KR20080026654A - 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이며, 또한 의약으로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및 JAK3 매개 질환 치료의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -M-, -X- 및 -Y=이 본원에 기재된 바와 같다.
야누스 키나제 3 (JAK3)
Description
본 발명은 의약으로서 유용한 야누스 키나제 3 (JAK3) 억제제인 신규 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
JAK3은 단백질 키나제인 야누스 계열의 일원이다. 상기 계열의 기타 일원들은 광범위한 조직에 의해 발현되지만, JAK3 발현은 조혈 세포로 한정된다. 이는, JAK3이 IL(인터로이킨)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 등의 다양한 수용체를 통한 시그널링에 있어서, 공통 감마쇄와 비공유결합적으로 회합하는 것에 의해 중요한 역할을 수행하는 것과 모순되지 않는다. XSCID (X연쇄 중증 복합 면역 부전증) 환자 집단에서는, JAK3 단백 수준의 저하 또는 공통 감마쇄의 유전자 결함을 볼 수 있다. 이는, 면역 억제가 JAK3 경로를 통한 시그널링을 차단하는 것으로부터 기인한다는 것을 시사한다. 동물 연구에서는, JAK3가 B- 및 T-림프구 성숙에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라, T 세포의 기능 유지에도 중요하다는 것을 보여주고 있다. 따라서, 이러한 신규 메커니즘을 통한 면역 응답 제어에 의해 장기 이식 거부와 자기 면역 질환과 같은 T 세포의 증식 이상이 관여하는 질환의 치료가 가능할 수 있다.
WO 2004/099205는 하기 화학식으로 나타내는 JAK3 억제제를 개시한다.
(식 중 기호는 공보를 참고한다.)
WO 2004/099204는 하기 화학식으로 나타내는 JAK3 억제제를 개시한다.
(식 중 기호는 공보를 참고한다.)
WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246 및 WO 02/00661은 하기 화학식으로 나타내는 JAK3 억제제를 개시한다.
(식 중 기호는 공보를 참고한다.)
<발명의 요약>
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 야누스 키나제 3 (JAK3)의 활성에 대해 강력한 억제 효과를 갖는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 발명자들은 화학식 I의 화합물 (이하 화합물 I 또는 I)과 같은 야누스 키나제3 억제제가 강력한 면역억제 효과 및 강력한 항암 효과를 갖는 다는 것을 알았다. 따라서, 화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제는 장기 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 종양, 골수종 및 백혈병 등과 같이 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의한 질환 또는 증상에 대한 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기재된 질병의 치료 또는 예방용으로서 생물학적 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제의 상기 기재된 질병의 치료 또는 예방용 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물을 함유한 제약 조성물, 및 제약 조성물이 상기 기재된 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있거나 사용되어야 한다는 것을 설명하는 기록물을 포함하는 시판용 패키지를 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
-R1은 수소, 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;
-X-는 결합, -NH- 또는 -0-이고;
-R2는 수소 또는 적합한 치환기이고;
-R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;
-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬이고;
-R2 및 -R3은 함께 결합하여, 질소 원자가 피롤로피리딘 또는 이미다조피리딘 고리에 부착되는 -N(R6)-C(0)-을 형성할 수 있으며, 여기서 -R6은 수소 또는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
-R3 및 -R4는 함께 결합하여, 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 알 킬렌을 형성할 수 있으며, 이 중 하나 이상의 메틸렌(들)은 헤테로 원자(들)로 치환될 수 있되;
단, -R2가 비치환된 카바모일이고, n=0이면, -R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물 I로 나타낼 수 있다.
식 중,
-R1은 수소, 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;
-X-는 결합, -NH- 또는 -O-이고;
-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;
-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
-R6은 수소 또는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ia로 나타낼 수 있으며, 식 중, -R4는
(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 보호된 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 카르복사미드, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이며, 이들 중 저급 알킬, 저급 알케닐, 보호된 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
(2) 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 보호된 카르복시, 카바모일 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
(3) 히드록시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 알킬티오 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
-R6은 수소, 또는 시아노, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 헤테로시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ia로 나타낼 수 있으며, 식 중, -R4는
(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 에스테르화 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 카르복사미드, 페닐, 저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어진 군으 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로(저급)알킬이며, 이들 중 저급 알킬, 저급 알케닐, 에스테르화 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
(2) (2-1) 히드록시, 시아노, 에스테르화 카르복시, 카바모일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬;
(2-2) 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐 또는 알킬카르보닐;
(2-3) 할로겐, 저급 알킬, 시아노 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐 또는 알킬술포닐;
(2-4) 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴; 및
(2-5) 저급 알킬, 시아노 또는 알킬옥시를 갖는 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알카노일, 카바모일, 술파모일, 알킬티오 또는 카르복시
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환되는 헤테로로시클로(저급)알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ia로 나타낼 수 있으며, 식 중, -R4는
(1) 히드록시, 할로겐, 시아노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로(저급)알킬이고;
(2) (2-1) 하나의 히드록시에 의해 임의로 치환된 메틸;
(2-2) 할로겐, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 티오페닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피롤리디닐카르 보닐 또는 아제티디닐카르보닐;
(2-3) 저급 알킬 술포닐;
(2-4) 시아노, 니트로, 할로겐, 비치환된 아미노 및 트리플루오로메틸로 각각 치환될 수 있는 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐 또는 피리다지닐;
(2-5) 시아노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬로 각각 치환될 수 있는 카바모일 또는 술파모일
로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물 I로 나타낼 수 있다.
식 중,
-R1은 수소, 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;
-X-는 결합, -NH- 또는 -O-이고;
-R2는 수소 또는 적합한 치환기이고;
-R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴이고;
-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;
-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬이고;
-R3 및 -R4는 함께 결합하여, 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬렌을 형성할 수 있으며, 이 중 하나 이상의 메틸렌(들)이 헤테로원자(들)로 치환될 수 있되;
단, -R2가 비치환된 카바모일이고 n=0이면, -R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ib로 나타낼 수 있으며, 식 중,
-R1은 수소, 할로겐으로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;
-R2는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복시, 히드록시에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬로 치환된 카르복시, 또는 시아노로 치환될 수 있는 아릴, 시클로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 카바모일이고;
-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 화학식 Ib로 나타낼 수 있으며, 식 중, -R4는
(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 보호된 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 카르복사미드, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어 진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이며; 이들 중 저급 알킬, 저급 알케닐, 보호된 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
(2) 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 보호된 카르복시, 카바모일 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;
(3) 히드록시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 알킬티오 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 상기 및 후속 기재에서, 본 발명이 포함되게 되는 각종 정의에 대한 적절한 예시 및 실례를 하기에서 상세하게 설명한다.
용어 "할로겐" 및 "할로" 모두 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"로는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "저급"은, 다르게 기재되지 않는다면, 탄소수 1 내지 6을 포함하는 것이다.
적합한 "하나 이상"은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3을 나타낸다.
용어 "알킬"로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, tert-부틸, 네오펜틸 등과 같은 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지상 알킬의 1가 기를 들 수 있다.
적합한 "저급 알킬"로는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상 알킬이 있다.
용어 "알케닐"로는, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 이소프로페닐, 네오펜테닐 등과 같은 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 분지상 알킬이 있다.
적합한 "저급 알킬"로는, 예를 들면 메틸, 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지상 알킬이 있다.
적합한 "시클로알킬"로는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등과 같은 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬이 있다. 또한, 적합한 "시클로알케닐"로는, 예를 들면 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등과 같은 탄소수 3 내지 9의 시클로알케닐이 있다.
적합한 "시클로(저급)알킬"로는, 예를 들면 시클로알킬 또는 시클로알케닐을 들 수 있으며, 이들 각각은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등과 같이 3 내지 6의 탄소수를 갖는다.
적합한 "저급 알콕시"로는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상 알콕시가 있다.
적합한 "할로(저급)알킬"로는, 예를 들면 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등과 같은 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 저급 알킬을 들 수 있다.
적합한 "저급 알케닐렌"으로는, 예를 들면 비닐렌, 1-메틸비닐렌, 2-메틸비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌 등과 같은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지상 알케닐렌을 들 수 있다.
적합한 "아릴"로는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트릴, 피레닐, 페난트릴, 아줄레닐 등과 같은 C6 내지 C16 아릴이 있다.
적합한 "아릴옥시"로는, 예를 들면 페녹시, 나프틸옥시, 안트릴옥시, 피레닐옥시, 페난트릴옥시, 아줄레닐옥시 등과 같은 C6 내지 C16 아릴옥시를 들 수 있다.
적합한 "아릴(저급)알킬"로는, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐헥실 등과 같은 페닐 (C1 내지 C6)알킬, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실 등과 같은 나프틸 (C1 내지 C6)알킬 등을 들 수 있다.
적합한 "아릴(저급)알콕시"로는, 예를 들면 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐프로필옥시, 페닐부틸옥시, 페닐헥실옥시 등과 같은 페닐 (C1 내지 C6)알콕시, 나프틸메톡시, 나프틸에톡시, 나프틸프로폭시, 나프틸부톡시, 나프틸펜틸옥시, 나프틸헥실옥시 등과 같은 나프틸 (C1 내지 C6) 알킬옥시 등을 들 수 있다.
적합한 "아미노"로는, 예를 들면 비치환된 아미노, 및 저급 알킬, 저급 알카 노일 및 시클로알킬로부터 선택되는 치환기(들)로 일치환 또는 이치환된 아미노가 있으며, 예를 들면 N-(C1 내지 C6 알킬)아미노 (예컨대, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-(n-부틸)아미노, N-이소부틸아미노, N-(t-부틸)아미노 등), N-(C1 내지 C6 알카노일)아미노 (예컨대, N-포르밀아미노, N-아세틸아미노, N-프로피오닐아미노, N-부티릴아미노, N-발레릴아미노, N-이소발레릴아미노, N-피발로일아미노 등), N-(C3 내지 C6 시클로알킬)아미노 (예컨대, N-시클로프로필아미노, N-시클로부틸아미노, N-시클로펜틸아미노, N-시클로헥실아미노 등), N,N-디(C1-C6 알킬)아미노 (예컨대, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등) 등을 들 수 있다.
본원에서 사용되는 "아실"로는, 예를 들면 알카노일 [예를 들면, 포르밀, 저급 알킬-카르보닐 (예를 들면, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 피발로일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등), 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등];
알콕시카르보닐 [예를 들면, 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등) 등];
저급 알킬-카르보닐옥시(저급)알킬카르보닐 (예컨대, 아세틸옥시아세틸, 에 틸카르보닐옥시아세틸 등);
아릴카르보닐 [예를 들면, C6 -10 아릴카르보닐 (예컨대, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 플루오레닐카르보닐 등)];
아릴알카노일 [예를 들면, 페닐(저급)알카노일 (예를 들면, 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일 등), 나프틸(저급)알카노일 (예를 들면, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일 등) 등];
아릴알케노일 [예를 들면, 아릴(C3 내지 C6)알케노일 (예컨대, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일, 페닐헥세노일 등) 등)];
나프틸알케노일 [예를 들면, 나프틸(C3 내지 C6)알케노일 (예컨대, 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일, 나프틸메타크릴로일, 나프틸펜테노일, 나프틸헥세노일 등) 등];
아릴알콕시카르보닐 [예를 들면, 페닐(저급)알콕시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등), 플루오레닐(저급)알콕시카르보닐 (예컨대, 플루오레닐메틸옥시카르보닐 등)과 같은 아릴(저급)알콕시카르보닐 등];
아릴옥시카르보닐 (예를 들면, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등);
아릴옥시알카노일 [예를 들면, 아릴옥시(저급)알카노일 (예컨대, 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등) 등];
헤테로시클릭 아실 (예를 들면, 헤테로시클릭 카르보닐 등); 헤테로시클릭 알카노일 [예를 들면, 헤테로시클릭(저급)알카노일 (예컨대, 헤테로시클릭 아세틸, 헤테로시클릭 프로파노일, 헤테로시클릭 부타노일, 헤테로시클릭 펜타노일, 헤테로시클릭 헥사노일 등) 등];
헤테로시클릭 알케노일 [예컨대, 헤테로시클릭(저급)알케노일 (예를 들면, 헤테로시클릭 프로페노일, 헤테로시클릭 부테노일, 헤테로시클릭 펜테노일, 헤테로시클릭 헥세노일 등)];
카바모일;
알킬카바모일 [예를 들면, 저급 알킬카바모일 (예컨대, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등)];
알콕시카바모일 [예를 들면, 저급 알콕시카바모일 (예컨대, 메톡시카바모일, 에톡시카바모일 등)] 등;
아릴카바모일 [예를 들면, C6 -10 아릴카바모일 (예컨대, 페닐카바모일, 나프틸카바모일 등) 등];
아릴티오카바모일 [예를 들면, C6 -10 아릴티오카바모일 (예컨대, 페닐티오카바모일, 나프틸티오카바모일 등) 등];
알킬술포닐 [예를 들면, 저급 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등)];
알콕시술포닐 [예를 들면, 저급 알콕시술포닐 (예컨대, 메톡시술포닐, 에톡시술포닐 등)] 등;
아릴술포닐 (예를 들면, 페닐술포닐 등);
아릴글리옥실로일 [예를 들면, C6 -10 아릴글리옥실로일 (예컨대, 페닐글리옥실로일, 나프틸글리옥실로일 등) 등];
헤테로시클릭 글리옥실로일 등이 있다. 이들 아실 각각은 하나 이상의 저합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다.
