°C e a solução foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de ciclopropanocarbaldeído (4,96 mL, 66,5 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionada a -78°C e agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7-(ciclopropil (hidroxi) metil)-5- (2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-5H- pirrolo [2,3-b] pirazin- 2-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido pegajoso (4 g, 58% de rendimento): MS (ES) m/z 500,2 (M-18).

[0561] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4 - ((7- (ciclopropanocarbonil)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) - 5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il)amino)piperidina-1-carboxilato A uma solução de terc-butil 4-((7-(ciclopropil (hidroxi) metil)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-

b] pirazin-2-il)amino) piperidina-1-carboxilato (6 g, 11,6 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (4,92 g, 11,6 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7- (ciclopropanocarbonil)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il)amino) piperidina-1- carboxilato (3,7 g, 62% de rendimento): MS (ES) m/z 516,2 (M + H).

[0562] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4 - ((7- (ciclopropanocarbonil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-carboxilato

O H N N

N N Boc N

H Para uma solução agitada de terc-butil 4-((7- (ciclopropanocarbonil)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)- 5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il)amino) piperidina-1- carboxilato (4 g, 7,76 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (80 mL, 1 M em tetrahidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi desactivada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7- (ciclopropanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido amarelo pálido (1,8 g, 60% de rendimento): MS (ES) m/z 386,2 (M + H).

[0563] Etapa 4: Preparação de cloridrato de ciclopropil (2- (piperidin-4-ilamino)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-il) metanona Para uma solução agitada de terc-butil 4-((7- (ciclopropanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-carboxilato (1,8 g, 4,97 mmol) em diclorometano (18 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (18 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer cloridrato de ciclopropil (2- (piperidin-4-ilamino)-5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-7-il) metanona (1,8 g, bruto): MS (ES) m/z 286,1 (M + H).

[0564] Etapa 5: Preparação de 1-(4-((7- (ciclopropanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona Para uma solução agitada de cloridrato de ciclopropil (2- (piperidin-4-ilamino)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-il) metanona (1,8 g, 5,6 mmol) em tetrahidrofurano: água (30: 30 mL) foi adicionada trietilamina (2,35 mL, 16,8 mmol) seguida por uma solução de cloreto de acriloíla(0,40 g, 4,48 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) a 0°C e agitada durante 15 minutos.

A mistura de reação foi extinta com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila.

A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo.

O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (4% metanol/diclorometano) seguido de purificação usando HPLC preparativa para fornecer 1-(4-((7-(ciclopropanocarbonil)-5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona como um sólido branco (0,52 g, rendimento de 29%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 90°C) δ 12,32 (s , 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,77-6,84 (m, 2H), 6,04-6,09 (m, 1H), 5,62-5,65 (m, 1H), 4,22-4,25 (m , 1H), 3,90-3,99 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,92-3,02 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H), 1,37 -1,40 (m, 2H), 0,83-0,98 (m, 4H); MS (ES) m/z 340,1 (M + H). Método de preparação para HPLC: Coluna: Inertsil ODS 3V (250 mm X 4,6 mm X 5mic) Fase móvel (A): 0,1% de amônia em água Fase móvel (B): ACN Taxa de fluxo: 1,0 mL / min.

Exemplo 100: Preparação de 1-(4-((7-(ciclobutanocarbonil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona

[0565] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 36. Esquema 36. Preparação de 1- (4 - ((7- (ciclobutanocarbonil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1- 1 tolueno minutos Etapa-1 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-2 Dioxano Etapa-5 Etapa-6 Etapa-7 N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida

[0566] Preparação de N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida A uma solução agitada de cloreto de ciclobutanocarbonil (2,5 g, 21,18 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada trietilamina (3,2 mL, 31,7 mmol) e N, O-dimetil hidroxilamina (2,28 g, 23,30 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. A reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia flash (12% acetato de etil/hexano) para fornecer N-metoxi-N- metilciclobutanocarboxamida como um líquido viscoso (1,5 g, 50% de rendimento): MS (ES) m/z 144,1 (M + H )

[0567] Etapa 1: Preparação de 2-bromo-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazina A uma suspensão de hidreto de sódio (1,25 g, 30,6 mmol, 60% de dispersão de óleo mineral) em N, N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado 2-bromo-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina (5,0 g, 25,5 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada durante 0,5 horas e (2-clorometoxietil) trimetilsilano (5,5 mL, 30,65 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% acetato de etila/hexano) para fornecer 2-bromo-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina como um desligamento -sólido branco (7,5 g, 90% de rendimento): MS (ES) m/z 328,0 (M + 2H).

[0568] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-((5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidina-1-carboxilato

A uma solução de 2-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo[2,3-b] pirazina (7,0 g, 21,47 mmol) em tolueno (80 mL) foi adicionado tert- butil 4-aminopiperidina-1- carboxilato (6,5 g, 32,20 mmol), carbonato de césio (10,56 g, 32,20 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2′.4′,6′- triisopropilbifenil (1,02 g, 2,14 mmol) e paládio (II) acetato (0,49 g, 2,14 mmol) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida a 110°C durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (50% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazina-2-il)amino) piperidina-1- carboxilato como um óleo amarelo (4,6 g, 48% de rendimento): MS (ES) m/z 448,1 (M + H).

[0569] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-((7-bromo-5 - ((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin- 2-il) amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 4-((5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidina-1-carboxilato (4,5 g, 10,06 mmol) em N, N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado N-bromosuccinamida

(1,6 g, 9,06 mmol) em porções e a mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7-bromo-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il) amino) piperidina-1- carboxilato como um sólido marrom (2,8 g, 52% de rendimento): MS (ES) m/z 526,1 (M + H).

[0570] Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-((7- (ciclobutanocarbonil)-5-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil) - 5H-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il) amino) piperidina-1- carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 4 - ((7-bromo-5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidina- 1-carboxilato (1,5 g, 2,84 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado n-butillítio (7,1 mL, 14,28 mmol, 1,6 M em hexano) a -78°C. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos e, em seguida, uma solução de N-metoxi-N-metilciclobutano carboxamida (2,03 mL, 14,28 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada a -78°C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7-(ciclobutano-carbonil)-5-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2- il) amino) piperidina-1-carboxilato como um sólido marrom (0,75 g, em bruto): MS (ES) m/z 530,2 (M + H).

[0571] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-((7- (ciclobutanocarbonil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-carboxilato Para uma solução agitada de terc-butil 4-((7- (ciclobutanocarbonil) -5 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,8 g, 1,51 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (20 mL, solução 1M em tetra-hidrofurano) e a mistura aquecida a 80°C durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi desactivada com solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((7- (ciclobutanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um líquido viscoso (0,28 g, 49% de rendimento): MS (ES) m/z 400,2 (M + H).

[0572] Etapa 6: Preparação de cloreto de hidrogênio de ciclobutil (2-(piperidin-4-ilamino)-5H-pirrolo [2,3-b]

pirazin-7-il) metanona A uma solução de terc-butil 4 - ((7- (ciclobutanocarbonil) - 5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1- carboxilato (0,28 g, 0,70 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (5,0 mL, 4 M em dioxano) a 0°C e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A reação foi concentrada à vacuo para fornecer cloridrato de ciclobutil (2- (piperidin-4-ilamino)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-il) metanona como um líquido viscoso (0,16 g, em bruto): MS (ES) m/z 300,1 (M + H).

[0573] Etapa 7: Preparação de 1-(4-((7- (ciclobutanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona A uma solução agitada de cloreto de hidrogênio ciclobutil (2- (piperidin-4-ilamino) -5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-il) metanona (0,16 g, 0,47 mmol) em tetrahidrofurano: água (8: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,07 mL, 0,71 mmol) e uma solução de cloreto de acriloil (0,03 mL, 0,36 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (10% metanol/diclorometano) para fornecer 1-(4-((7- (ciclobutanocarbonil)-5H-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidina-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido esbranquiçado (0,04 g, 25% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 6,09 (dd, J = 2,4 Hz, J = 14,4 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29- 4,42 (m, 2H), 4,02-4,03 (m, 2H), 2,95-3,01 (m, 1H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,20 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 3H), 1,91- 1,98 (m, 1H), 1,74-1,79 (m, 1H), 1,38-1,40 (m, 2H); MS (ES) m/z 354,1 (M + H). Exemplo 101: Preparação de 1-(4-((3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin-1-il) prop-2-en-1-ona

[0574] O composto do título foi preparado pelo método descrito no Esquema 37.

