KR102587758B1 - 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 - Google Patents

시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 조성물을 제공한다. 또한 대상체에서 증식성 질환(예컨대, 암(예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환)을 치료 또는 예방하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트 및 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용한 증식성 질환을 가진 대상체의 치료는 사이클린-의존성 키나제 7(CDK7)의 비정상 활성도를 저해할 수 있고, 따라서 대상체에서 세포의 세포자멸사를 유도하고/하거나 전사를 억제할 수 있다.

Description

시클린-의존성 키나제 7 (CDK7)의 억제제
우선권의 주장
본 출원은 2016년 7월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/361,852호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 원용된다.
사이클린-의존성 키나제(cyclin-dependent kinase: CDK) 계열의 구성원은 증식에 중요한 조절 역할을 한다. 포유류 CDK 중 유일하게, CDK7은 통합된 키나제 활성을 지녀, 세포 주기와 전사 둘 다를 조절한다. 사이토졸에서, CDK7은 이종삼량체성 복합체로서 존재하고, CDK1/2-활성화 키나제(CAK)로서 기능하는 것으로 여겨짐으로써, CDK7에 의한 CDK1/2 중에서의 보존된 잔기의 인산화가 완전한 촉매적 CDK 활성도 및 세포 주기 진행을 필요로 한다. 핵에서, CDK7은 RNA 중합효소(RNAP) II 일반적 전사 인자 복합체의 키나제 코어를 형성하고, 유전자 전사 개시에서 필요한 단계인 RNAP II의 C-말단 도메인(CTD)의 인산화를 담당한다. 종합하면, CDK7의 두 가지 기능, 즉, CAK 및 CTD 인산화는 세포 증식, 세포 주기 및 전사의 중요한 양상을 뒷받침한다.
RNAP II CTD 인산화의 파괴는 항-세포자멸적 BCL-2 계열의 것을 포함하여 반감기가 짧은 단백질에 우선적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 암세포는 BCL 2 계열 구성원의 상향 조절을 통해 전구-세포 사멸 신호전달을 우회하는 능력을 보여 입증하였다. 따라서, 인간 CDK7 키나제 활성도의 저해는 항-증식 활성도를 유발할 공산이 있다.
CDK7의 선택적 저해제의 발견은 CDK 계열 구성원의 키나제 도메인의 높은 서열 및 구조적 유사성에 의해 방해받았다. 따라서, 선택적 CDK7 저해제의 발견 및 개발이 필요하다. 이러한 CKD7 저해제는 CLL 및 다른 암의 치료를 위한 치료제로서의 전망을 보유한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1a 내지 1v는 화학식 (I)의 예시적인 화합물의 표이다.
본 발명은 하나 이상의 키나제 계열, 예컨대, 세린/트레오닌 키나제, 예컨대, CDK 단백질의 계열 중 하나 이상의 저해제를 제공한다. 본 발명은 또한 CDK7 저해제, 특히 화학식 (I)의 선택적 CDK7 저해제 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 키나제 중 하나 이상, 예컨대, 세린/트레오닌 키나제 계열 구성원, 예컨대, 하나 이상의 CDK 계열 구성원, 예컨대, CDK7 및/또는 CDK12 및/또는 CDK13의 과발현 및/또는 비정상 활성도와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료용의 치료제로서 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 증식성 질환(예컨대, 암(예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환)의 예방 및/또는 치료를 위하여 사용된다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 동위원소 표지된 유도체를 제공하되, 여기서 고리 A, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, 및 이들의 하위변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 표지된 유도체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 표지된 유도체를 포함한다. 약제학적 조성물은 증식성 또는 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 증식성 질환은 암(예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 감염성 질환(예컨대, 바이러스 감염)을 을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 소정의 세린/트레오닌 키나제, 예컨대, 소정의 CDK 계열 구성원, 예컨대, CDK7의 발현을 하향-조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 소정의 세린/트레오닌 키나제, 예컨대, 소정의 CDK 계열 구성원, 예컨대, CDK7의 활성도를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 세포자멸사를 유도하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은, 대상체에서 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 바이러스 감염이다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 동위원소 표지된 유도체, 또는 이의 약제학적 조성물을 가진 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 키트는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 동위원소 표지된 유도체, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 설명서를 더 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세가 본 명세서에서 제시된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은, 이하의 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 하기에서보다 상세하게 설명된다. 화학 원소는 [the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 표지 뒷면]에 따라서 식별되고, 특정 작용기는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 일반적으로 정의된다. 부가적으로, 유기 화학의 일반 원리뿐만 아니라, 특정 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 기하(또는 컨포멀(conformal)) 형태; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 입체형태, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 컨포멀 이성질체)를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 기하(또는 컨포멀) 혼합물도 본 발명의 범위 내이다. 달리 기술되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내이다. 부가적으로, 달리 기술되지 않는 한, 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부한 원소의 존재에서만 달리하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내이다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 본 발명에 따라서 분석 툴로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서 또는 치료제로서 유용하다.
특정 거울상이성질체가 바람직한 경우, 몇몇 실시형태에 있어서, 대응하는 거울상이성질체가 실질적으로 없이 제공될 수도 있고, 그리고 또한 "광학적으로-풍부한"으로서 지칭될 수도 있다. "광학적으로-풍부한"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물이 상당히 더 많은 비율의 하나의 거울상이성질체로 구성되는 것을 의미한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 다른 실시형태에 있어서 화합물은 적어도 약 95%, 98%, 또는 99 중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상이성질체는, 비대칭 합성에 의해 제조되거나 또는 카이럴 고압 액체크로마토그래피(HPLC) 및 카이럴염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미체 혼합물로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] 참조.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 환식(융합된, 브리지된 및 스피로-융합된 다환식을 포함)일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만, 방향족은 아닌 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 지방족 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시형태에 있어서 지방족 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는, 선형 또는 분지형의, 알킬, 알켄일, 및 알킨일기, 및 이들의 하이브리드, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은, 각각 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬로 본 명세서에서 지칭되는, 1 내지 12, 1 내지 10, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 직선 또는 분지형 기와 같은 1가 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, sec-펜틸, 아이소-펜틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 각각 당업계에 인지되어 있고, 위에서 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 지칭한다. 예시적인 알켄일기는 -CH=CH2 및 -CH2CH=CH2를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌"은 알킬기의 2가 라디칼을 지칭한다.
용어 "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 알켄일 및 알킨일기의 2가 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탄소환식 고리계"는, 각각의 고리가 완전히 포화되거나 1개 이상의 불포화 단위이며, 고리가 방향족이 아닌, 단환식, 또는 융합된, 스피로-융합된 및/또는 브리지된 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 의미한다.
용어 "카보사이클릴"은 탄소환식 고리계의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴기는 사이클로알킬기(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등) 및 사이클로알켄일기(예컨대, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로펜타디아이엔일 등)를 포함한다.
용어 "방향족 고리계"는 당업계에 인지되어 있고, 적어도 1개의 고리가 방향족인 단환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리계를 지칭한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴기는, 페닐, 나프틸 및 안트라센일과 같은 완전 방향족 고리계, 및 방향족 탄소 고리가 인단일, 프탈이미딜, 나프티미딜 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같은 1개 이상의 비-방향족 탄소 고리에 융합된 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로방향족 고리계"는 당업계에 인지되어 있고, 적어도 1개의 고리가 방향족이면서 헤테로원자를 포함하고; 다른 고리가 헤테로사이클릴(이하에 정의됨)가 아닌, 단환식, 이환식 또는 다환식 고리계를 지칭한다. 특정 경우에, 방향족이면서 헤테로원자를 포함하는 고리는 이러한 고리 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 고리 헤테로원자를 함유한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴기는, (i) 각각의 고리가 헤테로원자이면서 방향족인 고리계, 예컨대, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 피졸릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 인돌리진일, 퓨린일, 나프티리딘일, 및 프테리딘일; (ii) 1개의 고리가 방향족이면서 헤테로원자를 포함하고, 그리고 각각 추가의 고리가 방향족 또는 카보사이클릴인 고리계, 예컨대, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 카바졸릴, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 및 (iii) 1개의 고리가 방향족이고 카보사이클릴에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지되고, 방향족 고리가 탄소환식 고리와 브리지헤드 헤테로원자를 공유하는 고리계, 예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진일을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴은, 고리의 각각이 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4개가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 단환식 또는 이환식 고리이다.
용어 "복소환식 고리계"는, 적어도 1개의 고리가 포화 또는 부분 불포화(방향족이 아님)이고 헤테로원자를 포함하는 단환식, 또는 융합된, 스피로-융합된 그리고/또는 브리지된 이환식 및 다환식 고리계를 지칭한다. 복소환식 고리계는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착될 수 있어 안정적인 구조를 초래하고, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 복소환식 고리계의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은, (i) 모든 고리가 비-방향족이고 적어도 1개의 고리가 헤테로원자를 포함하는 고리계, 예컨대, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피페리딘일, 피롤린일, 데카하이드로퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 다이아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 몰폴린일, 및 퀴누클리딘일을 포함하며; (ii) 적어도 1개의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며, 적어도 1개의 다른 고리가 방향족 탄소 고리를 포함하는 고리계, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일; 및 (iii) 적어도 1개의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며, 적어도 1개의 다른 고리가 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리계, 예컨대, 3,4-다이하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴은, 고리의 각각이 3-7 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4개가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 단환식 또는 이환식 고리이다.
용어 "포화 헤테로사이클릴"은 모든 고리가 포화된 복소환식 고리계의 라디칼, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로-2H-피란, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 지칭한다.
"부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 또한 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 방향족 기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴기)를 포함하도록 의도되지 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않고, 즉, 모두 단일 결합을 포함하는 기를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행되던지 또는 그렇지 않던지 간에, 지시된 모이어티의 1개 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체된 것을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 그 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 그 치환체는 각 위치에서 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명 하에 상정된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정적인"은, 생성, 검출, 그리고 소정의 실시형태에 있어서는, 회수, 정제 및 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하도록 조건이 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"선택적으로 치환된" 기(예컨대, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 또는 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴의 탄소 원자)의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 중수소; 할로; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4SR°; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0-4 C(O)N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O) R°; - N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -(CH2)0- 4C(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -(CH2)0- 4OC(O)R; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -C(NOR°)NR°2; - C(NCN)NR°2; -(CH2)0- 4S(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)R°; -C(NR°)NR°2; -P(O)(OR°)2; -P(O)(OR°)R°; -P(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -OP(O)(OR°)R°; -OP(O)R°2; -SiR°3로부터 선택되되; 여기서 각각의 R°는 이하에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되고 독립적으로 수소, 중수소이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 지방족, 또는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나; 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개입 원자(들)와 함께 취해져서, 질소, 산, 황 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7-원 복소환식 고리를 형성할 수 있다.
R° 상의 적합한 1가 치환체(또는 R°의 2개의 독립적인 존재가 이들의 개입 원자와 함께 취해져서 형성된 고리)는 할로, -CN, -NO2, -N3, -R
Figure 112019025509634-pct00001
, -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0- 2C(O)R, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR 및 -(CH2)0- 2NR 2로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 각각의 R는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-4 지방족 또는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고 각각의 R는 1개 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 하기: =O, =NN(R*)2, =NNR*S(O)2R*, =NR*, =NOR*, 및 =NCN를 포함하며; 여기서 R*의 각각의 독립적인 존재는 수소, 중수소로부터 선택되거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 지방족 또는 a 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택되고; 상기에도 불구하고, R*의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개입 원자(들)와 함께 취해져서, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3-7-원 복소환식 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 R*는 중수소, 할로, -R, -OH, -OR, -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR 2 및 NO2로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -N(R†)2; -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)N(R†)2 , -S(O)2R†, -S(O)2N(R†)2 -N(R†)S(O)2R†, -C(NR†)N(R†)2, -C(NOR†)N(R†)2 또는 -C(NCN)N)R†)2를 포함하되; 여기서 각각의 R†는 독립적으로 수소이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-6 지방족 기, 또는 5-7-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나; 또는 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 존재는, 이들의 개입 원자(들)와 함께 취해져서, 질소, 산 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-7-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 각각의 R†는 중수소, 할로, -R, -OH, -OR, -CN, -NH2, -NHR, -NR 2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br), 또는 요오드(아이오도, -I)를 지칭한다.
이들 및 기타 예시적인 치환체는 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구범위에서 더욱 상세히 설명된다. 본 발명은 치환체의 상기 예시적인 일람에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다.
기타 정의
이하의 정의는 본 출원 전체를 통해서 사용되는 더욱 일반적인 용어이다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 그리고 합리적인 유익/유해비와 적합한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19](참고로 본 명세서에 편입됨)에 상세히 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기산, 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가염의 예는, 염화수소산, 하이드로브로민산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산과, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말레산과 같은 유기산과 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 기타 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지데이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 -염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용해서 형성된, 비독성 암모늄, 제4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상 용매화분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 다이에틸 에터 등을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은, 예컨대, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물과 비-화학량론적 용매화물을 둘 다 더 포함한다. 소정의 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합되는 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 개수는 수화물 내 화합물 분자의 개수에 대한 분명한 비이다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어, 일반식 R·x H2O로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 x가 0보다 큰 수인 화합물이다. 주어진 화합물은, 예컨대, 일수화물(x는 1임), 저급 수화물(x가 0보다 크고 1보다 작은 수임, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H2O)), 및 다가수화물(x가 1보다 큰 수임, 예컨대, 이수화물(R·2 H2O) 및 육수화물(R·6 H2O))을 비롯하여 1개 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 호환 가능한 형태이고 그리고 수소 원자와 전자의 변위로 변화되는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π전자와 원자(통상 H)의 움직임을 통해서 평형이 될 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 호변이성질체인데 그 이유는 이들이 산 또는 염기 중 하나에 의한 처리에 의해 신속하게 상호 전환되기 때문이다. 호변이성질의 다른 예는, 마찬가지로 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 형성되는 페닐나이트로메탄의 aci- 및 나이트로- 형태이다.
호변이성질체 형태는 관심대상 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성도의 달성에 관련될 수 있다.
또한 동일한 분자식을 갖지만 공간 내 그들의 원자의 배열 또는 그들의 원자의 결합의 속성 또는 수순이 상이한 화합물이 "이성질체"라고 지칭되는 것이 이해되어야 한다. 공간 내 그들의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "입체이성질체"라고 지칭되며, 서로 비-중첩 가능한 거울상인 것은 "거울상이성질체"라 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합될 경우, 1쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 입체 형태를 특징으로 하고, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-수순 법칙에 의해, 또는 분자가 편광광의 평면을 회전하는 방식에 의해 기재되며, 우회전성 또는 좌회전성으로 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서 )표기된다. 카이럴 화합물은 개별의 거울상이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체의 동등한 비율을 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"이라 불린다.
투여가 상정되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 여성 또는 남성, 예컨대, 소아 대상체(예컨대, 영아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예컨대, 젊은이, 중년의 성인 또는 노년의 성인) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물(예컨대, 영장류(예컨대, 시노몰구스 원숭이, •f은털 원숭이); 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개) 및 조류(예컨대, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 동물은 포유동물이다. 동물은 남성 또는 여성일 수 있고 그리고 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 비-인간 동물은 형질전환(transgenic) 동물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는"은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 이식, 섭취, 주사, 흡입 또는 기타 도입하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료," "처리하다" 및 "처리하는"은 본 명세서에 기재된 "병리학적 병태"(예컨대, 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 하나 이상의 징후 또는 증상)의 발병을 역전, 완화, 지연시키거나 또는 진행을 저해시키는 것을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, "치료," "치료하다" 및 "치료하는"은 질환, 질병 또는 병태의 징후 또는 증상이 발달하거나 관찰된 것을 필요로 한다. 다른 실시형태에 있어서, 치료는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 부재 시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예컨대, 증상의 병력을 감안해서 그리고/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 감안해서) 증상의 발병 전에 민감한 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해소된 후에, 예를 들어, 재발을 지연 또는 예방하기 위하여 지속될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 호환 가능하게 사용된다.
화학식 (I)의 화합물의 "유효량"은, 목적하는 생물학적 반응, 즉, 병태를 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종말점, 화합물의 약동학, 치료 중인 병태, 투여 모드 및 대상체의 연령과 건강과 같은 이러한 인자에 따라 변할 수 있다. 유효량은 치료적 또는 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 암을 치료함에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 종양 부담을 저감시킬 수 있거나 종양의 성장 또는 확산을 중지시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 "치료적 유효량"은 병태의 치료에서의 치료적 유익을 제공하거나 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키는데 충분한 양이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치료적 유효량은 병태의 치료에서 치료적 유익을 제공하거나 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 최소화시키는데 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은, 병태의 치료에서 치료적 유익을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체적인 요법을 향상시키고, 병태의 증상 또는 원인을 저감 또는 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 "예방적 유효량"은 병태 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 이의 재발을 예방하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 병태의 예방에서 예방적 유익을 제공하는, 단독의 또는 다른 제제와 조합한 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체적인 예방을 향상시키거나 또는 다른 예방적 제제의 예방적 효능을 증대시키는 양을 포함할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상 성장 또는 확장으로 인해 일어나는 질환을 지칭한다(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 1) 통상의 휴지기 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 그의 정상적인 위치로부터의 병리학적 이동(예컨대, 신생 세포의 전이); 3) 기질 금속단백분해효소(예컨대, 콜라게나제, 젤라티나제 및 엘라스타제)와 같은 단백질 분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 증식성 망막증 및 종양 전이에서의 병리학적 혈관신생과 연관될 수 있다. 예시적인 증식성 질환은 암(즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되고, 비정상적인 덩어리의 성장이 능가하고 정상 조직의 성장과 조화를 이루지 못하는 조직의 비정상적인 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은, 이하의 특징에 따라서 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화(형태학 및 기능성 포함), 성장 속도, 국소 침식 및 전이의 정도. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되고, 악성 신생물보다 특징적으로 더 느린 성장을 지니며, 그리고 원래의 부위에 국지화된 채로 있는다. 또한, 양성 신생물은 멀리 떨어진 부위로 침투, 침입 또는 전이하는 능력을 지니지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 쥐젖, 노인성 혈관종, 지루성 각질, 검버섯, 및 피지샘 과형성을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 소정의 "양성" 종양은 나중에 종양의 신생 세포의 부분모집단의 추가적인 유전적 변화에 기인될 수 있는 악성 신생물을 초래할 수 있고, 이들 종양은 "사전-악성 신생물"(pre-malignant neoplasm)이라 지칭된다. 예시적인 사전-악성 신생물은 기형종이다. 이와 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화되고(역형성), 주변 조직의 진행성 침투, 침식 및 파괴에 의해 수반되는 특징적으로 신속한 성장을 지닌다. 게다가, 악성 신생물은 일반적으로 멀리 떨어진 부위로 전이되는 능력을 지닌다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다(Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은, 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(angiosarcoma)(예컨대, 림프관육종, 림프혈관내피육종(lymphangio내피육종), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 맹자암; 양성 단클론성 감마글로불린병증; 담관암(예컨대, 담도암종); 방광암; 유방암(예컨대, 유방의 선암종, 유방의 유두암종, 유선암, 유방의 수질암종); 뇌암(예컨대, 뇌수막종, 교모세포종, 신경교종(예컨대, 별아교세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부 암(예컨대, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척색종; 두개인두종; 결장직장암(예컨대, 결장암, 직장암, 결장직장선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종(ependymoma); 내피육종(예컨대, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암(예컨대, 자궁암, 자궁 육종); 식도암(예컨대, 식도의 선암종, 바렛(Barrett) 선암종); 유잉 육종; 눈(eye)암(예컨대, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암(예컨대, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식 세포암; 두경부암(예컨대, 두경부 편평 세포 암종, 구강암(예컨대, 구강 편평 세포 암종), 목암(예컨대, 후두암, 인두암, 비인두암, 구강인두암)); 조혈암(예컨대, 백혈병, 예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL)(예컨대, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia: AML)(예컨대, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia: CML)(예컨대, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL)(예컨대, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma: HL)(예컨대, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma: NHL)(예컨대, B-세포 NHL, 예를 들어, 미만성 대세포 림프종(diffuse large cell lymphoma: DLCL)(예컨대, 미만성 거대 B-세포 림프종), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL), 변연부 B-세포 림프종(예컨대, 점막-연관 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue: MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(즉, 발덴스트롬 마크로글로블린혈증), 모발세포 백혈병(hairy cell leukemia: HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대, 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma: PTCL)(예컨대, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL)(예컨대, 균상식육종, 세자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외자연살해 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하지방층염유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 위에 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(multiple myeloma: MM)), 중쇄병(예컨대, 알파쇄병, 감마쇄병, 뮤쇄병(mu chain disease)); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포 아밀로이드증; 신장암(예컨대, 윌름스종양이라고도 일컬어지는 신장모세포종, 신장 세포 암종); 간암(예컨대, 간세포암(HCC), 악성 간세포암); 폐암(예컨대, 기관지성 암종, 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종(leiomyosarcoma: LMS); 비만세포증(예컨대, 전신 비만세포증); 근육암; 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS); 중피종; 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder: MPD)(예컨대, 진성 다혈구증(polycythemia vera: PV), 본태성 혈소판 증가증(essential thrombocytosis: ET), 골수섬유증(myelofibrosis: MF)이라 일컬어지는 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia: AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 호산구과다 증후군(hypereosinophilic syndrome: HES)); 신경모세포종; 신경섬유종(예컨대, 신경섬유종증(neurofibromatosis: NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경초종증); 신경내분비암(예컨대, 위장췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor: GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종(예컨대, 골암); 난소암(예컨대, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암(예컨대, 췌장 선암종, 췌관내 유두상 점액 신생물(intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN), 도세포 종양); 음경암(예컨대, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체부종양; 원시신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor: PNT); 혈장 세포 신생물; 범종양성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암(예컨대, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암(예컨대, 편평세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC), 각질가시세포종(keratoacanthoma: KA), 흑색종, 기저세포 암종(basal cell carcinoma: BCC)); 작은창자암(예컨대, 맹자암); 연조직 육종(예컨대, 악성 섬유성 조직구증(malignant fibrous histiocytoma: MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지샘 암종; 소장암; 땀샘 암종; 활막종; 고환암(예컨대, 정상피종, 고환 배아 암종); 갑상선암(예컨대, 갑상선의 유두암종, 갑상선 유두암종(papillary thyroid carcinoma: PTC), 갑상선 수질암); 요도암; 질암; 및 외음부암(예컨대, 외음부의 파제트병)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "혈관신생"은 새로운 혈관의 형성 및 성장을 지칭한다. 정상적인 혈관신생은 상처 치유를 위하여 그리고 손상 후 조직으로의 혈류의 회복을 위하여 대상자의 건강한 신체에서 발생한다. 건강한 신체는 여러 가지 수단, 예컨대, 조절 혈관신생-자극 성장 인자 및 혈관신생 저해제를 통해서 혈관신생을 조절한다. 암, 당뇨성 실명, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염 및 건선과 같은 많은 질환은 비정상적인(즉, 증대된 또는 과도한) 혈관신생을 특징으로 한다. 비정상적인 혈관신생은 정상적인 신체에서의 것보다 더 큰 혈관신생, 특히 정상적인 혈관신생(예컨대, 월경 또는 상처 치유)과 관련이 없는 성인에서의 혈관신생을 지칭한다. 비정상적인 혈관신생은 병에 걸린 조직을 공급하고/하거나 정상 조직을 파괴하는 새로운 혈관을 제공할 수 있고, 암의 경우에, 새로운 혈관은 종양 세포가 순환계를 탈출하여 다른 기관에 머물게 할 수 있다(종양 전이).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "염증성 질환"은 염증에 의해 초래되거나, 염증에 기인하거나, 또는 염증을 유발하는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응을 일으켜 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 초래하는 조절이상 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 급성 또는 만성 염증성 병태 중 하나일 수 있고, 감염 또는 비-감염 원인으로부터 기인될 수 있다. 염증성 질환은, 제한 없이, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica: PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염(tendonitis), 윤활낭염, 건선, 낭성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신성 강피증(피부경화증), 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병(예컨대, 제I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 굿파스처병, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상의 사이질 폐렴(usual interstitial pneumonitis: UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨증 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프구성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기 폐포염, 베게너 육아종증 및 맥관염의 관련된 형태(측두 동맥염 및 결절성 다발성 동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민 반응증(예컨대, 옻중독), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군(Adult Respiratory Distress Syndrome: ARDS), 뇌염, 즉시성 과민 반응증, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 신우신염, 봉와직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈(허혈성 상해), 재관류 손상, 동종 이식 거부반응, 숙주-대-이식편 거부반응, 맹장염, 동맥염, 안건염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 전장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유증, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 골수염, 심근염, 신장염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 골염, 이염(otitis), 췌장염, 폐동맥염, 심낭염, 인후염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활액막염, 고환염, 편도선염, 요도염, 요로염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 음문질염, 맥관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 과사성 근막염, 및 괴사성 장염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "자가면역 질환"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체의 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 발생하는 질환을 지칭한다. 즉, 면역계는 신체의 일부를 병원체로 오인하여 자신의 세포를 공격한다. 이것은 특정기관에 (예컨대, 자가면역성 갑상선염에서) 제한될 수 있거나 또는 다른 장소의 특정 조직(예컨대, 폐 및 신장의 기저막에 걸릴 수 있는 굿파스처병)과 관련될 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예컨대, 면역 반응을 감소시키는 약물에 의한다. 예시적인 자가면역 질환은, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 괴사성 혈관염, 림프절염, 결절성 동맥주위염, 전신 홍반 루푸스, 류마티스양 질환, 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 전신 경화증, 피부근염/다발근염, 항인지질 항체 증후군, 피부경화증, 심상성 천포창, ANCA-연관 혈관염(예컨대, 베게너 육아종증, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임 관절염, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근병증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "자가염증성 질환"은 자가면역 질환과 유사지만 상이한 질환의 범주를 지칭한다. 자가염증성 및 자가면역 질환은 장애의 두 그룹이 면역계가 대상체 자체의 조직을 공격하여 증가된 염증을 유발한다는 점에서 공통적인 특징을 공유한다. 자가염증성 질환에서, 대상체의 선천성 면역계는 알려지지 않은 이유로 염증을 일으킨다. 선천성 면역계는 비록 대상체에서 자가항체 또는 항원과 조우한 적이 없더라도 반응한다. 자가염증성 장애는 열, 발진 또는 관절 부종과 같은 증상을 유발하는 염증의 격렬한 에피소드를 특징으로 한다. 이 질환은 또한 중요한 장기에 혈액 단백질의 잠재적으로 치명적인 축적인 아밀로이드증의 위험을 가지고 있다. 자가염증성 질환은, 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever: FMF), 신생아 기형 다계통 염증성 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-관련 주기적 증후군(receptor-associated periodic syndrome: TRAPS), 인터루킨-1 수용체 길항제의 결핍(deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist: DIRA) 및 베체트병을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플(예컨대 조직 절편 및 조직의 침생검); 세포 샘플(예컨대, 세포학적 도말(예를 들어, Pap 또는 혈액 도말) 또는 현미해부에 의해 얻어진 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플(예컨대, 효모 또는 세균의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 세포기관(예컨대, 세포를 용해시키고 이의 성분을 원심분리 또는 기타에 의해 분리시킴으로써 얻어진 것들)을 포함하는 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 기타 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검조직(예컨대, 수술 생검 또는 침생검에 의해 얻어진 것), 젖꼭지 흡입액, 우유, 질액, 타액, 면봉(예컨대, 협측 면봉), 또는 첫 번째 생물학적 샘플로부터 유래된 생물분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 생물학적 샘플은 또한 형질전환 난모세포, 정자 세포, 배반포, 배아, 태아, 공여체 세포 또는 세포핵과 같은 형질전환된 생물학적 샘플을 포함한다.
화합물
본 발명의 일 양상에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
, 식 중,
고리 A는 로부터 선택된 이환식 6,5-고리계이고 4개 이하의 고리 질소 원자를 포함하며;
X는 N 및 C(R6)으로부터 선택되되, 여기서 R6은 수소, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3로부터 선택되고;
각각의 Y는 독립적으로 N 및 C(R7)로부터 선택되되, 여기서 R7은 수소 및 R5로부터 선택되며;
Z는 N 및 C(R8)로부터 선택되되, 여기서 R8은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R1은 수소, -C1-C6 알킬, -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-SO2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C6 알킬렌-S(O)2-N(R1')2로부터 선택되되, 여기서 R1 중 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되고:
각각의 R1'은 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는
2개의 R1'은 선택적으로 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져서 N, O, 및 S로부터 선택된 최대 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 4-6원의, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서:
각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 =O, 할로, -OH, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-아릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬); -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬); -O-(C1-C4-알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 및 -O-(C1-C6-알킬렌)-아릴로부터 선택되거나, 또는
R1과 임의의 R2는 이들이 결합되는 원자 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
2개의 R2는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들 및 개입 고리 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되,
여기서 R2 중의 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분, R1이 R2와 함께 취해져서 형성된 임의의 고리, 또는 2개의 R2가 함께 취해져서 형성된 임의의 고리는 선택적으로 치환되고:
R3은 수소, 할로, -CN, 선택적으로 치환된 -C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되며;
R4는 할로, -CN, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 R4 중 임의의 알킬, 알켄일, 또는 알킨일 부분은 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, -C1-C6 알킬, -CN, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)OH, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-O-(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-(C1-C4 알킬)(O-C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -O-(C0-C6-알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, 및 -O-(C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 R5 중 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 인접한 R5는 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께 취해져서 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 여기서 각각의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 고리 A에 융합되고;
R5'은 수소, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-아릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로아릴, -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OH로부터 선택되되, R5' 중 임의의 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환되며; 그리고
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 -C(O)-O-(C1-C6 알킬)로부터 추가로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴로부터 추가로 선택되되, 여기서 카보사이클릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, -NH-C(O)-C1-C4 알킬, -C(O)-NH-(비치환 C1-C4 알킬)로부터 추가로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2, 존재할 경우, -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴 또는 -O-(C1-C4-알킬렌)-카보사이클릴로부터 추가로 선택되되, 여기서 각각의 알킬렌 또는 카보사이클릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 카보사이클릴로부터 추가로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 카보사이클릴로부터 추가로 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R5는 -(C0-C6 알킬렌)-카보사이클릴, -O-(C0-C6-알킬렌)-카보사이클릴, 페닐, -(C2-C4 알켄일렌)-페닐, -S(O)-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S(O)-OH 및 -S(O)2-OH로부터 추가로 선택되되, 여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 카보사이클릴, 또는 페닐은 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5'과 임의의 R5는 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께 취해져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 여기서 각각의 헤테로사이클릴은 고리 A에 융합된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은,
또는 전술한 것의 약제학적 염이 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은,
또는 입체이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적 염이 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는,
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 인돌-3-일, 인다졸-3-일로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 인돌-3-일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 인다졸-3-일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 중의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체(예컨대, 이러한 치환체는 =O를 포함하지 않음)로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1 중의 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -OH, =O, -CN, -C(O)N(R1')2, -S(O)2-(C1-C4-알킬), 및 -S(O)2-N(R1')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; 그리고 R1 또는 이의 치환체 중 임의의 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 부분은 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, -C1-C6 알킬, -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -(C1-C6 알킬렌)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-NR1'-SO2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌-S(O)2-N(R1')2, 및 -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C8 사이클로알킬)로부터 선택되되, 여기서 R1 중의 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분은 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환되고, R1 중의 임의의 사이클로알킬 부분은 1개 이상의 독립적으로 선택된 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고 각각의 R1'은 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다(즉, 2개의 R1'은 함께 취해져서 고리를 형성할 수 있다).
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 사이클로프로필, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH(CH3)2로부터 선택되거나, 또는 R1은 1개의 R2 및 각각 결합되는 고리 원자들과 함께 취해져서, R1 및 R2가 결합되는 고리와 함께 취해져서 인 고리를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, -CH3, 또는 -CH2CH2OCH3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 임의의 R1' 중 각각의 알킬은 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 R1'로부터 형성된 임의의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 고리는 할로; C1-C4 알킬; 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; -OH; =O; -CN; -C(O)NH2; -C(O)NH(C1-C4 알킬); -C(O)N(C1-C4 알킬)2; -S(O)2-C1-C4-알킬; -S(O)2-NH2; -S(O)2-NH(C1-C4 알킬); 및 -S(O)2-N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되되, 여기서 2개의 R1'로부터 형성된 임의의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 고리 상의 치환체의 임의의 알킬 부분은 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 추가의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2 중의 임의의 알킬, 알킬렌 또는 아릴 부분은 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된다. 이들 실시형태 중 하나의 양상에 있어서, R2 중 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분, R1이 R2와 함께 취해져서 형성된 임의의 고리, 또는 2개의 R2가 함께 취해져서 형성된 임의의 고리는 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2 중의 임의의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 할로, -C1-C4 알킬, -OH, =O, -CN, -C(O)N(R1')2, -C(O)OR1 ' , -C(O)OH, -S(O)2-(C1-C4-알킬), -S(O)2-N(R1')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고 R2 또는 그 위의 치환체의 임의의 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 부분은 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 R2가 함께 취해져서 고리를 형성할 경우, 또는 R1과 R2가 함께 취해져서 고리를 형성할 경우, 얻어지는 고리는 할로, C1-C4 알킬, -OH, =O, CN, -C(O)NR1' 2, -S(O)2-C1-C4-알킬, -S(O)2-N(R1')2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고 2개의 R2가 함께 취해져서 고리를 형성할 경우, 또는 R1과 R2가 함께 취해질 경우 형성된 고리 상의 치환체의 임의의 알킬 부분은 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 치환된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, =O, 할로, -OH, -C1-C6 알킬, -NHC(O)-(C1-C4 알킬), -C(O)NH-C1-C4 알킬, -C(O)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1 및 임의의 R2는 이들이 결합되는 원자 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
2개의 R2는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들 및 개입 고리 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 선택적으로 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며,
R2 중 임의의 알킬 또는 알킬렌 부분, R1이 R2와 함께 취해져서 형성된 임의의 고리, 또는 2개의 R2가 함께 취해져서 형성된 임의의 고리는 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 할로, =O, -OH, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, -C1-C4 알킬 또는 페닐인 각각의 R2는 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 할로, 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 할로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 1개 이상의 독립적으로 선택된 1가 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0 또는 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0, 1, 2 또는 3, 및 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 플루오로, =O, -CH3, -CH2CH3, -OH 및 비치환 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 -CH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH2CH3, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 8-(메틸설포닐)-1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 및 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐로부터 선택되거나; 또는 상이한 원자 상의 2개의 R2는, 이들이 결합되는 원자들 및 임의의 개입 고리 원자들과 함께, 두 R2가 결합하는 피페리딘 고리와 함께 취해져서 또는 인 고리를 형성하거나; 또는 동일 고리 원자에 결합된 2개의 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져서, 두 R2가 결합하는 피페리딘 고리와 함께 취해져서 인 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3 중의 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 부분은 1개 이상의 플루오린으로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4 중 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일, 또는 사이클로알킬 부분은 -OH 및 플루오린으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로, -CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알킨일, 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로, -CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 및 선택적으로 치환된 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-C4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-C4 할로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소 또는 -C(O)-(선택적으로 치환된 C1-C4 알킬)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 사이클로프로필, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -OCH3 및 -C≡CH로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, -CF3, -CH2CF3, -CH3, -CH2CH3 및 -C≡CH로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 클로로, -CF3, -CH3 및 -CH2CH3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 클로로 및 -CF3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 클로로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -CF3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 -CH2CH2F, -CH2CH2CH3, -CH(OH)CH3, -CH=CH2, -C(O)CH3, -OCHF2, -S-CH3, -S-CHF2, 및 -S-CF3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R5 중의 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분 또는 2개의 인접한 R5가 함께 취해져서 형성된 고리는, 할로, -CN, C1-C6 알킬, -OH, =O, CN, -C(O)NR1' 2 또는 -SO2-NR1' 2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 그리고 독립적으로 치환되고; R5 중의 임의의 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 부분, R5 상의 치환체, 2개의 R5를 함께 취해서 형성된 고리 상의 치환체는 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 1개의 R5는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 이들 실시형태의 일 양상에 있어서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 몰폴린-4-일, 피리딘-4-일, 피리다진-4-일, 1H-피롤-3-일, 피리다진-4-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일 및 1,2,4-옥사다이아졸-3-일로부터 선택되고; 그리고 할로, -CN, C1-C6 알킬, -OH, CN, -C(O)N(R1')2 또는 -SO2-N(R1')2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로, -C1-C6 알킬, -CN, -C(O)OH, -C(O)-(C1-C4 알킬), -C(O)-N(R1')2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -P(O)(C1-C4 알킬)-O-C1-C4 알킬, -P(O)(O-(C1-C4 알킬))2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 임의의 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -C(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2N(R1')2, -(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), 카보사이클릴, -O-(C0-C6-알킬렌)-카보사이클릴, 페닐, -(C2-C4 알켄일렌)-페닐, -S(O)-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S(O)-OH 및 -S(O)2-OH로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 카보사이클릴, 페닐, 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -C(O)-CH3, -C(O)OH, -C(O)-NH-CH3, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)CH3, -S(O)2CH3, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-3-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 몰폴린-4-일, 피리딘-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 5-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,3-다이메틸피리다진-4-일, 1,5-다이메틸피리다진-4-일, 3-메틸-1H-피리다진-4-일, 1-(2-메틸-2-하이드록시프로필)피리다진-4-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-5-사이아노피롤-3-일, 5-사이아노-1H-피롤-3-일 및 피리다진-4-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 -P(O)-(CH3)2, -P(O)-(CH2CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2F, -S(O)2CHF2, -SCHF2, -S(O)CHF2, -S(O)OH, -S(O)2OH, -S(O)2NHCH3, -(CH2)4CH3, -CH2S(O)2CH3, -S(O)2-CH2CH3, 1H-피라졸-3-일, 1-다이플루오로메틸-피라졸-3-일, 1-다이플루오로메틸-피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥스-1-엔일, 1,1-다이옥소티오몰폴린-4-일, 4-사이아노-1H-이미다졸-1-일, 2,3-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-5-일, 1,5-다이메틸-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 1-(2-메틸-2-하이드록시프로판-1-일)피라졸-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 1H-피라졸-2-일, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸피롤리딘-1-일카보닐, 3-메톡시피롤리딘-1-일카보닐, 3-사이아노피롤리딘-1-일카보닐, 4-하이드록시-4-메틸피페린딘-1-일카보닐, 3-옥소피롤리딘-1-일카보닐, 3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 3-페녹시페닐, 티아졸-2-일, 피라진-2-일, 2,4-다이옥소-1H,3H-피리미딘-5-일, 3-메틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 2-하이드록스피리딘-3-일, 3,3-다이플루오로-4-하이드록시, 3,5-다이메틸옥사졸-4-일, 3-플루오로페닐, 4-메틸피리딘-3-일, 2-하이드록시메틸피리딘-3-일, 6-하이드록시메틸피리딘-2-일, 5-하이드록시메틸피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소피리딘-3-일, 4-아미노설포닐페닐, 3-아미노설포닐페닐, 3-하이드록시-3-에틸피롤리딘-1-일카보닐, 3-사이아노-4-하이드록시페닐, 벤조[d]티아졸-6-일, 2H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-옥소-3-사이아노-4-메틸피리딘-5-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-2-일, 3-아미노카보닐페닐, 6-트라이플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 2-아미노퀴나졸린-8-일, 스타이릴, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-7-일, 2-에톡시페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(메틸카보닐아미노메틸)페닐, 1-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-7-일 및 2-옥소-3,4-다이하이드로퀴놀린-7-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5' 중의 각각의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 할로, C1-C4 알킬, -OH, =O, CN, -C(O)NR1' 2 또는 -SO2-NR1' 2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고, 그리고 R5' 중의 각각의 알킬, 알킬렌 및 사이클로알킬 부분 또는 R5' 중의 치환체는 플루오린, OH 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R5'은 수소, C1-C4 알킬, -(C0-C3 알킬렌)-아릴 및 -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일 양상에 있어서, R5'은 수소, 메틸, 아이소프로필, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3 및 페닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일 양상에 있어서, R6은 수소이다. 이들 실시형태의 다른 양상에 있어서, R6은 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 화학식 (I-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, 고리 A, R1, R2, R3, R4, 및 n의 각각은 화학식 (I)에 대해서와 같이 정의된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, 고리 A, R1, R2, R3, R4, 및 n의 각각은 화학식 (I)에 대해서와 같이 정의된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, X, R2, R4, R5', R7, R8, 및 n의 각각은 화학식 (I)에 대해서와 같이 정의되고; Y1은 N 및 C(R7a)로부터 선택되며; Y2는 N 및 C(R7b)로부터 선택되고; X, Y1 또는 Y2 중 단지 하나는 N이되, 여기서 R7a, R7b 및 R7c의 각각은 독립적으로 화학식 (I)에 대해서와 같이 정의된 바와 같은 R7로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I-c)의 화합물은 하기 화학식 (I-c1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, R6은 또한 화학식 (I)에 대해서와 같이 정의된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I-c)의 화합물은 하기 화학식 (I-c2)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중,
Y3은 N 및 C(R7e)로부터 선택되고;
R2a 및 R2b의 각각은 독립적으로 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되거나; 또는
R2a와 R2b는 함께 취해져서 피페리딘 고리에 스피로융합된 복소환 또는 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 복소환은 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R7d는 수소, -C(O)-(C1-C4 알킬), -CN, 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R7e는, 존재할 경우, 수소, 할로, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -P(O)(C1-C4 알킬)2, -C(O)NH-(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2, -S(O)2NH-(C1-C4 알킬), -S(O)2N-(C1-C4 알킬)2, 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
R14는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, Y3, R2a, R2b, R7d, R7e 및 R14는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, Y3, R2a, R2b, R7d, R7e 및 R14는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, Y3, R2a, R2b, R7d, R7e 및 R14는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, Y3, R2a, R2b, R7d, R7e 및 R14는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
, 식 중, Y3, R2a, R2b, R7d, R7e, 및 R14는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IIIb 중 어느 하나의 화합물에서:
R2a는 수소 및 -CH3로부터 선택되고;
R2b는 수소, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택되거나; 또는
R2a와 R2b는 함께 취해져서 옥세탄-3-일을 형성하며;
R7d는 수소, -C(O)CH3, -CN, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 1-메틸-5-사이아노피롤-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-이미다졸-2-일, 1,3-다이메틸피라졸-4-일, 1,5-다이메틸피라졸-4-일, 1,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 이미다졸-1-일, 1-다이플루오로메틸피라졸-3-일, 1-다이플루오로메틸피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸-5-일, 6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 1-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 아이소퀴놀린-7-일, 아이소퀴놀린-5-일, 피라진-2-일, 2H-인다졸-6-일, 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일, 티아졸-2-일, 4-메틸피리딘-3-일, 1-메틸인다졸-6-일, 퀴놀린-4-일 및 벤조[d]티아졸-6-일로부터 선택되고;
R7e는, 존재할 경우, 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2N(CH3)2, -C(O)NHCH3, 피리딘-4-일, 피리다진-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 4-메틸-1H-이미다졸-1-일 및 1,3-다이메틸피라졸-4-일로부터 선택되며; 그리고
R14는 -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2F 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물에서,
R2a는 수소 및 -CH3로부터 선택되고;
R2b는 수소 및 -CH3로부터 선택되며;
R7d는 수소, -CN, 피라진-2-일, 티아졸-2-일 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일로부터 선택되고;
R7e는, 존재할 경우, 플루오로, -C(O)NHCH3, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, 1,3-다이메틸피라졸-4-일 및 피리다진-4-일로부터 선택되며; 그리고
R14는 -CH2CH3 및 -CF3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 도 1의 표에서의 화합물 중 어느 하나 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 동위원소 표지된 유도체로부터 선택된다.