적합한 "저급 알킬(들)에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 카바모일"로는, 예를 들어 카바모일; N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-부틸카바모일, N-이소부틸카바모일, N-tert-부틸카바모일, N-펜틸카바모일, N-네오펜틸카바모일, N-이소펜틸카바모일, N-헥실카바모일 등과 같은 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 N-(저급)알킬카바모일; N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N,N-디프로필카바모일, N,N-디부틸카바모일, N,N-디이소부틸카바모일, N,N-디-tert-부틸카바모일, N,N-디펜틸카바모일, N,N-디네오펜틸카바모일, N,N-디이소펜틸카바모일, N,N-디헥실카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일, N-메틸-N-프로필카바모일, N-부틸-N-메틸카바모일, N-메틸-N-이소부틸카바모일 등과 같은 알킬 부분 각각이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 N,N-디(저급)알킬카바모일 등을 들 수 있다. 이들 카바모일 각각은 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"로는, 예를 들어 5 내지 14개의 고리 원자 및 환상 어레이에 공유된 π 전자를 가지며, 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 기를 들 수 있다. 적합한 "헤 테로아릴"로는, 예를 들면 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 등이 있다.
"헤테로아릴(저급)알킬"에서 "헤테로아릴"과 "(저급)알킬" 각각은 "헤테로아릴" 및 "(저급)알킬"에 예시되어 있는 것들과 유사하다. 적합한 "헤테로아릴(저급)알킬"로는, 예를 들면 피리딜메틸, 피리딜에틸, 퀴놀릴메틸 등이 있다.
"헤테로시클로알킬"로는, 예를 들어 4 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 탄소 원자 외에 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기를 들 수 있다.
더 적합한 "헤테로시클로알킬"로는, 예를 들면 4 내지 14개의 고리 원자를 가지며, 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 기를 들 수 있다.
가장 적합한 "헤테로시클로알킬"로는, 예를 들면 아제티지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐 (예를 들면, 모르폴리노 등), 티오모르폴리닐 (예를 들면, 티오모르폴리노 등) 등을 들 수 있다.
적합한 "헤테로시클로(저급)알킬"로는, 예를 들어 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 상기 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 기를 들 수 있으며, 이는 포화된다.
더 적합한 "헤테로시클로(저급)알킬"로는, 예를 들어 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 상기 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 기를 들 수 있으며, 이는 포화된다.
가장 적합한 "헤테로시클로(저급)알킬"로는, 예를 들면 아제티지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모피페라지닐 등을 들 수 있다
M에 있어서, "-(CH2)n-"에서 적합한 "n"은 0 내지 4의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이다. "-(CH2)n-"은 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등), 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 아릴(저급)알킬 (예를 들면, 벤질 등) 등과 같은 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된다. 또한, 하나 이상의 메틸렌 (예를 들면, 하나의 메틸렌 등)은 적합한 헤테로원자 (예를 들면, 산소 원자 등)로 치환될 수 있다.
"아미노 또는 히드록시 보호기"로는, 예를 들어 상기 기재된 아실; 헤테로시클릭기 (예컨대, 테트라히드로피라닐 등); 삼치환 실릴 [예를 들면, 트리(저급)알킬실릴 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리-tert-부틸실릴 등), 저급 알킬디아릴실릴 (예컨대, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 등) 등]을 들 수 있다.
적합한 "카르복시 보호기"로는, 예를 들어 저급 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 등), 알케닐옥시카르보닐 (예컨대, 알릴옥시카르보닐 등);
아릴 부분이 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 아릴(저급)알킬 (예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질, (o 또는 p)-니트로벤질, 펜에틸, 트리 틸, 벤즈히드릴, 비스(메톡시페닐)메틸, m,p-디메톡시벤질, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 등);
[5-(저급)알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일](저급)알킬 (예를 들면, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 메틸 등) 등을 들 수 있다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환될 수 있는"에 이용될 수 있는 치환기로는, 예를 들어 각각의 기에 대한 치환기로서 통상적으로 사용되는 것을 이용할 수 있으며, 각각의 기가 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
-R2에 적합한 치환기로는, 예를 들어 수소, 할로겐, 시아노, 카르복시, 카르복시 또는 카바모일 등을 들 수 있다. -R4 및 -R6의 정의에 있어서 "각각 치환될 수도 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴"에 사용될 수 있는 치환기로서는 하기 군 (a) 내지 (h)를 예시할 수 있으며, 여기서 "Rz"는 -OH, -0-저급 알킬, 하나 또는 두개의 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이다:
(a) 할로겐;
(b) -OH, -0Rz, -0-아릴, -OCO-Rz, 옥소(=0);
(c) -SH, -SRz, -S-아릴, -SO-Rz, -SO-아릴, -SO2-Rz, -SO2-아릴, 하나 또는 두개의 Rz로 치환될 수 있는 술파모일;
(d) 하나 또는 두개의 Rz로 치환될 수 있는 아미노, -NHCO-Rz, -NHCO-아릴, -NHCO2-Rz, -NHCO2-아릴, -NHCONH2, -NHSO2-Rz, -NHSO2-아릴, -NHSO2NH2, 니트로;
(e) -CHO, -CO-Rz, -CO2H, -CO2-Rz, 하나 또는 두개의 Rz로 치환될 수 있는 카바모일, 시아노;
(f) -OH, -0-저급 알킬, 하나 또는 두개의 저급 알킬, 할로겐 및 Rz로 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 시클로알킬;
(g) -OH, -0-저급 알킬, 하나 또는 두개의 저급 알킬, 할로겐 및 Rz로 치환될 수 있는 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴;
(h) (a) 내지 (g)에 기재되어 있는 치환기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1 내지 C6 알킬.
화학식 I의 화합물은 염일 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들면, 아미노 기와 같은 염기성 기가 한 분자 내에 존재하는 경우에는, 상기 염은 산부가염 (예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기 산과의 염 등, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산과 같은 유기산과의 염 (예를 들면, [(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소바이시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산 또는 이의 에난티오머 등), 푸마르산, 말레산, 만델산, 시트르산, 살리실산, 말론산, 글루타르산, 숙신산 등) 등을 들 수 있으며, 카르복실기와 같은 산성 기가 존재하는 경우에는, 상기 염은 염기성 염 (예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신과 같은 아미노산과의 염 등) 등을 들 수 있다.
또한, 수화물, 에탄올레이트 등과 같은 화합물 I의 용매화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 입체이성체를 갖는 경우, 그 이성체 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 기재된 방법 이외에도, 예를 들면, 본원 명세서의 실시예에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제조할 수 있다. 출발 화합물은 예를 들면 본원 명세서의 제법에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제법 또는 실시예에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 이로써 얻어진 화합물에, 알킬화, 아실화, 치환, 산화, 환원, 가수분해 등과 같은 당업계에 통상적인 방법을 적용하여, 몇몇 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
하기 약어 또한 본원 명세서에서 사용된다: AcOH (아세트산); DMSO (디메틸 술폭시드); MgSO4 (마그네슘 술페이트); Pd(OAc)2 (팔라듐 아세테이트); CHCl3 (클로로포름); EtOAc (에틸 아세테이트); DMI (1,3-디메틸-2-이미다졸리디논); HCl (염산); NMP (N-메틸-2-피롤리돈); DMSO (디메틸술폭시드); Zn(CN)2 (시안화아연); NaCN (시안화나트륨); WSCD (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드); DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드); BopCl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 염화물); NaOH (수산화나트륨); LiOH (수산화리튬).
<제법>
본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염은 그의 기본 골격 또는 치환기 종류의 특성을 이용하여 다양하게 공지된 합성법에 의해 제조할 수 있다. 하기에는 대표적인 제법을 기재한다. 또한, 관능기의 종류에 따라, 제법의 관점에서 일부 경우에는 관능기를 적합한 보호기, 즉 출발물질 또는 중간체 단계에서 관능기로 쉽게 전환될 수 있는 기로 치환하는 것이 유리하다. 이후, 필요에 따라, 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻는다. 관능기로는, 예를 들면 히드록시, 카르복시, 아미노 기 등이 있으며, 보호기로는, 예를 들면 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, edited by Greene and Wuts]에 기재된 것을 들 수 있다. 반응 조건에 따라 이들을 적절하게 사용하는 것이 바람직하다.
공정 1
[식 중, -R1, -R4, -R5, -R6, -M-, -X- 및 -Y=은 상기에 정의된 바와 같으며, -R3은 수소이고, -R2b는 카르복시 잔기이다.]
화학식 Ia의 화합물은 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 화학식 Ibb의 화합물과 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)를 반응시켜 제조할 수 있다. 아지드 시약으로는 DPPA, 나트륨 아지드 등이 적합하다. 따라서, -R3은 수소인 것이 요구된다. 또한, -R6이 수소가 아닌 경우에, 목적하는 화합물을 화학식 Ia의 화합물의 알킬화 등에 의해 제조할 수 있다. 반응에 악영향을 미치지 않으면서, tert-부탄올, 톨루엔 등으로 예시되는 통상적인 용매 중에서 상기 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 실온 내지 용매의 비점에서 통상적으로 수행한다.
공정 2
[식 중, Lv: 이탈기, -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -M-, -X- 및 -Y=는 상기 정의된 바와 같다.]
상기 방법에서, 치환 반응을 적용하여 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다. 이탈기로는, 예를 들면 할로겐, 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알 칸술포닐, 아릴술포닐 등이 있다. 화학식 2a의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등과 같은 비양성자성 극성 용매; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 비롯한 할로겐화 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매; 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등을 비롯한 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 비롯한 방향족 탄화수소; 또는 물, 또는 이들의 혼합물 중에서, "R4MNHR3 (화학식 2b)"의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조한다. 바람직하게는 주변 온도 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 상기 반응을 수행한다.
반응을 순조롭게 진행시키기 위해서는, 일부 경우에 화학식 2b의 화합물을 과량으로 사용하거나, 또는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아미드, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 및 이들의 염 등과 같은 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 유리하다.
또한, 상기 반응은 초음파 반응기에서도 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응을 촉매량의 팔라듐 시약의 존재 하에 탄산세슘으로 수행할 수 있다.
공정 3
[식 중, Lv는 이탈기; -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -M 및 -X-은 상기 정의된 바와 같다.]