Esquema 37. Preparação de 1-(4-((3- (1-ciclopropil-2- metoxietil) -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il) amino) piperidin-1-il) prop- 2-en-1-ona Etapa-2 Etapa-3 Etapa-4 Etapa-1 tolueno Etapa-5 Etapa-6 Etapa-7 em Dioxano Etapa-8 Etapa-9 Etapa-10

[0575] Etapa 1: Preparação de (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-il) (ciclopropil) metanona A uma solução de 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (5,0 g, 25,51 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado cloreto de alumínio (10,20 g, 76,53 mmol) em porções a 0°C seguido por cloreto de ciclopropano carbonilo (5,02 mL, 76,53 mmol) gota a gota à mesma temperatura. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com 5% de metanol em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo para fornecer 5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-il) ciclopropil) metanona como um sólido marrom sujo (4,2 g, 62%): MS (ES) m/z 265,1 (M + H).

[0576] Etapa 2: Preparação de (5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) (ciclopropil) metanona A uma suspensão de hidreto de sódio (0,90 g, 22,71 mmol, 60% de dispersão de óleo mineral) em N, N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado (5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) (ciclopropil) metanona (5 g, 18,93 mmol) a 0°C seguido por 2- (trimetilsilil) - etoximetilcloreto (4,09 mL, 22,71 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (7% de acetato de etil/hexano) para fornecer (5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) (ciclopropil) metanona como um sólido esbranquiçado (5 g, 67% de rendimento): MS (ES) m/z 395,1 (M + H).

[0577] Etapa 3: Preparação de (E)-5-bromo-3-(1-ciclopropil- 2-metoxivinil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H- pirrolo [2,3- b] piridina Para uma solução de (5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-il) (ciclopropil)

metanona (15,0 g, 3,04 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado bis (trimetilsilil) amida de lítio (9,13 mL, 9,91 mmol 1M em tetra-hidrofurano) a -78°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. Uma solução de brometo de (metoximetil) trifenilfosfônio (3,53 g, 9,13 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada à mesma temperatura e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (8% acetato de etil/hexano) para fornecer (E) -5-bromo- 3-(1-ciclopropil-2-metoxivinil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil -1H-pirrolo [2,3-b] piridina como um óleo amarelo pálido (1,2 g, 75% de rendimento): MS (ES) m/z 423,1 (M + H).

[0578] Etapa 4: Preparação de 2- (5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- il) -2-ciclopropil acetaldeído A uma solução de (E) -5-bromo-3- (1-ciclopropil-2- metoxivinil) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil-1H- pirrolo [2,3-b] piridina (1.2 g, 2,84 mmol) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico (10 mL) a 0 ° C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta com gelo e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavado com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (10% acetato de etil/hexano) para fornecer 2- (5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- il)-2-ciclopropil acetaldeído como um óleo marrom claro (0,51 g, 44% de rendimento): MS ( ES) m/z 411,1 (M + 3H).

[0579] Etapa 5: Preparação de 2- (5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- il) -2-ciclopropiletano- 1-ol Para uma solução de 2- (5-bromo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo- [2,3-b] piridina-3-il) -2- ciclopropil acetaldeído (0,52 g, 1,27 mmol) em tetra- hidrofurano: metanol ((8: 0,5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,1 g, 2,54 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas à vacuo para fornecer 2-(5-bromo-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3- il) -2-ciclopropiletan-1-ol como um óleo incolor (0,37 g, 71% de rendimento): MS (ES) m/z 413,1 (M + 3H )

[0580] Etapa 6: Preparação de 5-bromo-3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina

Uma suspensão de hidreto de sódio (0,04 g, 1,80 mmol, 60% de dispersão de óleo mineral) em tetrahidrofurano (10 mL) foi resfriada a 0°C e 2-(5-bromo-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-3-il) -2-ciclopropiletan- 1-ol (0,37 g, 0,9 mmol) foi adicionado seguido pela adição de iodometano (0,11 mL, 1,80 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 0,5 horas a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (10% acetato de etila/hexano) para fornecer 5-bromo-3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H- pirrolo [2,3-b] piridina como um óleo incolor (0,3 g, 79% de rendimento): MS (ES) m/z 425,1 (M + H).

[0581] Etapa 7: Preparação de terc-butil 4 - ((3- (1- ciclopropil-2-metoxietil) -1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b ] piridina-5-il) amino) piperidina- 1-carboxilato

O H N

N N Boc N

SEM A uma solução de 5-bromo-3- (1-ciclopropil-2-metoxietil)-1- ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b]

piridina (0,25 g, 0,59 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (0,23 g, 1,17 mmol), carbonato de césio (0,38 g, 1,17 mmol), Ruphos (0,01 g, 0,03 mmol) seguido por Ruphos PdG2 (0,01 g, 0,001 mmol) sob uma atmosfera de árgon e a mistura resultante foi aquecida num selado a 110°C durante 12 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado à vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (30% acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil 4-((3-(1-ciclopropil- 2-metoxietil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi) metil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-il) amino) piperidina-1-carboxilato como um óleo marrom (0,19 g, 59% de rendimento): MS (ES) m/z 545,3 (M + H) .

[0582] Etapa 8: Preparação de terc-butil 4-((3- (1- ciclopropil-2-metoxietil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-il) amino) piperidina-1-carboxilato A uma solução de terc-butil 4-((3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1-((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5 -il) amino) piperidina-1-carboxilato (0,19 g, 0,35 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,7 mL, 1,74 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) e a solução foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/ diclorometano) para fornecer terc-butil 4-((3-(1-ciclopropil- 2-metoxietil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-il) amino) piperidina-1-carboxilato como óleo castanho claro (0,09 g, rendimento de 66%): MS (ES) m/z 415,2 (M + H).

[0583] Etapa 9: Preparação de cloridrato de 3-(1- ciclopropil-2-metoxietil)-N-(piperidina-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-amina A uma solução de terc-butil 4-((3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-5-il)amino) piperidina -1-carboxilato (0,09 g, 0,23 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (2 mL, 4 M em dioxano) a 0 ° C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada à vacuo e o resíduo foi lavado com éter dietílico para fornecer Cloridrato de 3-(1-ciclopropil-2-metoxietil)-N- (piperidina-4-il) -1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-amina como um sólido esbranquiçado (0,06 g, em bruto). O produto bruto foi encaminhado para a próxima etapa.

[0584] Etapa 10: Preparação de 1-(4-((3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5-il) amino) piperidina-1-il ) prop-2-en-1-ona Para uma solução de cloridrato de 3-(1-ciclopropil-2- metoxietil)-N-(piperidina-4-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-

5-amina (0,06 g, 0,19 mmol) em tetrahidrofurano: água (10: 2 mL) foi adicionada trietilamina (0,05 mL, 0,38 mmol) e uma solução de cloreto de acriloíla(0,02 mL, 0,19 mmol) em tetrahidrofurano (0,3 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 horas e depois extinta com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vacuo. O material em bruto foi purificado usando cromatografia flash (5% metanol/diclorometano) para fornecer 1-(4-((3-(1-ciclopropil- 2-metoxietil)-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5- il) amino) piperidina-1-il) prop-2-en-1-ona como um sólido branco (0,01 g, 13% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,06 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,98 (d , J = 12,0 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,21 (s, 4H), 2,89-2,97 (m, 1H), 1,95-2,01 ( m, 3H), 1,03-1,12 (m, 1H), 0,84-0,89 (m, 2H), 0,29-0,49 (m, 2H), 0,06-0,20 (m, 2H); MS (ES) m/z 369,2 (M + H). Ensaio de atividade biológica Potência de ligação do inibidor ITK

[0585] A capacidade dos compostos candidatos para interagir com ITK é quantificada por um ensaio de ligação competitiva usando a tecnologia LanthaScreen desenvolvida pela Life Technologies. Este ensaio é baseado na ligação de um inibidor de quinase competitivo de ATP marcado com Alexa Fluor® 647 (quinase tracer-236) ao construto de expressão ITK na presença de um anticorpo conjugado com Europium, resultando em um FRET (fluorescência sinal de transferência de energia de ressonância). O deslocamento do marcador de quinase por composto resulta em uma taxa de emissão mais baixa após a excitação do quelato de európio.