약제학적 조성물, 키트 및 투여
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 동위원소 표지된 유도체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 동위원소 표지된 유도체는, 약제학적 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 치료적 유효량이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유효량은 예방적 유효량이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 제약 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 (I)의 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 및 이어서 필요한 경우 및/또는 바람직한 경우, 정형화 및/또는 제품을 목적하는 단일- 또는 다회-용량 단위로 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 벌크로, 단일 단위 용량으로서 그리고/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별적인 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 용량 및/또는 예를 들어, 이러한 용량의 1/2 또는 1/3과 같은 용량의 편리한 분획과 동등하다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 신상, 크기 및/또는 병태에 따라 그리고 조성물이 투여될 경로에 따라서 다를 것이다. 예로써, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는, 제형화되는 화합물의 약리학적 활성도를 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트, 희석제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제조에서 유용한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 임의의 것이고, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제조에서 유용한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리락트산염, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로(피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 포함), 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 코로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해서 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내 및/또는 경구 투여 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 유리체내, 관절내, 윤활액내, 흉골내, 척추강내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 수법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해서 당업계에 공지된 수법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 경구로 허용 가능한 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위하여 요구될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 소정의 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제공된 경구 제형은 즉시방출, 서방출/지연방출을 위하여 제형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은, 정제, 로젠지 및 캔디를 비롯하여, 협측 또는 설하 투여를 위하여 적합하다. 제공된 화합물은 또한 미세-캡슐화된 형태일 수도 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위하여 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 국소 도포에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 경우에 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 기관의 각각에 대해서 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)로 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소-경피 패취가 또한 사용될 수 있다.
안과 용도를 위하여, 제공된 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 또는 미세화된 현탁액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 경우도 있다. 이것은 불량한 수용해도를 가진 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하며, 이에 따라서, 이러한 용해 속도는, 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명은 원칙적으로 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합한 것임이 이해될 것이다. 각종 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 부여하기 위하여 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형이 또한 이해되며, 통상의 기술을 가진 수의과 약리학자는 통상의 실험으로 그러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은, 전형적으로 투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위하여, 투약 단위 형태, 예컨대, 단일의 단위 투약 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정의 치료적 유효 용량 수준은 치료 중인 질환 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 활성 성분의 활성도; 이용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설률; 이용되는 특정 활성 성분과 병용 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 업계에 잘 알려진 유사한 인자를 비롯한 각종 인자에 좌우될 것이다.
유효량을 달성하는데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어, 대상체의 종류, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중등도, 특정 화합물(들)의 동질성, 투여 모드 등에 따라서 대상체마다 달라질 것이다. 바람직한 용량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일마다, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 목적하는 용량은 다회 투여(예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 그 이상의 투여)를 사용해서 전달될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 70㎏의 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투약 형태당 약 0.0001㎎ 내지 약 3000㎎, 약 0.0001㎎ 내지 약 2000㎎, 약 0.0001㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.001㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 화합물을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은, 목적하는 치료적 효과를 얻기 위하여, 1일당 대상체의 체중의 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏를 1일 1회 이상 전달하는데 충분한 용량 수준일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에게 제공된 약제학적 조성물의 투여를 위한 지침을 제공하는 것임이 이해될 것이다. 예를 들어, 소아 또는 청소년에게 투여될 양은 의사 또는 당업자에 의해 결정될 수 있고, 그리고 성인에게 투여되는 것과 동일할 수 있거나 그보다 낮을 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은, 1종 이상의 추가의 약제학적 제제와 병용하여 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그들의 생체이용률을 향상시키고, 그들의 대사를 저감 및/또는 조절하고, 그들의 배설을 억제하고, 그리고/또는 체내 그들의 분산을 조절하는 추가의 약제학적 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 또한, 이용되는 요법은 동일한 장애에 대해서 목적하는 효과를 달성할 수 있고/있거나, 상이한 효과를 달성할 수 있음이 이해될 것이다.
화합물 또는 조성물은, 예컨대, 병용 요법으로서 유용할 수 있는, 1종 이상의 추가의 약제학적 제제와 동시에, 전에 또는 후속하여 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 치료적 활성제를 포함한다. 약제학적 제제는 또한 예방적 활성제를 포함한다. 각각 추가의 약제학적 제제는 그 약제학적 제제에 대해서 결정된 용량으로 그리고/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 약제학적 제제는 또한 서로 함께 그리고/또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물과 단일 용량으로 또는 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 투약에 이용되는 특정 조합은 추가의 약제학적 제제와 본 발명의 화합물의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 목적하는 치료적 그리고/또는 예방적 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 병용하여 이용되는 추가의 약제학적 제제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 이용될 것으로 예상된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병용에 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것보다 더 낮을 것이다.
예시적인 추가의 약제학적 제제는, 항증식제, 항암제, 항-당뇨병제, 항-염증제, 면역억제제, 및 통증-완화제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적 제제는 작은 유기분자, 예컨대, 약물 화합물(예컨대, 미국연방법규(Code of Federal Regulations: CFR)에 제공된 바와 같은 미국 식약청에 의해 승인된 화합물), 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 뮤코단백질, 지방단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포를 포함한다.
또한 본 발명에 의하면 키트(예컨대, 약제학적 팩)가 포함된다. 본 발명의 키트는 증식성 질환(예컨대, 암(예컨대, 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 또는 자가면역 질환)을 예방 및/또는 치료하는데 유용할 수 있다. 제공된 키트는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물 및 용기(예컨대, 바이알, 앰플, 병, 시린지, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제공된 키트는 선택적으로 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 하나의 단일 용량 형태를 형성하도록 조합된다.
따라서, 일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 동위원소 표지된 유도체, 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 키트는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 제 1용기를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 키트는 대상체에서 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 소정의 실시형태에 있어서, 키트는 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하도록 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 더 포함한다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 또한 대상체에서 증식성 질환(예컨대, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 또는 자가면역 질환) 또는 감염성 질환(예컨대, 바이러스성 질환)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 동위원소 표지된 유도체, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 치료 중인 대상체는 포유동물이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 가축(domesticated animal), 예컨대, 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 반려동물, 예컨대, 개 또는 고양이이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 가축(livestock animal), 예컨대, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 동물원 동물이다. 다른 실시형태에 있어서, 대상체는 연구소 동물, 예컨대, 설치류, 개 또는 비-인간 영장류이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 비-인간 형질전환 동물, 예컨대, 형질전환 마우스 또는 형질전환 돼지이다.
화학식 (I)의 화합물을 사용해서 치료 또는 예방될 증식성 질환은 전형적으로 CDK7의 비정상 활성도와 연관될 것이다. CDK7의 비정상 활성도는 CDK7의 상승된 그리고/또는 부적절한(예컨대, 비정상적인) 활성도일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, CDK7은 과발현되지 않고, 그리고 CDK7의 활성도가 상승되고/되거나 부적절하다. 소정의 다른 실시형태에 있어서, CDK7은 과발현되고, 그리고 CDK7의 활성도는 상승되고/되거나 부적절하다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물은, CDK7의 활성도를 저해할 수 있고 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 사용해서 치료 또는 예방될 증식성 질환은 전형적으로 CDK12 및/또는 CDK13의 비정상 활성도와 연관될 것이다. CDK12 및/또는 CDK13의 비정상 활성도는, CDK12 및/또는 CDK13의 상승된 그리고/또는 부적절한(예컨대, 비정상적인) 활성도일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, CDK12 및/또는 CDK13은 과발현되지 않고, CDK12 및/또는 CDK13의 활성도가 상승되고/되거나 부적절하다. 소정의 다른 실시형태에 있어서, CDK12 및/또는 CDK13는 과발현되고, 그리고 CDK12 및/또는 CDK13의 활성도는 상승되고/되거나 부적절하다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물은, CDK12 및/또는 CDK13의 활성도를 저해할 수 있고 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 이용해서 치료 또는 예방될 질환은 비정상 키나제 활성도와 연관된다. 예시적인 키나제는 BRAF, CDK1/사이클린 A2, CDK1/사이클린 B, CDK14(PFTK1)/사이클린 Y, CDK16(PCTK1)/사이클린 Y, CDK17/사이클린 Y, CDK18/사이클린 Y, CDK2/사이클린 A, CDK2/사이클린 E1, CDK3/사이클린 E1, CDK5/p35, CDK7/사이클린 H/MNAT1, CDK9/사이클린 T1, CDKL5, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, DYRK2, DYRK3, ERN1, GAK, GSG2(Haspin), GSK3A(GSK3 알파), GSK3B(GSK3 베타), HIPK4, MAP2K1(MEK1), MAP2K2(MEK2), MAP2K6(MKK6), MAP3K8 (COT), MAPK1(ERK2), MAPK10(JNK3), MAPK12(p38 감마), MAPK13(p38 델타), MAPK15(ERK7), MAPK3(ERK1), MAPK8(JNK1), MAPK9(JNK2), PRKCA(PKC 알파), PRKCB2(PKC 베타 II), PRKD1(PKC 뮤), PRKD2(PKD2), RAF1(cRAF) Y340D Y341D, TAOK1, TLK1 및 TLK2를 포함한다.
증식성 질환은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 세포자멸사의 저해와 연관될 수 있다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 생물학적 샘플은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다. CDK7의 활성도의 저해는 세포자멸사의 유도를 통해서 세포독성을 유발할 것으로 예상된다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물은 세포자멸사를 유도할 수 있고, 따라서, 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 이용해서 치료 또는 예방될 증식성 질환은 암이다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 암이 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 BCL-2 항-세포자멸사 단백질(예컨대, MCL-1 및/또는 XIAP)에 대한 의존성과 연관된 암이. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 MYC(전사 인자를 암호화하는 유전자)의 과발현과 연관된 암이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 혈액학적 악성종양이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 혈액암이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 백혈병이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 만성 골수성 백혈병(CML)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 림프종이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 흑색종이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 다발성 골수종이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 골암이다. 소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 골육종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 유잉 육종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 삼중-음성 유방암(triple-negative breast cancer: TNBC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 뇌암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 신경모세포종이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 폐암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 소세포 폐암(SCLC)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 대세포 폐암이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 양성 신생물이다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 양성 신생물은, 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 혈관신생과 연관된다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 혈관신생은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
소정의 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 염증성 질환이다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 염증성 질환은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다. 소정의 실시형태에 있어서, 염증성 질환 류마티스 관절염이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 자가염증성 질환이다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 자가염증성 질환은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 증식성 질환은 자가면역 질환이다. 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 자가면역 질환은 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
본 명세서에 기재된 세포는 비정상적 세포일 수 있다. 세포는 시험관내에 또는 생체내에 있을 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 증식성 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 혈액 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 림프구이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 암 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 백혈병 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 CLL 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 흑색종 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 다발성 골수종 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 양성신생 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 내피 세포이다. 소정의 실시형태에 있어서, 세포는 성숙 세포이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 CDK7의 발현을 하항-조절하는 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물과 조합하여 1종 이상의 추가의 약제학적 제제를 투여하는 추가의 단계를 포함한다. 이러한 추가의 약제학적 제제는 항증식제, 항암제, 항-당뇨병제, 항-염증제, 면역억제제, 및 통증-완화제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가의 약제학적 제제(들)는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물에 의해 유도된 CDK7 또는 CDK12 및/또는 CDK13의 저해를 상승작용적으로 증대시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 추가의 약제학적 제제(들)의 병용은 본 발명의 화합물 또는 조성물 없이 추가의 약제학적 제제(들)를 사용해서 치료에 대해 내성이 있는 증식성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명에 의하면, 대상체에서 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명에 의하면, 세포 성장을 저해하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명에 의하면, 세포에서 세포자멸사를 유도하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명에 의하면, 전사를 저해하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조성물이 제공된다.
실시예
본 명세서에 기재된 발명이 더욱 완전히 이해될 수 있도록 하기 위하여, 이하의 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 예는 본 명세서에서 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 예시하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 이하에 제시된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기술되지 않는 한 기타 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 당업자에게 명백하게 될 것인 바와 같이, 통상의 보호기가 소정의 작용기에서 원치 않는 반응이 일어나는 것을 방지하기 위하여 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대해서 적합한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기 및 이들의 도입과 제거는, 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
실시예 1 (S)-5- 클로로 -4-(5,6- 다이플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 합성.
단계 1: 3 -(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-5,6- 다이플루오로 -1H-인돌
다이클로로에탄(40㎖) 중 2,4,5-트라이클로로피리미딘(700㎕, 6.11 m㏖)의 용액에 염화암모늄(940㎎, 7.05 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 80℃에서 30분(min) 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5,6-다이플루오로인돌(1.00g, 6.54 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음(15㎖)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 30분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 EtOAc(200㎖) 및 물(60㎖)에 더욱 희석시켰다. 이 혼합물을 가온시켜 현탁된 고체를 용해시키고, 층들을 분리시키고, 수성층을 따뜻한 EtOAc(150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 Et2O에 배산시켜(triturated) 표제의 화합물(1.49g, 4.97 m㏖, 81% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5- 클로로 -4-(5,6- 다이플루오로 -1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(3.0㎖) 중 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-5,6-다이플루오로-1H-인돌(136㎎, 0.45 m㏖), (S)- tert -부틸 3- 아미노피페리딘 -1- 카복실레이트 (130㎎, 0.65 m㏖), 및 다이아이소프로필에틸아민(0.24㎖, 1.38 m㏖)의 용액을 마이크로파(MW) 반응기에서 4시간 동안 135℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎, 0.216 m㏖, 48% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: (S)-5- 클로로 -4-(5,6- 다이플루오로 -1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민
DCM(2.0㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(5,6-다이플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.216 m㏖)의 용액을 트라이플루오로아세트산(150㎕, 1.96 m㏖)으로 처리하고, 하룻밤 실온(r.t.)에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 DCM(20㎖)과 3회 공증발시켰다. 얻어진 잔사를 DIPEA(100 uL)로 중화시키고, 역상 크로마토그래피(C18, H2O/ACN + 0.1% HCO2H, 0 내지 90% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 0.165 m㏖, 77% 수율)을 동결건조 후 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 2 (S)-N-(5- 클로로 -4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일) 퀴누클리딘 -3- 아민(화합물 131)의 합성.
다이옥산(1.0㎖) 중 (S)-N-(5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)퀴누클리딘-3-아민(50㎎, 0.101 m㏖) 및 NaOH 5M(1㎖, 5.00 m㏖)의 용액을 6시간 70℃에서 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, H2O/ACN + 0.1% HCO2H, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24㎎, 0.067 m㏖, 67% 수율)을 동결건조 후에 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 3 3-(5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H- 인돌의 합성.
단계 1: 3 -(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-5,6- 다이플루오로 -1H-인돌
다이클로로에탄(30㎖) 중 5-브로모-2,4-다이클로로피리미딘(500㎎, 2.194 m㏖)의 용액에 염화암모늄(328㎎, 2.46 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 인돌(231㎎, 1.975 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 분쇄 얼음(15㎖)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 30분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 MeTHF(200㎖) 및 물(60㎖)로 더욱 희석시켰다. 이 혼합물을 가온시켜 현탁된 고체를 용해시키고, 층들을 분리시키고, 수성층을 MeTHF(150㎖)로 한번 더 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(666㎎, 2.16 m㏖, 98% 수율)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 -(5- 브로모 -2- 클로로피리미딘 -4-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌
NaOtBu(249㎎, 2.59 m㏖)를 0℃에서 THF(10㎖) 중 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-5,6-다이플루오로-1H-인돌(666㎎, 2.16 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤젠 설포닐 클로라이드(330㎕, 2.59 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 50㎖의 물을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 갈색 고체가 석출되었고, 여과를 통해서 수집하였다. 얻어진 고체를 헥산(30㎖), 최소의 에터(5㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(666㎎, 1.48 m㏖, 69% 수율)을 갈색을 띤 고체로서 제공하였다.
실시예 4 (S)- tert -부틸 3-((5- 사이클로프로필 -4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((5- 클로로 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(9.0㎖) 중 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(700㎎, 1.73 m㏖), (S)- tert -부틸 3- 아미노피페리딘 -1- 카복실레이트 (382㎎, 1.91 m㏖), 및 다이아이소프로필에틸아민(0.60㎖, 3.46 m㏖)의 용액을 45분 동안 135℃에서 마이크로파(MW) 반응기에서 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 황색 오일로 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(694㎎, 1.22 m㏖, 64% 수율)을 밝은 분홍색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5- 사이클로프로필 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
2/1 톨루엔/H2O(6㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(142㎎, 0.25 m㏖), Cs2CO3(244㎎, 0.75 m㏖) 및 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(111㎎, 0.75 m㏖)의 탈기된 용액을 탈기된 톨루엔(2㎖) 중 Pd(OAc)2(2.8㎎, 0.013 m㏖) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.0㎎, 0.025 m㏖)의 사전혼합된 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 포화 NaHCO3(50㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(105㎎, 0.183 m㏖, 73% 수율)을 황색 발포체로서 제공하였다.
실시예 5 (S)-5- 클로로 -N-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 합성.
단계 1: (S)-5- 클로로 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민
DCM(4.8㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(272㎎, 0.479 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.83㎖, 24.0 m㏖)으로 처리하고, 하룻밤 r.t.에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 DCM(20㎖)과 3회 공증발시켰다. 얻어진 잔사를 MeTHF(20㎖)에 용해시키고, NaHCO3(2X20㎖)로 세척하고, 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(224㎎, 0.479 m㏖, 100)을 추가의 정제 없이 황색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)-5- 클로로 -N-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
DCE(3.0㎖) 중 (S)-5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(112㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 아세트산(7uL, 0.12 m㏖)을 첨가하고 나서 파라폼알데하이드(9㎎, 0.31 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 r.t.에서 10분 동안 교반하고 나서 NaBH(OAc)3(91㎎, 0.43 m㏖)를 한번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(20㎖)로 희석시키고, 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(111㎎, 0.23 m㏖, 96% 수율)을 황색을 띤 발포체로서 제공하였다.
실시예 6 (S)- tert -부틸 3-((5-에틸-4-(7- 플루오로 -1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(7- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-5- 비닐피리미딘 -2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
탈기된 톨루엔(4㎖) 및 H2O(3㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(99㎎, 0.22 m㏖), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(91㎎, 0.67 m㏖) 및 Cs2CO3(217㎎, 0.67 m㏖)의 혼합물에 카탁슘(Catacxium)(8.0㎎, 0.022 m㏖) 및 Pd(OAc)2(2.5㎎, 0.011 m㏖)를 질소 하에 첨가하였다. 얻어진 용액을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 THF 0 내지 60% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(59㎎, 0.13 m㏖, 61% 수율)을 황색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5-에틸-4-(7- 플루오로 -1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
EtOH(13㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-비닐피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(59㎎, 0.133 m㏖)의 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10% w/w)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소(1 atm)의 정압 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 N2로 탈기시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(59㎎, 0.13 m㏖, 100% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
실시예 7 (S)-5- 클로로 -N-(1- 아이소프로필피페리딘 -3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 합성.
DCE(3.0㎖) 중 (S)-5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(100㎎, 0.21 m㏖) 및 무수 아세톤(24㎕, 0.32 m㏖)의 용액에 티타늄 아이소프로폭사이드(0.32㎖, 1.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 NaBH4(24㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 DCM(150㎖), NaHCO3의 포화 수성 용액(30㎖)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 이어서 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(109㎎, 0.21 m㏖, 100% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
실시예 8 (S)-5- 클로로 -N-(1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민의 합성.
0℃에서 DMF(2.1㎖) 중 (S)-5-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(100㎎, 0.21 m㏖) 및 탄산칼륨(37㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 2-브로모에틸메틸에터(25uL, 0.27 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이것을 이어서 NaHCO3의 포화 수성 용액(20㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3X30㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(2X20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(92㎎, 0.18 m㏖, 82% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 9 (S)- tert -부틸-3-((5- 사이아노 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성의 합성.
95℃에서 10분 동안 가열된, 탈기된 DMA(3.6㎖) 중 Zn (2.5㎎, 0.04 m㏖), Pd2dba3(35㎎, 0.04 m㏖), X-Phos(36mg, 0.08 m㏖) 및 Zn(CN)2(27㎎, 0.23 m㏖)의 사전 혼합된 용액을 DMA(4㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-아이오도-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.379 m㏖)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, H2O(3 x 5㎖), 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(212㎎, 0.38 m㏖, 100% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 10 (S)- tert -부틸 3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸-3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(11㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-브로모-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(900㎎, 1.47 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(933㎎, 3.67 m㏖) 및 아세트산칼륨(721㎎, 7.35 m㏖)의 교반된 용액에 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(120㎎, 0.147 m㏖)를 이어서 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 물(50㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(969㎎, 1.47 m㏖, 100% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(7㎖) 중 Pd2(dba)3 .CHCl3(76㎎, 0.074 m㏖), XantPhos(145㎎, 0.250 m㏖) 및 Cs2CO3(1.92g, 5.88 m㏖)의 용액을 질소 하에 탈기된 다이옥산(8㎖) 및 물(0.98㎖, 54.4 m㏖) 중 (S)-tert-부틸-3-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(969㎎, 1.47 m㏖) 및 ICH2CF3(350㎕, 2.938 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 EtOAc(100㎖) 및 물(50㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(304㎎, 0.49 m㏖, 34% 수율)을 밝은 갈색 발포체로서 제공하였다.
실시예 11 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: tert -부틸 7- 브로모 -1H-인돌-1- 카복실레이트
아세토나이트릴(100㎖) 중 7-브로모인돌(10.0g, 51.0 m㏖), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(12.2g, 56.1 m㏖) 및 DMAP(623㎎, 5.1 m㏖)의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(500㎖)로 희석시키고, 물(300㎖) 및 염수(2X300㎖)로 세척하였다. 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(15.1g, 51.0 m㏖, 100% 수율)을 황색을 띤 오일로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 7- 브로모 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
불활성 분위기 하에, 미리 탈기된 THF(17㎖) 중 tert-부틸 7-브로모-1H-인돌-1-카복실레이트(5.0g, 16.9 m㏖)의 용액에 HBpin(4.9㎖, 33.8 m㏖) 및 Et3N(2.4㎖, 16.9 m㏖)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 10분 동안 가열하였다. [Ir(OMe)COD]2(2.8㎎, 0.25 ㏖%) 및 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(4.0㎎, 1.0 ㏖%)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(5.6g, 16.9 m㏖, 100% 수율)을 갈색 반고체로서 제공하였다.
단계 3: (S)- tert -부틸 3-((4-(7- 브로모 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Pd(PPh3)4(376㎎, 0.195 m㏖) 및 Cs2CO3(3.82g, 11.7 m㏖)를 미리 탈기된 다이옥산/H2O(65㎖, 2:1) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(PCT 국제 출원 제2014124230호, 2014년 8월 14일)(1.56g, 4.10 m㏖) 및 tert-부틸 7-브로모-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(1.65g, 3.91 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2X150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 오일로 건조 증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, H2O/ACN + 0.1% HCO2H, 0 내지 80% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(343㎎, 0.635 m㏖, 16% 수율)을 밝은 황색 발포체로서 제공하였다.
단계 4: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Pd(PPh3)4(16㎎, 0.014 m㏖) 및 Cs2CO3(91㎎, 0.28 m㏖)를, 미리 탈기된 다이옥산/H2O(1.5㎖, 2:1) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(80㎎, 0.14 m㏖) 및 피리딘-4-일보론산(20㎎, 0.15 m㏖)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 100℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500㎖) 및 EtOAc(500㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(50㎖)로 2번 더 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 오일로 건조 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0 내지 20% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 0.070 m㏖, 50% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 12 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
Pd(PPh3)4(5.0㎎, 0.003 m㏖) 및 Cs2CO3(51㎎, 0.16 m㏖)를, 미리 탈기된 DME/EtOH(1.8㎖; 2:1) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(28㎎, 0.052 m㏖) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(28㎎, 0.052 m㏖)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 가열하고 30분 동안 100℃에서 마이크로파(MW) 반응기에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0 내지 85% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.0㎎, 0.044 m㏖, 85% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 13 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-( 다이에톡시포스포릴 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
마이크로파 바이알 내 불활성 분위기 하에 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(81㎎, 0.15 m㏖), Cs2CO3(58㎎, 0.18 m㏖) 및 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(16㎎, 0.014 m㏖)의 혼합물에 THF(1.2㎖) 및 다이에틸포스포네이트(36uL, 0.28 m㏖)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃로 마이크로파 조사 하에 10분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 제거하여 DCM(10㎖)로 세척하였다. 합한 여과액 및 세척액을 농축시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 MeOH, 0 내지 20% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(54㎎, 0.090 m㏖, 60% 수율)을 황색을 띤 고체로서 제공하였다.
실시예 14 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
탈기된 톨루엔(0.8㎖) 및 다이옥산(0.2㎖) 중 Pd2(dba)3(7.2㎎, 0.008 m㏖) 및 Me4(t-Bu)2XPhos(7.6㎎, 0.016 m㏖)의 용액을 5분 동안 120℃에서 교반하였다. 이 용액에 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(126㎎, 0.20 m㏖), 4-메틸-1H-이미다졸(25㎎, 0.30 m㏖) 및 K3PO4(84㎎, 0.39 m㏖)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 MeOH, 0 내지 20% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 0.065 m㏖, 33% 수율)을 베이지색을 고체로서 제공하였다.
실시예 15 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
탈기된 톨루엔(1.3㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.28 m㏖), 1-메틸이미다졸리딘-2-온(56㎎, 0.56 m㏖)의 혼합물에 K2CO3(77㎎, 0.56 m㏖), CuI(5.3㎎, 0.03 m㏖) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(6uL, 0.06 m㏖)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(52㎎, 0.093 m㏖, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 16 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-( 에톡시(메틸)포스포릴 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
마이크로파 바이알에서, DMF(0.4㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(51㎎, 0.09 m㏖), Et3N (21uL, 0.15 m㏖) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(7.7㎎, 0.009 m㏖)의 탈기된 용액에 다이에틸 메틸포스포나이트(18uL, 0.12 m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 130℃로 마이크로파 조사 하에 5분 동안 즉시 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액(15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하였다. 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 MeOH, 0 내지 20% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(53㎎, 0.093 m㏖, 98% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다.
실시예 17 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
탈기된 다이옥산(1.5㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.19 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(117㎎, 0.46 m㏖) 및 아세트산칼륨(91㎎, 0.93 m㏖)의 탈기된 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체(15㎎, 0.019 m㏖)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(109㎎, 0.19 m㏖)을 갈색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-( 피리다진 -4-일)-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(3.0㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(109㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 4-브로모피리다진염산염(43㎎, 0.22 m㏖), Na2CO3(53㎎, 0.50 m㏖) 및 물(250㎕)을 첨가하였다. 질소를 이 혼합물을 통해서 15분 동안 버블링시키고, [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 DCM 복합체(15㎎, 0.019 m㏖)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에, 4-브로모피리다진염산염(50㎎, 0.26 m㏖), Na2CO3(50㎎, 0.47 m㏖) 및 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 DCM 복합체(8㎎, 0.009 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(62㎎, 0.12 m㏖, 57% 수율)을 회색-베이지색을 고체로서 제공하였다.
실시예 18 (S)- tert -부틸 3-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-5,6-다이플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: tert -부틸 5,6- 다이플루오로 -3-(2-( 메틸설포닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카복실레이트
다이-tert-부틸 다이카보네이트(45㎎, 0.20 m㏖) 및 DMAP(3.3㎎, 0.027 m㏖)를 THF(1㎖) 중 5,6-다이플루오로-3-(2-(메틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌(47㎎, 0.14 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 수성 용액 NaHCO3로 세척하고 상을 분리시켰다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 오렌지색 오일로 건조 증발시켰다. 오일을 건조 THF/DCM(2㎖, 1:1)에 용해시키고, mCPBA(92㎎, 0.41 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 0.063 m㏖, 46% 수율)을 황색을 띤 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-(2-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)아미노)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-5,6-다이플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트
(S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(14㎎, 0.069 m㏖), 및 다이아이소프로필에틸아민(12㎕, 0.069 m㏖)을 THF(1㎖) 중 tert-부틸 5,6-다이플루오로-3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-카복실레이트(30㎎, 0.063 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(38㎎, 0.063 m㏖, 100% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 19 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-((1r,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(1,4- 다이옥사스피로[4.5]decan -8-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
PtO2(100㎎, 75 ㎡/g)를 EtOAc(15㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(260㎎, 0.434 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 수소(1 atm) 하에 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이것을 EtOAc(50㎖) 및 MeOH(20㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(162㎎, 0.269 m㏖, 62% 수율)을 갈색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(4- 옥소사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(5㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]decan-8-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(162㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 물(0.5㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(26㎎, 0.135 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고; NaHCO3의 포화 수성 용액(50㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2X50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(62㎎, 0.11 m㏖, 41% 수율)을 백색 발포체로서 제공하였다.
단계 3: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(( 1r,4S )-4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
건조 THF(2㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(4-옥소사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(5.0㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 메탄올(1㎖), 물(1㎖)로 반응 중지시키고 농축시켜 유기 휘발물을 제거하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액(50㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2X50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(50.0㎎, 0.09 m㏖, 100% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 20 (S)- tert -부틸 3-((5- 메톡시 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: 3 -(2- 클로로 -5- 메톡시피리미딘 -4-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌
PdCl2(PPh3)2(97㎎, 0.083 m㏖)를 미리 탈기된 다이옥산/H2O(6.6㎖, 10:1) 중 (1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)보론산(500㎎, 1.66 m㏖) 및 2,4-다이클로로-5-메톡시피리미딘(267㎎, 1.49 m㏖)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이것을 이어서 실온까지 냉각시키고 건조 상태로 증발시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 30% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(440㎎, 1.10 m㏖, 66% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5- 메톡시 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Cs2CO3(367㎎, 1.13 m㏖), Pd (OAc)2(14.0㎎, 0.038 m㏖) 및 rac-Binap(46.7㎎, 0.075 m㏖)을 미리 탈기된 톨루엔(4.2㎖) 중 3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(150㎎, 0.375 m㏖) 및 (S)- tert -부틸 3- 아미노피 페리딘-1-카복실레이트(113㎎, 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건조 상태로 갈색 오일로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 0.018 m㏖, 5% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 21 (S)-N-(6,6- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 (1- 벤질 -6- 옥소피페리딘 -3-일) 카바메이트
NaH(221㎎, 5.52 m㏖)를 0℃에서 DMF(18㎖) 중 (S)-5-아미노피페리딘-2-온(Tetrahedron Letters, 1995, 36, 8205-8)(789㎎, 3.68 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이 시점에서 벤질 브로마이드(701㎕, 5.89 m㏖)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 물(50㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 용액을 1M HCl로 pH 7로 산성화시켰다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(100㎖)로 2번 더 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(690㎎, 2.27 m㏖, 62% 수율)을 백색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 (1- 벤질 -6,6- 다이메틸피페리딘 -3-일) 카바메이트
(S)-tert-부틸 (1-벤질-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트(43㎎, 0.14 m㏖)를 THF(1.4㎖)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. ZrCl4(39㎎, 0.17 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, MeMgBr(0.30㎖, 3M, 0.91 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 용액을 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 30% NaOH(30㎖)로 반응 중지시키고 DCM(3X50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(37㎎, 0.12 m㏖, 83% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
단계 3: (S)-1- 벤질 -6,6- 다이메틸피페리딘 -3- 아민
TFA(2.10㎖, 27.3 m㏖)를 (S)-tert-부틸 (1-벤질-6,6-다이메틸피페리딘-3-일)카바메이트(87㎎, 0.27 m㏖)의 교반 용액에 r.t.에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, DCM(3X 25㎖)와 공비혼합하여 표제의 화합물(60㎎, 0.27 m㏖, 100% 수율)을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 3 -(2-( 메틸티오 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌
Pd(PPh3)4(1.01g, 0.87 m㏖) 및 Cs2CO3(5.70g, 17.5 m㏖)를 미리 탈기된 다이옥산/H2O(180㎖, 2:1) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(미국 특허 공개 제20130017194호, 2013년 1월 17일)(2.00g, 8.75 m㏖) 및 (1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)보론산(2.77g, 9.19 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 100℃에서 N2 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3의 포화 용액(100㎖) 및 EtOAc(200㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2X200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.13g, 4.73 m㏖, 54% 수율)을 밝은 녹색 발포체로서 제공하였다.
단계 5: 3 -(2-( 메틸설포닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌
3-(2-(메틸티오)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(2.13g, 4.73 m㏖)을 건조 THF/DCM(50㎖, 1:1)로 용해시키고, mCPBA(2.45g, 14.2 m㏖))를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 70% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.15g, 4.47 m㏖, 95% 수율)을 밝은 황색 발포체로서 제공하였다.
단계 6: (S)-N-(1- 벤질 -6,6- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
(S)-1-벤질-6,6-다이메틸피페리딘-3-아민(61㎎, 0.28 m㏖), 및 다이아이소프로필에틸아민(146㎕, 0.84 m㏖)을 THF(4.6㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(135㎎, 0.28 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(46㎎, 0.074 m㏖, 27% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 7: (S)-N-(6,6- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
EtOH(7㎖) 중 (S)-N-(1-벤질-6,6-다이메틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(46㎎, 0.074 m㏖)의 탈기된 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10% w/w)/Pd(OH)2/C 믹스를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 수소(1 atm)의 정압 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(27㎎, 0.052 m㏖, 70% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 22 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-((1r,4S)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(A) 및 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-((1s,4R)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(B)의 합성.
-78℃에서 THF(0.5㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(4-옥소사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(57㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 MeMgBr(68㎕, 3M, 0.20 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 3시간에 걸쳐서 서서히 실온으로 만들었다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수성 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고 DCM(3X30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(59㎎, 0.10 m㏖, 100% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 오일은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
실시예 23 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(7- 브로모 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2.0㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 NaOtBu(71㎎, 0.44 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란(74㎎, 0.44 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, EtOAc(3X50㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(237㎎, 0.35 m㏖, 95% 수율)을 회백색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Et3N(1.01㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(237㎎, 0.35 m㏖) 및 메틸 아크릴레이트(95㎕, 1.06 m㏖)의 용액에, Pd(OAc)2(7.9㎎, 0.035 m㏖) 및 P(o-MeC6H4)3(32㎎, 0.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, H2O(3X60㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(60㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(148㎎, 0.219 m㏖, 62% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
EtOH(10㎖) 및 THF(10㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(83㎎, 0.15 m㏖)의 탈기된 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% w/w)(3㎎, 0.023 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 H2(1 atm) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(148㎎, 0.219 m㏖, 100% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 THF(0.5㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(148㎎, 0.218 m㏖)의 용액에 MeMgBr(0.44㎖, 3M, 1.31 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응은 NH4Cl의 포화 수성 용액(10㎖)으로 중지시키고, EtOAc(30㎖)로 추출하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎, 0.089 m㏖, 41% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: (S)- tert -부틸 3-((4-(7-(3- 하이드록시 -3- 메틸부틸 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 THF(1.5㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(30㎎, 0.044 m㏖)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M(0.18㎖, 0.18 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 70℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수성 용액(10㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc(3X30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20㎎, 0.037 m㏖, 83% 수율)을 황색을 띤 오일로서 제공하였다.
실시예 24 (S)- tert -부틸 3-((5- 에틴일 -4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(A) 및 (S)- tert -부틸 3-((5- 에틴일 -4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(B)의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(( 트라이메틸실릴 )에틴일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2.7㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-아이오도-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 0.23 m㏖), 에틴일트라이메틸실란(64uL, 0.45 m㏖), Cul(3.4㎎, 0.018 m㏖), PdCI2(PPh3)2(13㎎, 0.018 m㏖) 및 Et3N(0.316㎖, 2.27 m㏖)의 탈기된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(50㎖)에 용해시키고, NH4OH(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc:DCM(1:1), 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(143㎎, 0.23 m㏖, 100% 수율)을 베이지색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: (S)-5-에티닐-4-(1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(A) 및 (S)-5-에티닐-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(B)
탈기된 MeOH(2.3㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(143㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 K2CO3(31㎎, 0.23 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 건조 상태로 농축시키고, 다이옥산(2.3㎖)에 용해시키고, 5M NaOH(1.4㎖, 6.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 75℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeTHF(3X50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 MeOH, 0-20% 구배)에 의해 정제시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 DCM(2.0㎖)에 용해시키고, TFA(0.87㎖, 11.4 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeTHF(10㎖)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(20㎖)로 2회 세척하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, H2O/ACN[H2O 중 10mM 암모늄 폼에이트], 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물 A(18㎎, 0.057 m㏖, 25% 수율)를 동결건조 후 황색을 띤 고체로서 그리고 표제의 화합물 B(10㎎, 0.030 m㏖, 13% 수율)를 동결건조 후 황색을 띤 고체로서 제공하였다.
실시예 25 (S)-5-에틸-4-(7- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화합물 143)의 합성.
단계 1: 2 -[[3-(2- 클로로 -5-에틸-피리미딘-4-일)-7- 플루오로 - 인다졸 -1-일] 메 톡시]에틸-트라이메틸실란
DME(25㎖) 및 H2O(5㎖) 중 2-[[7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인다졸-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(2g, 3.57 m㏖) 및 2,4-다이클로로-5-에틸-피리미딘(947.53㎎, 5.36 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(261.09㎎, 357.00 u㏖) 및 K2CO3(986.33㎎, 7.14 m㏖)를 나누어서 20℃에서　N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 붓고,　EA(50㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA= 100/1, 40/1)에 의해 정제시켜 2-[[3-(2-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일)-7-플루오로-인다졸-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(600㎎, 조질물)을 무색 오일로서 제공하였다. LCMS : M+H+: 407.1@ 1.087분(H2O 중 5 내지 95% ACN, 1.5분).
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[5-에틸-4-[7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(5㎖) 중 2-[[3-(2-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일)-7-플루오로-인다졸-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(500㎎, 1.23 m㏖) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(369.52㎎, 1.84 m㏖)의 혼합물에　DIPEA(794.83㎎, 6.15 m㏖)을 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을140℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 물(20㎖)에 붓고　EA(10㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA= 50/1, 20/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸(3S)-3-[[5-에틸-4-[7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 49.85%)를 황색 오일로서 제공하였다. TLC: Rf = 0.11 (PE:EA= 3:1)
단계 3: 5 -에틸-4-(7- 플루오로 -1H- 인다졸 -3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]피리미딘-2-아민
MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-에틸-4-[7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인다졸-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 350.40 u㏖)의 혼합물에 HCl/MeOH(50㎖)를 한번에 20℃에서　N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 5-에틸-4-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민(22㎎, 16.25%, FA)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS : M+H+: 341.3@ 2.038분(H2O 중 10 내지 80% ACN, 4.5분). 1 HNMR : (MeOD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.25-7.13 (m, 2 H), 4.34-4.25 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 12.42, 3.39 Hz, 1 H), 3.13-2.98 (m, 4 H), 2.27-2.18 (m, 1 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.96-1.73 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
실시예 26 (화합물 206)의 합성에 유용한 3-(2- 클로로 -5-(2- 플루오로에틸 )피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 중간체의 합성
단계 1: 2 -(2- 클로로 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일) 아세트알데하이드
PdCl2(PPh3)2(78.2㎎, 0.111 m㏖)를 건조 DMF(2.3㎖) 중 3-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(500㎎, 1.114 m㏖) 및 (Z)-트라이부틸(2-에톡시비닐)스탄난(409uL, 1.226 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 질소로 2회 역충전하고, 이어서 밀봉하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 2M KF(10㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 중간체(1.0g)를 갈색 반고체로서 제공하였다. 얻어진 화합물을 THF(9㎖)로 희석시키고, 2N HCl 수성(1㎖)을 첨가하였다. 얻어진 갈색 용액을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석시키고, pH를 5N NaOH로 중화시키고, 생성물을 MeTHF로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc/헥산(1:1), 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 0.728 m㏖, 2단계에 걸쳐 65% 수율)을 황색을 띤 반고체로서 제공하였다.
단계 2: 2 -(2- 클로로 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)에탄올
0℃에서 2-(2-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)아세트알데하이드(300㎎, 0.728 m㏖)의 메탄올(15㎖) 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(41㎎, 1.093 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축시켰다.　조질물을 MeTHF(15㎖)에 재용해시키고, 염수(15㎖)로 세척하고, 이어서 유기층을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(125㎎, 0.302 m㏖, 42% 수율)을 황색을 띤 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3 -(2- 클로로 -5-(2- 플루오로에틸 )피리미딘-4-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌
불활성 분위기 하에 25℃에서 2㎖의 클로로폼/DCE(1:1) 중 2-(2-클로로-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-5-일)에탄올(125㎎, 0.302 m㏖)의 현탁액에, 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)®(170uL, 0.906 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 균질하게 되었다. 반응은, NaHCO3의 포화 수성 용액(5㎖)으로 반응 중지시키고, 조질의 생성물을 클로로폼(3x5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 표제의 화합물(148㎎)을 추가의 정제 없이 황색 검으로서 제공하였다.
실시예 27 (화합물 207)의 합성에 유용한 (S)- tert -부틸 3-((4-(7-((1s,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
-20℃에서 건조 THF(1㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-(4-옥소사이클로헥실)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(62㎎, 0.111 m㏖)의 용액에 K-셀렉트라이드(THF 중 1M, 167uL, 0.167 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 이것을 물(1㎖)로 반응 중지시키고, 농축시켜 유기 휘발물을 제거하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액(5㎖) 및 MeTHF(10㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성층을 MeTHF(2X10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 표제의 화합물(62.0㎎, 0.11 m㏖, 정량적 수율)을 황색을 띤 고체로서 제공하였으며, 이것은 최종 탈보호를 위하여 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 28 (S)-N-(4,4- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민(화합물 210) 및 (R)-N-(4,4- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 209)의 합성
단계 1: 1 - 벤질 -4,4- 다이메틸피페리딘 -2,6-다이온
25℃에서 아세톤(177㎖) 중 4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온(5.0g, 35.42 m㏖)의 용액에 K2CO3(16.3g, 70.84 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 교반하면서 BnBr(4.63㎖, 38.96 m㏖) 적가하였다. 이어서 현탁액을 50℃로 설정된 오일욕에 배치하고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 25℃로 냉각시키고, 더욱 48시간 동안 교반하였다. 맑은 백색 현탁액을 소공 프릿(small-pore frit) 상에서 진공 하에 여과시키고, 무색 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 10 내지 40% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(7.19g, 31.09 m㏖, 88%).
