TW202311261A - 氮呯類稠環化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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李斌
李建浩
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Abstract

本發明關於氮呯類稠環化合物及其醫藥用途。具體地，本發明關於通式(I)所示的氮呯類稠環化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑，用於治療與RIP1活性相關的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

氮呯類稠環化合物及其醫藥用途
本發明關於氮呯類稠環化合物及其醫藥用途。具體地，本發明關於通式(I)所示的氮呯類稠環化合物，其製備方法，含有其的醫藥組成物，以及其作為受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑，用於治療與RIP1活性相關的疾病的用途。
凋亡和壞死是細胞死亡的2種方式。環境因素引起的被動性細胞死亡、細胞壞死在炎症反應等病理和生理過程中發揮重要作用。RIP1處於多條炎症和細胞死亡相關信號通路交互點，參與調節TNF激活的NF-κB、凋亡、壞死等多條下游信號通路。
RIP1可藉由介導NF-κB通路促進炎症反應，但值得注意的是，NF-κB通路的激活以及TNF誘導的細胞凋亡不需要RIP1的激酶活性，RIP1激酶抑制對TNF誘導的NF-κB通路激活沒有影響。但是，RIP1的激酶活性也可藉由細胞壞死、炎症小體、TNF產生等多條途徑促進炎症的發生發展。
RIP1激酶介導的細胞壞死與炎症：發生凋亡的細胞可在細胞膜未破裂時就被機體快速清除，而壞死細胞清除較慢，細胞膜破裂後，細胞質內大量 的危險內容物釋放，並被機體視為病原體樣物質，激活眾多模式識別受體，嚴重增強炎症反應。細胞壞死也被認為是相關炎症疾病快速發展並發生嚴重症狀的重要因素。
RIP1激酶與炎症小體：同TNF-α一樣，IL-1β也是關鍵的促炎症因子。例如，在RA的發生發展過程中，IL-1β藉由作用於滑膜成纖維細胞和軟骨細胞而加重軟骨、骨組織以及關節周圍軟組織的破壞。IL-1β分泌需要2條通路協助：首先，TLR4和TNF等通路促IL-1β/IL-18前體表達；隨後，形成的NLPR3等炎症小體平臺促IL-1β/IL-18前體成熟。炎症小體與RA、銀屑病等自身免疫性疾病的發生發展密切相關。炎症小體的活化依賴於RIP1和RIP3及其激酶活性。RIP1和RIP3可擴大IL-1β的表達，且該過程非依賴於細胞壞死。
RIP1激酶依賴性介導IL-1α產生：蛋白酪胺酸磷酸酶SHP-1在免疫信號通路中扮演重要角色，SHP-1突變小鼠產生大量炎症因子伴隨關節炎等炎症疾病，但機制未知。特定SHP-1突變小鼠可自發嚴重炎症，症狀與人嗜中性皮膚病相似。在該模型中，RIP1激酶依賴促IL-1α產生，後者可介導和擴大炎症以及組織損傷，這些都非依賴於炎症小體、IL-1β和RIP3。RIP1激酶抑制可防止相關炎症和損傷的發生，NF-κB和ERK抑制可緩解RIP1介導的炎症因子產生。因此，SHP-1突變小鼠的炎症及組織損傷依賴RIP1激酶介導的IL-1α產生，機制與RIP1激酶調控NF-κB和ERK通路有關。
RIP1激酶依賴性介導TNFα產生：cIAP可藉由泛素化抑制RIP1活性，而Smac等cIAP抑制劑可誘導TNFα產生和細胞死亡，但機制未知。TNFα抑制可防止半胱天冬酶抑制誘導的細胞死亡，說明半胱天冬酶e抑制可能誘導TNFα的產生。RIP1激酶抑制可防止半胱天冬酶抑制誘導的細胞死亡，因此，在 半胱天冬酶抑制的情況下，RIP1可能作為TNFα產生的上游機制。近年研究表明，RIP1激酶可與EDD相互作用誘導JNK通路激活和TNFα產生，該通路特異性對應半胱天冬酶抑制，說明RIP1激酶活性不僅調控TNFR1下游的細胞壞死，而且在介導TNFα產生方面扮演重要角色。
近年來，一些基因學證據(例如RIP1激酶失活突變)以及RIP1激酶抑制劑工具分子(例如Nec-1)的相關研究進一步證實RIP1激酶在一些炎症及多種組織損傷疾病的發生發展中扮演重要角色。RIP1激酶失活突變可完全防止多器官炎症表型，特別是皮膚炎症；RIP1激酶抑制可防止腎移植動物模型因缺血-再灌注導致的腎損傷；RIP1激酶抑制劑Nec-1防止心梗和心臟缺氧；RIP1激酶抑制劑Nec-1防止視錐細胞死亡，dsRNA導致的視網膜變性，以及色素性視網膜炎。
RIP1缺失導致動物死亡，與RIP1缺失不同，RIP1激酶失活突變小鼠可以正常存活，且抵抗壞死刺激，因此，RIP1缺失導致的死亡與激酶活性無關。Ripk1D138N/D138N和RipkK45A/K45A激酶失活突變小鼠沒有明顯改變的表型，說明RIP1激酶活性是相對比較安全的靶點。相比之下，RIP3激酶失活突變小鼠體重下降較快，且發生死亡。
鑑於RIP1激酶在炎症發生發展中扮演的重要角色，RIP1激酶抑制劑用於炎症疾病治療受到全球領先藥企的一定關注。其中，GSK代表化合物GSK2982772已開始臨床II期研究；Roche也有分子處於臨床前研究階段。但至今尚無RIP1激酶抑制劑上市，研發人員還需要開發更多的RIP1激酶抑制劑分子，以便選擇更好的化合物用於相關疾病及炎症的治療。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列氮呯類稠環化合物，其顯示出受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)的抑制活性，可以被開發為預防或治療與RIP1活性相關的疾病的藥物。
因此，本發明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0004-4
其中，
X選自-O-、-S(O)m-、-NRa-、-CR’R”-；
Y1和Y2各自獨立地選自O或S；
Z1和Z2各自獨立地選自C或N原子；
L選自單鍵、-O-、-S(O)m-、-NRa-、-(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-和-(CRaRb)nNRa-；
環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基視需要進一步被一個或多個R9取代；
環B為芳環或芳雜環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
環C為含氮雜環，其視需要進一步被一個或多個R7取代；
R1和R2與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，或者R2和R3與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，或者 R3和R4與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，其中該5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基視需要進一步被一個或多個R6取代；
其中，
當R1和R2與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R3和R4各自獨立地選自R6；或者
當R2和R3與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R1和R4各自獨立地選自R6；或者
當R3和R4與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R1和R2各自獨立地選自R6；
R5選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基和鹵環烷基；
每個R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一 步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
每個R9各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R’和R”各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰 基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
n為0至3的整數。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0007-5
其中，
環D選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥 基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如通式(I)所定義。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0008-6
其中，
環E選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
R1和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如通式(I)所定義。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0009-7
其中，
環F選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如通式(I)所定義。
在一個較佳的實施方案中，根據通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
其中，
Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰 基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5-7員含氮雜環基，該5-7員含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X為-O-或-S-。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環C為5至8員含氮雜環，較佳哌啶環、四氫吡咯環、哌嗪環、二氫吡咯環、四氫吡啶環或高哌嗪環，更佳哌啶環，其視需要進一步被一個或多個R7取代；
每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
其中，
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R8為鹵素；
其中，
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
Figure 111118104-A0202-12-0013-8
選自：
Figure 111118104-A0202-12-0013-9
其中，
Y2選自O或S；
Z1和Z2各自獨立地選自C或N原子；
環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基；或者兩個相鄰的R7與他們連接的原子一起形成雜環基或環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R7為氫；
每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；p為0、1、2、3或4，較佳0。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
Figure 111118104-A0202-12-0014-10
選自：
Figure 111118104-A0202-12-0015-12
 或
Figure 111118104-A0202-12-0015-15
，較佳
Figure 111118104-A0202-12-0015-13
；
其中，
Y2選自O或S；
每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R8為鹵素；
q為0、1或2。
在一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0015-16
X、Y1、Y2、L、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R8如通式(I)所定義。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y2為O。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y1為O。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
其中，
環A選自芳基和雜芳基，較佳苯基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個R9取代，
每個R9各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳氫、鹵素、烷基和烷氧基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
其中，其中，L選自-NRa-和-(CRaRb)n-，較佳-(CRaRb)n-；
Ra和Rb各自獨立地選自氫和C1-6烷基；
n為0至3的整數，較佳1；
L更佳-CH2-；
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)和(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R5選自氫、C1-6烷基和鹵C1-6烷基，較佳氫和C1-6烷基。
在本發明一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0017-17
其中，
X為-O-或-S-；
環D選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
R5選自氫和C1-C6烷基；
R8選自氫和鹵素；
R9選自氫和鹵素；
Ra選自C1-C6烷基；
p為0、1或2。
在本發明另一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0018-18
其中，
X為-O-或-S-；
環E選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
R1和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
R5選自氫和C1-C6烷基；
R8選自氫和鹵素；
R9選自氫和鹵素；
Ra選自C1-C6烷基；
p為0、1或2。
在本發明另一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111118104-A0202-12-0019-19
其中，
X為-O-或-S-；
環F選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
R5選自氫和C1-C6烷基；
R8選自氫和鹵素；
R9選自氫和鹵素；
Ra選自C1-C6烷基；
p為0、1或2。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 111118104-A0202-12-0020-20
Figure 111118104-A0202-12-0021-21
Figure 111118104-A0202-12-0022-22
Figure 111118104-A0202-12-0023-23
Figure 111118104-A0202-12-0024-24
Figure 111118104-A0202-12-0025-25
Figure 111118104-A0202-12-0026-26
Figure 111118104-A0202-12-0027-27
 或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(IA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111118104-A0202-12-0027-28
在催化劑的存在下，將化合物IA-I發生分子內關環反應得到通式(IA)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
其中，X、Y1、Y2、L、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R8如通式(IA)所定義。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(II-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111118104-A0202-12-0028-29
在催化劑的存在下，將化合物II-1a發生分子內關環反應得到通式(II-1)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
其中，X、環D、R1、R2、R5、R8、R9、p如通式(II-1)所定義。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(III-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111118104-A0202-12-0028-30
在催化劑的存在下，將化合物III-1a發生分子內關環反應得到通式(III-1)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
其中，X、環E、R1、R4、R5、R8、R9、p如通式(III-1)所定義。
本發明進一步提供一種根據本發明所述的通式(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111118104-A0202-12-0029-31
在催化劑的存在下，將化合物IV-1a發生分子內關環反應得到通式(IV-1)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
其中，X、環F、R3、R4、R5、R8、R9、p如通式(IV-1)所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步關於根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑中的用途。
本發明進一步關於根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節 炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。
本發明進一步關於一種根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑。
本發明進一步關於一種根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病，該疾病較佳炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植 排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。
本發明進一步關於一種抑制受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明進一步關於一種預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用預防或治療有效量的根據本發明所述的通式(I)、(IA)、(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中，該疾病較佳炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性 皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的 適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
所屬技術領域具有通常知識者熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與酪胺酸激酶活性相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、 氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0037-32
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多 個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0038-33
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0038-34
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是 整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0039-35
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠 雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0040-36
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0040-37
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0040-38
和
Figure 111118104-A0202-12-0040-40
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0041-41
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111118104-A0202-12-0041-42
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的化合物。
根據以下方案1合成本發明的通式(IA)所示的化合物：
Figure 111118104-A0202-12-0044-43
步驟1：在催化劑的存在下，將化合物IAa與化合物IAm反應得到化合物IAb，該催化劑較佳三苯基膦和DIAD，該保護基較佳Boc和Trt；
步驟2：在催化劑的存在下，將化合物IAb發生氫化反應得到化合物IAc，該催化劑較佳鈀碳；
步驟3：在催化劑的存在下，將化合物IAc發生分子內關環反應得到化合物IAd，該催化劑較佳三甲基鋁；
步驟4：在鹼性條件下，將化合物IAd與R5I反應得到化合物IAe，該鹼性條件較佳碳酸銫；
步驟5：在酸性條件下，將化合物IAe發生脫保護基反應得到化合物IAf，該酸性條件較佳三氟乙酸；
步驟6：在鹼性條件下，將丁炔二酸二乙酯與肼類化合物IAg反應得到化合物IAh，該鹼性條件較佳碳酸鉀；
步驟7：在催化劑的存在下，將化合物IAh發生維爾斯邁爾-哈克反應並氯化得到化合物IAi，該催化劑較佳DMF和三氯氧磷；
步驟8：在鹼性條件下，將化合物IAi與wittig試劑反應得到化合物IAj，該鹼性條件較佳第三丁醇鉀；
步驟9：在酸性條件下，將化合物IAj發生水解反應得到化合物IAk，該酸性條件較佳鹽酸；
步驟10：在催化劑條件下，將化合物IAk與化合物IAf發生還原胺化反應得到化合物IA-I，該催化劑較佳2-甲基吡啶硼烷複合物；
步驟11：在催化劑的存在下，將化合物IA-I發生分子內關環反應得到通式(IA)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
其中，R為胺基保護基，X、Y1、Y2、L、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R8如通式(IA)所定義；較佳地，X為-O-，Y1、Y2為O，L為-CH2-。
進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制 本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的摩爾比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為所屬技術領域具有通常知識者廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)質譜儀(生產商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。
薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
反應溶劑，有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應溫度在-78℃至200℃之間。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間， 大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
[實施例]
實施例1：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,9-三甲基-3,6,7,9-四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2,8-二酮(1)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0048-46
Figure 111118104-A0202-12-0049-44
步驟1：5-甲氧基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a)的製備
於室溫，將4-甲氧基苯-1,2-二胺(3.00g，21.7mmol)和三乙胺(3.30g，32.7mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中。於冰浴，加入三光氣(6.50g，21.9mmol)，將反應液升至室溫，攪拌6小時。向反應液中加水淬滅，用飽和碳酸鈉溶液調PH到8，EA萃取(30mL x 2)，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：CH2Cl2/MeOH=10：1)，得2g黃色固體狀標題化合物，收率56%。
LC-MS：m/z 165.06[M+H]+。
步驟2：5-甲氧基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1b)的製備
於0℃，將5-甲氧基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a)(2.00g，12.2mmol)溶於DMF(30mL)中，分批加入NaH(877mg，36.6mmol，60%)，攪拌20分鐘，滴加CH3I(15.6g，109mmol)，將反應液升至室溫攪拌3小時。向反應液中加水淬滅，EA(100mL x 2)萃取，飽和食鹽水(100mLx 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：100-100：1)，得1.5g黑色固體狀標題化合物，收率：64.1%。
LC-MS：m/z 193.09[M+H]+。
步驟3：5-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1c)的製備
於0℃，將5-甲氧基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1b)(1.50g，7.81mmol)溶於醋酸(7.50mL)中，滴加HNO3(67%，1.50mL)，攪拌15分鐘，將反應液加水(150mL)稀釋，用DCM(100mL x 1)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相DCM/MeOH=100：1-20：1)，得黃色固體狀標題化合物1.3g，收率：72%。
LC-MS：m/z 238.07[M+H]+。
步驟4：5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)的製備
於0℃，將5-甲氧基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1c)(1.3g，5.14mmol)溶於DCM(50ml)中，滴加BBr3(5.16g，20.5mmol)，將反應液升至室溫攪拌1小時。加水淬滅，DCM(100mL x2)萃 取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物1.00g，收率：87.1%。
LC-MS：m/z 224.06[M+H]+。