Os compostos candidatos são concebidos como potenciais inibidores irreversíveis de ITK, capazes de se ligar a um resíduo de cisteína do local ativo, resultando em ligação covalente dependente do tempo.

A natureza dependente do tempo da inibição irreversível é investigada realizando o ensaio de ligação com e sem uma pré- incubação do composto e ITK.

Um aumento na potência no ensaio pré-incubado sugere que o composto candidato pode estar modificando irreversivelmente o ITK ou tendo um mecanismo reversível lentamente.

A potência inibidora dos compostos candidatos é medida em 20 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,01% BSA, 0,0005% Tween-20 e 2% DMSO na presença de 10 nM ITK, 2 nM Eu-anticorpo anti-GST, e 50 nM cinase tracer-236 usando um formato de placa de 384 poços.

O sinal de fundo é definido na ausência de ITK e o sinal não inibido é definido na presença de veículo (2% DMSO) sozinho.

Os compostos foram avaliados em uma dose-resposta de 11 pontos variando de 20 uM a 0,34 nM.

Os ensaios de ligação são realizados em duas condições de pré-incubação para avaliar a dependência do tempo de inibição.

Para o ensaio de pré-incubação, os anticorpos anti- GST ITK e Eu são pré-incubados com o composto ou veículo durante duas horas antes da adição do marcador quinase.

O ensaio não pré-incubado é executado sob condições em que ITK e anticorpo anti-GST Eu são adicionados a uma mistura de composto e marcador de quinase.

Os valores de IC50 dos compostos são determinados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros da razão de emissão em função da concentração do composto. Cinética de ligação do inibidor ITK

[0586] Para obter uma melhor compreensão da cinética de ligação de compostos inibidores a ITK, foram realizados experimentos de associação e dissociação. Usando o mesmo tampão TR-FRET e as mesmas condições descritas acima, as constantes de velocidade cinética para a ligação de KT-236 a ITK foram inicialmente determinadas. Uma vez conhecidas as taxas de associação (kon) e dissociação (koff) da ligação de KT-236, a cinética de ligação para esses compostos candidatos poderia ser mais elucidada. As taxas de dissociação foram determinadas por pré-incubação de ITK durante duas horas com várias concentrações dos compostos candidatos. Após este período de tempo, o excesso (200 nM final) de KT-236 foi adicionado à incubação e o aumento resultante na fluorescência seguido durante aproximadamente quatro horas. Para as taxas de associação, ITK foi pré-incubado com KT-236 (50 nM) por 90-120 minutos e, em seguida, várias concentrações de composto candidato foram adicionadas. A diminuição resultante no sinal foi então avaliada para as próximas duas horas. Os dados de ambos os conjuntos de experimentos de curso de tempo foram então analisados usando o software Dynafit para obter as constantes de velocidade cinética (kon, koff, kinact, Ki) utilizando modelos de reações múltiplas. Ensaio de modulação de alvo ITK

[0587] A modulação do alvo foi baseada na capacidade de um composto para inibir a fosforilação ITK de seu substrato, PLCγ1, em Y783. Células T Jurkat humanas (ATCC TIB-152) foram plaqueadas em placas de 96 poços com fundo em V a 400.000 células/poço em meio de 80 µL (RPMI1640 com 10% de soro inativado por calor e 55 µM de 2-mercaptoetanol e suplementado com glutamina/penicilina/estreptomicina). Os compostos foram adicionados como 10 µL de soluções estoque de trabalho 10x em meio com 1% de DMSO (ou meio com 1% de DMSO para controles) e colocados em uma incubadora a 37°C com agitação suave por 1 hora.

A estimulação foi realizada usando Dynabeads anti-CD3 (catálogo da Invitrogen # 11151D) para ativar o receptor de células T e simular células apresentadoras de antígeno.

As contas foram lavadas e ressuspensas em meio a 1,84 x 10^8 contas/ml.

Pérolas foram adicionadas rapidamente a todos os poços contendo composto e estimulação apenas a 10 µL/poço (conta: célula = 2: 1) com mistura suave da fonte de grânulo entre cada adição.

Os poços designados como 'não estimulados' receberam apenas 10 µL de mídia.

A placa foi imediatamente selada com um selo de placa e as células sedimentadas a 400 x g durante 4 minutos.

A mídia foi removida usando um aspirador multicanal, 25 µL de tampão de lise hipotônica fria (VWR M334-100ml) mais 1X HALT Coquetel Inibidor de Protease (ThermoFisher # 78437), 1X Fosfatase Inibidor Coquetel 2 (Sigma Aldrich # P5726), 1X Coquetel Inibidor de Fosfatase 3 (Sigma Aldrich # P0044) e PMSF 2 mM foram adicionados por poço.

As células foram incubadas em gelo por 30 minutos para inchar as células e então lisadas por pipetagem 20 vezes usando uma pipeta multicanal.

As placas foram então novamente seladas e centrifugadas durante 5 minutos a 400 x g para sedimentar os resíduos celulares.

Dois µL do componente solúvel de cada amostra foram colocados em nitrocelulose e deixados secar por 30 minutos.

A nitrocelulose foi molhada em 1X Tris Buffer

Saline (20mM Tris pH 7,5, 150mM NaCl) e então bloqueada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) (LiCOR # 927-50000) por 1 hora em temperatura ambiente com agitação. Após o bloqueio, a nitrocelulose foi incubada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) mais 0,2% de Tween20 mais anticorpo anti-fosfo-PLCγ1 (Y783) (CST # 2821S) a 1: 1000 e anti-PLCγ1 (Abcam # 41433) a 1: 5000 com balanço suave durante a noite a 4 oC. A nitrocelulose foi então lavada quatro vezes durante 5 minutos cada com TBS mais 0,1% Tween20 (TBST) e então incubada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) mais 0,2% Tween20 mais anticorpos secundários IRDye 800CW (LiCOR 926-32211) e IRDye 680RD (LiCOR 926 -68070) ambos em 1: 15.000 com balanço suave em temperatura ambiente no escuro por 1 hora. A nitrocelulose foi então lavada quatro vezes durante 5 minutos cada com TBST à temperatura ambiente no escuro. Um enxágue final com TBS foi feito antes da imagem e quantificação usando o LiCOR Odyssey Imager e software, respectivamente. Ensaios de atividade enzimática JAK3

[0588] A capacidade dos compostos candidatos de interagir com JAK3 é quantificada por um ensaio de deslocamento de mobilidade usando um instrumento LC3000 desenvolvido pela Caliper Life Sciences. Este ensaio é baseado na eletroforese de deslocamento de mobilidade, em que o produto marcado com fluorescência e os picos do substrato com marcação fluorescente são separados e detectados independentemente. A separação produto/substrato JAK3 é obtida usando as seguintes configurações do instrumento: Pressão = -1,4 psi, Tensão Downstream = -2550V e Tensão Upstream = -800V. A potência inibitória dos compostos candidatos de JAK3 é medida em HEPES 20 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, BSA 0,01%, Tween-20 0,0005% e DMSO

2% na presença de JAK3 2,5 nM (Life Technologies Catalog # PV3855), SRCtide 1mM (Catálogo Anaspec # AS-64106) e ATP 16 mM (nível Km) usando um formato de placa de 384 poços. O sinal de fundo é definido na ausência de enzima e o sinal não inibido é definido na presença de veículo (2% DMSO) sozinho. Os compostos foram avaliados em uma dose-resposta de 11 pontos variando de 20 mM a 0,34 nM. Os valores de IC50 dos compostos são determinados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros da razão de emissão em função da concentração do composto. Os resultados são mostrados na Tabela 2. Ensaio de modulação de alvo JAK1/3

