CN101106983A - JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合 - Google Patents

JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种药物组合，该药物组合包含：a)至少一种选自Bcr－Abl、Flt－3、FAK和RAF激酶抑制剂的物质；和b)至少一种JAK激酶抑制剂，以及使用这种组合来治疗或预防增殖性疾病的方法。

Description

JAK抑制剂与至少一种Bcr-Abl、Flt-3、FAK或RAF激酶抑制剂的组合
本发明涉及一种药物组合，该组合包含至少一种亚型选择性或亚型非选择性JAK激酶抑制剂和至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂的物质，以及这种组合例如在增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)和纤维变性中的用途。
尽管对于增殖性疾病患者有多种治疗选择，但是仍然需要有效和安全的抗增殖药物和需要它们在组合治疗中的优先应用。
发明概述
现已发现，包含至少一种靶向于JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中的一种或多种的JAK激酶抑制剂和至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂的物质的组合(例如如下文所定义)对增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性具有有益的作用。
发明详述
Bcr-Abl是编码具有失控的酪氨酸激酶活性的210-kd蛋白的融合基因，它存在于几乎每名患有慢性髓性白血病(CML)的患者和约33％患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者的白血病细胞中。Bcr-Abl抑制剂例如是在以下试验中IC50值＜5μM、优选＜1μM、更优选＜0.1μM的化合物：
抗Bcr-Abl的活性试验：用p210 Bcr-Abl表达型载体pGDp210Bcr/Abl(32D-Bcr/Abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3由J.Griffin(Dana Farber癌症研究所，波士顿，MA，USA)获得。这些细胞以组成性活性Abl激酶和不依赖于增殖生长因子的方式表达融合Bcr-Abl蛋白。将这些细胞在RPMI 1640(AMIMED)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中进行扩展，通过将2×106个细胞/瓶的等分试样在冷冻培养基(95％FCS，5％DMSO(SIGMA))中冷冻来制备工作储备物。解冻后，将在最多10-12代过程中的细胞用于实验。
对于细胞测定，将化合物溶解于DMSO中，用完全培养基稀释，产生的初始浓度为10μM，然后在完全培养基中制备系列3倍稀释物。将在50μL完全培养基中的200′000个32D-Bcr/Abl细胞每孔接种在96孔圆底组织培养板中。将50μL/孔的受试化合物的系列3倍稀释物加入到细胞中，一式三份。将未经处理的细胞用作对照。在37℃、5％CO2下将化合物与细胞一起孵育90分钟，然后在1,300rpm下将组织培养板离心(Beckmann GPR离心机)，通过小心抽吸除去上层液，注意不要除去任何沉淀的细胞。通过加入150μL溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，150mM氯化钠，5mM EDTA，1mMEGTA，1％NP-40，2mM原钒酸钠，1mM PMSF，50μg/mL抑肽酶和80μg/mL亮抑酶肽)将细胞沉淀物溶解，立即用于ELISA或于-20℃在板中冷冻保存直至使用。
于4℃用在50μL PBS中的50ng/孔兔多克隆抗abl-SH3结构域Ab 06-466(来自Upstate)将黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板)预涂布过夜。用200μL/孔含有0.05％吐温20的PBS(PBST)和0.5％TopBlock(Juro)洗涤3次后，于室温用200μL/孔PBST、3％TopBlock将剩余的蛋白结合部位阻断4小时，然后于4℃与50μL未经处理或用化合物处理的细胞的溶解物(20μg总蛋白/孔)孵育3-4小时。洗涤3次后，加入50μL/孔用阻断缓冲液稀释到0.2μg/mL的、用碱性磷酸酶(Zymed)标记的抗磷酸酪氨酸Ab PY20(AP)，孵育过夜(4℃)。对于所有孵育步骤，用板密封剂(Costar)将板覆盖。最后，将板用洗涤缓冲液另外洗涤3次，用去离子水洗涤1次，然后加入90μL/孔具有Emerald II的AP-底物CDPStar RTU。用Packard TopSealTM-A板密封剂进行密封后，于室温在暗处将板孵育45分钟，通过用Packard Top Count微量培养板闪烁计数器(Top Count)测定每秒计数(CPS)来定量发光。
计算由未经处理的32D-Bcr/Abl细胞的溶解物所得到的ELISA读数(CPS)与测定背景(所有组分，但不含细胞溶解物)的读数之间的差值，将其作为100％反映在这些细胞中存在的组成性磷酸化的Bcr-Abl蛋白。将化合物对Bcr-Abl激酶活性的活性表示为Bcr-Abl磷酸化降低的百分数。从剂量效应曲线中通过图解外推法来测定IC50和IC90值。
适宜的Bcr-Abl抑制剂例如包括：
-如U.S.专利号5,521,184中公开的化合物，例如式(I)的N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物或具有至少一个成盐基团的这种化合物的盐：
Figure A20058004688300071
其中
R1是4-吡嗪基、1-甲基-1H-吡咯基、被氨基或氨基-低级烷基取代的苯基(其中氨基各自是游离、烷基化或酰化的)、在5元环碳原子处结合的1H-吲哚基或1H-咪唑基，或者在环碳原子处结合的未取代或被低级烷基取代的吡啶基，并且是未取代的或在氮原子处被氧取代；
R2和R3各自相互独立地是氢或低级烷基，
基团R4、R5、R6、R7和R8中的一个或两个各自是硝基、被氟取代的低级烷氧基或下式基团
-N(R9)-C(＝X)-(Y)n-R10，
其中
R9是氢或低级烷基；
X是氧代、硫代、亚氨基、N-低级烷基-亚氨基、肟基或O-低级烷基-肟基；
Y是氧或基团NH；
n是0或1；且
R10是具有至少5个碳原子的脂肪族基团，或者是芳香族、芳香族-脂肪族、环脂肪族、环脂肪族-脂肪族、杂环或杂环-脂肪族基团；
且剩余的基团R4、R5、R6、R7和R8各自相互独立地是氢、低级烷基，所述低级烷基是未取代的或者被游离或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或被吗啉基取代，或低级烷酰基、三氟甲基、游离或醚化或酯化的羟基、游离或烷基化或酰化的氨基或者游离或酯化的羧基。
式(I)化合物的实例包括：
N-(3-硝基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-氯苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-苯甲酰氨基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(2-吡啶基)甲酰氨基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(3-吡啶基)甲酰氨基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-吡啶基)甲酰氨基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-五氟-苯甲酰氨基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(2-羧基-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-正己酰氨基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-硝基-苯基)-4-(2-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-硝基-苯基)-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-氰基-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(2-噻吩基甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-环己基甲酰氨基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-甲基-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[3-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-{3-[4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)-苯甲酰氨基]-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[5-(4-甲基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[5-(2-萘甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[5-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-[5-(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-2-甲基-苯基]-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-[1，1，2，2-四氟-乙氧基-]苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-硝基-5-甲基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-硝基-苯基)-4-(N-氧化-3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
N-(3-苯甲酰氨基-5-甲基-苯基)-4-(N-氧化-3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
或其可药用盐。
-另外的Bcr-Abl抑制剂化合物包括WO 04/005281中公开的那些化合物，例如式(II)化合物和这种化合物的N-氧化物或可药用盐：
Figure A20058004688300091
其中
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代；
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子及0或1个硫原子的单或二环杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被单或多取代，或者其中
R1和R2一起表示任选被如下基团单或二取代的具有4、5或6个碳原子的亚烷基：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基(benzalkylene)；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或被如下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；且
R4表示氢、低级烷基或卤素。
根据式(II)的化合物的实例包括：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺及其可药用盐。
-另外的Bcr-Abl化合物包括在2005年9月16日提交的EP2005/009967中公开的那些化合物，即式(III)化合物或其互变异构体或其盐，
其中
R1是H、卤代基、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(＝O)-R6；
R2是取代的C3-C8-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；
R3是H或者未取代或取代的低级烷基；