步驟5：O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(1e)的製備
於室溫，將5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)(1.00g，4.48mmol)溶於50mL THF中，加入三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(2.43g,6.72mmol)、三苯基膦((Ph)3P)(2.35g，8.96mmol)。氮氣氛下，在冰浴下，滴加DIAD(1.81g，8.96mmol)，加畢室溫攪拌2小時。加入50mL水，用DCM萃取(100mL x 2)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得黃色油狀標題化合物2.90g。
LC-MS：m/z 566.61[M+H]+。
步驟6：O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1f)的製備
將O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(1e)(2.90g，5.11mmol)溶於50mL DCM中，加入HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)，室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用EA/PE=(1：1)打漿，抽濾，濾餅用EA/PE=(1：1)洗滌，得淺黃色固體標題化合物1.4g。
LC-MS：m/z 324.29[M+H]+。
步驟7：N-(第三丁氧基羰基)-O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1g)的製備
將O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1f)(1.4g,4.36mmol)溶於DCM(50ml)中，加入TEA(1.32g，13.1mmol)，攪拌至反應液澄清。冰浴下加入(Boc)2O(1.43g，6.55mmol)，室溫攪拌3小時。加水(50mL)稀釋，加入DCM(50 x 1)萃取，飽和食鹽水洗滌(50mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：100)，得黃色固體狀標題化合物1g，收率：60.2%。
LC-MS：m/z 424.16[M+H]+。
步驟8：O-(6-胺基-1,3-二甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯(1h)的製備
將N-(第三丁氧基羰基)-O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1g)(1.00g，2.36mmol)溶於30mL EA，加入Pd-C(260mg，0.236mmol)，在氫氣氛下，室溫攪拌2小時。反應液抽濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體的標題化合物650mg，收率：92.9%。
LC-MS：m/z 394.19[M+H]+。
步驟9：(S)-(1,3-二甲基-2,8-二側氧-2,3,6,7,8,9-六氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(1i)的製備
在冰浴下，將化合物1h(650mg，1.52mmol)溶於20mL氯仿。在氮氣氛下，將Al(CH)3(2.40mL，4.56mmol)滴加入反應液中，於50℃反應 2小時。加入DCM(50mL)稀釋，加甲醇淬滅，矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體標題化合物600mg粗品。
LC-MS：m/z 362.16[M+H]+。
步驟10：(S)-(1,3,9-三甲基-2,8-二側氧-2,3,6,7,8,9-六氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(1j)的製備
在冰浴下，將化合物1i(600mg，1.66mmol)溶於10mL DMF，加入CS2CO3(809mg，2.28mmol)，最後滴加CH3I(235mg，1.66mmol)。於室溫反應2小時。加EA(100mL×1)稀釋，用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：100)，得淡黃色固體狀標題化合物320mg，收率：51.2%。
LC-MS：m/z 376.17[M+H]+。
步驟11：(S)-7-胺基-1,3,9三甲基-3,6,7,9四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1，4]氧氮呯-2,8-二酮(1k)的製備
於室溫，將化合物1j(300mg,0.798mmol)溶於10ml DCM中，滴加HCl的二噁烷溶液(4M，5mL)，於室溫攪拌1小時。加碳酸氫鈉水溶液中和，DCM(50mL×1)萃取，飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物120mg，收率：55.5%。
LC-MS：m/z 276.12[M+H]+。
步驟12：1-苄基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1l)的製備
於0℃，將丁炔二酸二乙酯(4.4g，25.6mmol)、苄基肼二鹽酸鹽(5g,25.6mmol)和無水碳酸鉀(8.8g，64mmol)加入到160mL無水乙醇 中，加熱回流攪拌過夜。將反應液降至室溫，並繼續反應液攪拌5小時。加入6N的鹽酸調節PH值至3。加入300mL水與150mL乙酸乙酯，有機層用飽和食鹽水100mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用10mL乙腈打漿，過濾，得到黃色固體狀的標題化合物2.2g，收率35%。
LC-MS：m/z 247.10[M+H]+。
步驟13：1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1m)的製備
於室溫，將1-苄基-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.1mmol)加入到DMF 0.65mL中，滴入三氯氧磷(1.6mL，16mmol)，升溫至90℃攪拌4小時。將反應液緩慢傾入到冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-5：1)，得白色固體狀的標題化合物300mg，收率48.9%。
LC-MS：m/z 293.06[M+H]+。
步驟14：1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1n)的製備
於室溫，將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.6g，4.8mmol)溶於20mL無水四氫呋喃中。於0℃，滴入第三丁醇鉀(0.5g，4.4mmol)溶於10mL無水四氫呋喃的溶液，攪拌10分鐘後，滴入1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，1.1mmol)的10mL無水四氫呋喃溶液中，繼續攪拌30分鐘後升至室溫並攪拌過夜。向反應液加入60mL水與40mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水50mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層 析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1-2：1)，得黃色固體狀標題化合物200mg，收率56.8%。
LC-MS：m/z 321.09[M+H]+。
步驟15：1-苄基-5-氯-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1o)的製備
於室溫，將1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.63mmol)溶於10mL THF中，加入2mL 6N鹽酸，升溫至60℃，攪拌30鐘。將反應液傾入到20mL飽和碳酸氫鈉溶液中，加入30mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀標題化合物190mg，收率98.6%。
LC-MS：m/z 307.08[M+H]+。
步驟16：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((1,3,9-三甲基-2,8-二側氧-2,3,6,7,8,9-六氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1p)的製備
於室溫，將化合物1k(100mg，0.362mmol)溶於5mL甲醇，加入化合物1o(134mg，0.434mmol)，加入醋酸(0.5mL)，最後加入甲基硼烷(58.8mg，0.543mmol)，於室溫反應1小時。加入EA(50mL×1)稀釋，用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：100)，得淡黃色固體狀標題化合物30mg，收率：15.0%。
LC-MS：m/z 566.20[M+H]+。
步驟17：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3,9-三甲基-3,6,7,9-四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2,8-二酮(1)的製備
在冰浴下，將化合物1p(30.0mg，0.035mmol)溶於1mL氯仿。在氮氣氛下，將Al(CH3)3(0.06mL，0.105mmol)滴加入反應液中，於50℃反應2小時。加入DCM(10mL)稀釋，加甲醇淬滅，矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：XBRIDGE 3.5um 2.1×50mm，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：10%-100%)，得白色固體狀標題化合物9.30mg，收率：50.2%。
LC-MS：m/z 521.16[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.44-7.32(m,3H),7.31-7.22(m,2H),6.82(s,2H),5.91-5.85(m,1H),5.49-5.48(s,2H),4.71-4.62(m,1H),4.49-4.48(m,1H),4.47-4.46(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.49-3.35(m,9H),3.15-3.10(m,1H),2.73-2.64(m,1H)。
實施例2：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4'5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(2)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0056-48
步驟1：苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙酸酯(2a)的製備
氮氣氛下，將芝麻酚(4.00g，29.0mmol)溶於DCM 50mL中。於冰浴，加入DIPEA(12.0mL，87.0mmol)，攪拌下滴加溶於10mL DCM中的乙醯氯(3.00mL,43.5mmol)，升至室溫並繼續攪拌2h。加入100mL水，有機層用飽和食鹽水洗滌，乾燥有機層，減壓除去溶劑，得深黃色油狀標題化合物4g，收率76.7%。
LC-MS：m/z 181.04[M+H]+。
步驟2：6-硝基苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙酸酯(2b)的製備
於冰浴，將苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙酸酯(4.00g，24.0mmol)加入40mL乙酸中，攪拌10分鐘後向其中緩慢滴加硝酸(2.80g，26.0mmol)。於室溫攪拌3小時後，將反應液傾入碎冰，靜置30分鐘後過濾，水洗濾餅兩次，乾燥，得黃色固體狀標題化合物4.2g，收率83.9%。
LC-MS：m/z 226.03[M+H]+。
步驟3：6-硝基苯并[d][1,3]二噁英-5-醇(2c)的製備
於冰浴，將6-硝基苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙酸酯(4.20g，18.7mmol)加入40mL 20%硫酸水溶液中，攪拌10分鐘後升溫至80℃攪拌3小時。將反應液傾入碎冰中，靜置30分鐘後過濾，水洗濾餅兩次，乾燥，得黃色固體狀標題化合物3.1g，收率90.7%。
LC-MS：m/z 184.02[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用6-硝基苯并[d][1,3]二噁英-5-醇(2c)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物2。
LC-MS：m/z 481.12[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.23-8.01(m,1H),7.35-7.14(m,6H),5.96(s,2H),5.27(s,2H),4.50-4.34(m,3H),3.35-3.32(m,2H),3.21(s,3H),2.76-2.74(m,1H),2.73-2.68(m,1H)。
實施例3：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2,5-二甲基-7,8-二氫噻唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(3)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0058-49
步驟1：2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺(3a)的製備
於0℃，將2-溴-4-甲氧基苯胺(5.00g，24.9mmol)加入到濃硫酸(25mL)中，分批加入硝酸鈉(3.70g，27.3mmol)。於10℃攪拌10分鐘。用20%氫氧化鈉溶液調節PH值至9~10，用EA萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)，得黃色固體狀標題化合物1.5g，收率24.5%。
LC-MS：m/z 246.96[M+H]+。
步驟2：N-(2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺(3b)的製備
於0℃，將乙醯氯(476mg，6.70mmol)加入到2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺(1.00g,4.07mmol)和三乙胺(739mg，7.32mmol)的DCM(20 mL)中。升至室溫攪拌過夜。加入DCM稀釋，分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體標題化合物1.3g，粗品，直接用於下一步反應。
LC-MS：m/z 288.97[M+H]+。
步驟3：6-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(3c)的製備
於室溫，將N-(2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺(1.30g，4.51mmol)、硫化鉀(1.49g，13.5mmol)和CuI(85.8mg，0.451mmol)溶於DMF(25ml)中，將反應液升至90℃攪拌1小時。將反應液加1N HCl淬滅，EA萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=3：1)，得黃色固體狀標題化合物800mg，兩步收率87.9%。
LC-MS：m/z 225.03[M+H]+。
步驟4：6-羥基-2-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(3d)的製備
於0℃，將三溴化硼的1N二氯甲烷溶液緩慢滴加到6-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(1.2g，5.36mmol)的DCM(10ml)溶液中，升至室溫攪拌3h。加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，DCM萃取(2 x 20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=4：1)得淡黃色固體油狀標題化合物650mg，收率57.8%。
LC-MS：m/z 211.01[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-2-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(3d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物3。
LC-MS：m/z 508.11[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.32-7.22(m,5H),5.77-5.72(m,1H),5.41(s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.42(t,1H),4.18-4.11(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.47(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.84(s,3H),2.77-2.68(m,1H)。
實施例4：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4c]吡啶-6-基)-5-甲基-2-嗎啉基-7,8-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(4)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0060-50
步驟1：5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇(4a)的製備
於室溫，將2-胺基-4-甲氧基苯酚(2.00g，14.4mmol)溶於25ml乙醇中，加入二硫化碳(3.28g，43.2mmol)和氫氧化鉀(967mg，17.3mmol)。封管中，於90℃攪拌過夜。1mol/L的鹽酸調節PH至弱酸性，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得紫紅色固體狀的標題化合物2.30g，收率：88.4%。
LC-MS：m/z 182.02[M+H]+。
步驟2：5-甲氧基-2-嗎啉基苯并[d]噁唑(4b)的製備
於室溫，將5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-硫醇(2.20g，12.2mmol)溶於20ml嗎啉中，於100℃攪拌2小時。加入30mL水，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得紅棕色固體狀的標題化合物1.84g，收率：77.6%。
LC-MS：m/z 235.10[M+H]+。
步驟3：5-甲氧基-2-嗎啉基-6-硝基苯并[d]噁唑(4c)的製備
於室溫，將5-甲氧基-2-嗎啉基苯并[d]噁唑(1.74g，7.44mmol)溶於15ml冰醋酸中。於0℃，加入濃硝酸(5mL)，於0℃攪拌1小時。反應液倒入冰水中，過濾，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體的標題化合物1.65g，收率：80.8%。
LC-MS：m/z 280.09[M+H]+。
步驟4：2-嗎啉基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(4d)的製備
將5-甲氧基-2-嗎啉基-6-硝基苯并[d]噁唑(1.56g,5.59mmol)溶於20mL DCM中，氮氣氛下，於0℃，加入BBr3(1mol/L)(11.2mL)，於0℃攪拌2.5h。加入甲醇淬滅，DCM萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體標題化合物1.53g(粗品)。
LC-MS：m/z 266.07[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-嗎啉基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(4d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 563.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.69(s,1H),7.40-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,3H),5.57(dd,1H),5.43(s,2H),4.78(dd,1H),4.30(dd,1H),4.04(dt,1H),3.80-3.70(m,4H),3.65-3.55(m,5H),3.33(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.74-2.63(m,1H)。
實施例5：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,3-二異丙基-9-甲基-3,6,7,9-四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2,8-二酮(5)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0062-51
與實施例1的製備方法相同，除了用碘代異丙烷代替步驟2中的碘甲烷，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 577.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(s,1H),7.38-7.27(m,3H),7.23(s,1H),7.21-7.16(m,2H),5.62-5.54(m,1H),5.43(s,2H),4.78(t,1H),4.67-4.53(m,2H),4.38-4.25(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.37(s,3H),2.87-2.75(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.52-1.38(m,12H)。
實施例6：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2,10-二甲基-7,8-二氫噻唑并[5',4'：3,4]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-9(10H)-酮(6)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0063-52
步驟1：2-甲基-6-羥基-7-硝基苯并噻唑(6a)的製備
於0℃，將2-甲基-6-羥基苯并噻唑(5.00g，30mmol)加入30mL濃硫酸中，攪拌10分鐘後，向其中加入硝酸鈉(2.45g，30mmol)。將混合物升至室溫，並繼續攪拌3小時。將反應液傾入碎冰中，靜置，過濾，濾餅用水淋洗，乾燥，得黃色固體狀的標題化合物4.20g，收率：66.7%。
LC-MS：m/z 211.34[M+H]+。
步驟2：N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-甲基-7-硝基苯并[d]噻唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(6b)的製備
於室溫，將三苯基磷(6.30g，24mmol)溶於30mL THF中。於0℃，在氮氣氛下，向其中滴加DIAD(4.85g，24mmol)，繼續攪拌10分鐘後，加入L-Boc-絲胺酸甲酯(4.38g，20mmol)，繼續攪拌10分鐘後，加入2-甲基-6-羥基-7-硝基苯并噻唑(4.20g，20mmol)。將混合物升至室溫並攪拌過夜。將反應液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=150：1-100：1)，得淺黃色固體狀的標題化合物1.40g，收率：17.1%。
LC-MS：m/z 412.31[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-甲基-7-硝基苯并[d]噻唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(6b)代替步驟8中的N-(第三丁氧基羰基)-O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1g)，製得標題化合物6。
LC-MS：m/z 508.11[M+H]+。
1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.39-7.13(m,7H),5.33(s,2H),4.82-4.72(m,2H),4.62-4.60(m,1H),3.32(s,3H),2.83(s,3H),3.78-3.55(m,2H),2.82-2.80(m,1H),2.78-2.75(m,1H)。
實施例7：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0064-53
步驟1：N-(2-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(7a)的製備
於室溫，將2-溴-4-甲氧基苯胺(5.00g，25.0mmol)溶於100ml DCM中，加入DIEA(9.60g，75.0mmol)，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入環丙基醯氯(3.10g，29.8mmol)，室溫攪拌2小時。加水淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得無色透明液體的標題化合物6.50g，收率96.8%。
LC-MS：m/z 270[M+H]+。
步驟2：2-環丙基-6-甲氧基苯并[d]噁唑(7b)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(7a)(5.00g,1.86mmol)溶於DMF(100mL)中，加入Cs2CO3(12.1g，37.2mmol)、CuI(180mg，0.930mmol)、二聯吡啶(290mg，1.86mmol)，氮氣氛下，於120℃反應過夜。加入水淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物2.71g，收率77.1%。
LC-MS：m/z 190[M+H]+。
步驟3：2-環丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噁唑(7c)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基苯并[d]噁唑(7b)(2.50g，13.2mmol)溶於TFA(24ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加濃硝酸(8mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.5g，收率49.6%
LC-MS：m/z 234[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(7d)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噁唑(7c)(3.20g，13.6mmol)溶於DCM(50ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(27.2mL，1M)，於0℃攪拌2小時。於0℃加甲醇淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.8g，收率60.0%。
