KR20220099970A

KR20220099970A - Cdk2 억제제로서의 이환식 아민

Info

Publication number: KR20220099970A
Application number: KR1020227015476A
Authority: KR
Inventors: 조슈아 험멜; 메이중 쉬; 민 예; 잉난 천; 마가렛 파바타; 이본 로; 잉다 예; 전우 리; 딩-취안 쳰; 사라 윈터톤; 카이중 샤오; 량싱 우; 원칭 야오
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2019-10-11
Filing date: 2020-10-09
Publication date: 2022-07-14
Also published as: TW202128684A; CL2022000922A1; DOP2022000077A; PE20221905A1; AR120184A1; US20210107901A1; WO2021072232A1; CA3157681A1; BR112022006977A2; JOP20220087A1; CR20220170A; EP4041731A1; CO2022004595A2; CN115298177A; AU2020364007A1; ECSP22029193A; MX2022004390A; IL292116A; JP2022551668A; US11851426B2

Abstract

본 출원은 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)의 억제제인 이환식 아민, 이의 약학 조성물, 및 이를 이용한 암 치료 방법을 제공한다.

Description

CDK2 억제제로서의 이환식 아민

본 출원은 2019년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/914,114호의 우선권 이익을 청구하며, 그 전체가 참고로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하고 있으며 그 전체가 참고로 포함된다. 2020년 10월 2일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 20443-0634WO1_SL.txt이고 크기는 15.3킬로바이트이다.

기술분야

본 출원은 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)를 억제하고 암 치료에 유용한 이환식 아민에 관한 것이다.

배경

사이클린 의존성 키나제(CDK)는 세린/트레오닌 키나제 패밀리이다. 사이클린으로 알려진 조절 서브유닛과 이종이량체화되면 CDK는 완전히 활성화되고 세포 주기 진행 및 세포 분열을 비롯한 주요 세포 공정을 조절한다(Morgan, D. O., Annu Rev Cell Dev Biol, 1997. 13: 261-91). 제어되지 않은 증식이 암 세포의 특징이다. CDK 활성의 탈조절은 세포 주기의 비정상적인 조절과 연관되며 거의 모든 형태의 인간 암에서 검출된다(Sherr, C.J., Science, 1996. 274(5293): 1672-7).

CDK2는 CDK2 활성의 탈조절이 다양한 인간 암에서 빈번하게 일어나므로 특히 관심의 대상이다. CDK2는 G1/S 전환 및 S 상 진행을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다. 사이클린 E(CCNE)와의 복합체로, CDK2는 망막모세포종 포켓 단백질 패밀리 구성원(p107, p130, pRb)을 인산화하여, E2F 전사 인자의 탈억제, G1/S 전환 관련 유전자의 발현 및 G1 상에서 S 상으로의 전환을 야기한다(Henley, S.A. and F.A. Dick, Cell Div, 2012, 7(1): p. 10). 이는 차례로 DNA 합성, 복제 및 중심체 복제를 허용하는 내인성 기질을 인산화하는 CDK2/사이클린 A의 활성화를 가능하게 한다(Ekholm, S.V. and S.I. Reed, Curr Opin Cell Biol, 2000. 12(6): 676-84). CDK2 경로는 주로 CCNE1의 증폭 및/또는 과발현 및 CDK2 내인성 억제제(예, p27)를 불활성화하는 돌연변이를 통해 각각 종양형성에 영향을 미치는 것으로 보고되었다(Xu, X., et al., Biochemistry, 1999. 38(27): 8713-22).

CCNE1 카피수 증가 및 과발현은 난소암, 위암, 자궁내막암, 유방암 및 기타 암에서 확인되었으며 이러한 종양에서 좋지 않은 결과와 연관되었다(Keyomarsi, K., et al., N Engl J Med, 2002. 347(20): 1566-75; Nakayama, N., et al., Cancer, 2010. 116(11): 2621-34; Au-Yeung, G., et al., Clin Cancer Res, 2017. 23(7): 1862-1874; Rosen, D.G., et al., Cancer, 2006. 106(9): 1925-32). CCNE1의 증폭 및/또는 과발현은 또한 보고에 따르면 HER2+ 유방암에서 트라스투주맙 내성 및 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 CDK4/6 억제제에 대한 내성에 기여한다(Scaltriti, M., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2011. 108(9): 3761-6; Herrera-Abreu, M.T., et al., Cancer Res, 2016. 76(8): 2301-13). CDK2를 표적으로 하는 다양한 접근은 세포 주기 정지 및 종양 성장 억제를 유도하는 것으로 나타났다(Chen, Y.N., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1999. 96(8): 4325-9; Mendoza, N., et al., Cancer Res, 2003. 63(5): 1020-4). 또한 보고에 따르면 CDK2의 억제는 전임상 모델에서 내성 HER2+ 유방 종양에서 트라스투주맙 치료에 대한 감수성을 회복시킨다(Scaltriti, 상기 참조).

이러한 데이터는 탈조절된 CDK2 활성과 연관된 암에서 신약 개발을 위한 잠재적인 표적으로 CDK2를 고려하는 근거를 제공한다. 지난 10년 동안 CDK 선택적 억제제의 개발에 대한 관심이 증가했다. 상당한 노력에도 불구하고, 현재까지 CDK2를 표적으로 하는 승인된 제제는 없다(Cicenas, J., et al., Cancers (Basel), 2014. 6(4): p. 2224-42). 따라서, 특히 CDK2를 표적으로 하는 새로운 활성 프로파일을 갖는 CDK 억제제를 발견하는 것이 여전히 필요하다. 본 출원은 이러한 요구 사항 등에 대한 것이다.

개요

본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며,

상기 식 중, 구성원은 본원에서 정의되어 있다.

본 발명은 추가로 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 CDK2를 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, CDK2를 억제하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에게 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2를 억제하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 환자에게 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 발명은 본원에서 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.

본 발명은 본원에서 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.

본 출원은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,

상기 식 중,

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

----는 단일 또는 이중 결합이고;

X는 N이고, Y는 C이고, 고리

는

이거나;

X는 C이고, Y는 N이고, 고리

는

이고;

Z는 CR² 또는 N이고;

고리 모이어티 A는 C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;

고리 모이어티 B는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 고리 모이어티 B는 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬의 포화 또는 부분 포화 고리의 고리 구성원에서 화학식 (I)의 -NH- 기에 부착되고;

R¹은 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, SR^a1, NHOR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)NR^c1(OR^a1), C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)R^b1, NR^c1S(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)(=NR^e1)R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, OS(O)(=NR^e1)R^b1, OS(O)₂R^b1, S(O)(=NR^e1)R^b1, SF₅, P(O)R^f1R^g1, OP(O)(OR^h1)(ORⁱ¹), P(O)(OR^h1)(ORⁱ¹), 및 BR^j1R^k1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e1은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f1 및 R^g1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h1 및 Rⁱ¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j1 및 R^k1은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j1 및 R^k1은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬기를 형성하고;

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, SR^a11, NHOR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)NR^c11(OR^a11), C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, C(=NR^e11)R^b11, C(=NR^e11)NR^c11R^d11, NR^c11C(=NR^e11)NR^c11R^d11, NR^c11C(=NR^e11)R^b11, NR^c11S(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)R^b11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)(=NR^e11)R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)R^b11, S(O)NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, S(O)₂NR^c11R^d11, OS(O)(=NR^e11)R^b11, OS(O)₂R^b11, S(O)(=NR^e11)R^b11, SF₅, P(O)R^f11R^g11, OP(O)(OR^h11)(ORⁱ¹¹), P(O)(OR^h11)(ORⁱ¹¹), 및 BR^j11R^k11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c11 및 R^d11은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b11은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e11은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f11 및 R^g11은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^h11 및 Rⁱ¹¹은 각각 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j11 및 R^k11은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j11 및 R^k11은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^1B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a12, SR^a12, NHOR^a12, C(O)R^b12, C(O)NR^c12R^d12, C(O)NR^c12(OR^a12), C(O)OR^a12, OC(O)R^b12, OC(O)NR^c12R^d12, NR^c12R^d12, NR^c12NR^c12R^d12, NR^c12C(O)R^b12, NR^c12C(O)OR^a12, NR^c12C(O)NR^c12R^d12, C(=NR^e12)R^b12, C(=NR^e12)NR^c12R^d12, NR^c12C(=NR^e12)NR^c12R^d12, NR^c12C(=NR^e12)R^b12, NR^c12S(O)NR^c12R^d12, NR^c12S(O)R^b12, NR^c12S(O)₂R^b12, NR^c12S(O)(=NR^e12)R^b12, NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12, S(O)R^b12, S(O)NR^c12R^d12, S(O)₂R^b12, S(O)₂NR^c12R^d12, OS(O)(=NR^e12)R^b12, OS(O)₂R^b12, S(O)(=NR^e12)R^b12, SF₅, P(O)R^f12R^g12, OP(O)(OR^h12)(ORⁱ¹²), P(O)(OR^h12)(ORⁱ¹²), 및 BR^j12R^k12로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a12, R^c12, 및 R^d12는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c12 및 R^d12는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b12는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e12는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f12 및 R^g12는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h12 및 Rⁱ¹²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j12 및 R^k12는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j12 및 R^k12는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

R²는 H, D, 할로, CN, OH, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬, 티오, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, 카바밀, C_1-4 알킬카바밀, 디(C_1-4 알킬)카바밀, 카복시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 알킬카보닐아미노, C_1-4 알콕시카보닐아미노, C_1-4 알킬아미노카보닐옥시, C_1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-4 알킬아미노설포닐, 디(C_1-4 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-4 알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-4 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C_1-4 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R³은 H, D, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a41, SR^a41, NHOR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)NR^c41(OR^a41), C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, C(=NR^e41)R^b41, C(=NR^e41)NR^c41R^d41, NR^c41C(=NR^e41)NR^c41R^d41, NR^c41C(=NR^e41)R^b41, NR^c41S(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)R^b41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)(=NR^e41)R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)R^b41, S(O)NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, S(O)₂NR^c41R^d41, OS(O)(=NR^e41)R^b41, OS(O)₂R^b41, S(O)(=NR^e41)R^b41, SF₅, P(O)R^f41R^g41, OP(O)(OR^h41)(ORⁱ⁴¹), P(O)(OR^h41)(ORⁱ⁴¹), 및 BR^j41R^k41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c41 및 R^d41은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e41은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f41 및 R^g41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h41 및 Rⁱ⁴¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j41 및 R^k41은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j41 및 R^k41은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^4B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a42, SR^a42, NHOR^a42, C(O)R^b42, C(O)NR^c42R^d42, C(O)NR^c42(OR^a42), C(O)OR^a42, OC(O)R^b42, OC(O)NR^c42R^d42, NR^c42R^d42, NR^c42NR^c42R^d42, NR^c42C(O)R^b42, NR^c42C(O)OR^a42, NR^c42C(O)NR^c42R^d42, C(=NR^e42)R^b42, C(=NR^e42)NR^c42R^d42, NR^c42C(=NR^e42)NR^c42R^d42, NR^c42C(=NR^e42)R^b42, NR^c42S(O)NR^c42R^d42, NR^c42S(O)R^b42, NR^c42S(O)₂R^b42, NR^c42S(O)(=NR^e42)R^b42, NR^c42S(O)₂NR^c42R^d42, S(O)R^b42, S(O)NR^c42R^d42, S(O)₂R^b42, S(O)₂NR^c42R^d42, OS(O)(=NR^e42)R^b42, OS(O)₂R^b42, S(O)(=NR^e42)R^b42, SF₅, P(O)R^f42R^g42, OP(O)(OR^h42)(ORⁱ⁴²), P(O)(OR^h42)(ORⁱ⁴²), 및 BR^j42R^k42로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c42 및 R^d42는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b42는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e42는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f42 및 R^g42는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h42 및 Rⁱ⁴²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j42 및 R^k42는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j42 및 R^k42는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^4C는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a43, SR^a43, NHOR^a43, C(O)R^b43, C(O)NR^c43R^d43, C(O)NR^c43(OR^a43), C(O)OR^a43, OC(O)R^b43, OC(O)NR^c43R^d43, NR^c43R^d43, NR^c43NR^c43R^d43, NR^c43C(O)R^b43, NR^c43C(O)OR^a43, NR^c43C(O)NR^c43R^d43, C(=NR^e43)R^b43, C(=NR^e43)NR^c43R^d43, NR^c43C(=NR^e43)NR^c43R^d43, NR^c43C(=NR^e43)R^b43, NR^c43S(O)NR^c43R^d43, NR^c43S(O)R^b43, NR^c43S(O)₂R^b43, NR^c43S(O)(=NR^e43)R^b43, NR^c43S(O)₂NR^c43R^d43, S(O)R^b43, S(O)NR^c43R^d43, S(O)₂R^b43, S(O)₂NR^c43R^d43, OS(O)(=NR^e43)R^b43, OS(O)₂R^b43, S(O)(=NR^e43)R^b43, SF₅, P(O)R^f43R^g43, OP(O)(OR^h43)(ORⁱ⁴³), P(O)(OR^h43)(ORⁱ⁴³), 및 BR^j43R^k43으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a43, R^c43, 및 R^d43은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c43 및 R^d43은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b43은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e43은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f43 및 R^g43은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h43 및 Rⁱ⁴³은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j43 및 R^k43은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j43 및 R^k43은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R⁵는 H, D, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5, OS(O)₂R^b5, S(O)(=NR^e5)R^b5, SF₅, P(O)R^f5R^g5, OP(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), P(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), 및 BR^j5R^k5로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5 및 R^d5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e5는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f5 및 R^g5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R^h5 및 Rⁱ⁵는 각각 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j5 및 R^k5는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j5 및 R^k5는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^5A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)NR^c51(OR^a51), C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, C(=NR^e51)R^b51, C(=NR^e51)NR^c51R^d51, NR^c51C(=NR^e51)NR^c51R^d51, NR^c51C(=NR^e51)R^b51, NR^c51S(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)R^b51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)(=NR^e51)R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)R^b51, S(O)NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, S(O)₂NR^c51R^d51, OS(O)(=NR^e51)R^b51, OS(O)₂R^b51, S(O)(=NR^e51)R^b51, SF₅, P(O)R^f51R^g51, OP(O)(OR^h51)(ORⁱ⁵¹), P(O)(OR^h51)(ORⁱ⁵¹), 및 BR^j51R^k51로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c51 및 R^d51은 이들이 부착된 N 원자와 함께 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^b51은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e51은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f51 및 R^g51은 H, C_1-6 알킬, C_1-6알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h51 및 Rⁱ⁵¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j51 및 R^k51은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j51 및 R^k51은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^5B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a52, SR^a52, NHOR^a52, C(O)R^b52, C(O)NR^c52R^d52, C(O)NR^c52(OR^a52), C(O)OR^a52, OC(O)R^b52, OC(O)NR^c52R^d52, NR^c52R^d52, NR^c52NR^c52R^d52, NR^c52C(O)R^b52, NR^c52C(O)OR^a52, NR^c52C(O)NR^c52R^d52, C(=NR^e52)R^b52, C(=NR^e52)NR^c52R^d52, NR^c52C(=NR^e52)NR^c52R^d52, NR^c52C(=NR^e52)R^b52, NR^c52S(O)NR^c52R^d52, NR^c52S(O)R^b52, NR^c52S(O)₂R^b52, NR^c52S(O)(=NR^e52)R^b52, NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52, S(O)R^b52, S(O)NR^c52R^d52, S(O)₂R^b52, S(O)₂NR^c52R^d52, OS(O)(=NR^e52)R^b52, OS(O)₂R^b52, S(O)(=NR^e52)R^b52, SF₅, P(O)R^f52R^g52, OP(O)(OR^h52)(ORⁱ⁵²), P(O)(OR^h52)(ORⁱ⁵²), 및 BR^j52R^k52로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a52, R^c52, 및 R^d52는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c52 및 R^d52는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b52는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e52는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f52 및 R^g52는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h52 및 Rⁱ⁵²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j52 및 R^k52는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j52 및 R^k52는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^5C는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a53, SR^a53, NHOR^a53, C(O)R^b53, C(O)NR^c53R^d53, C(O)NR^c53(OR^a53), C(O)OR^a53, OC(O)R^b53, OC(O)NR^c53R^d53, NR^c53R^d53, NR^c53NR^c53R^d53, NR^c53C(O)R^b53, NR^c53C(O)OR^a53, NR^c53C(O)NR^c53R^d53, C(=NR^e53)R^b53, C(=NR^e53)NR^c53R^d53, NR^c53C(=NR^e53)NR^c53R^d53, NR^c53C(=NR^e53)R^b53, NR^c53S(O)NR^c53R^d53, NR^c53S(O)R^b53, NR^c53S(O)₂R^b53, NR^c53S(O)(=NR^e53)R^b53, NR^c53S(O)₂NR^c53R^d53, S(O)R^b53, S(O)NR^c53R^d53, S(O)₂R^b53, S(O)₂NR^c53R^d53, OS(O)(=NR^e53)R^b53, OS(O)₂R^b53, S(O)(=NR^e53)R^b53, SF₅, P(O)R^f53R^g53, OP(O)(OR^h53)(ORⁱ⁵³), P(O)(OR^h53)(ORⁱ⁵³), 및 BR^j53R^k53으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a53, R^c53, 및 R^d53은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;

동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c53 및 R^d53은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b53은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e53은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^f53 및 R^g53은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^h53 및 Rⁱ⁵³은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^j53 및 R^k53은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;

동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j53 및 R^k53은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^G는 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알케닐, C_2-3 알키닐, C_1-3 할로알킬, 시아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 디(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-3 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐옥시, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 디(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, SR^a1, C (O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐, 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b11은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a12, C(O)R^b12, C(O)NR^c12R^d12, C(O)OR^a12, OC(O)R^b12, NR^c12R^d12, NR^c12C(O)R^b12, NR^c12S(O)₂R^b12, S(O)2R^b12, S(O)₂NR^c12R^d12로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a12, R^c12, 및 R^d12는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b12는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b11은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^1B는 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a12는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^b11은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a11은 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-4 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, D 및 O-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, 할로, OH, C_1-3 알콕시 및 C_1-3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

R¹은 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 또는 NR^c1R^d1이며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 D, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬은 각각 1개, 2개, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a11은 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

일부 실시형태에서,

R¹은 H 또는 OR^a1이고;

각각의 R^a1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 OH, C_1-3 알콕시 및 C_1-3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되고, R^a1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐, 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

R^a1은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, CF₃CH₂-, CHF₂CH₂-. CF₃CH₂CH₂-, CHF₂CF₂CH₂-, CH₃OCH₂CH₂-, CD₃CD₂-, (CH₃)₂-CD-, (CD₃)₂-CH-, (CD₃)₂-CD-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 3-디플루오로메틸사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3,3-디플루오로사이클로펜틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 테트라하이드로-1H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, 3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, MeO-C(O)-피페리딘-4-일, 사이클로프로필-CH₂-, 사이클로부틸-CH₂-, 1-트리플루오로메틸사이클로부틸-CH₂-, 사이클로펜틸-CH₂-, 및 (테트라하이드로푸란-3-일)-CH₂-로부터 선택되고;

R^c1은 H이고;

R^d1은 페닐이고;

각각의 R^1A는 할로, CN, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되고, R^a1은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, CF₃CH₂-, CHF₂CH₂-. CF₃CH₂CH₂-, CHF₂CF₂CH₂-, CH₃OCH₂CH₂-, CD₃CD₂-, (CH₃)₂-CD-, (CD₃)₂-CH-, (CD₃)₂-CD-, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 3-디플루오로메틸사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 사이클로펜틸, 3,3-디플루오로사이클로펜틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 테트라하이드로-1H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, 3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로푸란-3-일, MeO-C(O)-피페리딘-4-일, 사이클로프로필-CH₂-, 사이클로부틸-CH₂-, 1-트리플루오로메틸사이클로부틸-CH₂-, 사이클로펜틸-CH₂-, 및 (테트라하이드로푸란-3-일)-CH₂-로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되고, R^a1은 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 테트라하이드로-1H-피란-4-일, 사이클로프로필-CH₂-, (테트라하이드로푸란-3-일)-CH₂-, CH₃OCH₂CH₂-, CF₃CH₂- 및 CHF₂CH₂-이다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 각각의 R^1A는 할로, CN 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 및 2-플루오로-3-시아노-페닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 각각의 R^1A는 할로, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3-플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1일, (4-트리플루오로메틸)피페리딘-1-일, 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 3-(디플루오로메틸)피롤리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 2-메틸피페리디닐, 3-(트리플루오로메틸)피페리디닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 및 (2-메톡시에틸)피페라진-1-일로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 SR^a1로부터 선택되고, R^a1은 C_1-3 알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 SR^a1로부터 선택되고, R^a1은 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 NR^c1R^d1로부터 선택되고, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로 H 및 페닐로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 NR^c1R^d1로부터 선택되고, R^c1은 H이고 R^d1은 페닐이다.

일부 실시양태에서, R¹은 OR^a1이다.

일부 실시양태에서, R¹은 OR^a1이고 R^a1은 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R²는 H, 할로, CN, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R²는 H 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R²는 H 또는 F이다.

일부 실시양태에서, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 B는 단환식 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 B는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 B는 피페리디닐이다.

일부 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.

일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.

일부 실시양태에서, n은 0이다.

일부 실시양태에서, n은 1이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, 할로, C_1-3 알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H, F, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R³은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^4A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a41, SR^a41, NHOR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a41, R^c41, 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4B는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a42, C(O)R^b42, C(O)NR^c42R^d42, C(O)OR^a42, OC(O)R^b42, OC(O)NR^c42R^d42, NR^c42R^d42, NR^c42C(O)R^b42, NR^c42C(O)OR^a42, NR^c42C(O)NR^c42R^d42, NR^c42S(O)₂R^b42, NR^c42S(O)₂NR^c42R^d42, S(O)₂R^b42, 및 S(O)₂NR^c42R^d42로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4C는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a43, C(O)R^b43, C(O)NR^c43R^d43, C(O)OR^a43, OC(O)R^b43, NR^c43R^d43, NR^c43C(O)R^b43, NR^c43S(O)₂R^b43, S(O)₂R^b43, 및 S(O)₂NR^c43R^d43으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a43, R^c43, 및 R^d43은 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b43은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^4A는 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a41, SR^a41, NHOR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4B는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a42, C(O)R^b42, C(O)NR^c42R^d42, C(O)OR^a42, NR^c42R^d42, NR^c42C(O)R^b42, NR^c42C(O)OR^a42, NR^c42C(O)NR^c42R^d42, NR^c42S(O)₂R^b42, NR^c42S(O)₂NR^c42R^d42, S(O)₂R^b42, 및 S(O)₂NR^c42R^d42로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b42는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^4A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4B는 H, 할로, CN, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, OR^a42, 및 NR^c42R^d42로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 R^b42는 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^4A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 R^b41은 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^4A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OR^a41, 및 NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a41, R^c41, 및 R^d41은 H 및 C_1-3 알킬, 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b41은 독립적으로 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R⁴는 R^4A로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, R^4A는 NR^c41R^d41이고, R^c41 및 R^d41은 각각 독립적으로 H, C_1-3 알킬, 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 에틸(메틸)아미노프로필, 이소프로필(메틸)아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 4-에틸(메틸)아미노부틸, 및 2,2-디플루오로에틸아미노부틸로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각의 R^4A는 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 및 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고, 각각의 R^4A는 C_1-3 알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 피라졸-4-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 모르폴린-4-일-C_1-4 알킬, 피페리디닐-C_1-4 알킬, 피페라지닐-C_1-4 알킬, 피롤리디닐-C_1-4 알킬로부터 선택되며, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 (피롤리딘-1-일)CH₂CH₂, -(피롤리딘-3-올)CH₂CH₂-, (피롤리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (3-디플루오로메틸피롤리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂CH₂-, (피페리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (4-메틸피페라진-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (4-에틸피페라진-1-일)CH₂CH₂CH₂-, 및 4-모르폴리노부틸로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 에틸(메틸)아미노프로필, 이소프로필(메틸)아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 4-에틸(메틸)아미노부틸, 2,2-디플루오로에틸아미노부틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, (피롤리딘-1-일)CH₂CH₂, -(피롤리딘-3-올)CH₂CH₂-, (피롤리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (3-디플루오로메틸피롤리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂CH₂-, (피페리딘-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (4-메틸피페라진-1-일)CH₂CH₂CH₂-, (4-에틸피페라진-1-일)CH₂CH₂CH₂-, 및 4-모르폴리노부틸로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 피리딘-4-일, 또는 1H-피라졸-4-일이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 1H-피라졸-4-일이다.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 1H-피라졸-4-일이고 고리 모이어티 B는 하기로부터 선택된다:

및

.

일부 실시양태에서, 고리 모이어티 A는 1H-피라졸-4-일이고 고리 모이어티 B는 피페리디닐이다.

일부 실시양태에서, p는 0, 1, 또는 2이다.

일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.

일부 실시양태에서, p는 0이다.