R4和R5独立地选自H、未取代或取代的低级烷基、低级烷基-羰基(其中低级烷基部分任选被取代)和低级烷氧基-羰基(其中低级烷基部分任选被取代)；
R6是H、未取代或取代的低级烷基、低级烷氧基(其中低级烷基部分任选被取代或是未取代的)、单或二取代的氨基；
A、B和X独立地选自＝C(R7)-或N；
E、G和T独立地选自＝C(R8)-或N；
R7和R8独立地选自H、卤代基和未取代或取代的低级烷基；
Y是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-或-CH2-CH2-；
Z是CH或N且Q是C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚烯基，其中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚烯基任选可以被取代并且其中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚烯基链的碳原子中的一个或多个任选可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替换；以虚线表示的Q和Z之间的键是单键；条件是如果Z是N，则Q不是未取代的直链C1-C4-亚烷基，或者
Z是C且Q如上所定义，其中以虚线表示的Q和Z之间的键是双键；且
W不存在或者是C1-C3-亚烷基。
特别优选的化合物是6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。
-另外的Bcr-Abl化合物包括在2005年9月27日提交的EP2005/010408和2004年6月10日提交的USSN 60/578,491中公开的那些化合物。
Flt-3抑制剂例如是在以下试验中IC50值的范围为1-10′000nM、优选1-100nM的化合物：
Flt-3激酶的抑制测定如下：杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)用于产生表达人Flt-3胞质激酶结构域的氨基酸区域氨基酸563-993的重组杆状病毒。从人c-DNA库(Clontech)中通过PCR将Flt-3的胞质结构域的编码序列扩增。通过用BamH1和HindIII消化使扩增的DNA片段和pFbacG01载体适于连接。这些DNA片段的连接可产生杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。病毒的制备、Sf9细胞中蛋白的表达和GST-融合蛋白的纯化进行如下：
病毒的制备：将含有Flt-3激酶结构域的转移载体(pFbacG01-Flt-3)转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将转染的细胞铺在选择性琼脂板上。融合序列没有嵌入到病毒基因组(细菌所携带)中的集落为蓝色。选出单个的白色集落，通过标准质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA(杆粒)。然后，使用Cellfectin试剂将Sf9或Sf21细胞(美国典型培养物保藏中心)转染到含病毒DNA的瓶中。
Sf9细胞中小规模蛋白表达的测定：从转染的细胞培养物中收集含有病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。感染两轮后得到的含有病毒的培养基用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆形组织培养板以5×107个细胞/板接种并用1mL含有病毒的培养基(约5MOI)感染。3天后，从板中刮取细胞，于500rpm离心5分钟。将来自10-20个100cm2板的细胞沉淀物重新混悬于50mL冰冷的溶解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mMEDTA，1％NP-40，1mM DTT，1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后于5000rpm离心20分钟。
GST标记的蛋白的纯化：将离心的细胞溶解物装到2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL 25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1mMDTT、200mM NaCl洗涤3次。然后通过应用10次(每次1mL)25mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脱GST标记的蛋白，于-70℃保存。
酶活性的测定：采用纯化GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶测定在含有200-1800ng酶蛋白(取决于比活性)、20mM Tris-HCl(pH7.6)、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL poly(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi [γ33P]ATP的30μL终体积中进行。在有或没有抑制剂的存在下，通过测定33P从[γ33P]ATP至poly(Glu，Tyr)底物中的掺入来测定活性。在下述条件下、于环境温度在96孔板中进行测定(30μL)20分钟，通过加入20μL 125mM EDTA终止测定。随后，将40μL反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，Immobilon-PVDF膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水漂洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，装到带有断开真空源的真空歧管上。点上所有样品后，连接真空，用200μL 0.5％H3PO4漂洗各孔。移去膜，在振动器上用1.0％H3PO4洗涤4次并用乙醇洗涤1次。于环境温度干燥，在Packard TopCount 96孔架中封固，加入10μL/孔Microscint TM(Packard)，然后对膜进行计数。通过4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下各化合物(一式两份)的抑制百分数的线性回归分析来计算IC50值。一个单位的蛋白激酶活性定义为于37℃每分钟每mg蛋白有1nmole 33P ATP从[γ33P]ATP中转移到底物蛋白。本文的式(I)化合物所显示的IC50值的范围为0.005至20μM，优选0.01至10μM。
适宜的Flt-3抑制剂例如包括：
-如在WO 03/037347中公开的化合物，例如式(IV)或(V)的星孢素衍生物或其盐(如果存在至少一个成盐基团的话)：
Figure A20058004688300131
或
Figure A20058004688300132
其中(V)是化合物(IV)的部分氢化的衍生物，或者
Figure A20058004688300141
或
或
Figure A20058004688300143
或
Figure A20058004688300144
其中
R1和R2相互独立地是未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基；
n和m相互独立地是从0且包括0至4且包括4的数；
n′和m′相互独立地是从0且包括0至4且包括4的数；
R3、R4、R8和R10相互独立地是氢，-O-，含有最多30个碳原子的酰基，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，含有最多30个碳原子的酰基，其中R4也可以不存在；或者
如果R3是含有最多30个碳原子的酰基，则R4不是酰基；
如果R4不存在，则p是0，或者如果R3和R4均存在且各自是上述基团之一，则p是1；
R5是氢，各自含有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团，各自含有最多20个碳原子且各自含有最多9个杂原子的杂环或杂环-脂肪族基团，或者含有最多30个碳原子的酰基；
R7、R6和R9是酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代或取代的烷基、氢、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、氨基、单或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或者N-单或N，N-二取代的氨基磺酰基；
X表示2个氢原子、1个氢原子和羟基、O或者氢和低级烷氧基；
Z表示氢或低级烷基；
并且环A中以波形线表征的两条键不存在并且被4个氢原子替换，环B中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者
环B中以波形线表征的两条键不存在并且被总共4个氢原子替换，环A中的两条波形线分别与各自的平行键一起表示双键；或者
环A和环B中所有的4条波形键均不存在并且被总共8个氢原子替换。
优选FLT-3抑制剂是式(X)的N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺：
Figure A20058004688300161
-另外的Flt-3抑制剂化合物包括WO 03/099771中公开的那些化合物，例如式(XI)的二芳基脲衍生物或其互变异构体或其可药用盐：
Figure A20058004688300162
其中
G不存在或者是低级亚烷基或C3-C5-环亚烷基；且
Z是式(XIa)基团
Figure A20058004688300163
或
G不存在；且
Z是式(XIb)基团
Figure A20058004688300171
A是CH、N或N→O并且A′是N或N→O，条件是A和A′中最多一个可以是N→O；
n是1或2；
m是0、1或2；
p是0、2或3；
r是0至5；
如果p是0，则X是NR，其中R是氢或有机部分，或者如果p是2或3，则X是氮，所述氮与(CH2)p和以虚(间断的)线表示的键(包括它们所连接的原子)一起形成环，或者
X是CHK，其中K是低级烷基或氢，并且p是0，条件是如果p是0，则以虚线表示的键不存在；
Y1是O、S或CH2；
Y2是O、S或NH，条件是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基团；
R1、R2、R3和R5各自相互独立地是氢或者无机或有机部分，或者它们中的任意两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧基桥，这些部分的剩余一个是氢或者无机或有机部分；且
F4(如果存在的话，即如果r不是0)是无机或有机部分。
式(XI)化合物的实例包括：
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-乙基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-(4-(4-羟基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)-脲；
N-(4-(2-甲基-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-正丙基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-甲基-苯基)-脲；
N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-乙基-苯基)-脲；
N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-正丙基-苯基)-脲；
N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N′-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N′-(4-正丙基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N′-(4-乙基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N′-(4-甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-乙基-苯基)-酰胺；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-甲基-苯基)-酰胺；
N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-正丙基-苯基)-酰胺；