LC-MS：m/z 220[M+H]+。
步驟5：O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(7e)的製備
於室溫，將2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(7d)(2.30g，10.4mmol)，甲基三苯甲基-L-絲胺酸(5.66g,15.7mmol)溶於50mL THF中，氮氣氛下，向反應液中加入PPh3(5.47g，20.9mmol)、DIAD(偶氮二羧酸二異丙酯)(4.20g，20.9mmol)，室溫攪拌過夜。加入水淬滅，用EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得黃色半固體狀標題化合物8.2g(粗品)。
LC-MS：m/z 564[M+H]+。
步驟6：O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(7f)製備
於室溫，將O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(7e)(7.50g，13.3mmol)溶於100mL DCM中，加入鹽酸二噁烷溶液(13.3ml，4M)，室溫攪拌3小時。減壓濃縮，PE：EA=5：1打漿(50mL x 1)，過濾，收集濾餅，得淺黃色固體標題化合物4.84g，收率75.4%。
LC-MS：m/z 464[M+H]+。
步驟7：N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(7g)的製備
於室溫，將O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(7f)(4.50g,13.9mmol)溶於DCM(60ml)中，向反應液中加入DIEA(5.38g，41.7mmol)、Boc2O(4.52g，20.9mmol)，於室溫攪拌過夜。加水稀釋，DCM萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=2：1)，得黃色油狀標題化合物3.6g，收率58.6%。
LC-MS：m/z 492.4[M+H]+。
步驟8：O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(7h)的製備
於室溫，將N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-環丙基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(7g)(3.50g，8.31mmol)溶於30mL甲醇中，向反應液中加入含水Pd/C(1g)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物3.2g(粗品)。
LC-MS：m/z 462.4[M+H]+。
步驟9：O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(7i)的製備
將O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(7h)(3.20g，8.18mmol)溶於THF(30ml)中，加入氫氧化鋰(282mg，12.3mmol)，水(5mL)，於室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物3.4g(粗品)。
LC-MS：m/z 378[M+H]+。
步驟10：(S)-(2-環丙基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(7j)的製備
將O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(7i)(3.20g，8.48mmol)溶於50mL DMF，加入DIEA(1.64g，12.8mmol)和HATU(4.54g，12.8mmol)，於室溫攪拌1小時。加入20mL水，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺黃色固體的標題化合物710mg，收率：23.3%。
LC-MS：m/z 360[M+H]+。
步驟11：(S)-(2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(7k)的製備
將(S)-(2-環丙基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(7j)(500mg，1.39mmol)溶於DMF(10ml)，加入Cs2CO3(680mg，2.09mmol)和碘甲烷(197mg，1.39mmol)，於室溫攪拌2小時。加水稀釋，EA萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色油狀標題化合物480mg，收率92.6%。
LC-MS：m/z 374[M+H]+。
步驟12：(S)-7-胺基-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7l)的製備
於室溫，將(S)-(2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(7k)(200mg，0.536mmol)溶於2mL DCM中，向反應液中加入鹽酸二噁烷溶液(0.4ml，4M)，室溫攪拌2小時。加入10mL飽和NaHCO3溶液，用DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物140mg(粗品)。
LC-MS：m/z 274[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了(S)-7-胺基-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7l)代替步驟11中的(S)-7-胺基-1,3,9三甲基-3,6,7,9四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2,8-二酮(1k)，製得標題化合物7。
LC-MS：m/z 518.00[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.39-7.25(m,3H),7.22-7.15(m,2H),5.55(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.83(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),4.33(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),4.04(ddd,J=12.3,7.0,5.1Hz,1H),3.63(ddd,J=12.9,8.6,4.8Hz,1H),3.38(s,3H),2.80(ddd,J=15.4,8.6,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J=15.5,6.9,4.8Hz,1H),2.29(tt,J=8.2,4.9Hz,1H),1.26-1.10(m,4H)。
實施例8：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,8二甲基-1,3,4,8-四氫-2H-[1,4]氧氮呯并3,2-e]吲唑-2-酮(8)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0070-54
步驟1：7-硝基-1H-吲唑-6-醇(8a)的製備
於室溫，將1H-吲唑-6-醇(3.00g，22.4mmol)溶於30ml濃硫酸中，於0℃，加入硝酸鈉(2.10g，24.7mmol)，室溫攪拌2小時。反應液倒入冰水中，過濾，水洗濾餅(10mL x 3)，乾燥，得黃色固體的標題化合物4.45g(粗品)。
LC-MS：m/z 180.0[M+H]+。
步驟2：N-(第三丁氧基羰基)-O-(7-硝基-1H-吲唑-6-基)-D-絲胺酸甲酯(8b)的製備
將7-硝基-1H-吲唑-6-醇(8a)(3.90g，19.6mmol)、(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸甲酯(5.89g，26.9mmol)和三苯基膦(11.7，44.8mmol)溶於200mL THF中，氮氣氛下，於0℃，加入DIAD(9.05g，44.8mmol)，於室 溫攪拌過夜。加入100mL水淬滅，DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得黃色固體標題化合物9.46g(粗品)。
LC-MS：m/z 381.13[M+H]+。
步驟3：O-(7-胺基-1H-吲唑-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸甲酯(8c)的製備
將N-(第三丁氧基羰基)-O-(7-硝基-1H-吲唑-6-基)-D-絲胺酸甲酯(8b)(8.95g，23.6mmol)溶於80mL MeOH中，加入含水鈀炭(2.00g)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗滌濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，得紅棕色固體標題化合物8.11g，收率：98.4%。
LC-MS：m/z 351.16[M+H]+。
步驟4：(S)-(9-側氧-7,8,9,10-四氫-1H-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]吲唑-8-基)胺基甲酸第三丁酯(8d)的製備
將O-(7-胺基-1H-吲唑-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-D-絲胺酸甲酯(8c)(4.05g，11.6mmol)溶於50ml CHCl3中，氮氣氛下，於0℃，向反應液中加入5mL三甲基鋁溶液(2mol/L)，於50℃攪拌過夜。加入甲醇淬滅，過濾，DCM洗滌濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物4.71g(粗品)。
LC-MS：m/z 319.13[M+H]+。
步驟5：(S)-(1,10-二甲基-9-側氧-7,8,9,10-四氫-1H-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]吲唑-8-基)胺基甲酸第三丁酯(8e)的製備
將(S)-(9-側氧-7,8,9,10-四氫-1H-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]吲唑-8-基)胺基甲酸第三丁酯(8d)(1.41g，4.44mmol)溶於60mL DMF，加入碳酸銫(2.89g，8.88mmol)，於0℃，加入碘甲烷(1.26g，8.88mmol)，於0℃攪拌2小時。加入100mL水，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色油狀的標題化合物3.23g(粗品)。
LC-MS：m/z 347.16[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用(S)-(1,10-二甲基-9-側氧-7,8,9,10-四氫-1H-[1,4]氧氮呯并[2,3-g]吲唑-8-基)胺基甲酸第三丁酯(8e)代替步驟10中的(S)-(1,3,9-三甲基-2,8-二側氧-2,3,6,7,8,9-六氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(1j)，製得標題化合物8。
LC-MS：m/z 491.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.49(s,1H),7.70(d,1H),7.39-7.26(m,3H),7.19(d,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.59(dd,1H),5.42(s,2H),4.91(t,1H),4.43(t,1H),4.20(s,3H),4.14-4.00(m,1H),3.74-3.58(m,1H),3.47(s,3H),2.90-2.76(m,1H),2.75-2.64(m,1H)。
實施例9：(7S)-7-(2-苄基-3-氯)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-羧酸乙酯(9)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0072-55
Figure 111118104-A0202-12-0073-56
步驟1：4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(9a)的製備
於室溫，將4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲醛(5.00g，23.7mmol)溶於100mL DCM，於0℃加入m-CPBA(10.9g，63.4mmol)，氮氣氛下，於0℃加入TFA(1.76mL)，室溫攪拌過夜。於0℃，加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，過濾，DCM洗滌濾餅，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100mL x 1)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品。粗品溶於70mL甲醇中，加入2mol/L的NaOH溶液(30mL)，於室溫攪拌1小時。1mol/L的鹽酸調節PH至3-4，過濾，甲醇洗滌濾餅，收集濾餅，乾燥得黃色固體的標題化合物3.25g，收率：69.0%。
LC-MS：m/z 200.0[M+H]+。
步驟2：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(9b)的製備
於室溫，將4,5-二甲氧基-2-硝基苯酚(9a)(3.25g，12.3mmol)、甲基三苯甲基-L-絲胺酸(6.64g，18.4mmol)和三苯基膦(6.45g，24.5mmol)溶於150mL THF中，氮氣氛下，於0℃，加入DIAD(4.95g，24.5mmol)，於 室溫攪拌過夜。加入100mL水淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(150mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：1)，得黃色油狀標題化合物13.2g(粗品)。
步驟3：O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(9c)的製備
將O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(9b)(13.2g，21.7mmol)溶於100ml DCM中，加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(20mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，打漿三次(EA/PE=3：1)，過濾，濾餅乾燥，得淺黃色固體標題化合物3.05g，收率：46.8%。
LC-MS：m/z 301.10[M+H]+。
步驟4：N-(第三丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(9d)的製備
將O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(9c)(3.05g，10.2mmol)溶於50mL DCM中，加入DIEA(3.93g,30.5mmol)，室溫攪拌20分鐘，於0℃，分批加入Boc2O(3.32g，15.2mmol)，室溫攪拌過夜。加入100mL水，用DCM萃取(50mL x 2)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物5.01g(粗品)。
LC-MS：m/z 401.15[M+H]+。
步驟5：O-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(9e)的製備
將N-(第三丁氧基羰基)-O-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-L-絲胺酸甲酯(9d)(5.01g，12.5mmol)溶於50ml MeOH中，加入含水鈀炭(2.50g)， 氫氣氛下，室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗滌濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物4.75g(粗品)。
LC-MS：m/z 371.17[M+H]+。
步驟6：(S)-(7,8-二甲氧基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯]-3-基)胺基甲酸第三丁酯(9f)的製備
將O-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(9e)(4.75g,12.5mmol)溶於CHCl3(80ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入三甲基鋁溶液(2.7mL，2mol/L)，50℃攪拌3小時。加入甲醇淬滅，減壓濃縮，殘餘物用DCM/MeOH=5：1(10mL x 5)打漿，過濾，收集濾液，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物2.65g，收率：62.8%。
LC-MS：m/z 339.15[M+H]+。
步驟7：( S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯]-3-基)胺基甲酸第三丁基(9g)的製備
將(S)-(7,8-二甲氧基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯]-3-基)胺基甲酸第三丁酯(9f)(2.65g，7.84mmol)溶於35mL DMF，加入碳酸銫(3.83g，11.7mmol)，室溫攪拌30min。於0℃加入碘甲烷(1.11g，7.82mmol)，於室溫攪拌2h。加入50mL水，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得黃色油狀標題化合物650mg，收率：23.6%。
LC-MS：m/z 353.16[M+H]+。
步驟8：(S)-3-胺基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9h)的製備
將( S)-(7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯]-3-基)胺基甲酸第三丁基(9g)(650mg，1.85mmol)溶於DCM(10ml)中，向反應液中加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(3mL)，於室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(15mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色半固體標題化合物380mg，收率：81.7%。
LC-MS：m/z 253.27[M+H]+。
步驟9：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9i)的製備
將(S)-3-胺基-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9h)(360mg，1.43mmol)、1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1m)(612mg，2.00mmol)溶於10mL甲醇，加入1mL冰醋酸和2-甲基吡啶硼烷複合物(214mg，2.00mmol)，室溫攪拌2小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：3)，得紅棕色色固體標題化合物400mg，收率：51.6%。
LC-MS：m/z 543.19[M+H]+。
步驟10：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9j)的製備
將(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((7,8-二甲氧基-5-甲基-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮呯-3-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9i)(350mg，0.644mmol)溶於5ml甲苯中，氮氣氛下，於0℃，加入Al(CH3)3甲苯溶液(0.97mL，2mol/L)，於90℃攪拌3小時。加10mL水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺紅色固體標題化合物330mg(粗品)。
LC-MS：m/z 496.29[M+H]+。
步驟11：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羥基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9k)的製備
於室溫，將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二甲氧基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9j)(250mg，0.503mmol)溶於6mL二氯甲烷，於0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，3mL)，於室溫攪拌2小時。於0℃滴加甲醇淬滅，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得紅棕色色固體標題化合物270mg(粗品)。
步驟12：(7S)-7-(2-苄基-3-氯)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2-羧酸乙酯(9)的製備
將(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-7,8-二羥基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮呯-4(5H)-酮(9k)(300mg，0.641mmol)溶於10ml乙腈中，加入碳酸鉀(265mg，1.92mmol)和2,2-二溴乙酸乙酯(234mg，0.960mmol)，於70℃攪拌過夜。加10mL水，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得白色固體狀標題化合物33mg，收率：9.32%。
LC-MS：m/z 553.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.28(m,4H),7.22-7.17(m,2H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=6.7Hz,1H),5.55(dt,J=11.9,7.8Hz,1H),5.43(s,2H),4.82-4.71(m,1H),4.38-4.21(m,3H),4.08-3.96(m,1H),3.66-3.56(m,1H),3.23(d,J=1.8Hz,3H),2.84-2.74(m,1H),2.73-2.62(m,1H),1.29-1.22(m,3H)。
實施例10：(S)-8-(2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2,10-二甲基-7,8-二氫噻唑并[5',4'：3,4]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-9(10H)-酮(10)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0079-57
步驟1：1-(2-氟苄基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10a)的製備
於室溫，將草酸二乙酯鈉鹽(10.0g，47.6mmol)溶於HAc(42.8g，714mmol)和二噁烷(100ml)中，室溫攪拌0.5小時，加入(2-氟苯基)聯胺(10.0g，71.4mmol)，於100℃攪拌2小時。加水淬滅，用EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色半固體狀標題化合物12.5g，收率44.2%。
LC-MS：m/z 265[M+H]+。
步驟2：5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10b)的製備。
將1-(2-氟苄基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10a)(7.50g，28.4mmol)溶於DMF(10.0mL，114mmol)中，於0℃加入POCl3(24ml，228mmol)，於90℃攪拌2小時。將反應液加到冰水中，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘 物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淺棕色油狀標題化合物600mg，收率6.80%。
LC-MS：m/z 311[M+H]+。
步驟3：5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10c)的製備
將氯(甲氧甲基)三苯基磷(4.38g，12.8mmol)溶於THF(15mL)中，於0℃緩慢加入20% EtONa溶液(3.94ml，11.6mmol)，攪拌0.5小時，緩慢加入5-氯-1-(2-氟苄基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10b)(900mg，2.90mmol)的THF(15mL)溶液，於室溫攪拌3小時，將反應液加到冰水中，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得黃色油狀標題化合物600mg，收率55.0%。
LC-MS：m/z 338[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-甲氧乙烯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10c)代替1-苄基-5-氯-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1n)，用N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-甲基-7-硝基苯并[d]噻唑-6-基)-L-絲胺酸甲酯(6b)代替步驟8中的N-(第三丁氧基羰基)-O-(1,3-二甲基-6-硝基-2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(1g)，製得標題化合物10。
LC-MS：m/z 492.14[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.85(d,1H),7.57(s,1H),7.41(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.13-7.08(m,2H),5.73(t,1H),5.41(s,2H),4.87(s,1H), 4.43(t,1H),4.18-4.15(m,1H),3.41(s,3H),3.03-2.98(m,1H),2.86(s,3H),2.82-2.77(m,2H)。
實施例11：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2,2-二氟-9-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0081-58
步驟1：5-溴-2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(11a)的製備
於0℃，將5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(5.00g，21.2mmol)滴加至TFA(50mL)中，於0℃滴加濃HNO3(2.94g，31.8mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液倒入冰水中，EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=6：1)，得黃色油狀標題化合物3.0g，收率50.3%。