단계 2: (Z)-1- 벤질 -3-( 하이드록시이미노 )-4,4- 다이메틸피페리딘 -2,6-다이온
질소 하에 화염-건조된 플라스크에 THF(60㎖) 중 1-벤질-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온(3.00g, 12.97 m㏖)의 용액을 25℃에서 첨가하였다. 이 용액을 -78℃(내부 온도)로 냉각시키고, 이어서 헥산 중 1M LiHMDS(13㎖, 12.97 m㏖)를 이 용액에 적가하여 우윳빛 백색 현탁액을 형성시켰다. 20분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 15분에 걸쳐서 아이소아밀나이트라이트(2.08㎖, 15.66 m㏖)를 서서히 첨가하여, 망고-황색 현탁액을 형성시켰다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고 나서 25℃까지 1시간에 걸쳐서 가온시키고, 이어서 NH4Cl의 포화 용액으로 반응 중지시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 MeTHF(3x60㎖)로 세척하고, 합한 유기상을 물(2x40㎖), 염수(2x40㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일에, 헥산 중 10% EtOAc(10㎖)를 첨가하고, 이 용액으로부터 백색 고체를 서서히 석출시켰다. 빙욕에서 냉각시키고, 이어서 여과시키고 헥산으로 세척하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다(526.1㎎, 2.02 m㏖, 16%).
단계 3: 1 - 벤질 -4,4- 다이메틸피페리딘 -3- 아민
건조 THF(15㎖) 중 (Z)-1-벤질-3-(하이드록시이미노)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온(526㎎, 2.02 m㏖)의 용액에 질소 하에 0℃에서 건조 THF(5㎖) 중 LiAlH4(383㎎, 10.10 m㏖)의 현탁액을 첨가하였다. 이 현탁액을 25℃까지 점차로 가온시키고, 1시간 동안 이 온도에서 교반하고 나서 오일욕에서 60℃에서 48시간 동안 배치하였다. 이 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 나서, 더 이상 기체가 발생하지 않을 때까지 Na2SO4(물로 습윤)를 첨가하고, 마지막으로 EtOAc(30㎖)를 첨가하고 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 부흐너 깔때기를 통해서 고체 물질을 여과시키고, EtOAc 및 MeOH로 세척하고, 여과액을 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과시키고 여과액을 농축시켜 조질의 표제의 화합물(1g)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: (S)-N-(1- 벤질 -4,4- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(A), (R)-N-(1-벤질-4,4-다이메틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(B)
이전의 단계로부터의 조질물 1-벤질-4,4-다이메틸피페리딘-3-아민(2.02 m㏖), 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(650㎎, 1.35 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.96㎖, 6.06 m㏖)(Na2SO4 위에서 건조)을 건조 THF(34㎖)(Na2SO4 위에서 건조)에 용해시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 적색 발포물로서 얻었다(260㎎, 0.42 m㏖, 2 단계에 걸쳐서 21% 수율). 이 물질을 5.000 ul 주입으로 그리고 용리를 위하여 헥산 중 0.5% EtOH, 0.1% DCM을 이용하는 ChiralPak IA 칼럼을 사용하여 대응하는 (S)- 및 (R)-거울상이성질체로 분리시켰다. 피크 1(A, (S)-거울상이성질체로서 실험적으로 배정됨): 담황색 고체로서 109.1㎎(>96% 순도, 99.7% ee), 및 피크 2(B, (R)-거울상이성질체로서 실험적으로 배정됨): 담황색 고체로서 98.0㎎(>93% 순도, 90.0% ee).
단계 5: (S)- 메틸 4,4- 다이메틸 -3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
25℃에서 톨루엔(1.4㎖) 중 (S)-N-(1-벤질-4,4-다이메틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(A, 실험적으로 배정된 입체화학)(103.2㎎, 0.167 m㏖)의 용액에 메틸클로로폼에이트(0.90㎖, 8.53 m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필아민(1.15 ml, 8.15 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃로 질소 하에 16시간 동안 가열하였다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고, 이어서 MeOH(5㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 16시간 동안 25℃에서 교반하고, 마지막으로, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 이어서 C18 상에서의 역상 크로마토그래피(수성 폼산암모늄 중 MeCN, 10mM, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물 황색 고체로서 얻었다(50㎎, 0.085 m㏖, 51% 수율).
단계 6: (S)-N-(4,4- 다이메틸피페리딘 -3-일)-4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
1,4-다이옥산(0.3㎖) 중 (S)-메틸 4,4-다이메틸-3-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.085 m㏖)의 용액에 5M NaOH(2.65㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 25℃로 냉각시키고, 조질의 생성물을 이어서 MeTHF(3x10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 C18 상에서의 역상 크로마토그래피(수성 폼산암모늄 중 MeCN, 10mM, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물을 백색의 솜털 같은 고체로서 얻었다(6.79㎎, 0.017 m㏖, 10% 수율).
실시예 29 화합물 211 및 화합물 217의 합성에 유용한 N-((3S,6R)-6-에틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(A) 및 N-(( 3S,6S )-6- 에틸피페리 딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(B) 중간체 의 합성
단계 1: tert -부틸 ((3S,6R)-1-벤질-6-에틸피페리딘-3-일)카바메이트(2R,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)피페리딘-2-카복실산(A) 및 tert -부틸 ((3S,6S) -1- 벤질 -6- 에틸피페리딘 -3-일) 카바메이트 (B)
DCM(3.5㎖) 중 (S)-tert-부틸 (1-벤질-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트(106㎎, 0.348 m㏖) 및 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸피리딘(DTBMP)(85.8㎎, 0.418 m㏖)의 용액에 Tf2O(71uL, 0.418 m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtMgBr(120uL, 에터 중 3.0M, 0.418 m㏖)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, LiAlH4(39.6㎎, 1.045 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 에터로 희석시키고, 0.11㎖ H2O, 0.06㎖의 30% NaOH 및 0.33㎖의 H2O를 주의해서 첨가하여 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하고, MgSO4를 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, DCM 및 에터로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc:헥산(1:1), 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 (A)를 맑은 오일로서(35.9㎎, 0.113 m㏖, 32% 수율) 및 (B)를 백색 반고체로서(27.3㎎, 0.086 m㏖, 25% 수율) 제공하였다.
단계 2: ( 3S,6R )-1- 벤질 -6- 에틸피페리딘 -3- 아민
0℃에서 DCM(4.4㎖) 중 tert-부틸 ((3S,6R)-1-벤질-6-에틸피페리딘-3-일)카바메이트(69㎎, 0.218 m㏖)의 용액에 TFA(1.67㎖, 21.762 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM과 3회 공비혼합시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서(47㎎, 0.218 m㏖, 100%) 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 3: N-(( 3S,6R )-1- 벤질 -6- 에틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
(3S,6R)-1-벤질-6-에틸피페리딘-3-아민(47㎎, 0.218 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.19㎖, 1.088 m㏖)을 THF(3.6㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(121㎎, 0.250 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다(106㎎, 0.171 m㏖, 79% 수율).
단계 4: N-(( 3S,6R )-6- 에틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
EtOH(13㎖) 중 N-((3S,6R)-1-벤질-6-에틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(106㎎, 0.171 m㏖)의 탈기된 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% w/w)/Pd(OH)2/C(20% 분산액) 믹스를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 H2(1 atm) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였으며(34㎎, 0.063 m㏖, 37% 수율), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 30 (화합물 212)의 합성에 유용한 (S)-4- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 아민 중간체의 합성
단계 1: (S)- tert -부틸 벤질(1-벤질-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트
NaH(221㎎, 5.52 m㏖)를 0℃에서DMF(18㎖) 중 (S)-5-아미노피페리딘-2-온(Tetrahedron Letters, 1995, 36, 8205-8)(789㎎, 3.68 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이 시점에서 벤질 브로마이드(701uL, 5.89 m㏖)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 물(50㎖) 및 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 얻어진 용액을 1M HCl로 pH 7로 산성화시켰다. 상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(100㎖)로 2번 더 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(384㎎, 0.973 m㏖, 26% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 벤질(4-벤질-4-아자스피로[2.5] 옥탄-6-일) 카바메이트
THF(10㎖) 중 에틸마그네슘 브로마이드(831uL, 2.5 m㏖; Et2O 중 3.0M)의 용액에 티타늄 아이소프로폭사이드(325uL, 1.097 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고, 이 용액을 10분 동안 고반하였다. 이어서, THF(1㎖) 중 (S)-tert-부틸 벤질(1-벤질-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트(328㎎, 0.831 m㏖)의 용액을 동일 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시키고, 계속해서 70℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 NaOH(0.5㎖)로 반응 중지시키고 MeTHF(20㎖)로 희석시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(170㎎, 0.418 m㏖, 50% 수율).
단계 3: (S)-4- 아자스피로[2.5]옥탄 -6- 아민
MeOH 중 5% HCl(3.5㎖) 중 (S)-tert -부틸 벤질(4-벤질-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)카바메이트(144㎎, 0.352 m㏖)의 탈기된 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10% w/w)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 수소(1 atm)의 정압 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 이어서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(44㎎, 0.352 m㏖, 정량적 수율).
실시예 31 화합물 215 및 화합물 216의 합성에 유용한 2-벤질-N-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-아민 중간체의 합성
단계 1: N-( 아이소퀴놀린 -4-일) 벤즈아마이드
25℃에서 질소 하에 피리딘(7㎖) 중 아이소퀴놀린-4-아민(1.00g, 6.94 m㏖)의 용액에, 피리딘(1.5㎖) 중 벤조산 무수물(1.57g, 6.94 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 25℃로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 용액(5㎖)을 사용해서 반응 중지시켰다. 조질의 생성물을 CHCl3(5x10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(2x15㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 적자색 고체로서 수득하였으며(1.66g, 6.70 m㏖, 97% 수율), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: N-(1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -4-일) 벤즈아마이드
25℃에서 AcOH(134㎖) 중 N-(아이소퀴놀린-4-일)벤즈아마이드(1.66g, 6.70 m㏖)의 탈기된 용액에 PtO2(240㎎, 1.074 m㏖)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 수소(1 atm) 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 30㎖의 나머지 잔사로 농축시키고, 이어서 CHCl3(50㎖)로 희석시키고, 습식 NaHCO3를 이용해서 pH 9로 염기성화시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고, 생성물을 CHCl3(3x100㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 물(2x50㎖), 염수(2x50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 암황색 발포물의 표제의 화합물(1.36g, 5.38 m㏖, 80% 수율)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 3: N-(2- 벤질 -1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -4-일) 벤즈아마이드
1,2-다이클로로에탄(11.5㎖) 중 N-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤즈아마이드(434.3㎎, 1.72 m㏖)의 용액에, AcOH(0.05㎖, 0.86 m㏖)를 첨가하고 나서 벤즈알데하이드(237㎎, 2.24 m㏖)를 첨가하였다. 우윳빛 혼합물을 25℃에서 10분 동안 질소 하에 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(657㎎, 3.10 m㏖)를 한번에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 물을 0℃에서 서서히 첨가하고 나서, 포화 NaHCO3로 pH 8로 염기성화시켰다. 조질의 생성물을 DCM(2x30㎖)로 추출하였다. 이어서 합한 유기상을 물(2x30㎖), 염수(2x30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 백색 분말로서(565㎎, 1.65 m㏖, 96% 수율) 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: 2 - 벤질 -1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -4- 아민
6M HCl(30㎖) 중 N-(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일)벤즈아마이드(430㎎, 1.256 m㏖)를 100℃에서 질소 하에 40시간 동안 가열하였다. 이어서 얻어진 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(10㎖) 및 MeOH(2㎖)에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 점착성의 갈색-오렌지색 고체로서 제공하였으며(299㎎, 1.26 m㏖, 정량적 수율)며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 5: 2 - 벤질 -N-(4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-아민
질소 하에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.75 ml, 6.27 m㏖, Na2SO4 위에서 건조)과 함께 건조 THF(12.5㎖) 중 2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-4-아민(299㎎, 1.26 m㏖)의 용액에 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(404㎎, 0.84 m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 조질물을 SiO2 상에서의 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물을 회녹색 고체로서 얻었다(484㎎, 0.757 m㏖, 60% 수율). 440㎎의 이 물질을 5.000 ul 주입 및 10% MeOH, 용리용으로 헥산 중 10% DCM을 이용하는 ChiralPak IA 칼럼을 사용해서 대응하는 (S)- 및 (R)-거울상이성질체로 분리시켰다. 담황색 고체로서의 피크 1(A, (S)-거울상이성질체로서 실험적으로 배정됨): 161.8㎎(>99% 순도, 99.3% ee), 및 담황색 고체로서의 피크 2(B, (R)-거울상이성질체로서 실험적으로 배정됨): 148.3㎎(>99% 순도, 99.2% ee).
실시예 32 화합물 228의 합성에 유용한 ( 2R,5S )- tert -부틸 5-아미노-2-( 피롤리딘 -1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
단계 1: ( 2R,5R )-1-( tert - 부톡시카보닐 )-5-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)피페리딘-2-카복실산
MeOH(0.50㎖) 중 (2R,5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)피페리딘-1,2-다이카복실레이트(270㎎, 0.72 m㏖)의 용액에 NaOH(0.54㎖, 2M)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 1M HCl을 반응 혼합물이 pH 2를 가질 때까지 주의해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 MeTHF(3x10㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였으며(219㎎, 0.61 m㏖, 84% 수율), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: ( 2R,5R )- tert -부틸 5-(( tert - 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1.0㎖) 중 (2R,5R)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)피페리딘-2-카복실산(119㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 HOBt(54㎎, 0.40 m㏖) 및 EDC(95㎎, 0.50 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 피롤리딘(31㎎, 0.43 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 MeTHF(10㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 상을 분리시키고, 유기층을 H2O(50㎖) 및 염수(50㎖)로 두 번 더 세척하였다. 이어서 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(112㎎, 0.27 m㏖, 82% 수율).
단계 3: ( 2R,5R )- tert -부틸 5- 하이드록시 -2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
THF(16.6㎖) 중 (2R,5R)-tert-부틸 5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(205㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 TBAF(1.99㎖, THF 중 1M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 용액 NH4Cl(50㎖, 처음에 서서히 첨가함)으로 반응 중지시키고 EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 암모늄 폼에이트 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(112㎎, 0.375 m㏖, 76% 수율).
단계 4: ( 2R,5R )- tert -부틸 5-(( 메틸설포닐 ) 옥시 )-2-( 피롤리딘 -1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트
0℃에서 피리딘(1.6㎖) 중 (2R,5R)-tert-부틸 5-하이드록시-2-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(72㎎, 0.241 m㏖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(2.9㎎, 0.024 m㏖)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(16uL, 0.253 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 용매의 대부분을 제거하였다. 염수(50㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(55㎎, 0.146 m㏖, 61% 수율).
단계 5: ( 2R,5S )- tert -부틸 5- 아지도 -2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(1.5㎖) 중 (2R,5R)-tert-부틸 5-((메틸설포닐)옥시)-2-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(55㎎, 0.146 m㏖)의 용액에 NaN3(28.5㎎, 0.438 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을, LCMS에 의해 모니터링하면서, 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 이어서 조질의 생성물을 EtOAc(2x50㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 연한 오일로서 제공하였다(13㎎, 0.040 m㏖, 28% 수율).
단계 6: ( 2R,5S )- tert -부틸 5-아미노-2-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1- 카복실레이트
EtOH(1.3㎖) 중 (2R,5S)-tert-부틸 5-아지도-2-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(13㎎, 0.040 m㏖)의 탈기된 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% w/w; 1㎎, 0.004 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 H2(1 atm) 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(12㎎, 0.040 m㏖, 정량적 수율)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 33 화합물 234 및 이의 거울상이성질체 화합물 238 및 화합물 239의 합성에 이용하기 위한 (3S)- tert -부틸 3-((5-(1-하이드록시에틸)-4-(1-( 페닐설포 닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
MeOH(6㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-아세틸-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(328㎎, 0.570 m㏖)의 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(32.0㎎, 0.855 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 다른 부분의 나트륨 보로하이드라이드(32.0㎎, 0.855 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 더욱 1시간 동안 실온에서 교반하고 LCMS를 수행하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeTHF(20㎖)에 재용해시키고, 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고,여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 라세미체 표제의 화합물(230㎎, 0.398 m㏖, 70% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 166㎎의 라세미체 화합물을 분취용 카이럴 HPLC(Chiralpak IA, 5um, 20x250 mm, 6:6:88 = MeOH/DCM/헥산+0.1%DEA, 16-22 mg/inj)에 의해 분리시켜, 피크 1(79㎎)을 백색 고체로서, 99.9% de, 그리고 피크 2(75㎎)를 백색 고체로서 제공하였다, 98.0% de.
실시예 34 화합물 240 및 화합물 241의 합성에 이용하기 위한 N-((3S)-1-벤질-6-펜틸피페리딘-3-일)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민 및 (S)-1- 벤질 -N-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-아자스피로[5.5]운데칸-3-아민 중간체의 합성
단계 1: tert -부틸 ((3S)-1-벤질-6-펜틸피페리딘-3-일)카바메이트 ( A ) 및 (S)- tert -부틸 (1-벤질-1-아자스피로[5.5]운데칸 -3-일) 카바메이트 ( B )
DCM(10㎖) 중 (S)-tert-부틸 (1-벤질-6-옥소피페리딘-3-일)카바메이트(300㎎, 0.986 m㏖)의 용액에, 다이-tert-부틸 메틸피리딘(243㎎, 1.183 m㏖)을 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. Tf2O(0.20㎖, 1.183 m㏖)를 이 혼합물에 적가하고, 얻어진 유기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 펜타메틸렌 비스-(마그네슘 브로마이드)(2.07㎖, 1.035 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 7시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 25℃로 16시간에 걸쳐서 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 이어서 -78℃로 재차 냉각시키고, 추가의 Tf2O(0.20㎖, 1.183 m㏖)를 첨가하여 밝은 오렌지색 현탁액을 형성시켰으며, 이것을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서, 추가로 펜타메틸렌 비스-(마그네슘 브로마이드)(2.07㎖, 1.04 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 16시간에 걸쳐서 서서히 가온시키고, 이어서 물(2㎖)로 반응 중지시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물(10㎖) 및 EtOAc(10㎖)를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(2x15㎖)로 추출하였다. 수집한 유기물을 물(2x15㎖), (1:1) 물/염수(2x10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(3㎖, Na2SO4 위에서 건조)에 재용해시키고, 다이-tert-부틸 메틸피리딘(243㎎, 1.183 m㏖)을 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. Tf2O(0.20㎖, 1.183 m㏖)를 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 펜타메틸렌 비스-(마그네슘 브로마이드)(4.14㎖, 2.07 m㏖)를 적가하고, 3시간 동안 교반하여 25℃로 가온시키고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(135㎎, 3.55 m㏖)를 첨가하고 나서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가온시켰다. 습윤 Na2SO4(150㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 여과시켰다. 감압 하에 농축시킨 후에, 녹-갈색 오일 잔사를 MeTHF(10㎖)에 장입하고, 물(5㎖)로 세척하고, 수성층으로부터 MeTHF(2x15㎖)로 추출하였다. 수집한 유기물을 물(2x10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물 (A)와 (B)의 혼합물 780㎎을 제공하였다.
단계 2: (3S)-1- 벤질 -6- 펜틸피페리딘 -3- 아민 ( C ) 및 (S)-1- 벤질 -1-아자스피로[5.5]운데칸-3-아민( D )
DCM(10㎖) 중 앞서의 실험으로부터의 (A) 및 (B)(473㎎, 0.985 m㏖)의 혼합물에, TFA(3.35㎖, 49.23 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 용액을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM과 수회 공비혼합시켜, 표제의 화합물 (C) 및 (D)의 혼합물을 오렌지색 오일로서 제공하였으며(85㎎, 0.325 m㏖, 33%), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 3: N-((3S)-1- 벤질 -6- 펜틸피페리딘 -3-일)-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민( E ) 및 (S)-1-벤질-N-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1-아자스피로[5.5]운데칸-3-아민( F )
건조 THF(4㎖) 중 아민 (C) 및 (D)(85㎎, 0.325 m㏖)의 혼합물에, 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(314㎎, 0.650 m㏖) 및 건조 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.42㎖, 3.25 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeTHF(5㎖) 및 물(10㎖)에 재용해시키고, 수성층을 MeTHF(2x5㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(3x10㎖) 및 염수(2x10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질물을 역상 칼럼 크로마토그래피(C18, 수성 암모늄 폼에이트 중 MeCN pH 3.8, 10mM, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(E)(순수하지 않음, (E)가 풍부, 76.0㎎, 0.115 m㏖, 35% 수율)을 황색 고체로서, 그리고 순수한 (F)(24.1㎎, 0.037 m㏖, 11% 수율)를 오렌지색 페이스트로서 제공하였다.
실시예 35 화합물 244 및 화합물 250의 합성에 유용한 ( 2R,5S )- tert -부틸 5-아미노-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
단계 1: ( 2R,5R )-1- tert -부틸 2- 메틸 5-(( 메틸설포닐 ) 옥시 )피페리딘-1,2- 다이카복실레이트
0℃에서 피리딘(12.7㎖) 중 (2R,5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트(329㎎, 1.269 m㏖)(WO 2006125974) 및 4-다이메틸아미노피리딘(140㎎, 1.14 m㏖)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(89uL, 1.396 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 염수(50㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc:헥산(1:1), 0 내지 60% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(182㎎, 0.539 m㏖, 43% 수율).
단계 2: ( 2R,5S )-1- tert -부틸 2- 메틸 5- 아지도피페리딘 -1,2- 다이카복실레이트
DMF(5.4㎖) 중 (2R,5R)-1-tert-부틸 2-메틸 5-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1,2-다이카복실레이트(182㎎, 0.539 m㏖)의 용액에, NaN3(105㎎, 1.62 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을, LCMS에 의해 모니터링하면서, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2x50㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc:DCM(1:1), 0 내지 40% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 연한 오일로서 제공하였다(95㎎, 0.330 m㏖, 62% 수율).
단계 3: ( 2R,5S )-5- 아지도 -1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-2- 카복실산
MeOH(2.2㎖) 중 (2R,5S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-아지도피페리딘-1,2-다이카복실레이트(95㎎, 0.330 m㏖)의 용액에, NaOH(0.10㎖, 5M)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 1M HCl을 반응 혼합물이 pH 2를 가질 때까지 주의해서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 MeTHF(3x10㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(90㎎, 0.330 m㏖, 정량적 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: ( 2R,5S )- tert -부틸 5- 아지도 -2-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1-카복실레이트
DMF(6.7㎖) 중 (2R,5S)-5-아지도-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-2-카복실산(90㎎, 0.330 m㏖) 및 (S)-피롤리딘-3-올(31uL, 0.383 m㏖)의 용액에, HBTU(189㎎, 0.499 m㏖) 및 DIPEA(290uL, 1.66 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 MeTHF(10㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액(50㎖)으로 세척하였다. 상을 분리시키고, 유기물을 H2O(2x50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 이어서 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 THF, 0 내지 50% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 맑은 오일로서 제공하였다(92㎎, 0.271 m㏖, 81% 수율).
단계 5: ( 2R,5S )- tert -부틸 5-아미노-2-((S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 )피페리딘-1-카복실레이트
EtOH(5.4㎖) 중 (2R,5S)-tert-부틸 5-아지도-2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(92㎎, 0.271 m㏖)의 탈기된 용액에, Pd/C(활성탄 상의 10% w/w; 4.3㎎, 0.041 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 수소(1 atm) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(66㎎, 0.211 m㏖, 78% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 36 화합물 246의 합성에 유용한 3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-6-카보나이트릴 중간체의 합성.
단계 1: 3 - 아이오도 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
0℃에서 DMF(40㎖) 중 6-사이아노인돌(2.00g, 14.1 m㏖)의 현탁액에 KOH(1.58g, 28.1 m㏖) 및 요오드(3.61g, 14.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 Na2S2O3의 포화 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(3.73g, 13.9 m㏖, 99% 수율)을 밝은 갈색-오렌지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 - 아이오도 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-인돌-6- 카보나이트릴
0℃에서 DMF(70㎖) 중 3-아이오도-1H-인돌-6-카보나이트릴(3.73g, 13.9 m㏖)의 현탁액에 NaH, 광유 중 60% 현탁액(668㎎, 16.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하고 나서, SEM-Cl(2.96㎖, 16.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(3x150㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 30% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.05g, 10.17 m㏖, 73% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 3 - 아이오도 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
-10℃에서 THF(8.4㎖) 중 3-아이오도-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-6-카보나이트릴(500㎎, 1.26 m㏖)의 용액에 아이소프로필 마그네슘클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(터보 그리냐르(Turbo Grignard))(1.06㎖, 1.3M, 1.38 m㏖)를 적가하였다. 이 용액을 10분 동안 교반하고, 이어서 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.44㎖, 2.13 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 포화 염화암모늄 용액(100㎖)으로 반응 중지시키고, EtOAc(3x150㎖)로 추출하였다. 이어서 유기물을 합하여, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(500㎎, 1.26 m㏖, 정량적 수율)을 밝은 녹색으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 37 화합물 247의 합성에 유용한 5-(1- 메톡시에틸 )-4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 중간체의 합성.
0.5 내지 2.5㎖ MW 관 내 (3S)-tert-부틸 3-((5-(1-하이드록시에틸)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(32㎎, 0.055 m㏖)의 메탄올(1㎖) 용액에, CAN(12㎎, 0.022 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 2회 MW 조사 하에 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, MeTHF(5㎖)에 재용해시키고, NaHCO3의 포화 용액(5㎖)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(25㎎, 0.051 m㏖, 93% 수율)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 38 화합물 252, 화합물 253, 화합물 255, 및 화합물 256의 합성에 유용한 ( 3R,5S )- tert -부틸 3-( 메틸카바모일 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(A), ( 3S,5R )- tert -부틸 3-(메틸카바모일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(B), ( 3R,5R )- tert -부틸 3-(메틸카바모일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(C), 및 ( 3S,5S )- tert -부틸 3-(메틸카바모일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(D), 중간체의 합성.
단계1 : 1- tert -부틸 3- 메틸 5-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)피페리딘-1,3- 다이카복실레이트
톨루엔(18.4㎖) 중 1-(tert-부톡시카보닐)-5-(메톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산(1.32g, 4.59 m㏖)(US 5817678A에서와 같이 합성됨)의 용액에, 트라이에틸아민(2.26㎖, 16.08 m㏖) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)(1.19㎖, 5.51 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 벤질 알코올(2.38㎖, 22.97 m㏖) 및 트라이에틸아민(2.26㎖, 16.08 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수(2x50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(556㎎, 1.42 m㏖, 31% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 5 -((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3- 카복실산
THF(14.2㎖) 중 1-tert-부틸 3-메틸 5-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(556㎎, 1.42 m㏖)의 용액에, 증류수(14.2㎖) 중 LiOH(170㎎, 7.08 m㏖)의 용액을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 2N HCl을 이용해서 pH 4로 주의해서 산성화시키고, EtOAc(3x20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 pH 4에서의 물(3x10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(536㎎, 1.42 m㏖, 정량적 수율)을 백색 발포체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 3: tert -부틸 3-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-5-( 메틸카바모일 )피페리딘-1- 카복실레이트
밀봉된 관 내 DMF(7.3㎖) 중 5-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산(536㎎, 1.42 m㏖)의 용액에, DIPEA(1.27㎖, 7.31 m㏖), HBTU(832㎎, 2.19 m㏖) 및 MeNH2(THF 중 2M, 14.6㎖, 29.2 m㏖)를 첨가하였다. 상기 관을 밀봉하고, 이 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 1N HCl로 pH 5로 주의해서 산성화시켰다. 수상을 EtOAc(3x20㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(5x10㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(514㎎, 1.31 m㏖, 92% 수율)을 백색 발포체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 3-아미노-5-( 메틸카바모일 )피페리딘-1- 카복실레이트
EtOH(13㎖) 중 tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5-(메틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(514㎎, 1.31 m㏖)의 용액에, Pd/C(10% w/w; 70㎎, 0.066 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, EtOH 및 MeTHF로 헹구고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(338㎎, 1.31 m㏖, 정량적 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 5: ( 3R,5S )- tert -부틸 3-( 메틸카바모일 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트( A ), (3S,5R)-tert-부틸 3-( 메틸카바모일 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트( B ), (3R,5R)-tert-부틸 3-( 메틸카바모일 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트( C ), (3S,5S)-tert-부틸 3-( 메틸카바모일 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트( D ).
건조 THF(13㎖) 중 라세미체 tert-부틸 3-아미노-5-(메틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(338㎎, 1.31 m㏖)의 용액에, DIPEA(2.88㎖, 6.57 m㏖) 및 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(632㎎, 1.31 m㏖)을 첨가하고, 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(20㎖)을 첨가하고, 조질의 생성물을 MeTHF(3x20㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(2x20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켰다. 얻어진 라세미체 물질(566㎎, 0.859 m㏖, 65% 수율)을 분취용 카이럴 HPLC(ChiralPak IA 칼럼, 10% MeOH, 용리용의 0.1% MeNH2와 함께 헥산 중 10% DCM, 5.000ul inj.)에 의해 분리시켜 4가지 입체이성질체 A 내지 D를 백색 발포체로서 제공하였다. 피크 1(C, 70㎎, 0.107 m㏖, 8% 수율, 98.3% de), 피크 2(A, 147㎎, 0.224 m㏖, 17% 수율, 98.1% de), 피크 3(B, 151㎎, 0.229 m㏖, 17% 수율, 98.2% de), 피크 4 (D, 64㎎, 0.096 m㏖, 7% 수율, 99.4% de); 입체 화학은 실험적으로 배정된다.
실시예 39 화합물 266의 합성에 유용한 tert-부틸 시스-3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성..
단계1 : 시스 -1- tert -부틸 3- 메틸 5- 아미노피페리딘 -1,3- 다이카복실레이트
23℃에서 불활성 분위기 하에 MeOH(22㎖) 중 시스-1-tert-부틸 3-메틸 5-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(860㎎, 2.191 m㏖)의 용액에, 탄소 상의 팔라듐(10% w/w; 233㎎, 0.219 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기(1 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(566㎎, 2.191 m㏖, 정량적 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 시스 -1- tert -부틸 3- 메틸 5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1,3-다이카복실레이트
시스-1-tert-부틸 3-메틸 5-아미노피페리딘-1,3-다이카복실레이트(566㎎, 2.191 m㏖) 및 DIPEA(1.15㎖, 6.57 m㏖)를 건조 THF(37㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(1.05g, 2.191 m㏖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(430㎎, 0.652 m㏖, 30% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 시스 -1-( tert - 부톡시카보닐 )-5-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-3-카복실산
THF(5㎖) 중 시스-1-tert-부틸 3-메틸 5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(414㎎, 0.627 m㏖)의 용액에, H2O(5㎖) 중 LiOH·H2O(26.3㎎, 0.627 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 56시간 동안 교반하였다. LiOH·H2O(79㎎, 1.881 m㏖)의 또 다른 부분을 첨가하고, 이 혼합물을 더욱 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 pH 3이 될 때까지 1M HCl의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 감압 하에 THF로부터 농축시켰다. 수성층을 EtOAc(2x30㎖)로 추출하고, 이어서 유기상을 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(394㎎, 0.610 m㏖, 97% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: tert-부틸 시스-3-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노-5-(2-(피리딘-2-일)하이드라진-1-카보닐)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(6㎖) 중 시스 -1-(tert-부톡시카보닐)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-3-카복실산(394㎎, 0.610 m㏖)의 용액에, HOBt(99㎎, 0.740 m㏖), EDC(176㎎, 0.920 m㏖) 및 DIPEA(214uL, 1.230 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 2-하이드라진일피리딘(134㎎, 1.230 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액(50㎖), 물(2x50㎖), 및 염수(50㎖)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중 THF, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(375㎎, 0.509 m㏖, 83% 수율)을 베이지색 반고체로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 시스-3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
아세토나이트릴(11㎖) 중 시스-1-tert-부틸 3-메틸 5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1,3-다이카복실레이트(375㎎, 0.509 m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민(0.20㎖, 1.43 m㏖) 및 PPh3Cl2(339㎎, 1.02 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30㎖)로 희석시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액(50㎖)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(30㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 라세미체 시스-화합물(300㎎, 0.417 m㏖, 82% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 40 5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소-1,4-티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민(화합물 196).
단계 1: 4 -(1H-인돌-7-일) 티오몰폴린
THF(50.00㎖) 중 7-브로모-1H-인돌(2.00g, 10.20 m㏖, 1.00 eq) 및 티오몰폴린 (1.05g, 10.20 m㏖, 965.82uL, 1.00 eq)의 혼합물에　NaOt-Bu (1.96g, 20.40 m㏖, 2.00 eq) 및 [2-(2-아미노에틸) 페닐]-클로로-팔라듐; 다이tert-부틸-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스핀(700.56㎎, 1.02 m㏖, 0.10 eq)을 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 (다른 배취와 합하여) 물(100㎖)에 붓고,　EtOAc(30㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.20g, 10.08 m㏖, 98.79% 수율)를 켈리 고체(kelly solid)로서 제공하였다.
단계 2: 4 -[3-(2,5- 다이클로로피리미딘- 4-일)-1H-인돌-7-일] 티오몰폴린
DCE(50.00㎖) 중 AlCl3(122.15㎎, 916.09 u㏖, 50.06uL, 1.00 eq) 및 2,4,5트라이클로로피리미딘(202㎎, 10.99 m㏖, 1.20 eq)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 4-(1H-인돌-7-일)티오몰폴린(200.00㎎, 916.09 u㏖, 1.00 eq)을　80℃에서 교반하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 (다른 배취와 합하여) 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1, 1/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.00g, 5.48 m㏖, 59.83% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[1-( 벤젠설포닐 )-3-(2,5- 다이클로로 피리미딘-4-일)인돌-7-일] 티오몰폴린
DMF(10.00㎖) 중 4-[3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일] 티오몰폴린(500.00㎎, 1.37 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(82.20㎎, 2.06 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(362.95㎎, 2.06 m㏖, 263.01uL, 1.50 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 4 -[1-( 벤젠설포닐 )-3-(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)인돌-7-일]-1,4-티아지난 1,1-다이옥사이드
DCM(3.00㎖) 중 4-[1-(벤젠설포닐)-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)인돌-7-일] 티오몰폴린(200.00㎎, 395.69 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에　m-CPBA(243.88㎎, 989.22 u㏖, 70% 순도, 2.50 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 (다른 배취와 합하여) 물(10㎖)에 붓고,　DCM(5㎖x2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수성　NaHCO3(10㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다.　잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1, 0/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(250.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐)- 7-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아지난 -4-일)인돌-3-일]-5-클로로-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(5.00㎖)　중 4-[1-(벤젠설포닐)-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)인돌-7-일]-1,4-티아지난 1,1-다이옥사이드(250.00㎎, 465.17 u㏖, 1.00 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(139.75㎎, 697.76 u㏖, 1.50 eq)의 혼합물에　DIPEA(300.59㎎, 2.33 m㏖, 406.20uL, 5.00 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)에 붓고 EtOAc(10㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다.　잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH= 100/1, 20/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5.00㎖) 및 H2O(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)인돌-3-일]-5-클로로-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300.00㎎, 427.81 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에　NaOH(34.22㎎, 855.62 u㏖, 2.00 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(10㎖)에 붓고 EtOAc(10㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 5 - 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민
DCM(5.00㎖)　중 tert-부틸(3S)-3-[[5-클로로-4-[7-(1,1-다이옥소-1,4-티아지난-4-일)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 267.34 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에　TFA(1.00㎖)를　나누어서 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 (다른 배취와 합하여) 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(50.00㎎, 98.62 u㏖, 36.89% 수율, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 41 5 - 플루오로 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 197).
단계 1: (E)-2-(4- 브로모 -5- 플루오로 -2-나이트로-페닐)-N,N- 다이메틸 - 에텐아민
DMF(60.00㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메틸-5-나이트로-벤젠(6.00g, 25.64 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에　DMFDMA(3.36g, 28.20 m㏖, 3.73㎖, 1.10 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/1, 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.00g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6 - 브로모 -5- 플루오로 -1H-인돌
EtOH(30.00㎖) 및 AcOH(30.00㎖) 중 (E)-2-(4-브로모-5-플루오로-2-나이트로-페닐)-N,N-다이메틸-에텐아민(2.00g, 6.92 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 Fe(1.93g, 34.60 m㏖, 5.00 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700.00㎎, 3.27 m㏖, 47.26% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 5 - 플루오로 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
DMA(10.00㎖) 중 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌(350.00㎎, 1.64 m㏖, 1.00 eq) 및 테트라칼륨;헥사사이아노철(906.12㎎, 2.46 m㏖, 1.50 eq)의 혼합물에 Na2CO3(347.65㎎, 3.28 m㏖, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(133.93㎎, 164.00 u㏖, 0.10 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 125℃에서 MW 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EA(20㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을　염수(30㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 5 - 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6- 카보나이트릴
DMF(10.00㎖) 중 5-플루오로-1H-인돌-6-카보나이트릴(350.00㎎, 2.19 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 NaH(175.20㎎, 4.38 m㏖, 60% 순도, 2.00 eq)를 나누어서 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SEM-Cl(438.14㎎, 2.63 m㏖, 466.11uL, 1.20 eq)을 첨가하고, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 3 - 브로모 -5- 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-6- 카보나이트릴
THF(3.00㎖) 중 5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(500.00㎎, 1.72 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 NBS(337.07㎎, 1.89 m㏖, 1.10 eq)를 한번에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(450.00㎎, 직접 사용됨)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 5 - 플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(10.00㎖) 중 3-브로모-5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(350.00㎎, 947.74 u㏖, 1.00 eq) 및 BPD(361.00㎎, 1.42 m㏖, 1.50 eq)의 혼합물에 KOAc(186.02㎎, 1.90 m㏖, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(69.35㎎, 94.77 u㏖, 0.10 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(15㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(250.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계7 : tert-부틸(3S)-3-[[4-[6-사이아노-5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(10.00㎖) 및 H2O (2.00㎖) 중 5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(250.00㎎, 600.43 u㏖, 1.00 eq) 및 tert-부틸(3S)-3-[[4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(342.96㎎, 900.65 u㏖, 1.50 eq)의 혼합물에 K3PO4(254.91㎎, 1.20 m㏖, 2.00 eq) 및 다이tert-부틸(사이클로펜틸)포스판;다이클로로팔라듐;철(39.13㎎, 60.04 u㏖, 0.10 eq)을 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 30/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 315.09 u㏖, 52.48% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 8: 5 - 플루오로 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-5-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시 메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 236.32 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl(500.00 uL)을 나누어서 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 (다른 배취와 합하여) 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20.00㎎, 44.41 u㏖, 18.79% 수율, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 42 4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민(화합물 199).
단계 1: 6 - 메틸설포닐 -1H-인돌
DMSO(20.00㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(2.00g, 10.20 m㏖, 1.00 eq), BLAH나트륨(1.35g, 13.26 m㏖, 1.30 eq), CuI(388.59㎎, 2.04 m㏖, 0.20 eq) 및 L-프롤린(469.82㎎, 4.08 m㏖, 0.40 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 포화 수성 NH4Cl 200㎖의 첨가에 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(100㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-6- 메틸설포닐 -1H-인돌
DCE(20.00㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.17g, 5.39 m㏖, 1.50 eq)의 용액에 AlCl3(765.90㎎, 5.74 m㏖, 313.90uL, 1.60 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 6-메틸설포닐-1H-인돌(700.00㎎, 3.59 m㏖, 1.00 eq)을 90℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 물 30㎖로 희석시키고, DCM(20㎖x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사(500㎎)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켜 목적하는 화합물을 제공하였다. 용리 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3로 8로 조절하고, 이 용액을 EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(300.00㎎, 758.48 u㏖, 21.13% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루 오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(5.00㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-메틸설포닐-1H-인돌(320.00㎎, 851.63 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(255.85㎎, 1.28 m㏖, 1.50 eq) 및 DIEA(330.19㎎, 2.55 m㏖, 446.21uL, 3.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 326.19 u㏖, 38.30% 수율, 88% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 4 -(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 370.67 u㏖, 1.00 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 2.00㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며, 잔사를 포화 수성 NaHCO3로 pH를 8로 조절하고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖ x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사(120㎎)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(52.70㎎, 107.47 u㏖, 28.99% 수율, 99% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 43 N- 메틸 -3-[2-[[(3S)-3-피 페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-설폰아마이드(화합물 200).
단계 1: 1H -인돌-6- 설포닐 클로라이드
THF(20㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(2.00g, 10.20 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(408.00㎎, 10.20 m㏖, 60% 순도, 1.00 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 t-BuLi(1.3M, 15.69㎖, 2.00 eq)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SO2(THF 중 3.1M, 6.58㎖, 19% 순도, 2.00 eq)를 적가하고, 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. (얻어진 고체에 30㎖의 Et2O 및 0.76㎖의 빙초산을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 여과시켰다). 이어서 고체를 30㎖의 Et2O에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 1.36의 NCS를 주의해서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(1.22g)을 흑갈색 고체로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: N- 메틸 -1H-인돌-6- 설폰아마이드
THF(5.00㎖) 중 1H-인돌-6-설포닐 클로라이드(1.22g, 5.66 m㏖, 1.00 eq), 메탄아민(THF 중 2M, 14.15㎖, 5.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 30㎖로 희석시키고, EtOAc(15㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(520㎎)을 흑갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-N- 메틸 -1H-인돌-6-설폰아마이드
DCE(6.00㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(866.89㎎, 4.00 m㏖, 2.00 eq)의 용액에 AlCl3(559.36㎎, 4.20 m㏖, 229.25uL, 2.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 N-메틸-1H-인돌-6-설폰아마이드(420.00㎎, 2.00 m㏖, 1.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 적색 고체로서 제공하였으며(330㎎), 이것을 이어서 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켰다. 분취-HPLC 후에 이 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3에 의해 8로 조절하고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(140㎎)을 황색 고체로서 제공하였다. (주석: 동일 조건에서 50 ㎎ 규모의 다른 두 배취와 조합 정제).
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 메틸설파모일 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
NMP(2.00㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-N-메틸-1H-인돌-6-설폰아마이드(120.00㎎, 307.09 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(92.26㎎, 460.63 u㏖, 1.50 eq) 및 DIEA(119.06㎎, 921.27 u㏖, 160.89uL, 3.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖에 희석시키고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(540.00㎎, 조질물)을 흑갈색 오일로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: N- 메틸 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-설폰아마이드
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(메틸설파모일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(540.00㎎, 973.69 u㏖, 1.00 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 5.00㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며, 잔사를 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH를 8로 조절하고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20.30㎎, 40.56 u㏖, 4.17% 수율, 100% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 44 5- 클로로 -4-(1H-인돌-3-일)-N-[(3S, 5R)-5- 메틸 -3- 피페리딜]피 리미딘-2-아민(화합물 201).