5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氢吲哚；
5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氢喹啉；
N-(4-(4-氯嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(4-苯基-3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(4-(哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(4-(吗啉代基)-3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(3-甲氧基-4-苯基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(3-甲氧基-4，5-(亚乙-1，2-二氧基)-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-脲；
N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N′-(4-哌啶-1-基-苯基)-脲；
N-(4-[2-(4-羟基苯基)-氨基-嘧啶-4-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-[4-(4-氨磺酰基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-[4-(4-氨甲酰基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-[4-(4-(N-2-羟基乙基氨甲酰基)-苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-[4-(4-羟基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲；
N-(4-(N-氧化-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-(2-吡啶酮-5-基)-氧基苯基)-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-[4-{(2-乙酰基氨基)-吡啶-4-基}-氧基]-苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-氯-苯基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；
N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-甲基-苯基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲；和
N-(4-[4-(2-氨基乙氧基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-脲
或其可药用盐。
最优选的化合物是：1-[4-(4-乙基-哌嗪基-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基]-脲、1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲和1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲及其可药用盐。
-另外的Flt-3抑制剂化合物包括WO 04/046120中公开的那些化合物，例如式(XII)化合物或其可药用盐：
其中
R1是氢或Y-R′，其中Y是任选被取代的C1-C6-亚烷基链，其中最多两个亚甲基单位任选并独立地被-O-、-S-、-NR-、-OCO-、-COO-或-CO-替换；各自出现的R独立地是氢或任选被取代的C1-C6-脂肪族基团；并且各自出现的R′独立地是氢或任选被取代的选自如下的基团：C1-C6-脂肪族基团、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环系统，或者R和R′、出现两次的R或出现两次的R′与它们所连接的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子且任选被取代的3至12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环；
R2是-(T)nAr1或-(T)nCy1，
其中
T是任选被取代的C1-C4-亚烷基链，其中T的一个亚甲基单位任选被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-替换；
n是0或1；
Ar1是任选被取代的芳基，所述芳基选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环或8至12元双环；且
Cy1是任选被取代的选自如下的基团：具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环或者具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和的双环系统，或者
R1和R2与氮一起形成具有0-3个另外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子且任选被取代的5至8元单环或者8至12元双环饱和、部分不饱和或完全不饱和的环，其中Ar1、Cy1或由R1和R2一起形成的任意环各自独立地任选被独立出现的x次的Q-RX取代，
其中
x是0-5；
Q是键或是C1-C6-亚烷基链，其中Q的最多两个亚甲基单位任选被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-替换；且
各自出现的RX独立地是R′、卤素、NO2、CN、OR′、SR′、N(R′)2、NR′COR′、NR′CONR′2、NR′CO2R′、COR′、CO2R′、OCOR′、CON(R′)2、OCON(R′)2、SOR′、SO2R′、SO2N(R′)2、NR′SO2R′、NR′SO2N(R′)2、COCOR′或COCH2COR′；
R3与在环的1-或2-位的氮原子连接并且是(L)mAr2或(L)mCy2，
其中
L是任选被取代的C1-C4-亚烷基链，其中L的一个亚甲基单位任选被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-替换；
m是0或1；
Ar2是任选被取代的芳基，所述芳基选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环或8至12元双环；且
Cy2是任选被取代的选自如下的基团：具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环或者具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至12元饱和或部分不饱和的双环系统，其中Ar2和Cy2各自独立地任选被出现y次的Z-RY取代，
其中
y是0-5；
Z是键或是C1-C6-亚烷基链，其中Z的最多两个亚甲基单位任选被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-替换；且
各自出现的RY独立地是R′、卤素、NO2、CN、OR′、SR′、N(R′)2、NR′COR′、NR′CONR′2、NR′CO2R′、COR′、CO2R′、OCOR′、CON(R′)2、OCON(R′)2、SOR′、SO2R′、SO2N(R′)2、NR′SO2R′、NR′SO2N(R′)2、COCOR′或COCH2COR′；
R4是氢或C1-C6-烷基，条件是当R5是氢时，R4也是氢；
R5是氢，或
R3和R5一起形成任选被取代的选自如下的基团：具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的双环系统；且
其中R3和R5一起形成的任意环任选被最多5个选自W-RW的取代基取代，
其中
W是键或是C1-C6-亚烷基链，其中W的最多两个亚甲基单位任选并独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-替换；且
各自出现的RW独立地是R′、卤素、NO2、CN、OR′、SR′、N(R′)2、NR′COR′、NR′CONR′2、NR′CO2R′、COR′、CO2R′、OCOR′、CON(R′)2、OCON(R′)2、SOR′、SO2R′、SO2N(R′)2、NR′SO2R′、NR′SO2N(R′)2、COCOR′或COCH2COR′，
条件是：
a)当R3是未取代的苯基且R1是氢时，则R2不是：
i)未取代的苯基；
ii)未取代的吡啶基；
iii)被邻-OMe取代的苄基；
iv)-(C＝S)NH(C＝O)苯基；
或
vi)-(C＝S)NH-萘基或-(C＝O)NH-萘基，或
b)当R3是取代或未取代的苯基时，则R2不是在对位被唑、噻唑、噻二唑、二唑、四唑、三唑、二唑或吡咯取代的苯基；
c)当R3是苯基、吡啶基、嘧啶二酮或环己基且R1是氢时，则R2不是被在间位出现一次的OMe和在对位出现一次的唑同时取代的苯基；
d)当R3是4-Cl苯基或3，4-Cl-苯基时，则R2不是对-Cl苯基；
e)当R3是未取代的嘧啶基时，则R2不是未取代的苯基、对-OMe取代的苯基、对-OEt取代的苯基或邻-OMe取代的苯基，或者当R3是4-Me嘧啶基或4，6-二甲基嘧啶基时，则R2不是未取代的苯基；
f)式(XII)化合物不包括：
Figure A20058004688300231
g)当R2是3-吡啶基且R1是氢时，则R3不是三甲氧基苯甲酰基；
h)当R3是任选被取代的苯基且R1是氢时，则R2不是-(C＝S)NH(C＝O)苯基、-(C＝O)NH苯基、-(C＝S)NH苯基或-(C＝O)CH2(C＝O)-苯基；
i)当R1是氢且R2是未取代的苄基时，则R3不是被任选被取代的苯基取代的噻二唑；
j)当R1是氢、R2是吡啶基且R3是吡啶基时，则R2不被CF3、Me、OMe、Br或Cl中的一个或多个取代；
k)当R1是氢且R2是吡啶基时，则R3不是未取代的吡啶基、未取代的喹啉、未取代的苯基或未取代的异喹啉；
l)当R1是氢且R2是未取代的喹啉时，则R3不是未取代的吡啶基或未取代的喹啉；
m)当R1是氢且R2是未取代的异喹啉或未取代的萘基时，则R3不是未取代的吡啶基；
n)式(XII)化合物不包括具有下述通式结构的那些化合物：
其中
R1、R2和R3如上所定义；且
M和K是O或H2，条件是K和M不同，A和B各自是-CH2-、-NH-、-N-烷基-、N-芳烷基-、-NCORa、-NCONHRb或-NCSNHRb，
其中
Ra是低级烷基或芳烷基；且
Rb是直链或支链烷基、芳烷基或芳基，它们可以是未取代的或者被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代基取代；
o)式(XII)化合物不包括具有下述通式结构的那些化合物：
Figure A20058004688300242
其中
R1和R2如上所定义；且
r和s各自独立地是0、1、2、3或4，条件是s和r的总和至少是1；
p)式(XII)化合物不包括以下化合物中的任意一种或多种或者所有以下化合物：
Figure A20058004688300243
其中R2NH(CH)(Ph)C＝O(Ph)；
其中R2是未取代的苯基或被OMe、Cl或Me取代的苯基；
Figure A20058004688300253
其中
R2是未取代的苯基或被OMe、Cl、Me或OMe取代的苯基，或者
R2是未取代的苄基；
Figure A20058004688300261
其中
R2是任选被取代的芳烷基；且
Rc和Rd各自独立地是Me、氢、CH2Cl或Cl；
Figure A20058004688300262
其中Re是任选被取代的苯基；
Figure A20058004688300263
其中R2是任选被Me、OMe、Br或Cl取代的苯基；或者
q)当R1是氢并且R2是苯基或任选被取代的苯基且m是1时，则L不是-CO-、-COCH2-或-COCH＝CH-。
特别优选的化合物是如下结构的化合物N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺：
Figure A20058004688300271
RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，它在MAP激酶信号传导途径中发挥着作用，MAP激酶信号传导途径是生长因子将其增殖信号从细胞外环境传递到细胞核的途径之一。