상기 방법에서, 화학식 3b의 화합물을 공정 2에 따라서 제조할 수 있다. -R1이 수소이고, -M이 결합인 경우, 화학식 I의 화합물을 염산, 황산 등과 같은 산 촉매의 존재 하에 트리알킬 오르토포르메이트와 같은 시약을 사용하여 제조한다. 상기 반응 전에 니트로기를 아미노기로 환원하는 것이 바람직하다. 시약으로는, 시약 트리알킬 오르토카르보네이트, 알킬이소티오시아네이트, 아릴 알데히드 등이 적합하다. 반응에 악영향을 미치지 않으면서, 톨루엔 등으로 예시되는 통상적인 용매 중에서 상기 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 실온 내지 용매의 비점에서 통상적으로 수행한다.
공정 4
[식 중, -R1, -R3, -R4, -R5, -M-, -X- 및 -Y=은 상기 기재된 바와 같고; -R2a는 보호된 카르복시를 갖는 상기 -R2와 동일하고, -R2b는 상기와 동일하며, -R2c는 -CONR8R9 잔기 (식 중, -R8 및 -R9는 동일하거나 상이하며, 시클로알킬, 아릴 또는 시아노로 치환된 저급 알킬임)를 갖는 상기 -R2와 동일하다.]
화학식 Ibb의 화합물은 화학식 Iba의 화합물의 카르복시 보호기를 탈보호화함으로써 얻는다. 물 및 에스테르 가수분해용 촉매 등의 존재 하에서 가열함으로 써 반응을 수행할 수 있다. 적합한 에스테르 가수분해용 촉매로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기를 들 수 있다. 임의로, 탈보호에 사용된 하나 이상의 적합한 용매(들)을 상기 반응에 사용한다. 상기 용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열 하에서 통상적으로 반응을 수행한다.
화학식 Ibc의 화합물은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCD. HCl) 등과 같은 축합 시약의 존재 하에서 화학식 Ibb의 화합물과 "R8R9NH(화학식 4a)"의 화합물을 반응시켜 얻는다. 반응성 유도체 또는 축합제에 따라 다르지만, 냉각, 냉각 내지 주변 온도, 또는 주변 온도 내지 가열 하에서, 할로겐화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, DMF, DMSO 등의 불활성 용매 중에서 상기 반응을 수행한다. 1 g을 산 할라이드 형태로 반응시키는 경우, 반응을 순조롭게 진행시키기 위해서, 일부 경우에서는 반응을 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 유리하다.
중간체는 상기 제법에 기재된 하기 공정 또는 방법에 따라 얻어진다. 하기 공정 A, B, C, D 및 E에 있어서, 각각의 출발 화합물을, 예를 들어 본원 명세서의 제법에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
공정 A
공정 B
공정 C
공정 D
공정 E
[식 중, -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -R8, -R9, -R2a, -R2b, -R2c, -M-, -X-, -Y= 및 -Lv는 상기 기재된 바와 같고, -Hal.는 할로겐, -Pg는 보호기이다.]
시험 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물의 유용성을 증명하기 위해, 본 발명의 대표적인 화합물의 제약 시험 결과를 하기에 제시한다.
시험 1: 야누스 키나제 3 (JAK3) 억제 활성의 측정
JAK3 활성의 평가는 기본적으로 하기와 같은 오끼모또 (Okimoto) 등에 의해 제안된 방법에 따라 수행하였다.
인간
JAK3
제법
인간 JAK3의 정제 키나제 도메인 (KD)을 카르나 바이오사이언스 인크. (Carna Bioscience Inc.)(일본 고베 소재)로부터 구입하였다. 인간 JAK3의 796-1124 (종결) 아미노산 [등록 번호 #NM_000215]을 바큘로바이러스 발현계를 이용하여 N-말단 His-표지 단백질 (41 kDa)로서 발현시키고, Ni-NTA 친화 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
JAK3 활성의 평가
비오틴-Lyn-기질-펩티드 및 ATP를 기질로서 이용하였다. 평가 완충액은 15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 0.01 ％ 트윈 (Tween) 20 및 2 mM DTT으로 이루어졌다. 기준 평가를 위해, 20 ㎕의 기질 용액 (627 nM의 비오틴-Lyn-기질-2, 20 μM의 ATP 및 25 mM의 MgCl2을 함유하는 평가 완축액), 시험 화합물을 함유하는 10 ㎕의 평가 완충액 및 20 ㎕의 효소 용액을 플레이트 및 혼합 웰에 첨가하였다.
주변 온도로 1 시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02 ％ 트윈 20)으로 4 회 세척한 후, 블로킹 완충액 (0.1 ％ 소혈청 세럼 알부민을 함유한 세척 완충액)을 플레이트에 넣었다. 주변 온도로 30 분 간 인큐베이션한 후, 블로킹 완충액을 제거하고 HRP-PY-20 용액 (블로킹 용액으로 500 회 희석된 HRP-PY-20)을 첨가하였다. 주변 온도로 30 분 간 인큐베이션한 후, 플레이트를 4 회 세척하고 TMB 기질 용액 (시그마 (Sigma))을 상기 플레이트에 넣었다. 주변 온도로 4 분 간 인큐베이션한 후, 1 M H2SO4를 플레이트에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 효소 활성을 450 nm에서의 광학적 밀도로서 측정하였다. 상기 시험 결과를 표 1에 제시한다.
이들 실시예 화합물 중에서, 일부 바람직한 화합물의 IC50 값을 다음과 같이 예시한다: 실시예 106의 경우 3.0 nM, 실시예 112의 경우 3.0 nM, 실시예 118의 경우 5.1 nM.
화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 하기에 예시되는 바와 같은 장기 이식의 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 종양, 골수종 및 백혈병과 같은 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달에 의해 초래되는 질환 또는 증상에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다: 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 랑게르한스섬, 소장, 사지, 근육, 신경, 추간판, 기관, 근아세포, 연골 등과 같은 장기 또는 조직의 이식에 의한 거부 반응; 골수 이식에 따른 이식편-대-숙주 반응; 류머티즘성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 하시모또 (Hashimoto) 갑상선증, 다발성 경화증, 중증근무력증, 타입 I 당뇨병 및 당뇨병으로 인한 합병증 등과 같은 자기 면역 질환.
또한, 화학식 I의 화합물와 같은 JAK3 억제제의 제약 조성물은 하기 질환의 치료 또는 예방에 유용하다:
염증 또는 과잉증식성 피부 질환, 또는 면역 매개 질환의 피부 증상 (예를 들면, 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진성 피부염, 지방과다분비성 피부염, 편평 태선, 수포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관성 부종, 혈관염, 홍반, 피부의 호산구 다증, 홍반성 낭창, 여드름, 원형탈모증 등);
안구의 자기 면역 질환 (예를 들면, 결막염, 춘계 각결막염, 베체트 (Bechet) 질환과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원뿔형 각막염, 상피성 각막 이영양증, 각막 백반, 안구 수포창, 무렌 (Mooren) 각막 궤양, 공막염, 그레이브 (Grave) 안증, 보그트-고야나기-하라다 (Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조증), 플릭텐, 홍채 모양체염, 유육종증, 내분비성 안질 등);
가역적 폐색성 기도 질환 [천식 (예를 들면, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식 등), 특히 만성 또는 습관성 천식 (예를 들면, 후발형 천식, 기도 과민성 천식 등), 기관지염 등];
점막 또는 혈관 염증 (예를 들면, 위궤양, 허혈성 또는 혈전성 혈관 손상, 허혈결장염, 장염, 괴사성 장염, 열화상에 따른 장 손상, 류코트리엔 B4-매개 질환 등);
장염/알레르기 (예를 들면, 소아지방편증, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론 (Crohn) 질환, 궤양성 대장염 등);
장관계와는 별개의 증후성 증상을 수반하는 식품 관련 알레르기성 질환 (예를 들면, 편두통, 비염, 습진 등);
자기 면역 질환 및 염증 증상 (예를 들면, 원발성 점막 부종, 자기면역성 위축성 위염, 조기 폐경, 남성 불임, 청년형 당뇨병, 수포성 유천포창, 유천포창, 교감성 안염, 수정체 과민성 안내염, 특발성 백혈구 감소증, 활동성 만성 간염, 특발성 간경변, 원판형 홍반성 낭창, 자기면역성 정소염, 관절염 (예를 들면, 변형성 관절염 등), 다발성 연골염 등);
알레르기 결막염.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 간 질환의 치료 및 예방에 유용하다 [예를 들어, 면역원성 질환 (예를 들면, 자기면역성 간 질환과 같은 만성 자기면역성 간 질환, 원발성 담즙성 간경변, 경화성 담관염 등), 간장 부분 절제, 급성 간 괴사 (예를 들면, 독, 바이러스성 간염, 쇼크, 산소결핍 등으로 인한 괴사), B형 간염, 비-A 비-B 간염, 간경변증, 간부전 (예를 들면, 극증 간염, 지발성 간염, "어큐트-온-크로닉 (acute-on-chronic)" 간부전 (만성 간 질환에 기인한 급성 간부전 등) 등) 등].
화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제의 제약 제제는, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 조합하는데, 여기에는 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 시롤리무스, 에버롤리무스, 미코페놀레이트 (예를 들면, 셀셉트 (Cellcept; 등록상표), 마이포틱 (Myfortic; 등록상표) 등), 아자티오프린, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 스핀고신-1-포스페이트 수용체 길항제 (예를 들면, 핀골리모드, KRP-203 등), LEA-29Y, 항-IL-2 수용체 항체 (예를 들면, 다클리주마브 등), 항-CD3 항체 (예를 들면, OKT3 등), 항-T 세포 면역 글로불린 항체 (예를 들면, AtGam 등) 아스피린, CD28-B7 차단 분자 (예를 들면, 벨라타셉트, 아바타셉트 등), CD40-CD154 차단 분자 (예를 들면, 항-CD40 항체 등), 단백질 키나제 C 억제제 (예를 들면, AEB-071 등), 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 항염증 스테로이드 (예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손)가 비제한적으로 포함되며, 동일 또는 개별 투여형의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 표준 제약 지침에 따라 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제를 외용성, 장용성 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합물로 함유하는 제약 제제, 예를 들면 고체, 반고체 또는 액체형의 형태로 이용할 수 있다. 활성 성분은 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 유화액, 현탁액, 주사액, 연고, 바르는 약, 점안약, 로션, 겔, 크림 및 사용하기에 적합한 임의의 기타 형태의 통상 무독성인 제약학상 허용되는 담체와 혼합할 수 있다.
본 발명에 사용가능한 담체로는, 예를 들면 물, 포도당, 젖당, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 및 고체, 반고체 또는 액체형으로 제조한 제제에 이용하기에 적합한 기타 담체 등을 들 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 가용화제, 착색제 및 향수를 사용할 수도 있다.
상기 조성물을 인간에게 적용하는 경우, 정맥내, 근육내, 국부 또는 경구 투여, 또는 화학식 I의 화합물로 포화된 혈관 스텐트로 이를 적용하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물과 같은 JAK3 억제제의 치료 유효량으로서의 투약량은, 치료할 개별 환자 각각의 연령 및 증상에 따라 다르며, 또한 그에 따라 좌우되지만, 개별 환자를 치료하는 경우에 있어서, 정맥내 투여의 경우, 인간 체중 kg당 화학식 I의 화합물와 같은 JAK3 억제제 1일 투여량 0.1 내지 100 ㎎, 근육내 투여의 경우, 인간 체중 kg당 화학식 I의 화합물와 같은 JAK3 억제제 1일 투여량 0.1 내지 100 ㎎, 경구 투여의 경우, 인간 체중 kg당 화학식 I의 화합물와 같은 JAK3 억제제 1일 투여량 0.5 내지 50 ㎎이 치료에 통상적으로 사용된다.
상기 제약적 투여 형태의 제제는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 다른 면역억제 물질, 예를 들면 라파마이신, 마이코페놀산, 시클로스포린 A, 타크롤리무스 또는 브레퀴나르 나트륨과 조합할 수도 있다.
이하, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제법 및 실시예 각각에서 반응을 상세하게 설명한다. 본 발명은 어떠한 방식으로든 하기 제법 및 실시예로 제한되어서는 안 된다.