단계 1: 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘 -2- 카복실레이트
MeOH(100.00㎖) 중 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(20.00g, 154.91 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 SOCl2(36.86g, 309.82 m㏖, 22.48㎖, 2.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(250㎖) 및 TEA(20㎖)로 희석시켰으며, 고체가 형성되었고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(27.90g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: O1- tert -부틸 O2- 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
EtOAc(150.00㎖) 중 메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(27.90g, 194.91 m㏖, 1.00 eq) 및 DMAP(2.86g, 23.39 m㏖, 0.12 eq)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(55.30g, 253.39 m㏖, 58.21㎖, 1.30 eq)을 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 HCl(1M, 50㎖), 포화 NaHCO3(150㎖), 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MTBE(250㎖)로부터의 재결정화에 의해 정제시켜 표제의 화합물(21.75g, 88.52 m㏖, 45.41% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: O 1 - tert -부틸 O 2 - 메틸 (2S)-4- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
THF(400.00㎖) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(21.75g, 89.41 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 LiHMDS(1M, 98.35㎖, 1.10 eq)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄(31.73g, 223.53 m㏖, 13.92㎖, 2.50 eq)을 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. THF(50㎖) 중 빙HOAc(10㎖)를 사용해서 반응을 중지시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 물(500㎖) 및 EtOAc(150㎖)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 수성층을 제거하고, EtOAc(200㎖x3)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17.57g, 직접 사용됨)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 N-[(1S)-4- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-3- 메틸 -부틸] 카바메이트
THF(200.00㎖) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(17.57g, 68.29 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaBH4(7.75g, 204.87 m㏖, 3.00 eq)를 0℃에서 N2 분위기 하에 회분식으로 적가하였다. 첨가 후에, EtOH(34.70g, 753.24 m㏖, 43.93㎖, 11.03 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 AcOH에 의해 pH를 5로 조절하고, 이어서 H2O(200㎖)를 첨가하고, EtOAc(100㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(11.00g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: [( 2R,4S )-4-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 메틸 -5- 메틸설포닐옥시 - 펜틸]메탄설포네이트 및 [( 2S,4S )-4-( tert - 부톡시카보닐아미노)- 2- 메틸 -5-메틸설포닐옥시-펜틸]메 탄설포네이트
EA(110.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-메틸-부틸]카바메이트(11.00g, 47.15 m㏖, 1.00 eq) 및 TEA(19.08g, 188.60 m㏖, 26.14㎖, 4.00 eq)의 용액에 MsCl(16.20g, 141.45 m㏖, 10.95㎖, 3.00 eq)을 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고 [(2R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트 및 [(2S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트(17.70g, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다. (주석: 이성질체 (2S, 4S)가 이 단계에서 검출되었다. 이것은 미량이고 단계 3으로부터의 것이어야 한다)
단계 6: tert -부틸 N-[(3S, 5R)-1- 벤질 -5- 메틸 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
DME(30.00㎖) 중 [(2S,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트; [(2R,4S)-4-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트(13.70g, 35.18 m㏖, 1.00 eq), 페닐메탄아민(12.06g, 112.56 m㏖, 12.31㎖, 3.20 eq)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 300㎖로 희석시키고 EtOAc(150㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 40:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(850.00㎎, 1.95 m㏖, 5.54% 수율, 70% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: (3S, 5R)-1- 벤질 -5- 메틸 -피페리딘-3- 아민
tert-부틸 N-[(3S, 5R)-1-벤질-5-메틸-3-피페리딜]카바메이트(1.15g, 3.78 m㏖, 1.00 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 10.00㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것은 표제의 화합물(860.00㎎, 조질물, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 8: 4 -[1-( 벤젠설포닐 )인돌-3-일]-N-[(3S, 5R)-1- 벤질 -5- 메틸 -3- 피페리딜 ]-5-클로로-피리미딘-2-아민
톨루엔(6.00㎖) 및 THF(3.00㎖) 중 (3S,5R)-1-벤질-5-메틸-피페리딘-3-아민(595.00㎎, 2.47 m㏖, 1.20 eq, HCl), 1-(벤젠설포닐)-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)인돌(832.54㎎, 2.06 m㏖, 1.00 eq), Cs2CO3(1.34g, 4.12 m㏖, 2.00 eq), Pd(OAc)2(46.23㎎, 205.83 u㏖, 0.10 eq) 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(128.23㎎, 205.83 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 60㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(310㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: N-[(3S, 5R)-1- 벤질 -5- 메틸 -3- 피페리딜 ]-5- 클로로 -4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
다이옥산(5.00㎖) 중 4-[1-(벤젠설포닐)인돌-3-일]-N-[(3S, 5R)-1-벤질-5-메틸-3-피페리딜]-5-클로로-피리미딘-2-아민(310.00㎎, 541.84 u㏖, 1.00 eq) 및 NaOH(5M, 1.08㎖, 10.00 eq)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖로 희석시키고, EtOAc(5㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며 표제의 화합물(260.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 10: 5 - 클로로 -4-(1H-인돌-3-일)-N-[(3S, 5R)-5- 메틸 -3- 피페리딜]피 리미딘-2-아민
MeOH(2.00㎖) 중 N-[(3S,5R)-1-벤질-5-메틸-3-피페리딜]-5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(160.00㎎, 370.40 u㏖, 1.00 eq) 및 AcOH(66.73㎎, 1.11 m㏖, 63.55uL, 3.00 eq)의 용액에 Pd/C(10%, 습식, 10㎎)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 목적하는 화합물(100㎎)을 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.30㎎, 25.76 u㏖, 6.95% 수율, 97% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 45 4-[6-(1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 202).
단계 1: tert-부 틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2- 다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DME(10.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(1.23g, 1.81 m㏖, 1.00 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(689.45㎎, 2.72 m㏖, 1.50 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(147.81㎎, 181.00 u㏖, 0.10 eq) 및 AcOK(355.27㎎, 3.62 m㏖, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700㎎)을 황색 고체로서 제공하였다(주석: 다른 배취와 조합 정제. 규모: 100㎎).
단계 2: 2 -[(2- 브로모이미다졸 -1-일)메 톡시 ] 에틸- 트라이메틸 - 실란
THF(5.00㎖) 중 2-브로모-1H-이미다졸 (300.00㎎, 2.04 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(106.00㎎, 2.65 m㏖, 60% 순도, 1.30 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였고, 이어서, 2-(클로로메톡시) 에틸-트라이메틸-실란(442.14㎎, 2.65 m㏖, 470.36uL, 1.30 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이것을 물 50㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 1.80 m㏖, 88.41% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[5-( 트라이플루오로메틸 )-4-[6-[1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 ) 이미다졸-2-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(3.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300.00㎎, 412.31 u㏖, 1.00 eq), 2-[(2-브로모이미다졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란(137.17㎎, 494.77 u㏖, 1.20 eq), Pd(PPh3)4(47.65㎎, 41.23 u㏖, 0.10 eq), Na2CO3(5M, 164.92uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 1:2)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎)을 황색 오일로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. 규모: 100㎎).
단계 4: 4 -[6-(1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
HCl/EtOAc(4M, 2.28㎖, 30.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[6-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸) 이미다졸-2-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 304.04 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3에 의해 pH를 8로 조절하고, 이어서 EtOAc(50㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.30㎎, 10.52 u㏖, 3.46% 수율, 94% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 46 5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민(화합물 203).
단계 1: ( 2R,4R )-4- 하이드록시피롤리딘 -2- 카복실산
AcOH(628.70g, 10.47㏖)와 Ac2O (203.45g, 1.99㏖)의 혼합물을 50℃로 가열하고, 이어서 (2S, 4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(47.00g, 358.42 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃로 가열하고 5.5시간 동안 교반하였다. r.t.까지 냉각 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 HCl(650㎖)에 용해시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 활성탄(2.5g)을 첨가하고, 이 뜨거운 혼합물을 셀라이트층을 통해서 즉시 여과시키고, 케이크를 온수로 세척하였다. 무색 용액을 트라이에틸아민으로 중화시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 에탄올(2500㎖)에서 환류시키고, 고체가 사라질 때까지(용액이 여전히 약간 혼탁한 채로 있지만) 끓는 혼합물에 물을 주의해서 첨가하였다. 이 용액을 이어서 하룻밤 -20℃에서 정치시켜 백색 결정을 제공하였으며, 이것을 여과제거하고 냉에탄올로 세척하여, 표제의 화합물(22.00g, 44.5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 (2R, 4R)-4- 하이드록시피롤리딘 -2- 카복실레이트
MeOH(500㎖) 중 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(22.00g, 167.77 m㏖)의 용액에 SOCl2(23.95g, 201.32 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(16.00g, 조질물)을 제공하였다.
단계 3: 메틸 (2R, 4R)-1- 벤질 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2- 카복실레이트
DCM(200㎖) 중 메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(16.00g, 88.10 m㏖), BnBr(18.08g, 105.72 m㏖), TEA(26.74g, 264.29 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서 60℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 잔사를 물(500㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(300㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1, 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18.00g, 78.2%).
단계 4: 메틸 (2R, 4R)-1- 벤질 -4-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 - 피롤리딘 -2-카복실레이트.
DCM(300㎖) 중 메틸 (2R,4R)-1-벤질-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실레이트(18.00g, 76.50 m㏖) 및 이미다졸(15.63g, 229.50 m㏖)의 용액에 TBDMSCl(17.30g, 114.75 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(1000㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(500㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1000㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1, 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(25.00g, 79.46%)을 제공하였다.
단계 5: [( 2R,4R )-1- 벤질 -4-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 - 피롤리딘 -2-일]메탄올
THF(300㎖) 중 메틸 (2R, 4R)-1-벤질-4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-피롤리딘-2-카복실레이트(25.00g, 71.52 m㏖)의 용액에 LiBH4(3.12g, 143.04 m㏖)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(1000㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(500㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1000㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE /EtOAc = 5/1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.00g, 86.1%)을 제공하였다.
단계 6: [( 3R,5S )-5- 아지도 -1- 벤질 -3- 피페리딜 ] 옥시 - tert -부틸- 다이메틸 - 실란
CH2Cl2(20㎖) 중 [(2R, 4R)-1-벤질-4-[tert-부틸 (다이메틸)실릴]옥시-피롤리딘-2-일]메탄올(5.00g, 15.55 m㏖)의 용액에 (다이플루오로-설파닐idene)-다이에틸-암모늄;테트라플루오로보레이트(3.92g, 17.11 m㏖) 및 테트라부틸암모늄;아자이드(4.42g, 15.55 m㏖)를 -78℃에서 10분/시간으로 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 4.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6g, 조질물)을 제공하였다.
단계 7: ( 3S,5R )-1- 벤질 -5-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -피페리딘-3- 아민
MeOH(20㎖) 중 [(3R, 5S)-5-아지도-1-벤질-3-피페리딜]옥시-tert-부틸-다이메틸-실란(6.00g, 17.31 m㏖)의 용액에 Ra-Ni(1g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(40 psi) 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 이 혼합물을 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.50g, 33.9%)을 제공하였다.
단계 8: N-[( 3S,5R )-1- 벤질 -5-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3- 피페리딜 ]-4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
NMP(5㎖) 중 (3S,5R)-1-벤질-5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-아민(500㎎, 1.56 m㏖)의 용액에 DIPEA(403㎎, 3.12 m㏖) 및 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌(511㎎, 1.72 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖X3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600㎎, 60.69%)을 제공하였다.
단계 9: N-[( 3S,5R )-5-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3- 피페리딜 ]-4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
MeOH(5㎖) 중 N-[(3S,5R)-1-벤질-5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-피페리딜]-4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(450㎎, 773.53 u㏖) 및 NH3.H2O(81㎎, 2.32 m㏖)의 혼합물에 Pd-C(10%, 0.05g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(200㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 10: ( 3R,5S )-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-3-올
THF(5㎖) 중 N-[(3S, 5R)-5-[tert-부틸 (다이메틸) 실릴]옥시-3-피페리딜]-4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(200㎎, 406.82 u㏖)의 용액에 TBAF(0.5㎖, 1M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(87㎎, 56.10%).
실시예 47 [(3S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 204).
단계 1: 메틸 3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카복실레이트
DCE(200.00㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(24.77g, 114.16 m㏖, 2.00 eq)의 용액에 AlCl3(15.98g, 119.87 m㏖, 6.55㎖, 2.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 메틸 1H-인돌-6-카복실레이트(10.00g, 57.08 m㏖, 1.00 eq)를 90℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물(200㎖)로 희석시키고, DCM(80㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(50㎖)로 세척하고 여과시켜 표제의 화합물(4.00g, 10.57 m㏖, 18.52% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 3-[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카복실레이트
NMP(10.00㎖) 중 메틸 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트(2.50g, 7.03 m㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.83g, 9.14 m㏖, 1.30 eq), DIEA(4.54g, 35.15 m㏖, 6.14㎖, 5.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(70㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.20g, 3.39 m㏖, 48.19% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3 -[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카복실산
MeOH(20.00㎖) 중 메틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트(2.20g, 4.23 m㏖, 1.00 eq), LiOH (5M, 1.69㎖, 2.00 eq)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 유기층을 제거하고, 수성상을 HCl(1M)에 의해 pH를 1로 조절하고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(1.80g, 3.20 m㏖, 75.57% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(3.00㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(100.00㎎, 197.83 u㏖, 1.00 eq), (3S)-피롤리딘-3-올(24.45㎎, 197.83 u㏖, 22.64uL, 1.00 eq, HCl), HATU(75.22㎎, 197.83 u㏖, 1.00 eq), DIEA(25.57㎎, 197.83 u㏖, 34.55uL, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시키고, 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, NaHCO3에 의해 pH=8로 조절하고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 표제의 화합물(80.00㎎, 125.31 u㏖, 63.34% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: [(3S)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
HCl/EtOAc(4M, 1.17㎖, 30.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(90.00㎎, 156.63 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.10㎎, 26.55 u㏖, 16.95% 수율, 98% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 48 [(3R)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 205).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3- 하이드록시피롤리딘 -1- 카보닐 ]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(3.00㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(100.00㎎, 197.83 u㏖, 1.00 eq), (3R)-피롤리딘-3-올(24.45㎎, 197.83 u㏖, 22.64uL, 1.00 eq, HCl), HATU(75.22㎎, 197.83 u㏖, 1.00 eq), DIEA(25.57㎎, 197.83 u㏖, 34.55uL, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 100㎖로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: [(3R)-3- 하이드록시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메 탄온
HCl/EtOAc(4M, 4.35㎖, 50.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 348.07 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.50㎎, 19.77 u㏖, 5.68% 수율, 98% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 49 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-(6- 피롤리딘 -1-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민(화합물 213).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 피롤리딘 -1-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
THF(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 293.89 u㏖, 1.00 eq), 피롤리딘(313.52㎎, 4.41 m㏖, 368.85uL, 15.00 eq), t-BuONa (56.49㎎, 587.78 u㏖, 2.00 eq), [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;다이tert-부틸-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판(20.18㎎, 29.39 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎)을 황색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. SM 규모: 100㎎)
단계 2: N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-(6- 피롤리딘 -1-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
HCl/EtOAc(4M, 2.26㎖, 30.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(160.00㎎, 301.55 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고, 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(51.50㎎, 106.89 u㏖, 35.45% 수율, 98.9% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 50 2- 메틸 -1-[4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오 로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피라졸-1-일]프로판-2-올(화합물 214).
단계 1: 2 - 메틸 -1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 피라졸 -1-일]프로판-2-올
2,2-다이메틸옥시란(3.86g, 53.60 m㏖) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(800㎎, 4.12 m㏖)의 용액에 Cs2CO3(2.01g, 6.18 m㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 30분 동안 N2 하에 마이크로파 조사를 사용해서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(970㎎, 79.62%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
2-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]프로판-2-올(117㎎, 440.82 u㏖) 및 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 293.88 u㏖)를 다이옥산(6㎖)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물에 20℃에서 Pd(dppf)Cl2(21㎎, 29.39 u㏖) 및 K3PO4(124㎎, 587.76 u㏖)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 N2 하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 73.59%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필) 피라졸 -4-일]-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 202.75 u㏖)의 용액에 20℃에서 H2O(1㎖) 중 NaOH(40㎎, 1.01 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(120㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 2 - 메틸 -1-[4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피라졸-1-일]프로판-2-올
MeOH(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)피라졸-4-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 166.76 u㏖)의 용액에 HCl/MeOH(4M, 20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(51.20㎎, 55.15%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 51 4-[6-( 메틸설포닐메틸 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜]- 5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 219).
단계 1: 메틸 3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-카복실레이트
THF(10.00㎖) 중 메틸 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트(1.00g, 2.81 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(168.68㎎, 4.22 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2-(클로로메톡시) 에틸-트라이메틸-실란(703.06㎎, 4.22 m㏖, 747.94uL, 1.50 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖로 반응 중지시키고 EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(860.00㎎, 1.63 m㏖, 57.94% 수율, 92% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 3-[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6- 카복실레이트
NMP(8.00㎖) 중 메틸 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카복실레이트(860.00㎎, 1.77 m㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(531.65㎎, 2.66 m㏖, 1.50 eq) 및 DIEA(686.15㎎, 5.31 m㏖, 927.23uL, 3.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.07g, 1.43 m㏖, 80.94% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 하이드록시메틸 )-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
톨루엔(10.00㎖) 중 메틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카복실레이트(1.07g, 1.65 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 DIBAL-H(1M, 3.96㎖, 2.40 eq)를 -50℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(2㎖) 및 H2O(2㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 878.15 u㏖, 53.22% 수율, 91% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 클로로메틸 )-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시 메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트 및 tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(메틸설포닐옥시메틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(6.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(하이드록시메틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(600.00㎎, 965.00 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 TEA(146.47㎎, 1.45 m㏖, 200.64uL, 1.50 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(331.62㎎, 2.90 m㏖, 224.07uL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고, DCM(10㎖x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 740㎎의 표제의 화합물을 조질의 혼합물로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 메틸설포닐메틸)-1- (2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(클로로메틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(메틸설포닐옥시메틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(340.00㎎, 531.08 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 메틸설포닐나트륨(108.44㎎, 1.06 m㏖, 2.00 eq) 및 KI(105.79㎎, 637.29 u㏖, 1.20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(210.00㎎, 251.81 u㏖, 47.41% 수율, 82% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 4 -[6-( 메틸설포닐메틸 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
다이옥산(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(메틸설포닐메틸)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(210.00㎎, 307.08 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 H2SO4(301.18㎎, 3.07 m㏖, 163.69uL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 물(20㎖)에 붓고, 이어서, 이 혼합물을 수성 NaOH에 의해 pH 8로 조절하고, 다이클로로메탄(10㎖x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사(200㎎)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.80㎎, 16.91 u㏖, 5.51% 수율, 96% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. SM 규모: 50㎎).
실시예 52 [(3S)-3- 하이드록시 -3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온(화합물 220) 및 [(3R)-3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온(화합물 221).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(5.00㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(300.00㎎, 593.48 u㏖, 1.00 eq), 3-메틸피롤리딘-3-올(60.03㎎, 593.48 u㏖, 1.00 eq), HATU(225.66㎎, 593.48 u㏖, 1.00 eq), DIEA(230.10㎎, 1.78 m㏖, 310.95uL, 3.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 100㎖로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 2: (3- 하이드록시 -3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메 탄온
HCl/EtOAc(4M, 6.37㎖, 30.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 849.44 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시키고 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(80.00㎎, 163.77 u㏖, 19.28% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: [(3S)-3- 하이드록시 -3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온 및 [(3R)-3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온
(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(80㎎)을 SFC에 의해 분리시켰다. P1(20㎎)에 의해 분리하고, 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 더욱 정제시시키고, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM(2x10㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 이것을 이어서 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 재정제시키고, 농축시켜 [(3S)-3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온(3.00㎎, 6.02 u㏖, 3.68% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. (P1, 실험적으로 배정됨) 및 [(3R)-3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온(18.00㎎, 35.37 u㏖, 21.60% 수율, 96% 순도)(P2, 실험적으로 배정됨).
실시예 53 N-[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]-3- 아자바이사이클로[ 2.2. 1]헵탄 -7- 아민 (화합물 222).
단계 1: 5 -[(1S)-1- 페닐에틸 ]-5- 아자바이사이클로[ 2.2. 1]헵트 -2-엔
H2O(56㎖) 중 (1S)-1-페닐에탄아민(5.00g, 41.26 m㏖)의 용액에 0℃에서 H2O(29㎖) 중 AcOH(2.48g, 41.26 m㏖)의 용액을 첨가하고 나서 샘플 온도에서 사이클로펜타-1,3-다이엔(5.45g, 82.52 m㏖) 및 폼알데하이드(5.02g, 61.89 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)에 부었다. 수성상을 EA(150㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(5.20g, 37.94%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (12S)-14-BLAH-12- 브로모 -14-[(1S)-1- 페닐에틸 ]- 14아자트라이사이클로헵탄
DCM(20㎖) 중 5-[(1S)-1-페닐에틸]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔(1.00g, 5.02 m㏖)의 용액에 Br2(882.47㎎, 5.52 m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 DCM/PE = 1/50로 세척하여 표제의 화합물(1.60g, 조질물)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: [3-[(1S)-1- 페닐에틸 ]-3- 아자바이사이클로[ 2.2. 1]헵탄 -7-일]아이소인돌린-1,3-다이온
THF(20.00㎖) 중 (12S)-14-BLAH-12-브로모-14-[(1S)-1-페닐에틸]-14아자트라이사이클로헵탄(800.00㎎, 2.23 m㏖)의 용액에 나트륨;비스(2-메톡시에톡시)알루마누이드(1.28g, 4.46 m㏖)를 -10℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 분취-TLC(PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 20.40%)을 제공하였다.
단계 4: 2 -[3-[(1S)-1- 페닐에틸 ]-3- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 -7-일] 아이소인돌린 -1,3-다이온
DMF(5.00㎖) 중 (7S)-7-브로모-3-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(250㎎, 892.22 u㏖) 및 (1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)칼륨(181.78㎎, 981.44 u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하고, 이어서 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(350.00㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 5: 3 -[(1S)-1- 페닐에틸 ]-3- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-7- 아민
MeOH(15.00㎖) 중 2-[3-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일]아이소인돌린-1,3-다이온(1.40g, 4.04 m㏖)의 용액에 N2H4.H2O(412.74㎎, 8.08 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 65.22%)을 제공하였다.
단계 6: N-[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]-3-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-아민
NMP(5.00㎖) 중 3-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-아민(200.00㎎, 924.56 u㏖)의 용액에 DIEA(358.47㎎, 2.77 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하고, 이어서, 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(300.00㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 7: N-[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]-3- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-7- 아민
MeOH(5.00㎖) 중 N-[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-3-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-아민(150.00㎎, 314.12 u㏖)의 용액에 Pd-C(10%, 50㎎)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(50.00㎎, 18.43%).
실시예 54 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(3- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 223).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(3- 피리딜 )인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 146.94 u㏖) 및 3-피리딜보론산(18㎎, 146.94 u㏖)을 다이옥산(5㎖) 및 H2O(1㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(12㎎, 14.69 u㏖) 및 K3PO4(93㎎, 440.83 u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 가열하고 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(80㎎, 72.19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(3-피리딜)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(80㎎, 117.87 u㏖)의 용액에 NaOH(23㎎, 589.34 u㏖) 및 H2O(500 uL)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 가열하고, 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(60㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(3- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루 오로메틸)피리미딘-2-아민
HCl/EtOAc(4M, 10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-피리딜)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(60㎎, 111.41 u㏖)의 용액을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.10㎎, 20.06%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 55 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(4- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 224).
단계 1: 6 - 브로모 -3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌
DCE(50㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(16.60g, 76.52 m㏖, 1.50 eq)의 용액에 AlCl3(7.48g, 56.11 m㏖, 3.07㎖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 DCE(50㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(10.00g, 51.01 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(150㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MeOH(100㎖)로 세척하고 여과시켜 케이크를 수집하여 표제의 화합물(6.00g, 15.62 m㏖, 30.61% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계2 : 1-( 벤젠설포닐 )-6- 브로모 -3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]인돌
THF(54.00㎖) 및 DMF(6.00㎖) 중 6-브로모-3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌(6.00g, 15.93 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(956.02㎎, 23.90 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(4.22g, 23.90 m㏖, 3.06㎖, 1.50 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 물 200㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(100㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 생성물(5.3g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(4- 피리딜 )인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 293.89 u㏖) 및 4-피리딜보론산(72㎎, 587.78 u㏖)을 다이옥산(5㎖) 및 H2O(1㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24㎎, 29.39 u㏖) 및 K3PO4(187㎎, 881.67 u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 가열하고 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 90.24%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(4- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4-피리딜)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 221.00 u㏖)의 용액에 NaOH(44.20㎎, 1.11 m㏖) 및 H2O(500 uL)를 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃까지 가열시키고 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(120㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(4- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
HCl/EtOAc(4M, 10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(4-피리딜)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(120㎎, 222.82 u㏖)의 용액에 0.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(67.70㎎, 60.76%)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 56 1- 메틸 -4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로 메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피롤-2-카보나이트릴(화합물 225).
단계 1: 1 - 메틸피롤 -2- 카보나이트릴
THF(5.00㎖) 중 1H-피롤-2-카보나이트릴(300.00㎎, 3.26 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(156.40㎎, 3.91 m㏖, 60% 순도, 1.20 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄(601.54㎎, 4.24 m㏖, 263.83uL, 1.30 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 100㎖로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 1.88 m㏖, 57.81% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4 - 브로모 -1- 메틸 - 피롤 -2- 카보나이트릴
DMF(5.00㎖) 중 1-메틸피롤-2-카보나이트릴(200.00㎎, 1.88 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NBS(335.40㎎, 1.88 m㏖, 1.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PEr/EtOAc = 50:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(190.00㎎, 1.03 m㏖, 54.62% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(5- 사이아노 -1- 메틸 -피롤-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(3.00㎖) 중 4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(300.00㎎, 478.10 u㏖, 1.00 eq), 4-브로모-1-메틸-피롤-2-카보나이트릴(132.69㎎, 717.15 u㏖, 1.50 eq), Pd(PPh3)4(55.25㎎, 47.81 u㏖, 0.10 eq), Na2CO3(5M, 191.24uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(50㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다(다른 배취와 조합 처리, SM 규모: 100㎎). 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(5- 사이아노 -1- 메틸 -피롤-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(10.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(5-사이아노-1-메틸-피롤-3-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 708.47 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaOH(5M, 708.47uL, 5.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(25㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 1 - 메틸 -4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피 롤 -2- 카보나이트릴
HCl/EtOAc(4M, 2.12㎖, 30.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(5-사이아노-1-메틸-피롤-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(160.00㎎, 282.89 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.90㎎, 48.68 u㏖, 17.21% 수율, 100% 순도, FA)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 57 4-[6-(1,3- 다이메틸피라졸 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 226).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(1,3- 다이메틸피라졸 -4-일)인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(5.00㎖) 및 H2O(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 206.16 u㏖) 및 4-브로모-1,3-다이메틸-피라졸(54.13㎎, 309.24 u㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(23.82㎎, 20.62 u㏖) 및 Cs2CO3(134.34㎎, 412.32 u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트= 5/1 내지 2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 2: 이어서 실시예 56의 단계 4 및 5를 수행하여 단계 1의 생성물을 표제의 화합물로 전환시켰다.
실시예 58 4-[6-(1,5- 다이메틸피라졸 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 227).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(1,5- 다이메틸피라졸 -4-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5㎖) 및 H2O(500 uL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(120.00㎎, 164.93 u㏖) 및 4-브로모-1,5-다이메틸-피라졸(31.75㎎, 181.42 u㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(19.06㎎, 16.49 u㏖) 및 Cs2CO3(107.47㎎, 329.85 u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EA(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트= 5/1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 2: 실시예 56의 단계 4 및 5를 수행하여 단계 1의 생성물을 표제의 화합물로 전환시켰다.
실시예 59 4-[6-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민(화합물 229)의 합성.
단계 1: 2 -[(4- 브로모 -3- 메틸 - 피라졸 -1-일) 메톡시 ]에틸- 트라이메틸 - 실란
THF(5.00㎖) 중 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(50.00㎎, 310.56 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(13.66㎎, 341.61 u㏖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(54.37㎎, 326.09 u㏖, 57.84uL, 1.05 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(50.00㎎, 44.22%)을 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트 및 단계 1로부터의 생성물에서 출발하여, 실시예 56의 단계 3,4 및 5를 수행하여 표제의 화합물을 생성하였다.
실시예 60 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-(6- 피리다진 -4-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 230).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 피리다진 -4-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(10.00㎖) 중 4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(400.00㎎, 637.47 u㏖, 1.00 eq), 4-브로모피리다진(124.59㎎, 637.47 u㏖, 1.00 eq, HCl), Pd(PPh3)4(73.66㎎, 63.75 u㏖, 0.10 eq), Na2CO3(5M, 254.99uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(25㎖ * 3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5/1 내지 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: 실시예 56의 단계 4 및 5를 수행하여 단계 1의 생성물을 표제의 화합물로 전환시켰다.
실시예 61 5-에틸-2-(5- 플루오로 -1H-피 롤로[2,3-b ]피리딘-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜]피 리미딘-4- 아민 (화합물 231).
단계 1: 5 - 플루오로 -3-(2- 트라이메틸실릴에틴일)피 리딘-2- 아민
톨루엔(40.00㎖) 중 3-브로모-5-플루오로-피리딘-2-아민(8.00g, 41.88 m㏖, 1.00 eq), Pd(PPh3)4(484.00㎎, 418.80 u㏖, 0.01 eq), CuI(79.77㎎, 418.80 u㏖, 0.01 eq)의 용액에 TEA(5.93g, 58.63 m㏖, 8.12㎖, 1.40 eq)를 20℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 에틴일 (트라이메틸) 실란(4.94g, 50.26 m㏖, 6.96㎖, 1.20 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 물 250㎖로 희석시키고, EtOAc(150㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트= 50:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.40g, 27.65 m㏖, 66.02% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5 - 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
NMP(60.00㎖) 중 5-플루오로-3-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-2-아민(6.40g, 30.72 m㏖, 1.00 eq) 및 t-BuOK(5.72g, 51.00 m㏖, 1.66 eq)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트= 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.20g, 23.04 m㏖, 74.99% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1 -( 벤젠설포닐 )-5- 플루오로-피롤로[2,3-b ]피리딘
THF(36.00㎖) 및 DMF(4.00㎖) 중 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.20g, 23.51 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(1.41g, 35.26 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(6.23g, 35.26 m㏖, 4.51㎖, 1.50 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 20㎖의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 형성된 고체를 여과시켜 표제의 화합물(6.20g, 21.99 m㏖, 93.55% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 1 -( 벤젠설포닐 )-3- 브로모 -5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘
DCM(20㎖) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(4.43g, 49.78 m㏖, 1.11 eq)의 용액에 DCM(40㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘(6.20g, 22.44 m㏖, 1.00 eq)을 20℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간 후에, 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(4.43g, 49.78 m㏖, 1.11 eq)을 이 혼합물에 재차 첨가하고, 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고 DCM(50㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.24g, 14.23 m㏖, 63.41% 수율, 81% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 1 -( 벤젠설포닐 )-5- 플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사 보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘
DME(10.00㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘(2.00g, 5.63 m㏖, 1.00 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1, 3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.86g, 7.32 m㏖, 1.30 eq), Pd(dppf)Cl2(412.02㎎, 563.09 u㏖, 0.10 eq), AcOK(1.11g, 11.26 m㏖, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 30:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.04g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[2-[1-( 벤젠설포닐 )-5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(10.00㎖) 및 H2O (2.00㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘(1.04g, 2.59 m㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-[(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(899.35㎎, 2.59 m㏖, 1.00 eq), K3PO4(1.10g, 5.18 m㏖, 2.00 eq), 및 다이tert 부틸(사이클로펜틸)포스판;다이클로로팔라듐;철(168.80㎎, 259.00 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 황색 오일로서 제공하고(970㎎), 이어서 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 용액으로서 제공하였다. 용리 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3로 8로 조절하고 EtOAc(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(400.00㎎, 681.35 u㏖, 26.31% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: tert -부틸 (3S)-3-[[2-[1-( 벤젠설포닐)-5-플루오로 - 피롤로[2,3-b ]피리딘-3-일]-5-비닐-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
톨루엔(5.00㎖), H2O(1.00㎖) 중 트라이플루오로-포타시오-비닐-보론(1-)(342.26㎎, 2.56 m㏖, 5.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-[[2-[1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(300.00㎎, 511.01 u㏖, 1.00 eq), 비스(1-아다만틸)-부틸-포스판(36.64㎎, 102.20 u㏖, 0.20 eq), Cs2CO3(333.00㎎, 1.02 m㏖, 2.00 eq) 및 Pd(OAc)2(11.47㎎, 51.10 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고, EtOAc(10㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(190㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 8: tert -부틸 (3S)-3-[[2-[1-( 벤젠설포닐 )-5- 플루오로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]-5-에틸-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-[1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-비닐-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(190.00㎎, 328.34 u㏖, 1.00 eq) 및 TEA(99.68㎎, 985.03 u㏖, 136.54uL, 3.00 eq)의 용액에 Pd-C(10%, 습식, 10㎎)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고 EtOAc(10㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150.00㎎, 255.74 u㏖, 77.89% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: tert -부틸 (3S)-3-[[5-에틸-2-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b ]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-[1-(벤젠설포닐)-5-플루오로-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-에틸-피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 258.32 u㏖, 1.00 eq) 및 NaOH(5M, 516.64uL, 10.00 eq)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖로 희석시키고, EtOAc(10㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(110.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 10: 5 -에틸-2-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]피리미딘-4-아민
EA(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-에틸-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(110.00㎎, 249.71 u㏖, 1.00 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 2.00㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사(80 mg HCl염)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.40㎎, 24.08 u㏖, 9.64% 수율, 99% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다. (다른 배취와 조합 정제. 규모: 30㎎).
실시예 62 7- 메틸설포닐 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보나이트릴 (화합물 232).
단계 1: 1 - 브로모 -2- 메틸설파닐 -3-나이트로-벤젠
NaSMe(10.35g, 29.55 m㏖, 20% 순도)의 수성 용액을 DMF(50㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(5.00g, 22.73 m㏖)의 용액에 0℃에서 10분 내에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 50분 동안 15℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(200㎖)에 적가하고 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 고체를　감압 하에 건조시켜 표제의 화합물(5.00g, 79.81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 1 - 브로모 -2- 메틸설포닐 -3-나이트로-벤젠
DCM(100.00㎖) 중 1-브로모-2-메틸설파닐-3-나이트로-벤젠(6.00g, 24.18 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 m-CPBA(14.90g, 60.45 m㏖, 70% 순도, 2.50 eq)를 한번에 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, EtOAc(150㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 Na2SO3(200㎖*3), 염수(200㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/DCM= 20/1, 0/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.40g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 6 - 브로모 -7- 메틸설포닐 -1H-인돌
THF(100.00㎖) 중 1-브로모-2-메틸설포닐-3-나이트로-벤젠(4.40g, 15.71 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 브로모(비닐)마그네슘(1M, 78.55㎖, 5.00 eq)을 나누어서 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, EtOAc(150㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 0/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.80g, 6.57 m㏖, 41.80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 7 - 메틸설포닐 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
DMF(20.00㎖) 중 6-브로모-7-메틸설포닐-1H-인돌(700.00㎎, 2.55 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 CuCN(685.13㎎, 7.65 m㏖, 1.67㎖, 3.00 eq)을 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 붓고 EtOAc(50㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1, 3/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(450.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 3 - 브로모 -7- 메틸설포닐 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
DMF(20.00㎖) 중 7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴(450.00㎎, 2.04 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 NBS(399.39㎎, 2.24 m㏖, 1.10 eq)를 한번에 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, EtOAc(50㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1, 2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400.00㎎, 1.34 m㏖, 65.55% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 3- 브로모 -6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -인돌-1- 카복실레이트
THF(20.00㎖) 중 3-브로모-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴(400.00㎎, 1.34 m㏖, 1.00 eq) 및 Boc2O(437.75㎎, 2.01 m㏖, 460.79uL, 1.50 eq)의 혼합물에 DMAP(32.67㎎, 267.43 u㏖, 0.20 eq) 및 DIPEA(345.63㎎, 2.67 m㏖, 467.07uL, 2.00 eq)를 한번에 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(50㎖)에 붓고 EtOAc(30㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1, 2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400.00㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: tert -부틸 6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)인돌-1- 카복실레이트
다이옥산(10.00㎖) 중 tert-부틸 3-브로모-6-사이아노-7-메틸설포닐-인돌-1-카복실레이트(350.00㎎, 876.62 u㏖, 1.00 eq) 및 BPD(267.13㎎, 1.05 m㏖, 1.20 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(64.14㎎, 87.66 u㏖, 0.10 eq) 및 KOAc(172.06㎎, 1.75 m㏖, 2.00 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 붓고 EtOAc(10㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100.00㎎, 178.46 u㏖, 20.36% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 8: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(10.00㎖) 및 H2O(2.00㎖) 중 tert-부틸 6-사이아노-7-메틸설포닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-1-카복실레이트(95.00㎎, 212.85 u㏖, 1.00 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-[[4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(121.58㎎, 319.27 u㏖, 1.50 eq)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(24.60㎎, 21.29 u㏖, 0.10 eq) 및 Na2CO3(45.12㎎, 425.70 u㏖, 2.00 eq)를 한번에 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(30㎖)에 붓고 EtOAc(20㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1, 2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(80.00㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: 7 - 메틸설포닐 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보나이트릴
DCM(2.00㎖) 중 tert-부틸(3S)-3-[[4-(6-사이아노-7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(60.00㎎, 106.27 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 TFA(400.00 uL)를 나누어서 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(14.00㎎, 27.42 u㏖, 25.80% 수율, FA)을 백색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. 규모: 60㎎)
실시예 63 4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피 롤 -2- 카보나이트릴 (화합물 233).
단계 1: 1 -(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )피롤-2- 카보나이트릴
THF(2.00㎖) 중 1H-피롤-2-카보나이트릴(300.00㎎, 3.26 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(195.44㎎, 4.89 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2-(클로로메톡시) 에틸-트라이메틸-실란(814.59㎎, 4.89 m㏖, 866.59uL, 1.50 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(550㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4 - 브로모 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤 -2- 카보나이트릴
DCM(8.00㎖) 중 1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤-2-카보나이트릴(550.00㎎, 2.47 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(483.57㎎, 2.72 m㏖, 1.10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc =90:1 내지 80:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 597.51 u㏖, 24.19% 수율, 90% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[5-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤-3-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(10.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(399.22㎎, 548.68 u㏖, 1.00 eq), 4-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤-2-카보나이트릴(200.00㎎, 663.90 u㏖, 1.21 eq), Pd(PPh3)4(63.40㎎, 54.87 u㏖, 0.10 eq) 및 Na2CO3(5M, 219.47uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 조질물)을 흑갈색 오일로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에 직접 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[5- 사이아노 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)피 롤-3-일]-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[5-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤-3-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 608.29 u㏖, 1.00 eq) 및 NaOH(5M, 1.22㎖, 10.00 eq)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 222.93 u㏖, 36.65% 수율, 76% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 4 -[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피 롤 -2- 카보나이트릴
TFA(3.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[5-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피롤-3-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(170.00㎎, 249.33 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. CH3CN(3.00㎖)의 잔사의 용액에 K2CO3(103.38㎎, 747.99 u㏖, 3.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 정지되었다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 황색 오일로서 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.12㎎, 19.33 u㏖, 7.75% 수율, 95% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 64 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 235).
단계 1: 2 -[(3- 브로모 -5- 메틸 -1,2,4- 트라이아졸 -1-일) 메톡시 ]에틸- 트라이메틸 -실란
THF(5.00㎖) 중 3-브로모-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(100.00㎎, 617.32 u㏖) 및 Et3N(484.74㎎, 4.79 m㏖)의 혼합물에 SEM-Cl(123.50㎎, 740.79 u㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 N2 분위기에서 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(150.00㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[5-메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5.00㎖) 및 H2O(500.00 uL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(210.00㎎, 288.62 u㏖) 및 2-[(3-브로모-5-메틸-1,2,4-트라이아졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란(95.00㎎, 325.06 u㏖)의 용액에 K2CO3(80.00㎎, 578.83 u㏖) 및 Pd(PPh3)4(167.00㎎, 144.52 u㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시키고, 이어서 생성물을 NaHCO3(수성)로 PH=8을 조절하였다. 수성상을 EtOAc(30㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(70.00㎎, 28.34%)을 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[6-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(8.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[5-메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(70.00㎎, 86.10 u㏖)의 용액에 NaOH(5M, 500.07 uL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(50.00㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 4: N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
HCl(600.00 uL) 및 다이옥산(3.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[6-[1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(50.00㎎, 75.90 u㏖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA산)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.00㎎, 41.07%)을 제공하였다.
실시예 65 N-[(3S)-5,5- 다이플루오로 -3- 피페리딜 ]-4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 236).
단계 1: tert -부틸 N-[( 3S,5R )-1- 벤질 -5-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3-피페리딜]카바메이트
DCM(60.00㎖) 중 (3S,5R)-1-벤질-5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-피페리딘-3-아민;[(2R,4R)-1-벤질-4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-피롤리딘-2-일]메탄아민(15.00g, 조질물)의 용액에 Et3N(4.74g, 46.80 m㏖, 6.49㎖, 2.00 eq) 및 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(7.66g, 35.10 m㏖, 8.06㎖, 1.50 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(300㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(150㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 100/1 내지 80/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(17.00g, 직접 사용됨)을 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 N-[( 3S,5R )-5-[ tert - 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
THF(30.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S, 5R)-1-벤질-5-[tert-부틸 (다이메틸) 실릴]옥시-3-피페리딜]카바메이트(5.00g, 11.89 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 Pd/C(습식: 10%, 4g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(3.80g, 조질물)을 제공하였다.
단계 3: 벤질 ( 3S,5R )-3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-5-[ tert 부틸(다이메틸)실릴]옥시 -피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(10.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S, 5R)-5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-피페리딜]카바메이트(4.00g, 12.10 m㏖, 1.00 eq) 및 Et3N(3.67g, 36.30 m㏖, 5.03㎖, 3.00 eq)의 혼합물에 CbzCl(2.48g, 14.52 m㏖, 2.06㎖, 1.20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(500㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(200㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.00g, 67.59%)을 제공하였다.
단계 4: 벤질 (3S)-3-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-5-옥소-피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(5.00㎖) 중 벤질 (3S,5R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 570.76 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(484.16㎎, 1.14 m㏖, 353.40uL, 2.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150.00㎎, 60.35%)을 제공하였다.
단계 5: 벤질 (5S)-5-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 다이플루오로 -피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(5.00㎖) 중 벤질 (3S)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(130.00㎎, 373.15 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 DAST(483.58㎎, 3.00 m㏖, 396.38uL, 8.04 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 25℃로 가온시키고, 이 온도에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100.00㎎, 조질물).
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[3-메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
EtOAc(2.00㎖) 중 벤질 (5S)-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(100.00㎎, 269.99 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(2.00㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 AMBERLYST(R) A21로 pH=8로 조절하여 표제의 화합물(80.00㎎, 조질물)을 제공하였다.
단계 7: 벤질 (5S)-3,3- 다이플루오로 -5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
EtOH(3.00㎖) 및 DMF(1.00㎖) 중 벤질 (5S)-5-아미노-3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(70.00㎎, 259.00 u㏖, 1.00 eq), 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌(92.51㎎, 310.80 u㏖, 1.20 eq), DIEA(66.95㎎, 518.00 u㏖, 90.47uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 잔사를 물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5/1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150.00㎎, 78.46%)을 제공하였다.
단계 8: N-[(3S)-5,5- 다이플루오로 -3- 피페리딜 ]-4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
MeOH(5.00㎖) 중 벤질 (5S)-3,3-다이플루오로-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100.00㎎, 188.15 u㏖, 1.00 eq) 및 NH3.H2O(13.19㎎, 376.31 u㏖, 14.49uL, 2.00 eq)의 용액에 Pd-C(10%, 0.1g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.00㎎, 10.59%).