일부 실시양태에서, p는 1이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, OR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H, C_1-3 알킬 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 CH₃ 또는 NH₂로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H 및 아미노로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 각각의 R⁵는 H 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서,

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

각각의 R^5A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, 및 S(O)₂NR^c51R^d51로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b51은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^5B는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a52, SR^a52, NHOR^a52, C(O)R^b52, C(O)NR^c52R^d52, C(O)OR^a52, OC(O)R^b52, OC(O)NR^c52R^d52, NR^c52R^d52, NR^c52C(O)R^b52, NR^c52C(O)OR^a52, NR^c52C(O)NR^c52R^d52, NR^c52S(O)₂R^b52, NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52, S(O)₂R^b52, 및 S(O)₂NR^c52R^d52로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a52, R^c52, 및 R^d52는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b52는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^5A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, 및 S(O)₂NR^c51R^d51로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b51은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

각각의 R^5A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a51, 및 NR^c51R^d51로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 R^b51은 독립적으로 C_1-3 알킬이다.

일부 실시형태에서,

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

고리 모이어티 B는 단환식 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;

R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a12는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H, 할로, CN, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택되고;

각각의 R³은 H, 할로, C_1-3 알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b42는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^a52, R^c52, 및 R^d52는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

일부 실시형태에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b51은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;

일부 실시형태에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

고리 모이어티 B는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;

R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3-알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1이며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a12는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환된다.

각각의 R^5A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, 및 S(O)₂NR^c51R^d51로부터 독립적으로 선택되고;

일부 실시형태에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 0, 1 또는 2이고;

R¹은 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

일부 실시형태에서,

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

고리 모이어티 A는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;

고리 모이어티 B는 피페리디닐이고;

R¹은 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 또는 NR^c1R^d1이며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되며;

각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬, 및 C(O)O-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬 및 C(O)O-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, D 및 O-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H 또는 할로이고;

각각의 R³은 H, F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^b42는 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵는 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, OR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H 및 C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b51은 독립적으로 C_1-3 알킬이다.

일부 실시형태에서,

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

고리 모이어티 A는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;

고리 모이어티 B는 피페리디닐이고;

R¹은 H 또는 OR^a1이고;

각각의 R^a1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^1A는 H, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H 또는 할로이고;

각각의 R³은 H, F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^b51은 독립적으로 C_1-3 알킬이다.

일부 실시형태에서,

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

고리 모이어티 A는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;

고리 모이어티 B는 피페리디닐이고;

R¹은 H 또는 OR^a1이고;

각각의 R^a1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고

각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1B는 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^a12는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H 또는 할로이고;

각각의 R³은 H, F, 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^b51은 독립적으로 C_1-3 알킬이다.

일부 실시형태에서,

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

고리 모이어티 A는 1개 또는 2개의 N 고리 형성 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;

고리 모이어티 B는 피페리디닐이고;

R¹은 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^1A는 D, 할로, CN, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 H 또는 F이고;

각각의 R³은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4A는 H, C_1-6 알킬, OH 및 NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵는 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서,

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

고리 모이어티 B는 피페리디닐이고;

R¹은 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^1A는 C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OH, C_1-3 알콕시 및 C_1-3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 H 또는 F이고;

각각의 R³은 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^4A는 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 II).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IIa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IIb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 III).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IIIa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IIIb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,

(화학식 IV)

상기 식 중,

X¹은 결합, CH₂, 또는 CH₂CH₂이고; 그리고

X²는 결합 또는 CH₂이다.

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 V).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 Va).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 Vb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Vc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 Vc).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 Vd의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 Vd).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VI).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIc).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIIa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIIIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIIIa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIIIb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIIIc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 VIIIc).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IXa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IXa).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IXb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IXb).

일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IXc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

(화학식 IXc).

일부 실시양태에서, Z는 CR²이다.

일부 실시양태에서, Z는 N이다.

일부 실시양태에서, X는 N이고; Y는 C이다.

일부 실시양태에서, X는 C이고; Y는 N이다.

일부 실시양태에서, Z는 N이고, X는 N이고, Y는 C이다.

일부 실시양태에서, Z는 N이고, X는 C이고, Y는 N이다.

일부 실시양태에서, Z는 CR²이고, X는 N이고, Y는 C이다.

일부 실시양태에서, Z는 CR²이고, X는 C이고, Y는 N이다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같이, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴", "페닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로아릴" 치환기 또는 "-C_1-4 알킬-" 및 "알킬렌" 연결기의 탄소 원자에 부착된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소 원자는 임의로 중수소 원자로 대체된다.

명료함을 위해 별도의 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 특정 특징은 단일 실시양태에서 조합되어 제공될 수도 있음이 추가로 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 명세서의 여러 곳에서, 2가 연결 치환기가 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 2가 연결 치환기는 연결 치환기의 정방향 및 역방향 형태 둘 다를 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R")_n-은 -NR(CR'R")_n- 및 -(CR'R")_nNR-을 모두 포함한다. 구조가 연결기를 분명히 요구하는 경우 해당 기에 대해 나열된 마쿠시(Markush) 변수가 연결기로 이해된다.

n이 정수인 용어 "n원"은 전형적으로 고리 형성 원자의 수가 n인 모이어티에서의 고리 형성 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬기의 예이다.

본원에서 사용되는 문구 "임의로 치환된"은 비치환되거나 치환된 것을 의미한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 화학적으로 접근 가능한 임의의 위치에 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되어 치환기로 대체된 것을 의미한다. 단일 2가 치환기, 예를 들어 옥소는 2개의 수소 원자를 대체할 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되고, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 초래한다는 것을 이해해야 한다.

본원에서 사용되는 용어 "~로부터 독립적으로 선택되는"은 변수 또는 치환기의 각 발생이 적용 가능한 목록으로부터 각 경우에 독립적으로 선택됨을 의미한다.

본원에서 사용되는 문구 "각 '변수'가 ~로부터 독립적으로 선택된다"는 "각 경우에 '변수'가 ~로부터 선택된다"와 실질적으로 동일한 것을 의미한다.

임의의 변수(예를 들어, R^G)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 공식에서 두 번 이상 나타나는 경우 각 경우의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 치환된 것으로 나타난 경우, 상기 기는 임의로 최대 4개의 R^G 기로 치환될 수 있고 R^G는 각각의 경우에 R^G의 정의로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태에서, 임의로 다중 치환기가 다음과 같은 형태로 지정되는 경우:

치환기 R은 고리 상에서 p회 발생할 수 있고, R은 각각의 경우에 상이한 모이어티일 수 있음이 이해되어야 한다. 각각의 R 기는 (CH₂)_n 수소 원자 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 위의 예에서 Q가 CH₂, NH 등이라고 하는 경우와 같이 변수 Q가 수소를 포함하도록 정의되어야 하는 경우, 위의 예에서 R과 같은 임의의 부동 치환기가 Q 변수의 수소뿐만 아니라 고리의 다른 불변 성분에 있는 수소를 대체할 수 있다.

정의 전반에 걸쳐 용어 "C_n-m"은 종결점을 포함하는 범위를 나타내며, n 및 m은 정수이고 탄소수를 나타낸다. 예는 C_1-3, C_1-4, C_1-6 등을 포함한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는, 본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬"은 n개 내지 m개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 모이어티의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(n-Pr), 이소프로필(i-Pr), n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 고급 동족체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "C_n-m 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n개 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 모이어티는 2개 내지 6개, 2개 내지 4개, 또는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "C_n-m 알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖고 n개 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 모이어티는 2개 내지 6개, 2개 내지 4개, 또는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소를 갖는다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시(예를 들어, n-부톡시 및 tert-부톡시) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 화학식 -NH₂의 기를 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개의 융합 고리를 가짐)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "C_n-m 아릴"은 n개 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다.

본원에서 사용된 바와 같은 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로는 F, Cl 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 할로는 F이다. 일부 실시양태에서, 할로는 Cl이다.

본원에서 사용된 바와 같은 "C_n-m 할로알콕시"는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬기를 지칭한다. 할로알콕시기의 예는 OCF₃ 및 OCHF₂를 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시기는 단지 플루오르화된다. 일부 실시양태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, "s"는 알킬기 내의 탄소 원자의 수이고, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 할로알킬기는 단지 플루오르화된다. 일부 실시양태에서, 할로알킬의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 플루오로알킬"은 1개의 플루오로 원자 내지 2s+1개의 플루오로 원자를 갖는 알킬기를 지칭하고, "s"는 알킬기 내의 탄소 원자의 수이고, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 플루오로알킬기의 예는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CH₂F 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "티오"는 화학식 -SH의 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알콕시카보닐의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬카보닐의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬카보닐아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)O(C_n-m 알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알콕시카보닐아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬설포닐아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH₂기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂NH(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노설포닐의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노설포닐"은 화학식 -S(O)₂N(알킬)₂기를 지칭하며, 각각의 알킬기는 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노설포닐의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH₂기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂NH(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노설포닐아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노설포닐아미노"는 화학식 -NHS(O)₂N(알킬)₂기를 지칭하며, 각각의 알킬기는 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노설포닐아미노의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 본원에서 사용되는 용어 "아미노카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH₂기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬아미노카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)NH(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노카보닐아미노의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "디(C_n-m 알킬)아미노카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)N(알킬)₂기를 지칭하며, 각각의 알킬기는 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노카보닐아미노의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬카바밀"은 화학식 -C(O)-NH(알킬)기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬카바밀의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬티오"는 화학식 -S-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬티오의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬설피닐"은 화학식 -S(O)-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬설피닐의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬설포닐"은 화학식 -S(O)₂-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬설포닐의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "시아노-C_n-m 알킬"은 화학식 -(C_n-m 알킬렌)-CN기를 지칭하며, 알킬렌기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "시아노-C_1-6 알킬"은 화학식 -(C_1-6 알킬렌)-CN기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "시아노-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-CN기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "HO-C_n-m 알킬"은 화학식 -(C_n-m 알킬렌)-OH기를 지칭하며, 알킬렌기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "HO-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-OH기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알콕시-C_o-p 알킬"은 화학식 -(C_n-m 알킬렌)-O(C_o-p 알킬)기를 지칭하며, 알킬렌기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖고 알킬기는 o개 내지 p개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬"은 화학식 -(C_1-6 알킬렌)-O(C_1-6 알킬)기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬"은 화학식 -(C_1-3 알킬렌)-O(C_1-3 알킬)기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 화학식 -C(O)OH기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "디(C_n-m-알킬)아미노"는 화학식 -N(알킬)₂기를 지칭하며, 2개의 알킬기는 각각 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "디(C_n-m-알킬)카바밀"은 화학식 -C(O)N(알킬)₂기를 지칭하며, 2개의 알킬기는 각각 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬카바밀의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "C_n-m 알킬카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-알킬기이며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬카보닐옥시의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 "아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH₂의 기이다.

본원에서 사용된 "C_n-m 알킬아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-NH-알킬기이며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노카보닐옥시의 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 "디(C_n-m 알킬)아미노카보닐옥시"는 화학식 -OC(O)-N(알킬)₂기이며, 각각의 알킬기는 독립적으로 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 디알킬아미노카보닐옥시의 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같은 "C_n-m 알콕시카보닐아미노"는 화학식 -NHC(O)-O-알킬기를 지칭하며, 알킬기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "카바밀"은 화학식 -C(O)NH₂기를 지칭한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)-기를 지칭한다.

본원에서 사용된 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알케닐기를 포함하는 비방향족 고리형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐)기, 스피로사이클, 및 가교된 고리(예를 들어, 가교된 바이사이클로알킬기)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기 의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다(예를 들어, C(O) 또는 C(S)). 또한 사이클로알킬의 정의는 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 갖는 모이어티를 포함한다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 형성 탄소(즉, C_3-10)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C_3-10 단환식 또는 이환식 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C_3-7 단환식 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C_4-7 단환식 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 C_4-10 스피로사이클 또는 가교된 사이클로알킬(예를 들어, 가교된 바이사이클로알킬기)이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카닐, 쿠반, 아다만탄, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 스피로[3.3]헵타닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.

본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3, 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5원 내지 10원 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5~6 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 고리-형성 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리-형성 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리-형성 헤테로원자 또는 1개의 고리-형성 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기가 하나 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴(예, 1,2,3-트리아졸릴), 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 퓨리닐, 트리아지닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 1,5-나프티리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 옥사디아졸릴(예, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 1,2-디하이드로-1,2-아조보리닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 비방향족 고리(포화 또는 부분 불포화 고리)를 갖는 단환식 또는 다환식 헤테로사이클을 지칭하며, 헤테로사이클로알킬의 고리 형성 탄소 원자 중 하나 이상이 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 하나 이상의 옥소 또는 설피도(예를 들어, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)₂ 등)에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 및 다환식(예를 들어, 2개의 융합된 고리를 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 단환식 및 다환식 4원 내지 10원, 4원 내지 7원 및 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 스피로사이클 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다.

또한 헤테로사이클로알킬의 정의는 비방향족 헤테로사이클릭 고리에 융합된(즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체를 포함한다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 7개의 고리-형성 원자, 4 내지 6개의 고리-형성 원자 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 갖는다.

일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 형성 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 단환식, 이환식, 또는 삼환식 헤테로사이클로알킬이고, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 형성 탄소 또는 헤테로원자는 하나 이상의 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 이환식 헤테로사이클로알킬이고, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자는 하나 이상의 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클로알킬이고, 1개, 2개 또는 3개의 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자는 하나 이상의 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O, S 및 B로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 하나 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환식 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.

헤테로사이클로알킬기의 예는 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라하이드로피란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피리졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤자자펜, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 디아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 옥사바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 디아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 옥사바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아자아다만타닐, 디아자아다만타닐, 옥사-아다만타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 디아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사-아자스피로[3.3]헵타닐, 아자스피로[3.4]옥타닐, 디아자스피로[3.4]옥타닐, 옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 디아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.4]노나닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사-아자스피로[4.4]노나닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.5]데카닐, 디아자스피로[4.4]노나닐, 옥사-디아자스피로[4.4]노난일 등을 포함한다.

본원에서 사용된 "C_o-p 사이클로알킬-C_n-m 알킬-"은 화학식 사이클로알킬-알킬렌-기를 지칭하며, 사이클로알킬은 o개 내지 p개의 탄소 원자를 갖고 알킬렌 연결기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 "C_o-p 아릴-C_n-m 알킬-"은 화학식 아릴-알킬렌-기를 지칭하며, 아릴은 o개 내지 p개의 탄소 고리 구성원을 갖고 알킬렌 연결기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 "헤테로아릴-C_n-m 알킬-"은 화학식 헤테로아릴-알킬렌-기를 지칭하며, 알킬렌 연결기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클로알킬-C_n-m 알킬-"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬렌-기를 지칭하며, 알킬렌 연결기는 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 연결기를 지칭한다. "알킬렌기"의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 연결기를 지칭한다. "알케닐렌기"의 예는 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 2-부텐-1,4-디일, 3-펜텐-1,5-디일, 3-헥센-1,6-디일, 3-헥센-1,5-디일 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐렌"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 연결기를 지칭한다. "알키닐렌기"의 예는 프로핀-1,3-디일, 2-부틴-1,4-디일, 3-펜틴-1,5-디일, 3-헥신-1,6-디일, 3-헥신-1,5-디일 등을 포함한다.

본원에서 사용된 "알킬 연결기"는 2가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 연결기("알킬렌기")이다. 예를 들어, "C_o-p 사이클로알킬-C_n-m 알킬-", "C_o-p 아릴-C_n-m 알킬-", "페닐-C_n-m 알킬-", "헤테로아릴-C_n-m 알킬-" 및 "헤테로사이클로알킬-C_n-m 알킬-"은 알킬 연결기를 함유한다. "알킬 연결기" 또는 "알킬렌기"의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1, 1-디일 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소(예를 들어, C=O 또는 C(O))에 부착되는 경우 카보닐기를 형성하거나 질소 또는 황 헤테로원자에 부착되는 경우 니트로소, 설피닐 또는 설포닐기를 형성하는 2가 치환기로서의 산소 원자(즉, =O)를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "~로부터 독립적으로 선택되는"은 변수 또는 치환기의 각각의 발생이 적용 가능한 목록으로부터 각 경우에 독립적으로 선택됨을 의미한다.

특정 위치에서 정의 또는 실시양태는 특정 고리(예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리 등)를 나타낸다. 달리 표시되지 않는 한, 이러한 고리는 원자의 원자가를 초과하지 않는 한 모든 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 피리딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.

본원에서 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체는 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법은, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의해 당업계에 알려져 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본원에서 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 개시내용의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (R)-배위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (S)-배위를 갖는다. 본원에서 제공된 화학식(예를 들어, 화학식 I, II 등)은 화합물의 입체이성질체를 포함한다.

화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 알려진 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학 활성 염 형성 유기산인 키랄 분해 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분해제는 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산, 예를 들어 β-캄포설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민의 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.

라세미 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 컬럼 상 용리에 의해 수행할 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 제공된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환으로 발생한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 프로토트로픽 호변이성질체를 포함한다. 프로토트로픽 호변이성질체의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍 및 양성자가 헤테로고리 시스템의 두 개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리 형태, 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 2-하이드록시피리딘 및 2-피리돈, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형 상태에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.

모든 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 성분과 함께 발견되거나 단리될 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물의 제조는 예를 들어 원하는 반응의 촉매 작용 또는 산 부가 염과 같은 염 형태의 형성에 영향을 미치기 위해 산 또는 염기의 첨가를 수반할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 본원에서 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본원에서 제공된 화합물 또는 이의 염의 중량의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.

본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 본원에서 확인된 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

"약학적으로 허용 가능한"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

본 출원은 또한 본원에서 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직한다. 적합한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977))에 기재되어 있으며, 이는 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

합성

당업자에 의해 이해될 바와 같이, 이의 염 및 입체이성질체를 포함하는 본원에서 제공된 화합물은 알려진 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 아래의 반응식에 제공된 것과 같은 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.

본원에서 기재된 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본원에서 사용된 "주변 온도" 또는 "실온" 또는 "r.t."라는 표현은 당업계에서 이해되며 일반적으로 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭하며, 이는 약 반응이 일어나는 방의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도이다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌(Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6^th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006))에 기재되어 있다.

반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시선), 질량 분광법과 같은 분광 수단 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링할 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법에 의해 당업자에 의해 정제될 수 있다.

하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 반응식에 도시된 제조가 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형되거나 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.

화학식 1-5의 화합물은 반응식 1에 나타낸 공정을 사용하여 합성할 수 있다. 적절한 아릴 할라이드 1-1 및 보론산/에스테르 1-2의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응으로 화학식 1-3의 화합물을 얻었다. 전이 금속(Pd 및 Cu를 포함하나 이에 제한되지 않음) 촉매된 C-N 결합 형성 반응은 화학식 1-5의 화합물을 제공하였다.

반응식 1.

화학식 2-10의 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 공정을 사용하여 합성할 수 있다. 화합물 2-1을 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트 2-2로 친핵성 치환하여 중간체 화합물 2-3을 얻었다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드/DIPEA를 사용한 2-3의 고리화는 아미노바이사이클릭 코어 2-4를 제공할 수 있다. 화합물 2-4 및 보론산/에스테르 2-5의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응으로 화학식 2-6의 화합물을 얻었다. 화합물 2-6의 샌드마이어 브롬화는 아릴 브로마이드 2-7을 생성했으며, 이는 전이 금속 촉매된 C-N 결합 형성 반응 조건 하에 아미노 화합물 2-8과 반응하여 화합물 2-10을 제공할 수 있었다. 대안적으로, 화학식 2-10의 화합물은 환원성 아민화 프로토콜을 사용하여 아미노 화합물 2-6으로부터 직접 생성할 수 있다.

반응식 2.

화학식 3-10의 화합물은 반응식 3에 나타낸 공정을 사용하여 합성할 수 있다. 화합물 3-1을 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트 3-2로 친핵성 치환하여 중간체 화합물 3-3을 얻었다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드/DIPEA를 사용한 3-3의 고리화는 아미노바이사이클릭 코어 3-4를 제공할 수 있다. 화합물 3-4및 보론산/에스테르 3-5의 팔라듐-촉매 교차 커플링 반응으로 화학식 3-6의 화합물을 얻었다. 화합물 3-6의 샌드마이어 브롬화는 아릴 브로마이드 3-7을 생성했으며, 이는 전이 금속 촉매 C-N 결합 형성 반응 조건 하에 아미노 화합물 3-8과 반응하여 화합물 3-10을 제공할 수 있었다. 대안적으로, 화학식 3-10의 화합물은 환원성 아민화 프로토콜을 사용하여 아미노 화합물 3-6으로부터 직접 생성할 수 있다.

반응식 3.

사용 방법

본 개시내용의 화합물은 CDK2를 억제할 수 있고, 따라서 근본적인 병리가 CDK2에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 질환은 암 및 기타 증식 장애가 있는 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 사용하여 생체내에서 개체 또는 환자의 치료를 제공한다. 화학식 I 또는 본원에서 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 CDK2 키나제 활성을 활성화하는 이상을 갖는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 사용된다. 여기에는 난소암, 자궁 암육종 및 유방암과 같은 CCNE1의 증폭 또는 과발현 및 유방암 및 흑색종과 같은 p27불활성화를 특징으로 하는 질환(예를 들어, 암)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 인간 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플에서 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 사전에 결정되었다. 대안적으로, 화학식 I 또는 본원에서 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 아래에 기재된 대로 다른 제제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 시험관내에서 종양 세포를 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 또는 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 개체 또는 환자에서 CCNE1 증폭 및 과발현으로 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 또는 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체를 종양 세포의 성장 억제를 필요로 하는 개체 또는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, CDK2를 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, CDK2를 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2를 억제하는 방법이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을 (암 치료를 필요로 하는) 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하는 난소암 또는 유방암이다.

일부 실시양태에서, 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 또는 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 과발현과 연관된다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 N-myc 증폭된 신경모세포종 세포(Molenaar, et al., Proc Natl Acad Sci USA 106(31): 12968-12973 참조) K-Ras 돌연변이 폐암(Hu, S., et al., Mol Cancer Ther, 2015. 14(11): 2576-85 참조, 및 FBW7 돌연변이 및 CCNE1 과발현을 갖는 암(Takada, et al., Cancer Res, 2017. 77(18): 4881-4893 참조)이다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 편평상피세포 암종, 폐 선암종, 췌장 선암종, 유방 침윤성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액성 낭선암종, 위 선암종, 식도 암종, 방광 요로상피 암종, 중피종, 또는 육종이다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 선암종, 유방 침윤성 암종, 자궁 암육종, 난소 장액성 낭선암종, 또는 위 선암종이다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 선암종, 암종 또는 낭선암종이다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 자궁암, 난소암, 위암, 식도암, 폐암, 방광암, 췌장암 또는 유방암이다.

일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다.

일부 실시양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 CCNE1의 증폭 또는 과발현을 특징으로 하는 난소암 또는 유방암이다.

일부 실시양태에서, 유방암은 화학치료법 또는 방사선치료법 내성 유방암, 내분비 내성 유방암, 트라스투주맙 내성 유방암, 또는 CDK4/6 억제에 대한 원발성 또는 후천적 내성을 나타내는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행성 또는 전이성 유방암이다.

본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평상피세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 암을 포함하는 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물은 또한 전이성 암의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종(예를 들어, 전이성 악성 흑색종, BRAF 및 HSP90 억제-내성 흑색종), 신장암(예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암(예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암(예, 비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 편평상피세포 두경부암, 요로상피암(예, 방광) 및 고 미세부수체 불안정성 암(MSI^high)을 포함한다. 추가로, 본 개시내용은 그의 성장이 본 개시내용의 화합물을 사용하여 억제될 수 있는 난치성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 고형 종양(예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등), 혈액암(림프종, 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 등의 백혈병), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종(여포성 림프종 포함, 재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포성 림프종 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 담관암종, 담관암, 삼중 음성 유방암, 횡문근육종, 소세포 폐암, 평활근육종, 간세포 암종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 뇌암, 뇌 종양, 성상세포종, 신경모세포종, 신경섬유종, 기저세포암종, 연골육종, 상피양 육종, 안구암, 나팔관암, 위장관암, 위장관 기질 종양, 털세포 백혈병, 내장암, 섬세포암, 구강암, 입암(mouth cancer), 인후암, 후두암, 입술암, 중피종, 목암, 비강암, 안암, 안구 흑색종, 골반암, 직장암, 신세포 암종, 침샘암, 부비동암, 척추암, 혀암, 관상 암종, 요도암 및 요관암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 겸상적혈구병 및 겸상적혈구 빈혈을 치료하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 징후는 혈액암, 육종, 폐암, 위장관암, 비뇨생식기암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과 암, 피부암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예를 들어 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종(재발 또는 난치성 NHL 및 재발성 여포성 림프종 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환(예, 원발성 골수섬유증(PMF), 진성 적혈구증가증(PV) 및 본태성 혈소판증가증(ET)), 골수이형성 증후군(MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종(T-ALL) 및 다발성 골수종(MM)을 포함한다.

예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과종종 및 기형종을 포함한다.

예시적인 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 기관지 암종, 편평상피세포 폐암, 미분화 소세포 폐암, 미분화 대세포 폐암, 선암종, 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종 과오종, 및 중피종을 포함한다.

예시적인 위장관암은 식도암(편평상피세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 생체선암종), 소장암(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장암을 포함한다.

예시적인 비뇨생식기암은 신장암(선암종, 윌름종양[신모세포종]), 방광암 및 요도암(편평상피세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종), 및 고환암(정소암종, 기형종, 배아 암종), 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다.

예시적인 간암은 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 포함한다.

예시적인 골암은, 예를 들어 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 골연골종, 뼈연골종(뼈연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 골골종 및 거대세포종양을 포함한다.

예시적인 신경계 암은 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 기형 골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 생식세포종(송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수암(신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 뿐만 아니라 신경모세포종 및 레미테-두클로스(Lhermitte-Duclos)병을 포함한다.

