CN1939910A - 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 - Google Patents

氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1939910A
CN1939910A CNA2005101074022A CN200510107402A CN1939910A CN 1939910 A CN1939910 A CN 1939910A CN A2005101074022 A CNA2005101074022 A CN A2005101074022A CN 200510107402 A CN200510107402 A CN 200510107402A CN 1939910 A CN1939910 A CN 1939910A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituted
amino
group
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005101074022A
Other languages
English (en)
Inventor
孙飘扬
吕爱锋
杨保海
胡春勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CNA2005101074022A priority Critical patent/CN1939910A/zh
Priority to EP05822296.9A priority patent/EP1840122B1/en
Priority to JP2007548675A priority patent/JP4698681B2/ja
Priority to US11/794,250 priority patent/US8183242B2/en
Priority to CA2602738A priority patent/CA2602738C/en
Priority to PCT/CN2005/002308 priority patent/WO2006069525A1/zh
Priority to CN2005800208831A priority patent/CN1972917B/zh
Priority to ES05822296.9T priority patent/ES2436758T3/es
Priority to HK07102609.2A priority patent/HK1095146A1/xx
Publication of CN1939910A publication Critical patent/CN1939910A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其盐，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、Z、L、m、n如正文所述；其制备方法，以及含有效剂量的通式(I)化合物的药物组合物。通式为(I)的化合物及其盐可以作为蛋白激酶抑制剂使用。

Description

氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
技术领域
本发明涉及通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其盐，和其制备方法，和该化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病(如癌)中的应用。
背景技术
在95％以上的慢性髓性白血病人中，由于染色体易位，产生BCR-ABL融合蛋白，导致高表达ABL酪氨酸激酶活性，因此，这类病人成为伊马替尼(Imatinib)靶向给药的适应症。人慢性髓性白血病K562细胞表达Bcr-Abl蛋白，因此本发明是研究针对BCR-ABL药物的常用细胞模型。
现有技术中，人们采用例如重组干扰素α-2a治疗慢性髓性白血病，该药物具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内繁殖，提高免疫功能包括增强巨噬细胞的吞噬功能，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。
近来，Gleevec又名伊马替尼(imatinib)成为治疗慢性粒细胞白血病的前线药物，但是有些病人用药后产生了抗药性。新的研究说，第二代的Gleevec也许能帮助产生抗药性的病人。这个药物和BCR-ABL结合从而阻碍了其活性，BCR-ABL是一个促进白血病细胞生长的酶。在多数情况下，抗药性的产生是因为BCR-ABL发生了变异，使酶的形状改变了，药物不能与其结合。Neil P.Shah和同事分离出了一个被称为BMS-354825的伊马替尼变异，这个变异对与BCR-ABL酶结合的选择性要低。文章作者用白血病小鼠模式和培养的来自白血病患者的骨髓细胞做的实验显示，BMS-354825比伊马替尼更有效，而且能对付大多数的伊马替尼抗药性，而没有明显的毒性。(约15-20％的伊马替尼抗药性是由另一种变异造成的，新药对这些病例无效。)BMS-354825现已进入一期临床阶段。(Overriding Imatinib ResistanceWith a Novel ABL Kinase Inhibitor，Neil P.Shah，et al.)。
在没有发现伊马替尼前，对费城染色体(Ph)阳性髓样白血病(CML)有活性的药物有IFN-α，阿糖胞苷和高三尖杉酯碱(HHT)，可单独或联合使用。但是这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨基嘧啶类化合物及其盐；本发明的另一目的在于提供一种制备氨基嘧啶类化合物及其盐的方法；本发明的又一目的在于提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病(如癌)中的应用。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及一种通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其盐：
Figure A20051010740200091
式中，
R1选自被取代或没被取代的芳基、杂环芳基或杂环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基、芳烷基和杂环芳烷基，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基、硝基；或R2、R3与其相连的碳原子形成的4-7元被取代或没被取代的碳环或杂环，取代基选自卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；
R4选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；
R5选自氢、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基、氨基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；
R6选自氢或被取代或没被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、杂环、杂环烷基，取代基选自卤素原子、氨基、C1-4烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
Q选自芳基、杂环芳基或杂环；
Z选自芳基、杂环芳基或杂环；
L选自
(8)-NR7CO-
(9)-CONR8-
(10)NR9SO2-
(11)-SO2NR10-
(12)-NR11COO-
(13)-NR12CONR13-
(14)-OCONR14-
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14选自氢、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R1选自被取代或没被取代的杂环芳基，优选被取代或没被取代的六元杂环芳基，更优选被取代或没被取代的吡啶环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R2和R3选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子；优选氢或卤素原子，其中卤素原子指氟、氯、溴、碘原子。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R4选自被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选被取代或没被取代的烷基，更优选碳原子为1-4的被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R5选自氢、卤素原子、硝基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选氢、卤素原子或被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、羟基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是R6选自杂环芳基、杂环芳烷基、杂环和杂环烷基，以上基团可以被取代或没被取代，优选被取代或没被取代的杂环烷基，取代基优选C1-4烷基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是m和n独立地选自0、1、2、3，优选m＝0、1，n＝0、1。