실시예 66 2 - 메틸 -4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로 메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일] 부탄-2-올(화합물 242).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[(E)-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-엔일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 734.72 u㏖) 및 2-메틸부트-3-엔-2-올(316.41㎎, 3.67 m㏖)의 용액에 Et3N(148.69㎎, 1.47 m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(51.57㎎, 73.47 u㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, N2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 100℃까지 가열하고 8시간 동안 N2 마이크로파 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(50㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(320.00㎎, 57.16%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
THF(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[(E)-3-하이드록시-3-메틸-부트-1-엔일]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(250.00㎎, 364.56 u㏖)의 용액에 습식 Pd-C(10%, 0.25g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(40 psi) 하에 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 12/1 내지 4:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(250.00㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸(3S)-3-[[4-[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 -부틸)-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(250.00㎎, 363.49 u㏖)를 다이옥산(5㎖)에 용해시키고, 이 혼합물에 H2O(1㎖) 중 NaOH(72.70㎎, 1.82 m㏖)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(170.00㎎, 76.01%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 2 - 메틸 -4-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]부탄-2-올
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 273.92 u㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 대략 7로 조절하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(38.90㎎, 28.60%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 67 벤질 (5S)-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-3,3-다이메틸-피페리딘-1-카복실레이트(화합물 243))
단계 1: 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘 -2- 카복실레이트
MeOH(100.00㎖) 중 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(10.00g, 77.45 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 SOCl2(18.43g, 154.91 m㏖, 11.24㎖, 2.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(250㎖) 및 TEA(20㎖)로 희석시켰다. 고체가 형성되었고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(13.00g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: O1- tert -부틸 O2- 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
EtOAc(150.00㎖) 중 메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(13.00g, 90.82 m㏖, 1.00 eq) 및 DMAP(1.33g, 10.90 m㏖, 0.12 eq)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(25.77g, 118.07 m㏖, 27.12㎖, 1.30 eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 HCl(0.5M, 50㎖), 포화 NaHCO3(150㎖), 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MTBE(250㎖)로부터의 재결정화에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.00g, 45.22 m㏖, 49.79% 수율, 100% 순도)을 적색 고체로서 제공하였다.
단계 3: O1- tert -부틸 O2- 메틸 (2S)-4,4- 다이메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트
THF(400.00㎖) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(14.00g, 57.55 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 LiHMDS(1M, 120.86㎖, 2.10 eq)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄(24.51g, 172.65 m㏖, 10.75㎖, 3.00 eq)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(400㎖)로 희석시키고, EtOAc(200㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(600㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.00g, 16.37 m㏖, 28.44% 수율, 74% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 N-[(1S)-4- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-3,3- 다이메틸 -부틸]카바메이트
THF(10.00㎖) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S)-4,4-다이메틸-5-옥소-피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.24g, 19.31 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaBH4(2.19g, 57.94 m㏖, 3.00 eq)를 0℃에서 N2 분위기 하에 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, EtOH(9.81g, 213.03 m㏖, 12.42㎖, 11.03 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(80㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(6.46g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: [(2S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4,4- 다이메틸 -5- 메틸설포닐옥시 -펜틸]메탄설포네이트
EtOAc(60.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3,3-다이메틸-부틸]카바메이트(6.46g, 26.12 m㏖, 1.00 eq) 및 TEA(10.57g, 104.48 m㏖, 14.48㎖, 4.00 eq)의 용액에 MsCl(8.98g, 78.36 m㏖, 6.07㎖, 3.00 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 150㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(10.41g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 N-[(3S)-1- 벤질 -5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
DME(100.00㎖) 중 [(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4,4-다이메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트(10.41g, 25.80 m㏖, 1.00 eq), 페닐메탄아민(8.85g, 82.56 m㏖, 9.03㎖, 3.20 eq)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 500㎖로 희석시키고, EtOAc(200㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 40:1 내지 30:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.00g, 2.67 m㏖, 10.35% 수율, 85% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 7: tert -부틸 N-[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
EtOH(10.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜] 카바메이트(1.00g, 3.14 m㏖, 1.00 eq의 용액에 Pd-C(10%, 1g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(30 psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 8: 벤질 (5S)-5-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 다이메틸 -피페리딘-1-카복실레이트
THF(5.00㎖) 및 H2O(5.00㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S)-5,5-다이메틸-3-피페리딜] 카바메이트(500.00㎎, 2.19 m㏖, 1.00 eq) 및 NaHCO3(1.29g, 15.33 m㏖, 596.24uL, 7.00 eq)의 용액에 벤질 카보노클로리데이트(560.34㎎, 3.29 m㏖, 466.95uL, 1.50 eq)를 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(740.00㎎, 1.37 m㏖, 62.56% 수율, 67% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제, 규모: 60㎎).
단계 9: 벤질 (5S)-5-아미노-3,3- 다이메틸 -피페리딘-1- 카복실레이트
벤질 (5S)-5-(tert-부톡시카보닐아미노)-3,3-다이메틸-피페리딘-1-카복실레이트(740.00㎎, 2.04 m㏖, 1.00 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 5.00㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 직접 농축시켜 표제의 화합물(525㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 10: 벤질 (5S)-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]-3,3- 다이메틸 -피페리딘-1- 카복실레이트
NMP(5.00㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌(497.09㎎, 1.67 m㏖, 1.00 eq), 벤질 (5S)-5-아미노-3,3-다이메틸-피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 1.67 m㏖, 1.00 eq, HCl) 및 DIEA(647.49㎎, 5.01 m㏖, 874.99uL, 3.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖*2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300.00㎎, 561.55 u㏖, 33.63% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다. (주석; 다른 배취와 조합 정제. 규모: 20㎎).
단계 11: N-[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
DCM(3.00㎖) 중 벤질 (5S)-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3,3-다이메틸-피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 382.01 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 브로민화수소(883.09㎎, 3.82 m㏖, 592.68uL, 35% 순도, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MTBE(10㎖)에 붓고, 형성된 고체를 여과하여 케이트를 황색 고체로서 수집하였다(200㎎). 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110.43㎎, 253.61 u㏖, 66.39% 수율, FA)을 백색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. 규모: 100㎎).
실시예 68 4-[6-(1,5- 다이메틸 -1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 245).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(1,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5.00㎖) 및 H2O(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 274.88 u㏖, 1.00 eq) 및 3-브로모-1,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸(53.22㎎, 302.36 u㏖, 1.10 eq)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(63.53㎎, 54.98 u㏖, 0.20 eq) 및 Cs2CO3(179.12㎎, 549.75 u㏖, 2.00 eq)를 한번에 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(130.00㎎, 58.33%, TFA)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(1,5- 다이메틸 -1,2,4-트 라이아졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
H2O(1.00㎖) 중 다이옥산(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(1,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150.00㎎, 215.29 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaOH(43.06㎎, 1.08 m㏖, 5.00 eq)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 의해 반응 중지시키고 EtOAc(40㎖ x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH= 100% 내지 60:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110.00㎎, 73.44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[6-(1,5- 다이메틸 -1,2,4- 트라이아졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
DCM(8㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(1,5-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(90.00㎎, 129.36 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 TFA(1㎖)를 1시간 동안 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(31.40㎎, 47.42%, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 69 4 -(6-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 248).
단계 1: tert -부틸 6- 브로모인돌 -1- 카복실레이트
THF(50.00㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(5.00g, 25.50 m㏖, 1.00 eq), DMAP(373.84㎎, 3.06 m㏖, 0.12 eq)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(7.23g, 33.15 m㏖, 7.61㎖, 1.30 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 HCl(200㎖, 0.5 M)에 붓고, EtOAc(75㎖ x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3(200㎖) 및 염수(300㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.50g, 21.95 m㏖, 86.07% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6 -이미다졸-1-일-1H-인돌
DMSO(50.00㎖) 중 tert-부틸 6-브로모인돌-1-카복실레이트(6.50g, 21.95 m㏖, 1.00 eq), 이미다졸(2.99g, 43.90 m㏖, 2.00 eq), Cs2CO3(14.30g, 43.90 m㏖, 2.00 eq), CuI(417.99㎎, 2.20 m㏖, 0.10 eq) L-프롤린(3.79g, 32.93 m㏖, 1.50 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 500㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(150㎖ x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(700㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 1:3)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(700.00㎎, 3.82 m㏖, 17.40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-6-이미다졸-1-일-1H-인돌
DCE(5.00㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.42g, 6.55 m㏖, 2.00 eq)의 용액에 AlCl3(873.36㎎, 6.55 m㏖, 357.93uL, 2.00 eq)를 80℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 6-이미다졸-1-일-1H-인돌(600.00㎎, 3.27 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(50㎖ x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켰다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3(50㎖)로 처리하고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(100.00㎎, 263.94 u㏖, 8.07% 수율, 96% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트e
NMP(2.00㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-이미다졸-1-일-1H-인돌(80.00㎎, 219.95 u㏖, 1.00 eq), tert 부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(57.27㎎, 285.93 u㏖, 1.30 eq), DIEA(142.13㎎, 1.10 m㏖, 192.07uL, 5.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(25㎖ x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 5: 4 -(6-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
HCl/EtOAc(4M, 1.90㎖, 50.00 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-이미다졸-1-일-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(80.00㎎, 151.65 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.40㎎, 15.97u㏖, 10.53% 수율, 90% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 70 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6- 카보나이트릴 (화합물 251).
단계 1:1H- 피롤로[2,3-b ]피리딘-6- 카보나이트릴
DMF(10.00㎖) 중 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.00g, 20.30 m㏖, 1.00 eq), Zn (132.75㎎, 2.03 m㏖, 0.10 eq), Zn(CN)2(1.67g, 14.21 m㏖, 902.05uL, 0.70 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(828.95㎎, 1.02 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 수성 포화 중탄산염 용액(100㎖) 및 염수(100㎖*2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.50g, 8.91 m㏖, 43.88% 수율, 85% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 - 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b ]피리딘-6- 카보나이트릴
DCM(3.00㎖) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(1.50g, 10.48 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NBS(2.24g, 12.57 m㏖, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 PE(50㎖)로 세척하고, 여과시켜 표제의 화합물(3.00g, 6.76 m㏖, 64.46% 수율, 50% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 3: 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보니트릴
THF(10.00㎖) 중 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(3.50g, 15.76 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(630.40㎎, 15.76 m㏖, 60% 순도, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(3.62g, 20.49 m㏖, 2.62㎖, 1.30 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.00g, 5.52 m㏖, 35.04% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 1 -( 벤젠설포닐 )-3- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴
다이옥산(5.00㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(200.00㎎, 552.18 u㏖, 1.00 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(210.33㎎, 828.27 u㏖, 1.50 eq), Pd(dppf)Cl2(40.40㎎, 55.22 u㏖, 0.10 eq), KOAc(108.38㎎, 1.10 m㏖, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(200㎎, 조질물)을 제공하였다. 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6- 사이아노 - 피롤로[2,3-b ]피리딘-3-일]-5-(트라이플루오로메틸 피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
THF(5.00㎖) 및 H2O(1.00㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(200.00㎎, 488.67 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-[[4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(186.08㎎, 488.67 u㏖, 1.00 eq), K3PO4 (207.46㎎, 977.35 u㏖, 2.00 eq), 다이tert-부틸 (사이클로펜틸)포스판;다이클로로팔라듐;철(31.85㎎, 48.87 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150.00㎎, 215.09 u㏖, 44.02% 수율, 90% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 사이아노 -1H- 피롤로[2,3-b피리딘 -3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
MeOH(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-사이아노-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(120.00㎎, 191.19 u㏖, 1.00 eq), TEA(96.73㎎, 955.96 u㏖, 132.51uL, 5.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켜 표제의 화합물(150㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다(주석: 다른 배취와 조합 정제. SM 규모: 10㎎). 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 7: 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴
DCM(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-사이아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(140.00㎎, 287.19 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 TFA(327.46㎎, 2.87 m㏖, 212.64uL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(22.7㎎, FA 염, 99% 순도)을 백색 고체로서 얻었다(주석: 다른 배취와 조합 정제. SM 규모: 10㎎).
실시예 71 N- [(3R,5S)-5-[[4- (7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]프로판아마이드(화합물 254) 및 N-[(3S,5R)-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]프로판아마이드(화합물 259).
단계 1: 2 -[[3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-7- 메틸설포닐 -인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란
DCM(8㎖) 중 3-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-7-메틸설파닐-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌(250.00㎎, 527.42 u㏖, 1.00 eq)의 교반된 용액에 m-CPBA(213.17㎎, 1.05 m㏖, 85% 순도, 1.99 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3(20㎖* 2), H2O로 세척하고, EtOAc(30㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 15:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(260.00㎎, 87.68% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-[[4-[7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(1.50㎖) 중 2-[[3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(150.00㎎, 296.44 u㏖, 1.00 eq) 및 2-[[3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(150.00㎎, 296.44 u㏖, 1.00 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(319.26㎎, 1.48 m㏖, 431.44uL, 5.00 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 130℃로 가열시키고, 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(40㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH = 100:1 내지 50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(110.00㎎, 43.35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 ( 3S,5R )-3-[[4-[7- 메틸설포닐 -1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-(프로파노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3R,5S)-3-아미노-5-[[4-[7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(110.00㎎, 128.50 u㏖, 1.00 eq) 및 DIPEA(33.21㎎, 257.00 u㏖, 44.88uL, 2.00 eq)의 용액에 프로파노일 클로라이드(10.70㎎, 115.65 u㏖, 10.70uL, 0.90 eq)를 0℃에서 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고 DCM(20㎖ * 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(90.00㎎, 71.84% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: N-[( 3R,5S )-5-[[4-(7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]프로판아마이드 및 N-[( 3S,5R )-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3- 피페리딜 ] 프로판아마이드
다이옥산(3㎖) 중 tert-부틸 (3S, 5R)-3-[[4-[7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-(프로파노일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(90.00㎎, 88.67 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl(500 uL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃로 가열시키고, 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 라세미체 생성물(25㎎, FA)을 제공하였다. 라세미체 생성물을 SFC[칼럼: AD (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 40% 내지 40%, 분]에 의해 분리시켰다(다른 배취와 조합 정제. 규모: 25㎎).
생성물 1: 가능한 입체형태 N-[(3R, 5S)-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]프로판아마이드(8.40㎎, 18.22% 수율)가 화합물 254로 지칭되는 백색 고체로서 수득되었다.
생성물 2: 가능한 입체형태 N-[(3S, 5R)-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]프로판아마이드(6.00㎎, 12.75% 수율)가 화합물 259로 지칭되는 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 72 3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6,7-다이카보나이트릴(화합물 258).
단계 1: 2 - 브로모 -3-나이트로- 벤조나이트릴
50㎖ 단일-구 둥근 바닥 플라스크 내 2-브로모-3-나이트로-벤조산(10.00g, 40.65 m㏖, 1.00 eq) 4-메틸벤젠설폰아마이드(11.00g, 64.23 m㏖, 1.58 eq), PCl5(26.16g, 125.60 m㏖, 3.09 eq)의 혼합물을 205℃로 0.5시간 동안 가온시키고, 이어서 205℃에서 2.5시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 냉각시켜, 고체를 제공하였으며, 이것을 따뜻한 피리딘(120㎖)에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 물(500㎖)을 조심해서 첨가하고, 이어서 얻어진 현탁액을 냉각시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 2:1, 플레이트 1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.00g, 26.43 m㏖)을 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 7 - 브로모 -1H-인돌-6- 카보나이트릴
THF(40.00㎖) 중 2-브로모-3-나이트로-벤조나이트릴(4.00g, 17.62 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 브로모(비닐)마그네슘(1M, 88.10㎖, 5.00 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(75㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.30g, 5.29 m㏖, 30.04% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7 - 브로모 -3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
DCE(5.00㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(2.65g, 12.21 m㏖, 3.00 eq)의 용액에 AlCl3(5.43g, 40.70 m㏖, 2.23㎖, 10.00 eq)를 80℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 7-브로모-1H-인돌-6-카보나이트릴(900.00㎎, 4.07 m㏖, 1.00 eq)을 80℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EA(75㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 582.71 u㏖, 14.32% 수율, 39% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 7 - 브로모 -3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1-(2-트 라이메틸실릴에톡시 메틸)인 돌-6- 카보나이트릴
THF(5.00㎖) 중 7-브로모-3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(280.00㎎, 697.26 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(27.89㎎, 697.26 u㏖, 60% 순도, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, 2-(클로로메톡시) 에틸-트라이메틸-실란(116.25㎎, 697.26 u㏖, 123.67uL, 1.00 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(10㎖*3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[7-브로모-6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카 복실레이트
NMP(2.00㎖) 중 7-브로모-3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(100.00㎎, 188.03 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(48.96㎎, 244.44 u㏖, 1.30 eq), DIEA(121.50㎎, 940.15 u㏖, 164.20uL, 5.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, EtOAc(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100.00㎎, 143.75 u㏖, 76.45% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6,7-다이사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복 실레이트
DMF(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[7-브로모-6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100.00㎎, 143.75 u㏖, 1.00 eq), CuCN(38.62㎎, 431.26 u㏖, 94.20uL, 3.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(70.00㎎, 109.08 u㏖, 75.88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6,7- 다이카보나이트릴
다이옥산(2.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6,7-다이사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(80.00㎎, 124.66 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 H2SO4(122.26㎎, 1.25 m㏖, 66.45uL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 60℃로 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 수성 NaOH(1M)에 의해 pH를 8로 조절하고, EtOAc(10 * 3㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔사를 MeCN(1㎖)로 희석시키고, K2CO3(20㎎)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, DCM(3㎖*3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.10㎎, 15.21 u㏖, 12.20% 수율, 98% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 73 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-7-피리다진-4-일-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 261).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-피리다진-4-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(2.00㎖) 및 H2O(500.00 uL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리다진(35.54㎎, 172.50 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-[[4-[7-브로모-6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(120.00㎎, 172.50 u㏖, 1.00 eq), K3PO4(73.23㎎, 345.00 u㏖, 2.00 eq), 다이tert-부틸(사이클로펜틸)포스판;다이클로로팔라듐;철(11.24㎎, 17.25 u㏖, 0.10 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(50㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-7-피리다진-4-일-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-피리다진-4-일-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(50.00㎎, 71.96 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 H2SO4(70.58㎎, 719.61 u㏖, 38.36uL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NaOH(2M)로 처리하여, pH를 9로 조절하고, EtOAc(5㎖*3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. CH3CN(1㎖) 중 조질의 생성물의 용액에 K2CO3(15㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(5㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6㎎, FA 염)을 황색 고체로서 제공하였다. (ET5361-706와 조합, SM 규모: 9㎎).
실시예 74 5-에틸-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)피리미딘-2-아민(화합물 262).
단계 1: 1H - 피라졸로[3,4-b]피리딘
하이드라진; 수화물(6.36g, 127.14 m㏖, 6.18㎖, 6.00 eq) 중 2-클로로피리딘-3-카브알데하이드(3.00g, 21.19 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 PTSA(1.82g, 10.60 m㏖, 0.50 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.50g, 11.33 m㏖, 53.48% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 - 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘
DMF(2.00㎖) 중 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.10g, 9.23 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NBS(2.46g, 13.85 m㏖, 1.50 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(30㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2g)을 백색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제: SM 규모: 200㎎).
단계 3: 3 - 브로모 -1-트라이틸-피 라졸로 [3,4-b]피리딘
DMF(10.00㎖) 중 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.20g, 6.06 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(290.88㎎, 7.27 m㏖, 60% 순도, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 [클로로 (다이페닐)메틸]벤젠(1.86g, 6.67 m㏖, 1.10 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(50㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.60g, 3.27 m㏖, 53.96% 수율, 90% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 3 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1- 트라이틸 - 피라졸로[3,4-b]피리딘
다이옥산(12.00㎖) 중 3-브로모-1-트라이틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(600.00㎎, 1.36 m㏖, 1.00 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(690.72㎎, 2.72 m㏖, 2.00 eq), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(111.06㎎, 136.00 u㏖, 0.10 eq), KOAc(400.41㎎, 4.08 m㏖, 3.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(50㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 3 -(5-에틸-2- 메틸설파닐 -피리미딘-4-일)-1-트라이틸-피 라졸로 [3,4-b]피리딘
다이옥산(10.00㎖) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-트라이틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(600.00㎎, 1.23 m㏖, 1.00 eq), 4-클로로-5-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘(139.25㎎, 738.00 u㏖, 0.60 eq), Pd(dppf)Cl2(90.08㎎, 123.00 u㏖, 0.10 eq), Na2CO3(2M, 1.23㎖, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(50㎖ * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 30:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(250㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 3 -(5-에틸-2- 메틸설포닐 -피리미딘-4-일)-1- 트라이틸 - 피라졸로 [3,4-b]피리딘
DCM(5.00㎖) 중 3-(5-에틸-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-트라이틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(250.00㎎, 486.70 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 m-CPBA(217.39㎎, 1.07 m㏖, 85% 순도, 2.20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액에 20㎖의 포화 Na2SO3 및 20㎖의 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(20㎖ * 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20/1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: tert -부틸 (3S)-3-[[5-에틸-4-(1-트라이틸 피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
NMP(2.00㎖) 중 3-(5-에틸-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일)-1-트라이틸-피라졸로[3,4-b]피리딘(180.00㎎, 329.88 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(132.14㎎, 659.76 u㏖, 2.00 eq), DIEA(213.17㎎, 1.65 m㏖, 288.07uL, 5.00 eq)의 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(10㎖ * 3)를 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 8: 5 -에틸-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-(1H- 피라졸로 [3,4-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
DCM(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-에틸-4-(1-트라이틸피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(80.00㎎, 120.15 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 Et3SiH(558.85㎎, 4.81 m㏖, 765.55uL, 40.00 eq) 및 TFA(1.10g, 9.61 m㏖, 711.68uL, 80.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.55㎎, FA 염)을 황색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제. SM 규모: 20㎎).
실시예 75 3-[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 263).
단계 1: 1-브로모-2-메틸설파닐-3-나이트로-벤젠
DMF(250.00㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(25.00g, 113.64 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 NaSMe(51.77g, 147.73 m㏖, 47.06㎖, 20% 순도, 1.30 eq)를 0℃에서 N2 하에 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음-물(w/w = 1/1)(500㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제의 화합물(20.00g, 80.61 m㏖, 70.94% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-브로모-7-메틸설파닐-1H-인돌
THF(200.00㎖) 중 1-브로모-2-메틸설파닐-3-나이트로-벤젠(10.00g, 40.31 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 브로모(비닐)마그네슘(1M, 201.55㎖, 5.00 eq)를 한번에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)(500㎖)에 붓고, EtOAc(300㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 50/1, 20/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.00g, 24.78 m㏖, 61.47% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설파닐-1H-인돌
DCE(30.00㎖) 중 2,4,5-트라이클로로피리미딘(2.73g, 14.87 m㏖, 1.20 eq)의 혼합물에 AlCl3(826.04㎎, 6.20m㏖, 338.54uL, 1.50 eq)를 한번에 80℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 6-브로모-7-메틸설파닐-1H-인돌(3.00g, 12.39 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)(200㎖)에 붓고, EtOAc(200㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1, 2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.50g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 2 -[[6- 브로모 -3-(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-7-메 틸설파닐 -인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란
DMF(50.00㎖) 중 6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설파닐-1H-인돌(2.00g, 5.14 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 NaH(411.20㎎, 10.28 m㏖, 60% 순도, 2.00 eq)를 나누어서 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 SEM-Cl(1.29g, 7.71 m㏖, 1.37㎖, 1.50 eq)을 첨가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)(100㎖)에 붓고, EtOAc(50㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 30/1, 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.40g, 2.70 m㏖, 52.44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 2 -[[6- 브로모 -3-(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-7-메 틸설포닐 -인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란
DCM(50.00㎖) 중 2-[[6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설파닐-인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(1.20g, 2.31 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 m-CPBA(1.66g, 5.78 m㏖, 60% 순도, 2.50 eq)를 한번에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)(200㎖)에 붓고, EtOAc(100㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 K2CO3 용액(50㎖*2), 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.00g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 3 -(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-7- 메틸설포닐 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-카보나이트릴
DMF(20.00㎖) 중 2-[[6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설포닐-인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(700.00㎎, 1.27 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 CuCN(170.61㎎, 1.91 m㏖, 416.12uL, 1.50 eq)을 한번에 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1)(50㎖)에 붓고, EtOAc(50㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1, 1/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400.00㎎, 804.07u㏖, 63.31% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7:tert -부틸 (3S)-3-[[5- 클로로 -4-[6- 사이아노 -7-메 틸설포닐 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(1.00㎖) 중 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(200.00㎎, 402.03 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(322.08㎎, 1.61 m㏖, 4.00 eq) 및 DIPEA(155.88㎎, 1.21 m㏖, 210.64uL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 부었으며, 이때 황색 고체가 형성되었다. 고체를 여과시키고, 고체를 H2O(2㎖*2)로 세척하고, 건조시켜 표제의 화합물(130.00㎎, 조질물). 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 8:tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1.00㎖) 및 H2O(0.2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-클로로-4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(140.00㎎, 211.71 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 칼륨;트라이플루오로(비닐)보라누이드(141.79㎎, 1.06 m㏖, 5.00 eq), K3PO4 (89.88㎎, 423.41 u㏖, 2.00 eq) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판(23.46㎎, 31.76 u㏖, 0.15 eq)을 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O 10㎖로 희석시키고, EtOAc(10㎖ * 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖ * 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100.00㎎, 91.90 u㏖, 43.41% 수율, 60% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1-(2-트 라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-3-일]-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100.00㎎, 153.17 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 Pd-C(10%, 0.05g) 및 TEA(31.00㎎, 306.34 u㏖, 42.46uL, 2.00 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(60.00㎎, 조질물)을 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 10: 3 -[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-7- 메틸설포닐 -1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(500.00 uL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(60.00㎎, 91.62 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 H2SO4(89.86㎎, 916.18 u㏖, 48.84uL, 10.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 다이옥산을 제거하였다. 잔사를 CH3CN 1㎖로 희석시켰다. 이어서, K2CO3(0.2g, 분말)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖ * 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.20㎎, 8.73 u㏖, 9.53% 수율, 97.83% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 76 1-[4-[[(3R, 5S)-5-[[4-(7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸피리미딘 -2-일]아미노]-3- 피페리딜]옥시메틸 ]-1- 피페리딜 ] 프로프 -2-엔-1-온(화합물 264).
단계 1: 4-피페리딜메탄올
HCl/EtOAc(40.00㎖) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(5.00g, 23.22 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(3.20g, 조질물, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 알릴 4-( 하이드록시메틸)피 페리딘-1- 카복실레이트
DCM(30.00㎖) 중 4-피페리딜메탄올(2.70g, 17.81 m㏖, 1.00 eq, HCl)의 용액에 TEA(5.41g, 53.43m㏖, 7.41㎖, 3.00 eq)를 첨가하고 나서, 알릴카보노클로리데이트(2.36g, 19.59 m㏖, 2.07㎖, 1.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(50㎖)에 붓고, 수성상을 DCM(50㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1-5:1-2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.48g, 7.43 m㏖, 41.71% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 알릴 4-( 트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)피 페리딘-1- 카복실레이트
DCM(10.00㎖) 중 알릴 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.48g, 7.43 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 Py(881.31㎎, 11.15 m㏖, 899.30uL, 1.50 eq)를 첨가하고 나서, Tf2O(2.52g, 8.92 m㏖, 1.47㎖, 1.20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 DCM(20㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼(PE: EA= 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.20g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 벤질 (3R)-3-[(1- 알릴옥시카보닐 -4- 피페리딜 ) 메톡시 ]-5-( tert - 부톡시카보닐아미노)피 페리딘-1- 카복실레이트
THF(5㎖) 중 벤질 (5R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(520.00㎎, 1.48 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NaH(89.04㎎, 2.23 m㏖, 60% 순도, 1.50 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 알릴 4-(트라이플루오로메틸설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(983.31㎎, 2.97 m㏖, 2.00 eq) 를 THF(5㎖)에 용해시키고 상기 혼합물에 첨가하고, 이 반응물을 12℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(30㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA = 10:1-5:1-3:1-2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(550.00㎎, 조질물)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 벤질 (3R, 5S)-3-[(1- 알릴옥시카보닐 -4- 피페리딜)메톡시 ]-5-아미노-피페리딘-1-카복실레이트
HCl/EtOAc(10.00㎖) 중 벤질 (3R, 5S)-3-[(1-알릴옥시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-5-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(500.00㎎, 940.49 u㏖, 1.00 eq)의 용액을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(600.00㎎, 조질물, HCl)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 6: 벤질 (3R, 5S)-3-[(1-알릴옥시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(5.00㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌(350.00㎎, 931.47 u㏖, 1.00eq) 및 벤질 (3R,5S)-3-[(1-알릴옥시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-5-아미노-피페리딘-1-카복실레이트(501.30㎎, 1.07 m㏖, 1.15 eq, HCl)의 용액에 DIEA(601.92㎎, 4.66 m㏖, 813.41uL, 5.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(50㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1 내지 50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500.00㎎, 648.66 u㏖, 69.64% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 알릴 4-[[(3R, 5S)-5-[[4-(7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(10.00㎖) 중 벤질 (3R, 5S)-3-[(1-알릴옥시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(390.00㎎, 505.95 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 BBr3(380.26㎎, 1.52 m㏖, 146.25uL, 3.00 eq)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 PE:EtOAc = 1:1로 세척하고, 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.5 g 조질물, HBr염)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 8: tert -부틸 (3R, 5S)-3-[(1- 알릴옥시카보닐 -4- 피페리딜)메톡시 ]-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(15.00㎖) 중 알릴 4-[[(3R, 5S)-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-피페리딜]옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이트(400.00㎎, 628.26 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 Boc2O(164.54㎎, 753.91 u㏖, 173.20uL, 1.20 eq) 및 TEA(190.72㎎, 1.88 m㏖, 261.26uL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 DCM(20㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH= 100:1 내지 80:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(220.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 9: tert -부틸 ( 3S,5R )-3-[[4-(7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-5-(4-피페리딜메톡시)피페리딘-1-카복실레이트
THF(5.00㎖) 중 tert-부틸 (3R, 5S)-3-[(1-알릴옥시카보닐-4-피페리딜)메톡시]-5-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(220.00㎎, 209.01 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 Pd(PPh3)4(24.15㎎, 20.90 u㏖, 0.10 eq) 및 다이메돈(222.67㎎, 1.59 m㏖, 7.60 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 N2 보호 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1-20:1-10:1-5:1-1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 10: tert -부틸 (3S, 5R)-3-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(1-프로프-2-엔오일-4-피페리딜)메톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(3.00㎖) 중 tert-부틸 (3S, 5R)-3-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-(4-피페리딜메톡시)피페리딘-1-카복실레이트(110.00㎎, 168.52 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 TEA(51.16 mg, 505.57 u㏖, 70.08uL, 3.00 eq)를 첨가하고 나서, 프로프-2-엔오일 클로라이드(15.25㎎, 168.52 u㏖, 13.74uL, 1.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(200.00㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 11:1-[4-[[( 3R,5S )-5-[[4-(7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸피리미딘 -2-일]아미노]-3- 피페리딜]옥시메틸 ]-1- 피페리딜 ] 프로프 -2-엔-1-온
DCM(5.00㎖) 및 TFA(1.00㎖) 중 tert-부틸 (3S, 5R)-3-[[4-(7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(1-프로프-2-엔오일-4-피페리딜)메톡시]피페리딘-1-카복실레이트(200.00㎎, 282.98 u㏖, 1.00 eq)의 용액을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(9.17㎎, 12.84 u㏖, 4.54% 수율, 91.4% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다. (주석: 다른 배취와 조합 정제: SM 규모: 20㎎).
실시예 77 4 -(1H-인돌-3-일)-N-[(1R, 3S)-3-(8- 메틸설포닐 -[1, 2, 4] 트라이아졸로[4, 3-a]피리딘-3-일) 사이클로헥실 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피리미 딘-2-아민(화합물 265).
단계 1: (3- 메틸설포닐 -2- 피리딜 ) 하이드라진
N2H4.H2O(2.00㎖) 및 EtOH(2.00㎖) 중 2-클로로-3-메틸설포닐-피리딘(200.00㎎, 1.04 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: ( 1S,3R )-3-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]-N'-(3-메틸설포닐-2-피리딜)사이클로헥산카보하이드라자이드
DMF(3.00㎖) 중 (1S,3R)-3-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2yl]아미노]사이클로헥산카복실산(150.00㎎, 370.93 u㏖, 1.00 eq) 및 (3-메틸설포닐-2-피리딜)하이드라진(83.33㎎, 445.12 u㏖, 1.20 eq)의 용액에 HOBt(60.14㎎, 445.12 u㏖, 1.20 eq), EDCI(85.33㎎, 445.12 u㏖, 1.20 eq)를 첨가하고 나서, TEA(112.60㎎, 1.11 m㏖, 154.25uL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1-80:1-10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(120㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -(1H-인돌-3-일)-N-[(1R, 3S)-3-(8- 메틸설포닐 -[1, 2, 4] 트라이아졸로[4, 3-a]피리딘-3-일) 사이클로헥실 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-아민
CH3CN(20.00㎖) 중 (1S, 3R)-3-[[4-(1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-N'-(3-메틸설포닐-2-피리딜) 사이클로헥산카보하이드라자이드(100.00㎎, 174.34 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 TEA(705.66㎎, 6.97 m㏖, 966.66uL, 40.00 eq) 및 다이클로로(트라이페닐)-포스판(232.35㎎, 697.36 u㏖, 4.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM:MeOH= 20:1) 및 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.35㎎, 25.52 u㏖, 14.64% 수율, 100% 순도, FA)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 78 (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카보나이트릴(화합물 287)의 합성
단계 1: 3 - 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6- 카보나이트릴
DCM(20㎖) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(4.0g, 28 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 NBS(5.5g, 31 m㏖, 1.1 eq)를 나누어서 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)는 새로운 스팟을 나타내었다. 이 혼합물을 45℃에서 감압 하에 농축시켜 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(6.0g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴
THF(40㎖) 중 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(6.0g, 27.02 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 NaH(4.32g, 108.09 m㏖, 60% 순도, 4.0 eq)를 나누어서 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 0℃에서 PhSO2Cl(15g, 84.93 m㏖, 3.1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.35)는 새로운 스팟을 나타내었다. 이 혼합물에 H2O(20㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 감압 하에 농축시켰다. 수성상을 EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(4.0g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 1 -( 페닐설포닐 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카보나이트릴
다이옥산(50㎖) 중 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(4.0g, 11.04 m㏖, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)다이보론(3.37g, 13.25 m㏖, 1.2 eq), KOAc(2.17g, 22.09 m㏖, 2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(808.07㎎, 1.10 m㏖, 0.1 eq)를 탈기시키고, 이어서 100℃로 2시간 동안 N2 하에 가열하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.3)는 새로운 스팟을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 50℃에서 감압 하에 농축시켰다. 이 혼합물에 H2O(30㎖)를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 20:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 1-(페닐설포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(1.8g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 3 -(2- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카보나이트릴
H2O(0.5㎖) 및 THF(5㎖) 중 1-(페닐설포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(1.8g, 4.40 m㏖, 1.0 eq), 2,4-다이클로로-5-에틸피리미딘(778.60㎎, 4.40 m㏖, 1.0 eq), K3PO4 (1.87g, 8.80 m㏖, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(321.81㎎, 439.81 u㏖, 0.10 eq)를 탈기시키고, 이어서 4시간 동안 N2 하에 100℃로 가열하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.24)는 새로운 스팟을 나타낸다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 50℃에서 감압 하에 농축시켰다. 이 혼합물에 H2O(20㎖)를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피:(석유 에터:EtOAc = 20:1~1:1)에 의해 정제시켜 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(1.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (S)-3-((4-(6- 사이아노 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert -부틸 (S)-3-((4-(6-사이아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(1㎖) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(708㎎, 3.54 m㏖, 3.0 eq)의 혼합물에 DIPEA(762㎎, 5.90 m㏖, 1.03㎖, 5.0 eq) 및 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(500㎎, 1.18 m㏖, 1.0 eq)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 LC/MS에 의해 완결될 때까지 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 H2O(15㎖)를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 tert-부틸 (S)-3-((4-(6-사이아노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-3-((4-(6-사이아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 조질물)의 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카보나이트릴
EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(6-사이아노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-3-((4-(6-사이아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 1.56 m㏖, 1.0 eq, 조질물)의 혼합물에 HCl/EtOAc(4M, 7.82㎖, 20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 45℃에서 감압 하에 농축시키고, 분취-HPLC:(칼럼: Phenomenex luna (2) C18 250*50 10u; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 0% 내지 30%, 20분) 및 분취-HPLC:(칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5u; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 5% 내지 25%, 12분)에 의해 정제시켜 (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(48㎎, 132.64u㏖, 8.48% 수율, 96% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 79 (S)-5-에틸-4-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화합물 270)의 합성
단계 1: 3 -(2- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-일)-5- 플루오로 -1-토실-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
다이옥산(15㎖) 및 H2O(2㎖) 중 5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(850㎎, 2.04 m㏖, 1.00 eq) 및 2,4-다이클로로-5-에틸피리미딘(361㎎, 2.04 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(149㎎, 204 u㏖, 0.10 eq) 및 Na2CO3(432㎎, 4.08 m㏖, 2.00 eq)를 한번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.64)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압 하에 45℃에서 교반하였다. 잔사를 물(10㎖)에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(5㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5㎖x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1, 1:1)에 의해 정제시켜, 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(450㎎, 1.04 m㏖, 51.19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
2-메톡시에탄올(10㎖) 중 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(600㎎, 1.39 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(835㎎, 4.17 m㏖, 3.00 eq)를 한번에 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 36시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, K2CO3(500㎎)를 25℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 2분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 단일의 생성물을 진공 중 농축시켜 tert-부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(600㎎, 585.68 u㏖, 42.14% 수율, 43% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: (S)-5-에틸-4-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민의 제조를 위한 일반적 절차
25℃에서 N2 하에 HCl/EtOAc(30.00㎖, 4M) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(600㎎, 1.36 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 HPLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 40℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Agela Durashell C18 150*25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 5% 내지 35%, 12분 및 칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 25% 내지 45%, 12분)에 의해 정제시켜 (S)-5-에틸-4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(S)-5-에틸-4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(30㎎, 88.1 u㏖, 6.5%)을 제공하였다.
실시예 80 (S)-5-에틸-4-(7-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(화합물 269)의 합성
단계 1: 7-(메틸티오)-1H-인돌
THF(100㎖) 중 7-브로모-1H-인돌(5.00g, 25.5 m㏖, 1.00 eq)의 용액에　t-BuLi(6.13g, 95.6 m㏖, 73.5㎖, 3.75 eq)의 용액을 -78℃에서 30분의 기간에 걸쳐서 N2 하에 첨가하였으며, 이 동안에 온도는 -78℃ 미만으로 유지되었다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 -78℃에서 THF(50㎖) 중 (메틸다이설파닐)메탄(3.60g, 38.2 m㏖, 3.43㎖, 1.50 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 더욱 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 5:1, Rf = 0.55)는 출발 물질이 남아 있는 것을 나타내었다. 이 반응을 포화 NH4Cl(100㎖)에 의히 서서히 반응 중지시키고 이어서 EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 　염수(25㎖ x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 순수한　7-(메틸티오)-1H-인돌(3.52g, 84% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 7-(메틸설포닐)-1H-인돌
DCM(20㎖) 중 7-(메틸티오)-1H-인돌(1.30g, 7.96 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 m-CPBA(3.93g, 15.9 m㏖, 70% 순도, 2.00 eq)를 나누어서 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 가용성 혼합물의 색이 백색에서 자주색으로 변하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf　= 0.51)는 7-(메틸티오)-1H-인돌이 소비되고 청색-형광의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(25㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(25㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 건조 상태로 농축시켜 자주색 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 50:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜　7-(메틸설포닐)-1H-인돌(1.10g, 5.63 m㏖, 71% 수율)을 밝은 자주색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-7-(메틸설포닐)-1H-인돌
2개의 반응이 병렬로 수행되었다. 1,2-다이클로로에탄(8.0㎖)　중 2,4-다이클로로-5-에틸-피리미딘(1.00g, 5.65 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에　AlCl3(791㎎, 5.93 m㏖, 324uL, 1.05 eq)를　10℃에서　N2 하에 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-다이클로로에탄(8.0㎖) 중 7-(메틸설포닐)-1H-인돌(805㎎, 4.12 m㏖, 0.73 eq)을 80℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. TLC는 7-(메틸설포닐)-1H-인돌(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.51)가 남아 있고 새로운 주된 스팟(석유 에터:EtOAc = 1/1, Rf = 0.61)이 검출된 것을 나타내었다. 2개의 반응물을 워크업을 위하여 합하였다. 이 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카겔, 석유 에터:EtOAc = 10:1, 1:1)에 의해 정제시켜　3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-7-(메틸설포닐)-1H-인돌(600㎎, 14% 수율, 92% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(7-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(3.00㎖) 중 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-7-(메틸설포닐)-1H-인돌(200㎎, 595 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(119㎎, 595 u㏖, 1.00 eq), DIEA(385㎎, 2.98 m㏖, 520uL, 5.00 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. TLC는 대부분의 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-7-(메틸설포닐)-1H-인돌이 남은 것을 나타내었다. 이어서, 이 반응물을 140℃에서 M.W. 하에 N2 하에 더욱 10시간 동안 교반하였다. TLC는　이 반응이 안료되고 새로운 주된 스팟(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.32)이 검출된 것을 나타내었다. 이 반응물을 50㎖ H2O로 희석시키고 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켜 tert-부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(7-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 35% 수율, 70% 순도)를 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 직접 사용되었다.
단계 5: (S)-5-에틸-4-(7-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민
MeOH(2㎖) 및 EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-에틸-4-(7-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 400 u㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 HCl/EtOAc(5㎖, 4M)를 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 　TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.0)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150 x 25 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 10% 내지 40%, 11분)에 의해 정제시켜 (S)-5-에틸-4-(7-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민(25.0㎎, 18% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 81 (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 인다 졸-6-카보나이트릴(화합물 275)의 합성
단계 1: 3-아이오도-1H-인다졸-6-카보나이트릴
DMF(56㎖) 중 1H-인다졸-6-카보나이트릴(8.00g, 55.9 m㏖, 1.00 eq) 및 I2(35.5g, 140 m㏖, 28㎖, 2.50 eq)의 용액에 KOH(12.5g, 224 m㏖, 4.00 eq)를　0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 6시간 동안　N2 하에 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc =　5:1, Rf = 0.43)는 보다 큰 극성을 가진 하나의 주된 새로운 스팟이 검출된 것을 나타내었다. 　이 반응 혼합물을 w포화 Na2S2O3 용액(80㎖)으로 반응 중지시키고, 여과시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켰다. 　3-아이오도-1H-인다졸-6-카보나이트릴(2.70g, 18% 수율)이 백색 고체로서 얻어졌다.
단계 2: 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴
DCM(25㎖) 중 3-아이오도-1H-인다졸-6-카보나이트릴(2.70g, 10.0 m㏖, 1.00 eq), DHP(1.01g, 12.0 m㏖, 1.10㎖, 1.20 eq), p-TsOH(173㎎, 1.00 m㏖, 0.10 eq)의 혼합물을　탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을　50℃에서　5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.43)는 보다 큰 극성을 가진 하나의 주된 새로운 스팟이 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(25㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켰다. 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴(2.00g, 56% 수율)이 백색 고체로서 얻어졌다.