예시적인 부인과 암은 자궁암(자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소암(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 분류되지 않은 암종), 과립막 수막 세포 종양, 세르톨리-레이디그(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 생식이상종, 악성 기형종), 외음부암(편평상피세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명 세포 암종, 편평상피세포 암종, 보트로이드 육종(배아 횡문근육종), 및 나팔관암(암종)을 포함한다.

예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 편평상피세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 적응증은 겸상적혈구병(예를 들어, 겸상적혈구 빈혈), 삼중-음성 유방암(TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암 및 요로상피 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 실시양태는 만족스러운 약리학적 프로파일 및 독성 프로파일, 대사 및 약동학적 특성, 용해도 및 투과도와 같은 유망한 생물약학적 특성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 적절한 생물약학적 특성의 결정은 예를 들어 세포에서 세포독성의 결정 또는 잠재적 독성을 결정하기 위한 특정 표적 또는 채널의 억제와 같은 당업자의 지식 범위 내에 있음이 이해될 것이다.

상호 교환적으로 사용되는 "개체", "환자" 및 "대상체"라는 용어는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하는 모든 동물 및 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

"치료 유효량"이라는 문구는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 억제(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생 정지); 및 (2) 질환의 완화; 예를 들어, 질환의 중증도 감소와 같이 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 완화(즉, 병리 및/또는 증상의 역전) 중 하나 이상을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에서 언급된 임의의 질환의 발병 위험을 방지하거나 감소시키는 데; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 발병 위험을 방지하거나 감소시키는 데 유용하다.

병용 치료법

I. 암 치료법

암 세포의 성장과 생존은 여러 신호전달 경로의 기능장애에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하여 그러한 병태를 치료하는 것이 유용하다. 하나 초과의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 수반된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적으로 하는 것은 세포 집단에서 발생하는 약물 내성의 가능성을 감소시키고/시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.

예를 들어 화학치료제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제, 면역항암제, 대사 효소 억제제, 케모카인 수용체 억제제 및 포스파타제 억제제와 같은 하나 이상의 추가 약학 제제 및 Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF, FAK와 같은 표적 치료제 및 CDK4/6 키나제 억제제, 예를 들어 WO 2006/056399에 기재된 것들이 CDK2-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 치료 항체와 같은 다른 제제는 CDK2-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가 약학 제제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, CDK2 억제제는 BCL2 억제제 또는 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여되거나 사용된다.

본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 질환, 예컨대 암 및 본원에서 기재된 기타 질환 또는 장애의 치료를 위한 하나 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료법으로 치료할 수 있는 질환 및 적응증의 예는 본원에서 기재된 것을 포함한다. 암의 예는 고형 종양 및 액체 종양 및 혈액암과 같은 비고형 종양을 포함한다. 감염의 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 암 치료를 위해 하기 키나제의 하나 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, BCL2, CDK4/6, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IDH2, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, PI3K(알파, 베타, 감마, 델타 및 다중 또는 선택적), CSF1R, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, PARP, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, TAM 키나제(Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 암 또는 감염의 치료를 위해 하기 억제제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 암 및 감염의 치료를 위해 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제(FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, 페미가티닙(INCB54828), INCB62079), EGFR 억제제(ErB-1 또는 HER-1로도 알려져 있음(예, 에를로티닙, 게피티닙, 반데타닙, 오르시머티닙, 세툭시맙, 네시투무맙 또는 파니투무맙), VEGFR 억제제 또는 경로 차단제(예를 들어, 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 레고라페닙, 포니티닙, 카보잔티닙, 반데타닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-애플리버셉트), PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 루카파립, 벨리파립 또는 니라파립), JAK 억제제(JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙 또는 바리시티닙, JAK1, 예를 들어 이타시티닙(INCB39110), INCB052793 또는 INCB054707), IDO 억제제(예를 들어, 에파카도스타트, NLG919 또는 BMS-986205, MK7162), LSD1 억제제(예를 들어, GSK2979552, INCB59802 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제(예를 들어, 파사클리십(INCB50465) 또는 INCB50797), PI3K-감마 선택적 억제제와 같은 PI3K-감마 억제제, Pim 억제제(예, INCB53914), CSF1R 억제제, TAM 수용체 티로신 키나제(Tyro-3, Axl 및 Mer; 예를 들어: INCB081776), 아데노신 수용체 길항제(예를 들어, A2a/A2b 수용체 길항제), HPK1 억제제, 케모카인 수용체 억제제(예를 들어, CCR2 또는 CCR5 억제제), SHP1/2 포스파타제 억제제, HDAC8 억제제와 같은 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC), 혈관신생 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 브로모 및 엑스트라 말단 패밀리 구성원 억제제(예를 들어, INCB54329 및 INCB57643과 같은 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제), c-MET 억제제(예를 들어, 캡마티닙), 항-CD19 항체(예를 들어, 타파시타맙), ALK2 억제제(예, INCB00928); 또는 이의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 염은 PI3Kδ 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 염은 JAK 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 염은 JAK1 또는 JAK2 억제제(예를 들어, 바리시티닙 또는 룩솔리티닙)와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 염은 JAK1 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 염은 JAK2에 비해 선택적인 JAK1 억제제와 함께 투여된다.

병용 치료법에 사용하기 위한 예시적인 항체는 트라스투주맙(예를 들어, 항-HER2), 라니비주맙(예를 들어, 항-VEGF-A), 베바시주맙(AVASTIN™, 예를 들어, 항-VEGF), 파니투무맙(예를 들어, 항-EGFR), 세툭시맙(예를 들어, 항-EGFR), 리툭산(예를 들어, 항-CD20), 및 c-MET에 대한 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

하기 제제 중 하나 이상이 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있고 비제한적인 목록으로서 제시된다: 세포증식억제제, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 캄프토사르, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(게피티닙), TARCEVA™(에를로티닙), EGFR에 대한 항체, 인트론, 아라-C, 아드리아마이신, 시토잔, 젬시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코보린, ELOXATIN™(옥살리플라틴), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17.알파.-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카보플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트로졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, HERCEPTIN™(트라스투주맙), BEXXAR™(토시투모맙), VELCADE™(보르테조밉), ZEVALIN™(이브리투모맙 티욱세탄), TRISENOX™(삼산화비소), XELODA™(카페시타빈), 비노렐빈, 포르피머, ERBITUX™(세툭시맙), 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주맙, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 이포스포미드, 리툭시맙, C225(세툭시맙), 캄파스(알렘투주맙), 클로파라빈, 클라드리빈, 아피디콜론, 리툭산, 수니티닙, 다사티닙, 테자시타빈, Sml1, 플루다라빈, 펜토스타틴, 트리아핀, 디독스, 트리미독스, 아미독스, 3-AP 및 MDL-101,731.

본 개시내용의 화합물은 예를 들어 화학치료법, 방사선 치료법, 종양-표적 치료법, 보조 치료법, 면역치료법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 조합하여 추가로 사용될 수 있다. 면역치료법의 예는 사이토카인 치료(예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역치료법, 암 백신, 모노클로날 항체, 이중특이적 또는 다중특이적 항체, 항체 약물 접합체, 차용 T 세포 전달, Toll 수용체 작용제, RIG-1 작용제, 종양용해성 바이러스치료법 및 탈리도마이드 또는 JAK1/2 억제제, PI3Kδ 억제제 등을 포함하는 면역조절 소분자를 포함한다. 화합물은 화학치료제와 같은 하나 이상의 항암 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 화학치료제의 예는 다음 중 하나를 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 보르테조밉, 정맥내 부설판, 경구 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세틴, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 낸드롤론 페네프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페그아스파르가제, 페그필그라스텀, 페메트렉시드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.

화학치료제의 추가 예는 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 카르무스틴 등과 같은 DNA 손상제를 포함한다.

스테로이드의 예는 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다.

Bcr-Abl 억제제의 예는 이마티닙 메실레이트(GLEEVAC™), 닐로티닙, 다사티닙, 보스티닙 및 포나티닙, 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 Bcr-Abl 억제제의 다른 예는 미국 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 US 일련번호 60/578,491에 개시된 속 및 종의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

적합한 Flt-3 억제제의 예는 미도스타우린, 레스타우르티닙, 리니파닙, 수니티닙, 수니티닙, 말레에이트, 소라페닙, 퀴자르티닙, 크레놀라닙, 파크리티닙, 탄두티닙, PLX3397 및 ASP2215, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 적합한 Flt-3 억제제의 예는 WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120에 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

적합한 RAF 억제제의 예는 다브라페닙, 소라페닙 및 베무라페닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 RAF 억제제의 다른 예는 WO 00/09495 및 WO 05/028444에 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

적합한 FAK 억제제의 예는 VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520, 및 GSK2256098, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 FAK 억제제의 다른 예는 WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402에 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

적합한 CDK4/6 억제제의 예는 팔보시클립, 리보시클립, 트리라시클립, 레로시클립 및 아베마시클립, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적합한 CDK4/6 억제제의 다른 예는 WO 09/085185, WO 12/129344, WO 11/101409, WO 03/062236, WO 10/075074, 및 WO 12/061156에 개시된 바와 같은 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 특히 이마티닙 또는 다른 키나제 억제제에 내성인 환자를 치료하기 위해 이마티닙을 비롯한 하나 이상의 다른 키나제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 암의 치료에서 화학치료제와 조합되어 사용될 수 있고, 그의 독성 효과의 악화 없이 화학치료제 단독에 대한 반응에 비해 치료 반응을 개선할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 본원에서 제공된 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 약제는 멜팔란, 멜팔란 + 프레드니손[MP], 독소루비신, 덱사메타손 및 벨케이드(보르테조밉)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 다발성 골수종의 치료에 사용되는 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시양태에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다. 부가적 또는 상승적 효과는 본 개시내용의 CDK2 억제제를 추가 제제와 조합하는 바람직한 결과이다.

제제는 단회 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 제제는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 감염 치료를 위한 하나 이상의 다른 억제제 또는 하나 이상의 치료법과 조합하여 사용될 수 있다. 감염의 예는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 또는 기생충 감염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 덱사메타손이 연속적이 아니라 간헐적으로 투여되는 경우 본 개시내용의 화합물과 조합하여 환자에게 투여된다.

화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 암 세포, 정제된 종양 항원(재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 같은 또 다른 면역원성 제제와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적인 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예를 들어 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 사이토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.

화학식 I 또는 본원에서 기재된 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 암 치료를 위한 백신접종 프로토콜과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 실시양태에서, 종양 백신은 인간 유두종 바이러스(HPV), 간염 바이러스(HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스(KHSV)와 같은 인간 암에 연루된 바이러스로부터의 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열 충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 강력한 항종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 효과기 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이적 거대고리 펩티드와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 숙주 면역 반응성을 활성화하는 거대고리 펩티드와 조합될 수 있다.

일부 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물과 다른 치료제의 조합은 골수 이식 또는 줄기 세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합하여 사용될 수 있다.

화학식 I 또는 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물, 청구범위 중 어느 하나에서 인용되고 본원에서 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염은 병원체, 독소 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 이 치료적 접근이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체 또는 기존 백신이 완전히 효과적이지 않은 병원체를 포함한다. 이는 HIV, 간염(A, B, & C), 인플루엔자, 헤르페스, 편모충, 말라리아, 리슈마니아, 황색 포도구균, 녹농균을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 바이러스는 인간 유두종바이러스, 인플루엔자, A형, B형, C형 또는 D형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스, 에볼라 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스(예, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바(Barr) 바이러스), 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연체동물 바이러스, 소아마비바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 박테리아는 클라미디아, 리케차 박테리아, 미코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 수막구균 및 구균, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실러스, 콜레라, 파상풍, 보툴리누스 중독, 탄저병, 플라크, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 유발하는 병원성 진균은 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피컬리스 등), 크립토코커스 네오포르만스, 아스페르길루스(푸미가투스, 나이거 등), 무코랄레스 속(뮤코, 앱시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 스켄키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라코키디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 코키디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라즈마 캡술라텀(Histoplasma capsulatum)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 개시내용의 방법에 의해 치료 가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충은 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 내글레리아파울레리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 마이크로티(Babesia microti), 트립파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트립파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondi), 및 니포스트론길러스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

하나 초과의 약제가 환자에게 투여되는 경우, 이들은 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 조합하여(예를 들어, 2개 초과의 약제에 대해) 투여될 수 있다.

이들 대부분의 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 알려져 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 많은 화학치료제의 투여는 문헌("Physicians' Desk Reference" (PDR, 예, 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ))에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체를 나타낸 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.

II. 면역-체크포인트 치료법

본 개시내용의 화합물은 암 또는 감염과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CBL-B, CD20, CD28, CD40, CD70, CD122, CD96, CD73, CD47, CDK2, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, HPK1, CD137(4-1BB로도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, TLR(TLR7/8), TIGIT, CD112R, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택되는 자극 체크포인트 분자이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, 및 VISTA로부터 선택되는 억제 체크포인트 분자이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 면역 체크포인트 분자, 예를 들어 OX40, CD27, GITR, 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 티슬레리주맙, 스파르탈리주맙(PDR001), 세트렐리맙(JNJ-63723283), 토리팔리맙(JS001), 캄렐리주맙(SHR-1210), 신틸리맙(IBI308), AB122(GLS-010), AMP-224, AMP-514/MEDI-0680, BMS936559, JTX-4014, BGB-108, SHR-1210, MEDI4736, FAZ053, BCD-100, KN035, CS1001, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10, SHR-1316, CBT-502(TQB2450), A167(KL-A167), STI-A101(ZKAB001), CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20, TSR-042, 또는 LY3300054이다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 미국 특허 번호 7,488,802, 7,943,743, 8,008,449, 8,168,757, 8,217,149, WO 03042402, WO 2008156712, WO 2010089411, WO 2010036959, WO 2011066342, WO 2011159877, WO 2011082400, 또는 WO 2011161699에 개시된 것이며, 이는 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

일부 실시양태에서, 항체는 항-PD-1 항체, 예를 들어 항-PD-1 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, AB122, AMP-224, JTX-4014, BGB-108, BCD-100, BAT1306, LZM009, AK105, HLX10 또는 TSR-042이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 세트렐리맙, 토리팔리맙 또는 신틸리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 캄렐리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 세트렐리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 토리팔리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 신틸리맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 AB122이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 AMP-224이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 JTX-4014이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BGB-108이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BCD-100이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 BAT1306이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 LZM009이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 AK105이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 HLX10이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 TSR-042이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체는 MGA012이다. 일부 실시양태에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)는 4-1BB(예를 들어, 우렐루맙, 우토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 티슬레리주맙, BMS-935559, MEDI4736, 아테졸리주맙(MPDL3280A; RG7446으로도 알려짐), 아벨루맙(MSB0010718C), FAZ053, KN035, CS1001, SHR-1316, CBT-502, A167, STI-A101, CK-301, BGB-A333, MSB-2311, HLX20 또는 LY3300054이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 티슬레리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 티슬레리주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-935559이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 FAZ053이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 KN035이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 CS1001이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 SHR-1316이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 CBT-502이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 A167이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 STI-A101이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 CK-301이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BGB-A333이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB-2311이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 HLX20이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 LY3300054이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1에 결합하는 소분자, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1에 결합하고 이를 내재화하는 소분자 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 US 2018/0179201, US 2018/0179197, US 2018/0179179, US 2018/0179202, US 2018/0177784, US 2018/0177870, US 일련 번호 16/369,654(2019년 3월 29일 출원) 및 US 일련 번호 62/688,164에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다(이는 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 KIR, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및 TGFR 베타의 억제제이다.

일부 실시양태에서, 억제제는 MCLA-145이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884 또는 CP-675,206이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, INCAGN2385, 또는 에프틸라지모드 알파(IMP321)이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD73의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD73의 억제제는 올레클루맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIGIT의 억제제이다. 일부 실시양태에서, TIGIT의 억제제는 OMP-31M32이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 VISTA의 억제제이다. 일부 실시양태에서, VISTA의 억제제는 JNJ-61610588 또는 CA-170이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 B7-H3의 억제제이다. 일부 실시양태에서, B7-H3의 억제제는 에노블리투주맙, MGD009 또는 8H9이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 KIR의 억제제이다. 일부 실시양태에서, KIR의 억제제는 리릴루맙 또는 IPH4102이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 A2aR의 억제제이다. 일부 실시양태에서, A2aR의 억제제는 CPI-444이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TGF-베타의 억제제이다. 일부 실시양태에서, TGF-베타의 억제제는 트라베데르센, 갈루세티닙 또는 M7824이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PI3K-감마의 억제제이다. 일부 실시양태에서, PI3K-감마의 억제제는 IPI-549이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD47의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD47의 억제제는 Hu5F9-G4 또는 TTI-621이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD73의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD73의 억제제는 MEDI9447이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD70의 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD70의 억제제는 쿠사투주맙 또는 BMS-936561이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어 항-TIM3 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453 또는 TSR-022이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어 항-CD20 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 OX40, CD27, CD28, GITR, ICOS, CD40, TLR7/8, 및 CD137(4-1BB로도 알려짐)의 작용제이다.

일부 실시양태에서, CD137의 작용제는 우렐루맙이다. 일부 실시양태에서, CD137의 작용제는 우토밀루맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 GITR의 억제제이다. 일부 실시양태에서, GITR의 작용제는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873, 또는 MEDI6469이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 OX40의 작용제, 예를 들어, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체는 INCAGN01949, MEDI0562(타볼리맙), MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, BMS-986178, 또는 9B12이다. 일부 실시양태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 CD40의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD40의 작용제는 CP-870893, ADC-1013, CDX-1140, SEA-CD40, RO7009789, JNJ-64457107, APX-005M, 또는 Chi Lob 7/4이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 ICOS의 작용제이다. 일부 실시양태에서, ICOS의 작용제는 GSK-3359609, JTX-2011, 또는 MEDI-570이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 CD28의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD28의 작용제는 테랄리주맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 CD27의 작용제이다. 일부 실시양태에서, CD27의 작용제는 바릴루맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 작용제는 TLR7/8의 작용제이다. 일부 실시양태에서, TLR7/8의 작용제는 MEDI9197이다.

본 개시내용의 화합물은 이중특이적 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ 수용체를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-1 및 PD-L1에 결합하는 이중특이적 항체는 MCLA-136이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 PD-L1 및 CTLA-4에 결합한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 및 CTLA-4에 결합하는 이중특이적 항체는 AK104이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO 또는 아르기나제의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다.

전체에 걸쳐 제공된 바와 같이, 추가의 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 이들은 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

약학 제형 및 투여 형태

약제로서 사용될 때, 본 개시내용의 화합물은 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요망되는지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해, 분무기, 기관내 또는 비강내 포함), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척수내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약학 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 요망될 수 있다.

본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 개시내용의 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 일회분 봉지(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 일회분 봉지, 카셰(cachets), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 활성 화합물 중량의 최대 10%를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

제형을 제조할 때, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우 200메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 밀링에 의해 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하도록 조정될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 습식 밀링과 같은 알려진 밀링 절차를 사용하여 밀링되어 정제 형성 및 기타 제형 유형에 적합한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 미세하게 분할된(나노미립자) 제조물은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 국제 출원 번호 WO 2002/000196을 참조한다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 투여량은 약 5 내지 약 1000 mg(1 g) 이상, 예를 들어 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 약 5 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 25, 약 25 내지 약 30, 약 30 내지 약 35, 약 35 내지 약 40, 약 40 내지 약 45, 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 약 50 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 50 내지 약 100, 약 100 내지 약 150, 약 150 내지 약 200, 약 200 내지 약 250, 약 250 내지 약 300, 약 350 내지 약 400, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 약 500 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 당업자는 이것이 약 500 내지 약 550, 약 550 내지 약 600, 약 600 내지 약 650, 약 650 내지 약 700, 약 700 내지 약 750, 약 750 내지 약 800, 약 800 내지 약 850, 약 850 내지 약 900, 약 900 내지 약 950, 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 조성물을 구현함을 이해할 것이다.

본 개시내용의 방법 및 용도에서 본원에서 기재된 화합물의 유사한 투여량이 사용될 수 있다.

활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 약학 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태 내로 쉽게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제형은 예를 들어 본 개시내용의 활성 성분 약 0.1 내지 약 1000 mg을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.

본 개시내용의 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위에 엔벨로프 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하며 내부 성분이 십이지장으로 온전하게 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 여러 중합체 산 및 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함하는 물질과 같은 장용성 층 또는 코팅에 다양한 물질이 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식용유를 포함하는 향미 에멀젼뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학 비히클을 포함한다.

흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연고는 물 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물에 기초할 수 있다. 겔은 예를 들어 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적절하게 조합하여 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 제형은 본 개시내용의 화합물을 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2, 또는 적어도 약 5중량% 함유한다. 국소 제형은 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 기타 피부 병태의 치료를 위한 지침과 임의로 연관된, 예를 들어 100 g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 그의 합병증의 증상을 근치하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 병태와 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 의해 달라질 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약학 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제조물은 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제조물의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약학 염의 형성을 초래할 것임이 이해될 것이다.

본 개시내용의 화합물의 치료 투여량은 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약학 조성물에서 본 개시내용의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 비경구 투여용 화합물의 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일 약 1 μg/체중kg 내지 약 1 g/체중kg이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 1일 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택한 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 개시내용의 조성물은 화학치료제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가 약제를 추가로 포함할 수 있으며, 이의 예는 본원에 열거되어 있다.

표지된 화합물 및 검정 방법

본 개시내용의 또 다른 양태는 영상화 기술 뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 인간을 포함한 조직 샘플에서 CDK2의 위치화 및 정량화를 위한 및 표지된 화합물의 결합을 억제하여 CDK2 활성화제를 확인하기 위한 검정에서 유용할 본 개시내용의 표지된 화합물(방사성-표지, 형광-표지 등)에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 원자의 치환은 또한 구분된 ADME(흡착, 분포, 대사 및 배설)를 생성하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 이러한 표지되거나 치환된 화합물을 함유하는 CDK2 검정을 포함한다.

본 개시내용은 본 개시내용의 동위원소-표지 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성-표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연 발생하는) 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 개시내용의 화합물이다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 ²H(중수소의 경우 D로도 표기됨), ³H(삼중수소의 경우 T로도 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다(예를 들어, 화학식 I의 C_1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있으며, 예컨대 -CD₃로 -CH₃이 치환됨). 일부 실시양태에서, 개시된 화학식(예를 들어, 화학식 I)의 알킬기는 중수소화될 수 있다.

본원에서 제시된 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비-천연 존재비 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 제시된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 치환될 수 있다(예, C_1-6 알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환될 수 있으며, 예컨대 -CD₃로 -CH₃이 치환됨). 일부 실시양태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물의 모든 수소 원자는 중수소 원자로 대체되거나 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 치환기 또는 -C_1-4 알킬-, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 연결기의 탄소 원자에 부착된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 수소 원자는 임의로 중수소 원자로 대체된다.

동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당업계에 알려져 있다(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas, New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소로 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험 및/또는 검정과 같은 다양한 연구에 사용될 수 있다.

중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 감소된 투여량 요구로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서는 선호될 수 있다(예를 들어, A. Kerekes et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312 참고). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 하나 이상의 치료 이점을 제공할 수 있다.

본 방사성-표지 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 해당 방사성-표지 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관 내 CDK2 표지 및 경쟁 검정의 경우 ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 혼입하는 화합물이 유용할 수 있다. 방사성-조영 적용의 경우 ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 유용할 수 있다.

"방사성-표지" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종을 혼입한 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S, 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 본 개시내용의 화합물에 방사성-동위원소를 혼입하기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키는 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자는 본 개시내용의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.

본 개시내용의 표지된 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위한 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지 추적을 통해 CDK2와 접촉할 때 농도 변화를 모니터링함으로써 CDK2에 결합하고 활성화하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물(표지된)은 CDK2를 억제하는 것으로 알려진 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, CDK2에 대한 결합에 대해 표준 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관관계가 있다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 검정에서 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 표지된 표준 화합물의 농도를 모니터링하고, 이에 따라 시험 화합물의 상대적인 결합 친화도가 확인된다.

키트

본 개시내용은 또한, 예를 들어, 하나 이상의 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, CDK2-연관 질환 또는 장애(예컨대 암, 염증성 질환, 심혈관 질환 또는 신경변성 질환)의 치료 또는 방지에서 유용한, 약학 키트를 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우 하나 이상의 다양한 통상적인 약학 키트 성분, 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 투여할 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침도 키트에 포함될 수 있다.

바이오마커 및 약력학적 마커

본 개시내용은 그에 대한 CDK2 억제제(본원에서 사용된 바와 같은 "CDK2 억제제"는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭함) 투여가 효과적일 수 있는, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체를 확인하기 위한 예측 마커(예를 들어, 바이오마커 및 약력학적 마커, 예를 들어, 유전자 카피수, 유전자 서열, 발현 수준 또는 인산화 수준)를 추가로 제공한다. 본 개시내용은 또한 CDK2 억제제에 반응하는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체를 확인하기 위한 약력학적 마커(예를 들어, 인산화 수준)를 제공한다. CCNE1, p16및 Rb S780의 사용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된 WO 2020/168178(및 US 출원 번호 16/791,561), 그 도면 및 개시내용에 추가로 기재되어 있다.