RAF抑制剂例如是在以下试验中以0.05mmol/L至大于4.0mmol/L的IC50抑制野生型C-Raf和/或以0.08mmol/L至大于4.0mmol/L的IC50抑制突变体B-Raf(V599E)的化合物：
抗RAF激酶的活性试验：从昆虫细胞中使用杆状病毒表达系统来纯化人序列的活性B-Raf、C-Raf和V599E B-Raf蛋白。在用IκB-α覆盖并用Superblock封闭的96孔微量培养板中对Raf抑制作用进行了试验。使用磷酸-IκB-α特异性抗体(Cell Signaling #9246)、与抗鼠IgG碱性磷酸酶结合的次级抗体(Pierce #31320)和碱性磷酸酶底物ATTOPHOS(Promega，#S101)测定了IκB-α在丝氨酸36处的磷酸化作用。
适宜的RAF抑制剂例如包括：
-如在WO 00/09495中公开的化合物，例如式(XIII)化合物或所述化合物的N-氧化物(其中一个或多个N原子带有氧原子)或其盐：
其中
r是0至2；
n是0至2；
m是0至4；
A、B、D和E各自相互独立地是N或CH，条件是这些基团中最多两个是N；
G是低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫代(-S-)或亚氨基(-NH-)，或者是被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基；
Q是低级烷基，特别是甲基；
R是H或低级烷基；
X是亚氨基、氧杂或硫杂；
Y是低级烷基或者特别是芳基、杂芳基或者未取代或取代的环烷基；且
Z是氨基、单或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯磺酰基，并且，其中如果存在多于一个基团Z(m≥2)，则取代基Z相同或不同；
并且其中以波形线表示的键是单键或双键。
特别优选的化合物是(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺。
-另外的RAF抑制剂包括WO 05/028444中公开的化合物，例如式(XIV)化合物或所述化合物的N-氧化物(其中一个或多个N原子带有氧原子)或其可药用盐：
Figure A20058004688300281
其中
r是0-2；
n是0-2；
m是0-4；
J是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，
其中
芳基是具有6-14个碳原子的芳香族基团，例如苯基、萘基、芴基和菲基；
杂芳基是具有4-14个、特别是5-7个环原子的芳香族基团，其中1、2或3个环原子独立地选自N、S和O，例如呋喃基、吡喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、噌啉基、萘啶基、酞嗪基、异苯并呋喃基、色烯基、嘌呤基、噻蒽基、呫吨基、吖啶基、咔唑基和吩嗪基；
环烷基是具有3-8个、优选5-6个环原子的饱和环状基团，例如环丙基、环戊基和环己基；且
杂环烷基是具有3-8个、优选5-6个环原子的饱和环状基团，其中1、2或3个环原子独立地选自N、S和O，例如哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基和吡唑烷基；
Q是在1或2个碳原子上的取代基，其选自卤素、未取代或取代的低级烷基、-OR2、-SR2、-NR2、-NRS(O)2N(R)2、-NRS(O)2R、-S(O)R2、-S(O)2R2、-OCOR2、-C(O)R2、-CO2R2、-NR-COR2、-CON(R2)2、-S(O)2N(R2)2、氰基、三甲基甲硅烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基如取代或未取代的咪唑基和取代或未取代的吡啶基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基如取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的piperazolyl、取代或未取代的四氢吡喃基和取代或未取代的氮杂环丁基、-C1-C4-烷基-芳基、-C1-C4-烷基-杂芳基、-C1-C4-烷基-杂环基、氨基、单或二取代的氨基；
R是H或低级烷基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、苯基、-C1-C4-烷基-芳基、-C1-C4-烷基-杂芳基或-C1-C4-烷基-杂环烷基；
X是Y、-N(R)-、氧杂、硫杂、磺基、亚砜、磺酰胺、酰胺或亚脲基，优选-NH-；
Y是H、低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；且
Z是氨基、单或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基或烷基苯磺酰基，并且，其中如果存在多于一个基团Z(m≥2)，则取代基Z相同或不同。
最优选的化合物是选自如下的化合物：[4，7′]联异喹啉基-1-基-(4-叔丁基-苯基)-胺、(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺和[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺。
黏着斑激酶(FAK)是整联蛋白介导的外-内信号级联中的一种关键酶(D.Schlaepfer等人，Prog Biophys Mol Biol，第71卷，第435-478页(1999))。细胞和细胞外基质(ECM)蛋白之间的相互作用作为细胞内信号通过细胞表面受体整联蛋白而被转导，该细胞内信号对于生长、存活和迁移而言是重要的。FAK在这些整联蛋白介导的外-向信号级联中发挥着重要的作用。信号转导级联的触发事件是Y397的自磷酸化。磷酸化的Y397是Src家族酪氨酸激酶的SH2停泊位点。所结合的c-Src激酶使FAK中的其它酪氨酸残基磷酸化。其中，磷酸化的Y925成为Grb2小衔接蛋白SH2位点的结合部位。Grb2与FAK的这种直接结合是激活下游目标、例如Ras-ERK2/MAP激酶级联的关键步骤之一。
本发明的化合物在如实施例中所述的FAK试验系统中是有活性的，并且其显示出的抑制IC50的范围是1-100nM。特别有活性的是显示出的IC50值的范围是1-5nM的化合物。
FAK的抑制测定如下：所有步骤均在96孔黑色微量滴定板中进行。用稀释缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，0.01％BSA，0.05％吐温-20的水溶液)将纯化的重组六聚组氨酸标记的人FAK激酶结构域稀释成94ng/mL(2.5nM)的浓度。通过将10μL 5×激酶缓冲液(250mM HEPES，pH7.5，50μM Na3VO4，5mM DTT，10mM MgCl2，50mM MnCl2，0.05％BSA，0.25％吐温-20的水溶液)、20μL水、5μL 4μM生物素化的肽底物(Biot-Y397)的水溶液、5μL受试化合物的DMSO溶液和5μL重组酶溶液混合来制备反应混合物，于室温将其孵育30分钟。通过加入5μL 5μM ATP的水溶液引发酶反应，于37℃将该混合物孵育3小时。通过加入200μL检测混合物(1nM Eu-PT66，2.5μg/mL SA-(SL)APC，6.25mM EDTA在稀释缓冲液中的溶液)终止该反应，于室温孵育30分钟后，通过ARVOsx+L(Perkin Elmer)测定由铕至别藻蓝蛋白的FRET信号。将665nm与615nm的荧光强度的比值FRET信号来进行数据分析，以消除由受试化合物引起的颜色淬灭作用。将结果表示为酶活性的抑制百分数。将DMSO和0.5M EDTA分别用作0％和100％抑制的对照。通过非线性曲线拟合分析、使用OriginPro 6.1程序(OriginLab)来测定IC50值。
将Biot-Y397肽(Biotin-SETDDYAEIID铵盐)设计成具有与人的S392至D402区域(GenBank登记号L13616)相同的氨基酸序列并通过标准方法来制备。
纯化的重组六聚组氨酸标记的人FAK激酶结构域按照以下方法获得：从人胎盘Marathon-ReadyTM cDNA(Clontech，编号7411-1)中通过用5′PCR引物(ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC)和3′PCR引物(TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)进行PCR扩增来分离全长人FAKcDNA并将其亚克隆到pGEM-T载体(Promega，编号A3600)中。用AccIII消化后，将纯化的DNA片段用Klenow片段处理。将cDNA片段用BamHI消化，并将其克隆到pFastBacHTb质粒(Invitrogen Japan K.K.，Tokyo)中，所述质粒预先用BamHI和Stu I切割。对所得的质粒hFAK KD(M384-G706)/pFastBacHTb进行测序以确定其结构。所得的DNA编码364氨基酸蛋白质，所述蛋白质含有六聚组氨酸标记、间隔区和在N-末端的rTEV蛋白酶切割位点和在29至351位置的FAK激酶结构域(Met384-Gly706)。
使用MaxEfficacy DH10Bac大肠杆菌(E.coli)细胞将供体质粒转座到杆状病毒基因组中。通过Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)中所述的简单碱性裂解方案来制备杆粒DNA。根据由销售商(CellFECTIN，Invitrogen)提供的方案转染Sf9昆虫细胞。通过SDS-PAGE和免疫印迹法用抗人FAK单克隆抗体(克隆#77，来自Transduction Laboratories)来分析各溶解物中FAK的表达。
通过感染到Sf9细胞将显示出最高表达的病毒克隆进一步扩增。在ExpresSF+细胞(Protein Sciences公司，Meriden，CT，USA)中的表达产生高水平的蛋白质，其中降解很少。将细胞溶解物装到填充有硫酸镍并用50mM HEPES pH7.5、0.5M NaCl和10mM咪唑平衡的HiTrapTM螯合琼脂糖HP(Amersham Biosciences)柱上。将俘获的蛋白质用增加量的在HEPES缓冲液/NaCl中的咪唑进行洗脱，并通过用50mM HEPES pH7.5、10％甘油和1mM DTT渗析进行进一步纯化。
-适宜的FAK抑制剂包括WO 04/080980中公开的式(XV)化合物及其盐：
Figure A20058004688300321
其中
R0、R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C5-C10-芳基-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、未取代或取代的C5-C10-芳基、包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5或6元杂环基、羟基、C1-C8-烷氧基、羟基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、卤代-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的C5-C10-芳基-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的杂环基氧基或者未取代或取代的杂环基-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C5-C10-芳基磺酰基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基，或者
R0和R1、R1和R2和/或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；
R4是氢或C1-C8-烷基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、氰基或硝基；且
R7、R8、R9和R10各自独立地是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C5-C10-芳基-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、未取代或取代的C5-C10-芳基、包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5或6元杂环基、羟基、C1-C8-烷氧基、羟基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷氧基、卤代-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的C5-C10-芳基-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的杂环基氧基或者未取代或取代的杂环基-C1-C8-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C5-C10-芳基磺酰基、卤素、羧基、C1-C8-烷氧基羰基、未取代或取代的氨甲酰基、未取代或取代的氨磺酰基、氰基或硝基，其中R7、R8和R9相互独立地还可以是氢，或者