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是Q选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基；Z选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是L选自(1)-NR7CO-(2)-CONR8-(3)-NR9SO2-(4)-SO2NR10-(5)-NR11COO-，优选(1)和(2)；R7、R8、R9、R10、R11选自烷基或氢，优选氢。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是可以指以(R)、(S)或(RR)、(SS)等单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的化合物可以和一定物质量的酸(如等物质量)成盐，所用的酸选自有机酸(如乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、天门冬氨酸、对甲苯磺酸、马来酸、乳酸)或无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸)，优选盐酸和甲磺酸。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的化合物可以和一定物质量的碱(如等物质量)成盐，所成的盐包括和碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)或季铵(如NR4，其中R指碳原子为1-4烷基)所成的盐。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述通式为(I)的化合物及其盐，其特点是所述的化合物包括：
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]苯甲酰胺
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]苯甲酰胺
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氟-苯甲酰胺
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺
本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备通式为(I)的化合物及其盐的方法，其特点是包括如下步骤：
(C)在碱性条件下将通式为(II)的化合物和通式为(III)的化合物反应，得通式为(IV)的化合物：
Figure A20051010740200121
(D)将通式为(IV)的化合物和通式为(V)的化合物在缩合剂存在下缩合反应得通式为(I)的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、L、m、n如前面所定义；L’、M’指相互能发生缩合反应的基团，如氨基、羧酸基、酸酐基、酯基、酰卤基等，优选氨基、羧酸基或酰卤基；也可以指经常规方法能转化成氨基、羧酸基或酰卤基的有机基团，如硝基、酯基；R15指易离去基团，选自卤素原子(如氟、氯、溴、碘)或甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基等。
本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备通式为(I)的化合物及其盐的方法，其特点是
(A)在制备化合物(IV)时，所用的碱选自有机碱(如正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)或无机碱(如钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、钠氢)，优选钠氢。
(B)在制备化合物(I)时，当反应为羧酸基和氨基缩合时，缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二乙基碳二亚胺、三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合物等，优选N，N-二环己基碳二亚胺；当反应为酰卤基和氨基缩合时，缩合剂为无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙)或有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三丙胺、三丁胺)，优选吡啶或三乙胺。
本发明的又一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生性疾病(如癌)中的应用。
在本发明中，“烷基”指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为1-10个的支链或直链饱和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；“环烷基”指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为3-10个的环烷基，如环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、乙基-环戊基、环己基等；在“C1-C6芳烷基”和“C1-C6杂环芳烷基”中，“C1-C6”指烷基部分碳原子数。
在本发明中，“烯基”指碳原子为2-10个、至少含一个碳碳双键的支链、直链或环状非芳香族碳氢基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯等。在“C2-C6烯基”中指烯基碳原子为2-6个。
在本发明中，“炔基”指碳原子为2-10个、至少含一个碳碳三键的支链、直链或环状碳氢基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。在“C2-C6炔基”中指炔基碳原子为2-6个。
在本发明中，“烷氧基”指通过氧连接、碳原子为1-10个的环状或非环状烷基。
在本发明中，“芳基”指任何稳定的单环或双环，其中每个环的碳原子不大于7个并至少一个环为芳香环，如苯基、奈基、四氢奈、二苯基等。若芳基为双环且其中一环为非芳香环，则反应通过芳香环连接。
在本发明中，“卤素原子”指氟、氯、溴和碘。
在本发明中，“杂环芳基”指稳定的单环或双环，其中每个环碳原子不大于7个并至少一个环为芳香环且含有1-4个杂原子，杂原子选自O、N、S。按此定义，“杂环芳基”包括但并非限定以下种类：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等。当杂环芳基中含N原子时，“杂环芳基”也包括其N-氧衍生物。若杂环芳基为双环且其中一环为非芳香环或不含杂原子时，则反应通过芳香环或含杂原子的环连接。
在本发明中，“杂环”指4-8个原子的单环、7-12个原子的双环或1-16个原子的三环；环可以是饱和或非饱和的，由碳原子和一个或多个杂原子组成，其中杂原子选自N、O、S，当N和S为杂原子时，可以被氧化；当N为杂原子时可以被季铵化。只要能得到稳定的结构，反应可以通过任何杂原子或碳原子相连接。当杂环有取代基时，取代基可以接在环中任何原子上。它包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、咔唑基、咔啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、奈吡啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噻唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻嗪基、二氧噻二嗪基、二氧噻二唑烷基、异二氧噻二唑烷基等；“杂环”还包括以下双环化合物，如咪唑[4，5-b]吡啶基、二氢咪唑[4，5-b]吡啶基、吡唑啉[4，3-c]吡啶基、二氢吡唑啉[4，3-c]吡啶基、四氢吡唑啉[4，3-c]吡啶基、吡咯[1，2-a]吡嗪基、二氢吡咯[1，2-a]吡嗪基、四氢吡咯[1，2-a]吡嗪基、噌啉基、嘌呤基、1，6-萘啶基、1，8-萘啶基、咪唑[1，2-a]嘧啶基、2，3-二氢咪唑[2，1-b][1，3]噻唑基、苯氮杂基、二氢苯氮杂基、苯并二氮杂基、二氢苯并二氮杂基、四氢苯并二氮杂基等；“杂环”还包括以下三环化合物，如吩噻嗪基、咔唑基、β-咔唑基、吩嗪基等。
上述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环芳基和杂环基也可以被取代，其取代基包括但并非限定以下种类：羟基、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羰基、酯基、氨基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基等。