제법 1
3-브로모-4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 용액에 Zn(CN)2 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 주변 온도로 첨가하였다. 이를 1.5 시간 동안 140 ℃로 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
제법 2
4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 1 시간 동안 주변 온도로 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 중 2M NaOH 용액 (4 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 분말로서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
제법 3
tert-부탄올 (89.25 ㎖) 중 4-클로로-2-피리딘카르복실산 (5.95 g)의 용액에 트리에틸아민 (6.32 ㎖) 및 디페닐포스포릴 아지드 (8.95 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100 ℃로 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 식염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디옥산 (50 ㎖)에 용해시켰다. 용액에 디옥산 (90 ㎖) 중 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 4-클로로-2-피리딘아민 히드로클로라이드 (3.02 g)를 수득하였다.
제법 4
4-클로로-2-피리딘아민 히드로클로라이드 (300 ㎎)을 4 ℃로 진한 황산 (1.96 ㎖)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물에 발연 질산 (0.1 ㎖)을 4 ℃로 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말로서 4-클로로-3-니트로-2-피리딘아민 (125 ㎎)을 수득하였다.
제법 5
초음파 반응 용기에서 4-클로로-3-니트로-2-피리딘아민 (125 ㎎) 및 (3R,4R)-1-벤질-N,4-디메틸-3-피페리딘아민 (314 ㎎)을 2-프로판올 (6.25 ㎖)에 현탁하였다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.63 ㎖)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 초음파 반응기에서 2 시간 동안 135 ℃로 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 비정질로서 N4-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N4-메틸-3-니트로-2,4-피리딘디아민 (230 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 5와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 6
에틸-4-{[(3R,4S)-1-벤질-3-메틸-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
MS (ESI+): m/z 393.
제법 7
에틸-4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 8
에탄올 (3.45 ㎖)과 물 (1.15 ㎖) 중 N4-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N4-메틸-3-니트로-2,4-피리딘디아민 (230 ㎎)의 용액에 철 분말 (108 ㎎) 및 염화암모늄 (17 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후, 여과하고, 클로로포름과 메탄올의 4:1 용액으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0:90:10)에 의해 정제하여 담갈색 분말로서 N4-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N4-메틸-2,3,4-피리딘트리아민 (207 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 8과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 9
N4-메틸-N4-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2,3,4-피리딘트리아민.
제법 10
초음파 반응 용기에서 4-클로로-3-니트로-2-피리딘아민 (70 ㎎) 및 (1S,2R)-2-메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (66 ㎎)을 2-프로판올 (0.35 ㎖)에 현탁하였다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ㎖)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 초음파 반응기에서 1 시간 동안 130 ℃로 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 및 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 비정질로서 N4-메틸-N4-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-니트로-2,4-피리딘디아민 (75 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 10과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 11
에틸-4-{[시스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
MS(ESI): m/z 318.
제법 12
에틸-4-{[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
MS(ESI): m/z 318.
제법 13
벤질 4-{[트랜스-S-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 14
벤질 4-{[트랜스-3-시아노시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 15
벤질 4-{[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 16
에틸-4-{[트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-3-피롤리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 17
에틸-4-{[(1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 18
테트라히드로푸란 (4.77 ㎖) 중 4-클로로-5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.04 g)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.372 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)을 주변 온도로 적가하였다. 1 시간 교반한 후, 혼합물을 식염수 (15 ㎖)에 부었다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, n-헥산/EtOAc=1/1)에 의해 정제하여 무색 고체로서 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (520 ㎎)을 수득하였다.
제법 19
N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖) 중 4-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드와 3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드의 2:1 혼합물 (589.8 ㎎)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.68 ㎖)을 65 ℃로 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 물 (30 ㎖)로 켄칭하고, 20 ％ NaOH 용액으로 중화시켰다 (pH ~6.5). 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 40 ℃로 진공 중에 건조하고, EtOAc로 세척하여 갈색 고체로서 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (172.8 ㎎)을 수득하였다.
제법 20
테트라히드로푸란 (12.2 ㎖) 중 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.22 g)의 용액에 n-헥산 (8.3 ㎖) 중 0.95 M sec-부틸리튬을 -78 ℃로 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 용액을 4-메틸벤젠술포닐 시아나이드 (1.43 g)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (444 ㎎)을 수득하였다.
제법 21
테트라히드로푸란 (4.4 ㎖) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (440 ㎎)의 용액에 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 0.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc과 n-헥산으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (188 ㎎)을 수득하였다.
제법 22
에탄올 (1 ㎖) 중 에틸-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (100 ㎎)의 용액에 1 M NaOH 용액 (0.89 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, 1 M HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 백색 분말로서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (75 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 10과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 23
4-{[(3R,4S)-1-벤질-3-메틸-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 24
4-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디닐]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 25
4-{[시스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 26
4-{[트랜스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 27
4-{[트랜스-3-시아노시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 28
4-{[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 29
4-{[트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-3-피롤리디닐]-아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 30
4-{[(1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 31
4-{[트랜스-3-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
제법 32
N,N-디메틸포름아미드 (8.4 ㎖) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (840 ㎎)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (808 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (929 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 60 ℃로 교반하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 28 ％ 수산화암모늄 수용액 (1.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 용액에 물과 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 분말로서 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (90 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 제법 32과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 33
tert-부틸[트랜스-3-카바모일시클로헥실]카르바메이트.
제법 34
테트라히드로푸란 (150 ㎖) 중 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (97 ㎖) 중 1 M sec-부틸리튬을 -78 ℃로 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃로 교반하였다. 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (9.29 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 -78 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (120 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 테트라히드로푸란 (56 ㎖) 중 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 수득하였다.
제법 35
4-클로로-5-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 ㎎), N-메틸시클로헥산아민 (306 ㎕), Pd(OAc)2 (17 ㎎), 나트륨 tert-부톡사이드 (176 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (73 ㎎) 및 1,4-디옥산 (2.5 ㎖)의 혼합물을 진공 상태로 하여 N2로 3 회 충전한 후, 10 분 동안 N2로 탈기하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, n-헥산:EtOAc=1:50)에 의해 정제하여 무색 고체로서 N-시클로헥실-5-플루오로-N-메틸-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (53 ㎎)을 수득하였다.
제법 36
테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-시클로헥산카르복실산 (500 ㎎)의 용액에 트리에틸아민 (344 ㎕) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (320 ㎕)를 0 ℃로 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 동안 0 ℃로 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (233 ㎎)을 첨가하고, 메탄올 (5 ㎖)을 0 ℃로 교반 하에서 적가하였다. 1 시간 동안 0 ℃로 교반한 후, 10 ％ 황산수소칼륨 수용액 (10 ㎖)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:EtOAc=70:30→40:60으로 용리하여 실리카 겔의 정제용 박층 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 분말로서 tert-부틸-[시스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]카바메이트 (311 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 제법 36과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 37
tert-부틸-[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]카바메이트.
제법 38
테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 수소화나트륨 (오일 중 60 ％)(15 ㎎)의 현탁액에 에틸(디에톡시포스포릴)아세테이트 (84 ㎕)를 적가하였다. 5 분 동안 주변 온도로 교반한 후, 시스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카바알데히드 (100 ㎎)를 첨가하고, 밤새 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 식염수를 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올=10:1로 용리하여 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유한 분획물을 합치고 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (500 ㎕)에 용해시키고, 1 M NaOH 용액 (352 ㎕)를 첨가한 후, 2 시간 동안 100 ℃로 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 1 M HCl (352 ㎕) 및 pH 4 완충액 (10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 황색 분말로서 (2E)-3-[시스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥실]아크릴산 (21 ㎎)을 수득하였다.
제법 39
N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 중 tert-부틸-[트랜스-S-카바모일시클로헥실]-카바메이트 (180 ㎎)의 용액에 0 ℃로 교반하면서 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (76 ㎎)을 첨가하였다. 2 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산:EtOAc=80:20→50:50으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸-[트랜스-3-시아노시클로헥실]카바메이트 (125 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 245와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 40
(1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산아민 히드로클로라이드.
제법 41
N,N-디메틸포름아미드 (76 ㎖) 중 에틸-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (3.8 g)의 용액에 60 ％ 수소화나트륨 (580 ㎎)을 4 ℃로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 혼합물에 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (2.55 ㎖)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 용액에 물과 EtOAc을 넣었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 식염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산 (1:3→1:1)으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 에틸-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (5.4 g)를 수득하였다.
제법 42
N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎)의 용액을 4 ℃로 60 ％ 수소화나트륨 (13 ㎎)에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 혼합물에 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (73 ㎎)을 첨가하고, 용액을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 용액에 물과 EtOAc을 넣었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산 (1:3→1:1)으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 비정질로서 4-({1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-일}메틸)벤조니트릴 (117 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 42와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 43
1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(3-피리디닐메틸)-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
제법 44
3-[3-(벤질옥시)벤질]-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
제법 45
1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(3-니트로벤질)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
제법 46
디옥산 (39 ㎖) 중 트리에틸아민 (5.11 ㎖) 및 4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (3.9 g)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (5.0 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 120 ℃로 교반하였다. 혼합물에 EtOAc과 물을 넣었다. 유기층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산 (1:4→1:2)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (3.33 g)을 수득하였다.
제법 47
EtOAc (3.1 ㎖) 중 tert-부틸-[시스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]카바메이트 (311 ㎎)의 용액에 EtOAc 중 4 M HCl을 첨가하고, 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 분말로서 [시스-3-아미노시클로헥실]메탄올 히드로클로라이드 (236 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 제법 47과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 48
[트랜스-3-아미노시클로헥실]메탄올 히드로클로라이드.
제법 49
트랜스-3-아미노시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드.
제법 50
트랜스-3-아미노시클로헥산카르보니트릴 히드로클로라이드.
제법 51
1-[트랜스-4-메틸-3-피롤리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드.
제법 52
1-(2-피롤리디닐메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드.
MS (ESI): m/z 258.
제법 53
N,N-디메틸포름아미드 (1.25 ㎖) 중 에틸-4-{[시스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (125 ㎎)의 용액에 이미다졸 (40 ㎎) 및 클로로(트리이소프로필)실란 (125 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 물과 EtOAc을 넣었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올=100:1→95:5로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 에틸-4-{[시스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (170 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 제법 53과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 54
에틸-4-{[트랜스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
제법 55
디옥산 (28 ㎖) 중 4-{[시스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}-시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (1.06 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.33 ㎖) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.86 ㎖)를 첨가하였다. 4 시간 동안 120 ℃로 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산:EtOAc=60:40→35:65로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말로서 1-[시스-3-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (970 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 제법 55와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 56
tert-부틸-2-[(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)메틸]-1-피롤리딘 카르복실레이트.
제법 57
디클로로에탄 (2 ㎖) 중 1-[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (180 ㎎)의 용액에 1,1,1-트리스 (아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온 (293 ㎎)을 4 ℃로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:메탄올=100:0→85:15로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카바알데히드 (50 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 제법 57과 유사한 방법으로 얻었다.
제법 58
시스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일) 시클로헥산카바알데히드.
MS (ESI): m/z 285.
제법 59
N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (343 ㎎)의 현탁액에 페닐메탄올 (375 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘 (428 ㎎) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (676 ㎎)을 첨가하였다. 3 일 동안 주변 온도로 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말로서 벤질-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (200 ㎎)를 수득하였다.
제법 60
디옥산 (7 ㎖)과 메탄올 (7 ㎖) 중 벤질-4-{[트랜스-3-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (36 ㎎)의 용액에 10 ％ Pd-C (50 ％ 습윤)(10 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 여과 후, 여액을 진공 중에 증발시켜 4-{[트랜스-3-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (28 ㎎)을 수득하였다.
제법 61
2-(트리플루오로메틸)시클로헥사논 (10.0 g)의 1,2-디클로로에탄 용액 및 [(1S)-1-페닐에틸]아민 (7.29 g)에 NaBH(OAc)3 (25.51 g)을 주변 온도로 첨가하였다. 주변 온도로 2 일 동안 교반한 후, 150 ㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에 건조 상태로 증발시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc=8:1→2:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (1R,2S)-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산아민 (7.83 g)을 수득하였다.