R7和R8、R8和R9和/或R9和R10与它们连接的碳原子一起形成包含0、1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元碳环或杂环；
A是C或N。
式(XV)的具体实例包括：
2-[5-溴-2-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N2-(4-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-N4-[2-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；和
2-{5-氯-2-[2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-N-异丙基-苯磺酰胺；
或其可药用盐。
另外的FAK抑制剂在Pfizer的WO 04/056786、Aventis的WO03/024967、AstraZeneca的WO 01/064655和WO 00/053595以及WO01/014402中被公开。
Janus激酶JAK1、JAK2、JAK3和TYK2是胞浆蛋白酪氨酸激酶，它们与趋化因子(例如CCR2、CCR5、CCR7、CXCR4)、干扰素和细胞因子(例如GM-CSF、促红细胞生成素、催乳素和白细胞介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-13等)的多种跨膜受体有关。配体与这些受体结合可激活有关的JAK成员，该激活是受体信号的细胞内传递的重要事件。JAK的激活可使包括转录因子家族信号转导子和转录激活子(STAT)在内的多个下游目标磷酸化。JAK的激活可调节特别是在造血室内的多个过程。JAK2的定向破坏可导致胎胚致命性地不能产生成熟红细胞，从而强调了JAK2在介导由促红细胞生成素生长因子受体进行的信号传导中的重要性。JAK2在乳腺的催乳素信号传导中的另外的作用也已有描述。JAK家族成员通过控制淋巴细胞和其它免疫调节细胞的发育和内稳态在调节炎症和免疫反应中也是重要的。JAK3(一种主要在T和B细胞中表达的酶)在T细胞的发育及其支持免疫反应的能力中发挥着特别关键的作用。JAK3信号传导的破坏与小鼠和人的重度联合免疫缺陷综合征(SCID)有关。
JAK3激酶抑制剂例如是在以下试验中IC50值＜5μM、优选＜1μM、更优选＜0.1μM的化合物：
用CTL/L和HT-2细胞进行的白细胞介素-2(IL-2)依赖性增殖试验：将IL-2依赖性小鼠T细胞系CTL/L和HT-2在补充有10％Fetal Clone I(HyClone)、50μM 2-巯基乙醇(31350-010)、50μg/mL庆大霉素(Gibco15750-037)、1mM丙酮酸钠(Gibco 11360-039)、非必需氨基酸(Gibco11140-035；100x)和250U/mL小鼠IL-2(按照Genzyme标准，X63-Ag8转染细胞的上层液，含有50′000U/mL小鼠IL-2)的RPMI 1640(Gibco 52400-025)中培养。将培养物以1∶40一周分裂2次。
使用前，用不含小鼠IL-2的培养基将细胞洗涤2次。在含有受试化合物的适宜稀释物(在含50U/mL小鼠IL-2的培养基中)的平底96孔组织培养板中以4000个CTL/L细胞/孔或2500个HT-2细胞/孔进行增殖试验。于37℃将CTL/L培养物孵育24小时，将HT-2培养物孵育48小时。加入1μCi3H-胸苷，另外孵育过夜，然后将细胞收集到纤维过滤器上，计数放射性。
人外周血单核细胞的白细胞介素-2依赖性增殖：从HLA型未知的血沉棕黄层(Blutspendezentrum，Kantonsspital，Basel，瑞士)中通过Ficoll分离人外周血单核细胞。将细胞以2×107个细胞/mL(90％FCS，10％DMSO)在冷冻管(Nunc)中于液氮中保存直至使用。
于37℃在湿润的CO2(7％)培养箱中、在costar瓶中以7×105个细胞/mL的浓度在含有RPMI 1640(Gibco，Pacely，England)的培养基中将细胞孵育4天，所述RPMI 1640补充有丙酮酸钠(1mM；Gibco)、MEM非必需氨基酸和维生素(Gibco)、2-巯基乙醇(50μM)、L-谷氨酰胺(2mM)、庆大霉素和青霉素/链霉素(100μg/mL；Gibco)、细菌用天冬酰胺(bacto asparagines)(20μg/mL；Difco)、人胰岛素(5μg/mL；Sigma)、人转铁蛋白(40μg/mL；Sigma)、选择性胎牛血清(10％，Hyclone Laboratories，Logan，UT)和100μg/mL植物血细胞凝集素。将细胞用含有10％FCS的RPMI 1640培养基洗涤2次，孵育2小时。离心后，将细胞加入含有白细胞介素-2(Chiron200U/mL)的上述培养基(不含植物血细胞凝集素)中，在适宜浓度的受试化合物的存在下以5×104个细胞/0.2mL的浓度将其分配到平底96孔组织培养板(Costar #3596)中，一式三份，于37℃孵育72小时。向后16小时的培养物中加入3H-胸苷(1μCi/0.2mL)。随后，收集细胞，通过闪烁计数器进行计数。
适宜的FAK激酶抑制剂例如包括
-如在美国专利号2003/0073719A1中公开的化合物，例如式(XVI)化合物
Figure A20058004688300361
其中
R2和R3各自独立地选自H、氨基、卤素、OH、硝基、羧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选被1至3个选自卤素、OH、羧基、氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C5-C9-杂芳基、C2-C9-杂环烷基、C3-C9-环烷基或C6-C10-芳基的基团取代，或者
R2和R3各自独立地是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C6-C10-芳基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C10-芳基磺酰基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-、C5-C9-杂芳基、C2-C9-杂环烷基或C6-C10-芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1至3个如下基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-CO-NH-、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-C1-C6-烷氧基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷氧基、苄氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、C2-C7-烷氧基羰基氨基、C6-C10-芳基-C2-C7-烷氧基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2氨基-C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、C2-C7-烷氧基羰基、C2-C7-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基-CO-NH-、氰基、C5-C9-杂环烷基、氨基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-NH-、(C1-C6-烷基)2氨基-CO-NH-、C6-C10-芳基氨基-CO-NH-、C5-C9-杂芳基氨基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C5-C9-杂芳基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基磺酰基、C6-C10-芳基磺酰基氨基、C6-C10-芳基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C5-C9-杂芳基或C2-C9-杂环烷基。
(XVI)化合物的实例例如包括：
甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3R，4R)-)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2-，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺；
{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]哌啶-1-基}-丁3-炔-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙烷-1-酮；
(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；或
(3R，4R)-N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
-另外的JAK抑制剂包括如在WO 02/092571中公开的化合物，例如式(XVII)化合物及其可药用盐：
其中
X是NR3或O；
n是0或1；
Ar1选自苯基、四氢萘次甲基(tetrahydronaphthenyl)、吲哚基、吡唑基、二氢茚基、1-氧代-2，3-二氢茚基或吲唑基，它们各自可以任选被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、羟基、氰基、C1-C8-烷氧基、CO2R8、CONR9R10、C1-C8-烷基-O-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-NR8-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-CONR8-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-CONR9R10、NR8CO-C1-C8-烷基、C1-C8-硫代烷基(thioalkyl)、C1-C8-烷基(本身任选被一个或多个OH或氰基或氟取代)或C1-C8-烷氧基；
R基团独立地是氢或C1-C8-烷基；
R1和R2独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、OH、芳基、Y(CR11 2)pNR4R5、Y(CR11 2)pCONR4R5Y(CR11 2)pCO2R6、Y(CR11 2)pOR6或Y(CR11 2)pR6，或者
R1和R2连接在一起作为-OCHO-或-OCH2CH2O-；
R11各自独立地是H、C1-C8-烷基、羟基或卤素；
p是0、1、2、3、4或5；
R3是H或C1-C8-烷基；
Y是氧、CH2或者NR7R3是氢或C1-C8-烷基；
R4和R5各自独立地是H、C1-C8-烷基，或者
R4和R5与它们连接的氮原子一起形成任选含有另外的O、S或NR6的4至7元饱和或芳香族杂环系统，或者
R4和R5中之一是H或C1-C8-烷基，而另一个是任选含有另外的O、S或N原子的5或6元杂环系统；
R6是H、C1-C8-烷基、苯基或苄基；
R7是H或C1-C8-烷基；
R8是H或C1-C8-烷基；
R9和R10各自独立地是氢或C1-C8-烷基。
-另外的JAK抑制剂的实例包括如在美国专利号2002/0055514 A1中公开的化合物，例如式(XVIII)化合物或其可药用盐，并且条件是R2-R5中至少一个是OH，
Figure A20058004688300391
其中
X是NH、NR11、S、O CH2或R11CH，其中R11是H、C1-C4-烷基或C1-C4-烷酰基；
R1-R8各自独立地是H、卤素、OH、巯基、氨基，硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，其中R1-R5中的2个与它们连接的苯基环一起可以任选形成稠环，例如形成萘基或四氢萘基环；另外，其中由R1-R5中的2个相邻基团形成的环可以任选被1、2、3或4个卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代，并且条件是R2-R5中至少一个是OH；且