本发明所得化合物及其盐可通过口服、真皮或非胃肠道(如通过注射、吸入、喷雾、舌下、直肠或阴道)给药。“注射给药”包括静脉注射、关节注射、肌肉注射、皮下注射、非肠道注射以及输液。真皮给药包括局部或交叉给药。口服用药是按照本领域技术人员所熟知的方法制备的，在此类制剂中还可有一种或多种助剂，如稀释剂、甜味剂、调味剂、色剂和防腐剂。
在片剂中，活性组分和无毒、可药用的赋形剂混合。这些赋形剂包括：惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化或崩解剂(如玉米淀粉、藻酸)和粘合剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石)。片剂可以不包衣，也可以用已知的方法包衣来延缓在胃肠道中的分解和吸收从而延长药效时间，如可以使用硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。这些化合物也可以制备成固态、快速释放的模式。
在硬胶囊中，活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或陶土混合；在软胶囊中，活性组分和水或油媒介如花生油、石蜡或橄榄油混合。
在水悬浮剂中，活性组分和能适合药用的赋形剂混合。这些赋形剂有悬浮剂(如羟基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶)、分散剂或湿润剂[包括自然产生的磷脂(如卵磷脂)或烯化氧和脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)或乙烯化氧和长链脂肪醇的缩合物(如十七碳乙烯氧十六醇)或乙烯氧和由脂肪酸和己糖醇衍生得到的部分酯的缩合物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或乙烯氧和由脂肪酸和己糖酐衍生得到的部分酯的缩合物(如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮剂也可以含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)；一种或多种色剂；一种或多种芳香剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
适合制备水悬浮剂的可分散粉末和颗粒是通过将水、活性组分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合而制备的。也可以向其中加入其他赋形剂如甜味剂、色剂、芳香剂。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成非-水液体制剂。油悬浮剂可以将活性组分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油)或矿物油(如液体石蜡)中；油悬浮剂中可以含有增稠剂(如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)；也可以加入甜味剂和芳香剂来增加制剂的口感；为增加制剂的稳定性，可加入抗氧剂(如抗坏血酸)。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成油-水乳状液。油相选自植物油(如橄榄油、花生油)或矿物油(如液体石蜡)或上述混合物。乳化剂选自天然树胶(如黄蓍胶、阿拉伯胶)或天然磷脂(如大豆、卵磷脂)或由脂肪酸和己糖酐衍生得到的部分酯(如山梨糖醇单油酸酯)或上述酯和乙烯氧缩合的产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)。乳状液中也可以含甜味剂和芳香剂。
糖浆和西也剂中甜味剂选自甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂中也可以含有缓和剂、防腐剂、芳香剂和色剂。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以制备成直肠或阴道给药的栓剂。本栓剂通过将活性组分和合适无毒的赋形剂混合来制备，所选用的赋形剂在常温下是固体，但在直肠或阴道中融化变成液体从而释放出药物，如可可油和聚乙二醇。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐也可以用本领域技术人员熟知的方法反真皮给药。例如，在挥发性溶剂中，将所得到的化合物(I)的溶液或悬浮液、渗透增强剂和本领域技术人员熟知的添加剂相混合，无菌处理后，所得混合物按熟知的程序和一定的剂量制备成所需制剂；另外，用乳化剂或水处理后，化合物(I)的溶液或悬浮液可以制备成洗剂或药膏。
经皮传输系统所用溶剂是本领域技术人员所熟知的，包括低级醇(如乙醇或异丙醇)、低级酮(如丙酮)、低级羧酸酯(如乙酸乙酯)、极性醚类(如四氢呋喃)、低级碳氢化物(如正己烷、环己烷或苯)或卤代碳氢化物(如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷)；所用溶剂还包括选自低级醇、低级酮、低级羧酸酯、极性醚、低级碳氢化物、卤代低级碳氢化物中的一种或多种混合溶剂。
经皮传输系统所用渗透增强剂是本领域技术人员所熟知的，包括单羟基或多羟基醇(如乙醇、丙二醇或苄醇)、饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇(如十二醇或十六醇)、饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸(如硬脂酸)、碳原子不超过24的饱和或不饱和酯(如乙酸、己酸、月桂酸、十四酸、硬脂酸或软脂酸和甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或单甘油所生成的酯)或饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯(如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯；渗透增强剂还包括磷脂衍生物(如卵磷脂或脑磷脂)、萜烯、氨、酮、尿素及其衍生物和醚类(如异山梨醇二甲醚、二甘醇单乙醚)；合适的渗透增强剂还包括选自单羟基或多羟基醇、饱和或不饱和C8-C18脂肪醇、饱和或不饱和C8-C18脂肪酸、碳原子不超过24个的饱和或不饱和酯、饱和或不饱和的二羧酸所形成的二酯、磷脂衍生物、萜烯、氨、酮、尿素及其衍生物、醚中的一种或多种物质的混合物。
经皮传输系统所用粘合剂是本领域技术人员所熟知的，包括聚丙烯酸酯、硅树脂、聚亚安酯、嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、天然或合成橡胶，纤维素、聚乙烯衍生物和硅酸盐也可以用作骨架的组成物。另外，也可以加入添加剂如粘性树脂或油从而增加骨架的粘性。
本发明所得通式(I)的化合物及其盐，其口服给药日用量优选0.01-200mg/kg；其注射给药日用量(如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、非肠道注射或输液)优选0.01-200mg/kg；其直肠或阴道给药日用量优选0.01-200mg/kg；其局部给药日用量优选0.1-200mg，每天给药1-4次；其反真皮给药浓度优选0.01-200mg/kg；其吸入给药日用量优选0.01-10mg/kg，其中“mg”表示药物组合物中活性组分的重量单位，“kg”表示人体的重量单位。
当然，就如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的性别、病人的饮食、给药的时间、给药的方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物(I)的日用量或药学可接受盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
另一方面，本发明提供一种该化合物及其盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生疾病(如癌)中的应用。能和本发明所提供的化合物及其盐联合使用的抗肿瘤剂包括多聚核苷酸、多肽、生物模拟药物、生物碱、烷基化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、激素、铂化合物、和抗肿瘤药物结合的单克隆抗体、毒素和或放射性核、生物学反应修饰剂(如干扰素)、免疫疗法剂、造血增长因子、基因治疗剂、反义治疗剂、核苷、抗肿瘤疫苗等。优选的抗肿瘤剂有诱导或刺激apoptosis剂，诱导apoptosis剂包括但并非限定以下种类：放射物、激酶抑制剂(如表皮增长因子受体激酶抑制剂、血管增长因子受体激酶抑制剂、衍生血小板增长因子受体激酶抑制剂和Bcr-abl激酶抑制剂如STI-157，Gleevec)，还优选反义分子、抗体(如Hercepin和Rituxan)、抗雌激素剂(如raloxifene和tamoxifen)、抗男性荷尔蒙剂(如flutamide、bicalutamide、finasteride、aminoglutethamide、ketoconazole和corticosteroids)、COX-2抑制剂(如Celecoxib、meloxicam、NS-398、非甾族抗发炎药物和癌症化疗药物(如irinotecan)、CPT-11、fludarabine、dacarbazine、dexabethasone、mitoxantrone、Mylotarg、VP-16、顺铂、5-FU、Doxrubicin、TAXOTERE、细胞标记分子、ceramide、cytokine、staurosprine等。