35 ㎖의 에탄올 중 (1R,2S)-N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산아민 (3.53 g)과 13 ㎖의 HCl (2 M의 에탄올 용액)의 용액에 Pd(OH)2 (2.78 g)을 N2 하에 첨가하였다. H2 기체를 퍼징하고, 60 ℃로 4 atm 하에서 2 일 동안 교반하였다. Pd(OH)2를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. (1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산아민 히드로클로라이드 (2.37 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 274와 유사한 방법으로 얻었다.
제법 62
4-니트로페닐-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트.
제법 63
4-니트로페닐-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.
제법 64
4-니트로페닐-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트.
제법 65
4-니트로페닐-(시아노메틸)메틸카바메이트.
제법 66
4-니트로페닐-(2-메톡시에틸)메틸카바메이트.
제법 67
4-니트로페닐-3-시아노-1-아제티딘카르복실레이트.
제법 68
4-니트로페닐-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 .
제법 69
4-니트로페닐-(시아노메틸)카바메이트.
제법 70
4-니트로페닐-3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트.
제법 71
4-니트로페닐-4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트.
실시예
1
초음파 반응 용기에서 에틸-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (15 ㎎) 및 (1S,2R)-2-메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (65.5 ㎎)를 n-부탄올 (0.075 ㎖)에 현탁하였다. 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.093 ㎖) 을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 1 시간 동안 초음파 반응기에서 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름 및 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 에틸-4-{메틸 [(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (5 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 2
에틸-4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 3
에틸-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 4
4-[시클로헥실(메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 5
4-{메틸[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴.
실시예 6
4-(시클로펜틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 7
4-[(시클로헥실메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 8
4-(1-피페리디닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 9
4-(벤질아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 10
tert-부틸-(3R)-3-{[5-(아미노카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트.
실시예 11
에틸-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 12
에틸-4-{[(1S,2R)-2-에틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 13
에틸-4-{[(1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 14
4-{[(1S,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 15
4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴.
실시예 16
4-(시클로헥실아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 17
4-{[1-(5-시아노-2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 18
4-{[(1R)-1,2-디메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 19
4-[(3-메틸시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 20
4-{[(1R,2S)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 21
4-(시클로헵틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 22
4-{[(1S,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 23
4-[(2,2-디메틸시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
실시예 24
4-[(2,6-디플루오로벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 25
4-[(2,3,6-트리플루오로벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
MS (ESI): m/z 321 (M+H)+.
실시예 26
4-{[(1S)-1-시클로헥실에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 27
7-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드.
실시예 28
4-[(1-에틸프로필)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 29
4-[(3-메틸부틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 .
실시예
30
4-{[(1S)-1,2-디메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 31
4-[(2-메틸벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 32
4-({[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 33
4-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 34
에틸-시스-4-[(5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]시클로헥산 카르복실레이트.
실시예 35
4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로펜틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 36
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 37
4-[(4-메틸시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 38
4-{[(1-히드록시시클로헥실)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복 사미드 에탄디오에이트.
실시예 39
4-(3-시클로헥센-1-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 40
4-({[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 41
4-{[(1S,2R)-2-메톡시시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 42
4-{[2-(디메틸아미노)벤질]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 43
4-[(2-히드록시벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 44
4-[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
실시예 45
4-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 .
실시예 46
tert-부틸-(2R)-2-{[(5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트.
실시예 47
4-{[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 48
4-[(3,5-디플루오로벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
실시예 49
4-{[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 50
에틸-4-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
MS (ESI): m/z 292 (M+H)+
실시예 51
에틸-4-{[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 52
tert-부틸-2-{[(5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘~4-일)아미노]메틸}-1-피페리딘 카르복실레이트.
실시예 53
4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 54
4-{[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 55
4-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 56
4-{[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 57
4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 58
4-{[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 에탄디오에이트 (염).
실시예 59
4-(이소프로필아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
MS (ESI): m/z 219 (M+H)+.
실시예 60
4-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 61
4-{[(5-메톡시-3-피리디닐)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 62
4-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미 드.
실시예 63
에틸-4-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예 64
4-{[1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
실시예 65
4-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 66
4-[(2-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 67
4-{[(3S)-2-옥소헥사히드로-1H-아제핀-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 68
에틸-(2S)-2-[(5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]-3-메틸부타노에이트.
실시예 69
4-{[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 70
4-[(2-피리디닐메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 71
4-[(3-피리디닐메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 72
시스-4-[(5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노]시클로헥산카르복실산 트리플루오로아세테이트 .
실시예 73
4-{[(1R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 74
4-({[5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
MS (ESI): m/z 335 (M+H)+.
실시예 75
4-({[(2S)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸}아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카 르복사미드.
실시예 76
4-{[(3R)-1-벤질-3-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 77
4-[(2-피라지닐메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
MS(ESI): m/z 269 (M+H)+.
실시예 78
4-(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 79
4-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 80
에틸-4-{[(2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-페닐시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트.
실시예
81
4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 82
4-{[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 83
에틸-4-{[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피 리딘-5-카르복실레이트.
실시예 84
4-{[(1S)-2-시클로헥실-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 85
4-{[(1R,2S)-2-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
MS (ESI): m/z 302 (M+H)+.
실시예 86
4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
실시예 87
4-[(4-피리디닐메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 88
6-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]니코티노니트릴.
실시예 89
4-[(2-플루오로벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 90
4-[(2,3-디플루오로벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 91
4-[(1,1-디메틸프로필)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 92
4-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 93
4-[(2,6-디메톡시벤질)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 94
4-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 95
4-{[(3-메틸-2-피리디닐)메틸]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 96
에탄올 중 에틸-4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (7 ㎎)의 용액 1 M NaOH 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 90 ℃로 교반하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각하고, 1 M HCl으로 산성화하고, 클로로포름과 메탄올의 4:1 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (6.3 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 96과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 97
4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
실시예 98
4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
실시예 99
4-{[(1S,2R)-2-에틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
실시예 100
4-{[(1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
실시예 101
트랜스-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)- 일)시클로헥산카르복실산.
실시예 102
1-메틸-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
실시예 103
1-시클로펜틸-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 104
N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ㎖) 중 4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (5.0 ㎎)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (3.9 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (4.5 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 60 ℃로 교반하였다. 용액에 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 18 시 간 동안 주변 온도로 교반하였다. 용액에 물과 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (3 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 104과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 105
4-{[(1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 옥살레이트.
하기 화합물을 제법 32와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 106
4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 107
4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 108
4-{[(1S,2R)-2-에틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 109
4-{[(1R,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 110
(2E)-3-[트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥실]아크릴아미드.
실시예 111
(2E)-3-[시스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥실]아크릴아미드.
실시예 112
디페닐 아지도포스페이트 (0.083 ㎖)를 tert-부탄올 (1.5 ㎖) 중 트리에틸아민 (0.075 ㎖) 및 4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (56 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 교반하였다. tert-부탄올을 감압 하에서 제거한 후, 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분 리하고, 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하였다. MgSO4과 용매를 제거한 후, 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (98:2→90:10)으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (53 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 112와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 113
tert-부틸-트랜스-3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리딘카르복실레이트.
실시예 114
1-[(3R,4S)-1-벤질-3-메틸-4-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
MS (ESI+): m/z 362.
실시예 115
1-[(1R,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 116
트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카르보니트릴.
실시예
117
메틸-트랜스-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카르복실레이트.
실시예 118
1-[(1S,2R)-2-에틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드.
실시예 119
1-[(1S,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 120
1-(3-메틸시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 121
1-시클로옥틸-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-(1H)-온.
실시예
122
1-시클로헵틸-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-(1H)-온.
실시예 123
1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 124
1-[(1S,2R)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 125
1-{[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴.
실시예 126
1-(4-메틸시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 127
1-(2-에틸부틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 128
1-[(1S,2R)-2-메톡시시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 129
1-시클로헥실-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 130
1-(시클로헥실메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 131
1-(2,2-디메틸시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 옥살레이트.
실시예 132
1-[(1R)-1-시클로헥실에틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 133
1-[(1S)-1-시클로헥실에틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 옥살레이트.
실시예 134
1-[(1S,2R)-2-메틸시클로펜틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 135
1-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 136
1-(1,1-디메틸프로필)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 137
1-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 138
1-[(1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 139
1-[(1R)-1-페닐에틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
140
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 141
1-[(1S)-1-페닐에틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 142
1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 143
1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 144
1-벤질-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 145
1-(2,2-디메틸시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 옥살레이트.
실시예 146
1-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 147
1-[(1-에틸-2-피롤리딘)메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 옥살레이트.
실시예 148
1-[(1S,2R)-2-(메톡시메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 149
1-시클로프로필-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 150
1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 151
1-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 152
1-(펜에틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 153
1-[(1S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 154
rel-1-[(1R,2S)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 155
트리에틸 오르토포르메이트 (2.25 ㎖) 중 rel-N4-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N4-메틸-2,3,4-피리딘트리아민 (110 ㎎)의 혼합물에 진한 HCl (0.044 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 회백색 분말로서 rel-N-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 디히드로클로라이드 (133 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 155와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 156
N-메틸-N-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민.
실시예 157
7-(시클로헥실아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드.
실시예 158
8-[(1S,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온.
실시예 159
2-에톡시-8-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온.
실시예 160
rel-2-메틸-8-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온.
실시예 161
rel-1-[(3S)-3-피롤리딘]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 162
8-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-(트리플루오로메틸)-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온.
실시예 163
초음파 반응 용기에서, 에탄올 (1.3 ㎖) 중 rel-N-[(3R,4R)-1-벤질-4-메틸-3-피페리디닐]-N-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 디히드로클로라이드 (130 ㎎)의 용액에 1,4-시클로헥사디엔 (1.5 ㎖) 및 탄소 상의 팔라듐 수산화물 (130 ㎎)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 초음파 반응기에서 0.5 시간 동안 110 ℃로 반응시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 분말로서 N-메틸-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 디히드로클로라이드 (48 ㎎)를 수득하였다.
실시예 164
N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ㎖) 중 N-메틸-N-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 디히드로클로라이드 (40 ㎎)의 용액에 시아노아세트산 (16 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (25.5 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.033 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반한 후, EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 3-{(3R,4R)-3-[3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일(메틸)아미노]-4-메틸-1-피페리디닐}-3-옥소프로판니트릴 (25 ㎎)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z 313 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 164와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 165
4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)-3-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 166
rel-1-[4-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
167
1-[4-메틸-1-{[2-(4-모르폴리닐)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 168
rel-1-[(3R,4R)-4-메틸-1-(2-티에닐카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 169
rel-2,2-디메틸-3-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-3-옥소프로판니트릴.
실시예 170
rel-1-{(3R,4R)-1-[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]-4-메틸-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 171
rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조일]피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 172
트랜스-N-(시아노메틸)-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일) 시클로헥산 카르복사미드.
실시예 173
1-[4-메틸-1-(4-모르폴리닐아세틸)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 174
1-[4-메틸-1-(1H-테트라졸-1-일아세틸)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 175
1-{[4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴.
실시예 176
트랜스-N-(시아노메틸)-N-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산 카르복사미드.
실시예 177
4-{[1-(시아노아세틸)-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 178
3-옥소-3-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]프로판니트릴.
실시예 179
3-옥소-3-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-일]프로판니트릴.
실시예 180
3-옥소-3-[3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-일]프로판니트릴.
실시예 181
3-옥소-3-[(3S)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피리디닐]프로판니트릴.
실시예 182
3-옥소-3-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]프로판니트릴.
실시예 183
3-옥소-3-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리디닐]프로판니트릴.
실시예 184
1-옥소-3-[3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-아제티디닐]프로판니트릴.
실시예 185
3-옥소-3-[(3S)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리디닐]프로판니트릴.