R9和R10各自独立地是H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷酰基，或者
R9和R10一起是亚甲二氧基。
-另外的JAK抑制剂包括如在WO 04/052359中公开的化合物，例如式(XIX)化合物
Figure A20058004688300401
其中
n是1、2、3、4或5；
R1是H、CH3或CH2N(CH3)2；且
R3是CH2N(CH3)2。
式(XVI)-(XIX)的化合物可以以游离或盐的形式存在。式(XVI)-(XIX)的化合物的可药用盐的实例包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸盐；与有机酸形成的盐，例如乙酸盐或枸橼酸盐，或者适宜时，与金属如钠或钾形成的盐；与胺如三乙胺形成的盐；与二元氨基酸如赖氨酸形成的盐。
-另外的JAK抑制剂包括如在WO 03/048162中公开的化合物，例如非晶形和结晶形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈单枸橼酸盐。
-另外的JAK抑制剂包括如在WO 01/42246和WO 02/096909中公开的化合物，例如式(XX)化合物或其可药用盐
Figure A20058004688300402
其中
R1是式(XXI)基团
Figure A20058004688300403
其中
y是0、1或2；
R4选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中烷基、链烯基和炔基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、氰基、硝基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基或C1-C6-酰氨基取代，或者
R4是C3-C10-环烷基，其中环烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰氨基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、氰基、氰基-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、硝基、硝基-C1-C6-烷基或C1-C6-酰氨基取代；
R5是C2-C9-杂环烷基，其中杂环烷基必须被1至5个如下基团取代：羧基、氰基、氨基、氘、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷基氨基、氨基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH、C1-C6-烷基氨基-CO-、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-酰氧基-C1-C6-烷基、硝基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、硝基C1-C6-烷基、三氟甲基、三氟甲基-C1-C6-烷基、C1-C6-酰氨基、C1-C6-酰氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-酰氨基、氨基-C1-C6-酰基、氨基-C1-C6-酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-酰基、(C1-C6-烷基)2氨基-C1-C6-酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m-C1-C6-烷基、R15S(O)m  R16N、R15S(O)mR16N-C1-C6-烷基，
其中
m是0、1或2；且
R15和R16各自独立地选自氢或C1-C6-烷基，
或式(XXII)基团
其中
a是0、1、2、3或4；
b、c、e、f和g各自独立地是0或1；
d是0、1、2或3；
X是S(O)n(其中n是0、1或2)、氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y是S(O)n(其中n是0、1或2)或羰基；
Z是羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n是0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢或任选被如下基团取代的C1-C6-烷基：氘、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6-酰氧基、C1-C6-酰氨基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、氰基、氰基-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基-、硝基、硝基-C1-C6-烷基或C1-C6-酰氨基；
R12是羧基、氰基、氨基、氧代、氘、羟基、三氟甲基、C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH、C1-C6-烷基氨基-CO-、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基氨基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-酰氧基-C1-C6-烷基、硝基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、硝基-C1-C6-烷基、三氟甲基、三氟甲基-C1-C6-烷基、C1-C6-酰氨基、C1-C6-酰氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-酰氨基、氨基-C1-C6-酰基、氨基-C1-C6-酰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-酰基、(C1-C6-烷基)2氨基-C1-C6-酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-C1-C6-烷基-、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、C1-C6-烷基-S(O)m、C1-C6-烷基-S(O)m-C1-C6-烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m-C1-C6-烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N-C1-C6-烷基，其中
m是0、1或2；且
R15和R16各自独立地选自氢或C1-C6-烷基；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、氨基、卤代基、羟基、硝基、羧基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C10-环烷基，其中烷基、烷氧基或环烷基任选被1至3个选自卤代基、羟基、羧基、氨基-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C5-C9-杂芳基、C2-C9-杂环烷基、C3-C9-环烷基或C6-C10-芳基的基团取代，或者
R2和R3各自独立地是C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C6-C10-芳基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C10-芳基磺酰基、C1-C6-酰基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-、C5-C9-杂芳基、C2-C9-杂环烷基或C6-C10-芳基，其中杂芳基、杂环烷基和芳基任选被1至3个如下基团取代：卤代基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-CO-NH-、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-C1-C6-烷氧基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷氧基、苯甲氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷氧基羰基氨基、C1-C6-烷基氨基、(C1-C6-烷基)2氨基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2氨基-C1-C6-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、羧基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-CO-NH-、C1-C6-烷基-CO-NH-、氰基、C5-C9-杂环烷基、氨基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-NH-、(C1-C6-烷基)2氨基-CO-NH-、C6-C10-芳基氨基-CO-NH-、C5-C9-杂芳基氨基-CO-NH-、C1-C6-烷基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、(C1-C6烷基)2氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C5-C9-杂芳基氨基-CO-NH-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基磺酰基、C6-C10-芳基磺酰基氨基、C6-C10-芳基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C6-烷基、C5-C9-杂芳基或C2-C9-杂环烷基。
-另外的JAK抑制剂包括如在Cytopic的WO 02/060492中公开的化合物，例如式(XXIII)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、结晶形式或非立体异构体
Figure A20058004688300441
其中
X是碳或氮；
R1是C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C2-C10-烷基芳基、芳基或杂环基，或者
R1与N可以形成取代或未取代的杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、芳基和杂环基任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、氨基、羟基、羟基烷基、烷基酰胺、芳基酰胺、羟基烯丙基酰胺、次氮基、氨基烷基酰胺、次氮基芳基、烷氧基(特别是甲氧基)、杂环烷基，其中杂环是5至7元环并且其中杂原子是O、N或S；
R2选自C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C2-C10-烷基芳基、芳基、卤代基、OH或6至7元杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、芳基和杂环基任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、氨基、羟基、羟基烷基、烷基酰胺、芳基酰胺、羟基烷基酰胺、次氮基、氨基烷基酰胺、次氮基芳基、烷氧基(特别是甲氧基)、杂环烷基，其中杂环是5至7元环并且其中杂原子是O、N或S。
-另外的JAK抑制剂包括也如在cytopic的WO 02/060492中公开的化合物，例如式(XXIV)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、结晶形式或非立体异构体
Figure A20058004688300442
其中
R6是C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C2-C10-烷基芳基、芳基或杂环基；且
R7是C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C2-C10-烷基芳基、芳基、卤代基、OH或杂环基，其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、芳基和杂环基任选被1至3个选自如下的基团取代：卤代基、氨基、羟基、羟基烷基、烷基酰胺、芳基酰胺、羟基烷基酰胺、次氮基、氨基烷基酰胺、次氮基芳基、烷氧基(特别是甲氧基)、杂环烷基，其中杂环是5至7元环并且其中杂原子是O、N或S。