LC-MS：m/z 281.9[M+H]+。
步驟2：2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇(11b)的製備
將5-溴-2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(11a)(4.30g，15.3mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(8.53g，22.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.24g，3.06mmol)、KOAc(2.96g，30.3mmol)溶於二噁烷(44ml)中，氮氣氛下，於80℃下攪拌2小時。EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黑色固體標題化合物8.9g(粗品)。
將粗品8.9g溶於DCM(43mL)與MeOH(43mL)中，於0℃下加入雙氧水(8.6mL)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，DCM(50mL×2)萃取，飽和食鹽水洗滌(50mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=100：1)，得棕色固體標題化合物2.5g，收率74.6%。
LC-MS：m/z 218.0[M-H]-。
步驟3：O-(2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(11c)的製備
於室溫，將2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇(11b)(2.40g，11.0mmol)、三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(5.93g,16.4mmol)溶於50mL THF中，氮氣氛下，向反應液中加入PPh3(5.74g，21.9mmol)、DIAD(4.43g，21.9mmol)，室溫攪拌過夜。加入水稀釋，用EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=9：1)，得黃色固體狀標題化合物4.30g，收率69.8%。
LC-MS：m/z 563.2[M+H]+。
步驟4：O-(6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(11d)的製備
於室溫，將O-(2,2-二氟-6-硝基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(11c)(1.50g，2.67mmol)溶於20mL EA中，向反應液中加入含水Pd/C(800mg)，氫氣氛下，室溫攪拌3小時。矽藻土過濾，加EA洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黑色油狀的標題化合物1.6g(粗品)。
LC-MS：m/z 533.2[M+H]+。
步驟5：O-(6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸(11e)的製備
將O-(6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(11d)(1.50g，2.82mmol)溶於THF(15ml)中，加入氫氧化鋰(355mg，8.46mmol)、水(4.2mL)，於80℃攪拌16小時，減壓濃縮，得黑色固體標題化合物2.3g(粗品)。
LC-MS：m/z 519.2[M+H]+。
步驟6：(S)-2,2-二氟-7-(三苯甲基)-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11f)的製備
將O-(6-胺基-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸(11e)(2.20g，4.25mmol)溶於40mL DMF，加入DIEA(1.64g，12.7mmol)、HATU(2.42g，6.37mmol)，於室溫攪拌2小時。加入20mL水，EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=4：1)，得白色固體標題化合物740mg，收率：34.7%。
LC-MS：m/z 501.2[M+H]+。
步驟7：(S)-2,2-二氟-9-甲基-7-(三苯甲基)-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11g)的製備
將(S)-2,2-二氟-7-(三苯甲基)-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11f)(700mg，1.40mmol)溶於DMF(7ml)，加入K2CO3(386mg，2.80mmol)、碘甲烷(199mg，1.40mmol)，於室溫攪拌16小時。加水稀釋，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得白色固體狀標題化合物640mg，收率88.9%。
LC-MS：m/z 515.2[M+H]+。
步驟8：(S)-7-胺基-2,2-二氟-9-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11h)製備
於室溫，(S)-2,2-二氟-9-甲基-7-(三苯甲基)-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11g)(300mg，0.584mmol) 溶於6mL DCM中，向反應液中加入TFA(200mg，1.75mmol)，室溫攪拌2小時。加入冰水4mL淬滅，用DCM(10mL x 3)萃取，用1M NaOH溶液調節pH至弱鹼性，用DCM(10mL x 3)萃取，飽和食鹽水洗滌(4mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得白色固體標題化合物160mg(粗品)。
LC-MS：m/z 273.1[M+H]+。
步驟9：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((2,2-二氟-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11i)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2,2-二氟-9-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11h)(160mg，0.588mmol)、1-苄基-5-氯-4-(2-甲醯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1m)(270mg，0.882mmol)溶於5mL甲醇，向反應液中加入2-甲基吡啶硼烷複合物(94.0mg，0.882mmol)，室溫攪拌16小時。EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=2：1)，得白色固體標題化合物110mg，收率33.5%。
LC-MS：m/z 563.1[M+H]+。
步驟10：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2,2-二氟-9-甲基-6,7-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(11)的製備
於室溫，將(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((2,2-二氟-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5'；4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11i)(90.0mg,0.174mmol)溶於3ml氯仿中，氮氣氛下， 於0℃向反應液中加入Al(CH3)3(0.26mL，2M)，於50℃攪拌16小時。加甲醇淬滅，用DCM萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得白色固體狀標題化合物38.0mg，收率42.3%。
LC-MS：m/z 516.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73(s,1H),7.46(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22-7.16(m,2H),5.55(dd,J=11.8,8.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.85(dd,J=11.9,10.2Hz,1H),4.38(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),4.00(ddd,J=12.3,7.0,5.0Hz,1H),3.63(ddd,J=12.8,8.4,4.8Hz,1H),3.28(s,3H),2.80(ddd,J=15.6,8.4,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J=15.6,7.0,4.8Hz,1H)。
實施例12：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-(第三丁基)-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(12)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0086-59
步驟1：2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺(12a)的製備
於0℃，將2-溴-4-甲氧基苯胺(3.88g，19.3mmol)溶於19.4mL H2SO4中，加入NaNO3(1.80g，21.2mmol)，於0℃攪拌10分鐘，用2M NaOH冰溶液(100mL)淬滅反應，用EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得紅色固體狀標題化合物4.4g，收率92.6%。
LC-MS：m/z 247.0[M+H]+。
步驟2：N-(2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)新戊醯胺(12b)的製備
於室溫，將2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯胺(12a)(4.20g，17.0mmol)溶於42mL DCM中，加入DIEA(6.60g，51.2mmol)。氮氣保護下，於0℃向反應液中加入三甲基乙醯氯(2.46g，20.4mmol)，室溫攪拌16小時。加水淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物6.1g(粗品)。
LC-MS：m/z 331.0[M+H]+。
步驟3：2-(第三丁基)-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噁唑(12c)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)新戊醯胺(12b)(5.75g,17.4mmol)溶於DMF(60mL)中，加入Cs2CO3(11.3g，34.8mmol)、CuI(166mg，0.871mmol)、二聯吡啶(272mg，1.74mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加入水淬滅，EA萃取(500mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得淡黃色固體標題化合物2.3g，兩步收率54.1%。
LC-MS：m/z 251.1[M+H]+。
步驟4：2-(第三丁基)-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(12d)的製備
將2-(第三丁基)-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噁唑(12c)(2.28g，9.12mmol)溶於DCM(23ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(1M)(18.2mL，18.2mmol)，於0℃攪拌0.5小時。將反應液滴加到冰水中淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得淡黃色固體標題化合物1.98g，收率92%。
LC-MS：m/z 237.1[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-(第三丁基)-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(12d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物12。
LC-MS：m/z 533.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(s,1H),7.67(s,1H),7.39-7.27(m,3H),7.24-7.14(m,2H),5.57(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.84(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),4.34(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),4.04(ddd,J=12.0,6.9,5.2Hz,1H),3.64(ddd,J=12.8,8.4,4.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.81(ddd,J=15.2,8.6,5.2Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),1.44(s,9H)。
實施例13：(S)-8-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-3,10-二甲基-3,7,8,10-四氫-9H-咪唑并[4',5'：3,4]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-9-酮(13)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0088-60
Figure 111118104-A0202-12-0089-61
步驟1：4-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2-二胺(13a)的製備
將4-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺(2.50g，13.7mmol)溶於35mL EtOH中，加入含水鈀炭(146mg)，氫氣氛下，50℃攪拌2小時。過濾，乙醇洗滌濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=20：1-10：1)，得紅棕色固體的標題化合物2.00g，收率：99%。
LC-MS：m/z 153[M+H]+。
步驟2：5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(13b)的製備
於室溫，將4-甲氧基-N 1-甲基苯-1,2-二胺(13a)(1.90g，12.5mmol)溶於甲酸(30mL)，於封管100℃攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1-1：1)，得棕色固體的標題化合物2.10g(粗品)。
LC-MS：m/z 163[M+H]+。
步驟3：5-甲氧基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(13c)的製備
於室溫，將5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(13b)溶於10ml濃硝酸和10ml TFA中，於0℃加入濃硫酸(0.5mL)，於50℃攪拌2小時。反應液倒入冰水中，飽和碳酸氫鈉溶液調PH至8，EA萃取(50mL x 3)，減壓濃 縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=20：1-10：1)，得黃色固體的標題化合物3.20g，收率：86.4%。
LC-MS：m/z 208[M+H]+。
步驟4：1-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-5-羥基(13d)的製備
於室溫，將5-甲氧基-1-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑(13c)(4.70g，22.7mmol)溶於50ml氫溴酸中，於封管100℃攪拌過夜，飽和碳酸氫鈉溶液調PH至8，DCM洗滌水相(50mL x 3)，水相減壓濃縮，DCM：MeOH=10：1洗濾餅，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=20：1-10：1)，得淡黃色固體的標題化合物5.00g(粗品)。
LC-MS：m/z 194[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用1-甲基-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-5-羥基(13d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物13。
LC-MS：m/z 491[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(s,1H),7.53(d,1H),7.34-7.27(m,3H),7.21-7.17(m,3H),5.58(dd,1H),5.42(s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.34(dd,1H),4.24-4.06(m,1H),3.84(s,3H),3.75-3.60(m,1H),3.52(s,3H),2.86-2.81(m,1H),2.80-2.65(m,1H)。
實施例14：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0091-62
步驟1：6-氟-5-硝基-1H-吲唑(14a)的製備
於0℃，將6-氟-1H-吲唑(10.0g，73.5mmol)溶於濃H2SO4(100ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入NaNO3(7.40g，87.6mmol)，於0℃攪拌1小時。於0℃加水(500mL)淬滅，EA萃取(300mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(600mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=2：1)，得淡黃色固體標題化合物3.4g，收率25.7%。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
步驟2：6-氟-5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(14b)的製備
將6-氟-5-硝基-1H-吲唑(14a)(3.10g，17.1mmol)溶於THF(30mL)中，於0℃加入NaH(1.03g，25.7mmol)，氮氣氛下，於0℃攪拌0.5小時，於0℃向反應液中滴加SEM-Cl(3.41g，20.5mmol)，室溫攪拌過夜，加水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物3.81g，收率70.8%。
LC-MS：m/z 312[M+H]+。
步驟3：5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(14c)的製備
於室溫，將(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(659mg，3.22mmol)溶於DMF(10ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加NaH(258mg，6.44mmol)，於0℃攪拌0.5小時，分批加入6-氟-5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(14b)(500mg，1.61mmol)，室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物210mg，收率42.1%。
LC-MS：m/z 310[M+H]+。
步驟4：O-(5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(14d)的製備
於室溫，將5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-醇(14c)(230mg，0.744mmol)，三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(403mg,1.16mmol)溶於4mL THF中，氮氣氛下，加入PPh3(390mg，1.48mmol)、DIAD (300mg，1.48mmol)，室溫攪拌過夜。加水(20mL)淬滅，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色半固體狀標題化合物800mg(粗品)。
LC-MS：m/z 653[M+H]+。
步驟5：O-(5-胺基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(14e)製備
於室溫，將O-(5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(500mg，0.765mmol)溶於10mL甲醇中，向反應液中加入含水Pd/C(250mg)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物460mg(粗品)。
LC-MS：m/z 623[M+H]+。
步驟6：O-(5-胺基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸(14f)的製備
將O-(5-胺基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(14e)(200mg，0.320mmol)溶於EtOH(3ml)中，加入氫氧化鋰(21.0mg，0.963mmol)、水(0.5mL)，於80℃攪拌2小時，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物320mg(粗品)。
LC-MS：m/z 609[M+H]+。
步驟7：(S)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-(三苯甲基胺基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-(5H)-酮(14g)的製備
將O-(5-胺基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸(1.00g，1.64mmol)溶於10mL DMF，加入DIEA(367mg，2.47mmol)和HATU(937mg，2.47mmol)，於室溫攪拌1小時。加入10mL水，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺黃色固體的標題化合物560mg，收率：58.7%。
LC-MS：m/z 591[M+H]+。
步驟8：(S)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-(三苯甲基胺基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14h)的製備
將(S)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-(三苯甲基胺基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-(5H)-酮(14g)(600mg，1.02mmol)溶於DMF(10ml)，加入Cs2CO3(663mg，2.04mmol)、碘甲烷(217mg，1.53mmol)，於室溫攪拌2小時。加20mL水稀釋，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色油狀標題化合物540mg，收率87.2%。
LC-MS：m/z 605[M+H]+。
步驟9：(S)-7-胺基-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14i)的製備
於室溫，將(S)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7-(三苯甲基胺基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(310mg，0.513mmol)溶於5mL DCM中，向反應液中加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(0.4ml)， 室溫攪拌2小時。加入50mL飽和NaHCO3溶液，用DCM萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物140mg(粗品)。
LC-MS：m/z 363[M+H]+。
步驟10：(S)-1-苄基-5-氯-4-(2-((5-甲基-6-側氧-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-7-基)胺基)乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(14j)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14i)(120mg，0.330mmol)、1-苄基-5-氯-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1m)(122mg，0.398mmol)溶於3mL甲醇，向反應液中加入2-甲基吡啶硼烷(53.0mg，0.496mmol)，室溫攪拌1小時。加入5mL飽和NaHCO3溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得淡黃色油體狀標題化合物140mg，收率65.1%。
LC-MS：m/z 653[M+H]+。
步驟11：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14k)的製備
於室溫，將化合物14j(110mg，0.168mmol)溶於3ml氯仿中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入Al(CH3)3溶液(0.253ml，2M)，於50℃攪拌3小時。加飽和碳酸氫鈉溶液(1mL)淬滅，攪拌半小時，過濾，用DCM(20 mL x 3)洗滌濾餅，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得類白色固體狀標題化合物粗品100mg。
LC-MS：m/z 607[M+H]+。
步驟12：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14)的製備
於室溫，將(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-5-甲基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1,5,7,8-四氫-6H-[1,4]氧氮呯并[3,2-f]吲唑-6-酮(14k)(110mg，0.181mmol)溶於4mol/L鹽酸二噁烷溶液(3ml)中，氮氣氛下，於25℃攪拌12小時，減壓濃縮，加胺水(6mL)繼續攪拌2小時，減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸)，得類白色固體狀標題化合物15mg，收率17.4%。