이 방법은 적어도 부분적으로 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A("CDKN2A"; "p16"이라고도 함)의 기능적 상태가 환자 계층화에 사용하기에 적합한 G1/S-특이적 사이클린-E1-("CCNE1-") 증폭된 세포에서 CDK2-표적화 치료법에 대한 민감성 예측용 마커라는 발견에 기초한다. 또한, 본 발명은 적어도 부분적으로 CCNE1-증폭 세포주에서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서 인간 망막모세포종 관련 단백질("Rb") 인산화 수준이 CDK2 활성에 대한 약력학적 마커이고, 예를 들어 CDK2 억제제를 사용한 치료의 진행 또는 반응성 모니터링과 같은 세포 검정 또는 전임상 및 임상 적용에서 CDK2 효소 활성을 측정하는 데 사용하기에 적합하다는 발견에 기초한다.

CCNE1 및 p16

CCNE1 및 p16은 조합하여, CDK2 억제제에 대한 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 반응성(예를 들어, 질환 경감/해소에 의해 입증된 바와 같이 질환의 개선)을 예측하는 데 유용한 유전자로서 실시예에서 확인되었다.

p16(사이클린 의존성 키나제 억제제 2A, 사이클린 의존성 키나제 4 억제제 A, 다중 종양 억제인자 1 및 p16-INK4a로도 알려짐)은 CDK4 및 CDK6과 상호작용하여 정상 세포 증식의 음성 조절자 역할을 한다. p16은 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A("CDKN2A") 유전자(GenBank 접근 번호 NM_000077)에 의해 인코딩된다. CDKN2A 유전자의 세포발생 위치는 9p21.3이며, 이는 위치 21.3에 있는 염색체 9의 짧은(p) 팔이다. CDKN2A 유전자의 분자 위치는 염색체 9의 염기쌍 21,967,752에서 21,995,043이다(Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12). p16을 인코딩하는 유전자의 유전적 및 후성적 이상은 암 형성 및 노화로부터의 탈출을 유도하는 것으로 여겨진다(Okamoto et al., 1994, PNAS 91(23):11045-9). p16을 인코딩하는 유전자의 유전적 이상에 대한 비제한적인 예는 아래의 표 A에 기재되어 있다. 인간 p16의 아미노산 서열은 아래에 제공된다(GenBank 접근 번호 NP_000068/UniProtKB 접근 번호 P42771):

(서열번호 1).

CCNE1은 G1/S 이행에서 세포 주기 조절에 필수적인 세포 주기 인자이다(Ohtsubo et al., 1995, Mol. Cell. Biol. 15:2612-2624). CCNE1은 CDK2의 조절 서브유닛으로 작용하여 CDK2와 상호작용하여 세린/트레오닌 키나제 홀로효소 복합체를 형성한다. 이 홀로효소 복합체의 CCNE1 서브유닛은 복합체의 기질 특이성을 제공한다(Honda et al., 2005, EMBO 24:452-463). CCNE1은 사이클린 E1("CCNE1") 유전자(GenBank 접근 번호 NM_001238)에 의해 인코딩된다. 인간 CCNE1의 아미노산 서열은 아래에 제공된다(GenBank 접근 번호 NP_001229/UniProtKB 접근 번호 P24864):

(서열번호 2).

실시예는 CDK2-녹다운이 CCNE1-증폭 세포주의 증식을 억제하지만 CCNE1-비증폭 세포주의 증식을 억제하지 않는다는 것을 입증한다. 역으로, 실시예는 CDK4/6 억제가 CCNE1-비증폭 세포주의 증식을 억제하지만 CCNE1-증폭 세포주의 증식을 억제하지 않는다는 것을 보여준다. 실시예는 CDK2-억제제로 처리된 CCNE1-증폭 세포에서 관찰된 세포 증식 억제를 위해 정상적인(예를 들어, 돌연변이되지 않은 또는 결실되지 않은) p16 유전자의 존재가 필요함을 추가로 입증한다. 따라서 CCNE1 및 p16은 함께 조합 바이오마커이며: CDK2 억제제로의 치료에 반응하는 세포는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1 발현 수준을 나타내며, p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 유전자 또는 mRNA)을 갖고/갖거나 p16 단백질이 존재하는 반면에 CDK2 억제제로의 치료에 반응하지 않는 대조군 세포는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준이 없고, p16 단백질을 인코딩하는 돌연변이되거나 결실된 유전자를 갖고/갖거나 p16 단백질의 발현이 없는 경향이 있다.

따라서, 본 개시내용은 CDK2 억제제를 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 인간 대상체는 (i)(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖고, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자를 갖고, 및/또는 (c) p16 단백질을 발현하고, (ii)(a) CCNE1 유전자의 증폭을 갖고/있거나 (b) CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서의 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 사전에 결정되었다. 특정 실시양태에서, 본원에서 기재된 예측 방법은 대상체가 CDK2 억제제로의 치료에 반응할 것임을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 100% 정확도로 예측한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 예측 방법이 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 10명의 대상체에 적용되고, 이들 10명의 대상체 중 8명이 본원에서 기재된 예측 방법에 기초하여 CDK2 억제제로의 치료에 반응할 것으로 예측되며, 이들 8명 중 7명이 CDK2 억제제로의 치료에 실제로 반응하는 경우, 예측 방법의 정확도는 87.5%(7 나누기 8)이다. 대상체가 예를 들어 증상의 감소 또는 완화, 질환 경감/해소 등에 의해 입증되는 바와 같이 질환 상태의 임의의 개선을 나타내는 경우 대상체는 CDK2 억제제에 반응하는 것으로 간주된다.

일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 (i)(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 및/또는 (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자를 가지며, 그리고 (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 CCNE1 유전자의 증폭을 갖는 것으로 사전에 결정되었다. 일부 실시양태에서, CDKN2A 유전자는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 특정 실시양태에서, CDKN2A 유전자는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.

특정 실시양태에서, CDKN2A 유전자에서 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 표 A에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, CDKN2A 유전자의 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 문헌(Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999; Liggett and Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998, 및 Cairns et al., Nature Genetics, 11:210-212, 1995)에 기재되며, 각각 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.

표 A.

본 개시내용은 또한 (i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환이 없는 CDKN2A 유전자, 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계; (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 확인하는 단계; 및 (iii) CDK2 억제제를 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 의심되거나 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자, 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 확인하는 단계; (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) CCNE1 유전자의 증폭을 확인하는 단계; 및 (iii) CDK2 억제제를 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

본 개시내용은 또한 (i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터, (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 결정하는 단계; 및 (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 (a) CCNE1 유전자의 카피수 및/또는 (b) CCNE1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는, CDK2 억제제에 대한 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체의 반응을 예측하는 방법을 특징으로 하며, (1)(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 (c) p16 단백질의 존재, 및 (2)(a) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 (b) CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응할 것임을 예측한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 의심되거나 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 (a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 및/또는 (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재를 결정하는 단계; 및 (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플로부터: (a) CCNE1 유전자의 카피수를 결정하는 단계를 포함하며, (1)(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및 (2)(a) CCNE1 유전자의 증폭은 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응할 것임을 예측한다.

특정 실시양태에서, (i)(a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열, (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 (c) p16 단백질의 존재를 결정하는 단계는 인간 대상체에 CDK2 억제제를 투여하기(예를 들어, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 6시간 내지 16시간, 6시간 내지 20시간, 또는 6시간 내지 24시간, 2일 내지 3일, 2일 내지 4일, 2일 내지 5일, 2일 내지 6일, 2일 내지 7일, 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 4 주 전) 전에 수행된다. 특정 실시양태에서, (ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 (a) CCNE1 유전자의 카피수 및/또는 (b) CCNE1의 발현 수준을 결정하는 단계는 인간 대상체에 CDK2 억제제를 투여하기(예를 들어, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주, 또는 6시간 내지 16시간, 6시간 내지 20시간, 또는 6시간 내지 24시간, 2일 내지 3일, 2일 내지 4일, 2일 내지 5일, 2일 내지 6일, 2일 내지 7일, 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 4주 전) 전에 수행된다.

서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재와 조합된 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응할 것임을 시사한다/예측한다.

일부 실시양태에서, CCNE1 유전자는 3 내지 25개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 3개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 5개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 7개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 10개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 12개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 14개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 21개의 유전자 카피수로 증폭된다.

특정 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 수준이다. 특정 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 수준이다.

전술한 방법의 일부 실시양태에서, CCNE1의 대조군 발현 수준은 미리 설정된 컷오프 값이다. 전술한 방법의 일부 실시양태에서, CCNE1의 대조군 발현 수준은 CDK2 억제제로의 치료에 반응하지 않은 1명 이상의 대상체로부터 수득된 샘플 또는 샘플들에서 CCNE1의 발현 수준이다.

상기 방법의 일부 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 발현 수준이다. 전술한 방법의 일부 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 발현 수준이다. CCNE1의 발현 수준이 CCNE1 mRNA의 발현 수준인 일부 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 RNA 시퀀싱, 정량적 중합효소 연쇄 반응(PCR), 계내 혼성화, 핵산 어레이 또는 RNA 시퀀싱에 의해 측정된다. CCNE1의 발현 수준이 CCNE1 단백질의 발현 수준인 일부 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 검정 또는 면역조직화학 염색에 의해 측정된다.

Rb S780

본 개시내용은 또한 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 또는 생물학적 샘플들로부터, (i)(a) CDKN2A 유전자의 뉴클레오티드 서열 또는 (b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및 (ii) CCNE1 유전자의 카피수를 결정하는 단계를 포함하는, CDKN2A 유전자 및 CCNE1 유전자를 평가하는 방법을 특징으로 한다.

본 개시내용은 또한 (a) CDK2 억제제를 인간 대상체에 투여하는 단계로서, 인간 대상체는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 사전에 결정된, 단계; (b) 단계 (a)의 투여 이후에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 망막모세포종(Rb) 단백질 인산화 수준을 측정하는 단계로서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준에 비해 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 대상체는 CDK2 억제제에 반응함을 시사하는, 단계를 포함하는, CDK2 억제제에 대한 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체의 반응을 평가하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 의심되거나 발병할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플 또는 종양 생검 샘플을 포함한다.

서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린(본원에서 "Ser780" 또는 "S780"으로 지칭됨)에서의 Rb의 인산화는 CDK2 억제제에 대한 CCNE1 증폭을 갖는 질환 또는 장애를 갖는 인간 대상체의 반응성(예를 들어, CDK2에 의한 억제) 평가에서 유용한 약력학적 마커로서 실시예에서 확인되었다.

Rb는 세포 주기의 조절자이며 종양 억제인자 역할을 한다. Rb는 Ser780 및 Ser795에서 사이클린 D-CDK4/6에 의해, 그리고 Ser807 및 Ser811에서 사이클린 E/CDK2에 의해 인산화될 때 활성화된다. Rb는 RB 전사 공동억제인자 1("RB1") 유전자(GenBank 접근 번호 NM_000321)에 의해 인코딩된다. 인간 Rb의 아미노산 서열은 아래에 제공된다(GenBank 접근 번호 NP_000312/UniProtKB 접근 번호 P06400)(S780은 진한 글씨체로 밑줄침):

(서열번호 3).

위에서 언급한 바와 같이, 실시예는 CDK2-녹다운이 CCNE1-증폭 세포주에서 증식을 억제하지만 CCNE1-비증폭 세포주에서는 그렇지 않음을 입증한다. 실시예는 CDK2-녹다운 또는 억제가 CCNE1-증폭 세포주에서 S780에서의 Rb 인산화를 차단하지만 CCNE1-비증폭 세포주에서는 그렇지 않음을 추가로 입증한다. 따라서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화는 CCNE1 증폭된 암세포 또는 CCNE1 증폭을 갖는 질환 또는 장애가 있는 환자에서 CDK2 억제에 대한 반응을 평가하기 위한 약력학적 마커이다. 따라서, CDK2 억제제에 대한 인간 대상체의 반응을 시사하기 위한 마커로서 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체에서 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준의 사용에 관한 방법이 본원에서 제공되며, 인간 대상체는 CCNE1의 증가된 발현 수준을 갖는다.

따라서, 본 개시내용은 (a) CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 인간 대상체로부터 수득한 생물학적 샘플을 제공하는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플에서 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 단백질 인산화 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 샘플에서 단백질의 양을 측정하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플 또는 종양 생검 샘플을 포함한다. 특정 실시양태에서, (a) CDK2 억제제를 인간 대상체에 투여하는 단계로서, 인간 대상체는 CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 사전에 결정된, 단계; (b) 단계 (a)의 투여 이후에 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준을 측정하는 단계로서, 서열 번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준에 비해 서열 번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응함을 시사하는, 단계를 포함하는, CDK2 억제제에 대한 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체의 반응을 평가하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다.

CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준과 조합된, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준에 비해 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 감소된 수준의 Rb 인산화는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응함을 시사한다. 예를 들어, CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 대상체에서 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 낮은(예를 들어, 대조군에 비해 감소된) 또는 검출 불가능한 수준을 갖는 CDK2 억제제로의 치료 후 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플은 대상체가 CDK2 억제제에 반응함을 시사한다.

(i) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 및 (ii) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재와 조합된, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준에 비해 서열 번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 감소된 수준의 Rb 인산화를 갖는 대상체에 CDK2 억제제의 투여 후 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응함을 시사한다. 예를 들어, (i) CCNE1 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 및 (ii) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재를 갖는 인간 대상체에서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 낮은(예, 대조군에 비해 감소된) 또는 검출 불가능한 Rb 인산화 수준을 갖는, 대상체에 CDK2 억제제의 투여 후 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플은 인간 대상체가 CDK2 억제제에 반응함을 시사한다.

일부 실시양태에서, CCNE1 유전자는 3 내지 25개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 3개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 5개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 7개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 10개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 12개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 14개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1 유전자는 적어도 21개의 유전자 카피수로 증폭된다. 특정 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 mRNA의 수준이다. 특정 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 CCNE1 단백질의 수준이다.

대조군

상기 기재된 바와 같이, 바이오마커 및 약력학적 마커와 관련된 방법에는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 하나 이상의 마커(예를 들어, 바이오마커 또는 약력학적 마커, 예를 들어 CCNE1 유전자의 증폭, CCNE1의 발현 수준, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재, p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)의 존재, 및 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화)를 측정하는 단계가 수반될 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 의심되거나 발병할 위험이 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 바이오마커의 대조군 수준에 비해 하나 이상의 바이오마커의 수준(예를 들어, 증폭(예를 들어, CCNE1 유전자의 경우), 발현 수준(예를 들어, CCNE1 또는 p16 단백질의 경우), 또는 인산화 수준(예를 들어, Rb의 경우))은 CDK2 억제제를 포함하는 치료에 대한 인간 대상체의 반응을 예측/시사한다. 특정 실시양태에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 및 (ii) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하는 경우, 인간 대상체는 CDK2 억제제에 반응할 수 있는 것으로 확인된다. 다른 실시양태에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준, 및 (ii) 인간 대상체에 CDK2 억제제가 투여된 후 인간 대상체로부터의 생물학적 샘플에서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준이 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준보다 낮은 경우, 인간 대상체는 CDK2 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, (i) CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준 및 (ii) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자가 존재하고/하거나 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하고, (iii) 인간 대상체에 CDK2 억제제를 투여한 후 인간 대상체로부터의 생물학적 샘플에서, 서열 번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준이 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준보다 낮은 경우, 인간 대상체는 CDK2 억제제에 반응하는 것으로 확인된다. 이러한 맥락에서, 용어 "대조군"은 CDK2 억제제에 반응하지 않는 것으로 알려진 인간 대상체로부터 수득된 샘플(동일한 조직 유형에서 유래)을 포함한다. "대조군"이라는 용어는 CDK2 억제제에 반응하지 않는 것으로 알려진 인간 대상체로부터 과거에 수득된 샘플(동일한 조직 유형)도 포함하며, 치료 반응성이 예측될 인간 대상체로부터 채취된 샘플을 시험하기 위해 향후 비교를 위한 참조로 사용된다. 특정 세포 유형 또는 조직에서 특정 바이오마커(예, CCNE1, p16 또는 Rb 인산화)에 대한 "대조군" 수준(예, 유전자 카피수, 발현 수준 또는 인산화 수준)은 CDK2 억제제로의 치료에 반응하지 않은 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40명 이상)의 인간 대상체에서 바이오마커 수준(예를 들어, 발현 수준 또는 인산화 수준)의 분석에 의해 미리 설정될 수 있다. 이어서 상기 미리 설정된 참조 값(치료에 반응하지 않은 여러 인간 대상체로부터 가져온 평균 또는 중앙값 수준(예, 유전자 카피수, 발현 수준 또는 인산화 수준)일 수 있음)이 시험 샘플과의 비교에서 바이오마커(예, CCNE1, p16 또는 Rb 인산화)의 "대조군" 수준을 위해 사용될 수 있다. 이러한 비교에서, 인간 대상체는 CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE의 발현 수준이 미리 설정된 참조보다 높고, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하는 경우 CDK2 억제제에 반응할 것으로 예측된다. 또 다른 그러한 비교에서, 인간 대상체는 (i) CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE의 발현 수준이 미리 설정된 참조보다 높은 경우, 그리고 (ii) 인간 대상체에 CDK2 억제제를 투여한 후, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준이 미리 설정된 참조보다 낮은 경우 CDK2 억제제에 반응할 것으로 예측된다. 또 다른 그러한 비교에서, 인간 대상체는 (i) CCNE1 유전자가 증폭되고/되거나 CCNE의 발현 수준이 미리 설정된 참조보다 높고, (ii) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자가 존재하고, 및/또는 p16 단백질(예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질)이 존재하고, (iii) 인간 대상체에 CDK2 억제제를 투여한 후, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준이 미리 설정된 참조보다 낮은 경우 CDK2 억제제에 반응함을 시사한다.

특정 세포 유형 또는 조직에서 특정 바이오마커에 대한 "대조군" 수준은 대안적으로 CDK2 억제제로의 치료에 반응한 1명 이상의 인간 대상체에서 바이오마커 수준의 분석에 의해 미리 설정될 수 있다. 이어서 이 사전 설정된 참조 값(치료법에 반응한 여러 인간 대상체로부터 가져온 평균 또는 중앙값 수준(예를 들어, 발현 수준 또는 인산화 수준)일 수 있음)이 시험 샘플과의 비교에서 "대조군" 수준(예를 들어, 발현 수준 또는 인산화 수준)으로 사용될 수 있다. 이러한 비교에서, 인간 대상체는 분석되는 바이오마커의 수준(예를 들어, CCNE1 유전자의 카피수, CCNE1의 발현 수준, p16의 발현 수준, 또는 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb의 인산화 수준)이 미리 설정된 참조와 동일하거나 필적하는(예를 들어, 적어도 85% 그러나 115% 미만) 경우 CDK2 억제제에 반응하는 것으로 시사된다.

특정 실시양태에서, "대조군"은 미리 설정된 컷오프 값이다. 컷오프 값은 일반적으로 그 위 또는 아래가 관심 치료법에 대한 인간 대상체의 반응성을 예측하는 것으로 간주되는 바이오마커의 수준(예를 들어, 카피수, 발현 수준, 또는 인산화 수준)이다. 따라서, 본원에서 기재된 방법 및 조성물에 따르면, 참조 수준(예를 들어, CCNE1 유전자 카피수, CCNE1 발현, p16 발현, 또는 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화)은 그 위 또는 아래가 CDK2 억제제에 대한 반응성을 예측하는 컷오프 값으로 확인된다. 본원에서 기재된 방법에서 사용하기 위해 결정된 컷오프 값은 예를 들어, 공개된 농도 범위와 비교될 수 있지만 사용된 방법론 및 환자 집단에 개별화될 수 있다.

일부 실시양태에서, CCNE1의 발현 수준은 대조군에서 CCNE1의 발현 수준에 비해 증가된다. 예를 들어, 분석되는 CCNE1의 발현 수준은 대조군에서 CCNE1의 발현 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 더 높거나, 또는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 적어도 600%, 적어도 700%, 적어도 800%, 적어도 900%, 적어도 1,000%, 적어도 1,500%, 적어도 2,000%, 적어도 2,500%, 적어도 3,000%, 적어도 3,500%, 적어도 4,000%, 적어도 4,500%, 또는 적어도 5,000% 더 높을 수 있다.

p16 단백질은 단백질이 예를 들어 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 형광-활성화 세포 분류 및 효소-결합 면역검정과 같은 당업계에 알려져 있거나 본원에서 기재된 임의의 검정에 의해 검출 가능한 경우에 존재한다. 일부 실시양태에서, p16 단백질은 건강한 대조군에서 p16 발현 수준의 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 또는 적어도 30% 이내인 발현 수준으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 분석되는 서열 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준은 대조군에서 서열 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준에 비해 감소된다. 예를 들어, 분석되는 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준은 대조군에서 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준보다 적어도 1.5, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 50, 적어도 75, 또는 적어도 100배 더 낮거나, 또는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100% 더 낮을 수 있다.

생물학적 샘플

본원에서 기재된 방법에 적합한 생물학적 샘플은 치료를 필요로 하는 인간 대상체로부터 수득되거나 유래된 혈액 또는 종양 세포를 함유하는 임의의 샘플을 포함한다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 고형 종양을 앓고 있는 환자의 생검으로부터의 종양 세포를 함유할 수 있다. 종양 생검은 당업계에 알려진 다양한 수단에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 혈액 샘플은 혈액암을 앓고 있는 환자로부터 수득될 수 있다.

생물학적 샘플은 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 인간 대상체로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, CDK2와 연관된 질환 또는 장애는 암(예를 들어, 상기 기재된 것들)이다.

샘플에서 분자(예, 핵산 또는 단백질)의 활성 또는 온전성을 보존하는 샘플을 획득 및/또는 보관하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 샘플 내 분자의 변화를 보존하거나 최소화하는 뉴클레아제, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 중 하나 이상을 포함하는 완충제 및/또는 억제제와 같은 하나 이상의 추가 제제와 추가로 접촉될 수 있다.

바이오마커 및 약력학적 마커 평가

CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 예를 들어 표적 유전자(즉, CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자)의 RNA 발현으로서 검출될 수 있다. 즉, CCNE1 또는 p16의 발현 수준(양(amount))은 CCNE1을 인코딩하는 유전자의 mRNA 발현 수준을 검출하고/하거나 측정함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 예를 들어, 표적 유전자(즉, CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자)의 단백질 발현으로서 검출될 수 있다. 즉, CCNE1 또는 p16의 발현 수준(양)은 CCNE1 또는 p16을 인코딩하는 유전자의 단백질 발현 수준을 검출하고/하거나 측정함으로써 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 RNA 수준을 측정함으로써 결정된다. 다양한 적합한 방법을 이용하여 유전자의 mRNA 발현 수준을 검출하고/하거나 측정할 수 있다. 예를 들어, mRNA 발현은 노던 블롯 또는 도트 블롯 분석, 역전사효소-PCR(RT-PCR; 예를 들어, 정량적 RT-PCR), 계내(in situ) 혼성화(예를 들어, 정량적 계내 혼성화), 핵산 어레이(예를 들어, 올리고뉴클레오티드 어레이 또는 유전자 칩) 및 RNA 시퀀싱 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법의 세부사항은 아래 및 예를 들어 문헌(Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual Second Edition vol. 1, 2 and 3. Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, New York, USA, Nov. 1989; Gibson et al. (1999) Genome Res., 6(10):995-1001; 및 Zhang et al. (2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785; U.S. 공개 번호 2004086915; 유럽 특허 번호 0543942; 및 U.S. 특허 번호 7,101,663; Kukurba et al. (2015) Cold Spring Harbor Protocols., 2015 (11): 951-69)에 기재되어 있으며; 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

하나의 예에서, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 별개의 mRNA 집단의 존재 또는 양은 생물학적 샘플로부터 전체 mRNA를 단리하고(예를 들어, Sambrook et al. (상기 참조) 및 미국 특허 번호 6,812,341 참조) 단리된 mRNA로 아가로스 겔 전기영동을 거쳐 mRNA를 크기별로 분리함으로써 결정될 수 있다. 이어서 크기-분리 mRNA는 니트로셀룰로스 막과 같은 고체 지지체로 (예를 들어, 확산에 의해) 전달된다. 그 후 생물학적 샘플에서 하나 이상의 mRNA 집단의 존재 또는 양은 관심 mRNA 서열에 상보적인 하나 이상의 검출 가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드 탐침을 사용하여 결정될 수 있으며, 이는 상응하는 mRNA 집단에 결합하고 이에 따라 검출 가능하게 한다. 검출 가능한 표지는 예를 들어 형광(예를 들어, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드, 알로피코시아닌 또는 피코에리트린), 발광(예를 들어, 유로퓸, 테르븀, Dot Corporation, Palo Alto, CA에 의해 공급되는 Qdot™ 나노입자), 방사선학적(예, 125I, 131I, 35S, 32P, 33P, 또는 3H) 및 효소적(홀스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제) 표지를 포함한다.

일부 실시양태에서, CCNE1 또는 p16의 발현 수준은 단백질 수준을 측정함으로써 결정된다. 다양한 적합한 방법을 이용하여 표적 유전자의 단백질 발현 수준을 검출하고/하거나 측정할 수 있다. 예를 들어, CCNE1 또는 p16 단백질 발현은 웨스턴 블롯, 효소 결합 면역흡착 분석("ELISA"), 형광 활성화 세포 분류 또는 면역조직화학 분석(예, 각각 CCNE1-특이적 또는 p16-특이적 항체 사용)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법의 세부사항은 아래 및 예를 들어 문헌(Sambrook et al., 상기 참조)에 기재되어 있다.