优选的JAK激酶抑制剂例如包括：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式、例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690,550)。
当引用以上的专利申请时，其各自的有关化合物的主题在此处被引入本申请作为参考。同样包括其中公开的其可药用的盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及以上公开的化合物的相应的晶体变体(当存在时)，例如溶剂化物、水合物和多晶型物。在本发明的组合中用作活性成分的化合物可以分别按照引用的文件中所述的方法来制备和施用。两种以上单独的如上文所述的活性成分的组合也在本发明的范围之内，即在本发明的范围之内的药物组合可以包括三种或三种以上的活性成分。
根据本发明的具体发现，提供了：
1.药物组合，该药物组合包含：
a)至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂的物质；和
b)至少一种JAK激酶抑制剂。
2.在需要其的受治疗者中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂的物质和至少一种JAK3激酶抑制剂(例如如上公开的那些)。
增殖性疾病的实例例如包括肿瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性。
3.如上文在1)下所定义的药物组合，该药物组合例如用于如上文在2)下所定义的方法。
4.如上文在1)下所定义的药物组合，该药物组合用于制备用于如上文在2)下所定义的方法的药物。
本发明的组合在如上文说明的方法中的功效可以在动物试验方法以及临床中、例如按照下文所述的方法来证明。
A.组合治疗
适宜的临床研究例如是在患有增殖性疾病的患者中的开放标记的剂量递增研究。这些研究特别证明了本发明的组合的活性成分的协同作用。对银屑病或多发性硬化症的有益作用可以通过本领域技术人员已知的这些研究的结果来直接测定。这些研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法和本发明的组合的作用。优选递增药物(a)的剂量直至达到最大耐受剂量，而药物(b)以固定剂量施用。或者，药物(a)以固定剂量施用而递增药物(b)的剂量。每名患者每日或间歇地接受药物(a)的剂量。在这些研究中可以测定治疗的效能，例如在12、18或24周后每6周通过评价症状得分来测定。
与仅应用本发明的组合中所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合不仅可产生有益的作用，例如协同治疗作用，如就减轻症状、延缓症状发展或抑制症状而言，而且还可产生另外的出人意料的有益作用，例如减少副作用、改善生活质量或减少发病。
另外的益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，不仅通常需要的剂量较小，而且剂量应用的频率也较低，这可以减少副作用的发生率或严重性。这与待治疗患者的期望和要求一致。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括给单个患者施用所选的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
本发明的一个目的是提供包含一定量的本发明组合的药物组合物，所述的量可联合治疗有效地靶向于或预防增殖性疾病。在该组合物中，药物(a)和药物(b)可以以一个组合的单位剂型或以两个单独的单位剂型一起、相继或单独施用。单位剂型还可以是固定组合。
用于单独施用药物(a)和药物(b)的本发明的药物组合物或者用于以固定组合施用的本发明的药物组合物(即包含至少两种组合组分(a)和(b)的单独盖仑组合物)可以按本身已知的方法来制备，它们是适于经肠内(例如口服或直肠)和胃肠道外施用于哺乳动物(恒温动物)、包括人的那些，它们仅包含治疗有效量的至少一种具有药理活性的组合组分，例如上文表明的，或者还包含一种或多种可药用的载体或稀释剂，特别是适于经肠内或胃肠道外应用的载体或稀释剂。
适宜的药物组合物例如含有约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的活性成分。用于组合疗法的经肠内或胃肠道外施用的药物制剂例如是单位剂型的那些，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂，或者安瓿剂。若无另外说明，这些药物制剂按本身已知的方法来制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来制备。应当理解：包含在各剂型的独立剂量中的组合组分的单位含量不一定本身构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必需的有效量。
具体而言，治疗有效量的本发明的组合的各组合组分可以同时或以任意顺序依次施用，组分可以单独或作为固定组合施用。例如，预防或治疗增殖性疾病的本发明的方法可以包括同时或以任意顺序依次施用联合治疗有效量的、优选协同有效量的(i)游离或可药用盐形式的第一种药物(a)和(ii)游离或可药用盐形式的药物(b)，例如，以与本文所述的量相一致的日剂量或间歇剂量施用。本发明的组合的单独的组合组分可以以分开或单一的组合形式在治疗期间的不同时间单独施用或者同时施用。此外，术语施用还涵盖使用在体内可转化为组合组分本身的组合组分的前药。因此，本发明可以理解为涵盖所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”也相应地被解释。
本发明的组合中所用的各组合组分的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗的病症的严重性而改变。因此，可根据包括施用途径以及患者的肾和肝功能在内的多种因素来选择本发明的组合的剂量方案。具有普通技术的医师或临床医师可以容易地确定并开出单一活性成分减轻、抵抗或阻止病症发展所需的有效量。获得在产生效能而没有毒性的范围内活性成分的浓度的最佳精度需要基于活性成分到达靶位有效性的动力学的方案。
药物(a)或(b)的日剂量当然可以根据多种因素如所选的化合物、所治疗的具体病症及所需效应而改变。但是，通常，作为单独剂量或分开剂量以约0.03至5mg/kg/日、特别是0.1-5mg/kg/日、例如0.1-2.5mg/kg/日的日剂量级别施用药物(a)可得到满意的结果。药物(a)和(b)可以通过任意常规途径来施用，特别是肠内施用(例如口服，例如以片剂、胶囊剂、饮用溶液的形式施用)或胃肠道外施用(例如以可注射溶液或混悬液的形式施用)。适于口服施用的单位剂型包含约0.02-50mg、通常为0.1-30mg活性成分如药物(a)或(b)，以及用于此的一种或多种可药用的稀释剂或载体。
药物(b)可以以0.5-1000mg的日剂量范围施用于人。适于口服施用的单位剂型包含约0.1-500mg活性成分以及用于此的一种或多种可药用的稀释剂或载体。
与仅应用本发明的组合中所用的药物活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合不仅可产生有益的作用，例如协同治疗作用，如就抑制血液学干细胞的无节制增殖或延缓白血病如CML或AML的发展或延缓肿瘤生长而言，而且还可产生另外的出人意料的有益作用，例如减少副作用、改善生活质量或减少发病。
另外的益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，不仅通常需要的剂量较小，而且剂量应用的频率也较低，或者可以用于减少副作用的发生率。这与待治疗患者的期望和要求一致。
本发明的组合在抑制白血病细胞增殖来治疗白血病中的功效例如可以在使用Bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验中按照如下方法来证明：
将Bcr-Abl转染的32D细胞(32D pGD p210 Bcr-Abl；Bazzoni等人，JClin Invest，第98卷，第2期，第521-528页(1996))在RPMI 1640(BioConcept，Allschwil，瑞士；目录号1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺中培养。将10000个细胞以50μL/孔接种在平底96孔组织培养板中。仅加入完全培养基(对于对照)或加入化合物的系列3倍稀释物至终体积为100μL，一式三份，在37℃、5％CO2下将细胞孵育65-72小时。以10μL/孔加入细胞增殖试剂WST-1(Roche Diagnostics GmbH；目录号1 664 807)，然后于37℃孵育2小时。在440nm处测定颜色的发展，其取决于活细胞的量。将各化合物的作用计算为对于对照细胞(100％)所得到的值(OD440)的抑制百分数并对化合物浓度作图。从剂量效应曲线中通过图解外推法计算IC50。
可以将抑制32D-Bcr-Abl细胞生长的化合物对IL-3依赖性32D wt细胞进一步进行试验，以证明化合物对Bcr-Abl激酶的特异性并排除化合物的毒性。
按照具有以下变动的上述方法用本发明的组合进行使用Bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验。以固定比例将两种组合组分混合。将该混合物或单独组合组分的3倍系列稀释物加入到如上所述的接种在96孔组织培养板中的细胞中。使用CalcuSyn(用于一种或多种药物的剂量效应分析仪软件)(由Biosoft销售，Cambridge)评价本发明的组合对32D-Bcr-Abl细胞增殖的作用并将其与单独的组合组分的作用进行比较。
优选其中JAK抑制剂选自如下化合物的组合：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式，例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690,550)，及它们的组合。
在另一个优选的实施方案中，Bcr-Abl、Flt-3和RAF激酶抑制剂选自：N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺；
1-[4-(4-乙基-哌嗪基-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；
[4，7′]联异喹啉基-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺；
(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺；
[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺；及其组合。
B.所治疗的疾病
术语“增殖性疾病”包括但不限于肿瘤、银屑病、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性。
术语血液学恶性疾病特别指白血病，特别是表达Bcr-Abl、c-Kit或Flt-3的那些，包括但不限于慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病(ALL)、特别是费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)以及耐STI57I的白血病。
术语“实体瘤疾病”特别表示卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和一般的胃肠道癌、宫颈癌、肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈部癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。
因此，可抑制所提到的蛋白激酶活性、特别是上下文所提到的酪氨酸蛋白激酶的本发明的组合可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。蛋白激酶依赖性疾病特别是增殖性疾病，优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和多种头颈部肿瘤以及白血病)。它们能够引起肿瘤消退和阻止肿瘤转移的形成及转移(还有微小转移)的生长。此外，它们还可以用于表皮过度增殖(例如银屑病)、前列腺增生和用于治疗瘤形成、特别是上皮性质的瘤形成、例如乳腺癌。还可能使用本发明的组合来治疗在数种或特别是一种酪氨酸蛋白激酶参与的情况下的免疫系统疾病；此外，本发明的组合还可以用于治疗其中通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自具体提到那些的酪氨酸蛋白激酶的信号传递所参与的中枢或外周神经系统疾病。