LC-MS：m/z 476.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.18(s,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.40-7.25(m,4H),7.18(d,J=7.0Hz,2H),5.59(dd,J=11.9,7.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.86-4.76(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.05(dt,J=12.1,5.6Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.36(s,3H),2.87-2.75(m,1H),2.74-2.64(m,1H)。
實施例15：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0096-63
 15
Figure 111118104-A0202-12-0097-64
步驟1：N-(2-溴-5-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(15a)的製備
於室溫，將2-溴-5-甲氧基苯胺(5.00g，25.0mmol)溶於100ml DCM中，加入DIEA(9.60g，75.0mmol)，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入環丙基醯氯(3.10g，29.8mmol)，室溫攪拌2小時。加水淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得無色透明液體的標題化合物6.3g，收率94.2%。
LC-MS：m/z 270[M+H]+。
步驟2：2-環丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑(15b)的製備
將N-(2-溴-5-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(15a)(5.00g，1.86mmol)溶於DMF(100mL)中，加入Cs2CO3(12.1g，37.2mmol)、CuI(180mg，0.930mmol)、二聯吡啶(290mg，1.86mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加入水淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物2.4g，收率75.1%。
LC-MS：m/z 190[M+H]+。
步驟3：2-環丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噁唑(15c)的製備
將2-環丙基-5-甲氧基苯并[d]噁唑(15b)(2.50g，13.2mmol)溶於TFA(24ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加濃HNO3(8mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.5g，收率49.6%。
LC-MS：m/z 234[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(15d)的製備
將2-環丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噁唑(15c)(3.20g，13.6mmol)溶於DCM(50ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3溶液(27.2mL，1M)，於0℃攪拌2小時。於0℃加甲醇淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.8g，收率60.0%。
LC-MS：m/z 220[M+H]+。
步驟5：O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(15e)的製備
於室溫，將2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(15d)(2.30g，10.4mmol)，三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(5.66g，15.7mmol)溶於50mL THF中，氮氣氛下，向反應液中加入PPh3(5.47g，20.9mmol)、DIAD(4.20g，20.9mmol)，室溫攪拌過夜。加水稀釋，用EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層 析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得黃色半固體狀標題化合物7.8g(粗品)。
LC-MS：m/z 564[M+H]+。
步驟6：O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(15f)製備
於室溫，將O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(15e)(7.50g，13.3mmol)溶於100mL DCM中，向反應液中加入鹽酸二噁烷(13.3ml)，室溫攪拌3小時。減壓濃縮，PE：EA=5：1打漿，過濾，收集濾餅，得淺黃色固體標題化合物3.65g，收率65.4%。
LC-MS：m/z 322[M+H]+。
步驟7：N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(15g)的製備
於室溫，將O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(15f)(2.25g，7.00mmol)溶於DCM(30ml)中，向反應液中加入DIEA(2.70g，20.7mmol)、Boc2O(2.26g，10.9mmol)，於室溫攪拌過夜。加水稀釋，DCM萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=2：1)，得黃色油狀標題化合物1.6g，收率53.2%。
LC-MS：m/z 422[M+H]+。
步驟8：O-(6-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(15h)的製備
於室溫，將N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-基)-L-絲胺酸甲酯(15g)(1.50g，3.05mmol)溶於20mL甲醇中，向反應液中加入含水Pd/C(1.00g)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，加MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物1.6g(粗品)。
LC-MS：m/z 392[M+H]+。
步驟9：O-(6-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(15i)的製備
將O-(6-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸甲酯(15h)(1.60g，4.08mmol)溶於THF(30ml)中，加入氫氧化鋰(141mg，6.12mmol)、水(5mL)，於室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮，得黑色油狀標題化合物1.9g(粗品)。
LC-MS：m/z 378[M+H]+。
步驟10：(S)-(2-環丙基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15j)的製備
將O-(6-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-5-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(15i)(1.80g，4.76mmol)溶於30mL DMF，加入DIEA(1.84g，14.3mmol)和HATU(4.54g，12.8mmol)，於室溫攪拌1小時。加入20mL水，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-1：1)，得淺黃色固體的標題化合物360mg，收率：26.2%。
LC-MS：m/z 360[M+H]+。
步驟11：(S)-(2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15k)的製備
將(S)-(2-環丙基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15j)(300mg，0.830mmol)溶於DMF(10ml)，加入Cs2CO3(408mg，1.25mmol)、碘甲烷(139mg，0.996mmol)，於室溫攪拌2小時。加水稀釋，EA萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色油狀標題化合物260mg，收率83.8%。
LC-MS：m/z 374[M+H]+。
步驟12：(S)-7-胺基-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15l)的製備
於室溫，將(S)-(2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基甲酸第三丁酯(15k)(200mg，0.536mmol)溶於2mL DCM中，向反應液中加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(4ml)，室溫攪拌2小時。加入10mL飽和NaHCO3溶液，用DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 274[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用(S)-7-胺基-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15l)代替步驟11中的(S)-7-胺基-1,3,9三甲基-3,6,7,9四氫-1H-咪唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-2,8-二酮(1k)，製得標題化合物15。
LC-MS：m/z 518.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.49(s,1H),7.37-7.29(m,3H),7.21-7.16(m,2H),5.55(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.82(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.33(dd,J=10.1,8.1Hz,1H),4.03(ddd,J=12.3,7.0,5.1Hz,1H),3.64(ddd,J=12.8,8.5,4.8Hz,1H),3.38(s,3H),2.80(ddd,J=15.5,8.5,5.0Hz,1H),2.75-2.62(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.25-1.19(m,4H)。
實施例16：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-(第三-丁基)-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(16)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0102-65
步驟1：N-(2-溴-5-甲氧基苯基)新戊醯胺(16a)的製備
於室溫，將2-溴-5-甲氧基苯胺(5.00g，25.0mmol)溶於100ml DCM中，加入DIEA(9.60g，75.0mmol)，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入三甲基乙醯氯(3.58g，29.8mmol)，室溫攪拌2小時。加水淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得無色透明油狀的標題化合物6.1g，收率85.9%。
LC-MS：m/z 286[M+H]+。
步驟2：2-(第三丁基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(16b)的製備
將N-(2-溴-5-甲氧基苯基)新戊醯胺(16a)(5.00g，17.5mmol)溶於DMF(100mL)中，加入Cs2CO3(11.4g，35.1mmol)、CuI(333mg，1.75mmol)、二聯吡啶(546mg，3.50mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加入水淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物2.1g，收率58.3%。
LC-MS：m/z 206[M+H]+。
步驟3：2-(第三丁基)-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噁唑(16c)的製備
將2-(第三丁基)-5-甲氧基苯并[d]噁唑(16b)(2.00g，9.71mmol)溶於TFA(20ml)中，氮氣氛下，於0℃滴加濃HNO3(7mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.3g，收率54.2%。
LC-MS：m/z 251[M+H]+。
步驟4：2-(第三丁基)-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(16d)的製備
將2-(第三丁基)-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噁唑(16c)(1.20g，4.78mmol)溶於DCM(50ml)中，氮氣氛下，於0℃滴加BBr3(9.6mL，1M)， 於0℃攪拌2小時。於0℃加甲醇淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物840mg，收率86%。
LC-MS：m/z 237[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(16d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物16。
LC-MS：m/z 534.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.22-7.15(m,2H),5.56(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.83(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.33(dd,J=10.1,8.1Hz,1H),4.04(dt,J=12.3,5.9Hz,1H),3.65(ddd,J=12.8,8.4,4.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.81(ddd,J=13.8,8.5,5.1Hz,1H),2.68(ddd,J=15.6,6.9,4.8Hz,1H),1.45(s,9H)。
實施例17：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5,10-二甲基-7,8-二氫噁唑[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(17)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0104-66
Figure 111118104-A0202-12-0105-67
步驟1：2-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-硝基苯(17a)的製備
將1-溴-3-甲氧基-2-甲基苯(15.00g，75.0mmol)溶於TFA(150ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加HNO3(50mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水淬滅，EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品10.6g。
LC-MS：m/z 246[M+H]+。
步驟2：2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯胺(17b)的製備
將2-溴-4-甲氧基-3-甲基-1-硝基苯(17a)(10.0g，0.0408mmol)溶於THF/H2O(100mL/100mL)中，加入NH4Cl(11.1g，0.204mmol)，於0℃加入鋅粉(13.3g，0.204mmol)，於室溫攪拌過夜。加入水(200mL)淬滅，EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物8.2g，收率77%。
LC-MS：m/z 216[M+H]+。
步驟3：N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷甲醯胺(17c)的製備
於室溫，將2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯胺(17b)(5.00g，23.1mmol)溶於100ml DCM中，加入DIEA(8.95g，69.4mmol)。氮氣氛下，於0℃向反應液中加入環丙基乙醯氯(3.61g，34.7mmol)，室溫攪拌2小時。加水(100 mL)淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得白色固體的標題化合物5.6g，收率85.9%。
LC-MS：m/z 284[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噁唑(17d)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷甲醯胺(17c)(5.20g，18.3mmol)溶於DMF(100mL)中，加入Cs2CO3(11.9g，36.6mmol)、CuI(340mg，1.83mmol)、二聯吡啶(570mg，3.66mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加入水(200mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.8g，收率48.6%。
LC-MS：m/z 204[M+H]+。
步驟5：2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑(17e)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噁唑(17d)(1.50g，7.39mmol)溶於TFA(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中去滴加HNO3(5mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.1g，收率61.1% LC-MS：m/z 249[M+H]+。
步驟6：2-環丙基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(17f)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑(17e)(1.00g，4.03mmol)溶於DCM(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(8.1mL，1M)，於0℃攪拌2小時，於0℃加甲醇淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物720mg，收率76.6%。
LC-MS：m/z 235[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-環丙基-6-硝基苯并[d]噁唑-5-醇(17e)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物17。
LC-MS：m/z 532.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.62(s,1H),7.42-7.27(m,3H),7.27-7.11(m,2H),5.58-5.48(m,1H),5.42(s,2H),4.83(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.36(dd,J=10.1,8.1Hz,1H),4.04(ddd,J=12.4,7.2,5.1Hz,1H),3.64(ddd,J=12.8,8.4,4.7Hz,1H),3.33(s,3H),2.81(ddd,J=15.4,8.3,4.9Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),2.40(s,3H),2.35-2.24(m,1H),1.27-1.10(m,4H)。
實施例18：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5,10-二甲基-7,8-二氫噻唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(18)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0107-69
 18
Figure 111118104-A0202-12-0108-68
步驟1：N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷硫代醯胺(18a)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷甲醯胺(3.20g，11.3mmol)溶於甲苯(50ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入勞森試劑(9.13g，22.6mmol)，於80℃攪拌2小時。於室溫過濾，用甲苯(10mL x 3)洗滌濾餅，合併有機相，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物2.8g，收率82%。
LC-MS：m/z 300[M+H]+。
步驟2：2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噻唑(18b)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷硫代醯胺(18a)(2.50g，8.36mmol)溶於DMF(30mL)中，加入Cs2CO3(5.45g，16.7mmol)、CuI(79.4mg，0.418mmol)、二聯吡啶(130mg，0.836mmol)，氮氣氛下，於25℃攪拌過夜。加入水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.23g，收率68.2%。
LC-MS：m/z 220[M+H]+。
步驟3：2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(18c)的製備
於室溫，將2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噻唑(18b)(1.10g，5.02mmol)
溶於TFA(9ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加HNO3(3mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物800mg，收率61.1%。
LC-MS：m/z 265[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑-6-醇(18d)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑(18c)(700mg，2.65mmol)溶於DCM(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(10.6mL，1M)，於0℃攪拌0.5小時。於0℃加甲醇(40mL)淬滅，DCM萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物210mg，收率32.8%。
LC-MS：m/z 251[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-環丙基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噻唑-6-醇(18d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物18。
LC-MS：m/z 548.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.44-7.24(m,3H),7.23-7.15(m,2H),5.54(dd,J=11.9,8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.85(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.38(dd,J=10.0,8.0Hz,1H),4.04(ddd,J=12.4,7.1,5.0Hz,1H),3.64(ddd,J=12.8,8.3,4.8Hz,1H),3.36(s,3H),2.81(ddd,J=15.4,8.4,5.0Hz,1H),2.68(ddd,J=15.6,7.2,4.9Hz,1H),2.55(dt,J=6.7,4.1Hz,1H),2.44(s,3H),1.25(dt,J=7.6,3.0Hz,2H),1.15(dt,J=4.7,3.1Hz,2H)。
實施例19：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-(第三-丁基)-5,10-二甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(19)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0110-70
步驟1：N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)新戊醯胺(19a)的製備
於室溫，將2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯胺(17b)(7.40g，34.4mmol)溶於100ml DCM中，加入DIEA(13.0g，103mmol)，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入新戊醯氯(6.19g，51.6mmol)，室溫攪拌2小時。加水(100mL)淬滅，用DCM萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=4：1)，得白色固體的標題化合物7.9g，收率78.6%。
LC-MS：m/z 300[M+H]+。
步驟2：2-第三丁基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噁唑(19b)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基-3-甲基苯基)新戊醯胺(19a)(1.00g，3.30mmol)溶於DMF(10mL)中，加入Cs2CO3(2.18g，6.68mmol)、CuI(30.0mg，0.165mmol)、二聯吡啶(50.0mg，0.330mmol)，氮氣氛下，於120℃攪拌過夜。加水(20mL)淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(40mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物550mg，收率75.3%。
LC-MS：m/z 220[M+H]+。
步驟3：2-第三丁基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑(19c)的製備