本发明涉及通式为(I)的化合物及其盐的制备方法，其制备方法具体包括：
阶段A：本阶段包括化合物(II)和化合物(III)反应制备化合物(IV)。本反应在碱性环境中进行，所用的碱选自有机碱(如吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、钠氢、正丁基锂等)，所用碱量控制在化合物(II)物质量的1-10倍，优选1-3倍；本反应温度从-80℃到100℃，优选0℃到60℃；本反应所用时间取决化合物(II)和(III)类型、所选用的溶剂和反应的温度等，一般控制在1min-72hrs，优选15min-24hrs。
阶段B：本阶段包括化合物(IV)和化合物(V)缩合反应制备化合物(I)。当缩合反应在酸和氨基之间进行时，所用缩合剂选自N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二乙基碳二亚胺、三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合物等，优选N，N-二环己基碳二亚胺；所用溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四情呋喃或上述溶剂组成的混合物等，优选二氯甲烷；反应温度控制在-80℃到100℃，优选0℃到60℃；反应所用时间取决化合物(IV)和(V)类型、所选用的溶剂和反应的温度等，一般控制在1min-72hrs，优选15min-24hrs。当缩合反应在酰卤和氨基之间进行时，所用缩合剂选自有机碱(如吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶等)或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、钠氢、正丁基锂等)，所用碱量控制在化合物(IV)物质量的1-10倍，优选1-3倍；本反应温度从-80℃到100℃，优选0℃到60℃；本反应所用时间取决化合物(II)和(III)类型、所选用的溶剂和反应的温度等，一般控制在1min-72hrs，优选15min-24hrs。
本发明所得化合物：4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺甲磺酸盐(编号化合物E)和4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐(编号化合物F)对体外培养的人慢性髓性白血病K562细胞和人早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制作用做了研究，并与Imatinib的作用进行了比较。
表1氨基嘧啶类化合物对体外培养的白血病细胞的增殖抑制作用
  IC50(μM)
  化合物E   化合物F   imatinib
  K562   0.08   0.008   0.33
  HL-60   ＞10   10   ＞10
结果：
Imatinib通过抑制Abl酪氨酸激酶的活性而发挥其抑制细胞增殖的作用。在95％以上的慢性髓性白血病病人中，由于染色体易位，产生Bcr-Abl融合蛋白，导致高表达Abl酪氨酸激酶活性。人慢性髓性白血病K562细胞表达Bcr-Abl蛋白，因此，是研究针对Bcr-Abl药物的常用细胞模型。本实验发现本发明所得化合物对K562的增殖均有不同程度的抑制作用，化合物F作用比imatinib约强40倍；化合物E作用比imatinib强4倍。人早幼粒细胞白血病HL-60没有表达Bcr-Abl，因此，作为本实验的模型对照。结果发现本发明所得化合物即使在高浓度时(10μM)对HL-60细胞的增殖也没有明显的影响，说明这类化合物对作用靶点有很好的选择性，其中，对照药物imatinib的选择性约大于30倍；化合物F约为1250倍；化合物E约大于125倍。因此，本发明所得化合物E和化合物F对靶向白血病细胞的增殖显示出很强的抑制作用，他们的作用均优于或相当于对照药物Imatinib。
附图的详细说明
图1：氨基嘧啶类化合物药物浓度对早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制率关系图。
图2：氨基嘧啶类化合物药物浓度对人髓性白血病K562细胞增殖抑制率关系图。
图3：氨基嘧啶类化合物对人髓性白血病K562、早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制图。
图3-a：人髓性白血病K562细胞对照图。
图3-b：早幼粒白血病HL-60细胞对照图。
图3-c：化合物E(0.3uM)对人髓性白血病K562细胞增殖抑制图。
图3-d：化合物E(10uM)对早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制图。
图3-e：化合物F(0.03uM)对人髓性白血病K562细胞增殖抑制图。
图3-f：化合物E(10uM)对早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制图。
图3-g：化合物Imatinib(0.3uM)对人髓性白血病K562细胞增殖抑制图。
图3-h：化合物Imatinib(10uM)对早幼粒白血病HL-60细胞增殖抑制图。
图4：HH-GV-E、HH-GV-F、Gleevec对人粒细胞白血病K562裸小鼠移植瘤的疗效图。
图5：HH-GV-E、HH-GV-F、Gleevec对荷瘤裸小鼠体重的影响图。
图6：HH-GV-E、HH-GV-F、Gleevec对人粒细胞白血病K562裸小鼠移植瘤的疗效。肿瘤照片。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。
                       实施例1
N-(5-硝基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备
将2-甲磺酰基-4-(3-吡啶基)嘧啶(3.0克)、2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶(5.0克)和DMF(50毫升)投入到反应瓶中，冷却至0-5℃，加入钠氢(60％、2.3克)，自然升至室温反应6小时。向反应液中加入氯仿和水各50毫升，分层，水层用氯仿(2×100毫升)反提，合并有机层，干燥，过滤，浓缩干，柱层析纯化得N-(5-硝基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺：5.2克。
                       实施例2
N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的制备
方法A：将N-(5-硝基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(3.0克)、活性镍(0.3克)和甲醇(100毫升)投入到反应瓶中，常压加氢至无原料。过滤，浓缩干，得N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺：2.8克。
方法B：将N-(5-硝基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(18克)、乙醇(180毫升)、水合肼(9毫升)和活性镍(0.5克)投入到反应瓶中，回流反应3小时，过滤，滤液减压浓缩至析出固体，0℃放置过夜，过滤，干燥得N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺：15克。
方法C：将N-(5-硝基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(18克)和四氢呋喃(200毫升)投入到反应瓶中，冷却至0-5℃，分批加入氢化锂铝(共约2.2克)，保温反应2小时，向反应液中加入1N盐酸调PH＝5-6，用二氯甲烷(2×100毫升)提取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩干得N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺：12克。
实施例3
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺的制备
方法D：将4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)和氯化亚砜(100毫升)投入到反应瓶中，加热至回流反应4小时，减压浓缩至干，所得固体直接用于下步投料。