Flt-3(FMD-样酪氨酸激酶)特别在造血祖细胞以及淋巴样和髓细胞系的祖细胞中表达。Flt-3基因的异常表达已经在成人和儿童白血病、包括AML(急性髓性白血病)、AML伴有三系脊髓发育不良(AML/TMDS)、ALL、CML(慢性髓性白血病)和骨髓发育不良综合征(MDS)中有文献证明，因此，这些疾病是优选的用式(I)化合物所治疗的疾病。在约25-30％患有AML的患者中已经发现了在Flt-3中的激活突变。因此，有越来越多的证据表明Flt-3在人白血病中的作用，而本发明的组合作为Flt-3抑制剂可特别用于治疗这种类型的疾病(见Tse等人，Leukemia，第15卷，第7期，第1001-1010页(2001)；Tomoki等人，Cancer Chemother Pharmacol，第48卷，增刊第1期，第S27-S30页(2001)；Birkenkamp等人，Leukemia，第15卷，第12期，第1923-1921页(2001)；Kelly等人，Neoplasia，第99卷，第1期，第310-318卷(2002))。
在CML中，造血干细胞(HSC)中相互平衡的染色体易位产生Bcr-Abl杂合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。由于ABL编码在调节细胞增殖、粘着和细胞凋亡中发挥着重要作用的被紧密调节的蛋白酪氨酸激酶，所以Bcr-Abl融合基因作为组成性活性激酶编码，该激酶可使HSC转化产生显示出克隆样增生异常、与骨髓基质粘着的能力降低和对诱变刺激的细胞凋亡响应降低的表现型，这使其能够渐进地累积更多的恶性转化。所得的粒细胞不能发育成成熟的淋巴细胞并被释放进入循环，导致成熟细胞缺乏和对感染的敏感性增加。Bcr-Abl的ATP竞争性抑制剂已经被描述可阻止激酶激活促有丝分裂和抗细胞凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致Bcr-Abl表现型细胞的死亡并由此提供抗CML的有效治疗。因此，可用作Bcr-Abl抑制剂的本发明的组合特别适用于治疗与其过表达有关的疾病，特别是白血病，例如白血病如CML或ALL。
本发明的组合的RAF激酶的抑制性质使其可用作治疗剂来治疗特征为MAP激酶信号传导途径异常的增殖性疾病，特别是特征为RAF激酶过表达或RAF激酶激活突变的多种癌症，例如具有突变的B-RAF的黑素瘤，特别是其中突变的B-RAF是V599E突变体的黑素瘤。本发明还提供了用本发明的组合来治疗特征为MAP激酶信号传导途径异常的其它病症、特别是其中B-RAF发生突变的病症、例如具有突变的B-RAF的良性Nevi moles的方法。
通常，特征为通过MAP激酶信号传导途径的过度信号传导的疾病是增殖性疾病，特别是特征为RAF激酶活性增加的癌症，例如过表达野生型B-或C-RAF激酶的癌症或表达激活突变体RAF激酶、例如突变体B-RAF激酶的癌症。其中突变的RAF激酶已经被发现的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、腺癌、肉瘤、乳腺癌和肝癌。突变的B-RAF激酶在多数黑素瘤中是特别普遍的。
根据本发明，从患者中取出患病组织的样品，例如由于活组织检查或切除而取出样品，对样品进行检验以确定该组织是否产生了突变体RAF激酶、例如突变体B-RAF激酶或是否过表达了野生型RAF激酶、例如野生型B-或C-RAF激酶。如果试验表明在患病组织中产生了突变体RAF激酶或过表达了RAF激酶，则可通过施用有效RAF抑制量的本文所述的RAF抑制剂化合物来治疗该患者。
另外，根据本发明，还有本文所述的本发明的组合在制备用于治疗黑素瘤的药物中的用途，该用途包括：(a)检验来自患者的黑素瘤组织以确定黑素瘤组织是否表达了突变体RAF激酶或过表达了野生型RAF激酶；和(b)如果发现黑素瘤组织过表达了野生型RAF激酶或表达了激活突变体B-RAF激酶，则使用有效RAF激酶抑制量的本发明的组合来治疗该患者。
但是，还可能使用RAF激酶抑制化合物来向下调节MAP激酶信号传导途径，如果级联中的另一种激酶是途径中过度信号传导的原因的话。因此，本发明还涉及治疗这样的疾病，其特征在于对病因有作用的MAP激酶信号传导途径中的过度信号传导，而不是在于RAF激酶的激活突变或RAF激酶的过表达。
本发明的组合主要抑制血管的生长，因此，它们例如可有效地抵抗与血管生成失控有关的多种疾病，特别是由眼新生血管形成所引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性；银屑病；成血管细胞瘤(haemangioblastoma)，例如血管瘤；肾小球膜细胞增殖性紊乱，例如慢性或急性肾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化；血栓形成性微血管病综合征或移植排斥；或者特别是炎性肾病，例如肾小球肾炎，特别是膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化；粥样化；动脉再狭窄；自身免疫性疾病；糖尿病；子宫内膜异位；慢性哮喘；以及特别是肿瘤性疾病(实体瘤，还有白血病和其它血液学恶性疾病)，例如特别是乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。本发明的组合可抑制肿瘤的生长并特别适于阻止肿瘤的转移性播散和微小转移的生长。
内源性FAK信号传导的抑制可使游动性降低和在一些情况下引起细胞死亡。另一方面，通过外源性表达增强FAK信号传导可增加细胞的游动性和从ECM中传递细胞存活信号。此外，FAK还在浸润性和转移性上皮癌、间充质癌、甲状腺癌和前列腺癌中被过表达。因此，FAK抑制剂可能是抗肿瘤生长和转移的药物。因此，这些化合物被表明例如可预防和/或治疗受肿瘤性疾病、特别是乳腺肿瘤、肠(结肠和直肠)癌、胃癌和卵巢癌及前列腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、黑素瘤、膀胱肿瘤和头颈部癌侵袭的脊椎动物、更特别是哺乳动物。
本发明涉及治疗骨髓瘤、特别是对常规化学治疗抵抗的骨髓瘤的方法。如本文所用的术语“骨髓瘤”涉及由在骨髓中通常发现的类型的细胞所形成的肿瘤。如本文所用的术语“多发性骨髓瘤”表示浆细胞的播散性恶性赘生物，其特征为多发性骨髓肿瘤病灶和分泌M组分(一种单克隆免疫球蛋白片段)，与导致骨痛、病理性骨折、高钙血症和正色性正常红细胞性贫血的泛发性溶骨性病变有关。多发性骨髓瘤通过使用常规和高剂量的化学治疗是不能治愈的。本发明涉及治疗骨髓瘤、特别是对常规化学治疗抵抗的骨髓瘤的方法。
本发明的一个优选的实施方案是用于治疗骨髓瘤、特别是多发性骨髓瘤的RAF抑制剂和JAK激酶抑制剂的组合。最特别优选用于治疗骨髓瘤、特别是多发性骨髓瘤的RAF抑制剂和JAK激酶抑制剂的组合，其中所述RAF抑制剂选自：(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺、[4，7′]联异喹啉基-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺、(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺、[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺及它们的组合，且所述JAK激酶抑制剂选自：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式，例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690,550)。

Claims (9)

1.药物组合，该药物组合包含：
a)至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、FAK和RAF激酶抑制剂的物质；和
b)至少一种亚型选择性或亚型非选择性JAK激酶抑制剂。
2.在需要其的受治疗者中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的至少一种选自Bcr-Abl、Flt-3、FAK和RAF激酶抑制剂的物质和至少一种JAK3激酶抑制剂。
3.根据权利要求1的药物组合，该药物组合用于权利要求2的方法。
4.根据权利要求1的药物组合，该药物组合用于制备用于权利要求2的方法的药物。
5.根据权利要求1的药物组合，其中物质a)选自：
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺；
1-[4-(4-乙基-哌嗪基-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；
[4，7′]联异喹啉基-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺；
(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺；
[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；和
N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，及它们的组合。
6.根据权利要求1的药物组合，其中物质b)选自：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式，例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690，550)，及它们的组合。
7.根据权利要求2的方法，其中物质a)选自：
N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰-氨基]-2-甲基-苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺；
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；
N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺；
1-[4-(4-乙基-哌嗪基-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-脲；
(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；
[4，7′]联异喹啉基-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺；
(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺；和[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺；
2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；和
N3-[4-(4-吗啉-4-基-环己基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，及它们的组合。
8.根据权利要求2的方法，其中物质b)选自：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)-4-甲基3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式，例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690，550)，及它们的组合。
9.治疗骨髓瘤的方法，该方法包括施用RAF抑制剂和JAK激酶抑制剂的组合，其中RAF抑制剂选自：(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺、[4，7′]联异喹啉基-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺、(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺、[4，7′]联异喹啉基-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺及它们的组合，并且JAK激酶抑制剂选自：N-苄基-3，4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P97)，和3-{(3R，4R)4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或盐形式，例如其单枸橼酸盐(还称为CP-690，550)，及它们的组合。
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