하나의 예에서, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 개별 단백질 집단(예를 들어, CCNE1 또는 p16)의 존재 또는 양은 웨스턴 블롯 분석에 의해, 예를 들어 생물학적 샘플로부터 총 단백질을 단리하고(예를 들어, Sambrook et al. 상기 참조) 단리된 단백질로 아가로스 겔 전기영동을 거쳐 단백질을 크기별로 분리함으로써 결정될 수 있다. 이어서 크기-분리 단백질은 니트로셀룰로스 막과 같은 고체 지지체로(예를 들어, 확산에 의해) 전달된다. 생물학적 샘플에서 하나 이상의 단백질 집단의 존재 또는 양은 하나 이상의 항체 탐침, 예를 들어 관심 단백질(예를 들어, CCNE1 또는 p16)에 특이적인 제1 항체 및 검출 가능하게 표지된, 제1 항체에 특이적인 항체로, 해당 단백질 집단에 결합하여 이를 검출 가능하게 하는 제2 항체를 사용하여 결정될 수 있다. 웨스턴 블롯 분석에서 사용하기에 적합한 검출 가능한 표지는 당업계에 알려져 있다.

유전자 발현(예를 들어, mRNA 또는 단백질 발현)을 검출하거나 측정하는 방법은 임의로 다중 샘플의 신속한 준비, 가공 및 분석을 허용하는 형식으로 수행될 수 있다. 이것은 예를 들어 다중 웰 검정 플레이트(예를 들어, 96웰 또는 386웰) 또는 어레이(예를 들어, 핵산 칩 또는 단백질 칩)에 있을 수 있다. 다양한 시약에 대한 스톡 용액은 수동 또는 로봇으로 제공될 수 있으며 후속 샘플 준비(예를 들어, RT-PCR, 표지 또는 세포 고정), 피펫팅, 희석, 혼합, 분배, 세척, 인큐베이션(예를 들어, 혼성화), 샘플 판독, 데이터 수집(광학 데이터) 및/또는 분석(컴퓨터 지원 이미지 분석)은 상업적으로 이용 가능한 분석 소프트웨어, 로봇공학 및 검정에서 생성된 신호를 검출할 수 있는 검출 기기를 사용하여 로봇을 통해 수행할 수 있다. 이러한 검출기의 예는 분광광도계, 발광계, 형광계, 방사성동위원소 붕괴를 측정하는 장치를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 고처리량 세포 기반 검정(예를 들어, 세포 내 표적 단백질의 존재 또는 수준 검출)은 ArrayScan® VTI HCS 판독기 또는 KineticScan® HCS 판독기 기술(Cellomics Inc., Pittsburg, PA)을 이용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 CDKN2A 유전자의 존재 및/또는 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자의 존재는 CDKN2A 유전자의 DNA 서열(예를 들어, 게놈 DNA 또는 cDNA)을 평가함으로써 또는 CDKN2A 유전자의 RNA 서열(예를 들어, RNA, 예를 들어, mRNA)을 평가함으로써 결정된다. 핵산 시퀀싱 분석을 수행하는 방법은 당업계에 알려져 있고 상기에 기재되어 있다. CDKN2A 유전자가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는 것을 방지하는 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실의 비제한적인 예는 상기 표 A에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, CDKN2A 유전자의 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실은 문헌(Yarbrough et al., Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999; Liggett and Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998, 및 Cairns et al., Nature Genetics, 11:210-212, 1995)에 기재되어 있으며, 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

일부 실시양태에서, 유전자의 발현 수준 또는 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 또는 결실이 없는 유전자의 존재는 유전자의 카피수 변이(CNV)를 평가함으로써 결정된다. 유전자(예를 들어, CCNE1 유전자 및/또는 CDKN2A 유전자)의 CNV는 다양한 적합한 방법에 의해 결정/확인될 수 있다. 예를 들어, CNV는 형광 계내 혼성화(FISH), 멀티플렉스 결찰 의존적 탐침 증폭(MLPA), 어레이 비교 게놈 혼성화(aCGH), 단일-뉴클레오티드 다형성(SNP) 어레이 및 차세대 시퀀싱(NGS) 기술을 사용하여 결정될 수 있다.

하나의 예에서, 생물학적 샘플에서 하나 이상의 개별 유전자의 카피수 변이는 MLPA에 의해, 예를 들어 생물학적 샘플로부터 DNA 표본을 추출하고(예를 들어, Sambrook et al. (상기 참조) 및 미국 특허 번호 6,812,341 참조) MLPA 탐침 혼합물을 사용하여 관심 DNA 서열(예를 들어, CCNE1 또는 CDKN2A)을 증폭함으로써 결정될 수 있다. 각 MLPA 탐침은 단일 탐침으로 결찰하기 위해 바로 인접한 표적 DNA 서열(예를 들어, CCNE1 또는 CDKN2A)에 혼성화하는 2개의 올리고뉴클레오티드로 이루어진다. 결찰된 탐침은 형광 표지된 하나의 PCR 프라이머로 PCR을 통해 증폭되어 증폭 산물이 모세관 전기영동에 의한 단편 분리 중에 시각화될 수 있다. 생물학적 샘플에서 하나 이상의 관심 유전자의 존재, 부재 또는 증폭은 PCR 유래 형광을 측정하고, 정규화 후 PCR 산물의 양을 정량화하고, 이를 대조군 DNA 샘플과 비교함으로써 계산된다.

서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준은 다양한 적합한 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 인산화 상태는 웨스턴 블롯, ELISA, 형광 활성화 세포 분류 또는 면역조직화학 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법의 세부사항은 아래 및 예를 들어 문헌(Sambrook et al., 상기 참조)에 기재되어 있다.

유전자 발현을 검출하거나 측정하는 방법(상기)과 같이, 서열 번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화 수준을 검출하거나 측정하는 방법은 임의로 여러 샘플의 신속한 준비, 가공 및 분석을 허용하는 형식으로 수행될 수 있다.

본 발명은 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.

실시예

본 발명의 화합물에 대한 실험 절차는 하기에 제공된다. 제조된 일부 화합물의 분취 LC-MS 정제를 Waters 질량 지시 분별 시스템에서 수행했다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌("Two-Pump at-Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS," K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification," K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))을 참조한다. 분리된 화합물은 전형적으로 하기 조건 하에서 순도 확인을 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)을 거쳤다: 기기: Agilent 1100 시리즈, LC/MSD; 컬럼: Waters Sunfire™ C₁₈ 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm; 완충액: 이동상 A: 수중 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유속 2.0 mL/분으로 3분 내에 B의 2%에서 80%까지의 구배.

제조된 일부 화합물을 또한 실시예에 나타낸 바와 같이 MS 검출기를 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 분취 규모로 분리하였다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 하기와 같다:

pH = 2 정제: Waters Sunfire™ C₁₈ 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중 0.1% TFA(트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 대로 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화하였다("Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조). 전형적으로 30 x 100 mm 컬럼에 사용된 유속은 60 mL/분이었다.

pH = 10 정제: Waters XBridge C₁₈ 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중 0.15% NH₄OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유속은 30 mL/분이었고, 분리 구배는 문헌에 기재된 대로 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화하였다("Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization," K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조). 전형적으로 30 x 100 mm 컬럼에 사용된 유속은 60 mL/분이었다.

중간체 1. 8-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

MeOH(5.0 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(실시예 33, 단계 3, 528.7 mg, 1.00 mmol)에 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액(5.0 mL, 20 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 그 HCl 염으로 제공하였다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₇H₂₅N₈O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 357.2; 실측치 357.1.

중간체 2. 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘

단계 1: 6-클로로-5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민

1,4-디옥산 및 물(100 mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민(25.0 g, 121 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)-1H-피라졸(32.1 g, 121 mmol), Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ 부가물(4.92 g, 6.03 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(51.1 g, 241 mmol)(502 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₂H₁₆ClN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 267.1; 실측치 267.1.

단계 2: 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

CH₃CN(603 mL) 중 6-클로로-5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민(단계 1)의 혼합물에 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(21.3 mL, 181 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 잔류물에 MeOH(301 mL) 및 EtOH(301 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(25.1 g, 362 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(63.1 mL, 362 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₃H₁₆ClN₆O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 307.1; 실측치 307.1.

단계 3: 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

CH₃CN(603 mL) 중 브롬화구리(II)(26.9 g, 121 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(90 wt%, 38.2 mL, 289 mmol)의 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 CH₃CN(603 mL) 중 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(단계 2)의 혼합물에 붓고, 반응 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하기 전에 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 SiO₂ 패드(25 g) 상으로 여과하였다. 필터 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하고 여액을 농축하였다. 수득된 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(330 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다. C₁₃H₁₄BrClN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 370.0; 실측치 370.0.

중간체 3. (3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민

단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트

CH₂Cl₂(10.0 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(10.0 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(1.072 g, 5.00 mmol)의 교반 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 벤질 카보노클로리네이트(1.43 mL, 10.0 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₅H₂₁N₂O₄(M+H-C₄H₈)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 293.1; 실측치 293.1.

단계 2: 벤질 ((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트

MeOH(20.0 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(단계 1)의 혼합물에 1,4-디옥산(10.0 mL, 40.0 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하기 전에 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. CH₂Cl₂(25 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(25 mL) 중 미정제 잔류물의 교반 혼합물을 0℃로 냉각한 후 메탄설포닐 클로라이드(0.78 mL, 10.0 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 벤질 ((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트를 백색 고체로 얻었다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₅H₂₃N₂O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 327.1; 실측치 327.1. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.42 - 7.28 (m, 6H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 3: (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민

MeOH(20.0 mL) 중 벤질 ((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)카바메이트(단계 2)의 혼합물에 Pd/C(10 wt%, 1.065 g, 1.00 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상으로 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(5 mL) 및 CH₂Cl₂(2 x 5 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 CH₃CN 및 H₂O에 용해시키고, 생성된 혼합물을 동결하고 동결건조하여 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 백색 고체로 얻었다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₇H₁₇N₂O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 193.1; 실측치 193.1.

중간체 4. 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진

단계 1: 5-브로모-6-이소프로폭시피라진-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(10.0 mL) 중 프로판-2-올(0.764 mL, 10.0 mmol)의 혼합물에 NaH(240 mg, 10.00 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-6-클로로피라진-2-아민(2.084 g, 10.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 조사하기 전에 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고 EtOAc 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₇H₁₁BrN₃O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 232.0; 실측치 232.1.

단계 2: 5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-이소프로폭시피라진-2-아민

CH₃CN(41.7 mL) 및 H₂O(8.33 mL) 중 5-브로모-6-이소프로폭시피라진-2-아민(단계 1), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.93 g, 11.0 mmol), Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ 부가물(817 mg, 1.00 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(4.24 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₄H₂₂N₅O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 292.2; 실측치 292.1.

단계 3: 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

CH₃CN(50.0 mL) 중 5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-이소프로폭시피라진-2-아민(단계 2)의 혼합물에 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(2.66 mL, 15.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물에 MeOH(25.0 mL) 및 EtOH(25.0 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.084 g, 30.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(5.24 mL, 30.0 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₅H₂₂N₇O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 332.2; 실측치 332.1.

단계 4: 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

CH₃CN(50.0 mL) 중 구리(II) 브로마이드(2.23 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(90 wt%, 3.17 mL, 24.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH₃CN(50.0 mL) 중 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민(단계 3)의 혼합물에 붓고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 및 CH₂Cl₂로 희석하고 혼합물을 셀라이트 패드 상으로 여과하였다. 이어서, 여액을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₅H₂₀BrN₆O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 395.1; 실측치 395.1.

중간체 5. 6-클로로-5-(1-(1-에톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2-아민

1,4-디옥산(100 mL) 및 물(20.0 mL) 중 5-브로모-6-클로로피라진-2-아민(5.00 g, 24.0 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)-1H-피라졸(6.38 g, 24.0 mmol), Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂ 부가물(0.980 g, 1.20 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(10.18 g, 48.0 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하여 6-클로로-5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민(5.07 g, 79% 수율)을 밝은 노란색 왁스상 고체로 얻었다. C₁₁H₁₅ClN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 268.1; 실측치 268.1.

중간체 6. 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진

단계 1: 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

CH₃CN(95 mL) 중 6-클로로-5-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민(중간체 5, 5.07 g, 18.9 mmol)의 혼합물에 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(3.35 mL, 28.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물에 MeOH(47.3 mL) 및 EtOH(47.3 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.95 g, 56.8 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(9.92 mL, 56.8 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. C₁₂H₁₅ClN₇O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 308.1; 실측치 308.2.

단계 2: 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

CH₃CN(95 mL) 중 브롬화구리(II)(4.23 g, 18.94 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(90 wt%, 6.01 mL, 45.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₃CN(95 mL) 중 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민(단계 1)의 혼합물에 붓고, 반응 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열하기 전에 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고 SiO₂(5 g) 패드 상으로 여과하였다. 필터 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하고 여액을 농축하였다. 수득된 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(120 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 잔류물을 최소량의 THF에 용해시킨 다음 헥산을 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 슬러리화하였다. 고체 침전물을 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 공기 하에 건조하여 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진을 회백색 고체로 얻었다. C₁₂H₁₃BrClN₆O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 371.0; 실측치 371.0.

실시예 1. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

단계 1: 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

디옥산(2 mL) 및 물(0.4 mL) 중 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(AstaTech, cat# 67344: 60.0 mg, 0.217 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(AstaTech, cat# 67344: 57.7 mg, 0.217 mmol), 및 인산칼륨(138 mg, 0.65 mmol)의 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(17.05 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄OH 수용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C₁₃H₁₅BrN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 336.1, 338.1; 실측치 336.2, 338.2.

단계 2: N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디옥산(2 mL) 중 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(27.4 mg, 0.082 mmol), 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(Combi-Blocks, cat# ST-7136: 16 mg, 0.09 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드(31.4 mg, 0.326 mmol)의 용액에 AdBrettPhos Pd G3(7 mg, 0.0008 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₅H₂₀N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 362.1; 실측치 362.1.

실시예 2. 8-에톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: 3-(벤질옥시)-4-클로로피리딘-2-아민

0℃에서 THF(14 mL) 중 tert-부틸 4-클로로-3-하이드록시피리딘-2-일카바메이트(Matrix, cat# 032309: 1.0 g, 4.09 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(699 mg, 4.09 mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 196 mg, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄OH 수용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음, 미정제 잔류물을 디옥산(10 mL)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중 4 M, 2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C₁₂H₁₂ClN₂O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 235.1; 실측치 235.1.

단계 2: 8-(벤질옥시)-7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디옥산(16 mL) 중 3-(벤질옥시)-4-클로로피리딘-2-아민(939 mg, 4.0 mmol) 및 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(525 mg, 4.0 mmol)의 용액에 DIPEA(0.7 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH₄OH 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음, 미정제 잔류물을 에탄올(15 mL)에 용해시켰다. 별도의 바이알에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.39 g, 20.0 mmol) 및 DIPEA(2.1 mL, 12 mmol)를 에탄올(10 mL)에서 실온에서 5분 동안 교반했다. 이어서, 2개의 반응 혼합물을 합하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH₄OH 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C₁₃H₁₂ClN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 275.1; 실측치 275.1.

단계 3: 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 8-(벤질옥시)-7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₀H₂₃N₆O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 379.2; 실측치 379.2.

단계 4: 8-(벤질옥시)-2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

아세토니트릴(7.5 mL) 중 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(568.0 mg, 1.5 mmol) 및 Cu(II)Br₂(335 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 니트라이트(0.428 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과한 다음, 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₂₀H₂₁BrN₅O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 442.1, 444.1; 실측치 442.1, 444.1.

단계 5: 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올

이 화합물은 8-(벤질옥시)-2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 대체하여 실시예 1, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 부흐발트(Buchwald) 커플링 단계로 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 얻었다. 그러나 반응 조건 하에서 초기 생성물의 약 40%가 탈보호된 알코올로 전환되었다. 미정제 생성물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 알코올 생성물을 얻었다. C₁₉H₂₈N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 450.2; 실측치 450.2.

단계 6: 8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

건조 DMF(1.0 mL) 중 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(33.0 mg, 0.073 mmol) 및 요오도에탄(11.5 mg, 0.073 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(36 mg, 0.110 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₇H₂₄N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 406.2; 실측치 406.2.

실시예 3. 8-이소부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 1-브로모-2-메틸프로판으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₉H₂₈N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 434.2; 실측치 434.2.

실시예 4. 8-(사이클로프로필메톡시)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 (브로모메틸)사이클로프로판으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₉H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 432.2; 실측치 432.2.

실시예 5. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 4-브로모테트라하이드로-2H-피란으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₀H₂₈N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 462.2; 실측치 462.2.

실시예 6. 8-(2-메톡시에톡시)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 1-브로모-2-메톡시에탄으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₈H₂₆N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 436.2; 실측치 436.2.

실시예 7. 6-플루오로- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로피리딘-2-아민

이 화합물은 5-플루오로-4-요오도피리딘-2-아민으로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₂H₁₆FN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 251.2; 실측치 251.2.

단계 2: 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로피리딘-2-아민으로 3-(벤질옥시)-4-클로로피리딘-2-아민을 대체하여 실시예 2, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₃H₁₆FN₆O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 291.2; 실측치 291.2.

단계 3: 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

이 화합물은 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 대체하여 실시예 2, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₃H₁₄BrFN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 354.1, 356.1; 실측치 354.1, 356.1.

단계 4: 6-플루오로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 대체하여 실시예 1, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₅H₁₉FN₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 380.2; 실측치 380.2.

실시예 8. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

단계 1: 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

1,4-디옥산(14.4 mL) 중 5-브로모피라진-2-아민(500 mg, 2.87 mmol)(Ark Pharm, cat#187079)의 용액에 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(356 μL, 3.02 mmol)(Aldrich, cat#226327)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 교반한 다음 농축 건조하였다. MeOH(12 mL), DIPEA(1.51 mL, 8.62 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(998 mg, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O(100 mL)로 희석하기 전에 60℃에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고 필터 케이크를 물(5 mL x 3)로 헹구고 진공 하에 건조하여 생성물을 백색 분말(441 mg, 72%)로 얻었다. C₅H₅BrN₅(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 214.0, 216.0; 실측치 214.1, 216.1.

단계 2: 6-브로모-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

DCM(2 mL) 중 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민(50 mg, 0.234 mmol)의 용액에 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(41.4 mg, 0.234 mmol) 및 HOAc(10 μL)를 첨가하였다. 30분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(99 mg, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO₃(2 mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 디클로로메탄(1 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C₁₁H₁₆BrN₆O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 375.0; 실측치 375.1.

단계 3: N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

디옥산(1.6 mL) 및 물(0.4 mL) 중 상기 미정제 생성물, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(137 mg, 0.467 mmol) 및 탄산나트륨(49.5 mg, 0.467 mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(38.2 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 12시간 후, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석한 다음, 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₄H₁₉N₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 363.1; 실측치 363.2.

실시예 9. 8-(2,2-디플루오로에톡시)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₇H₂₂F₂N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 442.2; 실측치 442.2.

실시예 10. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₇H₂₁F₃N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.2.

실시예 11. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 3-(요오도메틸)테트라하이드로푸란으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 2, 단계 6에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₀H₂₈N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 462.2; 실측치 462.2.

실시예 12. 8-에톡시-N-((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: 2-브로모-8-에톡시-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

이 화합물은 단계 1에서 요오도에탄으로 (브로모메틸)벤젠을 대체하여 실시예 2, 단계 1 내지 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₅H₁₉BrN₅O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 380.1, 382.1; 실측치 380.2, 382.2.

단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-((8-에톡시-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 2-브로모-8-에톡시-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을, 및 tert-부틸 (3R,4S)-4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(J & W PharmLab, cat# 60R1020)로 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 1, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₆H₄₀N₇O₄(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 514.3; 실측치 514.4.

단계 3: 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

tert-부틸 (3R,4S)-4-((8-에톡시-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트의 미정제 샘플을 DCM 중 10% TFA에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₄H₂₄N₇O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 342.2; 실측치 342.3.

단계 4: 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

MeCN(1.0 mL) 중 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5.0 mg, 0.015 mmol) 및 DIPEA(5.12 μL, 0.029 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.020 μL, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₈H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 420.2; 실측치 420.2.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 12.0, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.84 (dtd, J = 13.5, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (ddt, J = 12.7, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 13. N -((3 R ,4 S )-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-에톡시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 사이클로프로판설포닐 클로라이드로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₀H₂₈N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 446.2; 실측치 446.3.

실시예 14. 8-이소프로폭시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

단계 1: 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민

무수 DMF(4.58 mL, 0.3 M) 중 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올(Aldlab, cat# AP95670: 200 mg, 1.4 mmol), 2-요오도프로판(0.27 mL, 2.75 mmol) 및 K₂CO₃(380 mg, 2.75 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, EtOAc 및 H₂O를 반응에 첨가하였다. 유기층을 10% LiCl(aq)(2x) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민을 크림색 고체로 제공하였다(246.4 mg, 96% 수율). C₇H₁₁ClN₃O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 188.1; 실측치 188.0.

단계 2: 7-클로로-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 디옥산(4.4 mL) 중 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민(246.4 mg, 1.3 mmol) 및 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(0.16 mL, 1.4 mmol)의 용액을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 100℃로 가열하고, 반응을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, H₂O로 세척하고, EtOAc로 3회 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 무수 메탄올(3 mL) 및 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(456.0 mg, 6.6 mmol) 및 DIPEA(0.69 mL, 3.9 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고 물을 반응에 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 7-클로로-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민을 크림색 고체로 제공하였다(187.3 mg, 63% 수율). C₈H₁₁ClN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 228.1; 실측치 228.0.

단계 3: 7-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

DMF(0.3 mL)/TFA(0.3 mL)(1:1) 중 7-클로로-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(30.0 mg, 0.13 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(70.0 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 다음, DMF(0.3 mL)/TFA(0.3 mL)(1:1) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(98.0 mg, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 추가의 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(35 mg)을 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 그 다음, 반응을 H₂O 및 포화 NaHCO₃로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 3회(3x) 추출하고, 10% LiCl(수성) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 7-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민을 투명 오일로 제공하였다(33.8 mg, 66% 수율). C₁₄H₂₂ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 389.1; 실측치 389.3.

단계 4: 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

7-클로로-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(33.8 mg, 0.09 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(6.8 mg, 8.7 μmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(35.0 mg, 0.1 mmol), 및 인산칼륨(55.0 mg, 0.261 mmol)의 혼합물을 4-드램 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 3회 퍼징한 다음 디옥산(2.6 mL) 및 물(0.6 mL)을 첨가했다. 용액을 100℃로 가열하고, 반응을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고 EtOAc 및 H₂O를 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민을 밝은 노란색 오일로 제공하였다(16.8 mg, 39% 수율). C₂₁H₃₃N₈O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 493.2; 실측치 493.2.

단계 5: 8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

디옥산(1 mL) 중 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(16.8 mg, 0.03 mmol) 및 1 M HCl(aq)(0.5 mL, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 CH₃CN/MeOH로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(pH 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 제공하였다. C₁₇H₂₅N₈O₃S에 대한 LC-MS 계산치(M+H)⁺: m/z = 421.2; 실측치 421.2. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

실시예 15. 8-이소부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피롤로[2,3-b[피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: tert-부틸 (4-클로로-3-이소부톡시피리딘-2-일)카바메이트

THF(15 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-3-하이드록시피리딘-2-일)카바메이트(Adesis, cat# 2-492: 1.20 g, 4.90 mmol), 2-메틸프로판-1-올(0.727 g, 9.81 mmol) 및 트리페닐포스핀(.058 g, 7.85 mmol)의 용액에 0℃에서 DEAD(1.242 mL, 7.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0~20% EA를 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₄H₂₂ClN₂O₃(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 301.1; 실측치 301.1.

단계 2: 4-클로로-3-이소부톡시피리딘-2-아민

1,4-디옥산(4 mL) 중 4 N HCl을 MeOH(4 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-3-이소부톡시피리딘-2-일)카바메이트(단계 1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 원하는 생성물을 HCl 염으로 얻었다. C₉H₁₄ClN₂O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 201.1; 실측치 201.1.

단계 3: 7-클로로-8-이소부톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 4-클로로-3-이소부톡시피리딘-2-아민으로 3-(벤질옥시)-4-클로로피리딘-2-아민을 대체하여 실시예 2, 단계 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₀H₁₄ClN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 241.1; 실측치 241.0.

단계 4: 7-클로로-8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

DMF(6.0 mL) 및 TFA(6.0 mL) 중 7-클로로-8-이소부톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.84 g, 3.49 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(1.86 g, 10.47 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음, DMF(2 mL) 및 TFA(2 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(2.56 g, 12.08 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₆H₂₅ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 402.1; 실측치 402.1.

단계 5: 8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 7-클로로-8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₃H₃₀N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 484.2; 실측치 484.2.

실시예 16. 7-(2-아미노피리딘-4-일)-8-이소부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 7-클로로-8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₁H₃₀N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.2.

실시예 17. 8-에톡시-7-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

단계 1: 7-클로로-8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 에탄올로 2-메틸프로판-1-올을 대체하여 실시예 15, 단계 1 내지 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₄H₂₁ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 374.1; 실측치 374.1.

단계 2: 8-에톡시-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 7-클로로-8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₁₈H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 420.2; 실측치 420.2.