단계 3: 3 -(2- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-일)-1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -6-카보나이트릴
톨루엔(10㎖) 중 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴(1.00g, 2.83 m㏖, 1.00 eq), 2,4-다이클로로-5-에틸피리미딘(602㎎, 3.40 m㏖, 1.2 eq), 트라이메틸(트라이메틸스타닐)스탄난(928㎎, 2.83 m㏖, 587uL, 1.00 eq), Pd(PPh3)4(491㎎, 425 u㏖, 0.15 eq)의 혼합물을　탈기시키고, Ar로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서　12시간 동안　Ar 분위기 하에 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1, Rf = 0.43)는 더 큰 극성을 가진 하나의 주된 새로운 스팟이 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켰다. 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴(0.5g, 34% 수율)이 황색 고체로서 얻어졌다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-((4-(6- 사이아노 -1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(10㎖) 중 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴(0.26g, 707 u㏖, 1.00 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(170㎎, 848 u㏖, 1.20 eq), Pd2(dba)3(64.7㎎, 70.7 u㏖, 0.10 eq), BINAP(44.0㎎, 70.7 u㏖, 0.10 eq) 및 Cs2CO3(461㎎, 1.41 m㏖, 2.00 eq)의 혼합물을　탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 120℃에서　5시간 동안　N2 분위기 하에 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1: 1, Rf = 0.24) 및 HPLC는 보다 큰 극성을 가진 하나의 주된 새로운 스팟이 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 실리콘을 첨가하여　Pd2(dba)3(64.7㎎, 70.7 u㏖, 0.10 eq)를 제거하고, 이 혼합물을 30분 교반하고, 이어서 여과시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터:EOAc = 1:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 282 u㏖, 40% 수율)가 적색 오일로서 얻어졌다.
단계 5: (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 인다졸 -6- 카보나이트릴
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 282 u㏖, 1 eq)의 용액에　TFA(3.08g, 27.0 m㏖, 2㎖, 95.7 eq)를　0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(20㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(칼럼: YMC-Actus ODS-AQ 100 x 30 5u; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 18% 내지 48%, 12분)에 의해 정제시켰다. (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-인다졸-6-카보나이트릴(0.025g, 26% 수율, 100% 순도)이 백색 고체로서 수득되었다.
실시예 82 (S)-3-(5- 아이소프로필 -2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(화합물 276)의 합성
단계 1: 메틸 2-폼일-3-메틸부타노에이트
THF(300㎖) 중 메틸 3-메틸부타노에이트(30.0g, 258 m㏖, 34.1㎖, 1.00 eq)의 용액에 LDA(2M, 129㎖, 1.00 eq)를 -40℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 -40℃에서 교반하였다. 이어서, 에틸 폼에이트(76.5g, 1.03㏖, 83.2㎖, 4.00 eq)를 -60℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 15℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl(300㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(300㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-폼일-3-메틸부타노에이트(37.2g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 5-아이소프로필-2-티옥소-2,5-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온
수분이 배제된 MeOH(150㎖) 중 메틸 2-폼일-3-메틸부타노에이트(37.0g, 257 m㏖, 1.00 eq) 및 티오유레아(19.5g, 257 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 갖는 하나의 주된 피크가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 얼음/염욕에서 격렬한 교반 하에 냉각시키고, 20% 수성 HCl로 (적가하여) pH = 3으로 산성화시켰다. 산성화된 반응 혼합물을 더욱 0.5 내지 1시간 동안 얼음/염욕에 방치하고, 이어서 분리된 황색 고체를 흡인에 의해서 수집하고 감압 하에 건조시켜 5-아이소프로필-2-티옥소-2,5-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(30.0g, 176 m㏖, 68% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 2,4-다이클로로-5-아이소프로필피리미딘
5-아이소프로필-2-티옥소-2,5-다이하이드로피리미딘-4(3H)-온(15.0g, 88.1 m㏖, 1.00 eq)을 POCl3(60.0㎖) 및 H3PO4(949.89㎎, 9.69 m㏖, 565.41uL, 0.11 eq)에 현탁시키고 나서, DIEA(12.53g, 96.93 m㏖, 16.93㎖, 1.10 eq)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃로 가열시키고, 12시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.6)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물을 헵탄(200㎖)과 45℃ 미만의 물(200㎖)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 분리시키고 수성상을 헵탄(100㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖ x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2,4-다이클로로-5-아이소프로필피리미딘(15.0g, 78.5 m㏖, 89.1% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
DCM(200㎖) 중 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(10g, 65.1 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(6.57g, 78.1 m㏖, 7.14㎖, 1.20 eq)을 첨가하고 나서 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.24g, 6.51 m㏖, 0.10 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이어서 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.43)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(100㎖ x2) 및 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켜 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(15g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
DMF(105㎖) 중 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(15g, 63.1 m㏖, 1.00 eq), Zn(413㎎, 6.31 m㏖, 0.10 eq), Zn(CN)2(5.19g, 44.2 m㏖, 2.80㎖, 0.70 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.58g, 3.16 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.61)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 H2O(300㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 여과액을 EtOAc(200㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(12g, 52.6 m㏖, 83% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
EtOAc(120㎖) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(12g, 52.6 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 HCl/ EtOAc(100㎖, 4M)를 15℃에서 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을15℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.44)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과된 케이크를 감압 하에 농축시켜 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(5.1g, 35.4 m㏖, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(5.1g, 35.4 m㏖, 1.00 eq)을 DMF(60㎖)에 용해시켰다. I2(18.0g, 70.8 m㏖, 14.3㎖, 2 eq) 및 KOH(7.94g, 141 m㏖, 4 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 1:1, Rf = 0.53)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 10% Na2SO3 180㎖를 15℃에서 첨가하여 반응 중지시키고, 이어서 고체가 형성되었다. 현탁액을 여과시키고, 여과된 케이크를 감압 하에 농축시켜 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(7.1g, 26.3 m㏖, 74% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 8: 3 - 아이오도 -1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-카보나이트릴
DCM(70㎖) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(7.1g, 26.3 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(2.65g, 31.6 m㏖, 2.88㎖, 1.20 eq)을 첨가하고 나서, p-톨루엔설폰산 일수화물(500㎎, 2.63 m㏖, 0.10 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 2:1, Rf = 0.43)는 하나의 새로운 스팟이 형성된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(30㎖ x 2) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(5.9g, 16.7 m㏖, 63% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: 3 -(2- 클로로 -5- 아이소프로필피리미딘 -4-일)-1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
톨루엔(20㎖) 중 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(2g, 5.65 m㏖, 1 eq), 2,4-다이클로로-5-아이소프로필피리미딘(1.29g, 6.78 m㏖, 1.2 eq), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스탄난 (1.85g, 5.65 m㏖, 1.17㎖, 1 eq), Pd(PPh3)4 (653㎎, 565 u㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1, Rf = 0.38)에 의해 정제시켜 3-(2-클로로-5-아이소프로필피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(310㎎, 810 u㏖, 14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 10: tert -부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-아이소프로필피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(10㎖) 중 3-(2-클로로-5-아이소프로필피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(310㎎, 810 u㏖, 1 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(195㎎, 972 u㏖, 1.2 eq), Pd2(dba)3(74.2㎎, 81.0 u㏖, 0.1 eq), BINAP(50.4㎎, 81.0 u㏖, 0.1 eq) 및 Cs2CO3(528㎎, 1.62 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. TLC(석유 에터:EtOAc = 2:1, Rf = 0.19)는 3-(2-클로로-5-아이소프로필피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴이 완전히 소모된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-아이소프로필피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 208 u㏖, 25.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 11: (S)-3-(5- 아이소프로필 -2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-카보나이트릴
DCM(9㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-아이소프로필피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 457 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(3㎖)를 15℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔사를 분취-HPLC(중성 조건, 칼럼: YMC-Actus Triart C18 150*30 5u; 이동상:[물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15% 내지 55%, 10분)에 의해 정제시켜 (S)-3-(5-아이소프로필-2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(38㎎, 102 u㏖, 22% 수율, 97.024% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 83 (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(화합물 277)의 합성
단계 1: 3 -(2- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-일)-1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -6-카보나이트릴
톨루엔(20㎖) 중 3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(1.93g, 5.45 m㏖, 1 eq), 2,4-다이클로로-5-에틸피리미딘(1.16g, 6.54 m㏖, 1.2 eq), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸다이스탄난(1.79g, 5.45 m㏖, 1 eq),　Pd(PPh3)4(630㎎, 545 u㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(730㎎, 1.98 m㏖, 36% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-((4-(6- 사이아노 -1-( 테트라하이드로- 2H-피란-2-일)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(15㎖) 중 3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(730㎎, 1.98 m㏖, 1 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(476㎎, 2.38 m㏖, 1.2 eq), Pd2(dba)3(181㎎, 197 u㏖, 0.1 eq), BINAP(123㎎, 197 u㏖, 0.1 eq) 및 Cs2CO3(1.29g, 3.96 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 20℃에서 N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(700㎎, 665 u㏖, 33% 수율, 50.6% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴
DCM(12㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-((4-(6-사이아노-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(700㎎, 1.31 m㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(4㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 검출된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔사를 분취-HPLC(중성 조건, 칼럼: Phenomenex luna(2) C18 250*50 10u; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15% 내지 45%, 20분)에 의해 정제시켜 (S)-3-(5-에틸-2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카보나이트릴(50㎎, 137.00 u㏖, 10% 수율, 95.4% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 84 화합물 267 및 268의 합성에 유용한 ( 3 R ,5 S )- tert -부틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(A) 및 ( 3 S ,5 R )- tert -부틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(B)의 합성 중간체.
시스-tert-부틸 3-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-5-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.348 m㏖)를, 5.000 ul 주입 및 용리용의 15:15:70 MeOH:DCM:헥산으로 ChiralPak IB를 사용해서 분리시켜 피크 1(A, (3R,5S)로서 실험적으로 배정됨): 85㎎, 담황색 고체, 99.9% e.e., 및 피크 2(B, (3S,5R)로서 실험적으로 배정됨): 56㎎, 담황색 고체, 97.1% e.e를 제공하였다.
실시예 85 화합물 271의 합성에 유용한 ( S )- tert -부틸 3-((5-에틸-4-(6-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
단계 1: (S)- tert -부틸 3-((4-(6- 브로모 -1H-인돌-3-일)-5- 에틸피리미딘 -2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
밀봉된 바이알에서, NMP(0.8㎖, 1M) 중 6-브로모-3-(2-클로로-5-에틸피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(370㎎, 0.776 m㏖), (S)- tert -부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(223㎎, 1.164 m㏖), 및 DIPEA(0.54㎖, 3.10 m㏖)의 용액을 16시간 동안 130℃에서 오일욕에서 가열하였다. 이 혼합물을 이어서 MeTHF(20㎖)로 희석시키고, 물(2x20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 1,4-다이옥산(2㎖)에 용해시키고, 5M NaOH(3㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 완전히 전환될 때까지 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온(RT)으로 냉각시키고, 조질의 생성물을 이어서 MeTHF(3x15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(DCM과 헥산의 (1:1) 혼합물 중 EtOAc, 0 내지 30% 구배)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물(250㎎, 0.50 m㏖, 64% 수율)이 담갈색 고체로서 얻어졌다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5-에틸-4-(6-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(2㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-5-에틸피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 0.32 m㏖)의 용액에, CuI(237㎎, 1.247 m㏖) 및 나트륨 메탄설피네이트(131㎎, 1.279 m㏖)를 첨가하였다. 질소를, 이 반응 혼합물을 통해서 대략 1분 동안 질소를 버블링시키고, 이어서, 밀봉된 바이알 내에서, 이 혼합물을 140℃에서 가열하였다. 5시간 후, 가열을 중단하였다(더 긴 가열은 분해를 일으킨다). 이 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 직접 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 0.070 m㏖, 22% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 86 화합물 273의 합성에 유용한 3- 브로모 -1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-6-카보나이트릴 중간체의 합성. 화합물 231(SY-4464)에 대해서.
단계 1: 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴
0℃에서 THF(3.5㎖) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(WO2011128455)(100㎎, 0.70 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 31㎎, 0.77 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 RT로 가온시킨다. 요오드화메틸(46uL, 0.73 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시키고, MeTHF(10㎖) 및 물(5㎖)로 희석시키고, MeTHF(2 x 5㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(114㎎, 0.70 m㏖, 정량적 수율)을 옅은 오렌지색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴
0℃에서 DCM(3.5㎖) 중 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(189㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 NBS(180㎎, 1.01 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 이 반응물을 포화 Na2S2O3(5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 물(5㎖)로 희석시키고, 이어서 DCM(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2S2O3(1 x 5㎖), 물(2 x 10㎖) 및 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(219㎎, 82.8 m㏖, 82% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
실시예 87 화합물 283의 합성에 유용한 1-( 메톡시메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-카보나이트릴 중간체의 합성.
0℃에서 THF(5.2㎖) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카보나이트릴(WO2011128455)(150㎎, 1.05 m㏖)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 46㎎, 1.15 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, RT로 가온시켰다. 클로로메틸 메틸 에터(MOM-Cl)(80uL, 1.05 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3(0.1㎖)로 희석시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고, DCM(3 x 10㎖)로 추출하고, 수집한 유기물을 (1:1) 물/NaHCO3(2 x 10㎖) 및 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(189㎎, 0.93 m㏖, 87% 수율)을 암갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예 88 화합물 284 및 285의 합성에 유용한 ( S )-4-(6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(1-에틸피페리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민 중간체의 합성.
DCM(2.5㎖) 중 (S)-4-(6-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(315㎎, 0.54 m㏖)의 용액에, DIPEA(190uL, 1.09 m㏖) 및 아이오도에탄(48uL, 0.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOAc에 재용해시키고 염수(2회)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(219㎎, 0.36 m㏖, 66% 수율)을 백색 발포체로서 제공하였다.
실시예 89 화합물 297의 합성에 유용한 3- 브로모 - N - 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-6-카복스아마이드 중간체의 합성.
0℃에서 DMF(21㎖) 중 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카복실산(260㎎, 1.08 m㏖), HOBt(262㎎, 1.94 m㏖) 및 메틸아민(1.29 m㏖, THF 중 2M)의 용액에 EDCI x HCl(310㎎, 1.62 m㏖) 및 DIPEA(570uL, 3.24 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 완전히 전환 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 30 내지 60% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎, 0.14 m㏖, 13% 수율)을 제공하였다.
실시예 90 화합물 304의 합성에 유용한 ( S )- tert -부틸 3-((4-(1-(메톡시메틸)-7-(메틸카바모일)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
단계 1: (S)-3-(2-((1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-3-일)아미노)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-7-카복실산
다이옥산(1.3㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(7-사이아노-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(138㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 NaOH(2M, 2㎖, 4 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 물(10㎖) 및 MeTHF(10㎖)로 희석시키고, pH 3으로 1M HCl로 산성화시키고, MeTHF(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 물(2 x 10㎖) 및 염수(2 x 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(54㎎, 0.10 m㏖, 37% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (S)-1-( 메톡시메틸 )-N- 메틸 -3-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-카복스아마이드
DCM(2㎖) 중 (S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(메톡시메틸)-1H-인돌-7-카복실산(54㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 피리딘(32uL, 0.39 m㏖) 및 SOCl2(22uL, 0.30 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 메틸아민(THF 중 2M, 0.49㎖, 0.98 m㏖)을 이어서 첨가하고, 더욱 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 물(3㎖) 및 MeTHF(3㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기성화시키고, MeTHF(2 x 5㎖)로 추출하고, 수집한 유기물을 수성 NaHCO3(3㎖), 물(3㎖), 및 염수(2 x 3㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM(2㎖)에 용해시키고, TFA(0.15㎖, 1.96 m㏖)로 처리하고 20분 동 안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.1㎎, 0.018 m㏖, 18% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 91 화합물 305의 합성에 유용한 4-(1H-인돌-3-일)- N -(피페리딘-3-일)-5-((트라이플루오로메틸)티오)피리미딘-2-아민 중간체의 합성.
단계 1: (3S)- tert -부틸 3-((5-((3-((2- 에틸헥실 ) 옥시 )-3- 옥소프로필 ) 티오 )-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
미리 탈기된 다이옥산(1.6㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-아이오도-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 0.606 m㏖)의 용액에, XantPhos(36.2㎎, 10 ㏖%) 및 Pd2dba3(5 ㏖%)를 질소 하에 첨가하고, 이어서 2-에틸헥실-3-머캅토프로피오네이트(156uL, 0.667 m㏖) 및 DIPEA(213uL, 1.21 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 MW 조사 하에 1시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(286㎎, 0.38 m㏖, 63% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (S)- tert -부틸 3-((5- 머캅토 -4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
무수 THF(1㎖) 중 (3S)-tert-부틸 3-((5-((3-((2-에틸헥실)옥시)-3-옥소프로필)티오)-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(286㎎, 0.381 m㏖)의 용액에, 칼륨 tert -부톡사이드 용액(1M, 1.14㎖. 1.14 m㏖)을 -78℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, K2CO3(2M, 0.5㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 K2CO3(2M, 20㎖) 및 Et2O(20㎖)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 Et2O(10㎖)로 역추출하였다. 수성층을 6M HCl로 pH 4 내지 5로 산성화시키고, CHCl3/아이소프로판올(9:1)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: (S)- tert -부틸 3-((4-(1H-인돌-3-일)-5-(( 트라이플루오로메틸 ) 티오 )피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
건조 THF(1.5㎖) 중 조질의 (S)-tert-부틸 3-((5-머캅토-4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.371 m㏖)의 용액에, 수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액, 38.6㎎, 0.965 m㏖)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 5-(트라이플루오로메틸)다이벤조티오페늄 트라이플루오로메탄설포네이트(494㎎, 1.19 m㏖)을 이어서 1점적 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물 및 CHCl3로 희석시키고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 80% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(64㎎, 0.132 m㏖, 35% 수율)을 황색을 띤 오일로서 제공하였다.
실시예 92 화합물 350의 합성에 유용한 ( S )-3-(2-((6,6- 다이메틸피페리딘 -3-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴 중간체의 합성 .
0℃에서 THF(0.5㎖) 중 (S)-3-(2-((6,6-다이메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-카보나이트릴(9㎎, 0.016 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1M, 0.07㎖, 0.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고 MeTHF(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 NH4Cl(30㎖) 및 물(30㎖)로 2회 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.51㎎, 0.001 m㏖, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 93 화합물 351의 합성에 유용한 ( 3 R ,4 R )- tert -부틸 3-((4-(6-사이아노-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
건조 THF(2㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-카보나이트릴(103㎎, 0.204 m㏖)의 용액에 (3R,4R)-tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.224 m㏖) 및 DIPEA(108uL, 0.612 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 0 내지 40% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(57㎎, 0.088 m㏖, 43% 수율)을 걸쭉한 무색 오일로서 제공하였다.
실시예 94 ( S )- 다이메틸(3-(2-(피페리딘-3-일아미노) -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)포스핀 옥사이드(화합물 352)의 합성 .
(S)-tert-부틸 3-((4-(7-브로모-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(50㎎, 0.093 m㏖), XantPhos(5.4㎎, 0.0093 m㏖), 아세트산팔라듐(II)(1.0㎎, 0.0047 m㏖) 및 K3P04(22㎎, 0.1023 m㏖)를 질소 하에 마이크로파관에서 합하였다. 다이메틸포스핀 옥사이드(9㎎, 0.11 m㏖)를 무수 DMF(0.3㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 탈기시키고 나서 다른 반응물과 합하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, MeTHF(10㎖)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질물을 DCM(1㎖)에 재용해시키고, TFA(0.214㎖, 2.79 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(28㎎, 0.064 m㏖, 69% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 95 화합물 358의 합성에 유용한 ( 2 R ,5 S )- tert -부틸 5-((4-(6-사이아노-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 중간체의 합성.
건조 DMF/DCM(0.3/1.2㎖) 중 (2R,5S)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-((4-(6-사이아노-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-2-카복실산(135㎎, 0.254 m㏖), HOBt(58㎎, 0.43 m㏖) 및 EDCI(50㎎, 0.26 m㏖)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, N'-하이드록시아세트이미드아마이드(20㎎, 0.25 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매의 증발은 조질의 중간체의 황색 고체를 제공하였으며, 이것을 건조 THF(2.5㎖)에 용해시키고, Cs2CO3(182㎎, 0.56 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 완전히 전환될 때까지 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 염수로 희석시키고 MeTHF로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 0.053 m㏖, 21% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 96 화합물 371의 합성에 유용한 N , N - 다이메틸 -1H-인돌-7- 설폰아마이드 중간체의 합성 .
단계 1: N,N-다이메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드
0℃에서 MeOH(9.6㎖) 중 나이트로벤젠설포닐 클로라이드(5.0g, 22.561 m㏖)의 용액에 다이메틸아민(2M, 24.8㎖)을 드로핑 깔대기를 통해서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(4.72g, 20.50 m㏖, 91% 수율)을 옅은 색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: N,N-다이메틸-1H-인돌-7-설폰아마이드
0℃에서 THF(82㎖) 중 N,N-다이메틸-2-나이트로벤젠설폰아마이드(2.36g, 10.25 m㏖)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드(30.75㎖, THF 중 1M)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3 x 150㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하여 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(2.30g, 10.25 m㏖, 정량적 수율)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 97 화합물 372 및 373의 합성에 유용한 ( 3 S ,4 R )- t ert -부틸 4-메틸-3-((4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(A) 및 ( 3 R, 4 S )- tert -부틸 4- 메틸 -3-((4-(1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(B) 중간체 의 합성 .
질소 하에 건조 THF(3㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(160㎎, 0.331 m㏖)의 용액에 트랜스-라세미체 tert-부틸 3-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(CN103664743A에 따라서 제조됨)(78㎎, 0.364 m㏖) 및 DIPEA(0.175㎖, 1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 30 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(124㎎, 0.201 m㏖, 61% 수율)을 걸쭉한 무색 오일로서 제공하였다. 거울상이성질체의 이 혼합물을 SFC(ChiralPak IA, 10 x 250 mm 5 um, 15% IPA, 10㎖/분, 150 bar)에 의해 분리시켰다. 피크 1(A)(Rt = 11.67분): 백색 고체, 50 mg; 피크 2(B)(Rt = 14.04분): 백색 고체, 50 mg; 실험적으로 배정된 A 및 B에 대한 입체화학.
실시예 98 ( R )-3-(2-(5- 아자스피로[3.5]노난 -7- 일아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(A; 화합물 377) 및 ( S )-3-(2-(5-아자스피로[3.5]노난-7-일아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(B; 화합물 378)의 합성 .
단계 1: 5 -토실-5- 아자스피로[3.5]노난 -7-온
과요오드산나트륨(735㎎, 3.44 m㏖) 및 염화루테늄(III)(10.4㎎, 0.05 m㏖)를 CCl4(2㎖), 아세토나이트릴(2㎖), 및 물(3㎖) 중 7-메틸렌-5-토실-5-아자스피로[3.5]노난(문헌[J. Org . Chem . 2003, 68(11), 4286]에서와 같이 제조됨)(247㎎, 0.856 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(20㎖ × 4)로 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 케톤을 SiO2 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 중 헥산, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(175㎎, 0.596 m㏖, 70% 수율)을　백색 반고체로서 제공하였다.
단계 2: (R)-2- 메틸 -N-((S)-5-토실-5- 아자스피로[3.5]노난- 7-일)프로판-2-설핀아마이드 및 (R)-2- 메틸 -N-((R)-5-토실-5- 아자스피로[3.5]노난- 7-일)프로판-2-설핀아마이드
(R)-(+)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(80㎎, 0.66 m㏖) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(0.353㎖, 1.2 m㏖)를 THF(5㎖) 중 5-토실-5-아자스피로[3.5]노난-7-온(175㎎, 0.596 m㏖)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. EtOAc(20㎖) 및 NH4Cl의 포화 수성 용액(5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH(5㎖) 및 NaBH4(45㎎, 1.2 m㏖)에 용해된 잔사를 이어서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물은 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 반응 중지시키고, 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 SiO2 칼럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc/헥산(1:1), 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 이러한 입체이성질체의 혼합물(100㎎, 0.25 m㏖, 42% 수율)을 백색 발포체로서 제공하였다.
단계 3: 5-토실-5-아자스피로[3.5]노난-7-아민 염산염
무수 MeOH(1.5㎖) 중 (R)-2-메틸-N-(5-토실-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-설핀아마이드(100㎎, 0.25 m㏖)의 용액에, HCl(다이옥산 중 4M, 1.5㎖, 6 m㏖)을 첨가하였다. RT에서 10분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(백색 발포체)은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 4: 1 -( 페닐설포닐 )-3-(2-((5-토실-5- 아자스피로[3.5]노난- 7-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴
건조 THF(2.5㎖) 중 3-(2-(메틸설포닐)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-6-카보나이트릴(140㎎, 0.275 m㏖), 5-토실-5-아자스피로[3.5]노난-7-아민 염산염(0.25 m㏖), 및 DIPEA(0.131㎖, 0.75 m㏖)의 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(70㎎, 0.097 m㏖, 2단계에 걸쳐서 39% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 5: (R)-3-(2-(5- 아자스피로[3.5]노난- 7- 일아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴( A ) 및 (S)-3-(2-(5- 아자스피로[3.5]노난- 7-일아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴( B )
DME(4㎖) 중 1-(페닐설포닐)-3-(2-((5-토실-5-아자스피로[3.5]노난-7-일)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(60㎎, 0.083 m㏖)에 Na/나프탈렌[DME(1㎖) 중 신선한 나트륨(27㎎, 1.162 m㏖) 및 나프탈렌(160㎎, 1.245 m㏖)을 30분 동안 실온에서 교반함으로써 제조된 것]을 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 반응 중지시키고 RT에서 잠시 동안 교반하였다. 수성층을 MeTHF(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(C18, 수성 10mM 폼산암모늄 중 MeCN, pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제시켜 표제의 라세미체 화합물(25㎎, 0.059 m㏖, 71% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 거울상이성질체를 카이럴 반-분취 SFC(AS 10 x 250 mm, 5 um, 등용매 35% ACN+EtOH 1:1, 10㎖/분, 100 Bar, 35℃, 10분)에 의해 분리시켰다. 피크 1(A)(Rt = 4.54분): 7㎎, 백색 고체, ee = 99.937%; 피크 2(B)(Rt = 6.59분): 8㎎, 백색 고체, ee = 99.872%; 실험적으로 배정된 A 및 B에 대한 입체화학.
실시예 99 3-[5- 메틸설파닐 -2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 272).
단계 1: 3-(2-클로로-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴
DCE(10㎖) 중 2,4-다이클로로-5-메틸설파닐-피리미딘(494.00㎎, 2.53 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 AlCl3(422.09㎎, 3.17 m㏖, 172.99uL, 1.5 eq)를 20℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 1H-인돌-6-카보나이트릴(0.3g, 2.11 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(100㎖)에 붓고, 황색 고체가 형성되었다. 용액을 여과시키고, 케이크를 수집하여 표제의 화합물(0.3g, 947.58 u㏖, 44.90% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 사이아노 -1H-인돌-3-일)-5- 메틸설파닐 -피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(2㎖) 중 3-(2-클로로-5-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(0.2g, 664.97 u㏖, 1 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(133.18㎎, 664.97 u㏖, 1 eq), DIEA(429.70㎎, 3.32 m㏖, 579.11uL, 5 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5/1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다. (주석: 20㎎ 규모의 다른 반응물과 조합)
단계 3: 3 -[5- 메틸설파닐 -2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
DCM(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-사이아노-1H-인돌-3-일)-5-메틸설파닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(60㎎, 129.15 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00㎎, 6.75 m㏖, 0.5㎖, 52.29 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8㎎, 18.90 u㏖, 14.64% 수율, 97% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 100 [3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-피롤리딘-1-일-메탄온(화합물 278).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(0.5㎖) 중 카복실산(50㎎, 98.91 u㏖, 1 eq)의 용액에 피롤리딘(8.44㎎, 118.70 u㏖, 9.91uL, 1.2 eq), HATU(45.13㎎, 118.70 u㏖, 1.2 eq) 및 DIEA(38.35㎎, 296.74 u㏖, 51.69uL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖ x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1-80:1-50:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(35㎎)을 황색 고체로서 제공하였다(20㎎ 규모의 다른 배취와 조합 정제).
단계 2: [3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-피롤리딘-1-일-메탄온
HCl/EtOAc(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(30㎎, 53.71 u㏖, 1 eq)의 용액을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(중성 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.03㎎, 15.33u㏖, 28.55% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 101 (3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일] 메탄온( 화합물 280) 및 [(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 281).
단계 1: tert -부틸(3S)-3-[[4-[6-(3- 메톡시피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.16g, 316.53 u㏖, 1 eq)의 용액에 DIEA(122.73㎎, 949.58 u㏖, 165.40uL, 3 eq), HATU(144.42㎎, 379.83 u㏖, 1.2 eq) 및 3-메톡시피롤리딘(56.62㎎, 411.48 u㏖, 1.3 eq, HCl)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3로 pH=9로 조절하고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(30㎎, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: [(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일] 메탄온 및 [(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(20㎎, 33.98 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 진공 중 농축시켰다. 잔사를 SFC(칼럼: AD (250mm*30mm, 5um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 45% 내지 45%, 분)에 의해 분리시켜 표제의 화합물 1(5.64㎎, 10.73 u㏖, 31.57% 수율, 92.9% 순도, 임시로 배정됨)을 백색 고체로서 그리고 표제의 화합물 2(7.07㎎, 13.82 u㏖, 40.68% 수율, 95.5% 순도, 임시로 배정됨)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 102 (4- 하이드록시 -4- 메틸 -1- 피페리딜 )-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메 탄온( 화합물 282).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(4- 하이드록시 -4- 메틸 -피페리딘-1- 카보닐 )-1H- 인돌3 -일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(2㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(80㎎, 158.26 u㏖, 1 eq)의 용액에 HATU(72.21㎎, 189.92 u㏖, 1.2 eq) 및 DIEA(40.91㎎, 316.53 u㏖, 55.13uL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 4-메틸피페리딘-4-올(21.87㎎, 189.92 u㏖, 1.2 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:2-100:3-100:4)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(다른 20㎎ 규모 배취와 조합 정제).
단계 2: (4- 하이드록시 -4- 메틸 -1- 피페리딜 )-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
HCl/EtOAc(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.04g, 66.37 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.86㎎, 23.44 u㏖, 35.32% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 103 [의도적으로 생략됨]
실시예 104 4-[6-[1-( 다이플루오로메틸 ) 피라졸 -3-일]-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 289).
단계 1: 1 -( 다이플루오로메틸 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)피라졸
DMF(5㎖) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.5g, 2.58 m㏖, 1 eq)의 용액에 에틸 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(490.20㎎, 3.09 m㏖, 392.16uL, 1.2 eq) 및 K2CO(712.26㎎, 5.15 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 10㎖에 붓고, EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.3g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 구조는 1H NMR 및 HOSEY에 의해 확인되었다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-( 다이플루오로메틸 ) 피라졸 -3-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1㎖) 및 H2O(0.1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 293.89 u㏖, 1 eq)의 용액에 1-(다이플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(143.44㎎, 587.77 u㏖, 2 eq), Pd(PPh3)4(101.88㎎, 88.17 u㏖, 0.3 eq) 및 Na2CO3(62.30㎎, 587.77 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[6-[1-( 다이플루오로메틸)피라졸 -3-일]-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
DCM(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-(다이플루오로메틸)피라졸-3-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 173.15 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(592.31㎎, 5.19 m㏖, 384.62uL, 30.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.9㎎, 15.09 u㏖, 8.72% 수율, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 105 4-[6-[1-( 다이플루오로메틸)피라졸 -4-일]-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 290).
단계 1: 1 -( 다이플루오로메틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)피라졸
DMF(6㎖) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.5g, 2.58 m㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(712.26㎎, 5.15 m㏖, 2 eq) 및 에틸 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(490.21㎎, 3.09 m㏖, 392.16uL, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 10㎖에 붓고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.4g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-( 다이플루오로메틸)피라졸 -4-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1㎖) 및 H2O(0.1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 293.89 u㏖, 1 eq)의 용액에 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(143.45㎎, 587.78 u㏖, 2 eq), Pd(PPh3)4(101.88㎎, 88.17 u㏖, 0.3 eq) 및 Na2CO3(62.30㎎, 587.78 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 10㎖에 붓고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[6-[1-( 다이플루오로메틸)피라졸 -4-일]-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
DCM(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[1-(다이플루오로메틸)피라졸-4-일]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 173.15 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(770.00㎎, 6.75 m㏖, 0.5㎖, 39.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(19.4㎎, 37.75 u㏖, 100% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 106 N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(1H- 피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 291).
단계 1: 트라이메틸 -[2-[[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 피라졸 -1-일]메톡시]에틸]실란
0℃에서, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.3g, 1.55 m㏖, 1 eq)를 THF(15㎖) 중 NaH(123.68㎎, 3.09 m㏖, 60% 순도, 2 eq)에 첨가하였다. 15℃에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(515.53㎎, 3.09 m㏖, 547.27uL, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 20㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.3g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용되었다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[5-( 트라이플루오로메틸 )-4-[6-[2-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )피라졸-3-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DMF(1㎖) 및 H2O(0.1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 220.41 u㏖, 1 eq)의 용액에 트라이메틸-[2-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란(142.96㎎, 440.82 u㏖, 2 eq), Pd(PPh3)4(76.41㎎, 66.12 u㏖, 0.3 eq) 및 Na2CO3(46.72㎎, 440.82 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 10㎖에 붓고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 50㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 3: N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-4-[6-(1H- 피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-아민
다이옥산(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-(트라이플루오로메틸)-4-[6-[2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]-1H-인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(80㎎, 121.62 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(119.28㎎, 1.22 m㏖, 64.83uL, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 다이옥산을 제거하였다. 잔사를 ACN 1㎖로 희석시켰다. 이어서, K2CO3(0.2g, 분말)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18.8㎎, HCl염, 99% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 107 (3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보닐]피롤리딘 -3- 카보나이트릴 (화합물 292).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3- 사이아노피롤리딘 -1- 카보닐 ]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.06g, 118.70 u㏖, 1 eq), (3R)-피롤리딘-3-카보나이트릴(18.89㎎, 142.44 u㏖, 1.2 eq, HCl), HATU(45.13㎎, 118.70 u㏖, 1 eq), DIEA(46.02㎎, 356.09 u㏖, 62.02uL, 3 eq)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖에 부었다. 형성된 고체를 여과시키고 케이크를 수집하여 표제의 화합물(50㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 2: (3R)-1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보닐]피롤리딘-3-카보나이트릴
20℃에서 HCl/EtOAc(4M, 642.56uL, 30 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-사이아노피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.05g, 85.67 u㏖, 1 eq)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 18.70 u㏖, 99% 순도, FA)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 108 (3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보닐]피롤리딘-3-카보나이트릴(화합물 293).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3- 사이아노피롤리딘 -1- 카보닐 ]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.06g, 118.70 u㏖, 1 eq), (3S)-피롤리딘-3-카보나이트릴(18.89㎎, 142.44 u㏖, 1.2 eq, HCl), HATU(45.13㎎, 118.70 u㏖, 1 eq), DIEA(46.02㎎, 356.09 u㏖, 62.02uL, 3 eq)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖에 부었다. 형성된 고체를 여과시키고 케이크를 수집하여 표제의 화합물(60㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 2: (3S)-1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보닐 ] 피롤리딘 -3- 카보나이트릴
HCl/EtOAc(4M, 771.07uL, 30 eq) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-사이아노피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.06g, 102.81 u㏖, 1 eq)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이것을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8.2㎎, 15.49 u㏖, 100% 순도, FA)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 109 3 -[5- 클로로 -2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-7- 메틸설포닐- 1H-인돌-6- 카보나이트릴 (화합물 294).
단계 1: 3 -[5- 클로로 -2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-7- 메틸설포닐- 1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-클로로-4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 151.22 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(148.31㎎, 1.51 m㏖, 80.61uL, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 다이옥산을 제거하였다. 잔사를 ACN 2㎖로 희석시켰다. 이어서, K2CO3(0.2g, 분말)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(23㎎, 47.49 u㏖, 31.40% 수율, 96.5% 순도 m㏖, 98.79% 수율)(HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 110 [(3R)-3- 하이드록시 -3-( 트라이플루오로메틸)피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H 인돌 -6-일]메 탄온( 화합물 299) 및 [(3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메탄온(화합물 300).
단계 1: tert-부틸(3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1) 및 tert -부틸(3S)-3-[[(E)-N'-[(E)-3,3,3-트라이플루오로-1-[6-[(3S)-3-하이드록시-3 ( 트라이플루오로메틸 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐]-1H-인돌-3-일] 프로프 -1-엔일] 카밤이미도일 ]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트 (화합물 2)
DMF(5㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.2g, 395.66 u㏖, 1 eq) 및 3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-3-올(98.54㎎, 514.35 u㏖, 1.3 eq, HCl)의 용액에 HATU(180.53㎎, 474.79 u㏖, 1.2 eq) 및 DIEA(153.40㎎, 1.19 m㏖, 206.74uL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(30㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시켰다. 수성상을 포화 NaHCO3로 pH를 9로 조절하고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 0.1g의 생성물을 제공하였다. 이어서, 잔사를 SFC(칼럼:AD(250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 35% 내지 35%, 분)에 의해 분리시켜 표제의 화합물 1(30㎎, 46.69 u㏖, 11.80% 수율, 피크 1:RT= 2.48분, 30㎎)을 백색 고체로서 그리고 표제의 화합물2(35㎎, 55.33 u㏖, 13.98% 수율, 피크 2, RT= 2.78분, 35㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 20㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 2: [(3R)-3- 하이드록시 -3-( 트라이플루오로메틸)피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]- 1H인돌 -6-일]메탄온
HCl/EtOAc(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(30㎎, 46.69 u㏖, 1 eq)의 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(11.1㎎, 18.86 u㏖, 40.40% 수율, 100% 순도, FA, 임시로 배정된 구조)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: [(3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H인돌-6-일]메타노인
HCl/EtOAc(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(30㎎, 46.69 u㏖, 1 eq)의 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15.14㎎, 25.67 u㏖, 54.98% 수율, 99.77% 순도, FA, 임시로 배정된 구조)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 111 3-[5-( 다이플루오로메톡시 )-2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 301).
단계 1: 3 -(2- 클로로 -5- 메톡시 -피리미딘-4-일)-1H-인돌-6- 카보나이트릴
플라스크에 DCE(15㎖) 중 2,4-다이클로로-5-메톡시-피리미딘(3.78g, 21.10 m㏖, 1 eq)을 장입하였다. 이어서, AlCl3(2.81g, 21.10 m㏖, 1.15㎖, 1 eq)를 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1H-인돌-6-카보나이트릴(3g, 21.10 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속해서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액(200㎖)에 부었으며, 일부 석출물이 생겼다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 수집하였다. 케이크를 MeOH(15㎖)로부터 재결정시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 케이크를 수집하여 표제의 화합물의 2가지 배취를 제공하였다. 배취 1(2.3g, 81% 순도)이 황색 고체로서 얻어졌다. 배취 2(1.2g, 66% 순도)가 황색 고체로서 얻어졌다.
단계 2: 1 -( 벤젠설포닐 )-3-(2- 클로로 -5- 하이드록시 -피리미딘-4-일)인돌-6- 카보나이트릴
DMF(27㎖) 및 THF(3㎖) 중 3-(2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(1.3g, 4.57 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(200.89㎎, 5.02 m㏖, 60% 순도, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서 벤젠설포닐 클로라이드(887.13㎎, 5.02 m㏖, 642.85uL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 그 후에 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)에 부었으며, 많은 양의 석출물이 생성되었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 케이크를 MeOH(8㎖)로 세척하였다. 케이크를 수집하고 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(1.3g, 2.81 m㏖, 61.52% 수율, 91.8% 순도)을 회색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1 -( 벤젠설포닐 )-3-(2- 클로로 -5- 하이드록시 -피리미딘-4-일)인돌-6- 카보나이트릴
플라스크에 1-(벤젠설포닐)-3-(2-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)인돌-6-카보나이트릴(100㎎, 235.37 u㏖, 1 eq) 및 DCE(10㎖)를 장입하였다. 0℃에서, BBr3(589.66㎎, 2.35 m㏖, 226.79uL, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)에 붓고, DCM(50㎖x2)을 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(40㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(250㎎, 480.73 u㏖, 68.08% 수율, 79% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: (1-( 벤젠설포닐 )-3-[2- 클로로 -5-( 다이플루오로메톡시피리미딘 -4-일]인돌-6-카보나이트릴
DMF(8㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-(2-클로로-5-하이드록시-피리미딘-4-일)인돌-6-카보나이트릴(120㎎, 292.09 u㏖, 1 eq) 및 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(44.53㎎, 292.09 u㏖, 1 eq)의 용액. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 4시간 동안 N2 하에 교반하였다. H2O(20㎖)를 이 혼합물에 붓고, EtOAc(40㎖x3)를 이용해서 생성물을 추출하였다. 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물(300㎎)을 제공하였다. 조질의 생성물(200㎎)을 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(90㎎, 42.5% 순도)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 사이아노 -1H-인돌-3-일)-5-( 다이플루오로메톡시 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
플라스크에 NMP(1㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-[2-클로로-5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-4-일]인돌-6-카보나이트릴(50㎎, 108.50 u㏖, 1 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(21.73㎎, 108.50 u㏖, 1 eq) 및 DIPEA(70.11㎎, 542.49 u㏖, 94.49uL, 5 eq)를 넣었다. 이 반응 혼합물을 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 붓고, EtOAc(35㎖)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(60㎎, 조질물)을 적색 고체로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 6: 3 -[5-( 다이플루오로메톡시 )-2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
플라스크에 TFA(0.8㎖) 및 DCM(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-사이아노-1H-인돌-3-일)-5-(다이플루오로메톡시)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(110㎎, 227.04 u㏖, 1 eq)를 장입하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 산성 분취-HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.92㎎, 6.94 u㏖, 3.06% 수율, 100% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 112 1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보닐]피 롤리딘 -3-온(화합물 302).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3- 옥소피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(5㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.08g, 158.26 u㏖, 1 eq)의 용액에 HATU(72.21㎎, 189.92 u㏖, 1.2 eq), DIEA(61.36㎎, 474.79 u㏖, 82.70uL, 3 eq) 및 피롤리딘-3-온(16.16㎎, 189.92 u㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(45㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 20㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 2: 1 -[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보닐]피롤리딘-3-온
EtOAc(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-옥소피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.04g, 69.86 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.88㎎, 10.40 u㏖, 14.88% 수율, 90% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 113 4-[6-(1- 메틸피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 303).
단계 1: 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸
DMF(5㎖) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.5g, 2.58 m㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuOK(1M, 5.15㎖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(1.10g, 7.73 m㏖, 481.25uL, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 더욱 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.3g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(1- 메틸피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DMF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 220.41 u㏖, 1 eq)의 용액에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(91.72㎎, 440.83 u㏖, 2 eq), Na2CO3(70.09㎎, 661.24 u㏖, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4(25.47㎎, 22.04 u㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.06g, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[6-(1- 메틸피라졸 -3-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-아민
EtOAc(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(1-메틸피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.06g, 110.79 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 1㎖, 36.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(7.1㎎, 14.86 u㏖, 13.41% 수율, 100% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 114 3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(화합물 306).