실시예
186
4-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-메틸-3-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 187
N,N-디메틸포름아미드 (0.375 ㎖) 중 4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (25 ㎎)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (19.5 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (22.5 ㎎) 및 메틸아민 히드로클로 라이드 (9.8 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 55 ℃로 교반하였다. 용액에 물과 EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 분말로서 4-(시클로헥실아미노)-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (5 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 187과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예
188
4-(시클로프로필아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 189
rel-3-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-3-옥소프로판니트릴.
실시예 190
4-(시클로헥실아미노)-N,N-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 191
N-시클로헥실-4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예
192
4-(시클로헥실아미노)-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 193
N-(2-시아노에틸)-4-(시클로헥실아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 194
디옥산 (1.25 ㎖) 중 tert-부틸-(3R)-3-{[5-(아미노카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트 (125 ㎎)의 용액에 디옥산 (1 ㎖) 중 4 M HCl를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 백색 분말로서 4-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드 (112 ㎎)를 수득하였다.
실시예 195
디클로로메탄 (1.0 ㎖) 중 4-[(3R)-3-피페리디닐아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 히드로클로라이드 (50 ㎎)의 용액에 트리에틸아민 (0.014 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.094 ㎖)를 4 ℃로 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 물과 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 클 로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 4-{[(3R)-1-(메틸술포닐)-3-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (7 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 195와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 196
rel-1-{[1-(메틸술포닐)-2-피롤리디닐]메틸}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 197
4-{[(3S)-1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 198
4-{[(3S)-1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 199
4-{[(3R)-1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 200
4-{[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드.
실시예 201
1-[(3R)-1-(메틸술포닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 202
1-[1-(메틸술포닐)헥사히드로-1H-아제핀-4-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 203
1-[(3R)-1-(메틸술포닐)-3-피롤리딘]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 204
1-[1-(메틸술포닐)헥사히드로-1H-아제핀-3-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 205
1-[(3S)-1-(메틸술포닐)-3-피롤리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 206
1-[(3S)-1-(메틸술포닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 207
1-[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 208
4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (70 ㎎), (1S,2R)-2-메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (108.5 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.126 ㎖) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.35 ㎖)을 합하고, 초음파를 1 시간 동안 16 ℃로 조사하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 합하고, 초음파를 1 시간 동안 16 ℃로 조사하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 중 5 ％ 메탄올로 정제용 NH2 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 2-(4-플루오로페닐)-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카 르복사미드 (13.7 ㎎)를 수득하였다.
mp. > 280 ℃.
실시예 209
7-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘과 5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 1:1 혼합물 (100 ㎎)에 N-메틸시클로헥산아민 (500 ㎕)을 첨가하고, 초음파를 2 시간 동안 200 ℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름/EtOAc (100:1→100:5)로 NH-실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 N-시클로헥실-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 (54.8 ㎎)을 수득하였다.
실시예 210
2-프로판올 (180 ㎕) 중 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (57 ㎎)의 현탁액에 N-메틸시클로헥산아민 (154 ㎕) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 ㎕)을 첨가하고, 초음파를 15분 동안 120 ℃로 조사하였다. 반응 혼합물을 용리액으 로서 EtOAc/메탄올 (100:0→60:40)로 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 용리액으로서 EtOAc로 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 황색 고체로서 N-시클로헥실-N-메틸-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (7.9 ㎎)을 수득하였다.
실시예 211
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (224 ㎎)과 N-메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (1.1 g)을 합치고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 180 ℃로 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켜 적색의 조 오일을 수득하였다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc로 NH-실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유한 분획물을 합치고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 세척하여 담황색 고체로서 N-시클로헥실-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (49.8 ㎎)을 수득하였다.
실시예 212
n-부탄올 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴의 현탁액에 N-메틸시클로헥산아민을 첨가하였다. 이에 1.5 시간 동안 170 ℃로 초음파를 조사하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물에 물과 디클로로메탄을 첨가하였다. 이후, 층을 분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 생성물을 정제용 TLC (EtOAc을 용리액으로서 사용함)로 정제하여 무색 분말로서 4-[시클로헥실(메틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 212와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 213
4-{메틸[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴.
실시예 214
테트라히드로푸란 (0.7 ㎖) 중 N-시클로헥실-5-플루오로-N-메틸-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (50 ㎖)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.372 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 주변 온도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.372 ㎖)를 추가 3 당량 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, n-헥산→1:1 n-헥산/EtOAc)로 정제하여 담황색 고체로서 N-시클로헥실-5-플루오로-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (10 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 214와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예
215
1-[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 216
1-[시스-3-(히드록시메틸)시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
217
3-벤질-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 218
1-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 219
1-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 220
1-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 221
DMI (1 ㎖) 중 (1S,2R)-N,2-디메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (288 ㎎) 및 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 ㎎)의 혼합물을 초음파 반응기에서 가열하였다 (210 ℃, 2 시간). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키 고, EtOAc (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 황색 고체로서 5-플루오로-N-메틸-N-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (5 ㎎)을 수득하였다.
실시예 222
DMI (0.4 ㎖) 중 시클로헥실아민 (87 ㎎) 및 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (30 ㎎)의 혼합물을 초음파 반응기에서 가열하였다 (200 ℃, 4 시간). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc (10 ㎖)과 반포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 희석시켰다. 수성상을 EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 희석하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 N-시클로헥실-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (5 ㎎)을 수득하였다.
실시예
223
1-부탄올 (0.4 ㎖) 중 피페리딘 (50 ㎎) 및 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (30 ㎎)의 혼합물을 초음파 반응기로 가열하였다 (120 ℃, 0.5 시간, 180 ℃, 2 시간). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc (10 ㎖) 및 반포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (10 ㎖)로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-4-(1-피페리디닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 ㎎)을 수득하였다.
실시예 224
4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (30 ㎎), 3-피페리딘카르복사미드 (45 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 ㎕)의 DMI (0.4 ㎖) 혼합물을 초음파 반응기에서 가열하였다 (200 ℃, 2 시간). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc (10 ㎖) 및 반포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2×10 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 담갈색 고체로서 1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-피페리딘카르복사미드 (5 ㎎)를 수득하였다.
실시예 225
4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 ㎎), (1S,2R)-2-메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (105 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (123 ㎕)의 NMP (0.3 ㎖) 혼합물을 초음파 반응기에서 가열하였다 (200 ℃, 2 시간). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 EtOAc (10 ㎖) 및 반포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)으로 희석시켰다. 수층을 EtOAc (2×10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 1:1 EtOAc/n-헥산→EtOAc)로 정제하여 황갈색 고체로서 5-플루오로-N-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (30 ㎎)을 수득하였다.
실시예
226
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (0.5 ㎖) 중 rel-1-[(3R,4S)-3-메틸-4-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (20 ㎎)의 용액 에 6-클로로니코티노니트릴 (20 ㎎)과 트리에틸아민 (41 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 160 ℃로 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 rel-6-[(3R,4S)-3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]니코티노니트릴 (13 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 226과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 227
6-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]니코티노니트릴.
실시예 228
6-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리딘)니코티노니트릴.
실시예 229
4-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]벤조니트릴.
실시예
230
6-{2-[(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)메틸]-1-피롤리디닐니코티노니트릴.
실시예 231
1-{(3R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 232
2-[(3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]니코티노니트릴.
실시예 233
6-[(3S)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리디닐]니코티노니트릴.
실시예 234
1-[(3R)-1-(5-니트로-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
235
1-[(3R)-1-(3-니트로-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 236
1-[(3R)-1-(5-클로로-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5- d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 237
6-[3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-일]니코티노니트릴 .
실시예 238
6-[4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)헥사히드로-1H-아제핀-1-일]니코티노니트릴.
실시예 239
1-[(3R)-1-(5-니트로-2-피리미디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4, 5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 240
6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]니코티노니트릴.
실시예 241
1-[4-메틸-1-(5-니트로-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 242
2-[4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘- 1(2H)-일)-1-피페리디닐]-티아졸릴-5-카르보니트릴.
실시예 243
2-[4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-티아졸-4-카르보니트릴.
실시예 244
6-[4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-3-피리다진카르보니트릴.
실시예 245
에탄올 (6.25 ㎖) 중 rel-1-[(3R,4S)-1-벤질-3-메틸-4-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (125 ㎎)의 용액에 팔라듐 수산 화물 (200 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 하에서 2 시간 동안 45 ℃로 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축하여 백색 분말로서 rel-1-[(3R,4S)-3-메틸-4-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (93 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 245와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 246
rel-3-(3-히드록시벤질)-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
247
디옥산 (0.5 ㎖) 중 rel-4-({1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-일}메틸)벤조니트릴 (50 ㎎)의 용액에 디옥산 (1 ㎖) 중 4 M 염산을 첨가하 고, 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (1 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 1 M NaOH 용액 (0.29 ㎖)과 1,2-에탄디아민 (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 rel-4-({1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-일}메틸)벤조니트릴 (36 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 247과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 248
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(3-피리디닐메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 249
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 중 rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (20 ㎎)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (33 ㎕)과 1-브로모-2-메톡시에탄 (21 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, 22 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 이후, 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→90:10)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하여, 이를 분쇄하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 분말로서 rel-3-(2-메톡시에틸)-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (4 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 249와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 250
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(4-피리디닐메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 251
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(2-피리디닐메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 252
rel-3-(3-메톡시벤질)-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드.
실시예 253
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-[(2-메틸-6-퀴놀리닐)-메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 254
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-[(5-메틸-3-이속사졸릴)-메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 255
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 256
rel-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 257
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)-메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 258
AcOH (0.9 ㎖) 중 1-페닐피페라진 (0.0356 ㎖)의 용액에 파라포름알데히드 (7.8 ㎎)를 첨가하고, 5 분 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (45 ㎎)을 첨가하고, 2.5 시간 동안 80 ℃로 교반하였다. 혼합물에 1-페닐피페라진 (0.0102 ㎖)과 파라포름알데히드 (2.2 ㎎)를 첨가하고, 40 분 동안 80 ℃로 교반하였다. AcOH를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 10 ％ NaCl 용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 분말로서 rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-8-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (제1 생성물; 10.4 ㎎)을 수득하고, 백색 고체로서 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-8-[(4-{4-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]페닐}-1-피페라지닐)메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (제2 생성물; 13.7 ㎎)을 수득하였다.
제1 생성물의 데이터:
제2 생성물의 데이터:
하기 화합물을 실시예 258과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 259
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-8-[(4-{4-[(4-페닐-1-피페라지닐)메틸]페닐}-1-피페라지닐)메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 260
rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-8-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 261
rel-6-[4-({1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-일}메틸)-1-피페라지닐]니코티노니트릴.
실시예 262
rel-6,6'-[{1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3,8(2H)-디일}비스(메틸렌-4,1-피페라진디일)]디니코티노니트릴.
실시예 263
rel-2-[4-({1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-8-일}메틸)-1-피페라지닐]니코티노니트릴.
실시예 264
rel-8-[(4-벤질-1-피페리디닐)메틸]-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온
실시예 265
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (1 ㎖) 중 1-[(3R)-3-피페리디닐]-3,6-디히드 로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (20 ㎎)의 현탁액에 트리에틸아민 (51 ㎕)과 이소시아네이토(트리메틸)실란 (24 ㎕)을 첨가하고, 이를 1 시간 동안 110 ℃로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 클로로포름:메탄올=100:0→85:15로 용리하여 하이-플래시 (Hi-Flash)™(NH2)*(야마젠 가부시끼가이샤 (YAMAZEN CORPORATION)) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 분말로서 (3R)-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드 (12 ㎎)를 수득하였다.
실시예 266
테트라히드로푸란(0.5 ㎖ ) 중 디에틸시아노 포스포네이트 (11 ㎎)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡사이드 (7 ㎎)를 0 ℃로 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 주변 온도로 교반하였다. 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 중 트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카바알데히드 (10 ㎎)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올=10:1로 용리하여 실리카 겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 갈 색 고체로서 (2E)-3-[트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥실]아크릴로니트릴 (3 ㎎)을 수득하였다.