실시예 18. 메틸 4-((2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-8-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

단계 1: 7-클로로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 메틸 요오다이드로 (브로모메틸)벤젠을 대체하여 실시예 2, 단계 1 내지 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₇H₈ClN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 199.1; 실측치 199.1.

단계 2: 7-클로로-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 7-클로로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민으로 7-클로로-8-이소부톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 대체하여 실시예 15, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₃H₁₉ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 360.1; 실측치 360.2.

단계 3: 7-클로로-2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올

둥근 바닥 플라스크에서, 7-클로로-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.72 g, 2 mmol)을 6.7 mL의 DCM에 용해시켰다. DCM 중 1 M BBr₃(8 mL, 8 mmol)를 플라스크에 적가하였다. 반응을 60℃에서 3시간 동안 가열했다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 다음 수성상을 1 M HCl 수용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C₁₂H₁₇ClN₅O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 346.1; 실측치 346.2.

단계 4: 7-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

Boc-보호 피페리딘은 tert-부틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트로 (브로모메틸)벤젠을 대체하여 실시예 2, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 그 다음, 미정제 잔류물을 디옥산에 용해시켰다. 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 방에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C₁₇H₂₆ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 429.2; 실측치 429.4.

단계 5: 메틸 4-((7-클로로-2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

이 화합물은 메틸 클로로포르메이트로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₉H₂₈ClN₆O₅S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 487.2; 실측치 487.3.

단계 6: 4-((2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트

전구체를 메틸 4-((7-클로로-2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트로 2,7-디브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 대체하여 실시예 1, 단계 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₂H₃₁N₈O₅S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 519.2; 실측치 519.3.

실시예 19. ( R )-1-(2-(((3 R ,4 S )-4-((8-에톡시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-일)설포닐)에틸)피롤리딘-3-올

단계 1: 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(비닐설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₉H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 432.2; 실측치 432.3.

단계 2: (R)-1-(2-(((3R,4S)-4-((8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-일)설포닐)에틸)피롤리딘-3-올

단계 1의 미정제 반응 혼합물에 추가의 DIPEA(2당량) 및 (R)-피롤리딘-3-올(2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₃H₃₅N₈O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 519.3; 실측치 519.4.

실시예 20. 8-에톡시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

이 화합물은 1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₁H₂₈N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 486.2; 실측치 486.4.

실시예 21. 8-에톡시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-((2-메틸-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

이 화합물은 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-설포닐 클로라이드로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₀H₂₇N₁₀O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 487.2; 실측치 487.4.

실시예 22. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-페닐-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

단계 1: 3-클로로-4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민

1,4-디옥산(10 ml) 및 물(5 ml) 중 3,4-디클로로피리딘-2-아민(440 mg, 2.70 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(212 mg, 0.270 mmol), 인산칼륨(1719 mg, 8.10 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(790 mg, 2.97 mmol)의 반응 혼합물을 N₂ 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0~40% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₂H₁₆ClN₄O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 267.1; 실측치 267.1.

단계 2: 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

MeCN(20 mL) 중 상기 생성물 3-클로로-4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민(0.70 g, 2.62 mmol)의 용액에 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.464 mL, 3.94 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.547 g, 7.87 mmol) 및 DIPEA(1.375 mL, 7.87 mmol)를 메탄올 및 에탄올의 혼합물(v/v, 1:1, 20 mL)에서 실온에서 5분 동안 교반했다. 이어서, 2개 반응 혼합물을 합하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 처리하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH로 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₃H₁₆ClN₆O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 307.1; 실측치 307.1.

단계 3: 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

DMF/TFA(5 mL/4 mL) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(0.698 g, 3.94 mmol)의 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF/TFA(4 mL/3 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.890 g, 4.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-5% MeOH로 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₅H₁₉ClN₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 396.1; 실측치 396.3.

단계 4: N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-페닐-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

1,4-디옥산(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10.0 mg, 0.025 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1')-바이페닐))팔라듐(II)(1.988 mg, 2.53 μmol), Na₂CO₃(8.03 mg, 0.076 mmol), 페닐보론산(4.62 mg, 0.038 mmol)의 반응 혼합물을 N₂하에 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA로 pH 2로 조정하고, HPLC(pH 2)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₁H₂₄N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 438.2; 실측치 438.2.

실시예 23. 8-(4-플루오로피페리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

DMF(1.9 mL) 및 TFA(1.9 mL) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(실시예 22, 단계 2, 0.35 g, 1.14 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(607 mg, 3.42 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, DMF(1 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(725 mg, 3.42 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. C₁₉H₂₇ClN₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 468.2; 실측치 468.2.

단계 2: 8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디옥산(2 mL) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(20 mg, 0.043 mmol), 4-플루오로피페리딘(4.41 mg, 0.043 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(16.43 mg, 0.171 mmol)의 용액에 RuPhos Pd G3(1.8 mg, 0.002 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₀H₂₈FN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 463.2; 실측치 463.2.

실시예 24. N ² -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)- N ⁸ -페닐-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2,8-디아민

디옥산(2 mL) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(실시예 23, 단계 1, 20 mg, 0.043 mmol), 아닐린(4 mg, 0.043 mmol), 크산트포스(2.473 mg, 4.27 μmol) 및 Cs₂CO₃(27.8 mg, 0.085 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(3.91 mg, 4.27 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액(1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₁H₂₅N₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 453.2; 실측치 453.4.

실시예 25. 8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

이 화합물은 보론산으로서 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 22, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₁H₂₃FN₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 456.2; 실측치 456.1.

실시예 26. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 보론산으로서 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 22, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₂H₂₃F₃N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 506.2; 실측치 506.1.

실시예 27. 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피페리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: N-((3R,4S)-1-((3-클로로프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드로 메탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 12, 단계 4에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₀H₂₉ClN₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 482.2; 실측치 482.1.

단계 2: 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피페리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1의 미정제 반응 혼합물에 추가의 DIPEA(2당량) 및 피페리딘(2당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₅H₃₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 531.3; 실측치 531.4.

실시예 28. N-((3R,4S)-1-((3-(디메틸아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 디메틸아민(2.0 M THF 용액)으로 피페리딘을 대체하여 실시예 27에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₂H₃₅N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 491.3; 실측치 491.2.

실시예 29. 8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 피롤리딘으로 피페리딘을 대체하여 실시예 27에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₄H₃₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 517.3; 실측치 517.3.

실시예 30. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 4-(트리플루오로메틸)피페리딘으로 4-플루오로피페리딘을 대체하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₁H₂₈F₃N₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 513.2; 실측치 513.2.

실시예 31. 8-(3-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 3-플루오로피페리딘으로 4-플루오로피페리딘을 대체하여 실시예 23과 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₀H₂₈FN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 463.2; 실측치 463.2.

실시예 32. 8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 7-클로로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 디옥산(12 mL) 중 6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민(1.0 g, 6.3 mmol) 및 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.8 mL, 6.6 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.3 mL)를 첨가하고 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 잔류물을 무수 메탄올/에탄올(v/v, 1:1, 6.6 mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.18 g, 31.3 mmol) 및 후니그(Hunig's) 염기(2.2 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고 물을 반응에 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 연황색 고체로 얻었다. C₆H₇ClN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 200.0; 실측치 200.0. ¹H NMR (400 MHz, dmso-d ₆ ) δ 9.05 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.20 (s, 3H).

단계 2. 7-클로로-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

DMF(20 mL)/TFA(20 mL) 중 7-클로로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(1.69 g, 8.17 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(4.34 g, 24.5 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 다음, DMF(20 mL)/TFA(20 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(6.06 g, 28.6 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응을 pH 7이 될 때까지 물 및 중탄산나트륨으로 적가하여 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 10% 염화리튬(수성) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 첨가로 용해되지 않는 약간의 노란색 고체를 제공하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 디클로로메탄으로 헹구고, Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(디클로로메탄 중 0~20% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(1.99 g, 65%)로 제공하였다. C₁₂H₁₈ClN₆O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 361.1; 실측치 361.2.

단계 3. 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

7-클로로-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(1.12 g, 3.10 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.24 g, 4.66 mmol), XPhos Pd G2(0.131 mg, 0.166 mmol) 및 인산칼륨(2.12 g, 9.98 mmol)을 40 mL 바이알에 첨가하였다. [총 2.16 g의 7-클로로-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민]에 대해 3개 반응을 설정하였다. 바이알을 질소로 3회 퍼징한 다음, 디옥산(1.3 mL) 및 물(0.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 모든 반응을 후처리 및 정제를 위해 함께 합쳤다. 용액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다(276.4 mg, 18% 전체 수율). C₁₉H₂₉N₈O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 465.2; 실측치 465.4.

단계 4. 2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-올

디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액(1.8 mL, 1.8 mmol)을 무수 디클로로메탄(3.0 mL) 중 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.276 g, 0.595 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 하에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액(1.8 mL, 1.8 mmol)을 0℃에서 반응에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액(1.8 mL, 1.8 mmol)을 반응에 첨가하였다. 용액을 주말 동안 실온에서 교반되도록 하였다. 추가의 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액(3 mL, 3 mmol)을 반응에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 디클로로메탄(3 mL) 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 반응에 첨가하고, 용액을 실온에서 22시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디클로로메탄(6 mL) 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 반응에 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 추가의 디클로로메탄(6 mL) 중 삼브롬화붕소의 1.0 M 용액을 반응에 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반되도록 하였다. 그 다음, 용액을 0℃로 냉각하고 메탄올로 적가하여 켄칭하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하여 생성물을 갈색 고체로 제공하였다. C₁₄H₁₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 379.1; 실측치 379.1.

단계 5. 8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 DMF(2.0 mL) 중 2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-올(0.150 g, 0.396 mmol), 요오도에탄(0.03 mL, 0.4 mmol) 및 탄산칼륨(0.164 g, 1.19 mmol)을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 여과한 다음, 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 60 mL/분의 유속)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서, 그 TFA 염으로 제공하였다. C₁₆H₂₃N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 407.2; 실측치 407.1. ¹H NMR (500 MHz, dmso-d ₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

실시예 33. 8-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

7-클로로-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(실시예 14, 단계 2, 0.1 g, 0.44 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(42.0 mg, 0.053 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.213 g, 7.99 mmol) 및 인산칼륨(0.339 g, 1.60 mmol)의 혼합물을 40-드램 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 3회 퍼징한 다음 디옥산(16 mL) 및 물(4 mL)을 첨가했다. 용액을 100℃로 가열하고, 반응을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체로 제공하였다(47.4 mg, 32% 수율). C₁₅H₂₂N₇O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 332.2; 실측치 332.2.

단계 2. 2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘

무수 아세토니트릴(0.7 mL) 중 구리(II) 브로마이드(0.030 g, 0.136 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(0.039 mL, 0.326 mmol)의 용액을 60℃로 10분 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 무수 아세토니트릴(0.7 mL) 중 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.045 g, 0.136 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. [총 127 mg의 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민에 대해 3개 반응을 설정하였다. 후처리를 위해 반응을 합쳤다.] 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공하였다(85.5 mg, 56% 수율). C₁₁H₁₂BrN₆O(M+H-PG)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 323.0; 실측치 323.0.

단계 3. tert-부틸 (3R,4S)-4-((7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트

2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(0.0829 g, 0.210 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(0.045 g, 0.210 mmol), AdBrettPhos Pd G3(10.6 mg, 10.5 μmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(0.081 g, 0.839 mmol)를 4-드램 바이알에 첨가하였다. 바이알을 3회 진공/질소 퍼징하고 무수 디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소 살포를 통해 탈기시켰다. 용액을 100℃로 예열된 교반 플레이트에 첨가하고, 용액을 100℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체(11.5 mg, 10% 수율)로 제공하였다. C₂₆H₄₁N₈O₄(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 529.3; 실측치 529.3.

단계 4. 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 메탄올(0.2 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-8-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(19.4 mg, 0.037 mmol) 및 디옥산 중 4 M HCl의 용액(0.15 mL, 0.6 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 무수 THF(1 mL)에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(2.86 μL, 0.037 mmol) 및 후니그 염기(13 μL, 0.073 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 메탄올/아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 TFA 염으로 제공했다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

실시예 34. 8-(4-메틸피페리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민

6-클로로피리미딘-4-아민(0.5 g, 3.9 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.54 g, 5.79 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1')-바이페닐)팔라듐(II)(0.304 g, 0.386 mmol) 및 인산칼륨(2.45 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 40 mL 바이알에 첨가하였다. 바이알을 질소로 3회 퍼징한 다음, 디옥산(10.3 mL)/물(2.6 mL)을 첨가하였다. [총 3.6 g의 6-클로로피리미딘-4-아민에 대해 6개의 반응을 설정하였다.] 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 에틸 및 물을 첨가하였다. 모든 반응을 후처리 및 정제를 위해 함께 합쳤다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® RF+(헥산 중 0~40% 에틸 아세테이트, 이어서 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물(3.34 g, 52% 전체 수율)을 제공했다. C₁₁H₁₆N₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 234.1; 실측치 234.1.¹H NMR (400 MHz, dmso-d ₆ ) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.58 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

단계 2. 5-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민

에탄올(5.62 mL) 중 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(0.879 g, 3.77 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.704 g, 3.96 mmol)의 용액을 82℃에서 1시간 동안 교반하였다. [총 3.34 g의 6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민에 대해 4개의 반응을 설정하였다.] 그런 다음, 반응을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 4개 반응을 후처리를 위해 합쳤다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 유기 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물(1.99 g, 45% 전체 수율)을 제공했다. C₁₁H₁₅BrN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 312.1; 실측치 312.1.

단계 3. 8-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 디옥산(12.8 mL) 중 5-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(1.99 g, 6.38 mmol) 및 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.790 mL, 6.70 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. [총 2.0 g의 5-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민에 대해 4개의 반응을 설정하였다.] 추가의 O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.08 mL, 6.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 잔류물을 무수 메탄올/에탄올(v/v, 1:1, 2 mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.22 g, 31.9 mmol) 및 후니그 염기(3.3 mL, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 냉각하고, 물을 반응에 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+(헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 제공하였다(1.19 g, 53% 전체 수율). C₁₂H₁₅BrN₇O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 352.1; 실측치 352.1.

단계 4. 8-브로모-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

DMF(1.1 mL)/TFA(1.1 mL) 중 8-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.150 g, 0.426 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(0.226 g, 1.28 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, DMF(1.1 mL)/TFA(1 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.316 g, 1.491 mmol)의 용액을 실온에서 적가하고 추가의 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(0.226 g, 1.28 mmol)을 반응에 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 추가의 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(100 mg, 0.6 mmol)을 반응에 첨가하였다. 반응을 추가 1시간 동안 교반한 후 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(150 mg, 0.85 mmol)을 더 첨가하였다. 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(150 mg, 0.85 mmol)을 첨가하기 전에 반응을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 주말 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 pH 7이 될 때까지 물 및 중탄산나트륨을 적가하여 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. [후처리 및 수율을 위해 2개 반응을 합쳤다.] 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash™ RF+(디클로로메탄 중 0~20% 메탄올)로 정제하여 황색 점착성 잔류물로서 원하는 생성물을 제공하였다(135.4 mg, 33% 수율). C₁₄H₁₈BrN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 441.1; 실측치 441.1.

단계 5. 8-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 DMSO(0.2 mL) 중 8-브로모-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.017 g, 0.039 mmol), 4-메틸피페리딘(0.01 mL, 0.077 mmol) 및 탄산칼륨(10.7 mg, 0.085 mmol)의 용액을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 4-메틸피페리딘(0.02 mL, 0.17 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 4-메틸피페리딘(0.01 mL, 0.077 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 메탄올/아세토니트릴로 희석하고, 여과하였다. 용액을 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 TFA 염으로서 원하는 생성물을 제공하였다. C₂₀H₃₀N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.3.

실시예 35. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중 5,6-디클로로피리미딘-4-아민(450 mg, 2.74 mmol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(803 mg, 3.02 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(224 mg, 0.274 mmol) 및 탄산나트륨(873 mg, 8.23 mmol)의 용액을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공하였다. C₁₁H₁₅ClN₅O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 268.1; 실측치 268.1.

단계 2. 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(0.264 mL, 2.24 mmol)을 아세토니트릴(15 mL) 중 5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민(0.4 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 그런 다음, 잔류물을 메탄올 및 에탄올(v/v, 1:1, 20 mL)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.311 g, 4.48 mmol) 및 후니그 염기(0.78 mL, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공하였다. C₁₂H₁₅ClN₇O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 308.1; 실측치 308.0.

단계 3. 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

DMF(2.2 mL)/TFA(1.1 mL) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(200 mg, 0.650 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(173 mg, 0.975 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(2.2 mL) 및 TFA(1.1 mL) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(220 mg, 1.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 물(2 mL)을 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 반응을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물을 밝은 황색 고체로 제공하였다. C₁₄H₁₈ClN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 397.1; 실측치 397.1.

단계 4. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

1,4-디옥산(1,4-디옥산(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(10 mg, 0.025 mmol), (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산(7.66 mg, 0.050 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(1.98 mg, 2.52 μmol), 및 탄산나트륨(8.01 mg, 0.076 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 반응을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 제공하였다. C₂₁H₂₂F₃N₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 507.2; 실측치 507.2.

실시예 36. 2-플루오로-4-(2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-8-일)벤조니트릴

이 화합물은 보론산으로서 3-시아노-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 실시예 35, 단계 4와 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₁H₂₁FN₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 482.2; 실측치 482.1.

실시예 37. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: (E)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(프로프-1-엔-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

1,4-디옥산(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10.0 mg, 0.025 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)(2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐))팔라듐(II)(1.988 mg, 2.53 μmol), Na₂CO₃(8.03 mg, 0.076 mmol), (E)-프로프-1-엔-1-일보론산(3.25 mg, 0.038 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA로 pH 2로 조정하고, HPLC(pH 2)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₈H₂₄N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 402.2; 실측치 402.2.

단계 2: N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

(E)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(프로프-1-엔-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(2.072 mg, 5.16 μmol) 및 MeOH(1.00 mL) 중 Pd/C(1 mg)의 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, TFA로 pH 2로 조정하고, HPLC(pH 2)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₈H₂₆N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 404.2; 실측치 404.2.

실시예 38. 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

2-클로로에탄-1-설포닐 클로라이드(0.056 g, 0.343 mmol)를 아세토니트릴/물(10 mL/2 mL) 중 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민 HCl 염(0.080 g, 0.172 mmol) 및 DIPEA(0.150 mL, 0.859 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 NaHCO₃로 켄칭하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DMF(1.0 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘(0.043 mL, 0.515 mmol) 및 DIPEA(0.090 mL, 0.515 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₃H₃₆N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 518.3; 실측치 518.4.

실시예 39. 8-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

단계 1: 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디옥산(3 mL) 중 8-(벤질옥시)-2-브로모-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 용액(실시예 2, 단계 4, 325 mg, 0.735 mmol), (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(170 mg, 0.882 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드(282 mg, 2.94 mmol)의 용액에 AdBrettPhos Pd G3(37 mg, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 반응을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH₄Cl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. C₂₇H₃₆N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 554.2; 실측치 554.1.

단계 2: 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올

탄소 상 팔라듐(10중량% 로딩, 40 mg)을 MeOH(5 mL) 중 8-(벤질옥시)-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(407 mg, 0.735 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 bar의 수소 하에 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. C₂₀H₃₀N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 464.2; 실측치 464.1.

단계 3: 8-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

MeCN(0.5 mL) 중 7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(5.0 mg, 0.011 mmol) 및 4-브로모-1,1-디플루오로사이클로헥산(2.2 mg, 0.011 mmol) mL)의 용액에 Cs₂CO₃(10.5 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 1 M HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 분취-HPLC(pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. C₂₂H₃₀F₂N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 510.2; 실측치 510.1.

실시예 40. N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 3에서 3-3-브로모테트라하이드로푸란으로 4-브로모-1,1-디플루오로사이클로헥산을 대체하여 실시예 39에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₀H₂₈N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 462.2; 실측치 461.1.

실시예 41. 8-(에톡시-d5)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 3에서 요오도에탄-d₅로 4-브로모-1,1-디플루오로사이클로헥산을 대체하여 실시예 39에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₈H₂₁D₅N₇O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 425.2; 실측치 425.1.

실시예 42. N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 3에서 4-브로모테트라하이드로-2H-피란으로 4-브로모-1,1-디플루오로사이클로헥산을 대체하여 실시예 39에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₂₁H₃₀N₇O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 476.2; 실측치 476.1.

실시예 43. 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

이 화합물은 단계 3에서 2-요오도프로판으로 4-브로모-1,1-디플루오로사이클로헥산을 대체하여 실시예 39에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C₁₉H₂₈N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 434.2; 실측치 434.1.

실시예 44. 8-이소부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 1-요오도-2-메틸프로판으로 2-요오도프로판을 대체하여 실시예 14와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

실시예 45. 8-(2,2-디플루오로에톡시)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 5에서 1,1-디플루오로-2-요오도에탄으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 32에 대한 변형된 절차를 사용하여 제조하였다. 추가의 탄산칼륨(0.022 g, 0.159 mmol, 2당량) 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.02 mL, 2당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 및 아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 60 mL/분의 유속으로 0.15% NH₄OH를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 투명 잔류물로 제공하였다. C₁₆H₂₁F₂N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 443.1; 실측치 443.2.

실시예 46. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 5에서 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 32에 대한 변형된 절차를 사용하여 제조하였다. 추가의 탄산칼륨(0.022 g, 0.159 mmol, 2당량) 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(0.02 mL, 2당량)을 첨가하고, 반응을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 및 아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₇H₂₂F₃N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 475.2; 실측치 475.2.

실시예 47. 8-부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물을 단계 5에서 1-요오도부탄으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 32와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

실시예 48. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-프로폭시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 5에서 1-요오도프로판으로 요오도에탄을 대체하여 실시예 32와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₇H₂₅N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 421.2; 실측치 421.2.

실시예 49. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

DMF(1.2 mL)/TFA(1.2 mL)(1:1) 중 8-클로로-7-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.1515 g, 0.492 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(0.262 g, 1.477 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, DMF(1.2 mL)/TFA(1.2 mL)(1:1) 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(0.365 g, 1.723 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온(0.262 g, 1.477 mmol)을 첨가하고 반응을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 pH 7이 될 때까지 물 및 포화 중탄산나트륨(수성)을 적가하여 켄칭한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 10% 염화리튬(수성) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne ISCO CombiFlash^® Rf+(ISCO, 20 g 실리카, 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(61.8 mg, 32%)로 제공하였다. C₁₄H₁₈ClN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 397.1; 실측치 397.1.

단계 2. N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 DMSO(0.189 mL) 중 8-클로로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(0.015 g, 0.038 mmol), 피페리딘(10 μL, 0.101 mmol) 및 탄산칼륨(10.45 mg, 0.076 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 피페리딘(0.02 mL)을 반응에 첨가하고 반응을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 피페리딘(0.04 mL) 및 탄산칼륨(10.45 mg, 0.076 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 메탄올 및 아세토니트릴로 희석하고 여과하였다. 용액을 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₉H₂₈N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 446.2; 실측치 446.3.

실시예 50. N -(3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

단계 1. 8-클로로-N-(3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온으로 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-온을 대체하여 실시예 49와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 크림색 고체(13.6 mg, 13%)로 제공하였다. C₁₅H₂₀ClN₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 411.1; 실측치 411.1.

단계 2. N-(3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민

무수 DMSO(0.165 mL) 중 8-클로로-N-(3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민(13.6 mg, 0.033 mmol) 및 피페리딘(10 μL, 0.101 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 탄산칼륨(9.15 mg, 0.066 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 피페리딘(0.02 mL) 및 DMSO(0.4 mL)를 반응에 첨가하고, 반응을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨(9.15 mg, 0.066 mmol)을 반응에 첨가하고, 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고 2개월 동안 실온에서 방치하였고, 이 시간 동안 원하는 생성물로의 완전한 전환이 형성되었다. 반응을 메탄올 및 아세토니트릴로 희석하고 여과하였다. 용액을 분취-HPLC(XBridge C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₂₀H₃₀N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.4.

실시예 51. 8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로 피페리딘을 대체하여 실시예 49와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₂₁H₃₃N₁₀O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 505.3; 실측치 505.3.

실시예 52. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-8-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 단계 5에서 피롤리딘으로 4-메틸피페리딘을 대체하여 실시예 34와 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로, 백색 고체로 제공하였다. C₁₈H₂₆N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 432.2; 실측치 432.3.

실시예 53. N -((3 R ,4 S )-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

CH₃CN(5.80 mL) 및 H₂O(1.16 mL) 중 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드(중간체 1, 547.5 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(487 μL, 2.79 mmol)을 첨가한 후 사이클로프로판설포닐 클로라이드(196 mg, 1.39 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₀H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 461.2; 실측치 461.2.

실시예 54. N -((3 R ,4 S )-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 에탄설포닐 클로라이드로 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 53에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 449.2; 실측치 449.1.