將2-第三丁基-6-甲氧基-7-甲基苯并[d]噁唑(19b)(1.50g，6.85mmol)溶於TFA(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加濃HNO3(5mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物900mg，收率51.1%。
LC-MS：m/z 265[M+H]+。
步驟4：2-第三丁基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(19d)的製備
將2-第三丁基-6-甲氧基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑(19c)(1.00g，3.79mmol)溶於DCM(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(7.6mL，1M)，於0℃攪拌2小時。於0℃加甲醇淬滅，DCM萃取(60mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物640mg，收率67.3% LC-MS：m/z 251[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-第三丁基-7-甲基-5-硝基苯并[d]噁唑-6-醇(19d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物19。
LC-MS：m/z 548.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.71(s,1H),7.39-7.28(m,3H),7.23-7.13(m,2H),5.54(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.83(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.38(dd,J=10.1,8.1Hz,1H),4.05(ddd,J=12.4,7.1,5.1Hz,1H),3.64(ddd,J=12.8,8.5,4.7Hz,1H),3.34(s,3H),2.81(ddd,J=15.3,8.3,5.0Hz,1H),2.68(ddd,J=15.6,7.0,4.7Hz,1H),2.42(s,3H),1.45(s,9H)。
實施例20：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噻唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(20)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0112-71
Figure 111118104-A0202-12-0113-72
步驟1：N-(2-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷硫代醯胺(20a)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(7a)(6.10g，22.6mmol)溶於甲苯(100ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入勞森試劑(18.4g，45.3mmol)，於80℃攪拌2小時。於室溫過濾，用甲苯(20mL x 3)洗滌濾餅，合併有機相，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物5.8g，收率81.4%。
LC-MS：m/z 286[M+H]+。
步驟2：2-環丙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑(20b)的製備
將N-(2-溴-4-甲氧基苯基)環丙烷硫代醯胺(20a)(5.40g，18.9mmol)溶於DMF(60mL)中，加入Cs2CO3(12.4g，37.9mmol)、CuI(180mg，0.945mmol)、二聯吡啶(295mg，1.89mmol)，氮氣氛下，於25℃攪拌過夜。加入水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物3.20g，收率82.1%。
LC-MS：m/z 206[M+H]+。
步驟3：2-環丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噻唑(20c)的製備
於室溫，將2-環丙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑(20b)(3.20g，15.6mmol)溶於TFA(30ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加濃HNO3(10 mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(50mL)淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物800mg，收率20.5%。
LC-MS：m/z 251[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-5-硝基苯并[d]噻唑-6-醇(20d)的製備
將2-環丙基-6-甲氧基-5-硝基苯并[d]噻唑(20c)(700mg，2.80mmol)溶於DCM(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3(11.2mL，1M)，於0℃攪拌0.5小時。於0℃加水(40mL)淬滅，DCM萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物420mg，收率63.3%。
LC-MS：m/z 237[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-環丙基-5-硝基苯并[d]噻唑-6-醇(20d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物20。
LC-MS：m/z 534.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.43-7.27(m,3H),7.19(dd,J=6.9,1.8Hz,2H),5.58(dd,J=11.9,7.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.85(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),4.34(dd,J=10.1,7.9Hz,1H),4.04(ddd,J=12.2,6.9,5.0Hz,1H),3.64(ddd,J=12.9,8.6,4.8Hz,1H),3.37(s,3H),2.81(ddd,J=15.5,8.6,5.0 Hz,1H),2.68(ddd,J=15.7,7.0,4.8Hz,1H),2.61-2.57(m,1H),1.24(dt,J=8.0,3.3Hz,2H),1.19-1.10(m,2H)。
實施例21：(S)-7-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噻唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(21)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0115-73
步驟1：N-(2-溴-5-甲氧基苯基)環丙烷硫代醯胺(21a)的製備
將N-(2-溴-5-甲氧基苯基)環丙烷甲醯胺(15a)(6.10g，22.6mmol)溶於甲苯(100ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入勞森試劑(18.4g，45.3mmol)，於80℃攪拌2小時。於室溫過濾，用甲苯(20mL x 3)洗滌濾餅，合併有機相，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物5.8g，收率81.4%。
LC-MS：m/z 286[M+H]+。
步驟2：2-環丙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑(21b)的製備
將N-(2-溴-5-甲氧基苯基)環丙烷硫代醯胺(21a)(5.40g，18.9mmol)溶於DMF(60mL)中，加入Cs2CO3(12.4g，37.9mmol)、CuI(180 mg，0.945mmol)、二聯吡啶(295mg，1.89mmol)，氮氣氛下，於25℃攪拌過夜。加入水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物3.20g，收率82.1%。
LC-MS：m/z 206[M+H]+。
步驟3：2-環丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噻唑(21c)的製備
於室溫，將2-環丙基-5-甲氧基苯并[d]噻唑(21b)(3.20g，15.6mmol)溶於TFA(30ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加濃HNO3(10mL)，於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(50mL)淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物800mg，收率20.5%。
LC-MS：m/z 251[M+H]+。
步驟4：2-環丙基-6-硝基苯并[d]噻唑-5-醇(21d)的製備
將2-環丙基-5-甲氧基-6-硝基苯并[d]噻唑(21c)(700mg，2.80mmol)溶於DCM(15ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加BBr3溶液(11.2mL，1M)，於0℃攪拌0.5小時。於0℃加水(40mL)淬滅，DCM萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(80mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物420mg，收率63.3%。
LC-MS：m/z 237[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用2-環丙基-6-硝基苯并[d]噻唑-5-醇(21d)代替步驟5中的5-羥基-1,3-二甲基-6-硝基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1d)，製得標題化合物21。
LC-MS：m/z 534.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.39-7.25(m,3H),7.22-7.15(m,2H),5.56(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.85(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),4.36(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),4.03(ddd,J=12.2,7.0,5.0Hz,1H),3.65(ddd,J=12.8,8.5,4.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.81(ddd,J=15.4,8.5,5.0Hz,1H),2.74-2.64(m,1H),2.54(s,1H),1.30-1.21(m,2H),1.15(tq,J=6.9,4.7Hz,2H)。
實施例22：(S)-7-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(22)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0117-74
步驟1：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(22a)的製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7l)(80.0mg，0.310mmol)、5-氯-1-(2-氟苄基)- 4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10d)(145mg，0.450mmol)、鈦酸四乙酯(106mg，0.470mmol)溶於THF(8mL)，室溫攪拌1小時，加入甲醇(4mL)、氰基硼氫化鈉(38.9mg，0.620mmol)，室溫攪拌5小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物20.0mg，收率11.1%。
LC-MS：m/z 582[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(22)的製備
於0℃，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(22a)(20.0mg，0.0340mmol)溶於1ml氯仿中，氮氣氛下，向反應液中加入Al(CH3)3(0.09ml，2M)，於50℃攪拌3小時。加水淬滅，用EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物15mg，收率55.5%。
LC-MS：m/z 536.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.39-7.37(m,1H),7.25-7.12(m,3H),5.57-5.52(m,1H),5.47(s,2H),4.86-4.80(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.03(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.34(s,3H),2.77-2.71(m,2H),2.29-2.21(m,1H),1.23-1.14(m,4H)。
實施例23：(S)-7-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(23)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0119-75
步驟1：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(23a)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15l)(92.0mg，0.360mmol)、5-氯-1-(2-氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10d)(127mg，0.390mmol)、鈦酸四乙酯(123mg，0.540mmol)溶於THF(5mL)，室溫攪拌2小時，加入甲醇(2.5mL)、氰基硼氫化鈉(45.2mg，0.720mmol)，室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法 分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物120mg，收率52.4%。
LC-MS：m/z 582[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(3-氯-2-(2-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(23)的製備
於0℃，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(23a)(100mg，0.170mmol)溶於1ml氯仿中，氮氣氛下，向反應液中加入Al(CH3)3(0.27ml，2M)，於50℃攪拌2小時。加水淬滅，用EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物30.0mg，收率27.3%。
LC-MS：m/z 536.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.49(s,1H),7.36(s,1H),7.23-7.10(m,3H),5.57-5.52(m,1H),5.47(s,2H),4.84-4.79(m,1H),4.35-4.30(dd,J=10.0,8.2Hz,1H),4.04-4.00(dt,J=12.2,5.9Hz,1H),3.67-3.61(m,1H),3.34(s,3H),2.78-2.77(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.33-2.26(ddd,J=13.0,8.2,4.9Hz,1H),1.22-1.13(m,4H)。
實施例24：(S)-7-(3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(24)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0121-76
步驟1：(E)-2-(3,5-二氟苯亞甲基)聯胺-1-羧酸第三丁酯(24a)的製備
於室溫，將3,5-二氟苯甲醛(10.0g，70.4mmol)溶於DCM(100ml)中，加入聯胺羧酸第三丁酯(9.29g，70.4mmol)，於室溫攪拌過夜。減壓濃縮，得類白色固體狀標題化合物18.0g，收率98.5%。
LC-MS：m/z 257[M+H]+。
步驟2：2-(3,5-二氟苯甲基)聯胺-1-羧酸第三丁酯(24b)的製備
將(E)-2-(3,5-二氟苯亞甲基)聯胺-1-羧酸第三丁酯(24a)(5.00g，19.5mmol)溶於EtOH(30mL)中，於室溫加入含水Pd/C(2.07g)，氫氣氛 下，於50℃攪拌過夜。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得類白色固體狀標題化合物4.90g，收率97.4%。
LC-MS：m/z 259[M+H]+。
步驟3：(3,5-二氟苯甲基)聯胺(24c)的製備
將2-(3,5-二氟苯甲基)聯胺-1-羧酸第三丁酯(24b)(5.00g，19.4mmol)溶於MeOH(25mL)中，於室溫加入濃鹽酸(8ml)，於40℃攪拌過夜。飽和碳酸氫鈉溶液調PH至10，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=5：1)，得黃色油狀標題化合物1.60g，收率53.3%。
步驟4：1-(3,5-二氟苯甲基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24d)的製備
於室溫，將草酸二乙酯鈉鹽(8.77g，41.8mmol)溶於HAc(34.2g，570mmol)和二噁烷(180ml)中，室溫攪拌0.5小時，加入(3,5-二氟苯甲基)聯胺(24c)(6.00g，38.0mmol)，於100℃攪拌2小時。加水淬滅，用EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色半固體狀標題化合物5.50g，收率51.4%。
LC-MS：m/z 283[M+H]+。
步驟5：5-氯-1-(3,5-二氟苯甲基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24e)的製備
將1-(3,5-二氟苯甲基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24d)(1.00g，3.55mmol)溶於DMF(2.8mL，28.4mmol)中，於0℃加入POCl3(5.6ml，56.8mmol)，於90℃攪拌過夜。將反應液倒入冰水中，飽和碳酸氫鈉調節PH至10，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得黃色半固體狀標題化合物590mg，收率：50.6%。
LC-MS：m/z 329[M+H]+。
步驟6：(E)-5-氯-1-(3,5-二氟苯甲基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24f)的製備
將氯(甲氧甲基)三苯基磷(1.38g，4.02mmol)溶於THF(5mL)中，於0℃加入t-BuOK(408mg，3.64mmol)的THF溶液(2mL)，攪拌0.5小時。緩慢加入5-氯-1-(3,5-二氟苯甲基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24e)(300mg，0.910mmol)的THF溶液(2mL)，於室溫攪拌過夜。將反應液加到冰水中，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色油狀標題化合物350mg，收率67.1%。
LC-MS：m/z 357[M+H]+。
步驟7：5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24g)的製備
將(E)-5-氯-1-(3,5-二氟苯甲基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24f)(350mg，0.980mmol)溶於THF(5ml)中，滴加鹽酸(6M)(8.2mL，49.2mmol)，於60℃攪拌1小時。於0℃，用2mol/L的NaOH溶液 調節PH至10，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物409mg(粗品)。
LC-MS：m/z 343[M+H]+。
步驟8：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24h)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7l)(138mg，0.530mmol)、5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24g)(200mg，0.580mmol)、鈦酸四乙酯(181mg，0.800mmol)溶於THF(10mL)，室溫攪拌0.5小時，加入甲醇(5mL)、氰基硼氫化鈉(66.6mg，1.06mmol)，室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物200mg，收率63.1%。
LC-MS：m/z 600[M+H]+。
步驟9：(S)-7-(3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(24)的製備
於0℃，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(3,5-二氟苯甲基)-1H-吡 唑-3-羧酸乙酯(24h)(180mg，0.300mmol)溶於2ml氯仿中，氮氣氛下，向反應液中加入Al(CH3)3(0.45ml，2M)，於50℃攪拌3小時。加水淬滅，用EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物61.3mg，收率：37.3%。
LC-MS：m/z 554[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.21(tt,J=9.4,2.3Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),5.59-5.54(dd,J=11.9,8.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.87-4.82(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.35(s,3H),2.80(ddd,J=13.7,8.6,5.0Hz,1H),2.73-2.66(dt,J=11.6,4.9Hz,1H),2.33-2.26(ddd,J=12.9,8.2,5.0Hz,1H),1.23-1.13(m,4H)。
實施例25：(S)-7-(3-氯-2-(4-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(25)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0125-77
步驟1：1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25a)的製備
於室溫，將草酸二乙酯鈉鹽(6.56g，31.2mmol)溶於HAc(10mL)和二噁烷(80ml)中，室溫攪拌0.5小時，加入(4-氟苄基)肼鹽酸鹽(5.00g，28.4mmol)，於100℃攪拌2小時。加水淬滅，用EA萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色半固體狀標題化合物3.49g，收率46.1%。
LC-MS：m/z 265[M+H]+。
步驟2：5-氯-1-(4-氟苄基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25b)的製備
將1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25a)(3.00g，11.4mmol)溶於DMF(9mL)中，於0℃加入POCl3(18ml)，於90℃攪拌過夜。將反應液加到冰水中，飽和碳酸氫鈉調節PH至10，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得黃色半固體狀標題化合物1.7g，收率48.1%。
LC-MS：m/z 311[M+H]+。
步驟3：5-氯-1-(4-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(25c)的製備
將氯(甲氧甲基)三苯基磷(7.30g，21.3mmol)溶於THF(20mL)中，於0℃加入t-BuOK(2.17g，19.4mmol)的THF溶液(5mL)，攪拌0.5小時。緩慢加入5-氯-1-(4-氟苄基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25b)(1.50g， 4.84mmol)的THF溶液(5mL)，於室溫攪拌過夜。將反應液加到冰水中，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色油狀標題化合物500mg，收率：30.4%。
LC-MS：m/z 339[M+H]+。
步驟4：5-氯-1-(4-氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25d)的製備
將(E)-5-氯-1-(4-氟苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(25c)(500mg，1.48mmol)溶於THF(5ml)中，滴加鹽酸(8mL，6M)，於60℃攪拌1小時。於0℃，用2mol/L的NaOH溶液調PH至10，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物600mg(粗品)。
LC-MS：m/z 325[M+H]+。
步驟5：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(25e)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(7l)(92.0mg，0.360mmol)、5-氯-1-(4-氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25d)(127mg，0.390mmol)、鈦酸四乙酯(123mg，0.540mmol)溶於THF(5mL)，室溫攪拌2小時，加入甲醇(2.5mL)、氰基硼氫化鈉(45.2mg，0.720mmol)，室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 2)，無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物120mg，收率52.4%。
LC-MS：m/z 582[M+H]+。
步驟6：(S)-7-(3-氯-2-(4-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-5-甲基-7,8-二氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-6(5H)-酮(25)的製備