실시예 267
에탄올 (1.5 ㎖)과 물 (0.45 ㎖)의 혼합 용액 중 rel-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3-(3-니트로벤질)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (150 ㎎)의 용액에 철 분말 (62 ㎎)과 염화암모늄 (10 ㎎)을 첨가하였다. 이후, 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 침전물을 셀라이트 페드를 통해 여과시켰다. 감압 하에서 농축한 후, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하였다. 감압 하에 농축하여, 백색 고체로서 3-(3-아미노벤질)-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (139 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 267과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 268
rel-2-메틸-7-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드.
실시예 269
rel-1-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎) 및 2,4-디클로로피리미딘 (82 ㎎)의 에탄올 (2 ㎖) 혼합물에 트리에틸아민 (75 ㎎)을 주변 온도로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 17 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하여, 황색 분말로서 rel-1-[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-피리미디닐)-4-메틸-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (65 ㎎)을 수득하였다. NMR로부터, 얻어진 분말이 위치이성체의 혼합물 (4:1)인 것을 알았다.
하기 화합물을 실시예 269와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 270
6-[트랜스-3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리딘]니코티노니트릴.
실시예 271
5-클로로-6-[트랜스-3-메틸-4-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피롤리딘]니코티노니트릴.
실시예 272
rel-1-[(3R,4R)-4-메틸-1-(3-니트로벤질)피페리딘-3-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예
273
rel-1-[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-피리미디닐)-4-메틸-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (60 ㎎) 및 시안화나트륨 (38 ㎎)의 DMSO (1 ㎖) 용액에 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (5 ㎎)을 주변 온도로 첨가하였다. 온도를 80 ℃로 승온하고, 7 시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 물 (15 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 여액을 예비패킹 컬럼 (클로로포름:메탄올=95:1→80:20)으로 정제하여 백색 분말로서 rel-4-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-2-피리미딘카르보니트릴 (41 ㎎)을 수득하였다.
실시예
274
3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (574 ㎎) 및 피리딘 (949 ㎎)의 디클로로에탄 (20 ㎖) 현탁액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (806 ㎎)를 주변 온도로 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 예비패킹 컬럼 (n-헥산: EtOAc=9:1→5:1)으로 정제하여, 백색 분말로서 목적하는 4-니트로페닐-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (937 ㎎)를 수득하였다.
1-[(3R,4R)-4-메틸-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (80 ㎎), 4-니트로페닐-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (120 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (95 ㎎)의 NMP (1 ㎖) 현탁액을 초음파 조사 하에서 30 분 동안 120 ℃로 가열하였다. 생성된 용액에 물을 첨가하고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 예비패킹 컬럼 (클로로포름:메탄올=99:1→9:1)로 정제하여, 백색 분말로서 rel-1-{(3R,4R)-1-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-4-메틸피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (62.5 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 274와 유사한 방식으로 얻었다.
실시예 275
N,N,4-트리메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드.
실시예 276
1-[4-메틸-1-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 277
1-[4-메틸-1-(1-피페리디닐카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 278
rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[(3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]-피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 279
N,N-디에틸-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드.
실시예 280
1-{[4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]카르보닐}-3-다제티딘카르보니트릴.
실시예 281
N,N-디이소프로필-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드.
실시예 282
1-{4-메틸-1-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 283
1-[4-메틸-1-(4-모르폴리닐카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 284
N-(시아노메틸)-N,4-디메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드.
실시예 285
N-(2-메톡시에틸)-N,4-디메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드.
실시예 286
rel-1-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-4-카르보니트릴.
실시예 287
1-{1-[(4-히드록시-1-피페리디닐)카르보닐]-4-메틸-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 288
rel-(2R)-1-{[(3S,4S)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴.
실시예 289
rel-(3R,4R)-N-시클로펜틸-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복사미드.
실시예 290
rel-(3R,4R)-N,4-디메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복사미드.
실시예 291
rel-(3R,4R)-N-(시아노메틸)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복사미드.
실시예 292
rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐] 피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 293
rel-1-{(3R,4R)-1-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-4-메틸피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 294
rel-(2R)-1-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴.
실시예 295
rel-4-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피페라진-1-카바알데히드.
실시예 296
rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 297
rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[(2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 298
rel-3-[(1-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]카르보닐}피페리딘-4-일)옥시]프로판니트릴.
실시예 299
1-[(3R)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 디히드로클로라이드 (30 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (18.4 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 (0.72 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민 (0.028 ㎖), 2-티오펜카르 복실산 (15.1 ㎎) 및 WSCD. HCl (70 mg, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 주변 온도로 9 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 (×3) 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 백색 결정으로서 1-[(3R)-1-(2-티에닐카르보닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (24.0 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 299와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 300
1-[(3R)-1-(1H-테트라졸-1-일아세틸)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 301
1-{(3R)-1-[(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)카르보닐]-3-피페리디닐}-3,6-디 히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 302
1-[(3R)-1-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 303
3-옥소-3-{2-[(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)메틸]-1-피롤리디닐}프로판니트릴.
실시예 304
에탄올 (3 ㎖), 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 및 물 (0.15 ㎖) 중 1-[(3R)-1-(5-니트로-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리 딘-2(1H)-온 (19.3 ㎎)의 용액에 10 ％ Pd-C (50 ％ 습윤, 10 ㎎)과 암모늄 포르메이트 (32 ㎎)를 첨가하였다. 75 ℃로 50 분 동안 교반한 후, 촉매는 여과로 제거하고, 용매 또한 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1→8:1)로 정제하여, 담갈색 결정으로서 1-[(3R)-1-(5-아미노-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-(1H)-온 (8.5 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 304와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 305
1-[(3R)-1-(3-아미노-2-피리디닐)-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 306
1-[1-(5-아미노-2-피리디닐)-4-메틸-3-피페리디닐]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온.
실시예 307
에틸-4-{[트랜스-3-카바모일시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (75 ㎎)의 디옥산 (1.5 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)의 현탁액에 LiOH (27 ㎎)을 넣고, 이를 밤새 60 ℃로 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 1 M HCl (1.14 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (1.5 ㎖)에 용해시키고, 디페닐포스포릴 아지드 (74 ㎕) 및 트리에틸아민 (1 ㎖)을 첨가하였다. 4 시간 동안 120 ℃로 교반한 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올=10:1으로 용리하여 정 제용 박층 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 분말로서 트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일) 시클로헥산카르복사미드 (5 ㎎)를 수득하였다.
실시예 308
테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 수소화나트륨 (오일 중 60 ％)(7 ㎎)의 현탁액에 에틸(디에톡시포스포릴)아세테이트 (53 ㎕)를 적가하였다. 5 분 동안 주변 온도로 교반한 후, 트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카바알데히드 (50 ㎎)를 첨가하고, 밤새 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올=10:1으로 용리하여 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유한 분획물을 합치고 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 (250 ㎕)에 용해시키고, 1 M NaOH 용액 (176 ㎕)을 첨가한 후, 2 시간 동안 110 ℃로 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 1 M HCl (176 ㎕) 및 pH 4 완충액 (5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하여 갈색 분말로서 (2E)-3-[트랜스-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤 로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥실]아크릴산 (11.0 ㎎)을 수득하였다.
실시예 309
rel-1-[(3R,4R)-4-메틸피페리딘-3-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (80 ㎎), 디옥산 (1.6 ㎖) 및 4 M 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2.4 ㎖)의 용액에 디메틸술파모일 클로라이드 (51 ㎎)를 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 클로로포름 (8 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 rel-(3R,4R) -N,N,4-트리메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-술폰아미드 (41 ㎎)를 수득하였다.
실시예 310
rel-4-클로로-N-{6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d] 피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}부탄아미드 (72 ㎎)와 테트라히드로푸란 (2.2 ㎖)의 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (138 ㎎)를 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 클로로포름 (10 ㎖) 및 H2O (4 ㎖)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 rel-1-{(3R,4R)-4-메틸-1-[5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-3-일}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (66 ㎎)을 수득하였다.
실시예 311
디클로로메탄 (1 ㎖) 중 {1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-6-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-일}아세토니트릴 (25 ㎎)에 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (35.7 ㎕)를 4 ℃로 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 5.5 M 나트륨 아세테이트 수용액 (0.207 ㎖)을 첨가하고, 이를 4 시간 동안 80 ℃로 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 추출물을 MgSO4으 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc과 n-헥산 (50:50→95:5)으로 NH 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 {1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-2-옥소-1,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-일}아세토니트릴 (4 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 311과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 312
3,5-디브로모-N-시클로헥실-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민.
실시예 313
N~벤질-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민.
실시예 314
물 (2 ㎖) 중 3-메틸-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6-{[2-(트리메틸실릴)에 톡시]메틸}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (40 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 110 ℃로 교반하였다. 이후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 수용액 (2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1,2-에탄디아민 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올 (100:0→95:5)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 분말로서 3-메틸-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (25 ㎎)을 수득하였다.
실시예 315
테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 에틸-4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (50 ㎎)의 용액에 리튬 알루미늄 수화물 (21 ㎎)을 4 ℃로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도로, 1 시간 동안 주변 온도로, 2 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 혼합물에 물 (0.021 ㎖), 15 ％ NaOH 용액 (0.021 ㎖), 물 (0.063 ㎖)을 차례로 첨가하였다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름:메탄올=8:1로 용리하여 정제용 박층 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 백색 분말로서 (4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄올 (15.6 ㎎)을 수득하였다.
실시예 316
톨루엔-에탄올 (1 ㎖-0.5 ㎖) 중 6,7-디아미노-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (147 ㎎)의 혼합물에 메틸 이소티오시아네이트 (43 ㎕)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 적가하였다. 혼합물을 EtOAc (2×15 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 티오카바메이트를 생성하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 상기 카바메이트의 톨루엔 (1 ㎖) 용액에 WSCD HCl (162 ㎎)를 주변 온도로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (20 ㎖) 및 식염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여 담황색 고체로서 2-(메틸아미노)-8-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온 (10 ㎎)을 수득하였다.
실시예 317
피롤리딘 (0.0184 ㎖)의 AcOH (0.6 ㎖) 용액에 파라포름알데히드 (7.8 ㎎)를 첨가하고, 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (30 ㎎)을 첨가하고, 8 시간 동안 85 ℃로 교반한 후, 14 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. AcOH를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 10 ％ NaCl 용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1→10:1)에 의해 정제하여 담황색 비정질 고체로서 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-8-(1-피롤리디닐메틸)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (32.7 ㎎)을 수득 하였다.
실시예 318
아세토니트릴 (0.38 ㎖) 중 에틸-1-[(1S,2R)-2-메톡시시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (10 ㎎)의 용액에 요오도(트리메틸)실란 (0.025 ㎖)을 5 ℃로 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하고, 2 시간 동안 60 ℃로 더 교반하였다. 이후, 혼합물을 4 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 포화 이나트륨 티오술페이트 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 백색 분말로서 1-[(1S,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (14.1 ㎎)을 수득하였다.
실시예
319
N,N-디메틸포름아미드 (140 ㎕) 중 rel-(1R,2S)-2-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카르복사미드 (14 ㎎)의 용액에 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (8.63 ㎎)을 0 ℃로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류 고체를 디이소프로필에틸에테르로 세척하여 담갈색 고체로서 rel-(1R,2S)-2-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)시클로헥산카르보니트릴 (3 ㎎)을 수득하였다.
실시예 320
6,7-디아미노-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-1,3-디히드로-2H-이미다조[4, 5-c]피리딘-2-온 (40 ㎎), 오르토포름산 트리에틸 에스테르 (1 ㎖) 및 HCl (20 ㎕)의 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH2 실리카 겔, 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 백색 분말로서 8-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-6,8-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-d]피리딘-7(3H)-온 (21 ㎎)을 수득하였다.
실시예 321
N,N-디메틸포름아미드 (0.6 ㎖) 중 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (30 mg, 0.111 mmol)의 용액에 N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오다이드 (26.7 ㎎)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 85 ℃로 교반하였다. 혼합물에 에쉔모서 (Eschenmoser) 염 (12.3 ㎎)을 첨가하고, 30 분 동안 80 ℃로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10 ％ NaCl 용액 (×5) 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=15:1→10:1)로 정제하여 담황색 비정질 고체로서 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (11.6 ㎎)을 수득하였다.
실시예 322
7-(4-피페리디닐아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드 (46 ㎎), 6-클로로니코티노니트릴 (37 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 ㎕)의 NMP (0.5 ㎖) 혼합물을 초음파 반응기로 가열하였다 (90 ℃, 10 분). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, EtOAc (20 ㎖) 및 반포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖)으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2×20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 식염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 용리, 클로로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제하여, 백색 고체로서 7-{[1-(5-시아노-2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 322와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 323
rel-6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]니코티노니트릴.
실시예 324
1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드 (66 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 혼합물에 클로로포름과 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시키고, 이 용액에 EtOAc를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 백색 분말로서 8-브로모-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (12 ㎎)을 수득하였다.
실시예 325
시클로부탄아민 (6.4 ㎎), 에틸-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1-메틸-2-피롤리돈 중 0.030 M 용액, 1.00 ㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.016 ㎖)의 혼합물을 6 일 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물에 1,4-디옥산 (1 ㎖)과 LiOH (물 중 0.090 M 용액, 1.00 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 이를 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물에 1,4-디옥산 (1 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.016 ㎖) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1,4-디옥산 중 0.090 M 용액, 1.00 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 이를 주변 온도로 냉각한 후, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 (2 ㎖)과 1 M NaOH 용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 보르텍스 믹서 (Bortex Mixer)로 혼합하였다. 유기상을 1PS 필터 튜브 (왓맨 (Whatman))로 분리하고 증발시켰다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-시클로부틸-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘- -2(1H)-온 (0.3 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물 (실시예 330 내지 실시예 406)을 실시예 325와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 326
1-피페리딘-3-일-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (N,N-디메틸포름아미드 중 0.030 M 용액, 1.00 ㎖), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.1 mg, 0.030 mmol), 3-부텐산 (NMP 중 0.50 M 용액, 0.080 ㎖) 및 PS-카르보디이미드 (아르고노트 테크놀로지스 (Argonaut technologies), 50 ㎎)의 혼합물을 16 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. PS-트리스아민 (아르고노트 테크놀로지스, 50 ㎎), PS-이소시아네이트 (50 ㎎)를 첨가하여, 반응물을 2 시간 동안 주변 온도로 더 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 1-(1-부트-3-에노일피페리딘-3-일)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (9.7 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물 (실시예 407 내지 실시예 515)을 실시예 326과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 327
1-피페리딘-3-일-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (피리딘 중 0.030 M 용액, 1.00 ㎖)과 티오펜-2-술포닐 클로라이드 (7.3 ㎎)의 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, N,N-디메틸포름아미드에 재용해시켰다. PS-트리스아민 (50 ㎎), PS-이소시아네이트 (50 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 주변 온도로 교반한 후, 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-[1-(2-티에닐술포닐)피페리딘-3-일]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (0.3 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물 (실시예 516 내지 실시예 540)을 실시예 327과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 328
1-피페리딘-3-일-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (NMP 중 0.030 M 용액, 1.00 ㎖), 에틸 브로모아세테이트 (6.7 ㎎), K2CO3 (8.3 ㎎), 칼륨 요오다이드 (0.3 ㎎)의 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 클로로포름 (4 ㎖)과 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 보르텍스 믹서로 혼합하였다. 유기상을 1PS 필터 튜브 (왓맨)로 분리하고 증발시켰다. 정제용 고성능 액체 크로마토그래 피로 정제하여 에틸-[3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일]아세테이트 (2.8 ㎎)를 수득하였다.
하기 화합물 (실시예 541 내지 실시예 557)을 실시예 328과 유사한 방법으로 얻었다.
실시예
329
1-(2-메틸시클로헥실)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2 (1H)-온 (N,N-디메틸포름아미드 중 0.030 M 용액, 1.00 ㎖), 3-브로모프로필 페닐 에테르 (12.9 ㎎), 1,8-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (0.013 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-메틸시클로헥실)-3-(3-페녹시프로필)-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 (2.6 ㎎)을 수득하였다.
하기 화합물 (실시예 558 내지 실시예 666)을 실시예 329와 유사한 방법으로 얻었다.
<산업상 이용가능성>
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 야누스 키나제 3 (JAK3)의 활성에 잠재성 억제 효과를 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 면역 억제 및 항암제의 활성 성분 및 장기 이식의 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 종양, 골수종 및 백혈병 등과 같이 바람직하지 않은 사이토카인 신호 전달로 초래되는 질환 또는 증상에 대한 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 유용하다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.<화학식 I>
(식 중,-R1은 수소, 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;-X-는 결합, -NH- 또는 -0-이고;-R2는 수소 또는 적합한 치환기이고;-R3은 수소 또는 저급 알킬이고;-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬이고;-R2 및 -R3은 함께 결합하여, 질소 원자가 피롤로피리딘 또는 이미다조피리딘 고리에 부착되는 -N(R6)-C(0)-을 형성할 수 있으며, 여기서 -R6은 수소 또는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;-R3 및 -R4는 함께 결합하여, 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 알킬렌을 형성할 수 있으며, 이 중 하나 이상의 메틸렌(들)은 헤테로 원자(들)로 치환될 수 있되;단, -R2가 비치환된 카바모일이고, n=0이면, -R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴임) - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물.<화학식 Ia>
(식 중,-R1은 수소, 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;-X-는 결합, -NH- 또는 -O-이고;-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;-R6은 수소 또는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬임) - 제2항에 있어서, -R4는(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 보호된 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 카르복사미드, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이며, 이들 중 저급 알킬, 저급 알케닐, 보호된 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;(2) 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 보호된 카르복시, 카바모일 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;(3) 히드록시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 알킬티오 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;-R6은 수소, 또는 시아노, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 헤테로시클로알콕시, 아릴옥시, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, -R4는(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 에스테르화 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥 시, 아실, 카르복사미드, 페닐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로(저급)알킬이며, 이들 중 저급 알킬, 알케닐, 에스테르화 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;(2) (2-1) 히드록시, 시아노, 에스테르화 카르복시, 카바모일, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬;(2-2) 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 헤테로아릴카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐 또는 알킬카르보닐;(2-3) 할로겐, 저급 알킬, 시아노 및 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 헤테로아릴술포닐, 아릴술포닐 또는 알킬술포닐;(2-4) 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴; 및(2-5) 저급 알킬, 시아노 또는 알킬옥시를 갖는 저급 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알카노일, 카바모일, 술파모일, 알킬티오 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환되는 헤테로로시클로(저급)알킬인 화합물.
- 제4항에 있어서, -R4는(1) 히드록시, 할로겐, 시아노 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로(저급)알킬이고;(2) (2-1) 하나의 히드록시에 의해 임의로 치환된 메틸;(2-2) 할로겐, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 티오페닐카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 또는 아제티디닐카르보닐;(2-3) 저급 알킬 술포닐;(2-4) 시아노, 할로겐, 니트로, 비치환된 아미노 및 트리플루오로메틸로 각각 치환될 수 있는 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐 또는 피리다지닐;(2-5) 시아노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 하나 또는 두개로 각각 치환될 수 있는 카바모일 또는 술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
- 제5항에 있어서,(1) 1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온,(2) 1-[(1S,2R)-2-에틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드,(3) rel-1-{(3R,4R)-1-[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]-4-메틸-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)온,(4) rel-1-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴,(5) rel-3-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-3-옥소프로판니트릴,(6) rel-2-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-티아졸-5-카르보니트릴,(7) rel-6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-3-피리다진카르보니트릴,(8) 6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-니코티노니트릴,(9) rel-1-{(3R,4R)-1-[(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)카르보닐]-4-메틸-3-피페리디닐}-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온,(10) rel-1-{[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-카르보닐}-3-아제티딘카르보니트릴,(11) rel-(3R,4R)-N-(시아노메틸)-N,4-디메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리딘카르복사미드,(12) rel-6-[(3R,4R)-4-메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-1-피페리디닐]-니코티노니트릴,(13) 8-브로모-1-[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2(1H)-온,(14) rel-(3R,4R)-N,N,4-트리메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)-피페리딘-1-카르복사미드,(15) rel-(3R,4R)-N,N,4-트리메틸-3-(2-옥소-3,6-디히드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-술폰아미드인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물.<화학식 Ib>
(식 중,-R1은 수소, 적합한 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;-X-는 결합, -NH- 또는 -O-이고;-R2는 수소 또는 적합한 치환기이고;-R3은 수소 또는 저급 알킬이고;-R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴이고;-M-은 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 4의 정수임)이고;-R5는 수소 또는 저급 알킬이고;-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 아실 또는 저급 알킬이고;-R3 및 -R4는 함께 결합하여, 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 알킬렌을 형성할 수 있으며, 이 중 하나 이상의 메틸렌(들)이 헤테로원자(들)로 치환될 수 있되;단, -R2가 비치환된 카바모일이고 n=0이면, -R4는 하나 이상의 치환기(들)로 각각 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 저급 알킬 또는 헤테로아릴임) - 제7항에 있어서,-R1은 수소, 할로겐으로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴이고;-R2는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복시, 히드록시에 의해 임의로 치환되는 저급 알킬로 치환된 카르복시, 또는 시아노로 치환될 수 있는 아릴, 시클로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 카바모일이고;-Y-는 -N= 또는 -CR7이며, 여기서 -R7은 수소, 니트로, 시아노, 아미노, 할로겐, 또는 각각 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 저급 알킬인 화합물.
- 제8항에 있어서, -R4는(1) 히드록시, 할로겐, 시아노, 보호된 카르복시, 아릴알킬옥시, 알킬옥시, 아실, 카르복사미드, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 저급 알케닐로 이루어 진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 시클로알킬이며; 이들 중 저급 알킬, 저급 알케닐, 보호된 카르복시 및 카르복사미드는 하나 이상의 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;(2) 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 보호된 카르복시, 카바모일 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되고;(3) 히드록시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 알킬티오 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며, 이들 각각은 적합한 치환기(들)에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제9항에 있어서,(1) 4-{[(1S,2R)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드,(2) 4-{[(1R)-1,2-디메틸프로필]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드,(3) 4-{[1-(5-시아노-2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드,(4) 4-{[(1R,2S)-2-메틸시클로헥실]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드,(5) 7-{[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]아미노}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복사미드인 화합물.
- 하기 화학식 Ibb의 화합물을 이용하여 제조하는, 하기 화학식 Ia 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.<화학식 Ia>
(식 중, -R1, -R4, -R5, -R6, -M, -X- 및 -Y=는 각각 상기 제1항에 정의된 바와 같음)<화학식 Ibb>
(식 중, -R1, -R4, -R5, -M-, -X- 및 -Y=는 각각 상기 정의된 바와 같고, -R3은 수소이며, -R2b는 카르복시 잔기임) - 제1항에 기재된 화합물을 포함하는 야누스 키나제 3 억제제.
- 제1항에 기재된 화합물을 포함하는, 장기 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 종양, 골수종 또는 백혈병의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
- 활성 성분으로서의 제1항에 기재된 화합물을 제약학상 허용되며 실질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항에 기재된 화합물을 사용하는 것을 포함하는 야누스 키나제 3의 억제 방법.
- 야누스 키나제 3 (JAK3) 억제용 의약 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물의 용도.
- 제1항에 기재된 화합물의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 장기 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 종양, 골수종 또는 백혈병의 치료 또는 예방 방법.
- 장기 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 종양, 골수종 또는 백혈병의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물의 용도.
- 제13항 또는 제14항의 제약 조성물, 및 제약 조성물이 장기 이식시 거부 반응, 자기 면역 질환, 천식, 아토피성 피부염, 알츠하이머병, 종양, 골수종 또는 백혈병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 것을 설명하는 기록물을 포함하는 시판용 패키지.
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