将N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(3.0克)溶于吡啶(80毫升)中，溶清后将此溶液滴加到上述酰氯中，室温搅拌过夜。减压浓缩干，向反应液中加入水和氯仿各100毫升，萃取，干燥，过滤，浓缩干，柱层析纯化得4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺：4.2克。
方法E：将4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)、N，N-二环己基碳二亚胺(3.0克)、N-(5-氨基-2-甲基吡啶基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(3.0克)和二氯甲烷(100毫升)投入到反应瓶中，室温搅拌反应过夜。过滤，滤液用水(2×100毫升)洗涤，干燥，过滤，浓缩干柱层析纯化得4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺：4.0克。
                       实施例4
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
方法F：将4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)、甲磺酸(0.40克)和纯化水(100毫升)投入到反应瓶中，溶清后过滤，滤液冷冻干燥得4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐：2.2克。
方法G：将4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)、甲磺酸(0.40克)和甲醇(100毫升)投入到反应瓶中，溶清后减压浓缩至约20毫升，加入丙酮析晶，过滤，干燥得4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐：2.0克。
                       实施例5
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺的制备
按实施例3中D、E两种相同的方法制备，不同之处在于用4-(4-乙基哌嗪甲基)苯甲酸(3.3克)代替4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)。
                       实施例6
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
按实施例4中F、G两种相同的方法制备，不同之处在于用4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.10克)代替4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)。
                       实施例7
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氟苯甲酰胺的制备
按实施例3中D、E两种相同的方法制备，不同之处在于用4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-氟-苯甲酸(3.3克)代替4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)。
                       实施例8
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氟苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
按实施例4中F、G两种相同的方法制备，不同之处在于用4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氟-苯甲酰胺(2.10克)代替4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)。
                       实施例9
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺的制备
按实施例3中D、E两种相同的方法制备，不同之处在于用4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-氯-苯甲酸(3.4克)代替4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)。
                       实施例10
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
按实施例4中F、G两种相同的方法制备，不同之处在于用4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺(2.20克)代替4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)。
                       实施例11
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
按实施例3中D、E两种相同的方法制备，不同之处在于用4-(4-甲基哌嗪甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(3.6克)代替4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(3.2克)。
                       实施例12
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备
按实施例4中F、G两种相同的方法制备，不同之处在于用4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.35克)代替4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-苯甲酰胺(2.0克)。
                       实施例13
化合物F                   400g
淀粉                      100g
蔗糖                      20g
微晶纤维素                10g
0.5％CMC液                适量
硬脂酸镁                  5g
                          1000片
常规湿法制粒，压片，包装。
                       实验例一
HH-GV-E、HH-GV-F、Gleevec对人粒细胞白血病K562裸小鼠移植瘤的疗效
本试验例中，HH-GV-E指4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺甲磺酸盐；HH-GV-F指4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐。
1.实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠购自上海斯莱克实验动物有限责任公司；18-21g，♀，合格证号：SCXK(沪)2004-0005；在恒温、恒湿的SPF环境中伺养。
2.实验步骤
动物适应1周后，皮下接种人白血病K562细胞，待肿瘤生长到100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。裸小鼠灌胃给药。HH-GV-E、Gleevec，给药剂量均为75mg/kg，150mg/kg；HH-GV-F为37.5mg/kg，75mg/kg。每天给药1次，共21天。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
3.结果
参见图1-6，小鼠灌胃给药，每天1次，连续21天。
对照组小鼠在实验第18天时，有1/8只小鼠死亡，至实验结束时共有2/8只小鼠死亡，根据肿瘤生长情况及小鼠状态，该死亡应属于肿瘤生长所致。
Gleevec按照目前的给药方案对K562肿瘤生长没有明显作用；150mg/kg组有1/6只小鼠在给药后第18天死亡，应属于肿瘤相关性死亡。
HH-GV-E 150mg/kg给药对K562肿瘤生长有明显的抑制作用，但没有引起肿瘤消退。
HH-GV-F 75mg/kg给药后第9天，有1/6只小鼠出现肿瘤消退；第12天有4/6只小鼠出现肿瘤消退；第15天出现5/6只小鼠肿瘤消退。但在试验结束时(即给药后第21天)有1只小鼠肿瘤复发，因此，试验结束时共有4/6只小鼠肿瘤消退。37.5mg/kg给药明显抑制K562肿瘤的生长，但没有引起小鼠肿瘤消退。HH-GV-F的疗效呈现出明显的剂量依赖性。由于肿瘤消退，HH-GV-F给药组的小鼠状态明显比对照组和Gleevec、HH-GV-E组好，显示出HH-GV-F对慢性粒细胞白血病非常好的治疗效果。
表2.口服HH-GV-E、HH-GV-F、Gleevec对人粒细胞白血病K562裸小鼠移植瘤的疗效
  组别   剂量(mg/kg)   动物数   解剖前体重(克)   TVx±SD   RTVx±SD   T/C(％)   CR