단계 1: 메틸 3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트
DCE(120㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(12.39g, 57.08 m㏖, 2 eq)의 용액에 AlCl3(8g, 60.00 m㏖, 3.28㎖, 2.10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 1H-인돌-6-카복실레이트(5g, 28.54 m㏖, 1 eq)을 90℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc(100㎖x10)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(100㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1-3:1-1:1, 10% DCM 함유)에 의해 정제시켜 6g의 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MeOH(100㎖)에 용해시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시키고, MeOH(30㎖)로 여과시켰다. 고체를 분취-HPLC(TFA)에 의해 정제시키고, 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3로 pH를 9로 조절하고, EtOAc(100㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 메틸 3-[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트
NMP(20㎖) 중 메틸 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트(1.5g, 4.22 m㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.01g, 5.06 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 DIEA(2.73g, 21.09 m㏖, 3.67㎖, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x5)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MPLC(PE:EtOAc = 3:1-2:1-1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.43g, 2.70 m㏖, 63.97% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3 -[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산
MeOH(15㎖)/H2O(5㎖) 중 메틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실레이트(1.43g, 2.75 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOH(550.47㎎, 13.76 m㏖, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 HCl(1N)로 pH를 3으로 조절하고, EtOAc(100㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1.3g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 3 -[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산
HCl/EtOAc(10㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(50㎎, 98.91 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(12.55㎎, 28.12 u㏖, 28.43% 수율, 98.99% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 115 [(4S)-3,3- 다이플루오로 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 308) 및 [(4R)-3,3- 다이플루오로 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 349).
단계 1: 4 ,4- 다이플루오로피롤리딘 -3-올
TFA(3㎖) 중 tert-부틸 3, 3-다이플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(0.3g, 1.34 m㏖, 1 eq)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(300㎎, TFA)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 클로로카보닐 -1H-인돌-3-일)-5 ( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(5㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.5g, 989.14 u㏖, 1 eq)의 용액에 DMF(7.23㎎, 98.91 u㏖, 7.61uL, 0.1 eq) 및 (COCl)2(150.66㎎, 1.19 m㏖, 103.90uL, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(550㎎)을 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3, 3- 다이플루오로 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-클로로카보닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.5g, 954.32 u㏖, 1 eq)의 용액에 4,4-다이플루오로피롤리딘-3-올(0.281g, 1.19 m㏖, 1.24 eq, TFA) 및 TEA(349.69㎎, 3.46 m㏖, 0.481㎖, 3.62 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖로 희석시키고, DCM(15㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.3g, 489.87 u㏖, 51.33% 수율, 99.7% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: [(4S)-3,3- 다이플루오로 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온 및 [(4R)-3,3- 다이플루오로 -4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
EtOAc(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3, 3-다이플루오로-4-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.12g, 196.54 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 3㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, SFC(칼럼: Chiralpak AD-H 250*30mm, i.d. 5u; 이동상: CO2에 대해서 A 및 EtOH(0.1%NH3H2O)에 대해서 B)에 의해서 표제의 화합물 1(33.5㎎, 임시로 배정된 구조)을 백색 고체로서 그리고 표제의 화합물 2(25.4㎎, 임시로 배정된 구조)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 116 [(3R)-3-에틸-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 309) 및 [(3S)-3-에틸-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온(화합물 347).
단계 1: 1-벤질-3-에틸-피롤리딘-3-올
THF(10㎖) 중 LaCl3.2LiCl(2.07g, 6.28 m㏖, 1.97㎖, 1.1 eq)의 용액에 브로모(에틸)마그네슘(3M, 2.85㎖, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액에 1-벤질피롤리딘-3-온(1g, 5.71 m㏖, 934.58uL, 1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 얼음-NH4Cl(50㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖x5)로 추출하였다. 유기상을 합하여 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH = 100:1-50:1-40:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.72g, 2.95 m㏖, 51.62% 수율, 84% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 3-에틸피롤리딘-3-올
MeOH(10㎖) 중 1-벤질-3-에틸-피롤리딘-3-올(0.25g, 1.22 m㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(10%, 50㎎)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 15℃에서 32시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(0.11g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-에틸-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1) 및 tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-에틸-3- 하이드록시 -피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(화합물 21)
DCM(2㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카복실산(0.2g, 395.66 u㏖, 1 eq)의 용액에 DMF(289.19 ug, 3.96 u㏖, 3.04e-1uL, 0.01 eq) 및 (COCl)2(60.26㎎, 474.79 u㏖, 41.56uL, 1.2 eq)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM(3㎖) 중 3-에틸피롤리딘-3-올(68.35㎎, 593.49 u㏖, 1.5 eq) 및 TEA(80.07㎎, 791.31 u㏖, 110.14uL, 2 eq)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 DCM(20㎖x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 DCM:MeOH=(100:1-100:2-100:3)에 의해 정제시키고, 이어서 이것을 SFC(칼럼: AD (250mm*30mm,5um); 이동상: [0.1%NH3H2O ETOH]; B%: 35% 내지 35%, 분)에 의해 분리시켜 표제의 화합물 1(35㎎, 58.08 u㏖, 14.68% 수율, 피크 1, 임시로 배정된 구조)을 백색 고체로서 그리고 표제의 화합물 2(40㎎, 66.37 u㏖, 16.78% 수율, 피크 2, 임시로 배정된 구조)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: [(3R)-3-에틸-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3R)-3-에틸-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(30.00㎎, 49.78 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 헥산(5㎖)으로 세척하고, 여과시키고, 필터 케이크를 수집하여 표제의 화합물(8.83㎎, 98.59% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: [(3R)-3-에틸-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일]-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]메탄온
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[(3S)-3-에틸-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(35.00㎎, 58.08 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(18.26㎎, 100% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 117 4-(30,30- 다이옥소 - 30티아 -24- 아자트라이사이클로도데카 -, 2(12), 4(14), 11(15)- 테트라엔 -14-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 348).
단계 1: 에틸 3-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아진 -4-일)-2-옥소-프로파노에이트
THF(30㎖) 중 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진(10g, 66.13 m㏖, 1 eq)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소-프로파노에이트(12.90g, 66.13 m㏖, 8.27㎖, 1 eq)를 조금씩 0.5시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(14.5g)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: 에틸-2,3- 다이하이드로 - [1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 -6- 카복실레이트
2-메톡시에탄올(72.38g, 951.12 m㏖, 75㎖, 17.40 eq) 중 MgCl2(3.1g, 32.56 m㏖, 1.34㎖, 5.96e-1 eq)의 용액을 125℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 상기 용액에 2-메톡시에탄올(14.48g, 190.22 m㏖, 15㎖, 3.48 eq) 및 THF(5㎖) 중 에틸 3-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아진-4-일)-2-옥소-프로파노에이트(14.5g, 54.65 m㏖, 1 eq)의 용액을 125℃에서 1시간 동안 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 5.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2g)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌-6-카복실산
H2O(15㎖) 및 EtOH(22㎖) 중 에틸 2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌-6-카복실레이트(2g, 8.09 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaOH(800.00㎎, 20.00 m㏖, 2.47 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DCM(10㎖)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 수 분 동안 교반하고, 유기층을 따라버렸다. 수층의 pH를 HCl(2M)로 6으로 조절하고, 고체가 형성되었으며, 이것을 여과시켜 표제의 화합물(1.1g, 4.62 m㏖, 57.07% 수율, 92% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌
퀴놀린(5㎖) 중 2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌-6-카복실산(1.1g, 5.02 m㏖, 1 eq)의 용액에 아크롬산구리(880.00㎎, 3.80 m㏖, 7.58e-1 eq)를 첨가하였다. 이 현탁액을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 195℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(30㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 HCl(2M, 30㎖)로 2회 세척하고, 수성 NaOH(2M, 30㎖)로 세척하였다. 유기층을 염수(30㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 6-(2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌
DCE(5㎖) 중 2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌(0.5g, 2.85 m㏖, 1 eq)의 용액에 AlCl3(570.65㎎, 4.28 m㏖, 233.87uL, 1.5 eq) 및 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(619.05㎎, 2.85 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(40㎖)로 반응 중지시키고, 이어서 DCM(50㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 DCM(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 20:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 6 -(2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 1,1-다이옥사이드
DCM(5㎖) 중 6-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌(0.4g, 1.12 m㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(456.52㎎, 2.25 m㏖, 85% 순도, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 Na2SO3의 포화 수성액(100㎖) 및 NaHCO3(100㎖)를 0.5시간 동안 첨가하여 반응 중지시키고, DCM(25㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖X3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(8㎖)에 용해시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 표제의 화합물(380㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7: (S)- tert -부틸 3-((4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
NMP(4㎖) 중 6-(2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 1,1-다이옥사이드(0.38g, 979.98 u㏖, 1 eq)의 용액에 DIEA(189.98㎎, 1.47 m㏖, 256.04uL, 1.5 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(196.27㎎, 979.98 u㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하고, 물(30㎖x3)로 세척하였다. 유기층을 염수(30㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 8: (S)-6-(2-(피페리딘-3- 일아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 1,1-다이옥사이드
EtOAc(2㎖) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(1,1-다이옥시도-2,3-다이하이드로-[1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 362.59 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 2.00㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켜 케이크를 수집하였다. 이것을 DCM으로 재차 세척하고, 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.034g, 75.31 u㏖, 20.77% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 118 4-(6- 아이소프로필설포닐 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 346).
단계 1: 6-아이소프로필설파닐-1H-인돌
THF(100㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(3g, 15.30 m㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuLi(1.3M, 44.14㎖, 3.75 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-(아이소프로필다이설파닐)프로판(3.45g, 22.95 m㏖, 3.66㎖, 1.5 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl(300㎖)의 추가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(100㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 40:1 내지 20:1)에 의해 정제시켜 잔사(4.6g)를 제공하였다. 잔사를 역상 칼럼(TFA 조건)에 의해 정제시켰다. 용리 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3로 8로 조절하고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(1.5g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-6- 아이소프로필설파닐 -1H-인돌
DCE(50㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(816.67㎎, 3.76 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 AlCl3(543.70㎎, 4.08 m㏖, 222.83uL, 1.3 eq)를 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 6-아이소프로필설파닐-1H-인돌(0.6g, 3.14 m㏖, 1 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(60㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 1:0 내지 30:1)에 의해 정제시켜 잔사(800㎎)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켰다. 용리 용액의 pH를 포화 수성 NaHCO3 로 8로 조절하고, EtOAc(60㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(340㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1 -( 벤젠설포닐 )-3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-6-아이소프로필 설파닐-인돌
THF(5㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-아이소프로필설파닐-1H-인돌(0.32g, 860.66 u㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(51.64㎎, 1.29 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(228.02㎎, 1.29 m㏖, 165.23uL, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(50㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.49g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 4: 1 -( 벤젠설포닐 )-3-[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-6-아이소프로필설포닐-인돌
DCM(5㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-아이소프로필설파닐-인돌(0.44g, 859.43 u㏖, 1 eq)의 용액에 MCPBA(383.87㎎, 1.89 m㏖, 85% 순도, 2.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(30㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 용매(PE:EtOAc = 5:1, 5㎖)로 세척하고 여과시켜 표제의 화합물(0.3g)을 황색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 25㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6- 아이소프로필설포닐 -인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(2㎖) 중 1-(벤젠설포닐)-3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-아이소프로필설포닐-인돌(0.25g, 459.59 u㏖, 1 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(110.45㎎, 551.51 u㏖, 1.2 eq), DIEA(178.19㎎, 1.38 m㏖, 240.15uL, 3 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(50㎖)의 첨가에 의해 희석시키고, EtOAc(30㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.6g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 아이소프로필설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(6㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-아이소프로필설포닐-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 847.72 u㏖, 1 eq) 및 NaOH(H2O 중 5M, 1.70㎖, 10 eq)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O(200㎖)의 첨가에 의해 희석시키고, EtOAc(100㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(300㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 4 -(6- 아이소프로필설포닐 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-아민
tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-아이소프로필설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 528.52 u㏖, 1 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 10㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켜 케이크를 수집하였다. 케이크를 n-헥산(5㎖)로 세척하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(158.8㎎, 311.95 u㏖, 59.02% 수율, 99% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 119 5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소-1,4-티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민(화합물 357).
단계 1: 1H-인돌-6-설포닐 클로라이드
SO2를 THF(15㎖)에 -78℃에서 30분 동안 버블링시켜 SO2 용액(THF 중 3.1M)을 제공하였다. (THF, 50㎖) 중 6-브로모-1H인돌(5g, 25.50 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(1.02g, 25.50 m㏖, 60% 순도, 1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 t-BuLi(1.3M, 39.24㎖, 2 eq)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서, SO2(THF 중 3.1M, 15㎖)를 적가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 75㎖의 MBTE 및 2㎖의 AcOH(2.05g, 34.18 m㏖, 1.95㎖, 1.34 eq)를 첨가하였다. 이것을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 여과시켰다. 이어서 고체를 75㎖의 THF에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, NCS(3.41g, 25.50 m㏖, 1.0 eq)를 주의해서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(4g, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 직접 사용되었다.
단계 2: N,N - 다이메틸 -1H-인돌-6- 설폰아마이드
THF(20㎖) 중 1H-인돌-6-설포닐 클로라이드(4.4g, 20.40 m㏖, 1 eq)의 용액에 N-메틸메탄아민(2M, 20.40㎖, 2 eq)을 15℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(30㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼(PE:EtOAc = 5:1-4:1-3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 3 -(2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)- N,N - 다이메틸 -1H-인돌-6-설폰아마이드
DCE(20㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(1.93g, 8.92 m㏖, 2 eq) 및 AlCl3(1.25g, 9.36 m㏖, 511.69uL, 2.1 eq)의 용액을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기에 N,N-다이메틸-1H-인돌-6-설폰아마이드(1g, 4.46 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 얼음-물(150㎖)에 붓고 30분 동안 교반하고, 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 MeOH(30㎖)로 세척하고, 여과시키고, 필터 케이크를 수집하여 표제의 화합물(0.23g, 82% 순도, 배취 1)을 갈색 고체로서 제공하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(1g 조질물, 배취 2)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 다이메틸설파모일 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(2㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-N,N-다이메틸-1H-인돌-6-설폰아마이드(0.1g, 247.04 u㏖, 1eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(59.37㎎, 296.45 u㏖, 1.2 eq)의 용액에 DIEA(159.64㎎, 1.24 m㏖, 215.15uL, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1-4:1-3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 61.20 u㏖, 24.77% 수율, 87% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: N,N- 다이메틸 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-설폰아마이드
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(다이메틸설파모일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(40㎎, 70.35 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(20.85㎎, 38.61u㏖, 54.88% 수율, 95.27% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 120 1-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]에탄온(화합물 359).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(1- 에톡시비닐)인 돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.5g, 734.71 u㏖, 1 eq) 및 트라이부틸 (1-에톡시비닐) 스탄난(398.01㎎, 1.10 m㏖, 371.98uL, 1.5 eq)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(25.78㎎, 36.74 u㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 N2 하에 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MPLC(PE:EtOAc = 5:1-4:1-3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.3g)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 1 -[1-( 벤젠설포닐 )-3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]인돌-6-일] 에탄온
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(1-에톡시비닐)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 148.87 u㏖, 1 eq)의 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.07g, 조질물, HCl)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 1 -[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]에탄온
MeOH(3㎖) 중 1-[1-(벤젠설포닐)-3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]인돌-6-일] 에탄온(50㎎, 86.20 u㏖, 1 eq, HCl)의 용액에 NaOH(5M, 172.41uL, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.42㎎, 21.89 u㏖, 25.39% 수율, 94.4% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 121 5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소-1,4-티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2- 아민 (화합물 360).
단계 1: 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌
THF(300㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(10g, 45.46 m㏖, 1 eq)의 용액에 브로모(비닐)마그네슘(1M, 227.28㎖, 5 eq)을 -78℃에서 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl(aq., 500㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc(500㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2.8g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-1H-인돌
DCE(30㎖) 중 2,4,5-트라이클로로피리미딘(2.37g, 12.90 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 AlCl3(1.86g, 13.97 m㏖, 763.42uL, 1.3 eq)를 80℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌(2.3g, 10.75 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O 100㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 케이크를 EtOAc(100㎖x2)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(100㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 50/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2g, 조질물)을 갈색 고체로서 제공하였다(이 반응물을 정제를 위하여 50㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 3: 2 -[[6- 브로모 -3-(2,5- 다이클로로피리미딘 -4-일)-7- 플루오로 -인돌-1-일] 메톡시 ] 에틸-트라이메틸-실란
DMF(15㎖) 중 6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-1H-인돌(1.5g, 4.16 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(249.29㎎, 6.23 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl(831.30㎎, 4.99 m㏖, 882.49uL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 덩구 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 H2O 30㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2g, 조질물)을 적색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 브로모 -7- 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-클로로-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
NMP(10㎖) 중 2-[[6-브로모-3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-플루오로-인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(1.2g, 2.44 m㏖, 1 eq)의 용액에 DIPEA(947.11㎎, 7.33 m㏖, 1.28㎖, 3 eq) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(733.83㎎, 3.66 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 20:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.9g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[5- 클로로 -4-[6- 사이아노 -7- 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-브로모-7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-클로로-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 457.96 u㏖, 1 eq), Zn(CN)2(107.55㎎, 915.93 u㏖, 58.14uL, 2 eq), Pd2(dba)3(41.94㎎, 45.80 u㏖, 0.1 eq), XantPhos(79.50㎎, 137.39 u㏖, 0.3 eq) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(138.37㎎, 1.19 m㏖, 179.70uL, 2.6 eq)을 DMF(0.5㎖) 중 마이크로파 관에 장입하였다. 밀봉된 관을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 합한 혼합물을 H2O(20㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 20:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(640㎎, 조질물)을 백색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 220㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -7- 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1㎖) 및 H2O(0.2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-클로로-4-[6-사이아노-7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.54g, 898.22 u㏖, 1 eq)의 용액에 칼륨 트라이플루오로(비닐)보라누이드(601.58㎎, 4.49 m㏖, 5 eq), [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판(66.36㎎, 89.82 u㏖, 0.1 eq) 및 K3PO4(381.33㎎, 1.80 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O (10㎖)에 붓고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 100:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(200㎎, 조질의 생성물)을 황색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 100㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 7: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -7- 플루오로 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 337.39 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.1g, 10% 순도) 및 TEA(68.28㎎, 674.79 u㏖, 93.92uL, 2 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(0.15g, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 8: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 사이아노 -7- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-플루오로-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(150㎎, 252.19 u㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(659.38㎎, 2.52 m㏖, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 2:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 86.11 u㏖, 34.14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 9: 3 -[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-7- 플루오로 -1H-인돌-6-카보나이트릴
EtOAc(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-사이아노-7-플루오로-1H-인돌-3-일)-5-에틸-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.05g, 107.63 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 5.00㎖, 185.81 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.9㎎, FA)을 백색 고체로서 얻었다. (이 반응물을 정제를 위하여 20㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
실시예 122 5- 클로로 -4-[7-(1,1- 다이옥소-1,4-티아지난 -4-일)-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]피리미딘-2-아민(화합물 361).
단계 1: 3 -(2- 클로로 -5- 아이오도 -피리미딘-4-일)-1H-인돌-6- 카보나이트릴
DCE(30㎖) 중 2,4-다이클로로-5-아이오도-피리미딘(4.35g, 15.83 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 AlCl3(2.11g, 15.83 m㏖, 864.94uL, 1.5 eq)를 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 1H-인돌-6-카보나이트릴(1.5g, 10.55 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이것을 물 300㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 형성된 고체를 여과시키고 케이크를 수집하였다. 잔사를 MeOH(30㎖)로부터의 재결정에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.3g)을 황색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 1g 규모로 다른 반응물과 조합하였다).
단계 2: 3 -(2- 클로로 -5- 아이오도 -피리미딘-4-일)-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-카보나이트릴
DMF(6㎖) 중 3-(2-클로로-5-아이오도-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카보나이트릴(3g, 7.88 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(630.63㎎, 15.77 m㏖, 60% 순도, 2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(1.97g, 11.82 m㏖, 2.09㎖, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이것을 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 20:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.78g)을 황색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 200㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-아이오도-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-카복실레이트
NMP(5㎖) 중 3-(2-클로로-5-아이오도-피리미딘-4-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(580㎎, 1.14 m㏖, 1 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(341.09㎎, 1.70 m㏖, 1.5 eq), DIEA(733.70㎎, 5.68 m㏖, 988.81uL, 5 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 20㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(340㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[5- 아세틸설파닐 -4-[6- 사이아노 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-아이오도-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 1.04 m㏖, 1 eq), Pd2(dba)3(95.01㎎, 103.76 u㏖, 0.1 eq), XantPhos(120.07㎎, 207.52 u㏖, 0.2 eq), 칼륨 에탄티오에이트(711.00㎎, 6.23 m㏖, 6 eq) 및 DIEA(134.10㎎, 1.04 m㏖, 180.72uL, 1 eq)를 다이옥산(10㎖) 중 마이크로파 관에 장입시켰다. 밀봉된 관을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물 50㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 10:1 내지 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(400㎎, 552.30 u㏖, 53.23% 수율, 86% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-설파닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-아세틸설파닐-4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.25g, 401.38 u㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(5M, 160.55uL, 2eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(350㎎, 조질물)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-(다이플루오로메틸설파닐)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
MeCN(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-설파닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 516.52 u㏖, 1 eq)의 용액에 KOH(579.63mg, 10.33 m㏖, 20 eq) 및 1-[[브로모(다이플루오로)메틸]-에톡시-포스포릴]옥시에탄(137.91㎎, 516.52 u㏖, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 26% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 7: 3 -[5-( 다이플루오로메틸설파닐 )-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(다이플루오로메틸설파닐)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 158.52 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(77.74㎎, 792.62 u㏖, 42.25uL, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaOH로 pH를 9로 조절하고, DCM(10㎖x3)으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeCN(1㎖)으로 희석시키고, 이어서 K2CO3(43.82mg, 317.05 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 MeCN(10㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.9㎎, 8.39u㏖, 5.29% 수율, 96% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 123 3-[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-7-설폰산(화합물 362) 및 3-[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-7-설핀산(화합물 363).
단계 1: 7-브로모-3- (2- 클로로 -5- 아이오도 -피리미딘-4-일)-1H-인돌
DCE(40㎖) 중 2,4-다이클로로-5-아이오도-피리미딘(3.37g, 12.24 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 AlCl3(2.04g, 15.30 m㏖, 836.25uL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 7-브로모-1H-인돌(2g, 10.20 m㏖, 1 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(60㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 갈색 고체로서 제공하였다. 잔사를 MeOH(50㎖)로 세척하고 여과시켜 표제의 화합물(1.8g, 4.10 m㏖, 40.21% 수율, 99% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 2 -[[7- 브로모 -3-(2- 클로로 -5- 아이오도 -피리미딘-4-일)인돌-1-일]메톡시] 에틸-트라이메틸-실란
THF(20㎖) 중 7-브로모-3-(2-클로로-5-아이오도-피리미딘-4-일)-1H-인돌(1.77g, 4.07 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(244.44㎎, 6.11 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq) 0℃에서 0.5시간 동안 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2-(클로로메톡시) 에틸-트라이메틸-실란(1.02g, 6.11 m㏖, 1.08㎖, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(60㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 갈색 고체로서 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.65g)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[7- 브로모 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-아이오도-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
NMP(16㎖) 중 2-[[7-브로모-3-(2-클로로-5-아이오도-피리미딘-4-일)인돌-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(1.65g, 2.92 m㏖, 1 eq), tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(702.21㎎, 3.51 m㏖, 1.2 eq), DIEA(1.13g, 8.77 m㏖, 1.53㎖, 3 eq)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(150㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(60㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 갈색 고체로서 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.3g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[7- 브로모 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노 피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(20㎖) 및 H2O(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[7-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-아이오도-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 1.65 m㏖, 1 eq), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(253.68㎎, 1.65 m㏖, 279.39uL, 1 eq), Na2CO3(349.16㎎, 3.29 m㏖, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(120.52㎎, 164.71 u㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(600㎎)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸(3S)-3-[[4-[7-[3-(2-에틸헥속시)-3-옥소-프로필]설파닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[7-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.35g, 556.73 u㏖, 1 eq), 2-에틸펜틸 3-설파닐프로파노에이트(568.78㎎, 2.78 m㏖, 5 eq), Pd2(dba)3(50.98㎎, 55.67 u㏖, 0.1 eq), XantPhos(64.43㎎, 111.35 u㏖, 0.2 eq) 및 DIEA(143.90㎎, 1.11 m㏖, 193.94uL, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 32시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 반응 중지시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(10㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.14g, 146.19 u㏖, 26.26% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 20㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[7-[3-(2- 에틸헥속시 )-3-옥소-프로필] 설파닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[7-[3-(2-에틸헥속시)-3-옥소-프로필]설파닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-비닐-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.14g, 182.74 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(10%,습식, 300㎎), TEA(36.98㎎, 365.48 u㏖, 50.87uL, 2 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(0.11g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 3 -[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-에틸-피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-7-설핀산 및 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-에틸-피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-7-설폰산
THF(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-에틸-4-[7-[3-(2-에틸헥속시)-3-옥소-프로필]설파닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.11g, 143.20 u㏖, 1 eq)의 용액에 t-BuONa(28.09㎎, 286.41 u㏖, 98% 순도, 2 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용되었다.
단계 8: 3 -[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-7-설폰산(화합물 1) 및 3-[5-에틸-2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-1H-인돌-7-설핀산(화합물 2)
다이옥산(2㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-에틸-피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-7-설핀산; 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-에틸-피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-7-설폰산(100㎎, 158.26 u㏖, 1 eq) 및 H2SO4(155.22㎎, 1.58 m㏖, 84.36uL, 10 eq)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NaOH로 pH를 8로 조절하고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하고, 유기물을 합쳐서 염수(30㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물 1(4.45㎎, FA)을 황색 고체로서 그리고 표제의 화합물 2(2.35㎎, FA)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 124 N-[(3S)-1- 메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민(화합물 364).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-메틸설포닐-1H-인돌(300㎎, 798.40 u㏖, 1 eq), tert 부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(159.90㎎, 798.40 u㏖, 1 eq), DIPEA(515.94㎎, 3.99 m㏖, 695.33uL, 5 eq) 및 NMP(4㎖)의 용액을 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 부었다. EtOAc(30㎖x3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MPLC(SiO2, PE/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(160㎎, 247.60 u㏖, 31.01% 수율, 83.5% 순도)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4 -(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
HCl/EtOAc(15㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(160㎎, 296.53 u㏖, 1 eq)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 제공하였다. 이어서, 포화 Na2CO3 용액(40㎖)을 첨가하고, EtOAc(20㎖x2)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(120㎎, 177.49 u㏖, 59.86% 수율, 65% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 3: N-[(3S)-1- 메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
MeOH(4㎖) 중 4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(40㎎, 91.02 u㏖, 1 eq) 및 HCHO(7.39㎎, 91.02 u㏖, 6.78uL, 1 eq)의 혼합물에, NaBH3CN(8.58㎎, 136.53 u㏖, 1.5 eq) 및 HOAc(8.20㎎, 136.53 u㏖, 7.81uL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 교반하고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 산성 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.92㎎, 22.29 u㏖, 24.49% 수율, 100% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 125 4-[6-( 플루오로메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민(화합물 365).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 아세틸설파닐 -1-( 벤젠설포닐 )인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 367.36 u㏖, 1 eq), K+S(O)CH3(62.93㎎, 551.04 u㏖, 1.5 eq), Pd2(dba)3(33.64㎎, 36.74 u㏖, 0.1 eq), XantPhos(42.51㎎, 73.47 u㏖, 0.2 eq) 및 DIEA(94.95㎎, 734.72 u㏖, 127.97uL, 2 eq)를 다이옥산(10㎖) 중 마이크로파 관에 장입하였다. 밀봉된 관을 150℃에서 0.5시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고 EtOAc(50㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(100 mg 조질물)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6- 설파닐 -인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
LiOH.H2O(18.63㎎, 443.96 u㏖, 3 eq)를 MeOH(2㎖) 및 물(0.5㎖) 중 tert-부틸(3S)-3-[[4-[6-아세틸설파닐-1-(벤젠설포닐)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 147.99 u㏖, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켰다. 수성 잔사를 0.5M HCl로 pH = 6으로 중화시켰다. 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, 고체가 형성되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 케이크를 수집하여 표제의 화합물(40㎎, 27.77 u㏖, 18.77% 수율, 44% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-( 플루오로메틸설파닐 )인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(1.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-설파닐-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로 메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(40㎎, 63.12 u㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(13.09㎎, 94.68 u㏖, 1.5 eq) 및 플루오로(아이오도)메탄(12.11㎎, 75.75 u㏖, 1.02uL, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물(100㎎)을 제공하였다. 잔사(90㎎)를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 5/1 내지 1/1)에 의해 더욱 정제시켜 표제의 화합물(30 mg 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다. (주석: 5㎎ 규모의 다른 반응물과 조합 정제).
단계 4: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-( 플루오로메틸설포닐 )인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DCM(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(플루오로메틸설파닐)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(30㎎, 45.06 u㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(20.13㎎, 99.14 u㏖, 85% 순도, 2.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10㎖)와 Na2SO3(10㎖)의 혼합물 용액의 첨가에 의해 반응 중지시키고 EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(25㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 5: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-( 플루오로메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
다이옥산(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(플루오로메틸설포닐)인돌3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(25㎎, 35.83 u㏖, 1 eq)의 용액에 NaOH(5M, 71.66uL, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10㎎, 17.94 u㏖, 50.06% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 4 -[6-( 플루오로메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
HCl/EtOAc(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(플루오로메틸설포닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(10㎎, 17.94 u㏖, 1 eq)의 용액을 20℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 산성 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2㎎, 2.43 u㏖, 13.55% 수율, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 126 3- 메틸 -1-[[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]설포닐]피롤리딘-3-올(화합물 196).
단계 1: 1H -인돌-6- 설포닐 클로라이드
SO2를 THF(15㎖) 중에 -78℃에서 30분 동안 버블링시켜 사용을 위한 용액(3.1M, 19% 순도)을 제공하였다. THF(50㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(5g, 25.50 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(1.02g, 25.50 m㏖, 60% 순도, 1 eq)를 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 t-BuLi(1.3M, 39.24㎖, 2 eq)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SO2 용액(1.63g, 25.50 m㏖, 1 eq)을 적가하고, 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. (얻어진 고체에 75㎖의 MBTE 및 2㎖의 빙초산을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 여과시켰다). 고체를 이어서 75㎖의 THF에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, NCS(3.41g, 25.50 m㏖, 1 eq)를 주의해서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 신속하게 교반하였다. 반응이 정지되었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(3g)을 흑색 오일로서 제공하였다. 잔사는 직접 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 1 -(1H-인돌-6- 일설포닐 )-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
THF(25㎖) 중 1H-인돌-6-설포닐 클로라이드(3g, 13.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 3-메틸피롤리딘-3-올(2.30g, 16.69 m㏖, 1.2 eq, HCl) 및 TEA(4.22g, 41.73 m㏖, 5.81㎖, 3 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 300㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.2g, 3.68 m㏖, 26.46% 수율, 86% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 1 -[(3- 브로모 -1H-인돌-6-일) 설포닐 ]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
DCM(10㎖) 중 1-(1H-인돌-6-일설포닐)-3-메틸-피롤리딘-3-올(1.2g, 4.28 m㏖, 1 eq)의 용액에 NBS(761.86㎎, 4.28 m㏖, 1 eq)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 30㎖로 희석시키고, DCM(20㎖x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(800㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 1 -[3- 브로모 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-일] 설포닐 -3- 메틸 -피롤리딘-3-올
THF(5㎖) 중 1-[(3-브로모-1H-인돌-6-일)설포닐]-3-메틸-피롤리딘-3-올(1.1g, 3.06 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(183.70㎎, 4.59 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)를 0.5시간 동안 0℃에서 첨가하고, 이어서 이 용액에 0℃에서 SEM-Cl(765.76㎎, 4.59 m㏖, 812.90uL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 물 50㎖로 희석시키고, EtOAc(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH= 20:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(800㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 100㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 5: 3 - 메틸 -1-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-일]설포닐피롤리딘-3-올
다이옥산(10㎖) 중 1-[3-브로모-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-일]설포닐-3-메틸-피롤리딘-3-올(0.76g, 1.55 m㏖, 1 eq)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(591.40㎎, 2.33 m㏖, 1.5 eq), KOAc(304.75㎎, 3.11 m㏖, 2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(113.61㎎, 155.26 u㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(770㎎)을 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 6: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸-피롤리딘 -1-일)설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중 3-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-일]설포닐-피롤리딘-3-올(0.77g, 861.04 u㏖, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 (3S)-3-[[4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(327.88㎎, 861.04 u㏖, 1 eq), 다이tert-부틸(사이클로펜틸)포스판;다이클로로팔라듐;철(56.12㎎, 86.10 u㏖, 0.1 eq) 및 K3PO4(365.54㎎, 1.72 m㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 7: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3- 하이드록시 -3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일) 설포닐 -1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
THF(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.27g, 357.65 u㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1M, 2.15㎖, 6 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖x3)로 희석시키고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖x3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 Cleanert PWCX-SPE에 의해 2회 정제시켜 표제의 화합물(80㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 8: 3 - 메틸 -1-[[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]설포닐]피롤리딘-3-올
DCM(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일) 설포닐-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.07g, 112.06 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(5.39g, 47.27 m㏖, 3.50㎖, 421.84 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.01491g, 26.02 u㏖, 23.22% 수율, 97.9% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 127 7- 메틸설포닐 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜]아미 노]-5-프로필-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보나이트릴 (화합물 367).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[5-알릴-4-[6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
THF(3㎖) 및 H2O(0.6㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-클로로-4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 453.66 u㏖, 1.00 eq)의 용액에 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(381.17㎎, 2.27 m㏖, 5 eq), K3PO4(192.60㎎, 907.32 u㏖, 2.00 eq) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판(33.51㎎, 45.37 u㏖, 0.1 eq)을 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H2O 30㎖로 희석시키고, EtOAc(30㎖x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-프로필-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
MeOH(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[5-알릴-4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.15g, 224.92 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.1g, 10%) 및 TEA(45.52㎎, 449.84 u㏖, 62.61uL, 2 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 표제의 화합물(0.1g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 7 - 메틸설포닐 -3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-프로필-피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(0.5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-사이아노-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-프로필-피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.08g, 119.60 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(119.69㎎, 1.20 m㏖, 65.05uL, 98% 순도, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(24.7㎎, 50.34 u㏖, 96.8% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 128 3-[2-[[(3S, 5S)-5- 플루오로 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보나이트릴 (화합물 368).
단계 1: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1H-인돌-6- 카보나이트릴
DCE(250㎖)중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(30.53g, 140.69 m㏖, 2 eq)의 용액에 AlCl3(19.70g, 147.72 m㏖, 8.07㎖, 2.1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1H-인돌-6-카보나이트릴(10g, 70.34 m㏖, 1 eq)을 첨가하고, 얻어진 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 MeOH(100㎖)에 용해시키고, 얼음-물(1000㎖)에 붓고 5분 동안 교반하였다. 고체가 형성되었고, 이것을 여과시켜 케이크를 수집하였다. 케이크를 MeOH(500㎖)로 세척하고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10g, 26.34 m㏖, 37.45% 수율, 85% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 )인돌-6-카보나이트릴
THF(20㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(1g, 3.10 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(185.93㎎, 4.65 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, SEMCl(775.03㎎, 4.65 m㏖, 822.75uL, 1.5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 얼음-물(50㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(50㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1-10:1-8:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.7g, 1.53 m㏖, 49.37% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 알릴 (3S, 5R)-3-[[4-[6- 사이아노 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸)인 돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5- 하이드록시-피 페리딘-1-카복실레이트
NMP(5㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(0.2 g,441.57 u㏖, 1 eq) 및 알릴 (3S,5R)-3-아미노-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 636.42 u㏖, 1.44 eq, TFA)의 용액에 DIEA(285.34㎎, 2.21 m㏖, 384.56uL, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(20㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(30㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖x2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 5:1-3:1-1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.15g, 243.23 u㏖, 55.08% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 알릴(3S,5S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
DCM(3㎖) 중 알릴 (3S, 5R)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(1,1-다이플루오로에틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(80㎎, 130.56 u㏖, 1 eq)의 용액에 DAST(31.57㎎, 195.84 u㏖, 25.87uL, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 얼음-물(5㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(10㎖x3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1-5:1-3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(30㎎, 37.82 u㏖, 28.97% 수율, 78% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 3 -[2-[[(3S, 5S)-5- 플루오로 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴
THF(5㎖) 중 알릴 (3S, 5S)-3-[[4-[6-사이아노-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-5-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(55㎎, 88.90 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd(PPh3)4(10.27㎎, 8.89 u㏖, 0.1 eq) 및 다이메돈(DIMEDONE)(37.38㎎, 266.69 u㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 HCl(10㎖, 1M)에 부었다. 수성상을 EtOAc(15㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3(10㎖)로 세척하였다. 이어서, 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(50㎎, 조질물)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: 3 -[2-[[(3S, 5S)-5- 플루오로 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(5㎖) 중 3-[2-[[(3S, 5S)-5-플루오로-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(50㎎, 93.52 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(183.45㎎, 1.87 m㏖, 99.70uL, 20 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 따라버렸다. 수성상을 포화 NaOH로 pH를 9로 조절하고, EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.8㎎, 14.65 u㏖, 97% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 129 N-[(3S)-1-에틸-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 369).
단계 1: N-[(3S)-1-에틸-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
EtOH(15㎖) 중 N-[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜]-4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(40㎎, 71.73 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(15㎎, 10% 순도) 및 HOAc(8.62㎎, 143.46 u㏖, 8.21uL, 2 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 산성 분취-HPLC 정제(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.88㎎, 18.85 u㏖, 26.28% 수율, 92.18% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 130 3-[2-[[(3S, 5R)-5- 하이드록시 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 370).
단계 1: tert -부틸 N-[(5R)-1- 벤질 -5- 하이드록시 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
THF(5㎖) 중 tert-부틸 N-[(5R)-1-벤질-5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-3-피페리딜]카바메이트(0.5g, 1.19 m㏖, 1 eq)의 용액에 TBAF(1M, 1.43㎖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EtOAc = 10/1-2/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.3g, 979.12 u㏖, 82.38% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 4 -[3-(2,5- 다이클로로피리미딘- 4-일)-1H-인돌-7-일] 티오몰폴린
EtOAc(1㎖) 중 tert-부틸 N-[(5R)-1-벤질-5-하이드록시-3-피페리딜] 카바메이트(0.3g, 979.11 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 5㎖, 20.43 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.25g, 조질물, HCl)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 3 -[2-[[(3S, 5R)-1- 벤질 -5- 하이드록시 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
NMP(0.5㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(73.11㎎, 226.58 u㏖, 1.1 eq)의 용액에 DIPEA(53.24㎎, 411.96 u㏖, 71.75uL, 2 eq) 및 (3R, 5S)-5-아미노-1-벤질-피페리딘-3-올(0.05g, 205.98 u㏖, 1 eq, HCl)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 10㎖에 붓는 한편, 갈색 고체가 형성되었다. 이 고체를 여과시키고, H2O(1㎖x2)로 세척하였다. 고체를 EtOAc(10㎖)에 용해시키고, 염수(10㎖x2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE /EtOAc = 5/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.05g, 69.04 u㏖, 33.52% 수율, 68% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 3 -[2-[[(3S, 5R)-5- 하이드록시 -3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴
MeOH(5㎖) 중 3-[2-[[(3S, 5R)-1-벤질-5-하이드록시-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴(50.00㎎, 101.52 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.05g, 10% 순도) 및 TEA(20.55㎎, 203.05 u㏖, 28.26uL, 2 eq)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi) 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1.6㎎, 3.57 u㏖, 3.52% 수율, 97.9% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 131 4-[6-( 다이플루오로메틸설파닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 374).
단계 1: 4 -[6-( 다이플루오로메틸설파닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
HCl/MeOH(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(다이플루오로메틸설파닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(15㎎, 27.60 u㏖, 1 eq)의 용액에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 진공 중 농축시켰다.
잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.6㎎, 11.39 u㏖, 41.27% 수율, 99.55% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 132 4-[6-( 다이플루오로메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(화합물 375).
단계 1: (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6- 설파닐 -인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1- 카복실레이트
MeOH(10㎖)/H2O(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-아세틸설파닐-1-(벤젠설포닐)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 443.96 u㏖, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O(55.89㎎, 1.33 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔사를 HCl(2M)로 pH를 3으로 조절하고, 여과시키고, 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 DCM(50㎖)에 용해시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 표제의 화합물(0.2g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: (3S)-3-[[4-[6-( 다이플루오로메틸설파닐 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
H2O(5㎖)/MeCN(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-설파닐-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 315.60 u㏖, 1 eq) 및 1-[[브로모(다이플루오로)메틸]-에톡시-포스포릴]옥시에탄(421.34㎎, 1.58 m㏖, 5 eq)의 용액에 KOH(354.17㎎, 6.31 m㏖, 20 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 MeOH를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1-5:1-3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.08g, 117.74 u㏖, 37.31% 수율, 80% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert -부틸 3-[2-[[(3S)-1- tert - 부톡시카보닐 -3- 피페리딜]아미 노]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-4-일]-6-( 다이플루오로메틸설파닐)인 돌-1- 카복실레이트
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(다이플루오로메틸설파닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.08g, 147.18 u㏖, 1 eq)의 용액에 DMAP(17.98㎎, 147.18 u㏖, 1eq), TEA(14.89㎎, 147.18 u㏖, 20.49uL, 1 eq) 및 Boc2O(35.33㎎, 161.90 u㏖, 37.19uL, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 물(10㎖)에 부었다. 수성상을 DCM(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.05g, 69.91 u㏖, 47.50% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-(다이플루오로메틸설포닐)인돌-1-카복실레이트
DCM(5㎖) 중 tert-부틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-(다이플루오로메틸설파닐)인돌-1-카복실레이트(45㎎, 69.91 u㏖, 1 eq)의 용액에 m-CPBA(31.23㎎, 153.81 u㏖, 85% 순도, 2.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 포화 NaHCO3(5㎖)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(10㎖x3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 PE:EtOAc = 10:1-5:1-3:1에 의해 정제시켜 표제의 화합물(15㎎, 19.98 u㏖, 28.58% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 4 -[6-( 다이플루오로메틸설포닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
HCl/MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 6-(다이플루오로메틸설포닐)-3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]인돌-1-카복실레이트(15㎎, 26.06 u㏖, 1 eq)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.3㎎, 8.20u㏖, 31.47% 수율, 99.46% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 133 N-[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 376).