실시예 55. N -((3 R ,4 S )-1-((3-(에틸(메틸)아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

CH₃CN(4.17 ml) 및 H₂O(0.833 mL) 중 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드(중간체 1, 392.9 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(348 μL, 2.00 mmol)을 첨가한 후 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(177 mg, 1.00 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 탄산세슘(1.63 g, 5.00 mmol), 요오드화칼륨(830 mg, 5.00 mmol), 및 N-메틸에탄아민(296 mg, 5.00 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₃H₃₈N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 520.3; 실측치 520.2.¹H NMR(TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.32 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.07 (m, 9H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.34 - 1.28 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

실시예 56. N -((3 R ,4 S )-1-((3-(디메틸아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 디메틸아민(THF 중 2.0 M 용액)으로 N-메틸에탄아민을 대체하여 실시예 55에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₂H₃₆N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 506.3; 실측치 506.3.¹H NMR(TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.51 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 7H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.34 - 1.29 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 57. 8-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-1-((3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 N-메틸프로판-2-아민으로 N-메틸에탄아민을 대체하여 실시예 55에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₄H₄₀N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 534.3; 실측치 534.3.¹H NMR(TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.19 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 6H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.71 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 58. 8-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-((3-(피페리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

이 화합물은 피페리딘으로 N-메틸에탄아민을 대체하여 실시예 55에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₅H₄₀N₉O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 546.3; 실측치 546.4.

표 1.

실시예 63. 8-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-((4-모르폴리노부틸)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- c ]피리미딘-2-아민

CH₃CN(0.5 mL) 및 H₂O(0.1 mL) 중 8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드(중간체 1, 47.2 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(41.7 μL, 0.240 mmol)에 이어 4-클로로부탄-1-설포닐 클로라이드(22.9 mg, 0.120 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하기 전에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 탄산세슘(195 mg, 0.599 mmol), 요오드화칼륨(99.0 mg, 0.599 mmol) 및 모르폴린(52.2 mg, 0.599 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 마이크로파 반응기에서 130℃에서 1시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₅H₄₀N₉O₄S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 562.3; 실측치 562.3.

표 2.

실시예 68. 5-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

단계 1: 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

교반 막대가 있는 오븐-건조 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(2.0 mL) 중 프로판-2-올(60.3 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 NaH(24.1 mg, 1.00 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 2, 371.6 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 4시간 동안 조사하기 전에 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₆H₂₁BrN₅O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 394.1; 실측치 394.1.

단계 2: 5-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서, 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(단계 1), (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 3, 193 mg, 1.00 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(203 mg, 0.201 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(193 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH(5 mL)로 희석하고 SiliaPrep SPE 실리카-기반 티올 카트리지(2 g) 상으로 여과했다. 여액에 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액(2.5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₉H₂₈N₇O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 434.2; 실측치 434.3. ¹H NMR(TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 2H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

표 3.

실시예 83. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-2-아민

단계 1: 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘

DMSO(1.0 mL) 중 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(중간체 2, 185.8 mg, 0.501 mmol)의 혼합물에 피페리딘(42.7 mg, 0.501 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(175 μL, 1.00 mmol) 및 세슘 플루오라이드(76.0 mg, 0.501 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₈H₂₄BrN₆O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 419.1; 실측치 419.2.

단계 2: tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서 1,4-디옥산(0.76 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(64.1 mg, 0.153 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(32.8 mg, 0.153 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(30.9 mg, 0.031 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(29.4 mg, 0.306 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₂₉H₄₅N₈O₃(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 553.4; 실측치 553.4.

단계 3: N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

MeOH(0.76 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(단계 1)의 혼합물에 1,4-디옥산(0.76 mL, 3.0 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, CH₃CN(637 μL) 및 H₂O(127 μL) 중의 미정제 잔류물의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(53 μL, 0.30 mmol)을 첨가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(17.5 mg, 0.153 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₁H₃₁N₈O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 459.2; 실측치 459.2.

표 4.

실시예 87. 5-이소프로폭시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서, 1,4-디옥산(11.5 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(중간체 4, 908.4 mg, 2.30 mmol), (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 3, 442 mg, 2.30 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(465 mg, 0.460 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(442 mg, 4.60 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH(11.5 mL)로 희석하고 SiliaPrep SPE 실리카-기반 티올 카트리지(2 g) 상으로 여과하였다. 여액에 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액(5.75 mL, 23.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.3.¹H NMR (TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 88. N -((3 R ,4 S )-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서, 1,4-디옥산(1.39 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(중간체 4, 110 mg, 0.278 mmol), tert-부틸 (3R,4S)-4-아미노-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(59.6 mg, 0.278 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(56.3 mg, 0.056 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(53.5 mg, 0.557 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₂₆H₄₁N₈O₄(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 529.3; 실측치 529.3.

단계 2: N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

MeOH(1.39 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-4-((6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-이소프로폭시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트(단계 1)의 혼합물에 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액(696 μL, 2.78 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, CH₃CN(1.16 mL) 및 H₂O(232 μL) 중 미정제 잔류물의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(97 μL, 0.557 mmol)을 첨가한 다음, 에탄설포닐 클로라이드(35.8 mg, 0.278 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₉H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 449.2; 실측치 449.2.

실시예 89. N -((3 R ,4 S )-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 사이클로프로판설포닐 클로라이드로 에탄설포닐 클로라이드를 대체하여 실시예 88에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 461.2; 실측치 461.1.

표 5.

실시예 100. 5-사이클로부톡시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

단계 1: 2-브로모-5-사이클로부톡시-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서, 1,4-디옥산(2.00 mL) 중 사이클로부탄올(72.1 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 NaH(24.0 mg, 1.00 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(중간체 6, 371.6 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 4시간 동안 조사하기 전에 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(20 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₆H₂₀BrN₆O₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 407.1; 실측치 407.1.

단계 2: 5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서, 1,4-디옥산(5.00 mL) 중 2-브로모-5-사이클로부톡시-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(단계 1), (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 3, 192 mg, 1.00 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(202 mg, 0.200 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(192 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH(5 mL)로 희석하고 SiliaPrep SPE 실리카 기반 티올 카트리지(2 g) 상으로 여과했다. 디옥산 중 HCl의 4 M 용액(2.5 mL, 10.0 mmol)을 여액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₉H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 447.2; 실측치 447.2.

실시예 101. 5-이소부톡시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 2-메틸프로판-1-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 449.2; 실측치 449.1.

실시예 102. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-1-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

실시예 103. 5-부톡시- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 부탄-1-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₉N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 449.2; 실측치 449.2.

실시예 104. 5-이소부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 2-메틸프로판-1-올로 사이클로부탄올을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

실시예 105. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-1-올로 사이클로부탄올을, 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₇H₂₅N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 421.2; 실측치 421.2.

실시예 106. 5-부톡시- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 부탄-1-올로 사이클로부탄올을, 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 435.2; 실측치 435.2.

표 6.

실시예 123. 5-(에틸티오)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

단계 1: 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(에틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

교반 막대가 있는 오븐-건조 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산(0.50 mL) 중 에탄티올(15.5 mg, 0.250 mmol)의 혼합물에 NaH(6.0 mg, 0.25 mmol)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(중간체 6, 92.9 mg, 0.250 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 조사하기 전에 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₄H₁₈BrN₆OS(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 397.0; 실측치 397.1.

단계 2: 5-(에틸티오)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서 1,4-디옥산(1.25 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(에틸티오)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(단계 1), 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(44.6 mg, 0.250 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(50.5 mg, 0.050 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드(24.0 mg, 0.250 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH(1.25 mL)로 희석하고 SiliaPrep SPE 실리카-기반 티올 카트리지(500 mg) 상으로 여과하였다. 여액에 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액(625 μL, 2.50 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₁₆H₂₃N₈O₂S₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 423.1; 실측치 423.1.

실시예 124. 5-(이소프로필티오)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-2-티올로 에탄티올을 대체하여 실시예 123에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₇H₂₅N₈O₂S₂(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 437.2; 실측치 437.1.

실시예 125. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

단계 1: 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진

DMSO(2.0 mL) 중 2-브로모-5-클로로-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(중간체 6, 371.6 mg, 1.00 mmol)의 혼합물에 피페리딘(85.0 mg, 1.00 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.35 mL, 2.0 mmol), 및 CsF(152 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하고, 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(20 g SiO₂, EtOAc/헥산)로 정제하였다. C₁₇H₂₃BrN₇O(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 420.1; 실측치 420.2.

단계 2: N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민

교반 막대가 있는 오븐-건조 바이알에서 1,4-디옥산(5.0 mL) 중 2-브로모-6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(단계 1), (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민(중간체 3, 192 mg, 1.00 mmol), 메탄설포네이토[2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐](2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(202 mg, 0.200 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(192 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 질소를 살포하고 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 MeOH(5 mL)로 희석하고 SiliaPrep SPE 실리카 기반 티올 카트리지(2 g) 상으로 여과했다. 1,4-디옥산 중 HCl의 4 M 용액(2.5 mL, 10.0 mmol)을 여액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고, 분취-HPLC(Sunfire C18 컬럼, 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리, 유속 60 mL/분)로 정제하여 원하는 생성물을 TFA 염으로 얻었다. C₂₀H₃₀N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.2.¹H NMR(TFA 염, 600 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 5H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 126. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-를 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₈N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 446.2; 실측치 446.2.

실시예 127. 5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)- N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 3,3-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 피페리딘을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₂₈F₂N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 496.2; 실측치 496.3.

실시예 128. ( R )-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 (R)-3-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₇FN₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 464.2; 실측치 464.1.

실시예 129. ( S )-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H- 피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 (S)-3-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₇FN₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 464.2; 실측치 464.1.

실시예 130. 5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 3,3-디플루오로피롤리딘으로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다^.C₁₈H₂₄F₂N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 468.2; 실측치 468.3.

실시예 131. 5-(2-아자바이사이클로[2.2.1[헵탄-2-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드로 피페리딘을, 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₂₈N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 458.2; 실측치 458.1.

실시예 132. ( S )-5-(2-메틸피페리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 (S)-2-메틸피페리딘으로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₃₀N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 460.2; 실측치 460.2.

실시예 133. ( S )-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 (S)-2-메틸피롤리딘으로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₈N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 446.2; 실측치 446.1.

실시예 134. ( S )-5-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 (S)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₉H₂₆F₂N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 482.2; 실측치 482.3.

실시예 135. 5-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)- N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드로 피페리딘을 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₂₈N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 458.2; 실측치 458.3.

실시예 136. N -(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1 H -피라졸-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 3-(트리플루오로메틸)피페리딘으로 피페리딘을, 및 단계 2에서 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민으로 (3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 대체하여 실시예 125에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₂₀H₂₇F₃N₉O₂S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 514.2; 실측치 514.2.

실시예 137. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-2- d )옥시)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-2-d-2-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₆DN₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 436.2; 실측치 436.3.

실시예 138. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-1,1,1,3,3,3- d ₆ )옥시)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-1,1,1,3,3,3-d ₆ -2-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₁D₆N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 441.2; 실측치 441.4.

실시예 139. N -((3 R ,4 S )-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일- d ₇ )옥시)-6-(1 H -피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피라진-2-아민

이 화합물은 단계 1에서 프로판-d₇-2-올로 사이클로부탄올을 대체하여 실시예 100에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C₁₈H₂₀D₇N₈O₃S(M+H)⁺에 대한 LC-MS 계산치: m/z = 442.2; 실측치 442.3.

표 7.

실시예 A. CDK2/사이클린 E1 HTRF 효소 활성 검정

CDK2/사이클린 E1 효소 활성 검정은 배큘로바이러스 발현 시스템(Carna 제품 번호 04-165)에서 FLAG-사이클린 E1과 함께 N-말단 GST-태그 단백질로 공동 발현된 전장 인간 CDK2를 활용한다. 검정은 8 μL의 최종 반응 부피로 흰색 384-웰 폴리스티렌 플레이트에서 수행하였다. CDK2/사이클린 E1(0.25 nM)을 검정 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mm MgCl₂, 2 mM DTT, 0.05 mg/mL BSA 및 0.01% Tween 20 함유) 중 ATP(50 μM 또는 1 mM) 및 50 nM ULight™-표지 eIF4E 결합 단백질 1(THR37/46) 펩타이드(PerkinElmer)의 존재 하에 실시예의 화합물(DMSO 중 40 nL 연속 희석됨)과 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응은 각각 15 mM 및 1.5 nM의 최종 농도로 EDTA 및 유로퓸-표지 항-포스포-4E-BP1 항체(PerkinElmer)의 첨가에 의해 중단하였다. HTRF 신호는 실온에서 1시간 후 PHERAstar FS 플레이트 판독기(BMG Labtech)에서 판독하였다. 데이터는 각 화합물에 대한 IC₅₀을 결정하기 위해 3개 또는 4개 파라미터 용량 반응 곡선을 사용하여 IDBS XLFit 및 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석하였다. 실시예 A의 검정에서 1 mM ATP로 실시예의 화합물에 대해 측정된 IC₅₀ 데이터를 표 8에 나타낸다.

표 8

+는 ≤ 20 nM을 나타낸다.

본원에서 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술된 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형이 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> BICYCLIC AMINES AS CDK2 INHIBITORS <130> 20443-0634WO1 <150> US 62/914,114 <151> 2019-10-11 <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 156 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Pro Ala Ala Gly Ser Ser Met Glu Pro Ser Ala Asp Trp Leu 1 5 10 15 Ala Thr Ala Ala Ala Arg Gly Arg Val Glu Glu Val Arg Ala Leu Leu 20 25 30 Glu Ala Gly Ala Leu Pro Asn Ala Pro Asn Ser Tyr Gly Arg Arg Pro 35 40 45 Ile Gln Val Met Met Met Gly Ser Ala Arg Val Ala Glu Leu Leu Leu 50 55 60 Leu His Gly Ala Glu Pro Asn Cys Ala Asp Pro Ala Thr Leu Thr Arg 65 70 75 80 Pro Val His Asp Ala Ala Arg Glu Gly Phe Leu Asp Thr Leu Val Val 85 90 95 Leu His Arg Ala Gly Ala Arg Leu Asp Val Arg Asp Ala Trp Gly Arg 100 105 110 Leu Pro Val Asp Leu Ala Glu Glu Leu Gly His Arg Asp Val Ala Arg 115 120 125 Tyr Leu Arg Ala Ala Ala Gly Gly Thr Arg Gly Ser Asn His Ala Arg 130 135 140 Ile Asp Ala Ala Glu Gly Pro Ser Asp Ile Pro Asp 145 150 155 <210> 2 <211> 410 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Pro Arg Glu Arg Arg Glu Arg Asp Ala Lys Glu Arg Asp Thr Met 1 5 10 15 Lys Glu Asp Gly Gly Ala Glu Phe Ser Ala Arg Ser Arg Lys Arg Lys 20 25 30 Ala Asn Val Thr Val Phe Leu Gln Asp Pro Asp Glu Glu Met Ala Lys 35 40 45 Ile Asp Arg Thr Ala Arg Asp Gln Cys Gly Ser Gln Pro Trp Asp Asn 50 55 60 Asn Ala Val Cys Ala Asp Pro Cys Ser Leu Ile Pro Thr Pro Asp Lys 65 70 75 80 Glu Asp Asp Asp Arg Val Tyr Pro Asn Ser Thr Cys Lys Pro Arg Ile 85 90 95 Ile Ala Pro Ser Arg Gly Ser Pro Leu Pro Val Leu Ser Trp Ala Asn 100 105 110 Arg Glu Glu Val Trp Lys Ile Met Leu Asn Lys Glu Lys Thr Tyr Leu 115 120 125 Arg Asp Gln His Phe Leu Glu Gln His Pro Leu Leu Gln Pro Lys Met 130 135 140 Arg Ala Ile Leu Leu Asp Trp Leu Met Glu Val Cys Glu Val Tyr Lys 145 150 155 160 Leu His Arg Glu Thr Phe Tyr Leu Ala Gln Asp Phe Phe Asp Arg Tyr 165 170 175 Met Ala Thr Gln Glu Asn Val Val Lys Thr Leu Leu Gln Leu Ile Gly 180 185 190 Ile Ser Ser Leu Phe Ile Ala Ala Lys Leu Glu Glu Ile Tyr Pro Pro 195 200 205 Lys Leu His Gln Phe Ala Tyr Val Thr Asp Gly Ala Cys Ser Gly Asp 210 215 220 Glu Ile Leu Thr Met Glu Leu Met Ile Met Lys Ala Leu Lys Trp Arg 225 230 235 240 Leu Ser Pro Leu Thr Ile Val Ser Trp Leu Asn Val Tyr Met Gln Val 245 250 255 Ala Tyr Leu Asn Asp Leu His Glu Val Leu Leu Pro Gln Tyr Pro Gln 260 265 270 Gln Ile Phe Ile Gln Ile Ala Glu Leu Leu Asp Leu Cys Val Leu Asp 275 280 285 Val Asp Cys Leu Glu Phe Pro Tyr Gly Ile Leu Ala Ala Ser Ala Leu 290 295 300 Tyr His Phe Ser Ser Ser Glu Leu Met Gln Lys Val Ser Gly Tyr Gln 305 310 315 320 Trp Cys Asp Ile Glu Asn Cys Val Lys Trp Met Val Pro Phe Ala Met 325 330 335 Val Ile Arg Glu Thr Gly Ser Ser Lys Leu Lys His Phe Arg Gly Val 340 345 350 Ala Asp Glu Asp Ala His Asn Ile Gln Thr His Arg Asp Ser Leu Asp 355 360 365 Leu Leu Asp Lys Ala Arg Ala Lys Lys Ala Met Leu Ser Glu Gln Asn 370 375 380 Arg Ala Ser Pro Leu Pro Ser Gly Leu Leu Thr Pro Pro Gln Ser Gly 385 390 395 400 Lys Lys Gln Ser Ser Gly Pro Glu Met Ala 405 410 <210> 3 <211> 928 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Pro Pro Lys Thr Pro Arg Lys Thr Ala Ala Thr Ala Ala Ala Ala 1 5 10 15 Ala Ala Glu Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Glu Glu Asp 20 25 30 Pro Glu Gln Asp Ser Gly Pro Glu Asp Leu Pro Leu Val Arg Leu Glu 35 40 45 Phe Glu Glu Thr Glu Glu Pro Asp Phe Thr Ala Leu Cys Gln Lys Leu 50 55 60 Lys Ile Pro Asp His Val Arg Glu Arg Ala Trp Leu Thr Trp Glu Lys 65 70 75 80 Val Ser Ser Val Asp Gly Val Leu Gly Gly Tyr Ile Gln Lys Lys Lys 85 90 95 Glu Leu Trp Gly Ile Cys Ile Phe Ile Ala Ala Val Asp Leu Asp Glu 100 105 110 Met Ser Phe Thr Phe Thr Glu Leu Gln Lys Asn Ile Glu Ile Ser Val 115 120 125 His Lys Phe Phe Asn Leu Leu Lys Glu Ile Asp Thr Ser Thr Lys Val 130 135 140 Asp Asn Ala Met Ser Arg Leu Leu Lys Lys Tyr Asp Val Leu Phe Ala 145 150 155 160 Leu Phe Ser Lys Leu Glu Arg Thr Cys Glu Leu Ile Tyr Leu Thr Gln 165 170 175 Pro Ser Ser Ser Ile Ser Thr Glu Ile Asn Ser Ala Leu Val Leu Lys 180 185 190 Val Ser Trp Ile Thr Phe Leu Leu Ala Lys Gly Glu Val Leu Gln Met 195 200 205 Glu Asp Asp Leu Val Ile Ser Phe Gln Leu Met Leu Cys Val Leu Asp 210 215 220 Tyr Phe Ile Lys Leu Ser Pro Pro Met Leu Leu Lys Glu Pro Tyr Lys 225 230 235 240 Thr Ala Val Ile Pro Ile Asn Gly Ser Pro Arg Thr Pro Arg Arg Gly 245 250 255 Gln Asn Arg Ser Ala Arg Ile Ala Lys Gln Leu Glu Asn Asp Thr Arg 260 265 270 Ile Ile Glu Val Leu Cys Lys Glu His Glu Cys Asn Ile Asp Glu Val 275 280 285 Lys Asn Val Tyr Phe Lys Asn Phe Ile Pro Phe Met Asn Ser Leu Gly 290 295 300 Leu Val Thr Ser Asn Gly Leu Pro Glu Val Glu Asn Leu Ser Lys Arg 305 310 315 320 Tyr Glu Glu Ile Tyr Leu Lys Asn Lys Asp Leu Asp Ala Arg Leu Phe 325 330 335 Leu Asp His Asp Lys Thr Leu Gln Thr Asp Ser Ile Asp Ser Phe Glu 340 345 350 Thr Gln Arg Thr Pro Arg Lys Ser Asn Leu Asp Glu Glu Val Asn Val 355 360 365 Ile Pro Pro His Thr Pro Val Arg Thr Val Met Asn Thr Ile Gln Gln 370 375 380 Leu Met Met Ile Leu Asn Ser Ala Ser Asp Gln Pro Ser Glu Asn Leu 385 390 395 400 Ile Ser Tyr Phe Asn Asn Cys Thr Val Asn Pro Lys Glu Ser Ile Leu 405 410 415 Lys Arg Val Lys Asp Ile Gly Tyr Ile Phe Lys Glu Lys Phe Ala Lys 420 425 430 Ala Val Gly Gln Gly Cys Val Glu Ile Gly Ser Gln Arg Tyr Lys Leu 435 440 445 Gly Val Arg Leu Tyr Tyr Arg Val Met Glu Ser Met Leu Lys Ser Glu 450 455 460 Glu Glu Arg Leu Ser Ile Gln Asn Phe Ser Lys Leu Leu Asn Asp Asn 465 470 475 480 Ile Phe His Met Ser Leu Leu Ala Cys Ala Leu Glu Val Val Met Ala 485 490 495 Thr Tyr Ser Arg Ser Thr Ser Gln Asn Leu Asp Ser Gly Thr Asp Leu 500 505 510 Ser Phe Pro Trp Ile Leu Asn Val Leu Asn Leu Lys Ala Phe Asp Phe 515 520 525 Tyr Lys Val Ile Glu Ser Phe Ile Lys Ala Glu Gly Asn Leu Thr Arg 530 535 540 Glu Met Ile Lys His Leu Glu Arg Cys Glu His Arg Ile Met Glu Ser 545 550 555 560 Leu Ala Trp Leu Ser Asp Ser Pro Leu Phe Asp Leu Ile Lys Gln Ser 565 570 575 Lys Asp Arg Glu Gly Pro Thr Asp His Leu Glu Ser Ala Cys Pro Leu 580 585 590 Asn Leu Pro Leu Gln Asn Asn His Thr Ala Ala Asp Met Tyr Leu Ser 595 600 605 Pro Val Arg Ser Pro Lys Lys Lys Gly Ser Thr Thr Arg Val Asn Ser 610 615 620 Thr Ala Asn Ala Glu Thr Gln Ala Thr Ser Ala Phe Gln Thr Gln Lys 625 630 635 640 Pro Leu Lys Ser Thr Ser Leu Ser Leu Phe Tyr Lys Lys Val Tyr Arg 645 650 655 Leu Ala Tyr Leu Arg Leu Asn Thr Leu Cys Glu Arg Leu Leu Ser Glu 660 665 670 His Pro Glu Leu Glu His Ile Ile Trp Thr Leu Phe Gln His Thr Leu 675 680 685 Gln Asn Glu Tyr Glu Leu Met Arg Asp Arg His Leu Asp Gln Ile Met 690 695 700 Met Cys Ser Met Tyr Gly Ile Cys Lys Val Lys Asn Ile Asp Leu Lys 705 710 715 720 Phe Lys Ile Ile Val Thr Ala Tyr Lys Asp Leu Pro His Ala Val Gln 725 730 735 Glu Thr Phe Lys Arg Val Leu Ile Lys Glu Glu Glu Tyr Asp Ser Ile 740 745 750 Ile Val Phe Tyr Asn Ser Val Phe Met Gln Arg Leu Lys Thr Asn Ile 755 760 765 Leu Gln Tyr Ala Ser Thr Arg Pro Pro Thr Leu Ser Pro Ile Pro His 770 775 780 Ile Pro Arg Ser Pro Tyr Lys Phe Pro Ser Ser Pro Leu Arg Ile Pro 785 790 795 800 Gly Gly Asn Ile Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser 805 810 815 Glu Gly Leu Pro Thr Pro Thr Lys Met Thr Pro Arg Ser Arg Ile Leu 820 825 830 Val Ser Ile Gly Glu Ser Phe Gly Thr Ser Glu Lys Phe Gln Lys Ile 835 840 845 Asn Gln Met Val Cys Asn Ser Asp Arg Val Leu Lys Arg Ser Ala Glu 850 855 860 Gly Ser Asn Pro Pro Lys Pro Leu Lys Lys Leu Arg Phe Asp Ile Glu 865 870 875 880 Gly Ser Asp Glu Ala Asp Gly Ser Lys His Leu Pro Gly Glu Ser Lys 885 890 895 Phe Gln Gln Lys Leu Ala Glu Met Thr Ser Thr Arg Thr Arg Met Gln 900 905 910 Lys Gln Lys Met Asn Asp Ser Met Asp Thr Ser Asn Lys Glu Glu Lys 915 920 925 <210> 4 <211> 1306 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polynucleotide <400> 4 cctcgaattc agctgcatgg agaacttcca aaaggtggaa aagatcggag agggcacgta 60 cggagttgtg tacaaagcca gaaacaagtt gacgggagag gtggtggcgc ttaagaaaat 120 ccgcctggac actgagactg agggtgtgcc cagtactgcc atccgagaga tctctctgct 180 taaggagctt aaccatccta atattgtcaa gctgctggat gtcattcaca cagaaaataa 240 actctacctg gtttttgaat ttctgcacca agatctcaag aaattcatgg atgcctctgc 300 tctcactggc attcctcttc ccctcatcaa gagctatctg ttccagctgc tccagggcct 360 agctttctgc cattctcatc gggtcctcca ccgagacctt aaacctcaga atctgcttat 420 taacacagag ggggccatca agctagcaga ctttggacta gccagagctt ttggagtacc 480 tgttcgtact tacacccatg aagtggtgac cctgtggtac cgagctcctg aaatcctcct 540 gggctgcaaa tattattcca cagctgtgga catctggagc ctgggctgca tctttgctga 600 gatggtgact cgccgggccc tattccctgg agattctgag attgaccagc tctttcggat 660 ctttcggact ctggggaccc cagatgaggt ggtgtggcca ggagttactt ctatgcctga 720 ttacaagcca agtttcccca agtgggcccg gcaagatttt agtaaagttg tacctcccct 780 ggatgaagat ggacggagct tgttatcgca aatgctgcac tacgacccta acaagcggat 840 ttcggccaag gcagccctgg ctcacccttt cttccaggat gtgaccaagc cagtacccca 900 tcttcgactc ggagtgcagg tggaaaccat ctccccagga gacgggcgca ccttccccaa 960 gcgcggccag acctgcgtgg tgcactacac cgggatgctt gaagatggaa agaaagttga 1020 ttcctcccgg gacagaaaca agccctttaa gtttatgcta ggcaagcagg aggtgatccg 1080 aggctgggaa gaaggggttg cccagatgag tgtgggtcag agagccaaac tgactatatc 1140 tccagattat gcctatggtg ccactgggca cccaggcatc atcccaccac atgccactct 1200 cgtcttcgat gtggagcttc taaaactgga aggataccct tacgacgttc ctgattacgc 1260 ttacccttac gacgttcctg attacgctgg atcctaattc gaaagc 1306 <210> 5 <211> 6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 5 gaattc 6 <210> 6 <211> 6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 6 ggatcc 6 <210> 7 <211> 6 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 7 ttcgaa 6 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 aagcagagat ctctcgga 18