  d0   dn   d0   dn   d0   dn
  对照GleevecGleevecHH-GV-EHH-GV-EHH-GV-FHH-GV-F 751507515037.575   8666666   6656666   18.919.320.318.518.819.319.2   16.315.616.314.215.218.819.3   161±61153±68127±45130±58149±31119±51127±46   1133±527971±154824±170954±242455±214294±25595±199   7.05±2.918.56±7.098.30±5.659.60±6.513.24±1.652.85±3.181.38±3.08 00047.4*40.4*19.6*   0/60/60/60/60/60/64/6
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后21天；*P＜0.01vs对照；CR：完全消退.
4.结论：
HH-GV-F对人粒细胞白血病K562有非常好的疗效；其疗效明显优于HH-GV-E和Gleevec。

Claims (25)

1、一种通式为(I)的氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2005101074020002C1
式中，
R1选自被取代或没被取代的芳基、杂环芳基或杂环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基；
R2和R3独立地选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基、芳烷基、杂环芳烷基，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基、氨基、烷氧基、硝基；或R2、R3与其相连的碳原子形成的4-7元被取代或没被取代的碳环或杂环，取代基选自卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基；
R4选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；
R5选自氢、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、卤代烷氧基、氨基或被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基，取代基选自卤素原子、氨基、羟基；
R6选自氢或被取代或没被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环芳基、杂环芳烷基、杂环、杂环烷基，取代基选自卤素原子、氨基、C1-4烷基；
m＝0、1、2或3；
n＝0、1、2或3；
Q选自芳基、杂环芳基或杂环；
Z选自芳基、杂环芳基或杂环；
L选自
(1)-NR7CO-
(2)-CONR8-
(3)NR9SO2-
(4)-SO2NR10-
(5)-NR11COO-
(6)-NR12CONR13-
(7)-OCONR14-
其中R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14选自氢、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。
2、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中R1选自被取代或没被取代的杂环芳基，优选被取代或没被取代的六元杂环芳基，更优选被取代或没被取代的吡啶环，取代基选自卤素原子、C1-4直链或支链烷基。
3、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中R2和R3选自氢、卤素原子、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子；优选氢或卤素原子，其中卤素原子指氟、氯、溴、碘原子。
4、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中R4选自被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选被取代或没被取代的烷基，更优选碳原子为1-4的被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、氨基。
5、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中R5选自氢、卤素原子、硝基、被取代或没被取代的烷基、烯基、炔基，优选氢、卤素原子或被取代或没被取代的烷基，取代基选自卤素原子、羟基。
6、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中R6选自杂环芳基、杂环芳烷基、杂环和杂环烷基，以上基团可以被取代或没被取代；优选被取代或没被取代的杂环烷基，取代基优选C1-4烷基。
7、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物中m和n独立地选自0、1、2、3，优选m＝0、1，n＝0、1。
8、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中Q选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基；Z选自芳基、杂环芳基或杂环，优选芳基或杂环芳基。
9、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物中L选自(1)-NR7CO-(2)-CONR8-(3)-NR9SO2-(4)-SO2NR10-(5)-NR11COO-，优选(1)和(2)；R7、R8、R9、R10、R11优选氢。
10、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物可以指以(R)、(S)或(RR)、(SS)等单一对映体形式或以富含对映体形式存在的化合物及其盐。
11、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物和酸成盐，所用的酸选自有机酸或无机酸。
12、根据权利要求11所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、天门冬氨酸、对甲苯磺、马来酸、乳酸，无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，优选盐酸和甲磺酸。
13、根据权利要求11所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物和等物质量的酸成盐。
14、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物和碱成盐，所成的盐包括和碱金属、碱土金属或季铵所成的盐。
15、根据权利要求14所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的季铵包括NR4，其中R指碳原子为1-4烷基。
16、根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括以下化合物：
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]苯甲酰胺、
4-((乙基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]苯甲酰胺、
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氟-苯甲酰胺、
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-氯-苯甲酰胺、
4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-吡啶基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺。
17、一种制备权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征包括如下步骤：
(A)在碱性条件下将通式为(II)的化合物和通式为(III)的化合物反应，得通式为(IV)的化合物；
Figure A2005101074020005C1
(B)将通式为(IV)的化合物和通式为(V)的化合物在缩合剂
存在下缩合反应得通式为(I)的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、L、m、n如权利要求1中所定义；L’、M’指相互能发生缩合反应的基团，该基团包括氨基、羧酸基、酸酐基、酯基、酰卤基，优选氨基、羧酸基或酰卤基；或者包括经常规方法能转化成氨基、羧酸基或酰卤基的有机基团，
R15指易离去基团，其选自卤素原子或甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基。