단계 1: 메틸 (2S)-5- 옥소피롤리딘 -2- 카복실레이트
MeOH(500㎖) 중 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(117g, 906.18 m㏖, 1 eq)의 용액에 SOCl2(215.62g, 1.81㏖, 131.47㎖, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(1000㎖) 및 TEA(150㎖)로 희석시켰다. 고체가 형성되었고, 이것을 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 표제의 화합물(147g, 조질물)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 2: (S)-1- tert -부틸 2- 메틸 5- 옥소피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트
EtOAc(500㎖) 중 메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(147g, 1.03㏖, 1 eq), DMAP(15.06g, 123.24 m㏖, 0.12 eq) 및 TEA(259.80g, 2.57㏖, 357.35㎖, 2.5 eq)의 용액에 tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(291.37g, 1.34㏖, 306.71㎖, 1.3 eq)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 HCl(0.5M, 1000㎖), 포화 NaHCO3(1000㎖), 염수(1500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MTBE(250㎖)로부터의 재결정에 의해 정제시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(얻어진 2개 배취; 배취 1: 108g, 100% HPLC 순도; 배취 2: 53g, 90% 1H NMR 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: (S)-1- tert -부틸 2- 메틸 4,4- 다이메틸 -5- 옥소피롤리딘 -1,2- 다이카복실레이트
THF(500㎖) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(20g, 82.22 m㏖, 1 eq)의 용액에 LiHMDS(1M, 172.66㎖, 2.1 eq)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 CH3I(35.01g, 246.65 m㏖, 15.36㎖, 3 eq)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(1000㎖)로 희석시키고, EtOAc(300㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 MPLC(SiO2, PE:EtOAc = 4:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(8g, 25.95 m㏖, 31.56% 수율, 88% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 N-[(1S)-4- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-3,3- 다이메틸 -부틸]카바메이트
THF(35㎖) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4, 4-다이메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(4.3g, 15.85 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaBH4(1.80g, 47.55 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 N2 하에 나누어서 첨가하였다. 첨가 후에, EtOH(8.25g, 179.09 m㏖, 10.47㎖, 11.3 eq)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(250㎖)에 붓고 EtOAc(100㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(3.67g, 조질물)을 무색 오일로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 5: [(2S)-2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-4,4- 다이메틸 -5- 메틸설포닐옥시 - 펜틸]메 탄설포네이트
EtOAc(25㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-4-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3,3-다이메틸-부틸]카바메이트(3.67g, 14.84 m㏖, 1 eq) 및 TEA(6.01g, 59.35 m㏖, 8.26㎖, 4 eq)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(5.10g, 44.52 m㏖, 3.45㎖, 3 eq)를 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(200㎖)에 부었다. EtOAc(50㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(6.06g 조질물)을 무색 오일로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 6: tert -부틸 N-[(3S)-1- 벤질 -5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
플라스크에 [(2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4,4-다이메틸-5-메틸설포닐옥시-펜틸]메탄설포네이트 (6.06g, 15.02 m㏖, 1 eq), 페닐메탄아민(5.15g, 48.06 m㏖, 5.24㎖, 3.2 eq) 및 DME(50㎖)를 장입하였다. 이 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(40㎖)에 부었다. DCM(40㎖ x 3)을 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MPLC(SiO2, PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 2회 정제시켜 표제의 화합물(580㎎, 1.49 m㏖, 9.91% 수율, 81.7% 순도)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 7: (3S)-1- 벤질-5,5-다이메틸 -피페리딘-3- 아민
플라스크에 HCl/EtOAc(15㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜] 카바메이트(300㎎, 942.05 u㏖, 1 eq)를 장입하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일부 백색 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 여과시키고, 케이크를 EtOAc(5㎖)로 세척하였다. 케이크를 수집하고 진공 상에서 건조시켜 표제의 화합물(220㎎, 738.23 u㏖, 78.36% 수율, 85.5% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것은 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 8: 6 - 메틸설포닐 -1H-인돌
DMSO(10㎖) 중 6-브로모-1H-인돌(5g, 25.50 m㏖, 1 eq), 나트륨 메탄설피네이트(3.38g, 33.16 m㏖, 1.3 eq), CuI(97.15㎎, 510.09 u㏖, 0.02 eq) 및 L-프롤린(117.45㎎, 1.02 m㏖, 0.04 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(300㎖)에 붓고, 이어서 EtOAc(150㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MPLC(SiO2, PE:EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(4.17g, 61% 순도)을 암황색 고체로서 제공하였다(다른 2g 규모 반응물과 조합 정제).
단계 9: 3 -[2- 클로로 -5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-6- 메틸설포닐 -1H-인돌
DCE(20㎖) 중 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(5.00g, 23.05 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 AlCl3(3.28g, 24.59 m㏖, 1.34㎖, 1.6 eq)를 첨가하였다. 첨가 후에, 이 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 6-메틸설포닐-1H-인돌(3g, 15.37 m㏖, 1 eq)을 90℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200㎖)에 부었다. 이어서, EtOAc(200㎖ x 3)를 첨가하고 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 산성 분취-HPLC(TFA 조건)에 의해 정제시켰다. 분리된 용액을 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH=8로 조절하였다. EtOAc(150㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(1.8g, 4.44 m㏖, 28.90% 수율, 92.7% 순도)을 암황색 고체로서 제공하였다.
단계 10: N-[(3S)-1- 벤질 -5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
플라스크에 NMP(3㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-메틸설포닐-1H-인돌(200㎎, 532.26 u㏖, 1 eq), (3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-피페리딘-3-아민(116.21㎎, 456.10 u㏖, 8.57e-1 eq, HCl) 및 DIPEA(412.75㎎, 3.19 m㏖, 556.27uL, 6 eq)를 장입하였다. 이 반응 혼합물을 140℃로 30분 동안 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 H2O(40㎖)에 부었다. EtOAc(25㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MPLC(SiO2, PE:EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(2개 배취; 배취 1: 80㎎, 74.4% 순도; 배취 2: 20㎎ 조질물, 85% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(다른 20㎎ 규모 반응물과 조합 정제).
단계 11: tert -부틸 (5S)-3,3- 다이메틸 -5-[[4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
THF(20㎖) 중 N-[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜]-4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(55㎎, 98.63 u㏖, 1 eq) 및 Boc2O(43.05㎎, 197.26 u㏖, 45.32uL, 2 eq)의 용액에 Pd/C(15㎎, 10% 순도)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(50 psi) 하에 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 케이크를 THF(20㎖)로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 표제의 화합물(60㎎, 70% 순도)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(다른 10㎎ 규모 반응물과 조합 정제). 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 12: N-[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-아민
DCM(4㎖) 중 tert-부틸 (5S)-3,3-다이메틸-5-[[4-(6-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(60㎎, 105.70 u㏖, 1 eq)의 용액에 TFA(2㎖)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 중성 분취-HPLC 정제에 의해 정제시켜 표제의 화합물(21.5㎎, 45.33 u㏖, 42.88% 수율, 98.57% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 134 4-[6-( 다이플루오로메틸설피닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3-피페리딜]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 380).
단계 1: 4 -[6-( 다이플루오로메틸설피닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5-( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
TFA(0.5㎖) 및 DCM(1㎖) 중 tert-부틸 3-[2-[[(3S)-1-tert-부톡시카보닐-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-(다이플루오로메틸설피닐)인돌-1-카복실레이트(15㎎, 22.74 u㏖, 1 eq)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(3.5㎎, 6.84 u㏖, 30.07% 수율, 98.75% 순도, FA)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 135 N-[(3S)-1- 사이클로프로필 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2- 아민 (화합물 381).
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-( 벤질옥시카보닐아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트
DCM(10㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1g, 4.99 m㏖, 1 eq), TEA(1.52g, 14.98 m㏖, 2.08㎖, 3 eq)의 용액에 벤질 카보노클로리데이트(1.28g, 7.49 m㏖, 1.06㎖, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(100㎖)의 첨가에 의해 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(1g, 2.09 m㏖, 41.92% 수율, 70% 순도)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 벤질 N-[(3S)-3- 피페리딜 ] 카바메이트
tert-부틸 (3S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1g, 2.99 m㏖, 1 eq) 및 HCl/EtOAc(4M, 10㎖)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 생성물(0.85g, 조질물, HCl)을 제공하였다. 생성물(500㎎, 1.85 m㏖, 1 eq, HCl)을 포화 Na2CO3 용액(100㎖)에 용해시키고, EtOAc(50㎖ x 3) 를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물(400㎎, 1.71 m㏖, 92.45% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 3: 벤질 N-[(3S)-1- 사이클로프로필 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
THF(8㎖) 및 MeOH(8㎖) 중 벤질 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(300㎎, 1.28 m㏖, 1 eq) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)-트라이메틸-실란(446.39㎎, 2.56 m㏖, 514.87uL, 2 eq)의 혼합물에 HOAc(384.47㎎, 6.40 m㏖, 366.16uL, 5 eq), NaBH3CN(120.70㎎, 1.92 m㏖, 1.5 eq) 및 4A MS(0.5g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 부었다. EtOAc(30㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 MPLC(SiO2, PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(300㎎, 702.77 u㏖, 54.88% 수율, 64.27% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert -부틸 N-[(3S)-1- 사이클로프로필 -3- 피페리딜 ] 카바메이트
THF(15㎖) 중 벤질 N-[(3S)-1-사이클로프로필-3-피페리딜]카바메이트(180㎎, 656.08 u㏖, 1 eq) 및 Boc2O(286.37㎎, 1.31 m㏖, 301.45uL, 2 eq)의 용액에 Pd/C(40㎎, 10% 순도)를 N2 하에 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(30 psi) 하에 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 케이크를 THF(10㎖) 및 MeOH(10㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 증발시켜 표제의 화합물(400 mg 조질물)을 적황색 고체로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. (다른 30㎎ 규모 반응물과 조합 정제).
단계 5: (3S)-1- 사이클로프로필피페리딘 -3- 아민
플라스크에 DCM(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-사이클로프로필-3-피페리딜]카바메이트(200㎎, 249.65 u㏖, 1 eq)를 장입하였다. 이어서, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시켜 표제의 화합물(240 mg 조질물, TFA)을 적색 오일로서 제공하였다. 이것은 어떠한 추가의 정제도 없이 다음 단계에서 직접 사용될 것이다.
단계 6: N-[(3S)-1- 사이클로프로필 -3- 피페리딜 ]-4-(6- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
플라스크에 EtOH(2㎖) 및 DMF(2㎖) 중 3-[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-6-메틸설포닐-1H-인돌(50㎎, 133.07 u㏖, 1 eq), (3S)-1-사이클로프로필피페리딘-3-아민(120㎎, 471.98 u㏖, 3.55 eq, TFA) 및 DIPEA(137.58㎎, 1.06 m㏖, 185.42uL, 8 eq)를 주입하였다. 이 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 H2O(20㎖)에 부었다. EtOAc(43㎖ x 3)를 사용해서 생성물을 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 산성 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(10.35㎎, 19.95 u㏖, 7.50% 수율, 99.46% 순도, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 136 3-[5- 클로로 -2-[[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴(화합물 382).
단계 1: 3 -[2-[[(3S)-1- 벤질 -5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]아미노]-5- 클로로 -피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴
DMF(2㎖) 및 EtOH(2㎖) 중 3-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시 메틸)인돌-6-카보나이트릴(244.05㎎, 490.58 u㏖, 1 eq)의 용액에 DIPEA(380.43㎎, 2.94 m㏖, 512.71uL, 6 eq) 및 (3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-피페리딘-3-아민(0.15g, 588.70 u㏖, 1.2 eq, HCl)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 N2 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖로 희석시키고, EtOAc(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.1g, 104.51 u㏖, 21.30% 수율, 71% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3 -[2-[[(3S)-1- 벤질 -5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]아미노]-5- 클로로 -피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴
다이옥산(3㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜]아미노]-5-클로로-피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌-6-카보나이트릴(0.08g, 117.76 u㏖, 1 eq)의 용액에 H2SO4(117.85㎎, 1.18 m㏖, 64.05uL, 98% 순도, 10 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 Na2CO3의 포화 수성액으로 희석시켜 pH를 8로 조절하고 EtOAc(10㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖ x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(60㎎)을 황색 오일로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 5㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 3: tert -부틸(5S)-5-[[5- 클로로 -4-(6- 사이아노 -7- 메틸설포닐 -1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]-3,3-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(1㎖) 중 3-[2-[[(3S)-1-벤질-5,5-다이메틸-3-피페리딜]아미노]-5-클로로-피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴(0.03g, 54.64 u㏖, 1 eq)의 용액에 Pd/C(0.03g, 10% 순도) 및 Boc2O(11.92㎎, 54.64 u㏖, 12.55uL, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 H2(15 Psi) 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(50㎎)을 황색 오일로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 10㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
단계 4: 3 -[5- 클로로 -2-[[(3S)-5,5- 다이메틸 -3- 피페리딜 ]아미노]피리미딘-4-일]-7-메틸설포닐-1H-인돌-6-카보나이트릴
EtOAc(2㎖) 중 tert-부틸 (5S)-5-[[5-클로로-4-(6-사이아노-7-메틸설포닐-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노]-3,3-다이메틸피페리딘-1-카복실레이트(0.04g, 71.55 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/EtOAc(4M, 2㎖, 111.82 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.90㎎, 13.31 u㏖, 18.61% 수율, 95.58% 순도, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다. (이 반응물을 정제를 위하여 10㎎ 규모의 다른 반응물과 조합하였다).
실시예 137 3-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피리딘-2-올(화합물 310)
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
DME 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(5.00g, 7.35 m㏖, 1 eq)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.73g, 14.7 m㏖, 2 eq), KOAc(2.16g, 22.0 m㏖, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(806㎎, 1.10 m㏖, 0.15 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고,N2로 3회 퍼지시키고, 이어서 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 완성된 반응을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 물 100㎖에 붓고, 이어서 EtOAc(3X50㎖)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다.
잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트= 10/1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(6.03g, 조질물)을 황색 검으로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(2- 하이드록시 -3- 피리딜 )인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(2.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중 4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민(0.3g, 551 u㏖, 1 eq), 3-브로모피리딘-2-올(105㎎, 606 u㏖, 1.1 eq),Pd(PPh3)4(63.6㎎, 55.1 u㏖, 0.1 eq) Na2CO3(116㎎, 1.10 m㏖, 2 eq)를 80℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EA/MeOH= 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.3g, 431 u㏖, 78.3% 수율)을 제공하였으며 이것은 황색 고체로서 얻어졌다.
단계 3: tert -부틸-(3S)-3-[[4-[6-(2- 하이드록시 -3- 피리딜 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(2-하이드록시-3-피리딜)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 481 u㏖, 1 eq)의 혼합물에 K2CO3(119㎎, 863 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. LC-MS 및 TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이 혼합물을 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켰다. 표제의 화합물(0.15g, 270 u㏖, 62.6% 수율)은 황색 고체로서 얻어졌다.
단계 4: 3 -[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]피리딘-2-올(화합물 310)
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(2-하이드록시-3-피리딜)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 180 u㏖, 1 eq)를 DCM(1㎖)에 용해시켰다. 이어서, HCl/EtOAc(4M, 90.6uL, 10 eq)를 첨가하고 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(0.03g, 59.8 u㏖, 33.2% 수율, 98% 순도, HCl)을 황색 고체로서 추가의 정제 없이 제공하였다.
실시예 138 4- 메틸 -2-옥소-5-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피리딘-3-카보나이트릴(화합물 311)
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(5-사이아노-4-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 274 u㏖, 1 eq), 5-브로모-4-메틸-2-옥소-3,4-다이하이드로-1H-피리딘-3-카보나이트릴(70.9㎎, 329 u㏖, 1.2 eq), Na2CO3(58.2㎎, 549 u㏖, 2 eq), Pd(PPh3)4(158㎎, 137 u㏖, 0.5 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트/메탄올= 30/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.17g, 231 u㏖, 84.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(5- 사이아노 -4- 메틸 -6-옥소-1H-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(5-사이아노-4-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 136.28 u㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(37.6㎎, 272 u㏖, 2 eq) 및 H2O(1㎖), DCE(1㎖)룰 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였으며, LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(HCl 조건)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.06g, 101 u㏖, 74.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4-메틸-2-옥소-5-[3-[2-[[(3S)-3-피페리딜]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피리딘-3-카보나이트릴(화합물 311)
DCM(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(5-사이아노-4-메틸-6-옥소-1H-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.05g, 84.2 u㏖, 1 eq)의 용액에 다이옥산/HCl(2㎖)을 0℃에서 첨가하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타낼 때까지, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(35㎎, 66.0 u㏖, 78.4% 수율, HCl)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 139 5-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피리미딘-2,4-다이온(화합물 333)
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-5-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(8㎖) 및 H2O(1.6㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 293 u㏖, 1 eq)의 용액에 NaHCO3(49.3㎎, 587 u㏖, 22.8uL, 2 eq) 및 (2,4-다이옥소-1H-피리미딘-5-일)보론산(55㎎, 352 u㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2(215㎎, 293 u㏖, 1 eq)를 이 반응 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이 혼합물을 DCM(30㎖) 및 물(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10: 1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(150㎎, 210 u㏖, 71.7% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-(2,4- 다이옥소 -1H-피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(3㎖), DCE(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-5-일)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(140㎎, 196 u㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(54.3㎎, 393 u㏖, 2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 이 혼합물을 EtOAc(30㎖) 및 물(20㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(40㎎, 69.9 u㏖, 35.5% 수율)을 제공하였으며, 이것을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 5 -[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]-1H-피리미딘-2,4-다이온(화합물 333)
DCM(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(2,4-다이옥소-1H-피리미딘-5-일)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(40㎎, 69.99 u㏖, 1 eq)의 용액에 HCl/다이옥산(4M, 17.50uL, 1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완결을 나타내었다. 고체를 여과시키고, 필터 케이트를 DCM(5㎖)으로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물(33.5mg, 65.9 u㏖, 94.2% 수율, HCl)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 140 tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(화합물 340)
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-[3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(5㎖) 및 H2O(1㎖) 중 [3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]보론산(115㎎, 529 u㏖, 1.2 eq), tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 440 u㏖, 1 eq), Pd2(dba)3(40.3㎎, 44.0 u㏖, 0.1 eq), X-PHOS(21.7㎎, 44.0 u㏖, 0.1 eq), Na2CO3(93.4㎎, 881 u㏖, 2 eq)를 80℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 완성된 반응을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(EtOAc/MeOH= 10/1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.3g, 387 u㏖, 87.8% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[6-[3-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(5㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-[3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.3g, 387 u㏖, 1 eq), K2CO3(107㎎, 774 u㏖, 2 eq)의 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC는 완성된 반응을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, 분취용 TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.07g, 110 u㏖, 28.4% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: [3-[3-[2-[[(3S)-3- 피페리딜 ]아미노]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-일]페닐]-피롤리딘-1-일-메탄온
tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-[3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐]-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.1g, 157 u㏖, 1 eq)를 DCM(1㎖)에 용해시켰다. HCl/EtOAc(4M, 393uL, 10 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. TLC는 완성된 반응을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시켜 표제의 화합물(0.07g, 126 u㏖, 80.3% 수율, 96.7% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 141 4-[6-(3- 페녹시페닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5 ( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민 (화합물 341)
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-[[4-[1-( 벤젠설포닐 )-6-(3- 페녹시페닐 )인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
다이옥산(10㎖) 및 H2O(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-브로모-인돌-3-일]-5 (트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.2g, 293 u㏖, 1 eq), (3-페녹시페닐)보론산(75.4㎎, 352 u㏖, 81.9uL, 1.2 eq), Na2CO3(62.30㎎, 587 u㏖, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(107㎎, 146 u㏖, 0.5 eq)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 30:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.17g, 220 u㏖, 75.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (3S)-3-[[4-[6-(3- 페녹시페닐 )-1H-인돌-3-일]-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(3㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[1-(벤젠설포닐)-6-(3-페녹시페닐)인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.16g, 207 u㏖, 1 eq)의 용액에 K2CO3(57.4㎎, 415 u㏖, 2 eq) 및 H2O(1㎖), DCE(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 TLC(SiO2, 에틸 아세테이트: 메탄올= 30:1)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.12g, 190 u㏖, 91.6% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 4 -[6-(3- 페녹시페닐 )-1H-인돌-3-일]-N-[(3S)-3- 피페리딜 ]-5 ( 트라이플루오로메틸)피 리미딘-2- 아민
DCM(2㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[4-[6-(3-페녹시페닐)-1H-인돌-3-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카복실레이트(0.12g, 190 u㏖, 1 eq)의 용액에 다이옥산/HCl(4M, 2㎖, 41.9 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.070g, 132 u㏖, 69.3%)을 제공하였다.
실시예 142 CDK 키나제 활성도의 저해. 본 발명의 화합물은 Caliper/LabChip EZ 판독기(Perkin Elmer, 매사추세츠주 월섬 소재)로 개발된 각 CDK에 대해서 키나제 검정을 이용해서 Biortus Biosciences(중화인민공화국의 중쑤성 장인시에 소재)에서 CDK7, CDK9, CDK12, 및 CDK2 활성도의 저해에 대해서 검정되었다. 이들 검정은, 이하의 완충액: 2-(N-몰폴리노)에탄설포네이트 (MES buffer, 20 mM), pH 6.75, 0.01% (v/v) Tween 20 세정제, 0.05 mg/㎖ 소혈청알부민(BSA) 중에서 이하의 성분: 시험 화합물(일련의 3-배 연속 희석액 중에서 10μM에서부터 0.508nM까지의 가변 농도), 활성 CDK 키나제 단백질(각 CDK에 대해서 이하에 나열된 표시된 사이클린과 함께), ATP(2mM), 및 기질 펩타이드(이하에 나열됨)로 27℃에서의 항온처리 기간에 따라서 총 펩타이드의 분획으로서 생성된 인산화 펩타이드 기질의 양을 측정한다.
구체적으로, CDK7 저해 검정은 위에서 나열된 완충 조성물 중 6mM MgCl2와 CDK7/사이클린 H/MAT1 복합체(6nM) 및 "5-FAM-CDK7tide" 펩타이드 기질(2μM, 이하의 서열을 갖는 합성된 형광체-표지된 펩타이드: 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK, 여기서 "5-FAM"은 위에서 나열된 완충액 조성물 중 5-카복시플루오레세인을 사용하였다. 또한, CDK9 저해 검정은 위에서 나열된 완충제 조성물 중의 10mM MgCl2와 CDK9/사이클린 T1 복합체(8nM) 및 "5-FAM-CDK9tide" 펩타이드 기질(2μM, 이하의 서열을 가진 합성된 형광단-표지된 펩타이드: 5-FAM-GSRTPMY-NH2, 여기서, 5-FAM은 위에서 정의되어 있고 NH2는 C-말단 아마이드를 의미함)을 사용하였다. CDK12 저해 검정은 상기 완충제 조성물 중 2mM MgCl2와, 위에서 정의된 바와 같은 CDK12(aa686-1082)/사이클린 K 복합체(50nM) 및 "5-FAM-CDK9tide"(2μM)를 사용하였다. 부가적으로, CDK2 저해 검정은 위에서 나열된 완충 조성물 중 2mM MgCl2와 위에서 정의된 바와 같은 CDK2/사이클린 E1 복합체(0.5nM) 및 "5-FAM-CDK7tide"(2μM)를 사용하였다.
각 CDK 저해 검정에 대해서 27℃에서의 항온처리 기간은 각 검정에서 생성된 인산화 펩타이드 생성물의 분획이, 총 펩타이드 농도에 비해서, 미저해 키나제에 대해서 대략 20%(±5%)(CDK7에 대해서 35분, CDK2에 대해서 35분, CDK12에 대해서 3시간, CDK9에 대해서 15분)가 되도록 선택되었다. 화합물 적정이 시험되고 펩타이드 생성물 형성의 저해를 초래하는 경우에, 이들 데이터는 최상의 적합한 IC50 값을 내도록 적합화되었다. 이들 검정의 결과는 이하의 표 1에 제시되며, 여기서 "A"는 20nM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "B"는 20nM 내지 200nM 미만의 계산된 IC50을 나타내며; "C"는 200nM 내지 5μM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "D"는 5μM 초과의 계산된 IC50을 나타내며, "NT"는 특정 화합물이 특정된 검정에서 시험되지 않았음을 나타낸다.
실시예 143 세포 증식의 저해 .
A673 세포 . A673 세포는 인간 근육 유잉 육종으로부터 유래된 세포주이다. 대표적인 본 발명의 화합물은 A673 세포의 증식을 저해하는 그의 능력에 대해서 상이한 농도(4μM 내지 126.4 pM; 0.5 대수 연속 희석액)에서 시험되었다. 공지된 CDK 저해제 디나시클립(dinaciclib) 또는 N-((1S,3R)-3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)-5-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)피콜린아마이드 및 트립톨라이드(triptolide)는 양성 대조군으로서 사용되었다. 세포는 둘베코의 변성 이글 배지 + 10% FBS　+1mM 피루브산나트륨에서 성장시켰다. 세포는 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 가습실에서 배양하였다. 증식 검정은 72시간 기간에 걸쳐서 수행되었다. CyQUANT®(Life Technologies, 미국 일리노이주 시카고 소재)이 이하의 제조사의 지시에 따라서 그리고 CyQUANT® 키트로 공급되는 시약을 이용해서 화합물의 항증식 효과를 평가하는데 사용되었다. 이 검정의 결과는 이하의 표 1에 제시되며, 여기서 "A"는 20nM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "B"는 20nM 내지 200nM 미만의 계산된 IC50을 나타내며; "C"는 200nM 내지 5μM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "D"는 5μM 초과의 계산된 IC50을 나타낸다.
HCC70 세포 . HCC70 세포는 인간 삼중 음성 유방암으로부터 유래된 세포주이다. 대표적인 본 발명의 화합물은 HCC70 세포의 증식을 저해하는 그의 능력에 대해서 상이한 농도(4μM 내지 126.4 pM; 0.5 대수 연속 희석액)에서 시험되었다. 공지된 CDK 저해제 디나시클립 또는 N-((1S,3R)-3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)-5-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)피콜린아마이드 및 트립톨라이드가 양성 대조군으로서 사용되었다. 세포를 ATCC-조성된 RPMI-1640 배지(ATCC 30-2001) + 10% FBS에서 성장시켰다. 세포를 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 가습실에서 배양하였다. 증식 검정은 72시간 기간에 걸쳐서 수행되었다. CyQUANT® 다이렉트 세포 증식 검정(Life Technologies, 미국 일리노이주 시카고 소재)이 제조사의 지시사항에 따라서 그리고 CyQUANT® 다이렉트 세포 키트와 함께 공급된 시약을 이용해서 화합물의 항증식 효과를 평가하는데 사용되었다. 검정의 결과는 이하의 표 2에 제시되며, 여기서 "A"는 100nM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "B"는 100nM 내지 1000nM 미만의 계산된 IC50을 나타내며; "C"는 1000nM 내지 5μM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "D"는 5μM 초과의 계산된 IC50을 나타낸다.
실시예 144 본 발명의 화합물과 구조적 유사체와의 비교
대표적인 본 발명의 화합물은 상기 실시예 1 및 2에 개요된 효소 및 세포 검정을 이용해서 공계류 중인 PCT 공개 WO2015154039에 이미 기재된 마찬가지 구조 골격을 가진 것과 직접 비교되었다. 이하의 표 3은 얻어진 데이터를 요약하며, 여기서 "A"는 20nM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "B"는 20nM 내지 200nM 미만의 계산된 IC50을 나타내며; "C"는 200nM 내지 5μM 미만의 계산된 IC50을 나타내고; "D"는 5μM 초과의 계산된 IC50을 나타낸다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 대표적인 화학식 (I)의 화합물은 피페리딘일 고리 대신에 사이클로헥실 고리를 보유하는 마찬가지 화합물에 비해서 A2137 세포 내에서 그리고 CDK7에 대해 더 낮은 IC50값을 가졌다. 이들 데이터는 화학식 (I)의 화합물이 CDK7에 대해 고도로 특이적임을 시사한다.
균등론 및 범위
청구범위에서 단수 형태는 문맥과 달리 표시되지 않거나 또는 게는 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 하나의 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 문맥과 달리 표시되지 않거나 또는 다르게는 문맥으로부터 명백하지 않는 한 군의 구성원의 하나, 그 이상 또는 전부가 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나 또는 다르게는 이와 관련된다면 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나 또는 다르게는 이와 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 군의 구성원 중 하나 초과 또는 전부가 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나 또는 다르게는 이와 관련되는 실시형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 기술적 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속되는 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 일람으로서, 예컨대, 마쿠시 그룹 형태로 제시된 경우, 요소의 각각의 하위 그룹은 또한 개시되고, 임의의 요소(들)은 그 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양상은 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되고, 본 발명의 소정의 실시형태 또는 본 발명의 양상이 그러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 간략화를 기하기 위하여, 이들 실시형태는, 본 명세서에 이들 단어 내에 구체적으로 제시되어 있지 않다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하고 개방적이도록 의도되는 것에 유의해야 한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한 달리 표시되지 않는 한 또는 다르게는 당업자의 이해 및 맥락으로부터 명백하지 않은 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시형태에서 기술된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 그 하위 범위, 문맥이 명백하게 달리 기술하지 않는 한 그 범위의 하한치의 단위의 십분의 일까지 상정할 수 있다.
본 출원은 각종 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문 및 기타 간행물을 참조하며, 이들은 모두 참고로 본 명세서에 편입된다. 편입된 문헌의 어느 것인가와 본 명세서 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 통제해야 한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시형태들은 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 이들은 그 배제가 본 명세서에 명확하게 제시된 것이더라고 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 종래 기술의 존재와 관계 없이, 어떤 이유로든 임의의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
당업자라면 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 대한 많은 균등물을 단지 통상적인 실험에 불과한 것을 사용하여 확인하는 것이 가능하거나 또는 이를 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 본 실시형태의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당업자라면, 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이, 이하의 청구범위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어나는 일없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I], 식 중,
    고리 A는 이고;
    X는 C(R6)이고;
    각각의 Y는 독립적으로 C(R7)이고;
    Z는 C(R8)이고;
    R1은 수소 또는 -C1-C6 알킬이고, R1 중의 임의의 알킬 부분은 1가 치환체 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환되며, R°는 C1-6 지방족이고;
    각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 =O, 할로, -OH, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C6 카보사이클릴), 헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-(C6-C14 아릴), -C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -O-(C1-C4 알킬렌)-(C3-C6 카보사이클릴), -O-(C1-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬렌)-(C6-C14 아릴), -NH-C(O)-C1-C4 알킬, 또는 -C(O)-NH-(비치환 C1-C4 알킬)이거나, 또는
    R1과 임의의 R2는 이들이 결합되는 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는
    2개의 R2는 이들이 결합되는 원자 또는 원자들 및 임의의 개입 고리 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나, 스피로융합되거나 또는 브리지된 C6-C14 아릴, C3-C6 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    여기서 R2 중의 임의의 C6-C14 아릴, C3-C6 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분, R1이 R2와 함께 취해져서 형성된 임의의 고리, 또는 2개의 R2가 함께 취해져서 형성된 임의의 고리는 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR° 또는 -(CH2)0-4S(O)2R°로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 할로, -CN, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬 또는 C3-C6 카보사이클릴이고, 여기서 R4 중의 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 카보사이클릴 부분은 할로 및 -(CH2)0-4OR°로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소 또는 C1-6-지방족이며;
    R5'은 수소, -CN, -C1-C6 알킬, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C6 카보사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-(C6-C14 아릴), -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C3 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C1-C6 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-O-(C3-C6 카보사이클릴), -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로아릴, -(C1-C6 알킬렌)-O-헤테로사이클릴, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)-P(O)-(O-C1-C4 알킬)2, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OH이고, 여기서 R5' 중의 임의의 알킬, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 부분은 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소 또는 C1-6-지방족이며;
    각각의 R1'은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 또는
    2개의 R1'은 선택적으로 이들이 결합된 질소 원자와 함께 취해져서 N, O 및 S로부터 선택된 최대 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 2개의 R1'으로부터 형성된 임의의 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소이고;
    R6은 수소, -CN, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이며;
    각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 R5이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, -OH, C1-C6 알킬, -CN, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)OH, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1')2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-O-(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-P(O)-(C1-C4 알킬)(O-C1-C4 알킬), -(C0-C6 알킬렌)-P(O)(C1-C4 알킬)2, -(C0-C6 알킬렌)-(C3-C6)카보사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-헤테로아릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로사이클릴, -(C0-C6 알킬렌)-C(O)-헤테로아릴, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C1-C6-알킬렌)-O-(C1-C4-알킬), -O-(C0-C6-알킬렌)-(C3-C6 카보사이클릴), -O-(C1-C6 알킬렌)-헤테로사이클릴, -O-(C1-C6 알킬렌)-헤테로아릴, 페닐, -(C2-C4 알켄일렌)-페닐, -S(O)-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S(O)-OH, 또는 -S(O)2-OH이고, 여기서 R5 중의 임의의 알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴 부분은 할로, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°; -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4C(O)N(R°)2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2, -(CH2)0-4C(O)R° 및 -S(O)2NR°2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 Ro는 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원의 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 아릴 고리이고, 여기서 C1-6 지방족은 할로 또는 -(CH2)0-2OH로 선택적으로 치환된 것이고; 또는
    R5' 및 임의의 R5는 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께 취해져서 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릴은 고리 A에 융합되고;
    여기서 (i) 각각의 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 단환 또는 이환의 각 고리가 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 이환이며, 여기서 각각의 헤테로아릴의 단환 또는 이환 원자들의 1, 2, 3 또는 4개는 독립적으로 N, O 또는 S이며, (ii) 각각의 헤테로사이클릴은 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 단환 또는 이환의 각 고리가 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하는 이환이며, 여기서 각각의 헤테로사이클릴의 단환 또는 이환 고리 원자들의 1, 2, 3, 또는 4개는 독립적으로 N, O 또는 S이며;
    R8은 수소이고; 그리고
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 여기서 상기 화합물은 또는 이의 약제학적 염 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖지만, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아닌 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 수소, 사이클로프로필, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)2 또는 -CH2CH(CH3)2이거나, 또는 R1은, 1개의 R2 및 각각이 결합되는 고리 원자들과 함께 취해져서, R1 및 R2가 결합되는 고리와 함께 취해진 인 고리를 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 할로, =O, -OH, -C1-C4 알킬, 페닐, 헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -NH-C(O)-C1-C4 알킬 또는 -C(O)-NH-(비치환 C1-C4 알킬)이고, 여기서 R2 중 임의의 C1-C4 알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 부분은 -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, 및 -(CH2)0-4S(O)2R°로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소 또는 C1-6 알킬이고; 또는
    a. 상이한 고리 원자들에 결합된 2개의 R2는 선택적으로 이들이 결합되는 원자들 및 임의의 개입 고리 원자들과 함께 취해져서 피페리딘 고리에 융합되거나 또는 브리지된 C6-C14 아릴 또는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 2개의 R2의 C6-C14 아릴 또는 C3-C6 사이클로알킬은 독립적으로 선택된 하나 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는
    b. 동일한 고리 원자에 결합된 2개의 R2는 선택적으로 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져서, 독립적으로 선택된 하나 이상의, 피페리딘 고리에 스피로융합된 1가 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 그리고 각각의 R2는, 존재할 경우, 독립적으로 플루오로, =O, -CH3, -CH2CH3, -OH, -CH(CH3)2, -C(O)NHCH3, -NHC(O)CH2CH3, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 8-메틸설포닐-1,2,4-트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐 또는 비치환 페닐이거나, 또는
    상이한 원자 상의 2개의 R2는, 이들이 결합되는 원자들 및 임의의 개입 원자들과 함께 취해져서, 2개의 R2가 결합되는 피페리딘 고리와 함께 취해진 인 고리를 형성하거나; 또는
    동일한 고리 원자에 결합된 2개의 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께 취해져서, 2개의 R2가 결합되는 피페리딘 고리와 함께 취해진 인 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소이거나 또는 R3가 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, (a) R4는 수소, 할로, -CN, C1-C4 알킬, C2-C4 알킨일, -O-C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이고, R4의 임의의 알킬 부분은 할로 또는 -(CH2)0-4OR°로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모, 아이오도, 사이클로프로필, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -OCH3, -CH(OH)CH3, -CH=CH2, -C(O)CH3, -OCHF2, S-CH3, -S-CHF2, -S-CF3 또는 -C≡CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제9항에 있어서, R4는 -CF3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, n은 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로, -C1-C6 알킬, -CN, -C(O)OH, -C(O)-(C1-C4 알킬), -C(O)-N(R1')2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -CH2-S(O)2-(C1-C4 알킬), -S(O)2-N(R1')2, -P(O)(C1-C4 알킬)-O-C1-C4 알킬, -P(O)(O-(C1-C4 알킬))2, C3-C6 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클릴, -(C1-C4 알킬렌)-S(O)2-(C1-C4 알킬), -O-(C0-C6-알킬렌)-(C3-C6 카보사이클릴), 페닐, -(C2-C4 알켄일렌)-페닐, -S(O)-(C1-C4 알킬), -S-(C1-C4 알킬), -S(O)-OH, 또는 -S(O)2-OH이고, 여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 알켄일렌, 카보사이클릴, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4OR°, -CN, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4C(O)N(R°)2, -S(O)2NR°2, -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2 및 -(CH2)0-4C(O)R°로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 1가 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 R°은 수소, C1-6 지방족 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원의 포화된, 부분적으로 포화된 또는 아릴 고리이고, 여기서 C1-6 지방족은 할로 또는 -(CH2)0-2OH로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, R7은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH2C(CH3)2OH, -C(O)-CH3, -C(O)OH, -C(O)-NH-CH3, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)CH3, -S(O)2CH3, -P(O)-(CH3)2, -P(O)-(CH2CH3)2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH2F, -S(O)2CHF2, -SCHF2, -S(O)CHF2, -S(O)OH, -S(O)2OH, -S(O)2NHCH3, -(CH2)4CH3, -CH2S(O)2CH3, -S(O)2-CH2CH3, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1,3-다이메틸-피라졸-4-일, 5-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-3-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 몰폴린-4-일, 피리딘-4-일, 피리다진-4-일, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실, 5-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 5-메틸, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,3-다이메틸피리다진-4-일, 1,5-다이메틸피리다진-4-일, 3-메틸-1H-피리다진-4-일, 1-(2-메틸-2-하이드록시프로필)피리다진-4-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸-5-사이아노피롤-3-일, 5-사이아노-1H-피롤-3-일, 피리다진-4-일, 1H-피라졸-3-일, 1-다이플루오로메틸-피라졸-3-일, 1-다이플루오로메틸-피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-3-일, 3-메틸-1H-피라졸-4-일, 3-메틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, 4-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥스-1-엔일, 1,1-다이옥소티오몰폴린-4-일, 4-사이아노-1H-이미다졸-1-일, 2,3-다이메틸-1,2,4-트라이아졸-5-일, 1,5-다이메틸-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 1-(2-메틸-2-하이드록시프로판-1-일)피라졸-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일카보닐, 1H-피라졸-2-일, 3-하이드록시-3-트라이플루오로메틸피롤리딘-1-일카보닐, 3-메톡시피롤리딘-1-일카보닐, 3-사이아노피롤리딘-1-일카보닐, 4-하이드록시-4-메틸피페린딘-1-일카보닐, 3-옥소피롤리딘-1-일카보닐, 3-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐, 3-페녹시페닐, 티아졸-2-일, 피라진-2-일, 2,4-다이옥소-1H,3H-피리미딘-5-일, 3-메틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐, 5-플루오로피리딘-3-일, 2-하이드록스피리딘-3-일, 3,3-다이플루오로-4-하이드록시, 3,5-다이메틸옥사졸-4-일, 3-플루오로페닐, 4-메틸피리딘-3-일, 2-하이드록시메틸피리딘-3-일, 6-하이드록시메틸피리딘-2-일, 5-하이드록시메틸피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소피리딘-3-일, 4-아미노설포닐페닐, 3-아미노설포닐페닐, 3-하이드록시-3-에틸피롤리딘-1-일카보닐, 3-사이아노-4-하이드록시페닐, 벤조[d]티아졸-6-일, 2H-인다졸-6-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 2-옥소-3-사이아노-4-메틸피리딘-5-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-2-일, 3-아미노카보닐페닐, 6-트라이플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 2-아미노퀴나졸린-8-일, 스타이릴, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-7-일, 2-에톡시페닐, 3-(2-하이드록시에틸)페닐, 3-(메틸카보닐아미노메틸)페닐, 1-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일, 퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-7-일 또는 2-옥소-3,4-다이하이드로퀴놀린-7-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, R7은 수소, 플루오로, -CN, -S(O)2CH3, -S(O)2NHCH3, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일카보닐, 3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일카보닐 또는 1H-이미다졸-2-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, R5'은 수소, C1-C4 알킬, -(C0-C3 알킬렌)-(C6-C14 아릴) 또는 -(C1-C3 알킬렌)-O-(C1-C4 알킬)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, R5'은 수소, 메틸, 아이소프로필, -CH2-O-CH3, -(CH2)2-O-CH3 또는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, R6는 수소 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, R6는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

    식 중,
    Y3은 C(R7e)이고;
    각각의 R2a 및 R2b는 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R2a와 R2b는 함께 취해져서 피페리딘 고리에 스피로융합된 C3-C6 사이클로알킬 또는 복소환을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 복소환은 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    R7d는 수소, -C(O)-(C1-C4 알킬), -CN, 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R7e는, 존재할 경우, 수소, 할로, CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -P(O)(C1-C4 알킬)2, -C(O)NH-(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2, -S(O)2NH-(C1-C4 알킬), -S(O)2N-(C1-C4 알킬)2, 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며; 그리고
    R14는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

    식 중,
    Y3은 C(R7e)이고;
    각각의 R2a 및 R2b는 수소 또는 C1-C3 알킬이거나; 또는
    R2a와 R2b는 함께 취해져서 피페리딘 고리에 스피로융합된 C3-C6 사이클로알킬 또는 복소환을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 복소환은 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R7d는 수소, -C(O)-(C1-C4 알킬), -CN 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R7e는, 존재할 경우, 수소, 할로, CN, -S(O)2-(C1-C4 알킬), -P(O)(C1-C4 알킬)2, -C(O)NH-(C1-C4 알킬), -C(O)N(C1-C4 알킬)2, -S(O)2NH-(C1-C4 알킬), -S(O)2N-(C1-C4 알킬)2, 또는 1개 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 그리고
    R14는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다.
  21. 제19항에 있어서,
    R2a는 수소 또는 -CH3이고;
    R2b는 수소 또는 -CH3이며;
    R7d는 수소, -CN, 피라진-2-일, 티아졸-2-일 또는 3,5-디메틸아이소옥사졸-4-일이고;
    R7e는, 존재할 경우, 수소, 플루오로, -C(O)NHCH3, -P(O)(CH3)2, -S(O)2CH3, -S(O)2N(CH3)2, 1,3-디메틸피라졸-4-일 또는 피리다진-4-일이고; 그리고
    R14는 -CH2CH3, 또는 -CF3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:














    .
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암, 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 치료적 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암, 양성 신생물, 병리학적 혈관신생, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 감염성 질환를 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 암을 치료하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암은 혈액암, 흑색종, 골암, 유방암, 뇌암, 대장암, 신경모세포종, 췌장암, 폐암 또는 난소암인, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 혈액암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), T-세포 급성 림프아구성 백혈병(T-ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 림프종 또는 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 골암은 골육종 또는 유잉 육종인, 약제학적 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 유방암은 삼중-음성 유방암(TNBC)인, 약제학적 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 암은 신경모세포종인, 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암(SCLC)인, 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 뇌암, 대장암 또는 난소암인, 약제학적 조성물.
  33. 제26항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 약제학적 조성물.
  34. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 항증식제, 항암제, 면역억제제, 및 통증-완화제로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 추가의 제제와 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
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