[0589] A modulação alvo foi baseada na capacidade de um composto para inibir a fosforilação de JAK1/3 de seu substrato, STAT5, em Y694. Células mononucleares de sangue periférico humano primário foram plaqueadas em placas de 96 poços com fundo em V a 200.000 células/poço em meio de 120 µL (RPMI-1640 com 10% de soro fetal bovino, tampão HEPES 10 mM, 2-mercaptoetanol 12,2 mM e suplementado com glutamina/ penicilina/estreptomicina). Os compostos foram adicionados como 15 µL de soluções estoque de trabalho 10X em meio com 1% de DMSO (ou meio com 1% de DMSO para controles) e colocados em uma incubadora de 37°C com agitação suave por 1 hora. A estimulação foi realizada usando IL-2 humana recombinante (R&D Systems # 202-IL-050) para ativar JAK1/3. A solução estoque de IL-2 foi diluída em meio para 250 ng/mL e foi adicionada rapidamente a todos os poços contendo composto e estimulação apenas a 15 µL/poço (concentração final = 25 ng/mL). Os poços designados como 'não estimulados' receberam apenas 15 µL de mídia. A placa foi colocada de volta em uma incubadora a 37°C com agitação suave durante 5 minutos. Após a estimulação, as placas foram imediatamente seladas com um selo de placa e as células sedimentadas a 400 x g durante 5 minutos. A mídia foi removida usando um aspirador multicanal e 75 µL de tampão de lise Tris frio (MSD # R60TX-3) mais solução de inibidor de protease 1X (MSD # R70AA-1), inibidor de fosfatase I 1X (MSD # R70AA-1) Foi adicionado 1X Inibidor de Fosfatase II (MSD # R70AA-1) por poço. As células foram incubadas a 4°C com agitação suave durante pelo menos 30 minutos para permitir a lise completa. As placas foram removidas de 4°C e 25 µL de lisado de cada poço foram adicionados ao poço correspondente na placa MSD. As amostras foram analisadas por um kit multiplex MSD para Phospho- STAT5a, b/Total-STAT5a, b(MSD # K15163D) ou um kit MSD de plex único para Phospho-STAT5a, b(MSD # K150IGD). Os protocolos dos respectivos kits foram seguidos e as placas lidas no MSD SECTOR S 600. Ensaio de liberação de IFNγ de estimulação dupla

[0590] Este ensaio é baseado na capacidade de sinalizar a jusante do receptor de células T (dependente de ITK) e receptor de IL-15 (dependente de JAK3) para induzir sinergicamente a transcrição do gene IFNγ e liberação de proteína IFNγ do periférico humano células mononucleares do sangue (PBMC). 2x105 PBMC são semeados em uma placa de 96 poços com diluições de composto (DMSO final - 0,1%), anticorpo αCD3 solúvel (BioLegend # 300432) a uma concentração final de 0,01 µg/ml e IL-15 humana (R&D Systems # 247 -ILB-005) a uma concentração final de 100 ng/ml em um volume final de 200 µl/poço. As células foram incubadas durante a noite a 37°C e 150 μl de sobrenadante coletados e analisados para os níveis de IFNγ usando o kit V-PLEX Human

IFNγ (MSD, # K151QOD-2). Para os 50 µl restantes de células, 50 µl de CTG (CellTiterGlo Luminescent Cell Viability Assay, Promega # G7572) e o sinal luminescente lidos em placa branca como uma medida do número de células. Ensaio de modulação de alvo BTK

[0591] A modulação do alvo foi baseada na capacidade de um composto para inibir a fosforilação de BTK de seu substrato, PLCγ2, em Y1217. Células Ramos B humanas (ATCC CRL-1596) foram semeadas em placas de 96 poços com fundo em V a 250.000 células/poço em 80 µL de meio (RPMI1640 com 55 µM de 2- mercaptoetanol). Os compostos foram adicionados como 10 µL de soluções estoque de trabalho 10x em meio com 1% de DMSO (ou meio com 1% de DMSO para controles) e colocados em uma incubadora de 37°C com agitação suave por 1 hora. A estimulação foi realizada usando αIgM (catálogo Jackson ImmunoResearch # 109-006-129) para ativar o receptor de células B e simular células apresentadoras de antígeno. αIgM foi adicionado rapidamente a todos os poços contendo composto e estimulação apenas a 10 µL/poço. Os poços designados como 'não estimulados' receberam apenas 10 µL de mídia. A placa foi imediatamente selada com um selo de placa e as células sedimentadas a 400 x g durante 4 minutos. A mídia foi removida usando um aspirador multicanal, 25 µL de tampão de lise hipotônica fria (VWR M334-100ml) mais 1X HALT Coquetel Inibidor de Protease (ThermoFisher # 78437), 1X Fosfatase Inibidor Coquetel 2 (Sigma Aldrich # P5726), 1X Coquetel Inibidor de Fosfatase 3 (Sigma Aldrich # P0044) e PMSF 2 mM foram adicionados por poço. As células foram incubadas em gelo por 30 minutos para inchar as células e então lisadas por pipetagem 20 vezes usando uma pipeta multicanal. As placas foram então novamente seladas e centrifugadas durante 5 minutos a 400 x g para sedimentar os resíduos celulares.

Dois µL do componente solúvel de cada amostra foram colocados em nitrocelulose e deixados secar por 30 minutos.

A nitrocelulose foi molhada em 1X Tris Buffer Saline (20mM Tris pH 7,5, 150mM NaCl) e então bloqueada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) (LiCOR # 927-50000) por 1 hora em temperatura ambiente com agitação.

Após o bloqueio, a nitrocelulose foi incubada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) mais 0,2% de Tween20, com anticorpo anti-fosfo-PLCγ2 (Y1217) (CST # 3871) a 1: 1000 e anti-PLCγ2 (B-10 SC-5283) a 1: 1000, durante a noite a 4oC enquanto balança suavemente.

A nitrocelulose foi então lavada quatro vezes durante 5 minutos cada com TBS mais 0,1% Tween20 (TBST) e então incubada em LiCOR Odyssey Blocking Buffer (TBS) mais 0,2% Tween20 mais anticorpos secundários IRDye 800CW (LiCOR 926-32211) e IRDye 680RD (LiCOR 926 -68070) ambos em 1: 15.000 com balanço suave em temperatura ambiente no escuro por 1 hora.

A nitrocelulose foi então lavada quatro vezes durante 5 minutos cada com TBST à temperatura ambiente no escuro.

Um enxágue final com TBS foi feito antes da imagem e quantificação usando o LiCOR Odyssey Imager e software, respectivamente.

Tabela 2: Atividade Biológica Exemplo ITK Inh.

JAK3 Inh.

PLC-γ Inh.

IL2-STAT5 Inh. # IC50 uM IC50 uM IC50 uM IC50 uM ++ ≤ 0.01 μM ++ ≤ 0.01 μM ++ ≤ 0.1 μM ++ ≤ 0.1 μM + ≤ 0.1 μM + ≤ 0.1 μM + ≤ 0.1-1 μM + ≤ 0.1-1 μM - > 0.1 μM - > 0.1 μM - > 1 μM - > 1 μM 1 ++ ++ - + 2 ++ ++ + + 3 ++ ++ ++ + 4 ++ ++ + + 5 ++ + + - 6 ++ + + - 7 + - - - 8 + + - - 9 ++ ++ + + 10 - - - - 11 + - - - 12 ++ + - - 13 ++ + + + 14 ++ ++ + + 15 ++ + + - 16 + ++ - + 17 ++ ++ ++ + 18 ++ ++ ++ + 19 ++ ++ ++ + 20 ++ ++ + + 21 - - - - 22 ++ ++ + + 23 ++ ++ + + 24 ++ ++ ++ + 25 ++ + + - 26 ++ ++ ++ + 27 ++ ++ ++ + 28 ++ ++ ++ + 29 ++ ++ + + 30 ++ ++ ++ ++ 31 ++ ++ + + 32 ++ ++ + + 33 ++ + + ND 34 ++ ++ ++ + 35 ++ ++ + + 36 ++ ++ + + 37 ++ + + - 38 ++ ++ + + 39 ++ ++ + + 40 - - - - 41 + + + - 42 ++ ++ + + 43 - - - - 44 ++ ++ ++ +

45 ++ ++ ++ ++ 46 ++ ++ + + 47 ++ ++ ++ ++ 48 ++ ++ ++ ++ 49 ++ ++ + + 50 ++ ++ ++ + 51 ++ ++ ++ ++ 52 ++ ++ + + 53 ++ ND + ++ 54 ++ ++ + + 55 ++ ++ + ++ 56 ++ ++ + + 57 - - - - 58 - - + - 59 ++ + ++ ND 60 ++ ++ ++ + 61 ++ + + - 62 - - + - 63 - - - - 64 - - - - 65 ++ ++ ++ + 66 + + + - 67 - - - - 68 ++ ++ ++ ++ 69 + + + - 70 ++ ++ + + 71 - - - - 72 ND ND ND ND 73 ++ ++ ++ ++ 74 ++ ++ + + 75 ND ND ND ND 76 - + - - 77 ++ ++ + + 78 ND ND ND ND 79 ++ ++ + + 80 + ++ - - 96 - ++ - + 97 - ++ - + 98 - + - - 99 + ++ - ++ 100 + ++ + ++ 101 - - - - Outros ensaios antiinflamatórios

[0592] Eficácia anti-inflamatória - Edema da almofada da pata de carragenina de rato: Os compostos da presente divulgação serão avaliados quanto à eficácia in vivo em um modelo de inflamação. Métodos para determinar a eficácia no edema da pata de carragenina de rato são descritos em US

5.760.068.