18.根据权利要求17所述制备通式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：所述的有机基团包括硝基、酯基。
19.根据权利要求17所述制备通式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：
(A)在制备化合物(IV)时，使用用碱，所述的碱选自有机碱或无机碱，该有机碱包括正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，该无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、钠氢，优选钠氢。
(B)在制备化合物(I)时，当反应为羧酸基和氨基缩合时，缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺、N，N-二乙基碳二亚胺、三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合物等，优选N，N-二环己基碳二亚胺；当反应为酰卤基和氨基缩合时，缩合剂为无机碱或有机碱，优选吡啶或三乙胺。
20.根据权利要求17所述制备通式为(I)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：在制备化合物(I)时，所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙，有机碱包括三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、三丙胺、三丁胺。
21.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物为蛋白激酶抑制剂。
22.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗细胞增生性疾病药物中的应用。
23.根据权利要求23所述的应用，其特征在于所述的化合物单独或和其他药物联合使用。
24.一种含有药物有效剂量的如权利要求1所述的化合物及其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
CNA2005101074022A 2004-12-31 2005-09-30 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 Pending CN1939910A (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005101074022A CN1939910A (zh) 2004-12-31 2005-09-30 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
EP05822296.9A EP1840122B1 (en) 2004-12-31 2005-12-26 Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof
JP2007548675A JP4698681B2 (ja) 2004-12-31 2005-12-26 アミノピリミジン類の化合物及びその塩の調製方法と薬物の用途
US11/794,250 US8183242B2 (en) 2004-12-31 2005-12-26 Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof
CA2602738A CA2602738C (en) 2004-12-31 2005-12-26 Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof
PCT/CN2005/002308 WO2006069525A1 (fr) 2004-12-31 2005-12-26 Composes d’aminopyrimidine et leurs sels, procede pour la preparation et l’utilisation pharmaceutique de ceux-ci
CN2005800208831A CN1972917B (zh) 2004-12-31 2005-12-26 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
ES05822296.9T ES2436758T3 (es) 2004-12-31 2005-12-26 Compuestos de aminopirimidina y sus sales, proceso de preparación y su uso farmacéutico
HK07102609.2A HK1095146A1 (en) 2004-12-31 2007-03-09 Aminopyrimidine compounds and their salts, process for preparation and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200410103077.8 2004-12-31
CN200410103077 2004-12-31
CNA2005101074022A CN1939910A (zh) 2004-12-31 2005-09-30 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
PCT/CN2005/002308 WO2006069525A1 (fr) 2004-12-31 2005-12-26 Composes d’aminopyrimidine et leurs sels, procede pour la preparation et l’utilisation pharmaceutique de ceux-ci

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1939910A true CN1939910A (zh) 2007-04-04

Family

ID=36614492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005101074022A Pending CN1939910A (zh) 2004-12-31 2005-09-30 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8183242B2 (zh)
EP (1) EP1840122B1 (zh)
JP (1) JP4698681B2 (zh)
CN (1) CN1939910A (zh)
CA (1) CA2602738C (zh)
ES (1) ES2436758T3 (zh)
HK (1) HK1095146A1 (zh)
WO (1) WO2006069525A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796079A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN102816146A (zh) * 2011-06-10 2012-12-12 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型a及其制备方法和用途
CN102816147A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型b及其制备方法和用途
CN103360366A (zh) * 2013-07-26 2013-10-23 天津禾盛医药技术开发有限公司 N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
CN103396395A (zh) * 2013-07-26 2013-11-20 天津法莫西医药科技有限公司 一种合成n-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺及其中间体的方法
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
CN109438365A (zh) * 2018-12-06 2019-03-08 华南师范大学 N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
WO2008153959A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
WO2008153974A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
WO2011075560A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN103709147A (zh) * 2012-10-09 2014-04-09 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型及其制备方法和用途
CN105884746B (zh) * 2016-05-05 2018-09-21 江苏豪森药业集团有限公司 氟马替尼的合成方法