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

상기 식 중,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
----는 단일 또는 이중 결합이고;
X는 N이고, Y는 C이고, 고리
는
이거나; 또는
X는 C이고, Y는 N이고, 고리
는
이고;
Z는 CR² 또는 N이고;
고리 모이어티 A는 C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 모이어티 B는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬이고, 고리 모이어티 B는 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬의 포화 또는 부분 포화 고리의 고리 구성원에서 화학식 I의 -NH- 기에 부착되고;
R¹은 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, SR^a1, NHOR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)NR^c1(OR^a1), C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)R^b1, NR^c1S(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)(=NR^e1)R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, OS(O)(=NR^e1)R^b1, OS(O)₂R^b1, S(O)(=NR^e1)R^b1, SF₅, P(O)R^f1R^g1, OP(O)(OR^h1)(ORⁱ¹), P(O)(OR^h1)(ORⁱ¹), 및 BR^j1R^k1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b1은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e1은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f1 및 R^g1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h1 및 Rⁱ¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j1 및 R^k1은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j1 및 R^k1은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬기를 형성하고;
각각의 R^1A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, SR^a11, NHOR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)NR^c11(OR^a11), C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, C(=NR^e11)R^b11, C(=NR^e11)NR^c11R^d11, NR^c11C(=NR^e11)NR^c11R^d11, NR^c11C(=NR^e11)R^b11, NR^c11S(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)R^b11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)(=NR^e11)R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)R^b11, S(O)NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, S(O)₂NR^c11R^d11, OS(O)(=NR^e11)R^b11, OS(O)₂R^b11, S(O)(=NR^e11)R^b11, SF₅, P(O)R^f11R^g11, OP(O)(OR^h11)(ORⁱ¹¹), P(O)(OR^h11)(ORⁱ¹¹), 및 BR^j11R^k11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c11 및 R^d11은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b11은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e11은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f11 및 R^g11은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h11 및 Rⁱ¹¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j11 및 R^k11은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j11 및 R^k11은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^1B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a12, SR^a12, NHOR^a12, C(O)R^b12, C(O)NR^c12R^d12, C(O)NR^c12(OR^a12), C(O)OR^a12, OC(O)R^b12, OC(O)NR^c12R^d12, NR^c12R^d12, NR^c12NR^c12R^d12, NR^c12C(O)R^b12, NR^c12C(O)OR^a12, NR^c12C(O)NR^c12R^d12, C(=NR^e12)R^b12, C(=NR^e12)NR^c12R^d12, NR^c12C(=NR^e12)NR^c12R^d12, NR^c12C(=NR^e12)R^b12, NR^c12S(O)NR^c12R^d12, NR^c12S(O)R^b12, NR^c12S(O)₂R^b12, NR^c12S(O)(=NR^e12)R^b12, NR^c12S(O)₂NR^c12R^d12, S(O)R^b12, S(O)NR^c12R^d12, S(O)₂R^b12, S(O)₂NR^c12R^d12, OS(O)(=NR^e12)R^b12, OS(O)₂R^b12, S(O)(=NR^e12)R^b12, SF₅, P(O)R^f12R^g12, OP(O)(OR^h12)(ORⁱ¹²), P(O)(OR^h12)(ORⁱ¹²), 및 BR^j12R^k12로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a12, R^c12, 및 R^d12는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c12 및 R^d12는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b12는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e12는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f12 및 R^g12는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h12 및 Rⁱ¹²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j12 및 R^k12는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j12 및 R^k12는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
R²는 H, D, 할로, CN, OH, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시-C_1-4 알킬, C_3-4 사이클로알킬, 티오, C_1-4 알킬티오, C_1-4 알킬설피닐, C_1-4 알킬설포닐, 카바밀, C_1-4 알킬카바밀, 디(C_1-4 알킬)카바밀, 카복시, C_1-4 알킬카보닐, C_1-4 알콕시카보닐, C_1-4 알킬카보닐옥시, C_1-4 알킬카보닐아미노, C_1-4 알콕시카보닐아미노, C_1-4 알킬아미노카보닐옥시, C_1-4 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-4 알킬아미노설포닐, 디(C_1-4 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-4 알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-4 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-4 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C_1-4 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R³은 H, D, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a41, SR^a41, NHOR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)NR^c41(OR^a41), C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, C(=NR^e41)R^b41, C(=NR^e41)NR^c41R^d41, NR^c41C(=NR^e41)NR^c41R^d41, NR^c41C(=NR^e41)R^b41, NR^c41S(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)R^b41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)(=NR^e41)R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)R^b41, S(O)NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, S(O)₂NR^c41R^d41, OS(O)(=NR^e41)R^b41, OS(O)₂R^b41, S(O)(=NR^e41)R^b41, SF₅, P(O)R^f41R^g41, OP(O)(OR^h41)(ORⁱ⁴¹), P(O)(OR^h41)(ORⁱ⁴¹), 및 BR^j41R^k41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c41 및 R^d41은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b41은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e41은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f41 및 R^g41은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h41 및 Rⁱ⁴¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j41 및 R^k41은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j41 및 R^k41은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^4B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a42, SR^a42, NHOR^a42, C(O)R^b42, C(O)NR^c42R^d42, C(O)NR^c42(OR^a42), C(O)OR^a42, OC(O)R^b42, OC(O)NR^c42R^d42, NR^c42R^d42, NR^c42NR^c42R^d42, NR^c42C(O)R^b42, NR^c42C(O)OR^a42, NR^c42C(O)NR^c42R^d42, C(=NR^e42)R^b42, C(=NR^e42)NR^c42R^d42, NR^c42C(=NR^e42)NR^c42R^d42, NR^c42C(=NR^e42)R^b42, NR^c42S(O)NR^c42R^d42, NR^c42S(O)R^b42, NR^c42S(O)₂R^b42, NR^c42S(O)(=NR^e42)R^b42, NR^c42S(O)₂NR^c42R^d42, S(O)R^b42, S(O)NR^c42R^d42, S(O)₂R^b42, S(O)₂NR^c42R^d42, OS(O)(=NR^e42)R^b42, OS(O)₂R^b42, S(O)(=NR^e42)R^b42, SF₅, P(O)R^f42R^g42, OP(O)(OR^h42)(ORⁱ⁴²), P(O)(OR^h42)(ORⁱ⁴²), 및 BR^j42R^k42로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c42 및 R^d42는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b42는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e42는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f42 및 R^g42는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h42 및 Rⁱ⁴²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j42 및 R^k42는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j42 및 R^k42는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^4C는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a43, SR^a43, NHOR^a43, C(O)R^b43, C(O)NR^c43R^d43, C(O)NR^c43(OR^a43), C(O)OR^a43, OC(O)R^b43, OC(O)NR^c43R^d43, NR^c43R^d43, NR^c43NR^c43R^d43, NR^c43C(O)R^b43, NR^c43C(O)OR^a43, NR^c43C(O)NR^c43R^d43, C(=NR^e43)R^b43, C(=NR^e43)NR^c43R^d43, NR^c43C(=NR^e43)NR^c43R^d43, NR^c43C(=NR^e43)R^b43, NR^c43S(O)NR^c43R^d43, NR^c43S(O)R^b43, NR^c43S(O)₂R^b43, NR^c43S(O)(=NR^e43)R^b43, NR^c43S(O)₂NR^c43R^d43, S(O)R^b43, S(O)NR^c43R^d43, S(O)₂R^b43, S(O)₂NR^c43R^d43, OS(O)(=NR^e43)R^b43, OS(O)₂R^b43, S(O)(=NR^e43)R^b43, SF₅, P(O)R^f43R^g43, OP(O)(OR^h43)(ORⁱ⁴³), P(O)(OR^h43)(ORⁱ⁴³), 및 BR^j43R^k43으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a43, R^c43, 및 R^d43은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c43 및 R^d43은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b43은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e43은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f43 및 R^g43은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h43 및 Rⁱ⁴³은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j43 및 R^k43은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j43 및 R^k43은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R⁵는 H, D, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)NR^c5(OR^a5), C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, C(=NR^e5)R^b5, C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)NR^c5R^d5, NR^c5C(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)(=NR^e5)R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, S(O)₂NR^c5R^d5, OS(O)(=NR^e5)R^b5, OS(O)₂R^b5, S(O)(=NR^e5)R^b5, SF₅, P(O)R^f5R^g5, OP(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), P(O)(OR^h5)(ORⁱ⁵), 및 BR^j5R^k5로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c5 및 R^d5는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b5는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e5는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f5 및 R^g5는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R^h5 및 Rⁱ⁵는 각각 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j5 및 R^k5는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j5 및 R^k5는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^5A는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)NR^c51(OR^a51), C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, C(=NR^e51)R^b51, C(=NR^e51)NR^c51R^d51, NR^c51C(=NR^e51)NR^c51R^d51, NR^c51C(=NR^e51)R^b51, NR^c51S(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)R^b51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)(=NR^e51)R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)R^b51, S(O)NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, S(O)₂NR^c51R^d51, OS(O)(=NR^e51)R^b51, OS(O)₂R^b51, S(O)(=NR^e51)R^b51, SF₅, P(O)R^f51R^g51, OP(O)(OR^h51)(ORⁱ⁵¹), P(O)(OR^h51)(ORⁱ⁵¹), 및 BR^j51R^k51로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c51 및 R^d51은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b51은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e51은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f51 및 R^g51은 H, C_1-6 알킬, C_1-6알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h51 및 Rⁱ⁵¹은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C_3-10 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 6원 내지 10원 아릴-C_1-4 알킬, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j51 및 R^k51은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j51 및 R^k51은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^5B는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a52, SR^a52, NHOR^a52, C(O)R^b52, C(O)NR^c52R^d52, C(O)NR^c52(OR^a52), C(O)OR^a52, OC(O)R^b52, OC(O)NR^c52R^d52, NR^c52R^d52, NR^c52NR^c52R^d52, NR^c52C(O)R^b52, NR^c52C(O)OR^a52, NR^c52C(O)NR^c52R^d52, C(=NR^e52)R^b52, C(=NR^e52)NR^c52R^d52, NR^c52C(=NR^e52)NR^c52R^d52, NR^c52C(=NR^e52)R^b52, NR^c52S(O)NR^c52R^d52, NR^c52S(O)R^b52, NR^c52S(O)₂R^b52, NR^c52S(O)(=NR^e52)R^b52, NR^c52S(O)₂NR^c52R^d52, S(O)R^b52, S(O)NR^c52R^d52, S(O)₂R^b52, S(O)₂NR^c52R^d52, OS(O)(=NR^e52)R^b52, OS(O)₂R^b52, S(O)(=NR^e52)R^b52, SF₅, P(O)R^f52R^g52, OP(O)(OR^h52)(ORⁱ⁵²), P(O)(OR^h52)(ORⁱ⁵²), 및 BR^j52R^k52로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a52, R^c52, 및 R^d52는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c52 및 R^d52는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b52는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5C 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e52는 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f52 및 R^g52는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h52 및 Rⁱ⁵²는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j52 및 R^k52는 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j52 및 R^k52는 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^5C는 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a53, SR^a53, NHOR^a53, C(O)R^b53, C(O)NR^c53R^d53, C(O)NR^c53(OR^a53), C(O)OR^a53, OC(O)R^b53, OC(O)NR^c53R^d53, NR^c53R^d53, NR^c53NR^c53R^d53, NR^c53C(O)R^b53, NR^c53C(O)OR^a53, NR^c53C(O)NR^c53R^d53, C(=NR^e53)R^b53, C(=NR^e53)NR^c53R^d53, NR^c53C(=NR^e53)NR^c53R^d53, NR^c53C(=NR^e53)R^b53, NR^c53S(O)NR^c53R^d53, NR^c53S(O)R^b53, NR^c53S(O)₂R^b53, NR^c53S(O)(=NR^e53)R^b53, NR^c53S(O)₂NR^c53R^d53, S(O)R^b53, S(O)NR^c53R^d53, S(O)₂R^b53, S(O)₂NR^c53R^d53, OS(O)(=NR^e53)R^b53, OS(O)₂R^b53, S(O)(=NR^e53)R^b53, SF₅, P(O)R^f53R^g53, OP(O)(OR^h53)(ORⁱ⁵³), P(O)(OR^h53)(ORⁱ⁵³), 및 BR^j53R^k53으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a53, R^c53, 및 R^d53은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되거나;
또는, 동일한 N 원자에 부착된 임의의 R^c53 및 R^d53은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 이는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b53은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^G 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e53은 H, OH, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^f53 및 R^g53은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알콕시, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^h53 및 Rⁱ⁵³은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^j53 및 R^k53은 OH, C_1-6 알콕시 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 R^j53 및 R^k53은 이들이 부착된 B 원자와 함께 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 R^G는 OH, NO₂, CN, 할로, C_1-3 알킬, C_2-3 알케닐, C_2-3 알키닐, C_1-3 할로알킬, 시아노-C_1-3 알킬, HO-C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-3 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 티오, C_1-3 알킬티오, C_1-3 알킬설피닐, C_1-3 알킬설포닐, 카바밀, C_1-3 알킬카바밀, 디(C_1-3 알킬)카바밀, 카복시, C_1-3 알킬카보닐, C_1-3 알콕시카보닐, C_1-3 알킬카보닐옥시, C_1-3 알킬카보닐아미노, C_1-3 알콕시카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐옥시, C_1-3 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C_1-3 알킬아미노설포닐, 디(C_1-3 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C_1-3 알킬아미노설포닐아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카보닐아미노, C_1-3 알킬아미노카보닐아미노, 및 디(C_1-3 알킬)아미노카보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 H, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1, SR^a1 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐, 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b1이 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^1A가 H, D, 할로, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11이 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b11이 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^1B가 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^a12가 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b1이 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-2 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
각각의 R^1A가 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 1개, 2개, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a11이 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-4 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
각각의 R^1B가 H, D 및 O-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R¹이 OR^a1이고 R^a1이 C_1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H, 할로, CN, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, OH, C_1-3 알콕시, C_1-3 할로알콕시, 아미노, C_1-3 알킬아미노, 디(C_1-3 알킬)아미노, 시아노-C_1-4 알킬, HO-C_1-4 알킬, C_1-3 알콕시-C_1-4 알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H 또는 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 B가 단환식 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 B가 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 H, F 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³이 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4A가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b41이 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4B가 H, 할로, CN, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, OR^a42, 및 NR^c42R^d42로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42가 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^b42가 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4A가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41이 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^b41이 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^4A가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OR^a41, 및 NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a41, R^c41, 및 R^d41이 H 및 C_1-3 알킬, 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^b41이 독립적으로 C_1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 A가 5원 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 A가 5원 내지 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 A가 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리디닐, 또는 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 모이어티 A가 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5가 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁵가 CH₃ 또는 NH₂로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
n이 0, 1 또는 2이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
고리 모이어티 A가 C_3-10 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 모이어티 B가 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고;
R¹이 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3-알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1이며, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 페닐-C_1-3 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1이 H, D, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 및 C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^1A가 H, D, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a11, C(O)R^b11, C(O)NR^c11R^d11, C(O)OR^a11, OC(O)R^b11, OC(O)NR^c11R^d11, NR^c11R^d11, NR^c11C(O)R^b11, NR^c11C(O)OR^a11, NR^c11C(O)NR^c11R^d11, NR^c11S(O)₂R^b11, NR^c11S(O)₂NR^c11R^d11, S(O)₂R^b11, 및 S(O)₂NR^c11R^d11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a11, R^c11, 및 R^d11이 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b11이 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^1B가 H, D, 및 OR^a12로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a12가 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R²가 H, 할로, CN, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R³이 H, 할로, C_1-3 알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴가 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4A가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a41, C(O)R^b41, C(O)NR^c41R^d41, C(O)OR^a41, OC(O)R^b41, OC(O)NR^c41R^d41, NR^c41R^d41, NR^c41C(O)R^b41, NR^c41C(O)OR^a41, NR^c41C(O)NR^c41R^d41, NR^c41S(O)₂R^b41, NR^c41S(O)₂NR^c41R^d41, S(O)₂R^b41, 및 S(O)₂NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a41, R^c41 및 R^d41이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^b41이 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 C_3-4 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이는 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^4B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4B가 H, 할로, CN, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, OR^a42, 및 NR^c42R^d42로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a42, R^c42, 및 R^d42가 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^b42가 C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고.
각각의 R⁵가 H, 할로, NO₂, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4-알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, OR^a5, SR^a5, NHOR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)OR^a5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되며; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5가 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
각각의 R^b5가 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 페닐-C_1-4 알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, 및 5원 내지 6원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^5A 치환기로 임의로 치환되고.
각각의 R^5A가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a51, SR^a51, NHOR^a51, C(O)R^b51, C(O)NR^c51R^d51, C(O)OR^a51, OC(O)R^b51, OC(O)NR^c51R^d51, NR^c51R^d51, NR^c51C(O)R^b51, NR^c51C(O)OR^a51, NR^c51C(O)NR^c51R^d51, NR^c51S(O)₂R^b51, NR^c51S(O)₂NR^c51R^d51, S(O)₂R^b51, 및 S(O)₂NR^c51R^d51로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R^a51, R^c51, 및 R^d51이 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^b51이 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
고리 모이어티 A가 1개 또는 2개의 N 고리 형성 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 모이어티 B가 피페리디닐이고;
R¹이 H, C_1-6 알킬, 페닐, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, OR^a1, SR^a1, 및 NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, 페닐 및 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a1, R^c1, 및 R^d1이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 페닐, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^1A가 D, 할로, CN, C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a11, 및 C(O)OR^a11로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a11이 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-4 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R^1B 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^1B가 H, D 및 O-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R²가 H 또는 F이고;
각각의 R³이 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4A가 H, C_1-6 알킬, OH 및 NR^c41R^d41로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^c41 및 R^d41이 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁵가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5가 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
n이 0 또는 1이고;
p가 0 또는 1이고;
고리 모이어티 A가 1개 또는 2개의 N 고리 형성 원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
고리 모이어티 B가 피페리디닐이고;
R¹이 H 및 OR^a1로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^a1이 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬-C_1-3 알킬, 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C_1-3 알킬은 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R^1A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^1A가 C_1-3 알킬, C_1-3 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OH, C_1-3 알콕시 및 C_1-3 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R²가 H 또는 F이고;
각각의 R³이 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴가 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬로부터 선택되고; 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 사이클로알킬은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 R^4A 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^4A가 H 및 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R⁵가 H, 할로, CN, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_3-4 사이클로알킬, OR^a5, 및 NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R^a5, R^c5, 및 R^d5가 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Va, 또는 Vb, 또는 Vc, 또는 Vd를 갖는, 화합물 또는 임의의 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염:

(Va), 또는

(Vb), 또는

(Vc), 또는

(Vd).
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIa, 또는 VIIa, 또는 VIIIa, 또는 IXa를 갖는, 화합물 또는 임의의 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염:

(VIa), 또는

(VIIa), 또는

(VIIIa), 또는

(IXa).
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIb, 또는 VIIIb 또는 IXb를 갖는, 화합물 또는 임의의 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염:

(VIb), 또는

(VIIIb), 또는

(IXb).
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIc, 또는 VIIIc 또는 IXc를 갖는, 화합물 또는 임의의 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염:

(VIc), 또는

(VIIIc), 또는

(IXc).
제1항에 있어서,
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-(2-메톡시에톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-플루오로-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
8-(2,2-디플루오로에톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민; 및
7-(2-아미노피리딘-4-일)-8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
8-에톡시-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
메틸 4-((2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트;
(R)-1-(2-(((3R,4S)-4-((8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미노)-3-메틸피페리딘-1-일)설포닐)에틸)피롤리딘-3-올;
8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-페닐-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N ²-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-N ⁸-페닐-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2,8-디아민;
8-(4-플루오로페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피페리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((3-(디메틸아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-에톡시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-(3-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-(4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
2-플루오로-4-(2-((1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)벤조니트릴;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-프로필-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((2-(피롤리딘-1-일)에틸)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-(에톡시-d₅)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-(2,2-디플루오로에톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-8-(피페리딘-1-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-8-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((3-(에틸(메틸)아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((3-(디메틸아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-1-((3-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피페리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(피롤리딘-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((3-(디에틸아미노)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
8-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((4-모르폴리노부틸)설포닐)피페리딘-4-일)-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)부틸)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((4-(에틸(메틸)아미노)부틸)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((4-(디메틸아미노)부틸)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-((4-((R)-3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부틸)설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-8-이소프로폭시-7-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-2-아민;
5-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-이소부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2,2-디플루오로에톡시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-사이클로프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-((3,3-디플루오로사이클로펜틸)옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(사이클로부틸메톡시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(사이클로펜틸메톡시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2,2-디플루오로에톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-이소프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(에틸설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-1-(사이클로프로필설포닐)-3-메틸피페리딘-4-일)-5-이소프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-이소부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-부톡시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-이소부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-프로폭시-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(3-메틸사이클로부톡시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(3-(디플루오로메틸)사이클로부톡시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-사이클로프로폭시-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-((4,4-디플루오로사이클로헥실)옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((3-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(사이클로프로필메톡시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(이소펜틸옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-사이클로부톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((2-(트리플루오로메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-((1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(이소펜틸옥시)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-에톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(에틸티오)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(이소프로필티오)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
(R)-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
(S)-5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
(S)-5-(2-메틸피페리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
(S)-5-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
(S)-5-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-2-d)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d ₆)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-d ₇)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-(사이클로펜틸옥시)-N-((3R,4S)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
5-이소프로폭시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민; 및
N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-5-((프로판-2-일-2-d)옥시)-6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-아민;
으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
CDK2를 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, CDK2를 억제하는 방법.
환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2를 억제하는 방법.
환자에게 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 CDK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제43항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 과발현과 연관되는, 방법.
인간 대상체에 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 인간 대상체가 사전에 하기와 같이 결정된, 방법:
(i)
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖고; 그리고/또는
(b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A(CDKN2A) 유전자를 갖고;
(ii)
(a) 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭을 갖고; 및/또는
(b) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 가짐.
하기 단계를 포함하는, 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 가진 인간 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 하기를 확인하는 단계:
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및/또는
(b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환이 없는 사이클린 의존성 키나제 억제제 2A(CDKN2A) 유전자;
(ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 하기를 확인하는 단계:
(a) 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭; 및/또는
(b) CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준; 및
(iii) 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제46항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법으로서,
(i) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 하기를 확인하는 단계:
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 p16 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및/또는
(b) 하나 이상의 불활성화 핵산 치환 및/또는 결실이 없는 CDKN2A 유전자;
(ii) 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 하기를 확인하는 단계:
(a) CCNE1 유전자의 증폭; 및
(iii) 화합물 또는 염을 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
하기 단계를 포함하는, 사이클린 의존성 키나제 2(CDK2)와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 인간 대상체의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 반응을 평가하는 방법으로서,
(a) 화합물 또는 염을 인간 대상체에 투여하는 단계로서, 상기 인간 대상체는 사이클린 E1(CCNE1) 유전자의 증폭 및/또는 CCNE1의 대조군 발현 수준보다 높은 CCNE1의 발현 수준을 갖는 것으로 사전에 결정된, 단계;
(b) 단계 (a)의 투여 이후에 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 망막모세포종(Rb) 단백질 인산화 수준을 측정하는 단계로서, 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 Rb 인산화의 대조군 수준에 비해 서열번호 3의 아미노산 위치 780에 상응하는 세린에서의 감소된 수준의 Rb 인산화는 인간 대상체가 화합물 또는 염에 반응함을 시사하는, 단계를 포함하는, 방법.
제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인, 방법.