[0593] Ratos machos Sprague Dawley são selecionados para igual peso corporal médio por grupo. Após jejum, com livre acesso a água dezesseis horas antes do teste, os animais são administrados por via oral (1 mL) com compostos de teste em um veículo contendo 0,5% de metilcelulose e 0,025% de surfactante. O grupo de controle é dosado apenas com veículo.

[0594] Uma hora após a dosagem, uma injeção subplantar de 0,1 mL de solução a 1% de carragenina/solução salina a 0,9% estéril é administrada em um pé, a todos os animais. O volume do pé injetado é medido usando um pletismômetro de deslocamento. O volume do pé é medido novamente três horas após a injeção de carragenina. A medição do volume do pé de três horas é comparada entre os grupos tratado e controle; a percentagem de inibição do edema é calculada.

[0595] Eficácia antiinflamatória - Teste de analgesia induzida por carragenina em ratos: Os compostos da presente divulgação serão avaliados quanto à eficácia in vivo em um modelo de analgesia inflamatória. Os métodos para determinar a eficácia no teste de analgesia induzida por carragenina em ratos são descritos em US 5.760.068.

[0596] Ratos Sprague Dawley machos são selecionados para igual peso corporal médio por grupo. Após jejum, com livre acesso a água dezesseis horas antes do teste, os animais são administrados por via oral (1 mL) com compostos de teste em veículo contendo 0,5% de metilcelulose e 0,025% de surfactante. Os grupos de controle são doseados apenas com veículo.

[0597] Uma hora após a dosagem, uma injeção subplantar de

0,1 mL de solução a 1% de carragenina/solução salina a 0,9% estéril é administrada em um pé, a todos os animais. Três horas após a injeção de carragenina, os ratos são colocados em um recipiente de acrílico com uma lâmpada de alta intensidade sob o chão. Após vinte minutos, a estimulação térmica é iniciada no pé injetado ou não. A retirada do pé é determinada por uma célula fotoelétrica. O tempo até a retirada do pé é medido e comparado entre os grupos tratado e controle. A inibição percentual da retirada do pé hiperalgésico é calculada.

[0598] Eficácia na artrite induzida por colágeno: Os compostos da presente divulgação serão avaliados em um modelo autoimune de camundongo de artrite reumatóide. Métodos para determinar a eficácia na artrite induzida por colágeno no camundongo são descritos por Grimstein, et al. (2011) J. Translational Med. 9, 1-13.

[0599] Ratinhos DBA/1J machos com seis semanas de idade são obtidos no The Jackson Laboratory. Às oito semanas de idade, os compostos de teste são administrados por via oral diariamente. Os camundongos são imunizados por injeção intradérmica, às doze semanas de idade, com 0,1mL de emulsão contendo 100 μg de colágeno bovino tipo II (bCII). Aos 21 dias após a imunização, os camundongos recebem reforço com 0,1 mL de bCII (100 μg) emulsionado em volume igual de Adjuvante de Freund incompleto (IFA) (Difco, Detroit, MI). Todos os camundongos são monitorados três vezes quanto à incidência de artrite e avaliação de uma pontuação clínica, variando de 0 a 4 foi usada (0: sem inchaço ou vermelhidão; 1: artrite detectável com eritema; 2: inchaço e vermelhidão significativos; 3: grave inchaço e vermelhidão das articulações aos dedos; 4: rigidez articular ou deformidade com anquilose). A pontuação é calculada a partir do valor cumulativo médio de todas as quatro patas. A artrite grave é definida como uma pontuação > 3.

[0600] Para a avaliação terminal da artrite, os camundongos são sacrificados 28 dias após a imunização inicial. Os dois membros posteriores são removidos, fixados em formalina, descalcificados em solução RDO (Apex Engineering, Aurora, IL) por 10-20 min dependendo do tamanho do tecido e examinados quanto à flexibilidade. As seções são cortadas (4 μm de espessura) e coradas com hematoxilina e eosina. A avaliação histológica é realizada examinando a infiltração de células imunes, hiperplasia, formação de pannus e deformação óssea para cada pata, usando uma escala que varia de 0-3, de acordo com a gravidade das alterações patológicas (0: normal, 1: leve, 2: moderado , 3: grave).

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I): (I) sendo que: X é N ou CR3; n é 0, 1 ou 2; m és 0, 1, ou 2; R1 é selecionado a partir de COOR6, alquila C1-C5 -COOR6, bicicloalquila, C1-C5-alquila-heterociclila, C1-C5-alquila-C3- C6-ciclcoalquila, C3-C6 cicloalquila, C(O)C1-C5 alquila, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila, e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi - C1-C5, CN, halogênio, COOR6, ou alquila C1-C5-COOR6; R2 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, CN, OH, C1-C5 alcoxi, e halogênio onde dois grupos R2 sobre o mesmo carbono podem ser ligados com ou sem um heteroátomo para fazer um sistema de anel espirocíclico; R3 é selecionado a partir de H, CN, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila; R4 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila; R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, C1-C6 alquila NH(alquila C1-

C6), alquila C1-C6-N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), alquila C1- C5 alcoxi -C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila; R6 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquilaa-C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 -NH2, alquila C1-C5 - NH- alquila C1-C5, e alquila C1-C5-N-(C1-C5 alquila)(C1-C5 alquila); e um derivado dos mesmos.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (II): (II) sendo que: X é N ou CR23; n é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; R21 é selecionado a partir de COOR26, C1-C5 alquilaa-COOR26, bicicloalquila, alquila C1-C5- -heterociclila, C1-C5-alquila- C3-C6-cicloalquila, cicloalquila C3-C6, C(O)C1-C5 alquila, C(O)C3-C6 cicloalquila, heterociclila C(O)C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR26 ou alquila C1-C5-COOR26; R22 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila-C3-C6, CN, OH, alcoxi C1-C5, halogênio e onde dois grupos R2 no mesmo carbono podem ser unidos com ou sem um heteroátomo para formar um sistema de anel espirocíclico; R23 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R24 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R25 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, C3-C6 cicloalquila, C1-C6-alquila-NH2, C1-C6 alquila NH (alquila C1- C6), C1-C6 alquila-N (C1-C6 alquila) (C1 -C6 alquila), alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5 ou alquila C1-C6 -heterociclila; R26 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila -C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5 -OH, alquila C1-C5 - NH2, alquila C1-C5- NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

3. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (III): (III) sendo que: X é CR33 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2; R31 é selecionado a partir de COOR36, C1-C5 alquila-COOR36, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquilaC1-C5- cicloalquila -C3-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C(O)C1-C5, C(O)C3-C6 cicloalquila, C(O)C3-C6 heterociclila, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, CN, halogênio, COOR36 ou alquila C1-C5-COOR36; R32 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 cicloalquila -C3-C6; R33 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R34 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R35 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6-NH2, alquila C1-C6 NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N (alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R36 é selecionado a partir de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5-cicloalquila-C3-C6-, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5-OH, C1-C5 alquila-NH2, alquila C1-C5-NH- alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1- C5); e um derivado deste.

4. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (IV): (IV) sendo que: X é CR43 ou N; n é 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2 quando n é 1, m é 1 quando n é 2; R41 é selecionado a partir de COOR46, alquila C1-C5 -COOR46, bicicloalquila, alquila C1-C5-heterociclila, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6, C(O) alquila C1-C5, C (O) cicloalquila C3-C6, C (O) heterociclila C3-C6, onde cicloalquila, bicicloalquila, heterociclila e alquila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de alquila C1-C5, alcoxi C1-C5, alquila C1-C5 - alcoxi C1-C5, CN, halogênio, COOR46 ou alquila C1-C5-COOR46; R42 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6; R43 é selecionado a partir de H, CN, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6; R44 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6; R45 é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C6- NH2, alquila C1-C6 -NH (alquila C1-C6), alquila C1-C6 -N(alquila C1-C6) (alquila C1-C6), alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5; R46 é selecionado de H, alquila C1-C5, cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5- cicloalquila C3-C6, alquila C1-C5 alcoxi -C1-C5, alquila C1-C5-OH, alquila C1-C5 NH2, alquila C1-C5-NH-alquila C1-C5 e alquila C1-C5-N- (alquila C1-C5) (alquila C1-C5); e um derivado deste.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato o composto ou um derivado do mesmo, ser selecionado a partir de: etil (R)-4-((1-acriloilpiperidin- 3-ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato, etil 4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato,

propila 4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato,

isopropila 4-(((3R,6S)-1- acriloila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

(R)-1-(3-((5- (ciclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5- (ciclopentanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(3-((5-(ciclopropanecarbonila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)azetidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(3-metoxipropanoila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(4-((3-(ciclopropanecarbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((S)-tetrahidrofuran- 3-carbonila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((R)-tetrahidrofuran- 3-carbonila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopentanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(1-metilcyclopropane- 1-carbonila)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-ila)amino)piperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)pyrrolidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila)-3- metilbutan-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclobutanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclopropilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopropilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclobutilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(1- ciclopropilaetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopentilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(1- metilciclopropila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(2,2- difluorocyclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-ciclopentila-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopent-1-en-1- ila)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-ciclopentila-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

terc-butila 4-(((3R,6S)-1- acriloila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2,2,2- trifluoroacetila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropilametil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3- etilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2-difluoro-1- metilciclopropila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila)amino)-2- metilpiperidin-1-ila)prop-2-en-1- ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluoro-3,3-dimetilciclopropila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluoro-3,3-dimetilciclopropila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5-(EM-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, , 1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R,5S)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, F 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- N difluorociclopropila)-7H-

NH F O pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- N ila)amino)-2-metilpiperidin-1- N N ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

H

1-((2S,5R)-5-((3-(2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((R)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((S)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-(2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(6,6- difluorobicyclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,5S)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,5R)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1r,3S)-3- metoxiciclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1s,3R)-3- metoxiciclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-((1- metilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2- ((prop-2-in-1- ilaoxi)metil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(1- hidroxiciclobutila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((R)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((S)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1-ona, e (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1-ona.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o composto, ou um derivado do mesmo ser selecionado a partir de: etil 5-((1-acriloilpiperin-4- ila)amino)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carboxilato, etil 2-((1-acriloilpiperin-4- ila)amino)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-7-carboxilato,

1-(4-((3-(cyclopropanecarbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ila)amino) piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((7-(ciclopropanecarbonila)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino) piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((7-(ciclobutanecarbonila)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino) piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((3-(1-ciclopropila-2- methoxyetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ila)amino) piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, (S)-1-(4-((7-(2,2- difluorocyclopropila)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ila)amino) piperidin-1-ila)prop-2-en-1-ona, (R)-1-(4-((7-(2,2- difluorocyclopropila)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ila)amino) piperidin-1-ila)prop-2-en-1-ona, e 1-(4-((7-ciclopentila-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: um ou mais compostos selecionados a partir dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e seus derivados, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Uso de um ou mais compostos, selecionados a partir dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e seus derivados, caracterizado pelo fato de o uso ser para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de ITK ou JAK3 em uma população de células.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a população de células ser uma população de células humanas.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de um ou mais compostos ser um composto, ou um derivado do mesmo, de Fórmula (I) selecionado de: etil (R)-4-((1- acriloilapiperidin-3-ila)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato, etil 4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato, propila 4-(((3R,6S)-1-acriloila- 6-metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato,

isopropila 4-(((3R,6S)-1- acriloila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

(R)-1-(3-((5- (cyclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5- (ciclopentanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(3-((5-(cyclopropanecarbonila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)azetidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(3- metoxipropanoila)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-ila)amino)piperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(4-((3-(ciclopropanecarbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((S)- tetrahidrofuran-3-carbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((R)- tetrahidrofuran-3-carbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopentanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(1- metilciclopropane-1-carbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)pyrrolidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-(4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila)-3- metilbutan-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclopropilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopropilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclobutilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(1- ciclopropilaetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopentilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(1- metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-ciclopentila-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopent-1-en-1- ila)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-ciclopentila-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

terc-butila 4-(((3R,6S)-1- acriloila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2,2,2- trifluoroacetila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropilametil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3- etilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2- (metoximetil)cyclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2-difluoro-1- metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluoro-3,3- dimetilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluoro-3,3- dimetilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R,5S)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, F 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- N difluorociclopropila)-7H-

NH F O pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- N ila)amino)-2-metilpiperidin-1- N N ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

H

1-((2S,5R)-5-((3-(2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((R)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((S)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-(2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,5S)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,5R)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1r,3S)-3- metoxicyclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1s,3R)-3- metoxiciclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-((1- metilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2- ((prop-2-in-1- ilaoxi)metil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(1- hidroxicyclobutila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((R)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((S)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1- ona, e (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1- ona.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o um ou mais compostos ser um composto, ou um derivado do mesmo, de Fórmula (III) seleciondado de: Etil-5 - ((1-acriloilpiperidin- 4-il) amino) -1H-pirrolo [2,3- b] piridina-3-carboxilato Etil-2 - ((1-acriloilpiperidin- 4-il) amino) -5H-pirrolo [2,3- b] pirazina-7-carboxilato

1- (4 - ((3- (ciclopropanocarbonil) -1H- pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona 1- (4 - ((7- (ciclopropanocarbonil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona 1- (4 - ((7- (ciclobutanocarbonil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona 1- (4 - ((3- (1-ciclopropil-2- metoxietil) -1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) amino) piperidin- 1-il) prop-2-en-1-ona (S) -1- (4 - ((7- (2,2- difluorociclopropil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en -1-ona (R) -1- (4 - ((7- (2,2- difluorociclopropil) -5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en -1-ona 1- (4 - ((7-ciclopentil-5H- pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) piperidin-1-il) prop-2- en-1-ona

12. Uso de um ou mais compostos, selecionados a partir dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III),

Fórmula (IV), e seus derivados, caracterizado pelo fato de o uso ser para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por ITK ou JAK3 em um indivíduo necessitando do mesmo.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um indivíduo humano.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por ITK ou JAK3 ser selecionado de um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório crônico e/ou agudo, distúrbio autoinflamatório, artrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, sistema início de artrite reumatoide juvenil, início sistêmico de artrite idiopática juvenil, doença de Still, doença de Still de início na idade adulta, espondiloartropatias soronagativas, osteoartrite, entesite, entesopatia, artrite infecciosa, doença de Lyme, artrite inflamatória, artrite autoimune inflamatória do intestino, miosite inflamatória associada, miosite cardite, miocardite, dermatomiosite, dermatomiosite juvenil, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite idiopática juvenil sistêmica, espondilite anquilosante, gota, esclerodermia, esclerodermia juvenil, síndrome de Reiter, espondilite, espondiloartrite eritrocitária, sistema erótico-espondilar, espondiloartrite (eropontoartrite) lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, lúpus cutâneo subagudo, lúpus cutâneo crônico, lúpus discoide, artrite psoriática, artrite reativa, síndrome de Sjogren, polimiosite, polimialgia reumática, doença mista do tecido conjuntivo, vasculite, vasculite de grandes vasos, vasculite de pequenos vasos, síndromes de arterite de Takay, Granulomatose de Wegener,