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
CN111072636B (zh) * 2019-12-16 2022-08-23 江苏豪森药业集团有限公司 氟马替尼的合成方法
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043531A (zh) 1988-12-12 1990-07-04 衡阳市动力配件厂 合金铸铁气缸套
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9610044D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
JP2005500261A (ja) * 2001-04-10 2005-01-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとしてのイソキサゾール誘導体
CA2446864C (en) * 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102800A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
US7288547B2 (en) * 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0222514D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
AU2003232650A1 (en) 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
PL1635835T3 (pl) * 2003-06-13 2010-06-30 Novartis Ag Pochodne 2-aminopirymidyny jako inhibitory kinazy RAF

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102796079A (zh) * 2011-05-27 2012-11-28 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN102796079B (zh) * 2011-05-27 2016-06-29 江苏豪森药业集团有限公司 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN102816147A (zh) * 2011-06-09 2012-12-12 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型b及其制备方法和用途
CN102816147B (zh) * 2011-06-09 2016-06-08 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型b及其制备方法和用途
CN102816146A (zh) * 2011-06-10 2012-12-12 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 甲磺酸氟马替尼晶型a及其制备方法和用途
CN103360366A (zh) * 2013-07-26 2013-10-23 天津禾盛医药技术开发有限公司 N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
CN103396395A (zh) * 2013-07-26 2013-11-20 天津法莫西医药科技有限公司 一种合成n-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺及其中间体的方法
CN103396395B (zh) * 2013-07-26 2014-09-03 天津法莫西医药科技有限公司 一种合成n-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺及其中间体的方法
CN103360366B (zh) * 2013-07-26 2015-04-01 天津禾盛医药技术开发有限公司 N-(5-硝基-2-甲基吡啶基-3-)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺及其中间体的制备方法
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
CN109438365A (zh) * 2018-12-06 2019-03-08 华南师范大学 N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物
CN109438365B (zh) * 2018-12-06 2022-04-05 华南师范大学 N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1840122A1 (en) 2007-10-03
EP1840122B1 (en) 2013-08-28
CA2602738A1 (en) 2006-07-06
ES2436758T3 (es) 2014-01-07
JP2008526692A (ja) 2008-07-24
US8183242B2 (en) 2012-05-22
JP4698681B2 (ja) 2011-06-08
WO2006069525A1 (fr) 2006-07-06
HK1095146A1 (en) 2007-04-27
EP1840122A4 (en) 2011-03-09
CA2602738C (en) 2011-12-20
US20080312251A1 (en) 2008-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1939910A (zh) 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
EP3349580B1 (en) Hepatitis b core protein modulators
TWI699359B (zh) ４ｈ-吡咯［３,２-ｃ］吡啶-４-酮衍生物
ES2947446T3 (es) Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos
JP5820400B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのピラゾール誘導体
CN103328447B (zh) 作为c-Met激酶抑制剂的化合物
CN107759587B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN114026067A (zh) 用于治疗冠状病毒和小核糖核酸病毒感染的肽模拟物
CN1281590C (zh) 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
CN101460476B (zh) 有机化合物
JP2011504931A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
JP2015535251A (ja) 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有するベンゾオキサゾリノン化合物
CN104203947A (zh) 杂环基化合物
CN1972917B (zh) 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
KR20070102693A (ko) 피리도(3,2-ｄ)피리미딘 및 의학 치료에 유용한 이것의약학적 조성물
KR102404865B1 (ko) 항종양제
JP7047772B2 (ja) Ｂｒｋ阻害化合物
US11236108B2 (en) Functionalized heterocycles as antiviral agents
JP2019504826A (ja) ヘテロ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
JP2023545509A (ja) 医学的療法のための、ネオ基質を分解する三環式化合物
TW202104214A (zh) 化合物
US20230076319A1 (en) Inhibitors of hepatitis b virus
JP6913955B2 (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としての溶融キノリン化合物
JP2023503322A (ja) Ｄｕｘ４発現に関連する疾患を処置するための新規化合物
US20210000830A1 (en) CANCER TREATMENT METHOD USING Trk INHIBITOR AND KINASE INHIBITOR IN COMBINATION

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication