ES2947446T3 - Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos inhibidores de quinasa, tales como compuestos inhibidores de quinasa de proteína 1 que interactúa con el receptor (RIP1), así como composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos inhibidores. Los compuestos, composiciones farmacéuticas y/o combinaciones descritos pueden usarse para inhibir una quinasa RIP1 in vivo o ex vivo, y también pueden tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada a quinasa, particularmente una enfermedad o afección asociada a RIP1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos
La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación anterior de la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.° 62/666.452, presentada el 3 de mayo de 2018.
Campo
La presente divulgación se refiere a determinados compuestos, a métodos de fabricación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a los compuestos para su uso como medicamento y a compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de determinadas enfermedades y/o afecciones relacionadas con RIP1.
Antecedentes
La cinasa proteína-1 que interactúa con el receptor (denominada en lo sucesivo en el presente documento "RIP1") pertenece a la familia similar a tirosina cinasas y es una serina/treonina proteína cinasa implicada en la señalización inmunitaria innata. La RIP1 desempeña una función clave en la regulación de la señalización celular y su función en la muerte celular programada se ha vinculado con diversas enfermedades inflamatorias, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis y otras enfermedades y/o afecciones asociadas a la inflamación y/o la muerte celular necroptótica.
El documento WO 2014/125444 se refiere a una clase de amidas heterocíclicas que inhiben la cinasa RIP1 y a métodos de fabricación y uso de las mismas.
El documento WO 2017/136727 también se refiere a una clase de amidas heterocíclicas que se dice que son útiles como inhibidores de la cinasa RIP1.
Harris et al. (Journal of Medicinal Chemistry 60(4) 2017 1247-1261) se refiere a un inhibidor de la cinasa RIP1 de fórmula
Figure imgf000002_0001
El documento WO 2016/027253 se refiere a métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la cinasa RIP1 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe la cinasa RIP1 y al menos otro agente terapéuticamente activo a un paciente que lo necesite.
Sumario
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto incluida en el siguiente sumario y descripción detallada, pero que no entra en el alcance de las reivindicaciones, no formará parte de la invención. En el presente documento se desvelan realizaciones de compuestos que tienen una Fórmula I
Figure imgf000002_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un experto habitual apreciará que los compuestos dentro del alcance de la Fórmula I también incluyen estereoisómeros, N-óxidos, tautómeros, hidratos, solvatos, isótopos y/o profármacos de los mismos.
Con referencia a la Fórmula I, el anillo B es un heteroarilo de 5 miembros; L es un enlazador alifático C1-10; R1 es Ra o Rb en donde al menos un R1 es un Rb que es -NRdRd en donde los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Re y/o R9, en el que R9 es halógeno, -alifático C1-10-aromático C5-10, o =O; cada uno de R2 y R3 son independientemente Ra; cada R4 y cada R5 son independientemente Ra o Rb; Ra es independiente para cada aparición H, D, alifático C1-10 o cicloalifático C1-10; Rb es independiente, para cada aparición excepto la de dicho al menos un R1, halógeno o -NRdRd en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10; Re es independientemente para cada aparición -ORa, -NRa, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o dos grupos Re se unen para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 con el grupo Rb al que los dos grupos Re están unidos; m es de 1 a 4, tal como 1, 2, 3 o 4, siendo realizaciones particulares 1 o 2; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5.
Los compuestos desvelados pueden tener una estructura que satisfaga la fórmula a continuación
Figure imgf000003_0001
En cualquiera o todas las realizaciones anteriores, el anillo B puede tener una estructura que satisfaga una fórmula
Figure imgf000003_0002
en donde al menos un W es nitrógeno y cada W restante se selecciona independientemente de carbono, CH, oxígeno, azufre, nitrógeno o NH, siendo realizaciones particulares del anillo B un triazol o un oxazol. Los triazoles de ejemplo adecuados incluyen cualquiera de los siguientes:
Figure imgf000003_0003
Los oxazoles de ejemplo adecuados incluyen cualquiera de los siguientes:
Figure imgf000003_0004
Determinados compuestos desvelados comprenden un grupo R5 que es un grupo Ra, en donde Ra es alifático C1-C4 , o que es un grupo Rb, en donde Rb es halógeno, R2 es Ra en donde Ra es alifático C1-C4 , y R3 es Ra, en donde Ra es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico C3-10, que es proporcionado por los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos en el Rb que al menos un R1 es, está sustituido con uno o más grupos Re y/o tiene uno o más heteroátomos adicionales además del nitrógeno al que están unidos ambos grupos Rd. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico C3-10 está sustituido con dos grupos Re que se unen entre sí para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 y este heterocíclico C3-10, junto con el grupo Rb puede proporcionar un grupo espirocíclico o un grupo bicíclico. Determinados grupos espirocíclicos desvelados comprenden al menos dos anillos, teniendo cada anillo un número diferente de átomos en el anillo. En algunas realizaciones, el grupo espirocíclico comprende al menos dos anillos, en donde un primer anillo y un segundo anillo del grupo espirocíclico tienen un número diferente de átomos de carbono, un número diferente de heteroátomos, o ambos. En otras realizaciones adicionales, cada anillo del grupo espirocíclico comprende un heteroátomo en el anillo, y cada anillo del grupo espirocíclico puede tener un heteroátomo diferente en el anillo o el mismo heteroátomo en el anillo, tal como al menos un átomo de oxígeno y al menos un átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones, el grupo espirocíclico comprende un primer anillo con un átomo de nitrógeno y un segundo anillo con un átomo de oxígeno. El grupo espirocíclico comprende un primer anillo acoplado al grupo fenilo del anillo A, en donde el primer anillo tiene de 3 a 7 átomos y un segundo anillo tiene de 3 a 7 átomos. Normalmente, el grupo espirocíclico comprende más de 7 átomos totales en el sistema espirocíclico, teniendo algunas realizaciones un grupo espirocíclico que comprende 9 átomos totales en el sistema espirocíclico.
El heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Re y el heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Rd de Rb pueden proporcionar un grupo bicíclico, tal como un grupo bicíclico que comprende dos o más heteroátomos en el grupo bicíclico, tales como nitrógeno y/u oxígeno. El grupo bicíclico puede estar unido al grupo fenilo del anillo A a través de un átomo de nitrógeno del grupo bicíclico. En algunas realizaciones, el grupo bicíclico puede ser un grupo bicíclico condensado o un grupo bicíclico unido por puente.
También se desvelan realizaciones de compuestos que tienen la Fórmula I'
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde: el anillo B, L, R2, R3, Re, m, n y p son como se definen más generalmente con referencia a la Fórmula I; cada R4 y cada R5 son independientemente Ra o Rb, en donde Ra es como se define más generalmente con referencia a la Fórmula I; Rb es independientemente para cada aparición halógeno o -NRdRd en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10; y R1 es independientemente para cada aparición
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
en donde cada n' es independientemente un número entero que varía de 0 a 4, tal como 0, 1, 2, 3 o 4; y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno; alifático, tal como alifático C1-10; aromático, tal como aromático C5-10; o heteroalifático, tal como heteroalifático C1-10. En el presente documento se desvelan realizaciones de compuestos de ejemplo y pueden seleccionarse de uno o más de los compuestos 1-1 a 1-16 y 1-18 a I-27.
En el presente documento también se desvelan realizaciones de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto (o compuestos) de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y/o especies que se desvelan en el presente documento (o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo), y al menos un agente activo y/o no activo adicional, tal como un excipiente, un agente terapéutico, un adyuvante o combinaciones de los mismos.
En el presente documento también se desvelan métodos para usar los compuestos desvelados (aunque para evitar dudas la presente invención no incluye un método de tratamiento médico). Uno de dichos métodos comprende poner en contacto, ex vivo, una cinasa proteína-1 que interactúa con el receptor (RIP1) con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas y/o especies que se desvelan en el presente documento (o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo), o una realización de composición farmacéutica descrita en el presente documento.
También se desvelan compuestos para su uso como realizaciones de medicamentos, en donde el compuesto es como se define en las realizaciones de compuestos.
También se desvelan realizaciones de un compuesto como se define en las realizaciones de compuestos, o una composición farmacéutica definida como en las realizaciones de composiciones farmacéuticas, para su uso en un método para tratar una enfermedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (i) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo); y/o (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica; en donde el sujeto tiene, o se sospecha que tiene o desarrolla una enfermedad que implica una cinasa proteína-1 que interactúa con el receptor (RIP 1) y que se selecciona del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos de los nervios, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cánceres, condiciones isquémicas, deficiencias eritrocitarias, lesiones pulmonares y cerebrales, e infecciones bacterianas y víricas.
Lo anterior y otros objetos, características y ventajas de la presente divulgación se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada
I. Visión general de los términos
Para describir mejor la presente divulgación y para orientar a los expertos habituales en la materia a la hora de poner en práctica la presente divulgación, se proporcionan las siguientes explicaciones de términos y métodos. Las formas singulares "un", "uno/una", se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. El término "o" se refiere a un elemento individual de elementos alternativos indicados o una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Como se usa en el presente documento, "comprende" significa "incluye". Por lo tanto, "que comprende A o B", significa "que incluye A, B o A y B", sin excluir elementos adicionales.
A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, veces, etcétera., como se usan en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones deben entenderse como modificados por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique otra cosa, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos establecidos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas buscadas y/o límites de detección en condiciones/métodos de prueba convencionales. Cuando se distinguen directa y explícitamente realizaciones de la técnica anterior analizada, los números de realización no son aproximados a menos que se cite expresamente la palabra "aproximadamente".
A menos que se explique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que habitualmente entiende un experto habitual en la materia a la que se refiere la presente divulgación. Aunque en la práctica o ensayo de la presente divulgación pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Los materiales, métodos y ejemplos son solamente de ejemplo y no tienen por objeto ser limitantes.
Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente otra cosa, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de manera que cada carbono se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del esquema a continuación hay nueve átomos de hidrógeno implícitos. Los nueve átomos de hidrógeno se representan en la estructura de la derecha.
Figure imgf000006_0001
En ocasiones, un átomo particular de una estructura se describe en la fórmula textual como que tiene un hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto habitual en la materia entenderá que las técnicas descriptivas descritans anteriormente son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
Si un grupo R se representa como "flotante" en un sistema de anillo, como, por ejemplo, con R1 en el grupo:
Figure imgf000006_0002
entonces, a menos que se defina otra cosa, un sustituyente R (por ejemplo, R1 anteriormente) puede residir en cualquier átomo del sistema de anillo bicíclico condensado, excluyendo el átomo que porta el enlace con el símbolo " jww", siempre que se forme una estructura estable.
Cuando un grupo R se representa como que existe en un sistema de anillo que contiene carbonos saturados, como, por ejemplo, en la fórmula:
Figure imgf000006_0003
donde, en este ejemplo, y puede ser más de uno, suponiendo que cada uno reemplaza a un hidrógeno actualmente representado, implícito o definido expresamente en el anillo; entonces, a menos que se defina otra cosa, dos R pueden
residir en el mismo carbono. Un ejemplo sencillo es cuando R es un grupo metilo. La estructura representada puede
existir como un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R
en el mismo carbono, incluyendo ese mismo carbono, pueden incluirse en un anillo, creando de este modo una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirociclilo"). Por ejemplo, como se muestra a continuación, dos R pueden
formar un anillo de oxetano o tetrahidropirano en una disposición espirocíclica con el anillo de piperidina o azetidina, como
Figure imgf000007_0001
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a todos los modificadores anteriores de una expresión, por ejemplo, en la expresión "arilalquilo C1-8 sustituido", la sustitución puede producirse en la porción "alquilo
C1-8", la porción "arilo" o ambas porciones del grupo arilalquilo C1-8.
"Sustituido," cuando se usa para modificar un grupo o resto especificado, significa que al menos uno, y tal vez dos o más, átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado se reemplaza independientemente por el mismo o diferentes
grupos sustituyentes como se define a continuación. En una realización particular, un grupo, resto o sustituyente puede
estar sustituido o sin sustituir, a menos que se defina expresamente como "sin sustituir" o "sustituido". En consecuencia, cualquiera de los grupos especificados en el presente documento puede estar sin sustituir o sustituido, a menos que el contexto indique otra cosa o que una fórmula estructural particular excluya la sustitución. En realizaciones particulares, un sustituyente puede o no definirse expresamente como sustituido, pero sigue contemplándose que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un resto "alifático" o "cíclico" puede estar sin sustituir o sustituido, pero un "alifático sin sustituir" o un "cíclico sin sustituir" no está sustituido.
Los "sustituyentes" o "grupos sustituyentes" para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturados en el grupo o resto especificado pueden ser, a menos que se especifique otra cosa, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2 , haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2 , -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -co2"m+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2 , -C(NR70)(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2'M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , donde R60 es alifático C1-10, heteroalifático o cicloalifático, normalmente, alifático C1-6, más normalmente alquilo C1-6, donde R60 puede estar opcionalmente sustituido; cada R70 es independientemente para cada aparición hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente para cada aparición R70 o como alternativa, dos grupos
R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalifático de 3 a 7 miembros, que opcionalmente incluyen de 1 a 4 heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente una sustitución R70, tal como H o sustitución alquilo C1-C3 ; y cada M+ es un contraión
con una carga positiva neta única. Cada M+ es independiente para cada aparición, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; un ion aminoácido protonado, tal como un ion de lisina
o un ion de arginina; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5 (un subíndice "0,5" significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de
un compuesto de la invención y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para dichos iones alcalinos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como el contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -N(R80)2 incluye -NH2 , -NH-alquilo,
-NH-pirrolidin-3-ilo, N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4N-metil-piperazin-1-ilo, A-morfolinilo y similares. Dos átomos de hidrógeno cualesquiera en un único carbono también pueden reemplazarse por, por ejemplo, =O, =NR70, =N-OR70,
=N2 o =S.
Son grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de carbono insaturados en grupos que contienen carbonos insaturados, a menos que se especifique otra cosa, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2 , perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3 , -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2 , -PO32M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2 C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO^M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70c (n R70)N(R80)2 , donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente. En una realización independiente, los sustituyentes no son -O-M+, -OR70, -SR70 o -S-M+.
Son grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen
dichos átomos de nitrógeno, a menos que se especifique otra cosa, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2 , perhaloalquilo, -CN, -NO, -NOz, -S(O)2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO32'(M+)2, -PO32
M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2 , -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2 , donde R60, R70, R80 y M+ son como se han definido anteriormente.
En una realización, un grupo sustituido tiene al menos un sustituyente hasta el número de sustituyentes posibles para un resto particular, tal como 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes o 4 sustituyentes.
Adicionalmente, en realizaciones en las que un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, el anidamiento de dichos sustituyentes sustituidos se limita a tres, evitando de este modo la formación de polímeros. Por lo tanto, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es sustituyente de un segundo grupo que es a su vez sustituyente de un tercer grupo, que se une a la estructura precursora, el primer grupo (más externo) sólo puede estar sustituido con sustituyentes sin sustituir. Por ejemplo, en un grupo que comprenda -(aril-1)-(aril-2)-(aril-3), el aril-3 sólo puede estar sustituido con sustituyentes que no estén a su vez sustituidos.
Cualquier grupo o resto definido en el presente documento puede conectarse a cualquier otra porción de una estructura desvelada, tal como una estructura parental o central, como lo entendería un experto habitual en la materia, por ejemplo, teniendo en cuenta las reglas de valencia, la comparación con especies de ejemplo, y/o teniendo en cuenta la funcionalidad, a menos que la conectividad del grupo o resto con la otra porción de la estructura se indique expresamente, o esté implícita por el contexto.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R, donde R es H, alifático, heteroalifático o aromático (incluyendo tanto arilo como heteroarilo). Los restos de acilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo C1-C6 , -C(O)haloalquilo C1-C6 , -C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)cicloalquenilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo o -C(O)heterociclilo. Los ejemplos específicos incluyen, -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et o -C(O)ciclopropilo.
"Alifático" se refiere a un grupo o resto sustancialmente hidrocarbonado. Un grupo o resto alifático puede ser acíclico, incluyendo los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo (así como grupos alquileno, alquenileno o alquinileno), versiones cíclicas de los mismos, tales como grupos cicloalifáticos o restos que incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, incluyendo además disposiciones de cadena lineal y ramificada, así como todos los estereoisómeros e isómeros de posición. A menos que se indique expresamente otra cosa, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono (C1-25); por ejemplo, de uno a quince (C1-15), de uno a diez (C1-10) de uno a seis (C1-6), o de uno a cuatro átomos de carbono (C1-4) para un grupo o resto alifático acíclico, o de tres a quince (C3-15) de tres a diez (C3-10), de tres a seis (C3-6), o de tres a cuatro (C3-4) átomos de carbono para un grupo o resto cicloalifático. Un grupo alifático puede estar sustituido o sin sustituir, a menos que se denomine expresamente "alifático sin sustituir" o "alifático sustituido". Un grupo alifático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes por cada carbono de metileno en una cadena alifática, o hasta un sustituyente por cada carbono de un doble enlace -C=C en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para un carbono de un grupo metino terminal).
"Alifático inferior" se refiere a un grupo alifático que contiene de uno a diez átomos de carbono (C1-10), tal como, de uno a seis (C1-6), o de uno a cuatro (C1-4) átomos de carbono; o de tres a diez (C3-10), tales como de tres a seis (C3-6) átomos de carbono para un grupo cicloalifático inferior.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR, donde R es un alquilo sustituido o sin sustituir o un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir. En determinados ejemplos, R es un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6. Metoxi (-OCH3) y etoxi (-OCH2CH3) son grupos alcoxi de ejemplo. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido o cicloalquilo sustituido, ejemplos de los cuales en los compuestos desvelados actualmente incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF2H.
"Alcoxialquilo" se refiere al grupo -alquilo-OR, donde R es un alquilo sustituido o sin sustituir o un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir; -CH2CH2-O-CH2CH3 es un grupo alcoxialquilo de ejemplo.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a al menos 25 (C1-25) átomos de carbono, más normalmente de 1 a 10 (C1-10) átomos de carbono, tal como de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono. Un resto alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilos lineales y ramificados tales como metilo (CH3), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), isobutilo (-CH2CH2(CH3)2), sec-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3) y neopentilo (-CH2C(CH3)3).
"Amino" se refiere al grupo -NH2 , -NHR o -NRR, donde cada R se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, aromático, incluyendo tanto arilo como heteroarilo, o heterocicloalifático, o dos grupos R junto con el nitrógeno unido a los mismos forman un anillo heterocíclico. Los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos incluyen aquellos en donde dos grupos R junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo -(CH2)2-5- opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos heteroátomo, tales como -O- o -N(R8) tal como en los grupos
Figure imgf000008_0001
y
Figure imgf000009_0001
en donde R9 es R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 o -C(O)N(R80)2.
"Amida" se refiere al grupo -N(R)acilo, en donde R es hidrógeno, heteroalifático o alifático, tal como alquilo, particularmente alquilo Ci-6.
"Aromático" se refiere a un grupo o resto cíclico, conjugado de, a menos que se especifique otra cosa, de 5 a 15 átomos de anillo que tengan un único anillo (por ejemplo, fenilo, piridinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, indolilo o pirazolopiridinilo), que es al menos un anillo y, opcionalmente, múltiples anillos condensados, tienen un sistema continuo de electrones n deslocalizados. Normalmente, el número de electrones n fuera del plano corresponde a la regla de Huckel (4n 2). El punto de unión a la estructura precursora normalmente es a través de una porción aromática del sistema de anillo condensado. Por ejemplo,
Figure imgf000009_0002
Sin embargo, en determinados ejemplos, el contexto o la divulgación expresa pueden indicar que el punto de unión es a través de una porción no aromática del sistema de anillo condensado. Por ejemplo,
Figure imgf000009_0003
Un grupo o resto aromático puede comprender sólo átomos de carbono en el anillo, tal como en un grupo o resto arilo, o puede comprender uno o más átomos de carbono de anillo y uno o más heteroátomos de anillo que comprenden un par solitario de electrones (por ejemplo, S, O, N, P o Si), tal como en un grupo o resto heteroarilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo aromático puede estar sustituido o sin sustituir.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de, a menos que se especifique otra cosa, de 6 a 15 átomos de carbono que tienen un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, benzodioxol y similares). Si alguna porción de anillo aromático contiene un heteroátomo, el grupo es heteroarilo y no arilo. Los grupos arilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique otra cosa, un grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Aralifático" se refiere a un grupo arilo unido al precursor a través de un resto alifático. Aralifático incluye grupos aralquilo o arilalquilo tal como bencilo y feniletilo.
"Carboxilo" se refiere a -CO2H.
"Carboxamida" se refiere a -C(O)amino.
"Éster carboxílico" o "éster de carboxilo" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alifático, heteroalifático o aromático (incluyendo tanto arilo como heteroarilo).
"Carboxilato" se refiere a -C(O)O- o sales del mismo.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalifático" se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene un único anillo (por ejemplo, ciclohexilo) o múltiples anillos, tal como en un sistema condensado, unido por puente o espirocíclico, el anillo o al menos uno de los anillos en el sistema es alifático. Normalmente, el punto de unión a la estructura precursora es a través de una porción alifática del sistema de múltiples anillos. Los cicloalifáticos incluyen sistemas saturados e insaturados, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Un grupo cicloalifático puede contener de tres a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de tres a quince, de tres a diez o de tres a seis átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalifático puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos cicloalifáticos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo.
"Halo", "haluro" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un resto alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los restos haloalquilo de ejemplo incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3.
"Heteroalifático" se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo y al menos un átomo de carbono, es decir, al menos un átomo de carbono de un compuesto o grupo alifático que comprende al menos dos átomos de carbono, se ha reemplazado por un átomo que tiene al menos un par solitario de electrones, normalmente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio o azufre. Los compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ramificados o sin ramificar, se quirales o aquirales, y/o acíclicos o cíclicos, tal como un grupo heterocicloalifático.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo o resto aromático que tiene, a menos que se especifique otra cosa, de 5 a 15 átomos de anillo que comprenden al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo, tales como N, S, O, P o Si. Un grupo o resto heteroarilo puede comprender un único anillo (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolilo, benzopirazolilo o pirazolopiridinilo). Los grupos o restos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique otra cosa, un grupo o resto heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos, y más específicamente se refieren a un resto de anillo estable de tres a quince miembros que comprende al menos un átomo de carbono, y normalmente átomos de carbono plurales, y al menos uno, por ejemplo, de uno a cinco, heteroátomos. El heteroátomo o heteroátomos pueden ser un átomo o átomos de nitrógeno, fósforo, oxígeno, silicio o azufre. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico, o puede comprender múltiples anillos, tal como en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, a condición de que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Un resto de múltiples anillos de este tipo puede incluir sistemas de anillos condenados o unidos por puente, así como sistemas espirocíclicos; y cualesquier átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre en el resto heterociclo pueden oxidarse opcionalmente a diversos estados de oxidación. Por comodidad, los nitrógenos, particularmente, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, tienen por objeto incluir su forma de N-óxido correspondiente, aunque no se defina explícitamente como tal en un ejemplo particular. Por lo tanto, para un compuesto que tiene, por ejemplo, un anillo de piridinilo, el N-óxido de piridinilo correspondiente se incluye como otro compuesto de la invención, a menos que se exprese expresamente o se excluya por el contexto. Además, los átomos de nitrógeno anulares pueden estar opcionalmente cuaternizados. Heterociclo incluyen restos heteroarilo y restos heteroaliciclilo o heterocicloalifático, que son anillos heterociclilos parcial o totalmente saturados. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotieliílo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, dioxafosfolanilo y oxadiazolilo.
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Nitro" se refiere al grupo -NOz.
"Fosfato" se refiere al grupo -O-P(O)(OR')2 , donde cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifático, tal como -O­ alquilo o -O-cicloalquilo; -O-aromático, incluyendo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; -O-aralquilo; o -OR' es -O‘M+, donde M+ es un contraión con una única carga positiva. Cada M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 donde R" es H, alifático, heteroalifático o aromático (incluyendo tanto arilo como heteroarilo); o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5. Fosfonooxialquilo se refiere al grupo -alquilfosfato, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(OH)2, o una sal del mismo, tal como -CH2OP(O)(O'Na+)2, y (((dialcoxifosforil)oxi)alquilo) se refiere al éster dialquílico de un grupo fosfonooxialquilo, tal como, por ejemplo, -CH2OP(O)(O-ferc-butilo)2.
Por "fosfonato" se entiende el grupo -P(O)(OR')2 , donde cada -OR' es independientemente -OH; -O-alifático tal como -O-alquilo o -O-cicloalquilo; -O-aromático, incluyendo tanto -O-arilo como -O-heteroarilo; u -O-aralquilo; o -OR' es -O' M+, y M+ es un contraión con una única carga positiva. Cada M+ es un contraión con carga positiva y puede ser, a modo de ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 donde R" es H, alifático, heteroalifático o aromático (incluyendo tanto arilo como heteroarilo); o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5. Fosfonoalquilo se refiere al grupo -alquil-fosfonato, tal como, por ejemplo, -CH2P(O)(OH)2 o -CH2P(O)(O'Na+)2 , y ((dialcoxifosforil)alquilo) se refiere al éster dialquílico de un grupo fosfonoalquilo, tal como, por ejemplo, -CH2P(O)(O'terc-butilo)2.
"Paciente" o "Sujeto" puede referirse en general a cualquier ser vivo, pero se refiere más normalmente a mamíferos y otros animales, en particular, seres humanos. Por lo tanto, los métodos desvelados son aplicables tanto a las aplicaciones de terapia humana como veterinarias.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia, distinta del principio activo, que se incluye en una formulación del principio activo. Como se usa en el presente documento, un excipiente puede incorporarse dentro de partículas de una composición farmacéutica, o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Puede usarse un excipiente, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o modificar las propiedades de una composición farmacéutica. Los excipientes pueden incluir, pero sin limitación, antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, disgregantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, sorbentes, conservantes, portadores o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados, tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteína, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetilcelulosa, dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, almidón glicolato de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un "adyuvante" es un componente que modifica el efecto de otros agentes, normalmente el principio activo. Los adyuvantes con frecuencia son agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un principio activo aumentando la respuesta inmunitaria. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizante para una formulación. Los adyuvantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citocinas, aceite de parafina y adyuvantes combinados, tales como adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund.
"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que es un portador o vehículo, tal como un adyuvante de suspensión, adyuvante de solubilización o adyuvante de aerosolización. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences en Filadelfia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Filadelfia, Pensilvania, 21a Edición (2005) describe composiciones y formulaciones de ejemplo adecuadas para el suministro farmacéutico de una o más composiciones terapéuticas y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del excipiente dependerá del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales por lo general comprenden líquidos inyectables que incluyen líquidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables tales como agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares como vehículo. En algunos ejemplos, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, mediante administración parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los portadores biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas que han de administrarse pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitano.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos como sabrá un experto habitual en la materia e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de "sales farmacéuticamente aceptables" que conservan la eficacia biológica de las bases libres mientras están formadas por compañeros ácidos. En particular, los compuestos desvelados forman sales con una diversidad de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sin limitación, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos tals como aminoácidos, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafóico y similares. Las "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de las "sales farmacéuticamente aceptables" que derivan de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales de ejemplo las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas de ejemplo isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) En realizaciones desveladas particulares, los compuestos pueden ser un formiato, trifluoroactato, clorhidrato o sal de sodio.
"Cantidad eficaz" con respecto a un compuesto o composición farmacéutica se refiere a una cantidad del compuesto o composición farmacéutica suficiente para lograr un resultado particular deseado, tal como inhibir una proteína o enzima. En realizaciones particulares, una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para inhibir RIP1; para desencadenar una respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, sujeto o paciente; para tratar un trastorno o enfermedad específicos; para mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas; y/o prevenir la aparición de la enfermedad o trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una "cantidad eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, el resultado deseado, la patología y su gravedad, el tamaño, edad y sexo del paciente que ha de tratarse y similares, como comprenderá un experto habitual en la materia.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto biológicamente activo, o un compuesto biológicamente más activo que el compuesto precursor. Puede producirse transformación in vivo, por ejemplo, por hidrólisis o conversión enzimática. Los ejemplos comunes de restos de profármaco incluyen, pero sin limitación, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, en particular, ésteres alquílicos (por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6). Otros restos de profármacos incluyen ésteres de fosfato, tales como -CH2-OP(O)(OR')2 o una sal del mismo, en donde R' es H o alquilo C1-6. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquílicos y ésteres arilalquílicos tales como, pero sin limitación, bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, amidas primarias, y amidas alquílicas secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos). Pueden prepararse amidas y ésteres de realizaciones de ejemplo desveladas de compuestos de acuerdo con la presente invención de acuerdo con métodos convencionales. Se proporciona un análisis minucioso de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, "Progrugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones de un soluto. El disolvente puede ser un disolvente orgánico, un disolvente inorgánico o una mezcla de ambos. Los disolventes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol; amidas tales como amidas N,N-dialifáticas, tales como N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano; alquilsulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; agua; y combinaciones de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos que se desvelan en el presente documento están dentro del alcance de las realizaciones que se desvelan en el presente documento.
"Sulfonamida" se refiere al grupo o resto -SO2amino o -N(R)sulfonilo, donde R es H, alifático, heteroalifático o aromático (incluyendo tanto arilo como heteroarilo).
"Sulfanilo" se refiere al grupo o -SH, -S-alifático, -S-heteroalifático, -S-aromático, (incluyendo tanto -S-arilo como -S-heteroarilo).
"Sulfinilo" se refiere al grupo o resto -S(O)H, -S(O)alifático, -S(O)heteroalifático o -S(O)aromático (incluyendo tanto -S(O)arilo como -S(O)heteroarilo).
"Sulfonilo" se refiere al grupo: -SO2H, -SO2alifático, -SO2heteroalifático, -SO2aromático (incluyendo tanto -SO2arilo como -SO2heteroarilo).
"Tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, en particular un ser humano que padece la enfermedad o afección de interés, e incluye a modo de ejemplo, y sin limitación:
(i) prevenir la aparición de la enfermedad o afección en un paciente o sujeto, en particular, cuando dicho paciente o sujeto esté predispuesto a padecer la afección pero aún no se le haya diagnosticado;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener o ralentizar su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la disminución de un síntoma o la regresión de la enfermedad o afección o un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" pueden usarse indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de manera que aún no se ha determinado la etiología) y, por lo tanto, aún no se reconoce como enfermedad, sino sólo como una afección o síndrome indeseable, en el que los médicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
Las definiciones anteriores y las siguientes fórmulas generales no tienen por objeto incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Dichos patrones de sustitución no permitidos son fácilmente reconocidos por un experto habitual en la materia.
Un experto en la materia apreciará que los compuestos pueden presentar el fenómeno de la tautomería, la isomería conformacional, la isomería geométrica y/o la isomería óptica. Por ejemplo, determinados compuestos desvelados pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diasterómeros y mezclas de los mismos, tales como las mezclas racémicas. Como otro ejemplo, determinados compuestos desvelados pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Como los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y reivindicaciones pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, un experto habitual en la materia apreciará que los compuestos desvelados abarcan cualesquier formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas y/o isoméricas geométricas de los compuestos que se describen en el presente documento, así como mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. Las mezclas de formas isoméricas diferentes, incluyendo las mezclas de enantiómeros y/o estereoisómeros, pueden separarse para proporcionar cada uno de los enantiómeros y/o estereoisómeros separados usando técnicas conocidas por los expertos en la materia, especialmente con el beneficio de la presente divulgación. En casos de rotación limitada, por ejemplo, alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, tales como anillos de piridinilo, grupos bifenilo y similares, también son posibles atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto, o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, pueden reemplazarse por un deuterio o un tritio. Por lo tanto, una cita de alquilo incluye alquilo deuterado, donde desde uno hasta el número máximo de hidrógenos presentes pueden reemplazarse por deuterio. Por ejemplo, etilo se refiere tanto a C2H5 como a C2H5 donde de 1 a 5 hidrógenos se reemplazan por deuterio, tal como en C2DxH5-x.
II. Compuestos activos frente a RIP1 y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos activos frente a RIP1
A. Compuestos
En el presente documento se desvelan compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos que son útiles para inhibir RIP1 y/o para tratar enfermedades y/o afecciones asociadas a RIP1. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de cinasa selectivos. Por ejemplo, los compuestos de ejemplo son capaces de inhibir selectivamente RIP1 sobre RIP2, RIP3 o tanto RIP2 como RIP3. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación puede tener una estructura que satisfaga la Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un experto en la materia apreciará que las fórmulas generales desveladas incluyen dentro de su alcance todos los estereoisómeros, N-óxidos, tautómeros, hidratos, solvatos, isótopos y/o profármacos de compuestos que por lo demás tienen características estructurales requeridas por dichas fórmulas.
Con referencia a la Fórmula I:
el anillo B es un heteroarilo de 5 miembros;
L es un enlazador alifático C1-10;
R1 es Ra o Rb en donde al menos un R1 es un Rb que es -NRdRd en donde los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-t no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Re y/o R9, en el que R9 es halógeno,
-alifático C1-10-aromático C5-10, o =O;
cada uno de R2 y R3 son independientemente Ra;
cada R4 y cada R5 son independientemente Ra o Rb;
Ra es independientemente para cada aparición H o D (excepto para realizaciones donde L y/o R1 es Ra), alifático C1-10 o cicloalifático C1-10;
Rb es independiente, para cada aparición excepto la de dicho al menos un R1, halógeno o -NRdRd en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10, proporcionando algunas realizaciones un grupo heterocíclico C3-10 que está sustituido con uno o más grupos Re y/o R9 y/o que tiene uno o más heteroátomos adicionales además del nitrógeno al que están unidos ambos grupos Rd;
Re es independientemente para cada aparición -ORa, -NRa, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o dos grupos Re se unen para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 con el grupo Rb al que los dos grupos Re están unidos, y en algunas realizaciones, el grupo heterocíclico C3-10 está sustituido con uno o más grupos R9;
R9 es halógeno, alifático C1-10-aromático C5-10, o =O;
m es de 1 a 4, tal como 1, 2, 3 o 4, siendo realizaciones particulares 1 o 2;
n es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
En realizaciones particulares de Fórmula I, el grupo heteroarilo de 5 miembros puede tener una estructura que satisfaga la fórmula
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, en donde al menos un W es nitrógeno y cada W restante se selecciona independientemente de carbono, CH, oxígeno, azufre, nitrógeno o NH. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo de 5 miembros es un triazol o un oxazol. Los triazoles de ejemplo incluyen cualquiera de los siguientes:
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Los oxazoles de ejemplo incluyen cualquiera de los siguientes:
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En realizaciones particulares de Fórmula I, L es un enlazador de alifático C1-10, tal como un enlazador de alquileno C1-C4 (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-). En algunas realizaciones, L es -CH2-.
R1 puede ubicarse en cualquier átomo o átomos de carbono adecuados del anillo de fenilo A, tal como en la posición 1, 2, 3 o 4, ilustrado en la Fórmula I.
En la Fórmula I, al menos un R1 es un Rb que es -NRdRd en donde los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Re y/o R9, en el que R9 es halógeno, -alifático C i-10-aromático C5-10, o =O. En algunas realizaciones, un R1 es Ra, en donde Ra es alquilo C1-C10 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo), y un segundo R1 es Rb, en donde Rb es halógeno (por ejemplo, Br, F, I o Cl) o -NRdRd en donde dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C4-9. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico C4-9 está sustituido con uno o más grupos Re y/o tiene uno o más heteroátomos adicionales además del nitrógeno al que están unidos ambos grupos Rd. Algunas realizaciones de compuestos comprenden al menos un grupo R1 que es un grupo Rb, en donde Rb es -NRdRd, en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C4-9. En algunas realizaciones, Rb es -NRdRd, en donde un Rd es Ra, en donde Ra es H, y el otro Rd es Re, en donde Re es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico comprende 1 o 2 heteroátomos (incluyendo el átomo de nitrógeno de Rb). Determinados grupos heterocíclicos comprenden el átomo de nitrógeno del grupo Rb y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional. Los grupos heterocíclicos en algunas realizaciones de compuestos están unidos al anillo de fenilo A de Fórmula I a través del átomo de nitrógeno del grupo Rb. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico está sustituido con dos grupos Re, en donde Re es independientemente para cada aparición haloalquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2Cl) o heteroalquilo C1-6 (por ejemplo, CH2OH). Los grupos heterocíclicos son grupos heterocíclicos de 6 miembros o de 7 miembros. En realizaciones de ejemplo, el grupo heterocíclico es
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en donde cada n' es independientemente un número entero que varía de 0 a 4, tal como 0, 1, 2, 3 o 4; y R6 se selecciona de hidrógeno; alifático, tal como alifático C1-10; aromático, tal como aromático C5-10; o heteroalifático, tal como heteroalifático C1-10.
En algunas realizaciones, R1 es Rb en donde Rb es -NRdRd y ambos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C4-9 sustituido con al menos dos grupos Re en donde los dos grupos Re se unen para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 con el grupo Rb al que están unidos. En dichas realizaciones, los dos grupos Re pueden unirse de manera que se proporcione un grupo bicíclico o un grupo espirocíclico (en donde un anillo del grupo bicíclico o del grupo espirocíclico es proporcionado por el grupo Rb y el otro anillo del grupo bicíclico o del grupo espirocíclico es proporcionado por los dos grupos Re). En realizaciones que comprenden un grupo espirocíclico, cada anillo del grupo espirocíclico puede tener el mismo número de átomos o un número diferente de átomos. En realizaciones particulares, el grupo espirocíclico comprende al menos dos anillos, en donde un primer anillo y un segundo anillo del grupo espirocíclico tienen un número diferente de átomos de carbono, un número diferente de heteroátomos, o ambos. En algunas realizaciones, los dos anillos del grupo espirocíclico comprenden el mismo número de átomos de carbono, el mismo número de heteroátomos, o ambos. En algunas realizaciones, cada anillo del grupo espirocíclico comprende un heteroátomo en el anillo y el heteroátomo puede ser el mismo en cada anillo, o cada anillo del grupo espirocíclico puede tener un heteroátomo diferente en el anillo. El grupo espirocíclico puede comprender un primer anillo acoplado a un átomo de carbono del grupo fenilo del anillo A, en donde el primer anillo tiene de 3 a 7 átomos, y un segundo anillo tiene de 3 a 7 átomos. En algunas realizaciones, el grupo espirocíclico comprende al menos un átomo de oxígeno además del átomo de nitrógeno del grupo Rb. El grupo espirocíclico puede comprender más de 7 átomos totales en el sistema espirocíclico con realizaciones particulares que comprenden 9 átomos totales en el sistema espirocíclico. En realizaciones de ejemplo, Rb junto con dos grupos Re pueden proporcionar los siguientes espirociclos:
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en donde R6 se selecciona de hidrógeno; alifático, tal como alifático C1-10; aromático, tal como aromático C5-10; o heteroalifático, tal como heteroalifático C1-10.
El grupo Rb y los dos grupos Re unidos a él pueden proporcionar un grupo bicíclico. El grupo bicíclico puede comprender dos o más heteroátomos en el grupo bicíclico. En dichas realizaciones, los dos o más heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo bicíclico está unido a un átomo de carbono del grupo fenilo del anillo A ilustrado en las fórmulas generales proporcionadas en el presente documento a través del átomo de nitrógeno del grupo Rb cuando Rb es -NRdRd. El grupo bicíclico puede ser cualquier grupo bicíclico, incluyendo grupos bicíclicos condensados y grupos bicíclicos unidos por puente, pero para determinadas realizaciones de ejemplo el grupo bicíclico es un biciclo 2.2.1, un biciclo 3.2.1 o un biciclo 3.2.2. En realizaciones de ejemplo cuando Rb junto con dos grupos Re proporcionan un grupo bicíclico, el biciclo puede ser
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en donde cada n' es independientemente un número entero que varía de 0 a 4, tal como 0, 1, 2, 3 o 4; y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno; alifático, tal como alifático C1-10; aromático, tal como aromático C5-10; o heteroalifático, tal como heteroalifático C1-10.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente Ra, en donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En realizaciones particulares, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o metilo. En realizaciones de ejemplo, R2 es metilo y R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cada R4 es independientemente y/o cada R5 es independientemente Ra o Rb, en donde Ra es independientemente para cada aparición alquilo, alquenilo o alquinilo y en donde Rb es cloro, bromo, yodo o flúor. En realizaciones particulares, cada R4 y/o cada R5 es independientemente alquilo inferior o flúor.
En algunas realizaciones, m es 1; n es 0 o 1; y p es 0 o 1. En realizaciones particulares, m es 1, n es 0 y p es 0 o 1.
Los compuestos de Fórmula I también pueden tener estructuras que satisfagan una cualquiera o más de las Fórmulas II y IIA-IIC.
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Con referencia a las Fórmulas II y IIA-IIC, cada uno de R1 y R5 son como se ha citado anteriormente para la Fórmula I. En realizaciones particulares, R1 es Rb en donde Rb es -NRdRd y en donde dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico sustituido con dos grupos Re, en donde los grupos Re son independientemente para cada aparición haloalquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6 o en donde los dos grupos Re se unen para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 con el grupo Rb al que están unidos los dos grupos Re. En algunas realizaciones, y los dos grupos Re forman un grupo bicíclico o un grupo espirocíclico. En realizaciones particulares, R5 está presente y es flúor. En otras realizaciones particulares, R5 no está presente. Con referencia a las Fórmulas IIA-IIC, cada W es independientemente nitrógeno u oxígeno.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I también pueden tener estructuras que satisfagan una cualquiera o más de las de Fórmula III en donde R1 es un grupo heterocíclico; Fórmulas IVA o IVB en donde R1 es un grupo heterocíclico y además es un grupo espirocíclico; o Fórmulas VA, VB o VC en donde R1 es un grupo heterocíclico y además es un grupo bicíclico.
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Con referencia a la Fórmula III, cada Re es independientemente para cada aparición haloalquilo Ci-6 (por ejemplo, alquil-Cl, alquil-Br, alquilo-F o alquilo-I) o heteroalquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo-OH). En realizaciones particulares de Fórmula III, un Re es -CH2OH y el otro Re es -CH2CL Con referencia a las Fórmulas IVA y IVB, cada Y es independientemente nitrógeno, oxígeno o -C(Rf)2-, en donde cada Rf independientemente para cada aparición es hidrógeno o alquilo C1-C6 , tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En realizaciones particulares de Fórmula IVA, IVB, VA y VB, al menos un Y es oxígeno y las restantes variables Y son todas -CH2-. En realizaciones particulares de las Fórmulas IVA, IVB, VA y VB, al menos un Y es oxígeno, por ejemplo, al menos un Y es oxígeno y el resto de variables Y son todas -CH2-. En realizaciones particulares de Fórmula Vc , Y es nitrógeno o -CRf-, en donde Rf es hidrógeno o alifático, particularmente alquilo C1-C6 , tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En realizaciones particulares de Fórmula VC, X es nitrógeno e Y es nitrógeno. Con referencia a una cualquiera de las Fórmulas III, IVA, IVB y VA-VC, el anillo B es
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Determinados compuestos de ejemplo desvelados dentro del alcance de una o más de las Fórmulas I, II, IIA-UC, III, IVA, IVB o VA-VC incluyen:
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Los compuestos de ejemplo dentro del alcance de una o más de las Fórmulas I-V, VIA, VIB o VIIA-VIIC incluyen:
I-1: (S)-N-(7-(4-(dorometil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorobencil)-1 H-1,2,4 triazol-3-carboxamida;
I-2: (S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-3: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida;
I-4: (S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-5: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-6: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencilisoxazol-3-carboxamida;
I-7: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-8: (S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1.2.4- triazol-3-carboxamida;
I-9: (S)-5-bencil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo [b] [1,4] oxazepin-3 -il)isoxazol-3-carboxamida;
I-10: (S)-5-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1.2.4- triazol-3-carboxamida;
I-11: (S)-5-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-12: (S)-5-bencil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-13: N-((3S)-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencilisoxazol-3-carboxamida;
I-14: (S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.22]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencilisoxazol-3-carboxamida;
I-15: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-8-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1.4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-16: (S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-18: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-19: (S)-5-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-20: (S)-N-(7-(azetidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3 -il) -5 -bencil -1H-1,2,4 -triazol -3 -carboxamida;
I-21: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-22: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-23: (S)-5-bencil-N-(7-(2-bencil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1.4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-24: (S)-5-bencil-N-(7-(2-benciM-oxo-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-N)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-25: (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida;
I-26; (S)-5-bencil-N-(7-(3,3-difluoroazetidin-1-N)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-N)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida; y
I-27: (S)-5-bencil-N-(7-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.
A continuación se ilustran especies de compuestos de ejemplo adicionales contempladas por la presente divulgación.
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En algunas realizaciones, pueden incluirse uno o más de los compuestos en una composición farmacéutica o medicamento, y en algunas realizaciones el compuesto o compuestos pueden estar en forma del compuesto precursor o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo. La composición farmacéutica normalmente incluye al menos un componente adicional distinto del compuesto o compuestos desvelados, tal como un excipiente farmacéuticamente aceptable, un adyuvante, un agente terapéutico adicional (descrito en la sección siguiente) o cualquier combinación de los mismos.
Pueden incluirse excipientes farmacéuticamente aceptables en composiciones farmacéuticas con una diversidad de fines, tal como para diluir una composición farmacéutica para su suministro a un sujeto, para facilitar el procesamiento de la formulación, para proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, para facilitar la dispersión desde un dispositivo de suministro, para estabilizar la formulación (por ejemplo, antioxidantes o tampones), para proporcionar un sabor o consistencia agradables o palatables a la formulación, o similares. El excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir un portador o portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes de ejemplo incluyen, pero sin limitación: mono, di y polisacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tal como, lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes formadores de volumen; tampones, tales como tampones de fosfato y citrato; antiadherentes, tales como estearato de magnesio; aglutinantes, tales como sacáridos (incluyendo disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (tales como hidroxipropilcelulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); recubrimientos (tales como éteres de celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, zeína de proteína de maíz y gelatina); adyuvantes de liberación (tales como recubrimientos entéricos); disgregantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y almidón glicolato de sodio); cargas (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio); aromas y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla; lubricantes (tales como minerales, ejemplificados por talco o sílice, grasas, por ejemplo, estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes ejemplificados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos, ejemplificados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, ejemplificados por metilparabeno y propilparabeno); colorantes; adyuvantes de compresión; agentes emulsionantes; agentes encapsulantes; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
B. Combinaciones de agentes terapéuticos
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden usarse solos, en combinación unos con otros, en composiciones farmacéuticas separadas, juntos en una única composición farmacéutica, o como complemento de, o en combinación con, otras terapias establecidas. El compuesto o compuestos o la composición que comprende el compuesto (o compuestos) puede administrarse una vez, o en administraciones plurales. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para el trastorno o afección que se esté tratando. Estos otros agentes terapéuticos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración, o por una vía diferente a la de los compuestos que se desvelan actualmente. Para la administración secuencial, el compuesto o compuestos y el agente o agentes terapéuticos pueden administrarse de manera que un período de tiempo eficaz de al menos un compuesto y el agente terapéutico se solape con un período de tiempo eficaz de al menos otro compuesto y/o agente terapéutico. En una realización de ejemplo de una combinación que comprende cuatro componentes, el período de tiempo eficaz del primer componente administrado puede solaparse con los períodos de tiempo eficaces del segundo, tercer y cuarto componentes, pero los plazos eficaces del segundo, tercer y cuarto componentes independientemente pueden o no solaparse entre sí. En otra realización de ejemplo de una combinación que comprende cuatro componentes, el período de tiempo eficaz del primer componente administrado se solapa con el período de tiempo eficaz del segundo componente, pero no con el del tercero o cuarto; el período de tiempo eficaz del segundo componente se solapa con los del primer y tercer componentes; y el período de tiempo eficaz del cuarto componente sólo se solapa con el del tercero. En algunas realizaciones, los períodos de tiempo eficaces de todos los compuestos y/o agentes terapéuticos se solapan entre sí.
En algunas realizaciones, los compuestos se administran con otro agente terapéutico, tal como un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de la guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antivírico, anticancerígenos, antifúngico o una combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un esteroide o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En determinadas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticoesteroide, un agente alquilante, un inhibidor de la calcineurina, un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, globulina antilinfocitaria, globulina antitimocítica, un anticuerpo anti linfocitos T o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos pueden usarse con agentes anticancerígenos o citotóxicos. Diversas clases de compuestos anticancerígenos y antineoplásicos incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de BCL-2, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citocinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores del proteosoma, ureas sustituidas, inhibidores de la cinasa, hormonas y antagonistas de hormonas, y agentes hipometilantes, por ejemplo, inhibidores de DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Los agentes alquilantes de ejemplo incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán) y carmustina. Los antimetabolitos de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, el análogo de ácido fólico metotrexato; el análogo de pirimidina fluorouracilo, arabinósido de citosina; los análogos de purina mercaptopurina, tioguanina y azatioprina. Los alcaloides de la vinca de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel y colchicina. Los antibióticos de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina. Una enzima de ejemplo eficaz como agente antineoplásico incluye la L-asparaginasa. Los compuestos de coordinación de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, cisplatino y carboplatino. Las hormonas y compuestos relacionados con hormonas de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, los adrenocorticoesteroides prednisona y dexametasona; los inhibidores de la aromatasa amino glutetimida, formestano y anastrozol; los compuestos progestágenos caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos anticancerígenos útiles se describen en el Índice Merck, 13a ed. (O'Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12.a edición, Brunton L.L. ed., Capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011).
Entre los anticuerpos CTLA 4 que pueden usarse en combinación con los inhbitores desvelados en el presente documento se encuentra el ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterápicos para la combinación incluyen agentes inmunooncológicos, tales como inhibidores de la vía del punto de control, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280NRG7446. Los inhibidores de los puntos de control adicionales que pueden combinarse con los compuestos que se desvelan en el presente documento incluyen, agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Otros agentes quimioterápicos para la combinación con los inhibidores que se desvelan en el presente documento incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KiR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015), y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal totalmente humano urelumab (BMS-663513).
Los compuestos que se desvelan en el presente documento también pueden usarse ventajosamente con terapias de CAR-T. Son ejemplos de terapias de CAR-T disponibles en el presente documento son axicabtageno ciloleucel y tisagenlecleucel.
Los compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, anti-Her2); y citocinas tales como interferón-a e interferón-Y, interleucina-2 y GM-CSF.
Los agentes quimioterápicos útiles en combinación con los presentes compuestos incluyen los inhibidores del proteosoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib y similares.
Los ejemplos de inhibidores de la cinasa que son útiles en combinación con los compuestos que se desvelan en el presente documento, especialmente en el tratamiento de tumores malignos incluyen: inhibidores de Btk, tales como ibrutinib; inhibidores de CDK, tales como palbociclib; inhibidores de EGFR, tales como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib; inhibidores de Mek, tales como trametinib; inhibidores de Raf, tales como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib; inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib; inhibidores de FLT-3, tales como gilteritinib y quizartinib, inhibidores de PI3-cinasa, tales como idelalisib, inhibidores de Syk, tales como fostamatinib; e inhibidores de JAK, tales como ruxolitinib y fedratinib.
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico puede seleccionarse de cualquiera de los siguientes:
analgésicos: morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, paracetamol, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos: aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina y paromicina), carbapenemos (por ejemplo, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina y meropenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozilo, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima y cefobiprol), glicopéptidos (por ejemplo, teicoplanina, vancomicina y telavancina), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina e incomisina), lipopéptidos (por ejemplo, daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina), monobactamas (por ejemplo, aztreonam), nitrofuranos (por ejemplo, furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina y ticarcilina), combinaciones de penicilinas (por ejemplo, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (por ejemplo, bacitracina, colistina y polimixina B), quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino, gatifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacino, grepafloxacino, esparfloxacino y temafloxacino), sulfonamidas (por ejemplo, mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (por ejemplo, desmeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (por ejemplo, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazid, pirazinamida, rifampicina (rifampina), rifabutina, rifapentina y estreptomicina), y otros, tales como arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolid, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tianfenicol, tigeciclina y timidazol;
anticuerpos anti-TNF-a, por ejemplo, infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-linfocitos B, por ejemplo, rituximab; anticuerpos anti-IL-6, por ejemplo, tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, por ejemplo, anakinra; anticuerpos anti PD-1 y/o anti PD-L1, por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes: warfarina (Coumadin™), acenocoumarol, fenprocoumón, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxabán, apixabán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatrán, ximelagatrán, batroxobina, hementina;
agentes antiinflamatorios: esteroides, por ejemplo, budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina y balsalazida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina; inmunosupresores: mercaptopurina, corticoesteroides tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes, tales como ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), tales micofenolato, micofenolato de mofetilo y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular dejando intacta la respuesta inmunitaria humoral del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocitaria (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti linfocitos T (OKT3)) e irradiación. La azatioprina está disponible actualmente en Salix Pharmaceuticals, Inc. con la marca Azasan; la mercaptopurina está disponible actualmente en Gate Pharmaceuticals, Inc. con la marca Purinethol; la prednisona y la prednisolona están disponible actualmente en Roxane Laboratories, Inc.; la metil prednisolona está disponible actualmente en Pfizer; el sirolimus (rapamicina) está disponible actualmente en Wyeth-Ayerst con la marca Rapamune; el tacrolimus está disponible actualmente en Fujisawa con la marca Prograf; la ciclosporina está disponible actualmente en Novartis con la marca Sandimmune y en Abbott con la marca Gengraf; los inhibidores de la IMPDH, tales como el micofenolato de mofetilo y el ácido micofenólico, están disponibles actualmente en Roche con la marca Cellcept y en Novartis con la marca Myfortic; la azatioprina está disponible actualmente en Glaxo Smith Kline con la marca Imuran; y los anticuerpos están disponible actualmente en Ortho Biotech con la marca Orthoclone, Novartis con la marca Simulect (basiliximab) y Roche con la marca Zenapax (daclizumab); y los agonistas del receptor de guanilato ciclasa-C o secretagogos intestinales, por ejemplo, linaclotida, comercializada con el nombre de Linzess.
Estos diversos agentes pueden usarse de acuerdo con sus dosis convencional o comunes, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas disponibles en el mercado de los fármacos (véase también, la información de prescripción en la Edición de 2006 de The Physician's Desk Reference).
III. Métodos de fabricación de compuestos
Pueden prepararse compuestos desvelados mediante cualquier método de síntesis aceptable, como comprenderá un experto habitual en la materia con el beneficio de la presente divulgación. A continuación se ejemplifica un método adecuado, como se ilustra para compuestos específicos en los ejemplos. Un método de ejemplo de fabricación de los compuestos puede incluir la siguiente primera etapa de reacción de acuerdo con el Esquema 1.
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Con referencia al Esquema 1, el compuesto de partida 100 se hace reaccionar con un reactivo 102 que contiene R1, usando condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por metal adecuadas para proporcionar el producto 104 funcionalizado con R1. X es un grupo adecuado para el acoplamiento cruzado mediado por metal, tal como un halógeno o un grupo triflato y el GP es un grupo protector de amina, que puede seleccionarse de, pero sin limitación, un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("Fmoc"), un grupo t-butiloxicarbonilo ("Boc"), un grupo tritilo ("T r"), un grupo aliloxicarbonilo ("Alloc"), un grupo benciloxicarbonilo ("Cbz") y similares. En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento cruzado mediado por metal comprenden usar un catalizador de metales de transición, tal como un catalizador de Pd(0) (por ejemplo, Pd2(dba)3, Pd(dba)2 , Pd(PPh3)4 y similares) en combinación con un componente de ligando, tal como un ligando capaz de generar Pd(II) a partir del catalizador de Pd(0) (por ejemplo, un ligando BINAP, un ligando BINOL y similares), una base (por ejemplo, t-BuONa) y un disolvente. En algunas realizaciones, la etapa de acoplamiento cruzado implica calentar la mezcla de reacción a una temperatura adecuada (por ejemplo, 60 °C o superior, tal como de 70 °C a 140 °C, o de 80 °C a 120 °C, o de 85 °C a 100 °C).
A continuación, se proporcionan en los Esquemas 2A-2G ejemplos representativos del método que se muestra en el Esquema 1.
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Las realizaciones del método para fabricar los compuestos pueden comprender además etapas adicionales utilizadas para transformar el producto 104 funcionalizado con R1 en compuestos deseados dentro del alcance de la presente divulgación. En algunas realizaciones, estas etapas adicionales pueden incluir una primera etapa de desprotección para proporcionar el compuesto de amina 300. Después, el compuesto de amina 300 se convierte en el compuesto de amida 304 haciendo reaccionar el compuesto de amina con un compañero de acoplamiento 302 de ácido adecuado, como se ilustra en el Esquema 3.
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Con referencia al Esquema 3, la desprotección puede implicar usar cualquier reactivo adecuado capaz de retirar un grupo protector de amina ("GP" como se muestra en los Esquemas 1 y 3). En algunas realizaciones, se usa un ácido en la etapa de desprotección, tal como TFA. En otras realizaciones adicionales, puede usarse una base en la etapa de desprotección, tal como piperidina. Otros ácidos y bases adecuados para la desprotección son fácilmente reconocidos por los expertos en la materia con el beneficio de la presente divulgación. La etapa de formación de amida puede realizarse usando reactivos capaces de facilitar la formación de amida entre la amina libre del compuesto de amina 300 y el grupo funcional de ácido del compañero de acoplamiento 302 de ácido. Pueden sintetizarse compañeros de acoplamiento adecuados usando métodos reconocibles para los expertos habituales en la materia con el beneficio de la presente divulgación, o pueden adquirirse en fuentes comerciales. En algunas realizaciones, el anhídrido propilfosfónico puede usarse en combinación con una base, tal como diisopropiletilamina para la formación de amida; sin embargo, pueden usarse otros reactivos, tales como hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato, hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminio, 1-hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, HCl de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazoM-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio, y similares, en combinación con di-isopropiletil amina, isopropilamina y similares. También se usa un disolvente adecuado, tal como diclorometano ("DCM").
A continuación, se proporcionan en los Esquemas 4A-4N ejemplos representativos de las etapas del método que se muestra en el Esquema 3.
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Con referencia a los Esquemas 4A-4N anteriores, el compañero de acoplamiento 402 de ácido puede fabricarse usando el siguiente procedimiento: Se dispensa una solución del 5-bencilisoxazol-3-carboxilato de etilo en una solución de NaOH en MeOH y agua. Después de reposar durante un tiempo adecuado a 20 °C, el disolvente se retira al vacío. El residuo se acidifica con HCl diluido y después se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio, seguido de evaporación al vacío. Los otros compañeros de acoplamiento de ácido descritos en los Esquemas 4A-4N pueden fabricarse usando un método similar a partir de un material de partida adecuado (por ejemplo, 5-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo, 1-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo y versiones fluoradas de los mismos).
IV. Compuestos para su uso en métodos de tratamiento
A. Enfermedades/Trastornos
Todas las referencias en el presente documento a métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o a métodos de diagnóstico in vivo han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.
Los compuestos desvelados, así como combinaciones y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para inhibir una cinasa RIP 1 poniendo en contacto la cinasa in vivo o ex vivo, con un compuesto o compuestos de la presente divulgación, o una composición que comprende un compuesto o compuestos de la presente divulgación. El compuesto o compuestos desvelados, o las composiciones que comprenden un compuesto o compuestos desvelados también pueden usarse para mejorar, tratar o prevenir una diversidad de enfermedades y/o trastornos. En realizaciones particulares, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden ser útiles para tratar afecciones en las que la inhibición de RIP 1 o de una vía que implique RIP1 sea terapéuticamente útil. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben directamente la actividad de la cinasa RIP 1. En determinadas realizaciones, los compuestos desvelados son útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos de los nervios, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cánceres, condiciones isquémicas, deficiencias eritrocitarias, lesiones pulmonares y cerebrales (por ejemplo, inducidas por isquemia-reperfusión o cisplatino y/o accidente cerebrovascular), e infecciones bacterianas y víricas.
En algunas realizaciones, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves o asma.
El compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden ser útiles para tratar trastornos de regulación inmunitaria relacionados con el rechazo de trasplantes de médula ósea u órganos o la enfermedad de injerto contra hospedador. Los ejemplos de trastornos inflamatorios e inmunorreguladores que pueden tratarse con los compuestos (o composiciones farmacéuticas o combinaciones de los mismos) se incluyen, pero sin limitación, trasplante de órganos o tejidos, enfermedad de injerto contra hospedador, provocada por trasplantes, síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias postinfecciosas, incluyendo la fiebre reumática y la glomerulonefritis postinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratocono, distrofia del epitelio corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma debida al polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, lesiones por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de la serie roja, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, leucemia linfocítica crónica, arteriesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis o infarto de miocardio, esclerodermia (incluyendo la esclerodermia sistémica), síndrome antifosfolípido, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de la encía, periodoncio, hueso alveolar, sustancia ósea del diente, glomerulonefritis, alopecia androgénica o alopecia senil por depilación preventiva o para facilitar el inicio del crecimiento del pelo y/o estimular la generación del pelo y el crecimiento del pelo, distrofia muscular, piodermia y síndrome de Sézary, enfermedad de Addison, daño por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxina, colitis seudomembranosa, colitis provocada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentaria, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, degeneración macular senil, fibrosis vítrea, quemadura corneal por álcali, eritema multiforme con dermatitis, dermatitis ampollar de IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad provocada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, extirpación parcial del hígado, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxina, hepatitis vírica, isquemia hepática o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no Nno B, cirrosis, hepatopatía alcohólica, incluyendo la cirrosis alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (EHNa ), enfermedades hepatobiliares autoinmunitarias, toxicidad del paracetamol, hepatotoxicidad, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de comienzo tardío, insuficiencia hepática "crónica agudizada", nefropatías crónicas, daños/lesiones renales (provocados por, por ejemplo, nefritis, trasplante de riñón, cirugía, administración de fármacos nefrotóxicos, lesión renal aguda), potenciación del efecto quimioterápico, infección por citomegalovirus, infección por CMVH, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, traumatismo o infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones los presentes compuestos son útiles para tratar el dolor de nervios, incluyendo el dolor neuropático y el dolor inducido por inflamación.
En determinadas realizaciones, los compuestos son útiles para tratar el síndrome de fiebre asociada a la enzima convertidora de interleucina-1, el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, síndrome de deficiencia de NEMO, deficiencia de HOIL-1, síndrome de deficiencia del complejo lineal de ensamblaje de cadenas de ubiquitina, enfermedades de almacenamiento lisosómico (por ejemplo, enfermedad de Gaucher, gangliosidosis GM2, alfa-manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad del almacenamiento de éster colesterílico, deficiencia crónica de hexosaminidasa A, cistinosis, enfermedad de Danon, enfermedad de Fabry, enfermedad de Farber, fucosidosis, galactosialidosis, gangliosidosis GM1, mucolipidosis, enfermedad infantil del almacenamiento de ácido siálico libre, deficiencia juvenil de hexosaminidasa A, enfermedad de Krabbe, deficiencia de lipasa ácida lisosómica, leucodistrofia metacromática, trastornos de mucopolisacaridosis, deficiencia de sulfatasa múltiple, enfermedad de Niemann-Pick, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Pompe, picnodisostosis, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schindler, enfermedad del almacenamiento de ácido siálico, enfermedad de Tay-Sach y enfermedad de Wolman).
En determinadas realizaciones, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, son útiles para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, en particular, la psoriasis pustulosa, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a la criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still de inicio en la edad adulta, gota, brotes de gota, pseudogota, síndrome sapho, enfermedad de Castleman, septicemia, derrame cerebral, ateroesclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de Il-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse con el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, incluyen tumores benignos o malignos, tumor sólido, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor en el cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma de pulmón no microcítico, linfomas, de Hodgkin y no Hodgkin, un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos impulsados por IL-1, un trastorno impulsado por MyD88 (tal como linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDCBG) ABC), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Hodgkin, linfoma cutáneo primario de linfocitos T o leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple latente o indolente, o neoplasias hemáticas (incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda [LMA], LDCBG, LDCBG ABC, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, síndromes mielodisplásicos (SMD), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de linfocitos B grandes). En particular, los compuestos desvelados actualmente son útiles en el tratamiento de neoplasias malignas resistentes a fármacos, tales como las neoplasias malignas resistentes a los inhibidores de JAK ibrutinib, incluyendo las neoplasias hemáticas resistentes a ibrutinib, tales como la LLC resistente a ibrutinib y la macroglobulinemia de Waldenstrom resistente a ibrutinib.
Los ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse usando el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, incluyen, pero sin limitación, asma (por ejemplo, asma atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por perturbaciones fisiopatológicas, asma esencial de causa desconocida o inaparente, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por emociones, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma inducida por el aire frío, asma laboral, asma infecciosa provocada por bacterias o asociada a ellas, infección fúngica, protozoaria o vírica, asma incipiente, síndrome del lactante sibilante, bronquiolitis, asma variante de la tos o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo postnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (AR) típicamente provoca hinchazón, dolor, pérdida de movimiento y sensibilidad en las articulaciones diana de todo el cuerpo. La AR se caracteriza por una sinovia inflamada crónicamente y densamente poblada de linfocitos. La membrana sinovial, que normalmente tiene un espesor de una sola célula, se vuelve intensamente celular y adopta una forma similar al tejido linfoide, incluyendo las células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B y NK, macrófagos y grupos de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos que incluyen la formación de complejos antígeno-inmunoglobulina, en última instancia dan como resultado la destrucción de la integridad de la articulación, dando como resultado deformidad, pérdida permanente de función y/o erosión ósea en la articulación o cerca de ella. El compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden usarse para tratar, mejorar o prevenir uno cualquiera, varios o todos estos síntomas de la AR. Por lo tanto, en el contexto de la AR, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejoría de cualquiera de los síntomas habitualmente asociados a la AR, independientemente de si el tratamiento da como resultado un tratamiento concomitante de la AR subyacente y/o a una reducción de la cantidad de factor reumatoide ("FR") circulante.
El Colegio Americano de Reumatología (ACR) ha desarrollado criterios para definir la mejoría y la remisión clínica de la AR. Una vez que dicho parámetro, el ACR20 (criterios ACR para una mejoría clínica del 20 %), requiere una mejoría del 20 % en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejoría del 20 % en 3 de los 5 parámetros siguientes: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, valoración del dolor por parte del paciente, grado de discapacidad y nivel de reactante de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejoría del 50 % y del 70 % en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (por ejemplo, la puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen AR se logra cuando el paciente presenta un ACR20. En realizaciones específicas, se pueden conseguir mejorías del ACR de ACRC50 o incluso ACR70.
B. Formulaciones y administración
Pueden fabricarse composiciones farmacéuticas que comprendan uno o más compuestos activos de la invención mediante cualquier método adecuado, tal como procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse usando uno o más excipientes fisiológicamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, portadores o auxiliares), uno o más adyuvantes, o combinaciones de los mismos para proporcionar preparados que puedan usarse farmacéuticamente.
El compuesto o compuestos activos pueden formularse en las composiciones farmacéuticas por sí mismos, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato, un isótopo o un profármaco del mismo. Normalmente, dichas sales son más solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres, pero también pueden formarse sales de menor solubilidad que los correspondientes ácidos y bases libres.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una forma adecuada para prácticamente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémico, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el compuesto o compuestos activos, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, N-óxido, tautómero, hidrato, solvato, isótopo o profármaco pueden formularse como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es bien sabido en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para la administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las diseñadas para la administración transdérmica, transmucosa oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del compuesto o compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Como alternativa, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero sin limitación, agua apirógena estéril, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. Para este fin, el compuesto o compuestos activos pueden secarse mediante cualquier técnica conocida, tal como la liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, en la formulación se usan penetrantes adecuados a la barrera que se ha de permear. Dichos penetrantes se conocen en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas para chupar, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); y/o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica con, por ejemplo, azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, conservantes, aromatizantes, colorantes y agentes edulcorantes, según corresponda.
Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo, como se sabe bien.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de forma convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal, el compuesto o compuestos activos pueden formularse como soluciones (para enemas de retención), supositorios o pomadas que contengan bases convencionales para supositorios, tales como la manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación, el compuesto o compuestos activos, sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, N-óxido, tautómero, hidrato, solvato, isótopo o profármaco pueden suministrarse convenientemente en forma de una pulverización en aerosol desde envases presurizados o desde un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse dotándolo de una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para la administración nasal usando dispositivos de pulverización nasal disponibles en el mercado incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/ml); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 5 mg/ml); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (115 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final puede ajustarse para que varíe de aproximadamente pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de aproximadamente 5,5.
Otro ejemplo específico de suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos a través de inhalación contiene 20 mg/ml del compuesto o compuestos desvelados, polisorbato 80 al 1 % (v/v) (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro de sodio al 0,9 %.
Para la administración ocular, el compuesto o compuestos activos pueden formularse como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuados para la administración ocular. Se conoce en la técnica una diversidad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Se describen ejemplos específicos no limitantes en las Pat. de los EE.UU. N.° 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150; y 4.738.851.
Para un suministro prolongado, el compuesto o compuestos activos pueden formularse como una preparación de depósito para la administración mediante implantación o inyección intramuscular. El principio activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Como alternativa, pueden usarse sistemas de suministro transdérmico fabricados en forma de disco o parche adhesivo que liberan lentamente el compuesto o compuestos activos para su absorción percutánea. Para este fin, oueden usarse potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del compuesto o compuestos activos. Se describen parches transdérmicos adecuados, por ejemplo, en, las Pat. de los e E.UU. N.° 5.407.713; 5.352.456; 5.332.213; 5.336.168; 5.290.561; 5.254.346; 5.164.189; 5.163.899; 5.088.977; 5.087.240; 5.008.110; y 4.921.475.
Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas farmacéuticos de suministro. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden usarse para suministrar compuesto o compuestos activos. También puede emplearse determinados disolventes orgánicos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contengan el compuesto o compuestos activos. El envase puede comprender, por ejemplo, papel metálico o de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dosificador puede estar acompañado de instrucciones para la administración.
C. Dosificaciones
El compuesto desvelado, las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de los compuestos desvelados se usarán generalmente en una cantidad eficaz para lograr el resultado previsto, por ejemplo, en una cantidad eficaz para inhibir una cinasa RIP1 y/o para tratar, prevenir o mejorar una afección particular. El compuesto o compuestos desvelados, o composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas asociados al trastorno subyacente, de manera que el paciente informa de una mejoría de su sensación o estado, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no sólo cuando se erradica o mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa de una disminución de la gravedad o la duración de los síntomas asociados a la alergia después de la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejoría de la respiración después de la aparición de un ataque asmático o una reducción de la frecuencia o gravedad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico incluye también detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se realiza una mejoría.
Como saben los expertos en la materia, la dosis preferida de los compuestos desvelados puede depender de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el estado general de salud y la gravedad del estado del paciente o sujeto que se está tratando. También puede ser necesario adaptar la dosis al sexo del individuo y/o a su capacidad pulmonar, cuando se administra por inhalación. La dosis también puede adaptarse a los individuos que padecen más de una afección o a los individuos que tienen otras afecciones que afectan a la capacidad pulmonar y a la capacidad de respirar con normalidad, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infecciones respiratorias. La dosis y frecuencia de administración del compuesto o compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, dependerán también de si el compuesto o compuestos desvelados se formulan para el tratamiento de episodios agudos de una afección o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Un experto en la materia podrá determinar la dosis óptima para un individuo particular.
Para la administración profiláctica, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas anteriormente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco particular, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, puede administrarse antes de la administración del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Como alternativa, la administración profiláctica puede usarse para evitar o mejorar la aparición de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, un compuesto o compuestos desvelados, o una composición farmacéutica de los mismos, puede administrarse a un alérgico antes de la exposición prevista al alérgeno. Un compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, también pueden administrarse profilácticamente a individuos sanos que se exponen repetidamente a agentes conocidos a una de las enfermedades descritas anteriormente para prevenir la aparición del trastorno. Por ejemplo, un compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse a un individuo sano expuesto repetidamente a un alérgeno conocido por inducir alergias, tal como látex, en un esfuerzo por evitar que el individuo desarrolle una alergia. Como alternativa, un compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, pueden administrarse a un paciente asmático antes de que realice actividades que desencadenen ataques de asma para reducir la gravedad de, o evitar por completo, un episodio asmático.
Las dosis eficaces pueden estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosis inicial para su uso en sujetos puede formularse para lograr una concentración sanguínea o sérica circulante de compuesto activo que esté en o por encima de una CI50 o CE50 del compuesto particular medido en un ensayo in vitro. Las dosis pueden calcularse para lograr dichas concentraciones sanguíneas o séricas circulantes teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl y Woodbury, "General Principies", En: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capítulo 1, páginas 1-46, Pergamon Press, y las referencias citadas en el mismo, proporcionan directrices adicionales sobre las dosis eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados tienen una CE50 de más de 0 a 20 μM, por ejemplo, de más de 0 a 10 μM, de más de 0 a 5 μM, de más de 0 a 1 μM, de más de 0 a 0,5 μM, de más de 0 a 0,1 μM o de más de 0 a 0,05 μM.
Las dosis iniciales también pueden estimarse a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Se conocen bien en la técnica modelos animales útiles para someter a ensayo la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades descritas anteriormente. En Foster se describen modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas, (1995) Allergy50(21 Suμl):6-9, análisis 34-38 y Tumas etal., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6): 1025-1033. Se describen modelos animales adecuados de rinitis alérgica en Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11): 1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1): 1-7. Los expertos en la materia pueden adaptar dicha información para determinar las dosis adecuadas para la administración humana.
En algunas realizaciones, pueden usarse ensayos adecuados para determinar la actividad de RIP1. Dichos métodos de ensayo pueden usarse para evaluar la eficacia de las realizaciones de compuestos desveladas en el presente documento y/o que pueden usarse para determinar cantidades/dosis de las realizaciones de compuestos que pueden proporcionar una eficacia deseada. En algunas realizaciones, el ensayo puede ser un ensayo ADP-Glo™ que evalúa la capacidad de una realización de compuesto para inhibir RIP 1. En otras realizaciones, pueden realizarse ensayos de células enteras usando células de ratón y/o humanas, tales como ensayos de necroptosis de células U937 y/o L929, para determinar las dosis seguras y eficaces de los compuestos que pueden usarse en estudios in vivo en seres humanos. Usando estos ensayos de células enteras, la actividad del compuesto frente a RIP1 humana y/o murina puede evaluarse en un contexto in vitro, lo que permite a un experto en la materia determinar dosis seguras y eficaces para su uso in vivo. Sin embargo, otro ensayo que puede usarse para evaluar la actividad de las realizaciones de compuestos descritas en el presente documento para tratar una enfermedad o afección que implica a RIP1 es un modelo en ratón de hipotermia aguda, que evalúa la capacidad del compuesto para inhibir la hipotermia inducida por TNF-alfa. Cada uno de estos ensayos, y diversos resultados del uso de estos ensayos, se describen detalladamente en la sección Ejemplos de la presente divulgación.
Las cantidades de dosificación de los compuestos desvelados estarán normalmente en el intervalo de más de 0 mg/kg/día, tal como de 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg/día, hasta al menos aproximadamente 100 mg/kg/día. Más normalmente, la dosis (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrada al menos una vez al día, tal como de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosis diaria total normalmente varía de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg al día, por ejemplo, de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día o de aproximadamente 0,7 mg/kg por día a aproximadamente 2,5 mg/kg por día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores en función de, entre otros factores, la actividad del compuesto desvelado, su biodisponibilidad, el modo de administración y diversos factores analizados anteriormente.
La cantidad de dosis y el intervalo de dosificación pueden ajustarse para individuos para proporcionar niveles plasmáticos del compuesto desvelado que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse una vez al día, varias veces al día, una vez a la semana, varias veces por semana (por ejemplo, en días alternos), una vez al mes, varias veces al mes, o una vez al año, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administración, la indicación específica que se esté tratando y el criterio del médico que lo prescribe. Los expertos en la materia serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin experimentación innecesaria.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos desvelados normalmente comprenden desde más del 0 hasta el 99 % del compuesto desvelado, o compuestos, y/u otro agente terapéutico en porcentaje en peso total. Más normalmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos desvelados comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 20 por ciento en peso total del compuesto desvelado y otro agente terapéutico, y de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 99 por ciento en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además un adyuvante.
Preferentemente, el compuesto desvelado, las combinaciones de los compuestos desvelados o las composiciones farmacéuticas de los mismos, proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto desvelado puede determinarse usando procedimientos farmacéuticos convencionales. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos desvelados que presentan índices terapéuticos altos.
V. Ejemplos
Ejemplo 1
Figure imgf000041_0001
Etapa 1 - Una mezcla de (S)-7-bromo-5-metil-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(SH)-ona 200 (que se hace usando un método como el que se ilustra a continuación; 0,25 g, 0,49 mmol), clorhidrato de 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano (0,10 g, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol), rac-BINAP (0,05 g, 0,08 mmol) y NaOtBu (0,12 g, 1,3 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 85 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (3/7) para proporcionar (S)-5-metil-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(SH)-ona 204 en forma de un sólido de color marrón (0,26 g, 96 %).
Figure imgf000041_0002
Método de ejemplo para fabricar el compuesto 200
Etapa 2 - A una mezcla de (S)-5-metil-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-4(5H)-ona 204 (0,26 g, 0,46 mmol) en diclometano (6 ml) se le añadió ácido trifluoroáctico (15,7 mmol, 1,2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y posteriormente se basificó con una solución de hidróxido de amonio al 28 %. La mezcla resultante se reconcentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo a diclorometano/MeOH (10/2) para proporcionar (S)-3-amino-5metil-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(SH)-ona 205 en forma de un sólido de color blanco pálido (0,16 g, 91 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 6,96 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,64 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 1,81 (m, 4H) ppm; EM m/e: 318,2 (M+H)+.
Etapa 3 - A una mezcla agitada de (S)-3-amino-5-metil-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3-dlhidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-4(5H)-ona 3 (0,025 g, 0,08 mmol) 205 y ácido 5-bencil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (0,018 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió W,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,3 mmol) y T3P (solución de anhídrido propilfosfónico (al 50 % en peso en acetato de etilo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (3/7 a 9/1) para proporcionar (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida 1-5 en forma de un sólido de color blanco (0,02 g, 61 %). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,26 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,64 (m, 8H), 3,35 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) ppm; EM m/e: 503,3 (M+H)+.
Ejemplo 2
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-1 a continuación.
Figure imgf000042_0001
(S)-N-(7-(4-(clorometil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorobencil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,35 (m, 6H) ppm; EM m/e: 557,3 (M+H)+.
Ejemplo 3
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-2 a continuación.
Figure imgf000042_0002
(S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4 triazol-3-carboxamida RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8,01 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,26 (dd, J= 9,0, 2,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,65 (m, 8H), 3,38 (s, 3H), 1,85 (m, 4H) ppm; EM m/e: 521,3 (M+H)+.
Ejemplo 4
El p ro ce d im ie n to de s ín tes is de sc rito a n te rio rm e n te se a d ap tó co m o se de sc rib e en el p re sen te d o cu m e n to para fa b ric a r el c o m p u e s to I-3 a con tinu ac ió n .
Figure imgf000043_0001
(S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 7,69 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,26 (m, 2H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,64 (m, 8 H), 3,38 (s, 3H), 1,84 (m, 4H) ppm; EM m/e: 503,3 (M+H)+.
Ejemplo 5
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-4 a continuación.
Figure imgf000043_0002
(S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4 triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,49 (s, 4H), 4,31 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,01 (m, 4H) ppm; EM m/e: 521,3 (M+H)+.
Ejemplo 6
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I- 6 a continuación.
Figure imgf000043_0003
N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencilisoxazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H) ppm; EM m/e: 475,1 (M+H)+.
Ejemplo 7
El p ro ce d im ie n to de s ín tes is de sc rito a n te rio rm e n te se a d ap tó co m o se de sc rib e en el p re sen te d o cu m e n to para fa b ric a r el c o m p u e s to I-7 a con tinu ac ió n .
Figure imgf000044_0001
N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8,54 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,94 (m, 1H) ppm; EM m/e: 493,3 (M+H)+.
Ejemplo 8
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I- 8 a continuación.
Figure imgf000044_0002
(S)-1-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8,55 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,01 (m, 2H) ppm; EM m/e: 495,3 (M+H)+.
Ejemplo 9
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-9 a continuación.
Figure imgf000044_0003
(S)-5-bencil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)isoxazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 5H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 9,0, 3,2 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; EM m/e: 477,3 (M+H)+.
Ejemplo 10
El p ro ce d im ie n to de s ín tes is de sc rito a n te rio rm e n te se a d ap tó co m o se de sc rib e en el p re sen te d o cu m e n to para fa b ric a r el c o m p u e s to I-10 a con tinu ac ió n .
Figure imgf000045_0001
(S)-5-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6 , 6 6 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; EM m/e: 495,3 (M+H)+.
Ejemplo 11
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-11 a continuación.
Figure imgf000045_0002
(S)-5-(4-fluorobencil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4 triazol-3-carboxamida RMN 1H CD3OD, 400 MHz) 7,27 (m, 2H OD), 7,03 (m, 3H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 8 ,8 , 2,8 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (m, 8 H), 3,36 (s, 3H), 1,83 (m, 4H) ppm; EM m/e: 519,3 (M-H)-.
Ejemplo 12
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-12 a continuación.
Figure imgf000045_0003
(S)-5-bencil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,26 (m, 4H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6 , 6 6 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; EM m/e: 475,3 (M-H)-.
Ejemplo 13
El p ro ce d im ie n to de s ín tes is de sc rito a n te rio rm e n te se a d ap tó co m o se de sc rib e en el p re sen te d o cu m e n to para fa b ric a r el c o m p u e s to I-13 a con tinu ac ió n .
Figure imgf000046_0001
N-((3S)-7-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilisoxazol-3-carboxamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,32 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,44 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,37 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 1,95 (m, 4H) ppm; EM m/e: 489,1 (M+H)+.
Ejemplo 14
El procedimiento de síntesis descrito anteriormente se adaptó como se describe en el presente documento para fabricar el compuesto I-14 a continuación.
Figure imgf000046_0002
(S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-bencilisoxazol-3-carboxamida Em m/e: 502,3 (M+H)+.
A continuación se describen otros compuestos de ejemplo.
Figure imgf000046_0003
(S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-8-(3-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,08 (1H, d, J Hz, NH), 7,29-7,19 (5H, m, C6H5), 7,04 (1H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapinaH-6), 6,74 (1H, dd, J 9,0, 2,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-7), 6,68 (1H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-9), 5,06 (1 H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapinaH-3), 4,67 (1H, dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,21 (1h , dd, J 11,0, 10,0 Hz, 1H de oxobenzoxazapinaH-2), 4,13 (2H, s, CH2C6H5), 3,70, 3,68 (4H, sistema AB 2d, J 5,5 Hz, piranoH-2, H-6), 3,34 (3H, s, NCH3), 3,20, 3,18 (4H, sistema AB 2d, J 5,5 Hz, piperidinaH-2, H-6), 1,70-1,68 (4H, m, piperidinaH-3, H-5), 1,56-1,53 (4H, m, piranoH-3, H-5); m/z: 531 [M+H]+ (encontrado [M+H]+, 531,2711, C29H34N6O4 requiere [M+H]+ 531,2714).
Figure imgf000046_0004
(S)-5-bencil-N-(7-(2-bencil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[8][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,03 - 7,93 (m, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 4H), 7,21 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 5H), 6,96 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d a, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (s a, 1H), 4,94 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 3H), 4,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,94 (s a, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,54 - 1,50 (m, 2H); EMBR (M+H) m/z 620,5.
Figure imgf000047_0001
(S)-5-benc¡l-W-(7-(2-benc¡l-1-oxo-2,9-d¡azaesp¡ro[5.5]undecan-9-¡l)-5-met¡l-4-oxo-2,3,4,5 -tetrah¡drobenzo[d][1,4]oxazep¡n-3-¡l)-1 H-1,2,4-tr¡azol-3-carboxam¡da
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,00 - 7,83 (m, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 6H), 7,06 - 7,04 (m, 5H), 6,91 (d a, J= 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d a, J= 9,0 Hz, 1H), 6,59 (s a, 1H), 4,93 - 4,87 (m, 1H), 4,54 (s a, 2H), 4,38 (s a, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 3,86 (s a, 2H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,24 (s a, 2H), 3,19 (s a, 3H), 2,95 - 2,88 (m, 2H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (m, 4H), 1,61 - 1,58 (m, 2H); EMBR (M+H) m/z 634,5.
Ejemplo 15
En este ejemplo, los compuestos de la d¡vulgac¡ón se evaluaron usando un ensayo b¡oquím¡co usando la tecnología ADP-Glo™.
Se descongelaron react¡vos ADP-Glo™ (Promega, Mad¡son, WI, EE.UU.) a temperatura amb¡ente. El react¡vo de detecc¡ón de c¡nasas se preparó mezclando el tampón de detecc¡ón de c¡nasas con el sustrato de detecc¡ón de c¡nasas l¡of¡l¡zado.
Se preparó un volumen de reserva de 500 ml de tampón de c¡nasa de reacc¡ón 5X mezclando 1000 μl de MgCh 1 M, 500 μl de Tr¡s-HCL 1 M pH7,4, 0,5 mg/ml (25 mg) de BSA y 3475 μl de H2O dest¡lada. Se preparó un volumen de reserva de trabajo 2X de 3 ml de tampón de reacc¡ón de c¡nasas con una concentrac¡ón f¡nal de DTT 100 μM y MnCl 4 mM2.
Se descongelaron en h¡elo componentes de la enz¡ma RIPK1 (R¡gel Pharmaceut¡cals, South San Franc¡sco, CA, EE.UU.). Se preparó RIPK1 d¡lu¡da en tampón de reacc¡ón de c¡nasas 1X (d¡lu¡do a part¡r de tampón 2X) a 31 ng/poc¡llo. Se preparó una soluc¡ón de ensayo de ATP 166 μM en tampón de reacc¡ón de c¡nasas 1X (d¡lu¡do a part¡r de tampón 2X).