arterite de células gigantes, poliarterite nodosa, sarcoidose, febre familiar do Mediterrâneo, síndrome periódica associada à criopirina, síndrome de Muckle-Wells, síndrome autoinflamatória familiar pelo frio, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal, síndrome periódica associada ao receptor de TNF, síndrome gastrointestinal doenças, doença inflamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, cólon espástico, doença de Crohn, colite ulcerosa, pancreatite aguda e crônica, doença celíaca, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, periodontite, gengivite, esofagite, gastrite, gastrite eosinofílica, úlceras gástricas e duodenais, peritonite, periodontite, enterite, colite, distúrbios respiratórios pulmonares, inflamação pulmonar, sinusite, rinite, pneumonia, bronquite, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, asma, asma brônquica, asma alérgica, asma eosinofílica, síndrome de Churg-Strauss, bronquiolite, bronquiolite obliterante, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial, distúrbios endocrinológicos, diabetes, diabetes tipo I, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, Doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, distúrbios neurológicos/neuromusculares, distúrbios neurodegenerativos, esclerose múltipla doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), ALS familiar, doença de Alzheimer, síndrome de miastenia gravis (LEMbert-Eaton), Síndrome de Guillain-Barret, meningite, encefalite, lesão cerebral traumática, nefropatias, glomerulonafropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia membranosa, nefropatias progressivas crônicas, nefropatia diabética, fibrose renal, glomerulonafropatia mediada imunologicamente, nefropatia autoimune, glomerulopatia membranosa, nefropatias progressivas crônicas, nefropatia diabética, fibrose renal, glomerulonafropatia isquêmica/reperfusão associada, nefropatia obstrutiva associada ao HIV, nefropatia obstrutiva de síndrome nefrótica, doença renal policística, doença renal policística autossômica dominante, doença renal diabética, distúrbios oculares, olho seco, uveíte, ceratoconjuntivite sicca, esclerite, episclerite, ceratite, ceratopatia, cordite, vasculite retinal, neurite óptica, retinopatia imunológica, retinopatia diabética retinopatia mediada, degeneração macular, degeneração macular úmida, degeneração macular seca (relacionada à idade), malignidades oculares, alergia e reações alérgicas, incluindo reações de hipersensibilidade, reações de hipersensibilidade Tipo I, anafilaxia, reações de hipersensibilidade Tipo II, Doença de Goodpasture se, anemia hemolítica autoimune, doenças de reação de hipersensibilidade do tipo III, a reação de Arthus, doença do soro, reações de hipersensibilidade do tipo IV, dermatite de contato, rejeição de aloenxerto, distúrbios de fibrose e cicatrizes, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, cicatriz de baixo grau, esclerodermia, aumento da fibrose, queloides, cicatrizes pós-cirúrgicas, distúrbios dermatológicos, psoríase, atopia, dermatite atópica, acne, acne vulgar, acne comedonal, acne inflamatória, acne nódulo- cística, acne cicatricial, acne queloidalis na nuca,

hidradenite supurativa, dermatoses neutrofílicas, pioderma gangrenoso, dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), eritema elevatina diutina (EED), hidradenite écrina neutrofílica, dermatose neutrofílica histiocitóide neutrofílica, síndrome do bypass do intestino delgado, dermatoses cutâneas neutrófilas da dermatoses cutânea de Behcetous, dermatose de colesterol alopecia, alopecia areata (AA), AA irregular, alopecia totalis (AT), alopecia universalis (AU), alopecia androgenética (AGA), padrão masculino e feminino AGA, padrão ophias alopecia areata, padrão sisaihpo alopecia areata, eflúvio telógeno, tinea capitis , hipotricose, hipotricose simplex hereditária, alopecia cicatricial, líquen planopilar, alopecia cicatricial centrífuga central, alopecia fibrosante frontal, alopecia de sobrancelha, alopecia capilar intranasal, vitiligo, vitiligo segmentar, vitiligo unissegmental, vitiligo vitiligo vitiligo-vitiligo, vitiligo vitiligo-vitiligo multissegmental, vitiligo facial, vitiligo acrofacial, vitiligo centrofacial, vitiligo mucoso, vitiligo confetti, vitiligo tricrômico, vitiligo inflamatório marginal, vitiligo quadricromo, vitiligo azul, fenômeno de Koebner, vitiligo vulgar, vitiligo generalizado, vitiligo universal, vitiligo misto (não segmentar associado a vitiligo segmentar), vitiligo solitário focal vitiligo da mucosa, vitiligo com leucotricia, vitiligo sem leucotricia, doenças imunobolhosas, penfigoide bolhoso, penfigoide cicatricial, pênfigo vulgar, doença IgA linear, reações dermatológicas a drogas, prurido (coceira), prurido atópico, prurido xerótico (psoríase, prurido) associado com psoríase, prurido, prurido agudo, prurido crônico, prurido idiopático, coceira idiopática crônica, coceira associada ao hepatobiliar, coceira associada renal, prurido associado ao líquen simples crônico, prurido nodular, diabetes tipo II, hipofisite, púrpura trombocitopênica idiopática, surdez induzida por metal, autoimunidade induzida por metal, autoimunidade Doença de Meniere, cisto intersticial tis, enterocolite, inflamação ocular, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer de pele, rejeição de transplante de órgão, rejeição de transplante de medula óssea, reação de enxerto vs. hospedeiro, doença de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, rejeição aguda de aloenxerto, rejeição de aloenxerto crônica, precoce transplante, diabetes, um distúrbio mieloproliferativo, uma rejeição, doenças de reabsorção óssea, asma, asma brônquica, atopia, distúrbios autoimunes da tireoide, dermatose neutrofílica atípica crônica com lipodistrofia e síndrome de temperatura elevada (Síndrome de CANDLE), SAVI (estimulador de genes de interferon (STING) vasculopatia associada com início na infância), nefropatias, miocardite, manifestações hematológicas secundárias de doenças autoimunes, anemias, síndromes hemolíticas autoimunes, hepatite autoimune e inflamatória, insuficiência ovariana autoimune, orquite autoimune, trombocitopenia autoimune induzida por drogas autoimunes, implante de silicona autoimune autoimune, implante , Síndromes autoimunes relacionadas ao HIV ; infecção aguda e crônica, síndromes de sepse, sepse, choque séptico, choque endotóxico, choque tóxico induzido por exotoxina, sepse gram negativa, sepse gram positiva, sepse fúngica, síndrome do choque tóxico; inflamações induzidas por hiperóxia, lesão por reperfusão, trauma pós-cirúrgico, lesão de tecido, dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática ou fibromialgia, distúrbios autoimunes, distúrbios inflamatórios crônicos, distúrbios inflamatórios agudos, distúrbios autoinflamatórios, distúrbios fibróticos, distúrbios metabólicos, neoplasias ou doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares, uma doença de pele, prurido, um distúrbio de queda de cabelo, um câncer, uma neoplasia, uma condição inflamatória, doenças do tecido conjuntivo e uma condição autoimune, uma neoplasia, uma malignidade, um distúrbio mieloproliferativo, uma neoplasia hematopoiética, uma neoplasia mieloide, uma neoplasia linfóide, incluindo mielofibrose, mielofibrose primária, policitemia vera, trombocitemia essencial, leucemias agudas e crônicas, linfomas, linfomas cutâneos incluindo micose fungóide, outras doenças mielóides malignas e síndrome mielodisplásica, dermatite atópica, psoríase, psoríase vulgar, sensibilização da pele, irritação de contato com a pele, erupção cutânea, dermatite de contato alérgica sensibilização, dermatite alérgica, dermatoses inflamatórias, dermatoses neutrofílicas, prurido, coceira atópica, coceira associada à dermatite atópica, respostas autoimunes, doença autoimune do tecido conjuntivo, infecção bacteriana, coceira biliar, ampla ativação das respostas imunológicas, piolho corporal, doenças bolhosas, braquiorradial prurido, tumores cerebrais, pruri idiopático crônico assim, dermatite de contato, colestase, larva migrans cutânea, linfoma cutâneo de células T, dano ao sistema nervoso, caspa, parasitose delirante, dermatomiosite, dermatose da gravidez, diabetes mellitus, erupções por drogas, desregulação de processos neuronais e percepção sensorial, eczema, foliculite eosinofílica, objetos estranhos ou dispositivos na pele, infecção fúngica, penfigoide gestacional, piolhos, herpes, hidradenite supurativa, pioderma gangrenoso, urticária, doença de Hodgkin, hiperparatireoidismo, coceira crônica idiopática, inflamação, infestação de inseto, picadas de inseto, picadas de inseto, colestase intra-hepática de gravidez, anemia por deficiência de ferro, aumento do acúmulo de opioides exógenos ou opioides sintéticos, câncer interno, icterícia, líquen plano, líquen escleroso, lúpus eritematoso, linfoma, coceira associada ao linfoma, coceira associada à leucemia, malignidade, mastocitose, menopausa, esclerose múltipla, neoplasia, irritação nervosa, coceira neurogênica, coceira neuropática, notalgia parestética, notalgia, transtornos obsessivo- compulsivos, parestética, infecção parasitária, uritcariaurticária popular, pediculose, neuropatia periférica, fotodermatite, policitemia vera, doença psiquiátrica, coceira psicogênica, erupção popular pruriginosa de HIV, urticária pruriginosa, pápulas urticárias pruriginosas e placas de gravidez (PUPPI) coceira associada, coceira psoriática, piolhos púbicos, ceratodermia palmo- plantar pontilhada, coceira renal, artrite reumatóide, sarna, crescimento de cicatriz, depilação, dermatite seborreica, dermatite de estase, queimadura solar, coceira de nadador, senescência imune sistêmica, alucinações tácteis associadas, Th17 doença da tireóide, uremia, coceira urêmica, urticária, coceira urticariforme, varicela, infecção viral, cicatrização de feridas ou crostas, xerose, chilblain, lúpus eritematoso, policondrite, policondrite recorrente, uma nefropatia mediada imunologicamente, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de tireóide, sarcoma de