於0℃，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-5-甲基-6-側氧-5,6,7,8-四氫噁唑并[4',5'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(25e)(60.0mg，0.103mmol)溶於2ml氯仿中，氮氣氛下，向反應液中加入Al(CH3)3(0.15ml,2M)，於50℃攪拌2小時。加水淬滅，用EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物59.0mg，收率91.6%。
LC-MS：m/z 536.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.26-7.16(m,4H),5.56(dd,J=11.9,8.0,1H),5.42(s,2H),4.84(dd,J=11.7,10.3,1H),4.34(dd,J=10.0,8.1Hz,1H),4.04(dt,J=12.2,5.3Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.34(s,3H),2.79-2.77(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.29(ddd,J=12.9,8.2,4.9Hz,1H),1.23-1.13(m,4H)。
實施例26：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1,7-二甲基-1,3,4,7-四氫-2H-[1,4]硫氮呯并[3,2-f]吲哚-2-酮(26)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0129-78
步驟1：6-氟-5-硝基二氫吲哚-2,3-二酮(26a)的製備
於0℃，將6-氟二氫吲哚-2,3-二酮(10.0g，60.6mmol)溶於濃H2SO4(100ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入NaNO3(6.18g，72.7mmol)，於0℃攪拌1小時。反應液倒入冰水中，EA萃取(300mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(600mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體標題化合物6.8g(粗品)。
LC-MS：m/z 211[M+H]+。
步驟2：6-氟-5-硝基-1H-吲哚(26b)的製備
將6-氟-5-硝基二氫吲哚-2,3-二酮(26a)(2.00g，9.52mmol)溶於THF(30ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入硼烷四氫呋喃溶液(28.6mL，28.6mmol)，於室溫攪拌4小時。於0℃加水(50mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.1g(粗品)。
LC-MS：m/z 181[M+H]+。
步驟3：6-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(26c)的製備
於0℃，將6-氟-5-硝基-1H-吲哚(26b)(500mg，2.78mmol)溶於DMF(10ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入Cs2CO3(1.36g，4.17mmol)，於0℃加入CH3I，於室溫攪拌12小時。於0℃加水(50mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物450mg，收率：84.9%。
LC-MS：m/z 195[M+H]+。
步驟4：N-(第三丁氧羰基)-S-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-6-基)-L-半胱胺酸(26d)的製備
將6-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(26c)(250mg，1.28mmol)溶於DMF(10mL)中，於0℃加入Cs2CO3(2.50g，7.73mmol)、(第三丁氧羰基)-L-半胱胺酸(849mg，3.84mmol)，於80℃攪拌12小時。於0℃加水(50mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色固體標題化合物450mg(粗品)。
LC-MS：m/z 396[M+H]+。
步驟5：(S)-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-半胱胺酸(26e)的製備
於室溫，將N-(第三丁氧羰基)-S-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-6-基)-L-半胱胺酸(26d)(450mg，9.03mmol)溶於10mL甲醇中，向反應液中加入含水Pd/C(100mg)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，加MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物460mg(粗品)。
LC-MS：m/z 366[M+H]+。
其餘步驟與實施例7的製備方法相同，除了用(S)-(5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-半胱胺酸(26e)代替步驟9中的O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(7i)，製得標題化合物26。
LC-MS：m/z 506.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.43(d,1H),7.29-7.24(m,3H),7.11-7.09(m,2H),6.45(s,1H),5.34(br,2H),5.25-5.20(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77(s,3H),3.62-3.56(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.35(s,3H),2.73-2.57(m,2H)。
實施例27：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4-二氫苯并呋喃并[6,5-b][1,4]氧氮呯-2(1H)-酮(27)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0131-79
Figure 111118104-A0202-12-0132-80
步驟1：1-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙烷-1-酮(27a)的製備
於0℃，將1-(4-氟-2-羥基苯基)乙烷-1-酮(10.0g，64.9mmol)溶於濃H2SO4(100ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入NaNO3(7.40g，87.6mmol)，於0℃攪拌1小時。於0℃加水(500mL)淬滅，EA萃取(300mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(600mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物7.2g，收率55.3%。
LC-MS：m/z 200[M+H]+。
步驟2：2-溴-1-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙烷-1-酮(27b)的製備
將1-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙烷-1-酮(27a)(3.80g，19.1mmol)溶於EtOH(50mL)中，於0℃加入CuBr2(8.86g，40.1mmol)，氮氣氛下，於70℃攪拌2小時。加水(100mL)淬滅，EA萃取(100mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物4.50g，收率83.2%。
LC-MS：m/z 278[M+H]+。
步驟3：6-氟-5-硝基苯并呋喃-3(2H)-酮(27c)的製備
於室溫，將2-溴-1-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)乙烷-1-酮(27b)(2.50g，9.03mmol)溶於THF(30ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加DIEA(1.39g，10.8mmol)，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物1.32g，收率72.2%。
LC-MS：m/z 198[M+H]+。
步驟4：6-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(27d)的製備
於室溫，將6-氟-5-硝基苯并呋喃-3(2H)-酮(27c)(200mg，1.01mmol)溶於THF(4mL)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入NaBH4(115mg，3.03mmol)，室溫攪拌1小時。加入水(5mL)稀釋，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色標題化合物150mg(粗品)。
LC-MS：m/z 200[M+H]+。
步驟5：6-氟-5-硝基苯并呋喃(27e)的製備
於室溫，將6-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃-3-醇(27d)(1.60g，8.04mmol)，溶於CAN(20mL)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入4N鹽酸(5mL)，於60℃攪拌5h。加入水(30mL)稀釋，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-4：1)，得黃色標題化合物720mg，收率：49.8%。
LC-MS：m/z 182[M+H]+。
步驟6：5-硝基苯并呋喃-6-醇(27f)的製備
於室溫，將(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(906mg，4.42mmol)溶於DMF(10ml)中，氮氣氛下，於0℃向反應液中滴加NaH(354mg，8.84mmol)，於0℃攪拌0.5小時，分批加入6-氟-5-硝基苯并呋喃(27e)(400mg，2.21mmol)，於室溫攪拌過夜。於0℃加水(30mL)淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(60mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物210mg，收率42.1%
LC-MS：m/z 180[M+H]+。
步驟7：O-(5-硝基苯并呋喃-6-基)-N-三苯基-L-絲胺酸甲酯(27g)的製備
於室溫，將5-硝基苯并呋喃-6-醇(27f)(250mg，1.39mmol)、甲基三苯甲基-L-絲胺酸(756mg，2.09mmol)溶於10mL THF中，氮氣氛下，向反應液中加入PPh3(728mg，2.78mmol)、DIAD(561mg，2.78mmol)，室溫攪拌過夜。加入水(10mL)稀釋，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得黃色半固體狀標題化合物1.20g(粗品)。
LC-MS：m/z 523[M+H]+。
其餘步驟與實施例1的製備方法相同，除了用O-(5-硝基苯并呋喃-6-基)-N-三苯基-L-絲胺酸甲酯(27g)代替步驟5中的O-(1,3-二甲基-6-硝基- 2-側氧-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯(1e)，製得標題化合物27。
LC-MS：m/z 477.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.42-7.26(m,3H),7.25-7.14(m,2H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),5.57(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),5.42(s,2H),4.83(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),4.33(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),4.05(ddd,J=12.3,7.0,5.1Hz,1H),3.64(ddd,J=12.9,8.6,4.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.81(ddd,J=15.4,8.5,5.0Hz,1H),2.68(ddd,J=15.5,7.0,4.8Hz,1H)。
實施例28：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-3,4-二氫苯并呋喃并[6,5-b][1,4]硫氮呯-2(1H)-酮(28)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0135-81
步驟1：N-(第三丁氧基羰基)-S-(5-硝基苯并呋喃-6-基)-L-半胱胺酸(28a)的製備
於室溫，將(第三丁氧羰基)-L-半胱胺酸(732mg，3.31mmol)溶於DMF(10mL)中，氮氣氛下，向反應液中加入Cs2CO3(2.16g，6.64mmol)、6-氟-5-硝基苯并呋喃(27e)(300mg，1.66mmol)，80℃攪拌過夜。加入水(30mL)稀釋，用EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色標題化合物620mg(粗品)。
LC-MS：m/z 383[M+H]+。
步驟2：(S)-(5-胺基苯并呋喃-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-半胱胺酸(28b)製備
於室溫，將N-(第三丁氧基羰基)-S-(5-硝基苯并呋喃-6-基)-L-半胱胺酸(28a)(550mg，1.44mmol)溶於10mL甲醇中，向反應液中加入含水Pd/C(250mg)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。矽藻土過濾，加MeOH洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物460mg(粗品)。
LC-MS：m/z 353[M+H]+。
其餘步驟與實施例7的製備方法相同，除了用S-(5-胺基苯并呋喃-6-基)-N-(第三丁氧基羰基)-L-半胱胺酸(28b)代替步驟9中的O-(5-胺基-2-環丙基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(7i)，製得標題化合物28。
LC-MS：m/z 473.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.32(ddd,J=13.3,7.9,6.2Hz,3H),7.20-7.14(m,2H),7.07(d,J=2.2Hz,1H),5.41(s,2H),5.25(dd,J=12.5,6.9Hz,1H),4.12(ddd,J=12.5,7.3,5.1Hz,1H),3.67(ddd,J=12.8,8.0,5.1Hz,1H),3.57(t,J=11.9Hz,1H),3.39(dd,J=11.3,7.0Hz,1H),3.32(s,3H),2.81-2.64(m,2H)。
實施例29：(S)-7-(3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(29)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0136-83
 29
Figure 111118104-A0202-12-0137-82
步驟1：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(29a)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15l)(70.0mg，0.256mmol)、5-氯-1-(3,5-二氟苄基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(24g)(131mg，0.384mmol)溶於1mL甲醇，向反應液中加入2-甲基吡啶硼烷(38.0mg，0.358mmol)，室溫攪拌過夜。加入5mL飽和NaHCO3溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得淡黃色油體狀標題化合物90mg，收率：58.7%。
LC-MS：m/z 600.1[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(3-氯-2-(3,5-二氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(29)的製備
於室溫，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(29a)(70.0mg，0.116mmol)溶於2ml氯仿中，氮氣氛下，於0℃向反應液中加入Al(CH3)3(0.18ml，2M)，於50℃攪拌3小時。加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，矽藻土過濾，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物7.9mg，收率：12.8%。
LC-MS：m/z 554[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.50(s,1H),7.21(tt,J=9.4,2.4Hz,1H),6.96-6.82(m,2H),5.56(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),5.48(s,2H),4.82(dd,J=11.9,10.1Hz,1H),4.34(dd,J=10.1,8.0Hz,1H),4.04(ddd,J=12.2,7.0,5.1Hz,1H),3.65(ddd,J=12.8,8.7,4.8Hz,1H),3.34(s,3H),2.82(ddd,J=15.5,8.6,5.1Hz,1H),2.73-2.63(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.28-1.15(m,4H)。
實施例30：(S)-7-(3-氯-2-(4-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(30)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0138-85
步驟1：(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30a)製備
於室溫，將(S)-7-胺基-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(15l)(30.0mg，0.110mmol)、5-氯-1-(4-氟苄 基)-4-(2-側氧乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25d)(39.2mg，0.120mmol)、鈦酸四乙酯(37.6mg，0.174mmol)溶於THF(1mL)，室溫攪拌1小時，加入甲醇(0.2mL)、氰基硼氫化鈉(13.8mg，0.220mmol)，室溫攪拌過夜。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用EA萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(10mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物10.0mg，收率15.6%。
LC-MS：m/z 582[M+H]+。
步驟2：(S)-7-(3-氯-2-(4-氟苄基)-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-2-環丙基-9-甲基-6,7-二氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-8(9H)-酮(30)的製備
於0℃，將(S)-5-氯-4-(2-((2-環丙基-9-甲基-8-側氧-6,7,8,9-四氫噁唑并[5',4'：4,5]苯并[1,2-b][1,4]氧氮呯-7-基)胺基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30a)(10.0mg，0.0170mmol)溶於1ml氯仿中，氮氣氛下，向反應液中加入Al(CH3)3(0.03ml，2M)，於50℃攪拌2小時。加水淬滅，用DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物藉由高壓製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%,0.05%甲酸，30min)，得類白色固體狀標題化合物1mg，收率10.8%。
LC-MS：m/z 536.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.49(s,1H),7.25-7.18(m,4H),5.57-5.52(m,1H),5.42(s,2H),4.84-4.79(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.33(s,3H),2.81-2.76(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.33-2.26(ddd,J=13.1,6.2,3.5Hz,1H),1.24-1.15(m,4H)。
實施例31：(S)-3-(2-苄基-3-氯-7-側氧-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1,3,4,7-四氫-2H-[1,4]氧氮呯[3,2-f]吲哚-2-酮(31)的製備
Figure 111118104-A0202-12-0140-86
步驟1：6-氟-5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(31a)的製備
將6-氟-5-硝基-1H-吲哚(26b)(2.00g，10.6mmol)溶於THF(30mL)中，於0℃加入NaH(630mg，15.7mmol)，氮氣氛下，於0℃攪拌0.5小時，於0℃向反應液中滴加SEM-Cl(2.12g，12.8mmol)。加水(50mL)淬滅，EA萃取(50mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(100mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=3：1)，得淡黃色固體標題化合物2.20g，收率63.9%。
LC-MS：m/z 311[M+H]+。
其餘步驟與實施例14的製備方法相同，除了用6-氟-5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(31a)代替步驟2中的6-氟-5-硝基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(14b)，製得標題化合物31。
LC-MS：m/z 476.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.2(s,1H),7.64(s,1H),7.42(s,1H),7.38-7.18(m，6H),6.47(s,1H),5.63-5.58(m,1H),5.42(s,2H),4.77-4.72(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.33(s,3H),2.81-2.76(m,1H),2.70-2.64(m,1H)。
[生物學試驗]
試驗例1：本發明化合物體外抑制U937細胞壞死活性的分析
受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)活化可誘導人類單核細胞性白血病U937細胞壞死，因此，利用人類單核細胞性白血病U937細胞(CBP60277，CoBioer)，藉由體外細胞壞死測定實驗來測試本發明化合物的活性。
ATP腺嘌呤核苷三磷酸參與生物體內多種酶促反應，是活細胞新陳代謝的一個指標，其含量直接反應了細胞的數量及細胞狀態。向細胞培養基中加入相應體積的CellTiter-GloTM試劑(Promega)，測量發光值，發光值與ATP量成正比，而ATP又與活細胞數正相關，藉由檢測ATP含量從而測定細胞活力。
試驗方法：
a.細胞培養在補充有10%胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素(15140122，Invitrogen)的RPMI 1640培養基(31800-500，Solarbio)中。測定時，將細胞以5×105個細胞/mL懸浮於補充有1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基內。將細胞懸液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即U937細胞17500個/孔。
b.將10mM QVD(Q-VD-OPh)(貨號：551476，EMD Millipore Corp)儲液(QVD溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋40倍至250μM，取5μL QVD加入相應的細胞孔中，反應終體系為50μL，QVD的終濃度為25μM。
c.將10mM本發明化合物儲液作為起始濃度(本發明化合物溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)，在96孔稀釋板中(249944，Nunc)以1：3進行等比稀釋，化合物的梯度濃度為10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。
d.將上述經過100% DMSO等比稀釋的化合物用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋100倍。
e.取步驟d中經過稀釋的化合物5μL加入384孔板的細胞中，化合物的終濃度為10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。
f.在37℃，5% CO2培養箱中培養30分鐘。
g.培養後，將TNFα(PHC3016，Gibco)儲液(TNFα溶於無菌水配製成100μg/mL儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的RPMI 1640培養基稀釋100倍至1μg/mL，取5μL TNFα加入相應的細胞孔中，反應終體系為50μL，TNFα的終濃度為100ng/mL。
h.將細胞培養板放置培養箱中，37℃，5% CO2培養過夜。
i.將384孔板細胞取出，室溫平衡30分鐘。
j.向每個試驗孔中加入30μLCellTiter-GloTM試劑，振盪混勻，室溫孵育10分鐘。
k.用Cytation 3檢測化學發光信號。
用GraphPad Prism 5軟件，利用以下非線性擬合公式得到化合物的IC50：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)×Hillslope))，
其中，X為化合物濃度的對數值，Y為化合物抑制細胞壞死的效能；Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。
本發明化合物抑制U937細胞壞死的活性見下表1。
在表1中，A是指化合物抑制細胞壞死的IC50<10nM；B是指10nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<500nM；D是指IC50>500nM。
表1本發明化合物抑制U937細胞壞死的IC50值
Figure 111118104-A0202-12-0143-87
Figure 111118104-A0202-12-0144-88
結論：本發明化合物能夠有效抑制U937細胞壞死。
試驗例2：本發明化合物體外抑制L929細胞壞死活性的分析
本發明化合物的作用可以利用L929細胞(南京科佰)，藉由體外細胞壞死測定實驗來測試。