Los compuestos se d¡luyeron en ser¡e en DMSO a part¡r de 250 uM en d¡luc¡ones cuádruples y después se d¡luyeron 1:5 en tampón de reacc¡ón 2X en una placa de 96 poc¡llos. Se añad¡ó 1,0 ul de compuesto d¡lu¡do a una placa de 384 poc¡llos por duμl¡cado. Se añad¡eron 2 μl de RIPK1 Act¡va d¡lu¡da a la placa de 384 poc¡llos (no añad¡r a la columna1) añad¡r tampón rxn 2X a la columna 1. Se comb¡nó AKT (Anaspec, Fremont, CA, EE.UU.) a 150 nM con la soluc¡ón madre de trabajo de ATP a ¡gual volumen y se añad¡eron 2 ul/poc¡llo a la placa de 384 poc¡llos. El volumen f¡nal de la reacc¡ón fue de 5,0 μl.
La placa se centr¡fugó ráp¡damente y la reacc¡ón se ¡ncubó a 30 °C durante 30 m¡nutos. La ad¡c¡ón de 5 μl de ADP-Glo™ term¡nó la reacc¡ón. La placa se centr¡fugó ráp¡damente y la reacc¡ón se ¡ncubó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡nutos. Después, se añad¡ó el react¡vo de detecc¡ón de c¡nasas y se ¡ncubó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La un¡dad de luz relat¡va (ULR) de la reacc¡ón de c¡nasas se determ¡nó por lum¡n¡scenc¡a (Lum¡n¡scenc¡a 0,1 s) usando un lum¡nómetro Wallac V¡ctor2 (Perk¡nElmer, Waltham, MA, EE.UU.). Se proporc¡onan valores de CI50 obten¡dos a part¡r de este ejemplo en la Tabla 1.
Figure imgf000047_0002
continuación
Figure imgf000048_0002
Ejemplo 16
En este ejemplo, se expusieron células U937 y L929 a compuestos de la presente divulgación y se realizó un ensayo de necroptosis celular para evaluar la actividad de los compuestos contra RIP1 humana y RIP1 murina.
Se obtuvieron células U937 y L929 de la American Type Culture Collection (Manassa,VA, EE.UU.). Ambas células se mantuvieron en fase de crecimiento logarítmico en medio RPMI 1640 completo (Sigma, ST Louis, MO, EE.UU.) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (Sigma, ST Louis, MO, EE.UU.) a 37 °C con CO2 al 5 %. Para el ensayo de necroptosis, se sembraron células L929 durante 18 h en 100 μl/pocillo de medio a 10.000 células/pocillo en placas de color negro Costar de 96 pocillos de fondo transparente (Fisher Scientific, Hampton, NH, EE.UU.); Se sembraron células U937 el día del ensayo en 50 μl/pocillo de medio que contenía zVAD-fmk 60 uM (Lonza, Basilea, Suiza) a 50.000 células/pocillo. Se retiró el medio de las células L929 de las placas de 96 pocillos y se reemplazó por 50 μl/pocillo de medio nuevo que contenía zVAD-fmk 40 uM. Cada compuesto de la presente divulgación evaluado en este ejemplo se diluyó en serie en DMSO a partir de 2,5 mM en diluciones cuádruples, y después se diluyó 1:125 en medio completo. Después, se añadieron 50 μl/pocillo 2x del compuesto a las células en las placas. Las células se preincubaron con el compuesto durante 1 hora a 37 °C con CO2 al 5 % y antes de la adición de 10 μl/pocillo 11 x TNFa (Peprotech, Rocky Hill, NJ, EE.UU.) para proporcionar una concentración final de 2 ng/ml para TNFa. La cantidad relativa de células necrópticas se determinó por luminiscencia usando un luminómetro Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, EE.UU.) y un Ensayo con reactivo luminiscente de viabilidad celular CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI, EE.UU.) añadidas según las instrucciones del fabricante después de 18 horas de estimulación con TNFα a 37 °C con CO2 al 5 %. Los resultados de este ejemplo se resumen en la Tabla 2. Este ejemplo establece que las realizaciones de los compuestos que se describen en el presente documento tienen una actividad inesperadamente potente contra RIP1 humana y RIP1 murina, lo que permite su evaluación en modelos de enfermedad in vivo en ratones. Estos resultados son útiles para determinar las dosis seguras y eficaces para seres humanos.
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 17
En este ejemplo, se usó un ensayo de modelo en ratón de hipotermia aguda para evaluar la capacidad de los compuestos que se desvelan en el presente documento para inhibir la hipotermia inducida por TNF-alfa.
Se agrupan aleatoriamente ratones hembra C57BL/6 y se pesan el Día 1. El día del estudio (Día 0), se administra a los ratones el vehículo o el artículo de ensayo por sonda oral. Quince minutos después de la administración oral de los agentes de ensayo, se administra a cada ratón una inyección intraperitoneal (IP) de una solución que contiene factor de necrosis tumoral alfa humano recombinante (TNF-a, 25,0 |jg) y zVAD-FMK (200 |jg). La temperatura corporal se mide a la hora cero (antes de las inyecciones IP) y cada hora a través de un dispositivo de medición de la temperatura con sonda rectal. Tres (3) horas después de las inyecciones IP de TNF-a y zVAD/FMK, los ratones se sacrifican por asfixia con CO2 y se les extrae sangre a través de punción cardíaca. Se recogen suero y plasma para la determinación de los niveles de citocinas y compuestos, respectivamente. Se incluyen grupos separados de ratones (ratones satélite) para la determinación de los niveles de compuestos en plasma en el momento de la administración de TNFαlzVAD-FMK.
Se usó (S)-5-bencil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (documento WO 2014/125444), que tiene una estructura como se ilustra a continuación, como compuesto comparativo y se examinó usando el mismo protocolo de ensayo. Este compuesto comparativo presentó sólo un 70 % de inhibición a 30 mg/kg. En comparación, el compuesto I-5 de la presente divulgación logró una inhibición del 81 % a 15 mg/kg.
Figure imgf000049_0001
En vista de las muchas realizaciones posibles a las que pueden aplicarse los principios de la presente divulgación, debe reconocerse que las realizaciones ilustradas son sólo ejemplos preferidos y no deben tomarse como limitantes. Más bien, el alcance de la presente divulgación está definido por las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, que tiene una fórmula
Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde:
el anillo B es un heteroarilo de 5 miembros;
L es un enlazador alifático C1-10;
R1 es Ra o Rb en donde al menos un R1 es un Rb que es -NRdRd en donde los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10 no aromático que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Re y/o R9, en el que R9 es halógeno,
-alifático C1-10-aromático C5-10, o =O;
cada uno de R2 y R3 son independientemente Ra;
cada R4 y cada R5 son independientemente Ra o Rb;
Ra es independiente para cada aparición H, D, alifático C1-10 o cicloalifático C1-10;
Rb es independiente, para cada aparición excepto la de dicho al menos un R1, halógeno o -NRdRd en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10;
Re es independientemente para cada aparición -ORa, -NRa, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o dos grupos Re se unen para proporcionar un grupo heterocíclico C3-10 con el grupo Rb al que los dos grupos Re están unidos;
m es de 1 a 4;
n es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1,2, 3, 4 o 5.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una estructura que satisface una fórmula
Figure imgf000050_0002
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
(a) el anillo B tiene una estructura que satisface una fórmula
Figure imgf000050_0003
, en donde al menos un W es nitrógeno y cada W restante se selecciona independientemente de carbono, CH, oxígeno, azufre, nitrógeno o NH; o
(b) el anillo B es un triazol seleccionado de
Figure imgf000050_0004
Figure imgf000051_0001
o
(c) el anillo B es un oxazol seleccionado de
Figure imgf000051_0002
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R5 es Ra, en donde Ra es alifático C1-C4 , o R5 es Rb, en donde Rb es halógeno; y/o en donde R2 es Ra en donde Ra es alifático C1-C4 y R3 es Ra, en donde Ra es hidrógeno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es Rb en donde Rb es -NRdRd en donde los dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10 no aromático sustituido, cuyos sustituyentes comprenden al menos dos grupos Re que se unen entre sí para proporcionar un segundo grupo heterocíclico C3-10.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el segundo heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Re y el heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Rd de Rb proporcionan un grupo espirocíclico o un grupo bicíclico.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el segundo heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Re y el heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Rd de Rb proporcionan un grupo espirocíclico y en donde el grupo espirocíclico tiene cualesquiera una, dos, tres o cuatro de las características (a), (b), (c) y (d):
(a) el grupo espirocíclico comprende al menos dos anillos, en donde un primer anillo y un segundo anillo del grupo espirocíclico tienen un número diferente de átomos de carbono, un número diferente de heteroátomos, o ambos y en donde cada anillo del grupo espirocíclico comprende un heteroátomo en el anillo;
(b) el grupo espirocíclico comprende al menos un átomo de oxígeno y al menos un átomo de nitrógeno;
(c) el grupo espirocíclico comprende un primer anillo acoplado a un átomo de carbono del compuesto, teniendo el primer anillo de 3 a 7 átomos y teniendo un segundo anillo de 3 a 7 átomos; y
(d) el grupo espirocíclico comprende más de 7 átomos totales en el sistema espirocíclico.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Re y el heterocíclico C3-10 formado por los dos grupos Rd de Rb proporcionan un grupo bicíclico y el grupo bicíclico comprende dos o más heteroátomos en el grupo bicíclico; y opcionalmente en donde el grupo bicíclico es un grupo bicíclico condensado o un grupo bicíclico unido con puente y en donde el grupo bicíclico está unido al grupo fenilo del anillo A de Fórmula I a través de un átomo de nitrógeno del grupo bicíclico.9
9. Un compuesto, que tiene una fórmula
Figure imgf000051_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde:
el anillo B, L, R2, R3, Re, m, n y p son como se definen en la reivindicación 1;
cada R4 y cada R5 son independientemente Ra o Rb, en donde Ra es como se define en la reivindicación 1; Rb es independientemente para cada aparición halógeno o -NRdRd en donde (i) cada Rd es independientemente Ra o Re; o (ii) dos grupos Rd junto con el nitrógeno unido a ellos proporcionan un grupo heterocíclico C3-10;
yR 11 es independientemente para cada aparición
Figure imgf000052_0001
o
Figure imgf000053_0001
en donde cada n' es independientemente un número entero que varía de 0 a 4 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno, alifático, aromático o heteroalifático.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el compuesto se selecciona de
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0002
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto es
Figure imgf000055_0001
12. Una composición farmacéutica, que comprende; (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11; y (ii) un excipiente, un agente terapéutico, un adyuvante o combinaciones de los mismos.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como medicamento.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un N-óxido, un tautómero, un hidrato, un solvato o un isótopo del mismo; o la composición farmacéutica de la reivindicación 12; para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad en un sujeto que tiene o se sospecha tiene o desarrolla, la enfermedad, en donde la enfermedad es una enfermedad que implica una cinasa proteína-1 que interactúa con el receptor (RIP1) y que se selecciona del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos de los nervios, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, enfermedades respiratorias, enfermedades renales, cánceres, condiciones isquémicas, deficiencias eritrocitarias, lesiones pulmonares y cerebrales, e infecciones bacterianas y víricas.
15. Un método para fabricar el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende:
acoplar un material de partida que tiene una Fórmula A con un reactivo que contiene R1 que tiene una fórmula R1-H, combinando el material de partida y el reactivo que contiene R1 con un catalizador de metal de transición, un componente de ligando y un disolvente para formar un producto funcionalizado con R1;
desproteger de grupo amino del producto funcionalizado con R1 para proporcionar un compuesto de amina; y formar un enlace amida entre el compuesto de amina y un compañero de acoplamiento que contiene ácido; en donde la Fórmula A es
Figure imgf000056_0003
el producto funcionalizado con R1 tiene una estructura que satisface la Fórmula B
Figure imgf000056_0002
y el compañero de acoplamiento que contiene ácido tiene una estructura que satisface la Fórmula C
Figure imgf000056_0001
y en donde
X es un halógeno o un triflato;
GP es un grupo protector de amina;
y cada uno de entre el anillo B, L, R1, R2, R4, R5, m, n y p son como se citan para la reivindicación 1;
y opcionalmente en donde el enlace amida se forma acoplando el compuesto de amina y el compañero de acoplamiento que contiene ácido en presencia de anhídrido propilfosfónico y diisopropiletilamina.
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