Kaposi, doença de Castleman, câncer pancreática, linfoma, leucemia, mieloma múltiplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), mielofibrose primária (PMF), leucemia mielogênica crônica (CML), leucemia mielomonofílica crônica (CMML), síndrome (HES), mielofibrose idiopática (IMF), doença mastocitária sistêmica (SMCD), esclerose/esclerodermia sistêmica, nefrite lúpica, cicatrização de feridas, cicatriz cirúrgica, lesão da medula espinhal, cicatriz do SNC, lesão pulmonar aguda, fibrose cística, dificuldade respiratória do adulto síndrome, lesão pulmonar aguda, lesão pulmonar induzida por drogas, glomerulonafrite, doença renal crônica, nefropatia diabética, nefropatia induzida por hipertensão, via alimentar ou fibrose gastrointestinal, fibrose hepática ou biliar, fibrose hepática, esteatohepatite não alcoólica, hepatite C ou carcinoma hepatocelular, cirrose, cirrose biliar primária ou cirrose devido a doença hepática gordurosa, esteatose alcoólica, esteatose não alcoólica, fibrose induzida por radiação, h fibrose de cabeça e pescoço, fibrose gastrointestinal, fibrose pulmonar, colangite esclerosante primária, reestenose, fibrose cardíaca, fibrose endomiocárdica, fibrose atrial, cicatriz oftálmica, fibroseesclerose, câncer fibrótico, fibróide, fibrose, fibroadenoma, fibrossarcoma, arelteriopatia de transplante, arelteriopatia média, transplante fibrose retroperitonaal, fibrose maciça progressiva, fibrose sistêmica nefrogênica, obesidade, resistência a esteroides, intolerância à glicose, síndrome metabólica, distúrbios de angiogênese, mieloma múltiplo, leucemias, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogênica aguda e crônica, leucemia linfocítica crônica,

leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda leucemia, linfomas, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células do manto, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkitt, tumores de mastócitos, doença de Hodgkin, doença não-Hodgkin, síndrome mielodisplásica, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratoacantoma, câncer folicular da tireoide, sarcoma de Kaposi, melanoma, teratoma, rabdomiossarcoma, distúrbios metastáticos e ósseos, bem como câncer de osso, boca/faringe, cólon, esôfago, intestino, laringe, estômago, reto, fígado, nervo, cérebro, glioma, glioblastoma multiforme, cabeça e pescoço, garganta, ovário, útero, testículo, bexiga, rim, vesícula biliar, colo do útero, aterosclerose, reestenose de uma artéria coronária aterosclerótica, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, acidente vascular cerebral, lesão da medula espinhal, isquemia neuronal, neuropatia periférica e uma combinação dos mesmos.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o um ou mais compostos ser um composto ou um derivado do mesmo da fórmula (I) selecionado a partir de: etil (R)-4-((1- acrilaoilapiperidin-3-ila)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato, etil 4-(((3R,6S)-1-acrilaoila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato,

propila 4-(((3R,6S)-1-acrilaoila- 6-metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxilato,

isopropila 4-(((3R,6S)-1- acrilaoila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

(R)-1-(3-((5- (cyclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5- (ciclopentanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(3-((5-(cyclopropanecarbonila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)azetidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(3- methoxypropanoila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (cyclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-(4-((3-(cyclopropanecarbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((S)- tetrahydrofuran-3-carbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((R)- tetrahydrofuran-3-carbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopentanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(1- metilciclopropano-1-carbonila)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)pirrolidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-(4-(((3R,6S)-1-acriloila-6- metilpiperidin-3-ila)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila)-3- metilbutan-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclobutanocarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclopropilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopropilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(ciclobutilametil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(1- ciclopropilaetil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopentilametil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((5-(1- metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-ciclopentila-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

(R)-1-(3-((3-(ciclopent-1-en-1- ila)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-ciclopentila-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

terc-butila 4-(((3R,6S)-1- acrilaoila-6-metilpiperidin-3- ila)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carboxilato,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropanecarbonila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2,2,2- trifluoroacetila)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropanecarbonila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3- (ciclopropilametil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3- etilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-(5-((5-(ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5- (ciclopropilametil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,2R)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(2,2-difluoro-1- metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluoro-3,3- dimetilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluoro-3,3- dimetilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1S,3S)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((1R,3R)-2,2- difluoro-3-metilciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)but-2-en-1-ona,

(E)-1-((2S,5R)-5-((5-(2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(dimetilamino)but-2-en-1- ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2R,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5S)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-isopropilapiperidin- 1-ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R,5S)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-etilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, F 1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- N difluorociclopropila)-7H-

NH F O pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- N ila)amino)-2-metilpiperidin-1- N N ila)-2-metilprop-2-en-1-ona,

H

1-((2S,5R)-5-((3-(2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((R)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((S)-2,2- difluorociclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-(2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((3-((1S,2S)-2- (metoximetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((3-((1R,2R)-2- (metoxmetil)ciclopropila)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((3R)-3-((5-(6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1R,5S)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((R)-3-((5-((1S,5R)-6,6- difluorobiciclo[3.1.0]hexan-1- ila)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ila)amino)piperidin-1-ila)prop- 2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1r,3S)-3- metoxiciclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((1s,3R)-3- metoxiciclobutila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-((1- metilciclopentila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-2-metil-5-((5-(2- ((prop-2-in-1- ilaoxi)metil)ciclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5S)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((S)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((R)- ciclopropila(hidroxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(1- hidroxiciclobutila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((R)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-(((S)-2,2- difluorociclopropila)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona,

1-((2S,5R)-5-((5-((3S,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, 1-((2S,5R)-5-((5-((3R,5R)-1,1- difluorospiro[2.4]heptan-5-ila)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((R)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1- ona, e (E)-1-((2S,5R)-5-((5-((S)-2,2- difluorociclopropila)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ila)amino)-2-metilpiperidin-1- ila)-4-(metilamino)but-2-en-1- ona.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de o um ou mais compostos ser um composto ou uma derivado do mesmo da Fórmula (III) selecionada a partir de: etil 5-((1-acriloilpiperidin-4- ila)amino)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carboxilato, etil 2-((1-acriloilpiperidin-4- ila)amino)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazina-7-carboxilato,

1-(4-((3-(ciclopropanocarbonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((7-(ciclopropanocarbonil)-5H- pirrolo[2,3-b]pyrazin-2- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((7-(ciclobutanecarbonil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, 1-(4-((3-(1-cyclopropyl-2- metoxietil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ila)amino)piperidin-1- ila)prop-2-en-1-ona, (S)-1-(4-((7-(2,2- difluorociclopropil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino)piperidin-1-ila)prop-2- en-1-ona, (R)-1-(4-((7-(2,2- difluorociclopropil)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2- ila)amino)piperidin-1-yl)prop-2-en- 1-ona, e 1-(4-((7-ciclopentil-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2- yl)amino)piperidin-1-ila)prop-2-en- 1-ona

17. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender ainda a administração sequencial ou coadministração de um agente farmacêutico.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de o agente farmacêutico ser selecionado a partir de taxanos, inibidores de bcr-abl, inibidores de EGFR, agentes de dano ao DNA, antimetabólitos, paclitaxel, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, erlotinibe, gefitinib, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, antraciclinas, AraC, 5-FU, camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, paclitaxel, docetaxel, vincristina, um inibidor MEK, U0126, um inibidor de KSP, vorinostat, pembrolizumab, nivolumabumab, avalumabumab, avalumabumab, atezolizumab, e durumabumab, atezolizumab.

19. Uso de um composto, selecionado a partir dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) e seus derivados, caracterizado pelo fato de o uso ser dirigido para o tratamento de uma doença mediada por ITK ou JAK3.