ATP腺嘌呤核苷三磷酸參與生物體內多種酶促反應，是活細胞新陳代謝的一個指標，其含量直接反應了細胞的數量及細胞狀態。向細胞培養基中加入相應體積的CellTiter-GloTM試劑(Promega)，測量發光值，發光值與ATP量成正比，而ATP又和活細胞數正相關，藉由檢測ATP含量從而測定細胞活力。
試驗方法：
a.細胞培養在補充有10%胎牛血清(10099141，Gibco)、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素(15140122，invitrogen)的MEM培養基(11095-080，Invitrogen)中。測定時，將細胞以5×104個細胞/mL懸浮於補充有1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基內。將細胞懸液加入384孔板(3570，Corning)中，每孔35μL，即L929細胞1750個/孔。
b.將30mM本發明化合物儲液作為起始濃度(本發明化合物溶於100%的DMSO配製成30mM儲液)在96孔稀釋板中(249944，Nunc)以1：3進行等比稀釋，化合物的梯度濃度為30000μM、10000μM、3333.33μM、1111.11μM、370.37μM、123.46μM、41.15μM、13.72μM、4.57μM、0μM。
c.將上述經過100% DMSO等比稀釋的化合物用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋100倍。
d.取步驟c中經過稀釋的化合物5μL加入384孔板的細胞中，反應總體系為50μL，化合物的終濃度為30000nM、10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、0nM。
e.在37℃，5% CO2培養箱中培養30分鐘。
f.將10mM QVD(551476，EMD)儲液(QVD溶於100%的DMSO配製成10mM儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋40倍至250μM。
g.將mTNFα(50349-MNAE，義翹神州)儲液(TNFα溶於無菌水配製成590μg/mL儲液)用含1%胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素的MEM培養基稀釋590倍至1μg/mL。
h.將中間稀釋的QVD和mTNFα以1：1混合均勻。
i.取10μlQVD和mTNFα的混合物加入相應的細胞孔中。反應終體系為50μl，QVD終濃度為25μM，mTNFα終濃度為100ng/mL。
j.將細胞培養板放置培養箱中，37℃，5% CO2培養48h。
k.將384孔板細胞取出，室溫平衡30分鐘。
l.向每個試驗孔加入30μL CellTiter-GloTM試劑，振盪混勻，室溫孵育10分鐘。
m.用Cytation 3檢測化學發光信號。
用GraphPad Prism 5軟件，利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)×Hillslope))，
其中，X為化合物濃度的對數值，Y為化合物抑制細胞壞死的效能；Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。
本發明化合物抑制L929細胞壞死的活性見下表2。
在表2中，A是指化合物抑制細胞壞死的IC50<50nM；B是指50nM<IC50<100nM；C是指100nM<IC50<500nM；D是指IC50>500nM。
表2本發明化合物抑制L929細胞壞死的IC50值
Figure 111118104-A0202-12-0147-89
Figure 111118104-A0202-12-0148-90
結論：本發明化合物能夠抑制L929細胞壞死。
試驗例3：本發明化合物的肝微粒體穩定性測試
分別用體系為400μL的人、小鼠和大鼠肝微粒體(452117，corning；452701，corning；452501，corning)進行代謝穩定性孵育。體系中肝微粒體終濃度為0.5mg/mL，NADPH(2646-7H，solarbio)終濃度為1mM，受試化合物終濃度為2μM。以2μM鹽酸維拉帕米(100223-200102，中國藥品生物製品鑑定所)為陽性對照。分別在0、15、30、45、60分鐘時，分別取出50μL 反應樣品，加入200μL含有終濃度為200nM拉貝洛爾(100484-201001，中國藥品生物製品鑑定所)的乙腈終止反應。樣品混勻後10000rpm離心10分鐘，取100μL上清液加100μL超純水混勻，用於HPLC-MS/MS分析，藉由測定化合物的相對減少量計算化合物的代謝穩定性。用化合物剩餘百分數的自然對數和孵育時間繪製曲線，得到斜率k，體外半衰期T1/2=-(0.693/k)。
本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒體中的代謝穩定性如下表3。
表3本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒體中的代謝穩定性
Figure 111118104-A0202-12-0149-91
 結論：本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒體中有較好的穩定性。
試驗例4：本發明化合物的肝細胞代謝穩定性測試
使用人、小鼠和大鼠原代肝細胞(HPCH10，xenotech；M005052，BioreclamationIVT；M00005，BioreclamationIVT)孵育化合物，肝細胞密度為1.0×106個細胞/mL。用煮沸滅活5分鐘的肝細胞作為陰性對照。轉移198μL活細胞或者滅活細胞的混懸液到96孔深孔板，將深孔板置於渦旋儀上於孵箱中預 熱10分鐘。每孔加入2μL，100μM受試物或鹽酸維拉帕米(100223-200102，中國藥品生物製品鑑定所)進行反應起始，化合物終濃度為1μM，將深孔板放回孵箱渦旋器上，分別於0、15、30、60、90、120分鐘時，取25μL混懸液，加入150μL含500nM拉貝洛爾(100484-201001，中國藥品生物製品鑑定所)的乙腈終止反應。渦旋10分鐘，於3220g，4℃條件離心30分鐘，轉移100μL上清液到進樣板，加入100μL純水混勻，用於UPLC-MS/MS分析。藉由測定化合物的相對減少量計算化合物的代謝穩定性。用化合物剩餘百分數的自然對數和孵育時間繪製曲線，得到斜率k，體外半衰期T1/2=-(0.693/k)。
本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝細胞中的代謝穩定性如下表4。
表4本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝細胞中的代謝穩定性
Figure 111118104-A0202-12-0150-92
結論：本發明化合物在人、小鼠和大鼠肝細胞中有較好的穩定性。
試驗例5：本發明化合物在ICR小鼠體內藥物代謝動力學評價
對雄性7週齡ICR小鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予2mg/kg本發明化合物，化合物濃度為0.2mg/mL。分別於給藥前 和給藥後，在0、0.167、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、6.00、8.00和24.00h從眼眥靜脈叢採血，血液經肝素鈉抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-80℃保存直至測試。取10μL血漿樣品加入100μL含5ng/mL維拉帕米(100223-200102，中國藥品生物製品鑑定所)乙腈工作溶液，渦旋劇烈震盪5min，在4℃條件下以4000rpm離心10min。取上清液50μL，加入200μL乙腈混勻，在4℃條件下以4000rpm離心10min，取上清液，置於96孔進樣盤中，經LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血藥濃度，並藉由MassLynx V4.2 SCN977數據處理軟件分析藥物代謝動力學參數。
本發明化合物口服給藥後藥物代謝動力學實驗數據見下表5。
在表中，A是指化合物的AUC0-t(μg/L*h)<500；B是指500<AUC0-t(μg/L*h)<1000；C是指1000<AUC0-t(μg/L*h)<5000；D是指5000<AUC0-t(μg/L*h)<10000。a是指化合物的半衰期1h<T1/2Z<2h，b是指化合物的半衰期2h<T1/2Z<3h，c是指化合物的半衰期3h<T1/2Z。
表5單次口服給予雄性ICR小鼠本發明化合物的藥動學參數
Figure 111118104-A0202-12-0151-93
Figure 111118104-A0202-12-0152-94
結論：本發明化合物在小鼠體內有較好的藥物代謝動力學性質。
試驗例6：本發明化合物在C57BL/6J小鼠體內血腦屏障透過率測試
對雄性6週齡C57BL/6小鼠(北京市維通利華實驗動物技術有限公司)口服給予本發明化合物。分別於給藥前和給藥後，在0、0.25、1.00和4.00h採集小鼠血液和腦組織。取腦組織前，從小鼠左心室灌流10mL生理鹽水。血液樣品經肝素鈉抗凝，於4℃，3500rpm離心10分鐘，獲取血漿並在-80℃保存直至測試。腦組織稱量重量後，轉移至EP管中。根據腦組織重量加生理鹽水勻漿(腦重：生理鹽水體積=1：2)，整個過程在低溫下進行。精密量取腦組織勻漿液樣品50μL，轉移至1.5mL EP管中，向其中加入400μL含有5ng/mL鹽酸維拉帕米(100223-200102，中國藥品生物製品鑑定所)的乙腈工作液，渦旋劇烈 震盪1min，16000rpm離心10min。取上清液，用0.22μm有機膜(AS081320-T，Agela Technologies)過濾，加入進樣小瓶中待測。經LC/MS(Waters，Waters UPLC I Class、TQ-S micro)分析得出血藥濃度和腦組織藥物濃度。
本發明化合物口服給藥後血腦屏障透過率見表6。
在表中，A是指化合物的Cb/Cp<0.3；B是指Cb/Cp>0.3。
表6單次口服給予雄性C57BL/6J小鼠本發明化合物的血腦屏障透過率
Figure 111118104-A0202-12-0153-95
結論：本發明化合物能透過小鼠血腦屏障。
試驗例7：本發明化合物作用於hERG鉀離子通道的安全性測試
使用手動膜片鉗方法測試化合物對hERG鉀通道電流的影響。
試驗方法：
a.細胞準備
穩定表達hERG離子通道的HEK293細胞株(K1236，Invitrogen)，按照5×105的密度培養在6cm培養皿中，加入1μg/mL強力黴素(D9891，sigma)誘導48小時，然後將細胞進行消化，接種在玻片上以備後續的手動膜片鉗的實驗。
b.溶液配製
細胞外液(以mM為單位)：132 NaCl，4 KCl，3 CaCl2，0.5 MgCl2，11.1葡萄糖和10 HEPES，用NaOH將pH調至7.35。
細胞內液(以mM為單位)：140 KCl，2 MgCl2，10 EGTA，5 ATP-Mg和10 HEPES，用KOH將pH調至7.35。
c.待測化合物溶液配製
待測化合物用DMSO溶解並配製成終濃度為3.33mM的儲備液，用細胞外液將待測化合物稀釋333.33倍，配製成10μM的工作液，DMSO在該工作溶液中的含量為0.3%。
d.電生理記錄過程
將培養皿中載有HEK293細胞的小玻片放置於顯微操作臺的灌流槽中，在倒置顯微鏡下使電極慢慢接近細胞，當快接近細胞時，轉換為×40倍物鏡進行觀察，藉由微操縱器微調檔，使電極逐漸接近細胞的表面，給予負壓，使電極尖與細胞膜之間形成電阻高於1GΩ的封接，在電壓鉗模式下對瞬時電容電流Cfast進行補償。然後重複給予短促的負壓進行破膜，最終形成全細胞記錄模式。在膜電位鉗制於-60mV的條件下，對緩慢電容電流Cslow，細胞膜電容(Cm)和輸入膜電阻(Ra)分別進行補償。細胞穩定後，將鉗制電壓改為-90mV，採樣頻率設置為50kHz，過濾頻率為10kHz。漏電流在檢測條件為鉗制電壓-80mV，時程500ms。施加4.8秒去極化命令電壓將膜電位從-80mV去極化至+30mV，然後瞬間施加5.2 秒的複極化電壓使膜電位降至-50mV以去除通道失活，從而得以觀察到hERG尾電流。首先將在正常細胞外液中測定得到的hERG電流作為檢測基線。在hERG電流保持穩定至少5分鐘後，採用ALA公司8通道重力給藥系統，將含有待測化合物的溶液灌注於細胞周圍。每次灌流結束後等待約5分鐘以使化合物充分作用於細胞並同步記錄hERG電流。待記錄電流趨於穩定後記錄最後5個hERG電流值，並取其平均值作為其最終在特定濃度下的電流值。
尾電流抑制率=(1-尾電流大小化合物/尾電流大小空白)×100%
本發明化合物作用於hERG鉀離子通道的安全性測試結果如下表7。
在表中，A是指化合物對hERG鉀離子通道電流抑制率<35%；B是指化合物對hERG鉀離子通道電流抑制率>35%。
表7本發明化合物對hERG鉀離子通道電流的抑制
Figure 111118104-A0202-12-0155-97
 結論：本發明化合物對hERG鉀離子通道電流抑制作用弱，心臟毒性風險較低。
試驗例8：本發明化合物在全身炎症反應綜合症模型中的藥效
利用TNFα驅動的全身炎症反應綜合症模型評價化合物在小鼠體內的藥效。實驗設計包括模型組、受試化合物低劑量組(3mg/kg)和受試化合物高劑量組(10mg/kg)。受試化合物溶於DMSO後，加入羥丙基β環糊精溶液，配製成濃度為0.3mg/mL和1mg/mL的化合物溶液，其中DMSO的終濃度為3%，羥丙基β環糊精的終濃度為20%。雄性6週齡C57BL/6小鼠(北京維通利華實驗動物技術有限公司)，口服給予溶媒(3% DMSO,20%羥丙基β環糊精溶液)或受試化合物，15分鐘後每隻小鼠靜脈注射20μg TNFα(50349-MNAE，sinobiological)，小鼠體溫損失藉由高精度溫度計(AZ8856，臺灣衡欣)直腸探測測量，分別於靜脈注射TNFα後1、2、3、4、5、6和24小時檢測小鼠體溫，並計算6小時時的小鼠體溫下降抑制率。
抑制率%=1-(模型組體溫下降值-受試化合物組體溫下降值)/模型組體溫下降值。
表8本發明化合物抑制全身炎症反應綜合症模型中小鼠體溫下降的藥效
Figure 111118104-A0202-12-0156-98
 結論：本發明化合物能夠抑制全身炎症反應綜合症模型中的小鼠體溫下降。
Figure 111118104-A0202-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0001-99
    其中，
    X選自-O-、-S(O)m-、-NRa-、-CR’R”-；
    Y1和Y2各自獨立地選自O或S；
    Z1和Z2各自獨立地選自C或N原子；
    L選自單鍵、-O-、-S(O)m-、-NRa-、-(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-和-(CRaRb)nNRa-；
    環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基視需要進一步被一個或多個R9取代；
    環B為芳環或芳雜環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
    環C為含氮雜環，其視需要進一步被一個或多個R7取代；
    R1和R2與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，或者R2和R3與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，或者R3和R4與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，其中該5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基視需要進一步被一個或多個R6取代；
    其中，
    當R1和R2與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R3和R4各自獨立地選自R6；或者
    當R2和R3與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R1和R4各自獨立地選自R6；或者
    當R3和R4與他們連接的原子一起形成5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基時，R1和R2各自獨立地選自R6；
    R5選自氫、烷基、鹵烷基、環烷基和鹵環烷基；
    每個R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    每個R9各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R’和R”各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    n為0至3的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0004-101
    其中，
    環D選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘原子、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如請求項1所定義。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0005-102
    其中，
    環E選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
    R1和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜 環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如請求項1所定義。
  4. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0006-103
    其中，
    環F選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、環烷基、雜環基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa和-P(O)(Ra)2的一個或多個基團取代；
    R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    X、Y1、Y2、Z1、Z2、L、環A、環B、環C、R5如請求項1所定義。
  5. 如請求項2至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5-7員含氮雜環基，該5-7員含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，X為-O-或-S-。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    環C為5至8員含氮雜環，較佳哌啶環、四氫吡咯環、哌嗪環、二氫吡咯環、四氫吡啶環或高哌嗪環，更佳哌啶環，其視需要進一步被一個或多個R7取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    其中，
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更該地佳吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
    每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRaRb、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、和-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R8為鹵素；
    其中，
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、側氧、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    Figure 111118104-A0202-13-0010-106
    選自：
    Figure 111118104-A0202-13-0010-104
    其中，
    Y2選自O或S；
    Z1和Z2各自獨立地選自C或N原子；
    環B為6至10員芳環或5至6員芳雜環，較佳苯環、吡啶環、嘧啶環、吡嗪環、噠嗪環、吡咯環、吡唑環、咪唑環、噁唑環、噻唑環、異噁唑環、異噻唑環、噁二唑環、噻二唑環、三唑環，更佳吡唑環、咪唑環、三唑環，其視需要進一步被一個或多個R8取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基；或者兩個相鄰的R7與他們連接的原子一起形成雜環基或環烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、 硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R7為氫；
    每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R8為鹵素；
    p為0、1、2、3或4，較佳0。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    Figure 111118104-A0202-13-0011-107
    選自：
    Figure 111118104-A0202-13-0011-112
     或
    Figure 111118104-A0202-13-0011-109
    ，較佳
    Figure 111118104-A0202-13-0011-111
    ；
    其中，
    Y2選自O或S；
    每個R8各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側 氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；較佳R8為鹵素；
    q為0、1或2。
  11. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IA)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0012-113
    X、Y1、Y2、L、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R8如請求項1所定義。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y2為O。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，Y1為O。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    其中，
    環A選自芳基和雜芳基，較佳苯基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個R9取代，
    每個R9各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳氫、鹵素、烷基和烷氧基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    其中，L選自-NRa-和-(CRaRb)n-，較佳-(CRaRb)n-；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫和C1-6烷基；
    n為0至3的整數，較佳1；
    L更佳-CH2-。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    其中，R5選自氫、C1-6烷基和鹵C1-6烷基，較佳氫和C1-6烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0014-114
    其中，
    X為-O-或-S-；
    環D選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
    R5選自氫和C1-C6烷基；
    R8選自氫和鹵素；
    R9選自氫和鹵素；
    Ra選自C1-C6烷基；
    p為0、1或2。
  18. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0015-115
    其中，
    X為-O-或-S-；
    環E選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
    R1和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
    R5選自氫和C1-C6烷基；
    R8選自氫和鹵素；
    R9選自氫和鹵素；
    Ra選自C1-C6烷基；
    p為0、1或2。
  19. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111118104-A0202-13-0016-116
    其中，
    X為-O-或-S-；
    環F選自5員雜芳基、5員雜環基或5員環烷基，較佳咪唑基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、二氧雜環戊烯基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、呋喃基；其視需要進一步被選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-C(O)ORa的一個或多個基團取代；
    R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基；
    R5選自氫和C1-C6烷基；
    R8選自氫和鹵素；
    R9選自氫和鹵素；
    Ra選自C1-C6烷基；
    p為0、1或2。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 111118104-A0202-13-0017-117
    Figure 111118104-A0202-13-0018-118
  21. 一種通式(II-1)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
    Figure 111118104-A0202-13-0018-119
    在催化劑的存在下，將化合物IA-I發生分子內關環反應得到通式(IA)化合物，該催化劑較佳三甲基鋁；
    其中，X、Y1、Y2、L、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R8如請求項11所定義。
  22. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  23. 一種如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項22所述的醫藥組成物在製備受體相互作用蛋白激酶1(RIP1)抑制劑中的用途。
  24. 一種如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項22所述的醫藥組成物在製備預防或治療與受體相互作用蛋白激酶1活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳炎症疾病、自身免疫性疾病或神經系統疾病，該炎症疾病和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、視網膜脫離、色素性視網膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應性皮炎、脊椎關節炎、痛風、幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症、系統性硬皮病、抗磷脂綜合症、血管炎、骨關節炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性血小板減少性紫癜、移植排斥反應、實體器官缺血再灌注損傷、膿毒症、全身炎症反應綜合症、變態反應性疾病、哮喘、特應性皮膚病、多發性硬化、I型糖尿病、眶壞死性肉芽腫病、肺結節病、白塞病、白細胞介素-1轉換酶相關發熱綜合症、肺慢性阻塞性疾病、腫瘤壞死因子受體相關綜合症或牙周炎；該神經系統疾病例如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森氏症或肌萎縮側索硬化。
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